MXPA97007008A - Uso de antiestrogenos para control natal en hombres - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona al uso de antiestrógenos (inhibidores de aromatasa, antagonistas del receptor del estrógeno) para preparar medicamentos contraceptivos para hombres.

Description

USO DE ANTIESTROGENOS PARA CONTROL NATAL EN HOMBRES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN s Esta invención se relaciona al uso de antiestrógenos para la producción de agentes farmacéuticos para el control natal en hombres. En el sentido más estrecho, los antiestrogenos comprenden la clase de sustancias de compuestos que pueden desplazar estrógenos de sus receptores respectivos (antagonistas del receptor de estrógeno) y, en 0 el sentido más amplio, los compuestos evitan también la síntesis de estrógenos de sus precursores metabólicos en el organismo -compuestos androgénicos con una estructura 3-ceto-3-eno esteroide-- inhibiendo la enzima aromatasa (inhibidores de aromatasa. Estos dos grupos, los cuales en el análisis final inhiben la acción biológica de los estrógenos, caen en la 5 categoría de compuestos tanto esteroidaies y no esteroidales en cada caso. Además, a los llamados antiestrógenos puros, tales como, por ejemplo, 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulf?nil)-nonil]-estra-1 ,3,5(10)- trieno-3-17ß-diol, aquellos compuestos que, además de su acción antagonística, también tienen acción agonística considerable, es decir, o estrogénica, están entre los antiestrógenos competitivos. El representante más prominente del último es tamoxifen. Existe un número considerable de indicaciones para las cuales los antiestrógenos pueden ser utilizados. El ejemplo mejor conocido es el del tratamiento clínico de cáncer mamario con tamoxifen, el cual ha sido 5 practicado por un periodo largo de tiempo.

El uso de antiestrógenos (centchroman) para contracepción en mujeres en humanos se describe también en (Nittyanand, S., Kamboj VP [1991] Centchroman: Perfil de eficacia y seguridad contraceptiva. Conferencia Internacional en la regulación de la fertilidad, Noviembre 5-8, 1992 Bombay, India, Programas y Extractos). En dosis efectivas, sin embargo, ocurren efectos laterales no deseados tales como, por ejemplo, cambios osteoporóticos, los cuales pueden ser atribuidos a la acción sistemática de los antiestrógenos. La privación de estrógeno, la cual ocurre después de un tratamiento a largo término con un antiestrógeno, limita por lo menos su uso regula para contracepción en mujeres. Finalmente, DE-A 72 13 005 describe el uso de inhibidores de aromatasa para contracepción en primates hembras de edad reproductiva en una dosis, en al cual el ciclo menstrual del primate hembra permanece básicamente inafectado. En este caso, el nivel absoluto de las dosis diarias que son requeridas para la acción contraceptiva dependen completamente en el tipo del inhibidor de aromatasa que es utilizado. Para los inhibidores de aromatasa altamente activos, las dosis diarias son generalmente entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 30 mg. En el caso de los inhibidores de aromatasa menos activos, la dosis diaria pueden también ser alta. Para el control natal en hombre, hasta ahora han estado disponibles únicamente condones y vasectomía. Las sustancias formadoras son solamente adecuadas condicionalmente ya sea en términos de aceptación y en la confiabilidad contraceptiva. Las vasectomías son generalmente irreversibles con respecto a la fertilidad. Un contraceptivo hormonal que puede ser comparable a los contraceptivos orales para mujeres con respecto a su eficacia, confiabilidad, tipo de uso, y aceptación no ha sido ofrecido previamente. Una ventaja principal adicional de la contracepcíón hormonal en mujeres es su reversibilidad. Un resumen del estado real de los esfuerzos para el desarrollo de un contraceptivo para hombres se encuentra en U. F. Habenicht "Sitzungsberichte der Gesellschaft Naturforschender Freunde zu Beril [Minutas de la Sociedad de Amigos de Ciencia Natural en Berlín]", Volumen 31 , 991, pp. 101-116. Ni la inhibición directa de la espermatogénesis por varios agentes alquilantes o los gosipoles que han llegado a ser conocidos como "pildoras chinas" ni la inhibición directa de la espermatogénesis bloqueando el sistema y hipofiseo-hipotalámico utilizando derivados de testosterona de análogos de LHRH (agonistas o antagonistas) junto con derivados de testosterona o con una combinación de un andrógeno con un gestágeno han producido el éxito deseado. En el análisis final, los intentos descritos no cumplen por lo menos uno de los dos requerimientos más importantes de un contraceptivo moderno para hombres, a decir el requerimiento para método reversible y menos potencial posible para efectos laterales. Además, el uso de antigestágenos (antagonistas del receptor de progesterona competitivo) para el control natal en hombres se describe también en (DE-A-40 39 561.8). En el tratamiento con RU 486 (11ß-[(4-N,N-dimetilamino)-fenil]- 17ß-hidroxi-17a-propinil-4,9(19)-estradien-3-ona, de monos de capucha manos, se observa reducción de peso de eyaculación, espermas contados por eyaculación, reducción en la movilidad del esperma, anormalidades morfológicas del esperma, y una pérdida/inhibición de acrosomas. El objeto de esta invención es proporcionar un agente farmacéutico para control reversible de la fertilidad en hombre la cual, en comparación a los agentes farmacéuticos actualmente propuestos por esta indicación, exhiben menos efectos laterales o mejor manejabilidad. Este objeto se alcanza utilizando antiestrógenos para la producción de agentes farmacéuticos para el control natal en hombres. Se ha encontrado actualmente que los antiestrógenos, suficientemente en forma sorpresiva, alteran los estados acrosómicos del esperma: De esta forma, bajo la influencia de antiestrógenos, se observa una incipiente reacción acrosomal. Al mismo tiempo, se impide la motilidad del esperma por los antiestrógenos. La inducción temprana de la reacción acrosomal y la limitación de la motilidad del esperma puede sugerir que estas últimas son incapaces de fertilización. Por otra parte, varios parámetros de las funciones sexuales masculinas permanecen no afectadas por los antiestrógenos: no se altera el peso del órgano del tracto reproductivo masculino y la concentración del esperma. De esta forma, se produce la inhibición reversible de las funciones del esperma, las cuales son esenciales para fertilización exitosa, por los antiestrógenos.

Estos resultados son todos los más asombrosos así como los antiestrógenos, tales como, por ejemplo, tamoxifen o clomifeno, que han sido utilizados en ciertos pacientes masculinos para corregir desórdenes de fertilidad [Acosta et al., Fértil. Steril. 55, pp. 1150-6, (1991)]. Como resultado, la concentración localmente incrementada de estrógeno que se asume está presente en las pruebas es contra-atacada, la cual posiblemente pueda ser la causa de desórdenes de fertilidad: En estos pacientes, dos componentes activos de los antiestrógenos utilizados están en trabajo: por otra parte, la acción antiestrogénica per se, y por otra parte la testosterona endogénica incrementada debido al mecanismo de retroalimentación (contrarregulación). Las propiedades descritas anteriormente de los antiestrógenos se obtienen en pruebas que son realizadas con el ICI-antiestrogen 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)-nonil]-estra-1,3,5(19),trien-3,17ß-diol en ratas adultas machos normales. Este compuesto puede ser independiente como un compuesto estándar para todos los compuestos de esta clase de sustancias. Se describen el diseño de prueba y los resultados en el listado a continuación: Ratas animales macho normales, peso aproximado de 200 g Grupo tratado con ICI-7a-[9- 2.5 mg/kg en 0.2 mi de (4,4,5,5,5- vehículo subcutáneamente pentafluoropentilsulfinil)- sobre una base aceitosa nonil]-estra-1 ,3,5(10)-trien- (bencilbenzoato/aceite de 3,17ß-diol (n=6; número de ricino animales Control de vehículo (n=6; 0.2 mi de vehículo 1 x día número de animales) Periodo de tratamiento 28 días Determinación del peso del Vesículas seminales, órgano del tracto reproducpróstata, testículos, tivo masculino e histología epididimis Extracción de esperma Extracción a partir de la epididimis (esperma epididimal) Determinación de: - motilidad - número - estado acrosomal (correspondiente a líneas ricas en WHO) Observaciones con respecto al peso del órgano del tracto reproductivo masculino y propiedades del esperma: 1. Ningún efecto en el peso o histología del órgano estudiado 2. Inhibición de motilidad 3. Inducción de una reacción acrosomal incipiente temprana. Estas observaciones muestran claramente que los antiestrógenos son adecuados para la producción de agentes farmacéuticos para control natal en hombres.

Son adecuados tanto los compuestos que tienen una acción antiestrogénica, ambos antiestrógenos competitivos (antagonistas del receptor de estrógeno) e inhibidores de aromatasa de acuerdo a la invención. Los antagonistas del receptor de estrógeno e inhibidores de la aromatasa de acuerdo a esta invención pueden ser derivados a partir de ambos esteroides o compuestos no esteroidales. Los compuestos que tienen una acción antiestrógeno, en el sentido más amplio, son definidos de acuerdo a esta invención solamente como aquellos compuestos que tienen la acción selectiva más posible, es decir, que inhiben básicamente solamente la acción de estrógenos y/o reducen su concentración. Los antagonistas del receptor de estrógeno tienen una acción competitiva, desplazando estrógenos del receptor, mientras que los inhibidores de la aromatasa inhiben la biosíntesis de estrógenos. De acuerdo a esta invención, los compuestos del tipo aminoglutetimida, es decir, 3-(4-aminofenil)piperidin-2,6-dionas que son alquiladas en la posición 3, etc., las cuales en adición al nivel de estrógeno también ejercen una acción de reducción en otras concentraciones de suero hormonal sexual, no son adecuados como compuestos que tienen una acción antiestrogénica. Como antagonistas del receptor de estrógeno no esteroidales, pueden ser mencionados, por ejemplo: Tamoxifen « (Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-butenil)-fenoxi]-N,N-dimetiletilamina, nafoxidina B clorhidato de 1-2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidro-1-naftil)-fenoxi]-etilpirrolidina Mer 25 • 1-[p-(2-dietilaminoetoxi)-fenil]-2-(p-metoxifenil)-1-feniletanol raloxifeno B clorhidrato de 6-hidroxi-2-(p-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il-p-(2-piperidino-etoxi)fenil cetona centchromane otros compuestos del tipo de 1,1,2-trifenilbut-1-eno, especialmente 1,1-bis-(3'-acetoxifenil)-2-fenil-but-1-eno [J. Cáncer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, pp. 119-124]; son adecuados también como antagonistas del receptor de estrógeno esteroidales, por ejemplo: 11a-metoxi-17aetinil-1 ,3,5(10)-estratien-3,17ß-diol y 16ß-etilestradiol, N-n-butil-N-metil-11 -(3-17ß-dihidroxiestra-1 ,3,5(10)-trien-7a-il)-undecanamida y 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfin¡l)nonil]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-17ß-diol Como inhibidores de aromatasa, son adecuados todos los compuestos que son adecuados como sustratos para aromatasa, tales como, por ejemplo, la 1-metil-androsta-1,4-dien-3-17-diona (atamestano) que se describe en Germán Laid-Open Specification 33 22 285), la testolactona (17a-oxa-D-homoandrost-1 ,4-dien-3-17-diona) que se describe en Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 49, 672 (1979), los compuestos que se describen en "Endocrinology" 1973. Vol. 92, No. 3, página 874: androsta-4,6-dien-3-17-diona, androsta-4,6-dien-17ß-ol-3-ona-acetato, androsta-1 ,4,6-trien-3-17-diona, 4-androsten-19-cloro-3-1 -diona, 4-androsten-3,6,17-trlona, los esteroides 19-alquinilados que se describen en la Especificación Alemana Laid-Open 31 24 780, los 10-(1,2-propadienil)-esteroides que se describen en la Especificación Alemana Laid-Open 31 24719, los derivados de 19-tio-androstano que se describen en la Solicitud de Patente Europea, Publicación No. 100 566, la 4-androsten-4-ol-3,17-diona que se describe en "Endocrinology" 1977. Vol. 100, No. 6, página 1684 y la Patente de Estados Unidos 4,235,893 y sus esteres; las 1-metil-15a-alquil-androsta-1 ,4-dien-3-17-dionas que se describen en la Especificación Alemana Laid-Open 3539 244, los derivados de 10ß-alquinil-4,9(11)-estradieno que se describen en la Especificación Alemana Laid-Open 36 44 358 y la 1 ,2ß-metilen-6-metilen-4-androsten-3,17-diona que se describe en la Solicitud de Patente Europea 0250262. Pueden ser mencionados como inhibidores de la aromatasa no esteroidales, por ejemplo [4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1 ,5a]-piridin-5-il)benzonitril-mono-clorhidrato] (Cáncer Res., 48, pp. 834-838, 1988) y las cicloalquilenazolas que se describen en EP-A-0 411 735. El representante mejor conocido de los compuestos mencionados por último es el pentrozol que ya fue mencionado.

Además, los compuestos que son específicamente mencionados como inhibidores de aromatasa en DE-A 42 13 005 pueden ser utilizados dentro del alcance de esta invención. Esta lista no es exhaustiva; otros antiestrógenos que son descritos en las publicaciones mencionadas anteriormente, así como también aquellos de las publicaciones que no son mencionados aquí, son también adecuados. Los antiestrógenos pueden ser utilizados de acuerdo a esta invención para fertilidad suprimida en hombres de acuerdo a diferentes esquemas de tratamiento. 1. Tratamiento intermitente Tratamiento oral de una vez al día a semanal sobre 4-12 meses. Entonces: un intervalo libre de tratamiento de 3-5 meses. Después de éste, tratamiento renovado como en lo anterior. 2. Tratamiento continuo Administración oral de una vez al día o administración oral cada dos días para a lo más intervalos regulares de siete días o administración de formulaciones base a intervalos regulares (por ejemplo, 1 x por mes, 1 x semana, etc.). Para producir un agente farmacéutico para el control natal en hombres, se utilizan los antiestrógenos en una cantidad diaria de 0.1 a 100 mg de tamoxifen o una cantidad de acción equivalente de otro antiestrógeno. En el caso donde se utiliza una formulación base para la producción del agente farmacéutico de acuerdo a la invención, esta I I formulación base se selecciona en tal forma que la relación diaria de liberación de antiestrógeno es 0.1 a 100 mg de tamoxifen o una cantidad de acción equivalente de otro antiestrógeno. Las cantidades de acción equivalentes de otros antiestrógenos, es decir, cantidades que corresponden a la cantidad indicada de tamoxifen para la inhibición de la fertilidad en hombres, puede ser determinada, por ejemplo, en pruebas de inhibición de crecimiento en el útero después de la estimulación con estrógeno. En el caso de la producción de unidades de dosis orales, la formulación de antiestrógenos para los propósitos de esta invención se hace completamente en forma análoga al uso actualmente conocido de tamoxifen (Eur. J. Cáncer Clin. Oncol., 1985, 21, 985 y J. S. Patterson, "10 años de Tamoxifen en cáncer mamario" en la Manipulación Hormonal de Cáncer; Péptidos, Factores de Crecimiento, y Nuevos Agentes (Anti)esteroidales, Raven Press, Nueva York (1987)). El antiestrógeno a ser utilizado en una formulación base, puede ser preparado como una suspensión microcristal, como una solución aceitosa, o en la forma de un vehículo que contiene ingredientes activos (sistema transdérmico). Los ejemplos siguientes son utilizados para dar una explicación más detallada de la invención.

I2 Ejemplo 1 .0 mg de tamoxifen (antiestrógeno con acción parcial agonística) 140.0 mg de lactosa 55.0 mg de almidón de maíz 2.5 mg de poli-N-vinilpirrolidona 25 2.0 mg de aerosil 0.5 mg de estearato de magnesio 220.0 mg de peso total de la tableta, la cual se produce en la forma usual en un presionador de tabletas. El ingrediente activo de acuerdo a la invención opcionalmente puede ser presionado también con respectivamente la mitad de los aditivos indicados anteriormente separadamente en una tableta de dos capas.

Ejemplo 2 .0 g de 7a-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil- sulfinil)-nonil]estra-1 ,3,5,(10)-tien- 3,17ß-diol (antiestrógeno puro) 150.0 mg de lactosa 60.0 mg de almidón de maíz 2.5 mg de poli-N-vinilpirrolidona 25 2.0 mg de aerosil 0.5 mg de estearato de magnesio 220.0 mg peso total de la tableta, la cual se produce en la forma usual en un presionador de tabletas. El ingrediente activo de acuerdo a la invención opcionalmente puede ser presionado también con respectivamente la mitad de los aditivos indicados anteriormente separadamente en una tableta de dos capas.

Ejemplo 3 0.2 mg de 5-[Ciclopentiliden-(1-imidazolil)- metilo]-tiofen-2-carbonitrilo (inhibidor de aromatasa-pentrozol) 160.0 mg de lactosa 54.8 mg de almidón de maíz 2.5 mg de poli-N-vinilpirrolidona 25 2.0 mg de aerosil 0.5 mg de estearato de magnesio 220.0 mg peso total de la tableta, la cual se produce en la forma usual en un presionador de tabletas. El ingrediente activo de acuerdo a la invención opcionalmente puede ser presionado también con respectivamente la mitad de los aditivos indicados anteriormente separadamente en una tableta de dos capas.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Uso de antiestrógenos para la producción de agentes farmacéuticos para el control natal en hombres.

2. El uso de los antagonistas del receptor de estrógeno, de conformidad con la reivindicación 1.

3. El uso de los inhibidores de aromatasa, de conformidad con la reivindicación 1.

4. El uso del tamoxifen, de conformidad con la reivindicación 2.

5. El uso de 7a-[9-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, de conformidad con la reivindicación 2.

6. El uso de atamestano, de conformidad con la reivindicación

7. El uso de pentrozol, de conformidad con la reivindicación 3.