MXPA97006031A - Una formulacion de liberacion controlada parafarmacos basicos deficientemente solubles - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida de liberación controlada adaptada para administración oral que comprende:una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un fármaco básico que tiene una solubilidad en agua de menos de 1 parte por 30 partes de agua;una sal de alginato soluble en agua;una sal compleja deácido algínico, y una cantidad efectiva de unácido carboxílico orgánico para facilitar la disolución del fármaco básico.

Description

UNA FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARA FÁRMACOS BÁSICOS DEFICIENTEMENTE SOLUBLES Campo de la Invención La invención se relaciona con una forma de dosis oral de liberación lenta controlada, para cuando menos un fármaco básico escasamente soluble, útil para reducir el régimen de dosis diaria. Más particularmente, la invención se relaciona con una formulación de una vez al día de claritromicina .

Antecedentes de la Invención La llegada de formas de dosis de liberación controlada ha proporcionado un beneficio para, la industria farmacéutica. Las formulaciones de liberación controlada han permitido la posibilidad de reducir los regímenes de dosis para fármacos, especialmente aquellos que se administran oralmente a pacientes externos. Las ventajas de los regímenes de dosis reducida para el paciente externo son la conveniencia y, más importante, si mejor aseguramiento de su acatamiento. Por ejemplo, la reducción de un régimen de dosis de cuatro veces al día (q.i.d.) a tres veces al día (t.i.d.), le permite al paciente tomar el fármaco prescrito durante horas de vela. Una reducción de un régimen de dosis a dos veces al día (b.i.d.) le permite al paciente tomar el fármaco prescrito en la mañana y en la tarde, lo cuál proporciona mayor conveniencia; por ejemplo, no se requiere que el paciente lleve una dosis adicional cuando está fuera de casa. Por supuesto, la forma de dosis más conveniente es un régimen de una vez al día. Desafortunadamente, las propiedades farmacocinéticas (por ejemplo, absorción, eliminación, y metabolismo) de la mayoría de los fármacos, no permite que estos se preparen fácilmente en una forma de dosis oral única, y proporcionen una liberación controlada eficiente del fármaco a lo largo de un período de 24 horas, con biodisponibilidad reproducible. Un método para mejorar preparaciones sólidas de liberación lenta controlada, ha sido el desarrollo de preparaciones que contienen un gel de alginato. Típicamente, se hacen reaccionar un alginato soluble en agua tal como alginato de sodio e iones de calcio en la forma de una sal de calcio, para reticular el alginato convirtiéndolo en un gel de alginato de calcio insoluble. En la adición de un ácido fuerte a la mezcla de alginato de sodio y sal de calcio, la sal de calcio se ioniza lentamente para producir iones de calcio. Después, los iones de calcio reaccionan con el alginato soluble para formar un gel de alginato de calcio insoluble. La gelación se realiza a través de la ionización gradual de la sal de calcio. Con estas formulaciones, se han cambiado las propiedades de liberación controlada del gel de alginato, mediante la variación del peso molecular del alginato, la concentración de alginato, el tipo de agente de reticulación de catión polivalente, o la concentración del catión. La Patente Europea Otorgada 188040-B1 y su contraparte, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,842,866, describen una composición de alginato mejorada tipo gel que es lentamente soluble en fluidos corporales, tales como del tracto gastrointestinal ("GI") , que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un agente terapéuticamente activo que se libera gradualmente como los hidratos del alginato, caracterizados porque están presentes en la preparación tanto de un alginato soluble en agua, especialmente alginato de sodio, como de una sal compleja de ácido algínico, especialmente alginato de sodio-calcio, que tienen un catión que solo produce una sal de alginato soluble, y otro catión que solo produce una sal de alginato insoluble. La descripción de la contraparte de los Estados Unidos de Norteamérica, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,842,866, está incorporada para referencia en su totalidad. Sin embargo, se encontró que no se podía aplicar el uso de la tecnología desarrollada en las patentes mencionadas anteriormente, con fármacos deficientemente solubles en agua. Por ejemplo, en un estudio se observó que la liberación de un fármaco in vitro de una formulación de alginato de claritromicina es lenta. De manera similar, con la eritromicina, estudios de animales in vivo mostraron que no fueron posibles las formulaciones de liberación controlada biodisponibles de manera reproducible usando alginatos o cualesquier otras tabletas de hidrogel monolíticas. Se concluyó que los macrólidos tales como la eritromicina en una tableta de hidrogel monolítica simple no producirían una forma de dosis de liberación controlada adecuada, debido a los problemas de inestabilidad al ácido, deficiente solubilidad del fármaco, y tránsito gastrointestinal variable. En Japanese Ko ai 163823/1985, según se resumió en WPI Cuenta Número 85-247033/40, se ha reportado una formulación oral que contiene 6-O-metileritromicina A y ácido cítrico con biodisponibilidad mejorada. Es un objetivo de la presente invención reducir el régimen de dosis diaria de un fármaco básico deficientemente soluble en agua, con una formulación de liberación controlada. La presente invención supera los problemas de liberación lenta y absorción potencialmente deficiente o variable, con fármacos básicos deficientemente solubles, mediante la combinación de un ácido orgánico y el fármaco dentro de la formulación de alginato.

Compendio de la Invención. La presente invención permite una dosificación diaria reducida de fármacos básicos deficientemente solubles, mediante la aplicación de la matriz de alginato, con la incorporación de un ácido orgánico. La solubilidad de un fármaco básico disminuye a medida que éste pasa distalmente hacia el intestino grueso (pH 8.0), mientras éste es soluble en el estómago y la región superior o próxima del intestino delgado. Por lo tanto, un fármaco básico deficientemente soluble provocará que esté disponible menos fármaco para absorción en el intestino inferior o distal. La inclusión del ácido orgánico dentro de la formulación ha superado este problema. Aunque no se pretende que se encuentre mediante ninguna teoría particular, se cree que la formulación con el ácido orgánico crea un microambiente de pH bajo para mejorar la solubilidad del fármaco dentro de la forma de dosis, a medida que se mueve hacia abajo del tracto gastrointestinal. De conformidad, la presente invención incluye una composición farmacéutica sólida de liberación controlada, adaptada para administración oral, que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un fármaco básico que tiene una solubilidad en agua menor a 1 parte por 30 partes de agua; una sal de alginato soluble en agua,- una sal compleja de ácido algínico; y una cantidad efectiva de un ácido carboxílico orgánico para facilitar la disolución del fármaco básico.

Un aspecto particular de la presente invención es la preparación de un régimen de dosis de una vez al día para la claritromicina, la cuál se administra actualmente dos veces al día como una tableta de 250 miligramos o 500 miligramos, dependiendo del tipo de infección bacteriana que se va a tratar. Es incierto el sitio exacto de la absorción de claritromicina in vivo . Sin embargo, se sabe que la claritromicina es muy soluble en el estómago (pH 1.2) y ligeramente soluble en la región superior del intestino delgado (pH 5.0), en donde es más probable que ocurra la absorción. Debido a que la solubilidad del fármaco disminuye en el intestino inferior (pH 6 a 8) , esto provoca que esté disponible menos fármaco para su absorción. La presente invención proporciona una manera para superar este problema, mediante el uso de la formulación de alginato con un ácido orgánico, particularmente, por ejemplo, ácido cítrico. De conformidad con lo anterior, un segundo aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica sólida de liberación controlada, adaptada para la administración oral de un régimen de dosis de una vez al día, que comprende : aproximadamente 500 miligramos de claritromicina; desde aproximadamente 75 a 400 miligramos de alginato de sodio; desde aproximadamente 10 a 400 miligramos de alginato de sodio-calcio, y aproximadamente 128 miligramos de ácido cítrico.

Descripción Detallada de la Modalidad Preferida El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de liberación controlada, en donde se puede liberar continuamente un fármaco básico deficientemente soluble desde la forma de dosis, a medida que ésta pasa a través del tracto gastrointestinal . La presente invención permite, de esta manera, un régimen de dosis diaria de una vez al día para cuando menos un fármaco básico deficientemente soluble, mediante la administración de una composición farmacéutica sólida de liberación controlada, adaptada para su administración oral a un paciente en necesidad de la misma. Una composición preferida es en la forma de tableta. Un fármaco básico deficientemente soluble o escasamente soluble en agua es un fármaco que tiene una solubilidad de menos de 1 parte en 30 partes de agua. La presente invención también puede aplicar a fármacos aún menos solubles, por ejemplo, con una solubilidad de hasta una parte en 10,000 partes de agua. A modo de ejemplo, los fármacos básicos escasamente solubles pueden incluir antibióticos tales como, por ejemplo, sulfametoxazol, con una solubilidad de 1 en 3,400 (partes de agua) ; tetraciclina, 1 en 2,500; metronidazol y cimetidina (un antagonista receptor de H2 de histamina para tratar úlceras) , ambos a aproximadamente 1 en 100 a 1 en 1,000; indapamida (un antihipertensor/diurético) , 1 en más de 10,000; atenolol (un antihipertensor) , aproximadamente 1 en 30 a 1 en 100; diazepan (tranquilizante), variando desde 1 en 1,000 hasta 1 en 10,000. Como un fármaco básico preferido, la presente invención incluye macrólidos que también son deficientemente solubles. Los ejemplos de macrólidos son la eritromicina con una solubilidad de una parte en 1,000 partes de agua; diritromicina, con propiedades de solubilidad similares a la eritromicina; josamicina, midecamicina, quitasamicina, siendo las tres muy ligeramente solubles en agua, variando desde aproximadamente 1 en 1,000 a 1 en 10,000; y la tilosina que se usa solamente con propósitos veterinarios, y con una solubilidad variando desde aproximadamente 1 en 100 a 1 en 1,000. Otros macrólidos que se pudieran incluir son, por ejemplo, le roxitromicina, la roquita icina, la oleandomicina, la miocamicina, la fluritromicina, la rosaramicina, la azitromicina, y los compuestos designados ABT-229 ó ABT-269. El macrólido más preferido para la presente invención es la claritromicina que tiene una solubilidad de aproximadamente una parte en 1,000 partes de agua. La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir otros fármacos en combinación con un fármaco básico deficientemente soluble en donde quiera que se requiera o sea benéfica la terapia de combinación conocida. Por lo tanto, por ejemplo, los macrólidos, eritromicii a o claritromicina, se pueden formular en combinación con una preparación para la terapia estándar de gastritis, úlceras, o enfermedad de reflujo gastroesofagal (GERD) , tal como preparaciones que contengan medicamentos antiúlceras o antigastritis; por ejemplo, seleccionados a partir de compuestos inhibidores de secreción gástrica tales como omeprazol, cimetidina, ranitidina, lansoprazol, pantoprazol, sucralfato, famotidina, o nizatidina, o antiácidos tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, simeticona o hidróxido de aluminio-magnesio o hidratos de los mismos (tal como el monohidrato, conocido como magaldrato) . Se puede adoptar otro macrólido, particularmente eritromicina o claritromicina, composición farmacéutica de la presente invención, para ser administrado en combinación con una preparación que contiene sales de bismuto tales como el subcitrato de bismuto, el subsalicilato de bismuto, el subcarbonato de bismuto, el subnitrato de bismuto o el subgalato de bismuto. La cantidad del fármaco o fármacos en la composición farmacéutica puede variar desde aproximadamente 40 hasta 75 por ciento de la composición total o tableta. Para la claritromicina, la cantidad puede variar de preferencia sobre el 50 por ciento y hasta el 75 por ciento del peso de la composición total o tableta. El índice de liberación de la formulación se controla usando una matriz basada en una sal de alginato soluble en agua y una sal compleja del ácido algínico. Mientras que el alginato de sodio se emplea normalmente en la práctica de esta invención, se puede reemplazar el catión de sodio por otro catión, por ejemplo, potasio u otro metal alcalino, magnesio, o amonio para rendir una sal de alginato soluble. De esta manera, el alginato pudiera ser, por ejemplo, alginato de potasio o alginato de amonio . La sal compleja del ácido algínico es una sal compleja de sodio-calcio del algínico en la cual se controla de manera precisa la cantidad de calcio, y la cual es auto gelante sin necesidad de hacer reaccionar con el ácido del estómago o con iones de calcio adicionales. Mientras que el alginato de sodio-calcio se emplea normalmente en la práctica de esta invención, se puede reemplazar el catión de sodio por otro catión que rinda una sal de alginato soluble; por ejemplo, potasio u otro metal alcalino, magnesio, o amonio, y el catión de calcio también puede ser reemplazado por otro catión polivalente (excepto por magnesio) que rinda una sal de alginato insoluble; por ejemplo, estronio, hierro, o bario.

Las preparaciones más preferidas descritas en la presente típicamente incluyen alginato de sodio, por ejemplo las fabricadas y vendidas por Alginate Industries, Ltd., Inglaterra, bajo la marca comercial registrada "Manucol", y el alginato de sodio-calcio fabricado y vendido por Kelco División ,de Merck and Co., Inc., San Diego, California, Estados Unidos de Norteamérica, bajo la marca comercial registrada "Kelset" . La proporción del peso de la sal de alginato soluble a la sal compleja de ácido algínico puede variar desde aproximadamente 16:1 hasta 1:1, de preferencia desde aproximadamente 8:1 hasta 2:1. La misma proporción aplica por supuesto a la proporción del alginato de sodio a alginato de sodio-calcio. Se ha descrito la combinación del alginato soluble y la sal compleja para formar una sal insoluble en la técnica de la Patente Europea 188040, como se mencionó anteriormente, para proporcionar formulaciones de liberación controlada. El ácido orgánico que se requiere en la formulación de liberación de control de la presente invención es una cantidad efectiva de ácido para crear un microambiente de bajo pH, menos de 7.0, en la vecindad de la forma de dosis hidratante. Visto de manera diferente, una cantidad efectiva de ácido orgánico es la cantidad que facilita la disolución del fármaco básico a través del tracto gastrointes inal. La cantidad precisa puede variar dependiendo del ácido usado y la elección del fármaco básico como será conocido por alguien experto en la técnica. La proporción es una proporción molar y puede variar desde aproximadamente 0.2:1 hasta 5:1 de ácido a fármaco. De preferencia, se usa una proporción molar de 1:1 de ácido a fármaco. El ácido orgánico para los propósitos de la presente invención incluye cualquier ácido carboxílico orgánico, de preferencia un ácido carboxílico orgánico alifático de 3 a 20 átomos de carbono. Los preferidos son, por ejemplo, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido succínico, el ácido glutárico, el ácido glutámico, el ácido maléico, el ácido mandélico y el ácido cítrico. El ácido más preferido es el ácido cítrico. Una modalidad particular y preferida de la presente invención' es una composición farmacéutica de liberación controlada, sólida adaptada para administración oral de un régimen de dosificación de una vez al día que comprende: aproximadamente 500 miligramos de claritromicina; desde aproximadamente 75 hasta 400 miligramos de alginato de sodio; desde aproximadamente 10 hasta 400 miligramos de alginato de sodio-calcio, y aproximadamente 128 miligramos de ácido cítrico. De preferencia, la composición contiene desde aproximadamente 80 hasta 200 miligramos de alginato de sodio y desde aproximadamente 10 hasta 40 miligramos de alginato de sodio-calcio. De mayor preferencia, la composición contiene aproximadamente 120 miligramos de malginato de sodio y aproximadamente 15 miligramos de alginato de sodio-calcio. La composición esta también de preferencia en la forma de una tableta pero también puede estar en forma de pildora/granulo . Otros ingredientes usualmente usados en una preparación de conformidad con la invención pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables, diluyentes; por ejemplo, almidón o celulosa microcristalina; aglutinantes tales como almidón, polivinil pirrolidona (providone) y celulosa de carboximetilo de sodio; glidantes o lubricantes, tales como talco y estearato de magnesio, agentes de abultamiento tal como lactosa; y agentes colorantes aprobados. También se revestir la forma de la dosis con materiales no designados específicamente para el control o la modificación de la liberación del fármaco. Se puede procesar la preparación en tabletas, supositorios o se puede usar para llenar cápsulas. La preparación también se puede revestir cuando se desee, por ejemplo, para cubrir una preparación que de otro modo sería amarga . A modo de ejemplo de la presente invención, se encontró que los estudios de biodisponibilidad en una formulación representativa de la presente invención que contengan claritromicina, 500 miligramos, cumplían con los criterios de aceptación para una formulación de dosis de una vez al día exitosa. Esto significa que ésta consiguió un área bajo la curva AUCQ.24 cuando menos equivalente al régimen de dosificación de 250 miligramos dos veces al día (BID) , y las concentraciones de plasma de claritromicina a las 24 horas fueron similares al régimen de dosificación de 250 miligramos BID.

Ejemplos Ejemplo 1 Detalles de Fabricación de la Tableta la. Granulación de liberación controlada Todas las formulaciones de tableta usaron el siguiente método de fabricación general . Se cribaron el fármaco activo, el polímero, el agente aglutinante y los excipientes restantes a través de una criba de abertura de 850 micrómetros para remover cualesquier aglomerados grandes, después se mezcló en seco el material cribado usando una mezcladora de planetario ajustada a la velocidad mínima durante 5 minutos, se granuló el material mezclado mediante la adición de una solución de 50/50 v/v de alcohol y agua en pequeñas cantidades hasta se obtuvo una masa granulada adecuada. Se pasó la masa húmeda a través de una criba de abertura de 4.0 milímetros sobre charolas alineadas de papel y se secaron en un horno de aire caliente a 50°C hasta que el granulo tenga un contenido de humedad de menos del 4 por ciento p/p (determinada usando la balanza Sartorious IR. Modelo: YTC01L. Condiciones: 98°C durante 5 minutos). Finalmente, se pasó el granulo seco a través de una criba de abertura de 850 micrómetros y se mezcló con los lubricantes de tableta durante 5 minutos, usando la mezcladora planetaria colocada a la velocidad mínima.

Ib. Compresión Se comprimieron las tabletas usando una máquina de tableta giratoria, ajustada con punzones ovales. Se comprimieron las formulaciones individuales A, B y C a una resistencia a la compresión de tableta la cual produjo tabletas de espesor y friabilidad adecuados. En la Tabla 1 se dan las composiciones de la tableta.

Tabla 1 Formulación: A B C Ingredientes ma/tableta ma/tableta m /tableta Claritromicina 500 500 500 Anhidro de Acido 128 128 128 Cítrico USP Alginato de sodio 80 120 180 Alginato de sodio 10 15 22.5 calcio Malla de Lactosa 300 100 100 100 Povidone K (29-32) 30 30 30 Talco, purificado, 30 30 30 en polvo Acido esteárico 21 21 21 Estearato de 10 10 10 magnesio Ejemplo 2 Estudio de Éiodisponibilidad 2a. Materiales y Suministros Un estudio comparó los perfiles de concentración de plasma de las tres formulaciones de una vez al día (QD) A, B y C de 500 miligramos anteriores, con un régimen de dosificación de dos veces al día de la tableta BIAXIN de 250 miligramos disponible comercialmente como un control (es decir, 250 miligramos BID, referida en la presente a la Formulación D) en un estado estable. Los criterios de aceptación para una formulación QD exitosa fueron: • AUCQ.24 cuando menos equivalente al régimen de dosificación de 250 miligramos de dos veces al día (BID) . • Las concentraciones de plasma de claritromicina a las 24 horas equivalentes al régimen de dosificación BID de 250 miligramos. 2b. Diseño del Estudio y Resultados El estudio se condujo como un estudio de cruzamiento balanceado, de cuatro períodos, aleatorio, abierto de dosis múltiples-, de Fase I . Se examinaron pacientes adecuados con un examen físico, de historia completa y perfil de laboratorio, incluyendo una valoración de parámetros hematológicos, renales y de hígado. Se les dio una dosis a ocho hombres voluntarios entre las edades de 18 a 50 años en la mañana de los días 1, 2 y 3 en cada uno de los cuatro períodos del estudio. También se les administró la Formulación D (claritromicina de 250 miligramos BIAXIN ) en las tardes de los días 1, 2, t 3 en cada uno de los períodos del estudio. Cada sujeto recibió todas las formulaciones a la completación del estudio. Se recolectaron muestras de sangre antes de administrar la dosis en el día 3 (hora 0) y a las 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, y 24 horas después de administrar la dosis. Se transfirieron todas las muestras a tubos de recolección heparinizados y se centrifugaron. Se dividió el plasma separado en volúmenes iguales y se transfirió . en tubos apropiadamente etiquetados y se congelaron inmediatamente. Se mantuvieron congeladas las muestras del plasma hasta que se sometieron al ensayo. Se sometieron al ensayo las muestras de plasma usando un bioensayo de plaqueta grande. Este método midió la actividad antibiótica total, y expresa los resultados en términos de claritromicina, mcg/mililitro. 2c. Datos y Análisis Estadísticos Se valoró la bioequivalencia de las tres formulaciones de una vez al día mediante un procedimiento de prueba t, de uno y dos lados. El 90 por ciento de los intervalos de seguridad se calcularon del análisis de los logaritmos naturales de AUC, Cn?ax y concentración a las 24 horas. Estos se obtuvieron mediante exponenciar los puntos extremos del 90 por ciento de los intervalos de seguridad para la diferencia en logaritmos medios. La bioequivalencia entre las formulaciones se deduce si estos límites caen dentro del rango de 0.80 a 1.25. En adición, el 90 por ciento de los intervalos de seguridad para las proporciones de medios se obtuvieron del análisis del AUC sin transformar y la concentración a las 24 horas. En las Tablas 3, 4 y 5 se resumen los resultados de este análisis. En la Tabla 2 se muestran los datos de farmacocinética.

Tabla 2 Datos de Farmacocinética Ya que el programa de muestreo de plasma no inspeccionó completamente la segunda tableta estándar, se calculó el valor AUC0_24 mediante la multiplicación del valor AUC0.|2 por 2. Tabla 3 Resultados del Análisis Estadístico / AUC Tabla 4 Resultados del Análisis Estadístico / Cmmax Tabla 5 Resultados del Análisis Estadístico / Concentración a las 24 Horas 2d. Discusión La proporción AUC media, al 90 por ciento de límites de seguridad, mostró que las Formulaciones A, B y C son bioequivalentes con el régimen de dosificación estándar, Las tres formulaciones mostraron niveles terapéuticos a C24 horas. Los límites C?nax (sin transformar) son aceptables para la mayoría de las formulaciones . Las tres formulaciones de una vez diaria demostraron absorción extendida de la claritromicina cuando se compararon con la formulación estándar. Las formulaciones A y B, a pesar de que contienen diferentes cantidades de alginatos, produjeron perfiles in vivo similares. Sin embargo, estudios anteriores han mostrado que se mejora la reproducibilidad de los perfiles de liberación, mediante el incremento de la cantidad de alginato. Por lo tanto, la formulación B mostró mejores resultados globales. La especificación, los ejemplo y los datos anteriores proporcionan una descripción completa de la fabricación y el uso de la composición de la invención. Puesto que se pueden hacer muchas modalidades de la invención sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, la invención reside en las siguientes reivindicaciones anexas a la presente .

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica sólida de liberación controlada, adaptada para administración oral, que comprende : una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un fármaco básico que tiene una solubilidad en agua- de menos de 1 parte por 30 partes de agua; una sal de alginato soluble en agua; una sal compleja de ácido algínico; y una cantidad efectiva de un ácido carboxílico orgánico para facilitar la disolución del fármaco básico.

2. La composición de la reivindicación 1, en forma de tableta.

3. La composición de la reivindicación 1, en forma de un régimen de dosis de una vez al día.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde el fármaco básico es un macrólido.

5. La composición de la reivindicación 4, en donde el macrólido es claritromicina.

6. La composición de la reivindicación 1, en donde la sal de alginato soluble en agua es alginato de sodio.

7. La composición de la reivindicación 1, en donde la sal compleja de ácido algínico es alginato de sodio-calcio.

8. La composición de la reivindicación 1, en donde el ácido carboxílico orgánico se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido tartárico, málico, succínico, glutárico, glutámico, maleico, mandélico y cítrico.

9. La composición de la reivindicación 8, en donde el ácido carbsxílico orgánico es ácido cítrico.

10. La composición de la reivindicación 1, en donde la proporción en peso de la sal de alginato soluble a la sal compleja de ácido algínico es de aproximadamente 16:1 a 1:1.

11. La composición de la reivindicación 10, en donde la proporción en peso del alginato de sodio al alginato de sodio-calcio es de aproximadamente 16:1 a 1:1.

12. La composición de la reivindicación 11, en donde la proporción en peso del alginato de sodio al alginato de sodio-calcio es de aproximadamente 8:1 a 2:1.

13. La composición de la reivindicación 1, en donde la proporción molar del ácido orgánico al fármaco básico es de aproximadamente 0.2:1 a 5:1.

14. La composición de la reivindicación 1, en donde la proporción molar del ácido orgánico al fármaco básico es de aproximadamente 1:1.

15. La composición de la reivindicación 1, en donde el fármaco básico se selecciona a partir del grupo que consiste de sulfametoxazol , metronidazol, cimetidina, indapamida, atenolol y diazepan.

16. La composición de la reivindicación 4, en donde el macrólic'o se selecciona a partir del grupo que consiste de eritromicina, diriteomicina, azitromicina, roxitromicina y ABT-229.

17. Una composición farmacéutica sólida de liberación controlada, adaptada para administración oral de un régimen de dosis de una vez al día que comprende: aproximadamente 500 miligramos de claritromicina; desde aproximadamente 75 a 400 miligramos de alginato de sodio-calcio, y aproximadamente 128 miligramos de ácido cítrico.

18. La composición de la reivindicación 17, que comprende : desde aproximadamente 80 a 200 miligramos de alginato de sodio, y desde aproximadamente 10 a 40 miligramos de alginato de sodio-calcio.

19. La composición de la reivindicación 18, que comprende : aproximadamente 120 miligramos de alginato de sodio, y aproximadamente 15 miligramos de alginato de sodio-calcio.