MXPA97008122A - Un proceso para preparar clorhidrato de ranitidina forma 1 - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar clorhidrato de N-[2-[[[5-[dimetalamino]-metil-2-furanil]-metil]-2 -furanil]metil]tio]etuK-N'-metil-2-nitro-1,1-etild iamina puro, designado clorhidrato de ranitidina Forma 1, a partir de ranitidina en cloruro de metileno con la adición deácido clorhídrico. El clorhidrato de ranitidina Forma 1 asóobtenido es estable y por lo tantoútil paraproducir cantidades en escala comercial de clorhidrato de ranitidina Forma 1.

Description

UN PROCESO PARA PREPARAR CLORHIDRATO DE RANITIDINA FORMA 1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la sal de clorhidrato del H2 antagonista N-[2-[[[5-[dimetilamino]-metil-2-furanil]metil]tio]etil]-N'-metil-2-nitro- 1 , 1 -etildiamina, también conocida como ranitidina. Más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso novedoso para la producción de clorhidrato de ranitidina forma 1 .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La patente de E. U .A . No. 4, 128,658, otorgada el 5 de Diciembre de 1978 a Price y otros, describe varios derivados de aminoalquil furano incluyendo ranitidina. El ejemplo 32 de la patente de E. U .A.

No. 4 , 128,658 en particular describe la preparación de clorhidrato de ranitidina Forma 1 , disolviendo ranitidina en espíritu metilado industrial (un solvente hecho en su mayoría de etanol) que contiene gas cloruro de hidrógeno, y cristalizando con la adición de acetato de etilo. Esta proceso es insatisfactorio debido a la inestabilidad de clorhidrato de ranitidina en el sistema de cristalización de solvente descrito, el cual contiene acetato de etilo y etanol . En particular, el proceso es inadecuado para la producción a gran escala. Las patentes de E. U .A. Nos. 4, 521 ,431 y 4,672 , 133, otorgadas a Crookes el 4 de J unio de 1985 y el 9 de J unio de 1987, respectivamente, describen una forma cristalina de clorhidrato de ranitidina, la cual es designada como Forma 2 y la cual supuestamente tiene características de filtración y de secado más favorables que el clorhidrato de ranitidina Forma 1 obtenido del proceso utilizando gas cloruro de hidrógeno en espíritu metilado industrial y acetato de etilo , como se describe en el Ejem plo 32 de la patente de E. U .A . No. 4, 128,658. El clorhidrato de ranitidina Forma 2 de Crookes puede ser preparado tratando una solución de ranitidina en un solvente hidroxílico, v. gr. , un alcanol inferior, con ácido clorhídrico seguido por la cristalización a temperaturas elevadas añadiendo cantidades adicionales de solvente. Alternativamente, el clorhidrato de ranitidina Forma 2 puede ser preparado del clorhidrato de ranitidina Forma 1 o Forma 2 previamente aislado disolviendo la sal, v. gr. , calentando en un solvente orgánico, tal como metanol o etanol, seguido por el enfriamiento para ocasionar la cristalización de la sal de la Forma 2 , opcionalmente acompañado por la adición de un anti-solvente o por la adición de semillas de la forma 2 para inducir la cristalización. Las diferencias entre la Forma 2 , como se describe el las patentes de E. U .A . Nos. 4, 521 ,431 y 4,672 , 133, y la Forma 1 , la cual es el producto del Ejemplo 32 de la patente de E . U .A . No. 4, 128,658, se caracterizan por espectros infrarrojos y patrones de difracción de en polvo de rayos X. La patente de E. U .A. No. 5 ,338,871 a Ngooi y otros, está dirigida a la preparación de clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro, formando una solución de clorhidrato de ranitidina en una mezcla de solvente que comprende por lo menos un alcohol alifático inferior, preferiblemente etanol, y un hidrocarburo aromático, preferiblemente tolueno, e iniciando la cristalización mediante siembra con cristales del clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro. El clorhidrato de ranitidina Formas 1 y 2 , ambos tienen actividad de bloque de histamina H2. Sin embargo, debido a la progresión de dificultades experimentadas con la Forma 1 , v. gr. , su sensibilidad a la humedad y la incapacidad de producirla en cantidades comerciales, la Forma 2 ha sido producida exclusivamente y utilizada como el ingrediente activo en el tratamiento de condiciones en donde existe hipersecreción de ácido gástrico, tal como ulceración gástrica o péptica, y en el tratamiento de condiciones alérgicas en donde la histamina es un mediador conocido. La Forma 2 también es utilizada en el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias. De manera que la Forma 1 también puede ser utilizada para tratar estas condiciones , existe la necesidad de un proceso que producirá consistentemente clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro y estable sin ninguna co-producción de, o conversión a, la Forma 2.

OBJETOS Y COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto es un objeto de la presente invención proveer un proceso para preparar clorhidrato de ranitidina Forma 1 , el cual permanecerá estable durante un período extendido. También es un objeto de la presente invención proveer un proceso para preparar un material de siembra de clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro para utilizarse en la producción a gran escala del clorhidrato de ranitidina Forma 1 . La presente invención de esta manera está dirigida a un proceso para la preparación de clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro que comprende disolver ranitidina en un solvente, mezclar la solución así obtenida con ácido clorh ídrico para formar una mezcla de reacción, y cristalizar el clorhidrato de ranitidina Forma 1 de la mezcla de reacción. La ranitidina , la cual es empleada en la presente , se describe en la patente de E. U .A. No. 4, 128,658 mencionada anteriormente. Más particularmente, el proceso de la presente invención comprende los pasos de disolver ranitidina en cloruro de metileno, añadir ácido clorhídrico, con o sin enfriamiento, a la solución así obtenida, mezclar la solución para formar una mezcla de reacción , calentar la mezcla de reacción bajo reflujo y mientras se calienta, separar el agua bajo condiciones azeotrópicas para producir así cristales de clorhidrato de ranitidina Forma 1 . Los cristales de clorhidrato de ranitidina Forma 1 que son así producidos después son filtrados, lavados con etanol y secados. Estos cristales pueden ser utilizados como semillas para inducir la cristalización adicional que dará como resultado cantidades de producción a gran escala de clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro, (Ver Ejemplo 6 más adelante), sin ninguna co-producción de, o conversión a, clorhidrato de ranitidina Forma 2. La presente invención también es dirigida al clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro producido a través de procesos descritos en la presente y caracterizados por su espectro infrarrojo .

BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO La Figura 1 es un espectro infrarrojo de clorhidrato de ranitidina Forma 1 de la presente invención en una pella de KBr, en donde la ordenada es la transmitancia en % y la abscisa es el número de onda en cm"1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES ACTUALMENTE PREFERIDAS La presente invención provee un proceso para la preparación de clorhidrato de ranitidina Forma 1 . Más particularmente, la presente invención provee un proceso para preparar clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro, el cual entre otros usos, puede ser utilizado como un material de siembra para producir cantidades a gran escala de clorhidrato de ranitidina Forma 1 en un segundo proceso. El material de siembre del clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro puede ser preparado disolviendo ranitidina en un solvente, preferiblemente cloruro de metileno, a temperatura ambiente (20° a 25°C) , en donde la relación de ranitidina a cloruro de metileno es de aproximadamente 1 : 1 a 1 :5, de preferencia 1 :4, tratando la solución así obtenida con ácido clorhídrico concentrado acuoso (v. gr. , de 35 a 38% p/p) . El ácido clorhídrico y la ranitidina pueden ser mezcladas sin enfriamiento para formar una mezcla de reacción . Preferiblemente, sin embargo, el ácido clorh ídrico y la ranitidina se mezclan con enfriamiento de -5°C a 10°C. La mezcla de reacción después es calentada bajo reflujo y durante el calentamiento, el agua es separada bajo condiciones azeótropicas. Preferiblemente, la mezcla de reacción es calentada bajo reflujo durante por lo menos 4 horas, muy preferiblemente durante alrededor de 6.5 horas. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones de reacción moderadas, tales como, por ejemplo, de 0°C a 10°C hasta 20°C a 25°C durante aproximadamente 6.5 horas. Los cristales de clorhidrato de ranitidina Forma 1 que se forman , después son filtrados del medio de cristalización , lavados con etanol y secados . Alternativamente, el material de siembra del clorhidrato de ran itidina Forma 1 puro puede ser preparado introduciendo primero un solvente, de preferencia cloruro de metileno, en preferiblemente un primer reactor libre de oxígeno (1 ) a 20°-25°C. Después la ranitidina se añade al solvente y la solución así obtenida se agitó durante aproximadamente 10 minutos y después se enfrió a aproximadamente 0o a -5°C . Preferiblemente, en un segundo reactor libre de oxígeno (2) , se introduce un solvente, de preferencia cloruro de metileno y se enfrió a aproximadamente -5°C . Después de cargar el reactor (2) con gas cloruro de hidrógeno a -5°C, la solución de ranitidina del reactor (1 ) se añadió lentamente al reactor (2) para formar una mezcla de reacción , la temperatura de la mezcla manteniéndose de aproximadamente -5° a 0°C, y el pH a aproximadamente 6 a 6.8. (Es importante mantener el pH ácido con el fine de evitar la coproducción de clorhidrato de ranitidina Forma 2) . Después de agitar la mezcla de reacción durante varias horas, ocurrió la cristalización del clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro. Los cristales de clorhidrato de ran itidina Forma 1 q ue se formaron , y después se filtraron mediante centrifugación , por ejemplo, y se secó bajo vacío a un máximo de 40°C durante aproximadamente 2 a 3 horas . Entre los usos para estos cristales de clorhidrato de ranitidina Forma 1 es como un material de siembra en el proceso de producción a gran escala que será descrito más adelante. Cuando se desean cantidades de producción de clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro, un método preferido es primero introducir preferiblemente en un reactor libre de oxígeno , etanol puro en lugar de solventes tales como , por ejemplo, tolueno y acetato de etilo. De 15° a 20°C, se añadió ranitidina al etanol y se agitó durante aproximadamente 15 minutos para disolver la ranitidina. La relación de ranitidina a etanol es de aproximadamente 1 :2 a 1 :4, de preferencia alrededor de 1 : 3.6. Después, se añadió ácido clorhídrico acuoso (35%) a la solución así obtenida, hasta que se alcanzó un pH de 6 + aproximadamente 0.2 a alrededor de 30°C. Mientras se mantiene este pH ácido y una temperatura de aproximadamente 30° a 35°C , el material de siembra del clorhidrato de ranitidina Forma 1 (como se produjo mediante el proceso descrito anteriormente) se añadió a la solución en una concentración de aproximadamente 3% a 20% en peso. Preferiblemente, la concentración del material de siembra, en la solución , es de aproximadamente entre alrededor de 4% a 7% en peso. Durante una hora, ocurre la cristalización del clorhidrato de ranitidina Forma 1 . Los cristales de clorhidrato de ranitidina Forma 1 que se forman, después se filtraron mediante centrifugación , por ejemplo, y se secaron bajo vacío a un máximo de 40°C durante aproximadamente 2 a 3 horas . Los resultados de prueba de estabilidad del compuesto de clorhidrato de ranitidina Forma 1 y las tabletas que contienen el clorhidrato de ranitidina Forma 1 confirman la retención del polimorfo de la Forma 1 durante por lo menos seis meses de almacenamiento a 40°C/75% de humedad relativa. La presente invención también provee clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro producido a través de los procesos descritos en la presente y caracterizados por su espectro infrarrojo como se muestra en la Figura 1 . El clorhidrato de ranitidina Forma 1 puede ser formulado para administrarse en cualquier manera conveniente, y la invención incluye, dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden clorhidrato de ranitidina Forma 1 adaptado para utilizarse en seres humanos o medicina veterinaria. Dichas composiciones pueden ser presentadas para utilizarse en una manera convencional con la ayuda de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y también puede contener, si se requiere, otros ingredientes activos , v. gr. , H i-antagonistas. De esta manera, la sal de clorhidrato de acuerdo con la invención puede ser formulada para administración oral, bucal , tópica, parenteral o rectal . La administración oral es la preferida, particularmente en la forma de tabletas y cápsulas . Para administración oral , la composición farmacéutica puede tener la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, jarabes o suspensiones preparadas a través de medios convencionales con excipientes aceptables. Para administración bucal , las composiciones pueden tener la forma de tabletas o trociscos formulados en una manera convencional . El clorhidrato de ranitidina Forma 1 puede ser formulado para administración parenteral a través de inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de unidad de dosis en ampolletas o en contenedores de dosis múltiples, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión . Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para reconstitución con un veh ículo adecuado , por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril, antes de uso. El clorhidrato de ranitidina Forma 1 también puede ser formulado en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención , v. gr. , conteniendo bases de supositorio convencionales tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos. Para aplicación tópica, el clorhidrato de ranitidina Forma 1 puede ser formulado como ungüentos, cremas , geles , lociones, polvos o aspersiones en una forma convencional . Para administración interna , la dosis debe ser ajustada a las necesidades individuales de cada paciente. En general, las especificaciones del fabricante para cualquier fármaco o combinación de fármaco son útiles guías de administración . También se puede consultar la Physician's Desk Reference u otra publicación para averiguar los niveles apropiados del fármaco. Sin embargo , la dosis típica para adultos puede variar de 100 mg diariamente a tanto como 6 g diariamente, dependiendo de la severidad de los síntomas que se están tratando. Por ejemplo, para el tratamiento de úlcera duodenal activa, la dosis usual para un adulto es de 150 mg dos veces al d ía . Para el tratamiento de condiciones h ipersecretorias patológicas, la dosis usual para un adulto es de 150 mg dos veces al d ía, pero puede ser administrada con más frecuencia si es necesario, para el tratamiento de esofagitis erosiva , la dosis usual para un adulto es de 150 mg cuatro veces al día . La presente invención es más particularmente descrita y explicada a través de los siguientes ejemplos. Sin embargo se debe entender que las modalidades y ejemplos preferidos descritos son para propósitos de ilustración solamente, y no están construidos como limitantes del alcance de la presente invención, la cual es apropiadamente delineada sólo en las reivindicaciones anexas.

EJEMPLO 1 Se disolvieron 50 g (0.16 moles) de ranitidina en 250 m i de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Sin enfriamiento, se añadieron 14.9 mi (0.167 moles) de la solución de HCl acuoso concentrada. La temperatura de la emulsión se incrementó hasta 6°C y el pH de la fase oleosa varió de 2.5 a 3. La mezcla de reacción se calentó después bajo reflujo durante 6.5 horas. Durante el calentamiento de la mezcla, 10.5 mi de agua se separaron bajo condiciones azeotrópicas . El clorhidrato de ranitidina Forma 1 se cristalizó. Después de la filtración , lavado con etanol absoluto y secado, se obtuvieron 53.4 g de clorhidrato de ranitidina Forma 1 .

EJEMPLO 2 Se disolvieron 50 g (0.16 moles) de ranitidina en 250 mi de cloruro de m etiieno a temperatura ambiente. Sin enfriamiento, se añadieron 15.6 mi (0.175 moles) de una solución de HCl acuoso concentrado. La temperatura de la emulsión se incrementó por hasta 6°C . El pH de la fase oleosa varió de 2 a 2.5. Hacer referencia al Ejemplo 1 para los pasos restantes del proceso. Se obtuvieron 52.6 g de clorhidrato de ranitidina Forma 1 .

EJEMPLO 3 Se disolvieron 100 g (0.32 moles) de ranitidina en 500 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Sin enfriamiento, se añadieron 34 mi (0.382 moles) de la solución de HCl acuoso concentrado. La temperatura de la emulsión se incrementó por hasta 12°C. El pH de la fase oleosa fue de 2. Hacer referencia al Ejemplo 1 para los pasos restantes del proceso. Se obtuvieron 1 1 1 .2 g del clorhidrato de ranitidina Forma 1 .

EJEMPLO 4 Se introdujeron 18.86 g (0.32 moles) de HCl en 1000 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente. A esta solución se le añadieron 130 g de ranitidina disuelta en 390 mi de cloruro de metileno a 20°C, sin enfriamiento. El pH de la fase oleosa fue de 2. Después de sembrar con un HCl de ranitidina Forma 1 , la fase oleosa se cristalizó. Hacer referencia al Ejemplo 1 para los pasos restantes del proceso. Se obtuvieron 103.5 g de clorhidrato de ranitidina Forma 1 .

EJEMPLO 5 Se introdujeron 120 litros de cloruro de metileno a un reactor (1) libre de oxígeno de 600 litros a temperatura ambiente. Se añadieron 40 kg de ranitidina a este solvente. Después de agitar durante 10 minutos, la solución se enfrió a 0°-5°C. En un segundo reactor (2) libre de oxígeno, se introdujeron 200 litros de cloruro de metileno y se enfrió a -5°C. Se cargaron 4.5 kg de gas HCl a -5°C. Mientras se mantenía la temperatura de -5°C a 0°C, se añadió una cantidad suficiente de la solución de ranitidina del reactor (1) lentamente hasta que el pH varió de aproximadamente 6 a 6.8. Después de agitar la mezcla de reacción durante varias horas, el clorhidrato de ranitidina Forma 1 se cristalizó. El clorhidrato de ranitidina Forma 1 se secó bajo vacío a un máximo de 40°C durante 2-3 horas. Se obtuvieron 42 kg de clorhidrato de ranitidina Forma 1.

EJEMPLO 6 Se introdujeron 1080 litros de etanol a un reactor libre de oxígeno. A 15-20°C, se añadieron al solvente 300 kg de ranitidina. Esta solución se agitó durante 15 minutos para disolver la ranitidina. A través de un surtidor, se añadieron 85 litros de una solución de ácido clorhídrico acuoso al 35% , hasta que se alcanzó un valor de pH de 6 + 0.2 a 30°C . A esta solución se le añadieron , a 30°-35°C, 17 kg de los cristales de siembra del clorhidrato de ranitidina Forma 1 (producidos en el Ejemplo 5) . El valor de pH fue de 6 ¿ 0.2. Después de una hora, el clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro se cristalizó . Después de la centrifugación , el clorhidrato de ranitidina se secó bajo vacío a 40°C. Se obtuvieron 350 kg del clorhidrato de ranitidina Forma 1 . Se debe entender que las modalidades y ejemplos preferidos descritos son solamente para propósitos de ilustración y se han construido para limitar el alcance de la presente invención , la cual está apropiadamente delineada sólo por las reivindicaciones anexas.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un proceso para preparar clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro, el cual comprende: disolver ranitidina en un solvente que comprende cloruro de metileno; mezclar la solución así obtenida con ácido clorhídrico para formar una mezcla de reacción ; y cristalizar el clorhidrato de ranitidina Forma 1 de la mezcla de reacción. 2.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde además incluye los pasos de calentar la mezcla de reacción bajo reflujo, y mientras se calienta , separar el agua bajo condiciones azeotrópicas. 3 - El proceso de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante por lo menos 4 horas. 4.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante aproximadamente 6.5 horas. 5.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la ranitidina y el ácido clorhídrico se mezclan con enfriamiento de -5° a 10°C . 6. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la ranitidina se disuelve en dicho solvente a temperatura ambiente. 7.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la relación de ranitidina a cloruro de metileno es de aproximadamente 1 : 1 a 1 : 5. 8.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 8 , en donde la relación de ranitidina a cloruro de meti leno es de aproximadamente 1 :4. 9. - U n proceso para preparar clorhidrato de ranitidina Forma 1 , el cual comprende: disolver la ranitidina en etanol de 15° a 20°C, la relación de ranitidina a etanol siendo de aproximadamente 1 :2 a 1 :4; mezclar la solución así obtenida con ácido clorhídrico para formar una mezcla de reacción que tenga un pH de 6 +_ a aproximadamente 0.2; y mientras se mantiene este pH ácido y una temperatura de aproximadamente 30° a 35°C , añadir el material de siembra del clorhidrato de ranitidina Forma 1 a la mezcla de reacción en una concentración de 3% a 20% en peso, por lo que ocurre la cristalización del clorhidrato de ranitidina Forma 1 . 10.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la relación de ranitidina a etanol es de aproximadamente 1 : 3.6. 1 1 .- El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 , en donde el material de siembra se añade en una concentración de 4% a 7% en peso. 12.- Clorhidrato de ranitidina Forma 1 preparado disolviendo ranitidina en cloruro de m etiieno, la relación de ranitidina a cloruro de m etiieno siendo de aproximadamente 1 : 1 a 1 : 5 , mezclar la solución así obtenida con ácido clorhídrico para formar una mezcla de reacción , calentar la mezcla de reacción bajo reflujo, y mientras se calienta, separar el agua bajo condiciones azeotrópicas para formar cristales de clorhidrato de ranitidina Forma 1 sin ninguna co- producción de, o conversión al clorhidrato de ranitidina Forma 2. 13. - El clorhidrato de ranitidina Forma 1 de acuerdo con la reivindicación 1 3 , en donde la relación de ranitidina a cloruro de metileno es de aproximadamente 1 :4. 14.- Clorhidrato de ranitidina Forma 1 preparado disolviendo ranitidina en etanol de 15°C a 20°C , la relación de ranitidina a etanol siendo de aproximadamente 1 :2 a 1 :4, añadiendo ácido clorhídrico acuoso a la solución así obtenida hasta que se alcance un pH de 6 + aproximadamente 0.2 a aproximadamente 30°C, y mientras se mantiene est pH ácido y una temperatura de aproximadamente 30°C a 35°C, añadir el material de siembra de clorhidrato de ranitidina Forma 1 a la solución en una concentración de aproximadamente 3% a 20% en peso, por lo que ocurre la cristalización de clorhidrato de ranitidina Forma 1 . 15.- El clorhidrato de ranitidina Forma 1 de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la relación de ranitidina a etanol es de aproximadamente 1 : 3.6. 16.- U n proceso para preparar clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro, el cual comprende: disolver ranitidina en un solvente que consiste esencialmente de cloru ro de metileno; mezclar la solución así obtenida con ácido clorhídrico para formar una mezcla de reacción; y cristalizar el clorhidrato de ranitidina Forma 1 de la mezcla de reacción . 17.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde además incluye los pasos de calentar la mezcla de reacción bajo reflujo , y mientras se calienta, separar el agua bajo condiciones azeotrópicas. 18.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante por lo menos 4 horas. 19.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante aproximadamente 6.5 horas. 20.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 16 , en donde la ranitidina y el ácido clorhídrico se mezclan con enfriamiento de -5° a 10°C. 21 .- El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la ranitidina se disuelve en dicho solvente a temperatura ambiente. 22.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde la relación de ranitidina a cloruro de metileno es de aproximadamente 1 : 1 a 1 : 5. 23. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 22 , en donde la relación de ranitidina a cloruro de metileno es de aproximadamente 1 :4. 24. - U n proceso para preparar clorhidrato de ranitidina Forma 1 puro, el cual comprende: disolver ranitidina en un solvente; mezclar la solución así obtenida con ácido clorh ídrico para formar una mezcla de reacción ; calentar la mezcla de reacción bajo reflujo y mientras se calienta, separar el agua bajo condiciones azeotrópicas; cristalizar el clorhidrato de ranitidina Forma 1 de la mezcla de reacción . 25 - El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante por lo menos 4 horas. 26. - El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante aproximadamente 6.5 horas. 27.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la ranitidina y el ácido clorhídrico se mezclan con enfriamiento de -5° a 10°C . 28.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 24 , en donde el solvente es cloruro de metileno. 29 - El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la ranitidina se disuelve en dicho solvente a temperatura ambiente. 30.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la relación de ranitidina a cloruro de metileno es de aproxi madamente 1 : 1 a 1 : 5. 31 . - El proceso de acuerdo con la reivindicación 30 , en donde la relación de ranitidina a cloruro de metileno es de aproximadamente 1 :4. RESU MEN Un proceso para preparar clorhidrato de N-[2-[[[5-[dimetilamino]-metil-2-furanil]metil]tio]etil]-N'-metil-2-nitro- 1 , 1 -etild iamina puro, designado como clorhidrato de ranitidina Forma 1 , a partir de ranitidina en cloruro de metileno con la adición de ácido clorh ídrico. El clorhidrato de ran itidina Forma 1 así obtenido es estable y por lo tanto útil para producir cantidades en escala comercial de clorhidrato de ranitidina Forma 1 .