MXPA97006014A - Derivados de xanteno y acridina y su empleo - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a nuevos y conocidos derivados de diona tricíclicos, de fórmula general (I), en donde W representa hidrógeno o alquilo inferior;X representa alquilo inferior;Y representa unátomo de oxígeno o NR1;R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior;Z representa arilo o heteroarilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno-alcoxilo inferior, COR2, OCOR2, CO2R2, OR2, S(O)nR2, NR2R3, N(R4)COR5, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior y/o en losátomos de carbono adyacentes con alquilendioxilo inferior;R2, R3, R4 y R5 representan cada uno individualmente substituyentes hidrógeno, alquilo inferior, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior, o R2 y R3 juntos representan el grupo -CH=CH-CH=CH-ó-CH=N-CH=CH-;Ar representa arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o nitro;Het representa heteroarilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior onitro;y representa 0, 1ó2 y a sus sales, que son inhibidores de la timidina quinasa del virus del herpes simplex, en el tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por el virus del herpes simplex.

Description

DERIVADOS DE XANTENO Y ACRIDINA Y SU EMPLEO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de xanteno y acridina y a su empleo, de fórmula general en donde w representa hidrógeno o alquilo inferior; X representa alquilo inferior; Y representa un átomo de oxígeno ó NR1; R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior; Z representa arilo o heteroarilo opcionalmente substituido con uno más substituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno-alcoxilo inferior, COR2, OCOR2, C02R2, OR2, S(0)nR2, NR2R\ N(R4)CORs, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior y/o en los átomos de carbono adyacentes con alquilendioxilo inferior,- R2, R3, R4 y Rs representan cada uno individualmente substituyentes hidrógeno, alquilo inferior, Ar, Aralquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior, ó R2 y R3 juntos representan el grupo -CH=CH-CH=CH- ó -CH=N-CH=CH- ; Ar representa arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o nitro; Het representa heteroarilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o nitro; y n representa 0, 1 ó 2 y las sales de los mismos. Se describen a partir de aquí un número de compuestos que caen dentro de la fórmula I, entre los cuales se encuentran los descritos en las patentes de Estados Unidos nos 3.414.587, 3.454.577 y 3.539.590, Publicaciones de Patente Europea nos 524 041, 369 762, 539.154 y 539.153, Memoria de Información Pública Alemana n° 2.003.148, PCT Publicación de Patente n° WO 9408966 y B. Loev y col., J. Med. Chem., 1974, 17(9), 956-965, en las que se informa que tienen actividad como antihelmínticos, antibacterianos, antihipertensivos o agentes para el tra-tamiento de la incontinencia urinaria. No se hace ninguna mención en estas referencias respecto a la inhibición de la timidina quinasa (TK) del virus del herpes simplex (HSV) . Se ha descubierto sorprendentemente de acuerdo con la presente invención, que los compuestos de fórmula I inhiben la HSV TK y pueden en consecuencia utilizarse para el tratamiento y prevención de infecciones causadas por el virus del herpes simplex. En consecuencia, la invención se refiere en un primer aspecto, al empleo de los compuestos de fórmula I aquí citados, en el tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por el virus del herpes simplex y respectivamente, para la producción de los correspondientes medicamentos. Como se utiliza aquí, el término "arilo" significa un grupo aromático monocíclico o policíclico, de preferencia conteniendo hasta 14 átomos de carbono, especialmente fenilo o naftilo y particularmente fenilo. El término "heteroarilo" significa un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros conteniendo N-, S- ó 0-, que puede fundirse con un benceno, p. ej . piridilo, tienilo, furilo, pirimidinilo, quinolilo, benzofuranilo y similares. Como se utiliza aquí, el término "inferior" significa que el grupo calificado con dicho término, contiene hasta 7, de preferencia hasta 4 , átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior y alcoxilo inferior pueden ser de cadena lineal o cadena ramificada, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y tere.butilo y, respectivamente me-toxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo y terc.butoxilo. El trifluorometilo es un ejemplo de un grupo halógeno-alquilo inferior y el trifluorometoxi es un ejemplo de un grupo halógeno-alcoxilo inferior. El metilendioxilo y etilendioxilo son ejemplos de grupos alquilendioxilo inferiores. Alcoxicarbonilo inferior puede ser por ejemplo el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopro-poxicarbonilo y similares. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. En el empleo antes mencionado de los compuestos de fórmula I se prefieren aquellos compuestos en los cuales W y X representan metilo. También se prefieren en el empleo antes mencionado, compuestos de fórmula I en los cuales Y representa NR1 en donde R1 representa hidrógeno, así como aquellos en los cuales Z representa arilo o heteroarilo substituido con: i) dos o más substituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno-alcoxilo inferior, COR2, OCOR2, C02R2, OR2, S(0)nR2, NR2R3, N(R4)C0R5, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior, y/o en átomos de carbono adyacentes con alquilendioxilo inferior; o con ii) un substituyente de OHet, O-alquilo inferior-Het, N(R4)COHet y NR2'R3' en el cual R2' y R3' juntos representan -CH=CH-CH=CH- Ó -CH=N-CH=CH- . En una versión especialmente preferida Z representa fenilo substituido con Ar, OR2 ó S(0)nR2 en posición meta y con halógeno, ciano o nitro en posición para, particularmente con fenilo, benciloxilo, fenoxilo, piridiloxilo, feniltio o piridiltio en posición meta y con cloro, bromo, flúor, ciano o nitro e la posición para. En otra versión especialmente preferida Z representa fenilo monosubstituido, de preferencia en posición meta, con OHet, O-alquilo inferior-Het ó NHCOHet en el cual Het representa piridilo. La invención se refiere en otro aspecto, a compuestos de fórmula I y sus sales per se las cuales son todavía nuevas . Estos son compuestos de fórmula I en la cual W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, Ar, Het y n están definidas más arriba y Z representa arilo o heteroarilo substituido con: i) dos o más substituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxilo infe-rior, halógeno-alcoxilo inferior, COR2, OCOR2, C02R2, OR2, S(0)nR2, NR2R3, N(R)C0Rs, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior, y/o en átomos de carbono adyacentes con alquilendioxilo inferior; o con ii) un substituyente de OHet, O-alquilo inferior-Het, N(R)COHet y NR2'R3' en el cual R2' y R3' juntos representan -CH=CH-CH=CH- Ó -CH=N-CH=CH- ; con la condición de que: a) cuando y X representan metilo e Y representa un átomo de oxígeno, entonces Z no representa 2, 4-dihidroxi-fenilo, 3, 4-dimetoxi-fenilo, 4-benciloxi-3, 5-dimetoxi-fenilo, 4-hi-droxi-3, 5-dimetoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo, 3,5-di-cloro-2-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 3,4-meti-lendioxi-fenilo ó 2 , 4, 5-trimetoxi-fenilo; y b) cuando y X representan metilo e Y representa NR1 en el cual R1 representa hidrógeno, entonces Z no representa 2, 5-dibenciloxi-4-metil-fenilo ó 2, 5-dihidroxi-4-metil-fenilo. Compuestos nuevos preferidos de fórmula I son aquellos en los cuales W y X representan metilo. Son también preferidos aquellos en los cuales Y representa NR1 en donde R1 representa hidrógeno así como también aquellos en los que Z representa fenilo substituido con Ar, OR2 ó S(0)nR2 en posición meta y por halógeno, ciano o nitro en la posición para, particularmente con fenilo, benciloxilo, fenoxilo, piridiloxilo, feniltio o piridiltio en posición meta y con cloro, bromo, flúor, ciano o nitro en la posición para. En otra versión especialmente preferida Z representa fenilo monosubstituido, de preferencia en la posición meta, con OHet, O-alquilo inferior-Het o NHCOHet en el cual Het representa piridilo. Compuestos básicos de fórmula I pueden formar sales con ácidos inorgánicos, p. ej . ácidos hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos p. ej. ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maloico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido 5 salicílico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico. Compuestos de reacción acida de fórmula I pueden formar sales con metales, p. ej . sales de metal alcalino tales como las sales de sodio o potasio o sales de metales alcalino térreos tales como las sales de calcio o magnesio, con bases 10 orgánicas, p. ej . sales con aminas tales como la N- etilpiperidina, procaína o dibencilamina, o sales con aminoácidos básicos tales como las sales con arginina o lisina. Esta sales pueden obtenerse y aislarse mediante métodos bien conocidos en la especialidad. 15 Ejemplos de compuestos nuevos particularmente preferidos de fórmula I son: 9- (4-cloro-3-fenoxifenil) -3,4,6,7, 9, 10-hexahidro-3, 3, 6, 6- tetrametil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona; 9- (4-cloro-3 -feniltiofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-20 3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona; 9- (6-cloro-3-bifenil) -3,4,6,7,9, lO-hexahidro-3, 3,6,6- tetrametil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona; 9- [4-cloro-3- (4-piridiloxi) fenil] -3,4,6,7,8, 10-hexahidro- 3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona; 25 9- [4-cloro-3- (4-piridiltio) fenil] -3,4, 6, 7, 8, 10-hexahidro- 3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona; y 9- (3-benciloxi-4-nitrofenil) -3,4,6,7,8, 10-hexahidro- 3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona.

La invenc-ón se refiere además a un procedimiento para la preparación de los nuevos compuestos antes mencionados, el cual procedimiento comprende: a) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el cual Y representa un átomo de oxígeno, haciendo reaccionar un aldehido de fórmula general Z-CHO (II) en donde Z tiene el significado ya indicado. con un derivado de la ciclohexandiona, de fórmula general en donde W y X tienen los significados ya citados, ó b) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el cual Y representa NR1 y R1 representa hidrógeno, haciendo reaccionar un aldehido de fórmula II o un acetal o hemiacetal del mismo con un derivado de la ciclohexandiona de fórmula III y amoníaco acuoso, o c) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el cual Y representa NR1 y R1 representa hidrógeno, alquilo inferior o alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, haciendo reaccionar un aldehido de fórmula II o un acetal o hemiacetal del mismo con un derivado de la ciclohexenona de fórmula general en donde W y X tienen los significados indicados anteriormente y R6 representa hidrógeno, alquilo inferior o alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, o bien 5 d) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el cual Y representa NR1 y R1 representa alcoxicarbonilo inferior, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en la cual Y representa NR1 y R1 representa hidrógeno, con un cloroformiato de alquilo inferior, o 10 e) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el cual Z contiene un substituyente amino o NHCOR5, reduciendo el correspondiente compuesto de fórmula I en el cual Z contiene un substituyente nitro y, cuando es necesario, acilando el compuesto resultante de fórmula I en el cual Z contiene un substituyente amino y si se desea, formando una sal . La reacción de un aldehido de fórmula II con un derivado de la ciclohexandiona de fórmula III de acuerdo con la versión a) del procedimiento puede efectuarse de una manera de por si ya conocida, p. ej . como se describe en las patentes USA noß 3414587, 3454577 y 3539590. Así por ejemplo la reacción puede efectuarse en un disolvente orgánico inerte, p. ej . un alcanol inferior, tal como el metano o etanol, un hidrocarburo aromático, tal como el benceno o tolueno, o un ácido 25 carboxílico, p. ej . ácido acético, adecuado a una temperatura elevada, p. ej . la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Cuando se emplea un disolvente de carácter no ácido, es conveniente que esté presente un catalizador ácido, p. ej . un ácido sulfónico, tal como el ácido p-toluensulfónico. La versión b) del procedimiento puede también efectuarse de una forma conocida, p. ej . como describe Martin y col., en Heterocyclic Chem. 1995, vol. 32, pág. 235. Por ejemplo, la reacción puede efectuarse en un disolvente orgánico inerte a temperatura elevada, de preferencia a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Entre los disolventes adecuados se encuentran los citados en conexión con la versión a) del procedimiento. Pueden también emplearse procedimientos ya conocidos, descritos p. ej . por Greenhill en Chem. Soc. (C) 1971, pág. 2699, para la reacción de acuerdo con la versión c) del procedimiento. La reacción se efectúa adecuadamente en un disolvente orgánico inerte a una temperatura elevada, especialmente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Se disolventes típicos aquellos mencionados anteriormente en conexión con la versión a) del procedimiento. La reacción se efectúa convenientemente en presencia de un ácido, especialmente un ácido hidrácido, especialmente ácido clorhídrico, cuando se emplea un disolvente de carácter no ácido. La versión d) del procedimiento se efectúa de una forma conocida per se, convenientemente mediante la desprotonización de una solución del compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico inerte, p. ej . una formamida, tal como la dimetilformamida, con un hidruro de metal alcalino, en especial hidruro de sodio, a elevada temperatura, p. ej . a la temperatura de reflujo de la mezcla, y a continuación la reacción con el cloroformiato de alquilo inferior deseada, p. ej . cloroformiato de metilo, siendo adecuada la temperatura ambiente aproximadamente . Los métodos conocidos per se pueden utilizarse para efectuar la versión e) del procedimiento. Así por ejemplo, la reducción puede llevarse a cabo utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado, p. ej . un catalizador de paladio tal como el Pd/C, y en un disolvente orgánico inerte, p. ej . un alcanol inferior tal como el etanol. De nuevo, por ejemplo, la subsiguiente acilación puede efectuarse por condensación de la amina con un agente acilante convencional, p. ej . un ácido o uno de sus derivados reactivos tal como un haluro de ácido, de preferencia en un disolvente orgánico inerte en presencia de un agente de condensación convencional o un agente fijador de ácido. Los compuestos de fórmulas (II) , (III) y (IV) empleados como materiales de partida en el procedimiento proporcionado por la invención en la medida en que son compuestos no conocidos o análogos de compuestos conocidos, pueden prepararse como se describe en los siguientes ejemplos o en analogía a los mismos . La actividad farmacológica de los compuestos de fórmula I puede ser demostrada sobre la base del siguiente procedimiento de ensayo para la inhibición de la HSV-l y HSV-2 timidina quinasa (TK) : En este procedimiento de ensayo, la mezcla de ensayo contiene 50 mmoles de Tris.HCl, pH 8, 5 mmoles de cloruro de magnesio, 5 mmoles de ATP, 0,3 mmoles de 3H-timidina (50 Ci/mmoles) , una preparación enzimática convenientemente diluida y varias concentraciones de compuestos de ensayo en un volumen total de 100 mi. Los ensayos se incuban a 37 °C durante 30 minutos y la reacción se interrumpe por inmersión en un baño de agua hirviendo durante 2 minutos. A continuación, se secan alícuotas de 85 mi de cada ensayo sobre discos de papel de celulosa DEAE y la 3H-timidina no fosforilada se elimina por lavado en 4 mmoles de formiato de amonio. A continuación, se mide la radioactividad que permanece unida a los discos mediante espectrofotometría de centelleo. El grado de inhibición a cada concentración del compuesto de ensayo se expresa como un tanto por ciento de la reacción de control (100%) después de restar un valor medido del testigo, el cual representa la cantidad de radioactividad unida al disco a partir de una reacción que contiene enzimas inactivadas por el calor. A continuación, se calcula el valor ICS0, es decir, la concentración del compuesto de ensayo que inhibe la actividad enzimática en un 50%. Los resultados obtenidos en el ensayo citado empleando compuestos representativos de la fórmula I están indicados en la tabla siguiente: Tabla A = 9- (4-cloro-3-f enoxif enil) -3 , 4, 6, 7 , 9, 10-hexahidro-3,3, 6, 6-tetrametil-l, 8 (2h, 5h) -acridindiona. B = 9- (4-cloro-3-feniltiofenil) -3, 4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-3,3, 6, 6-tetrametil-l, 8 (2h, 5h) -acridindiona. C = 9- (6-cloro-3-bifeníl) -3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro- 3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. D = 9- [3,4-diclorofenil) -3, 4, 6, 7, 9, 10-hexahidro- 3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. E = 9- (4-cloro-3-f luorof enil) -3 , 4 , 6, 7, , 10-hexahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. F = 9 - [4-cloro-3 - (lH-pirrol-1-il ) -f enil] - 3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) - acridindiona .

G = 3,4,6,7, 9,10-hexahidro-3,3,6,6-tetrametil-9- (3-fenoxi-fenil) -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. H = 9- [4-bromofenil] -3 , 4 , 6 , 7 , 9 , 10 -hexahidro-3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. I 9 - [ 4 - cloro- 3 - ( 4 -piridiloxi ) - f enil ] -3,4,6,7,8, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. J = 9- (3-benciloxi-4-nitrofenil] -3 , 4, 6, 7, 8, 10-hexahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. K 9 - [4 - cloro- 3 - ( 4 -piridil t io ) - f enil ] -3,4,6,7,8, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. Los compuestos de fórmula I tienen una actividad en la inhibición de HSV-l TK y HSV-2 TK que es comparable con la de los pirimidin nucleósidos descritos en la Publicación de Patente PCT n° WO 9603259, como p. ej . la 2'5' -didesoxi-5-etil-5' - [ (9-xantenil) carboxamido] uridina, la cual tiene un IC50 (nmoles) de 4,2 frente a la HSV-l TK y un ICS0 (nmoles) de 0,34 frente a la HSV-2 TK en el ensayo descrito anteriormente. Sin embargo, los compuestos de fórmula I tienen la ventaja sobre estos pirimidin nucleósidos de que pueden prepararse de forma más fácil y barata. Los compuestos de fórmula I pueden emplearse como medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, p. ej . en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede efectuarse también por vía rectal, p. ej . en forma de supositorios, o parentalmente, p. ej . en forma de soluciones para inyección. Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con cargas farmacéuticamente inertes, orgánicas o inorgánicas, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Como tales cargas, pueden emplearse por ejemplo la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, para la elaboración de comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son cargas adecuadas para cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, a causa de la naturaleza del ingrediente activo, no es necesaria habitualmente ninguna carga en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Cargas adecuadas para la producción de soluciones y jarabes son por ejemplo, el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Son cargas adecuadas para supositorios por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener todavía otras substancias de valor terapéutico. Los medicamentos que contienen un nuevo compuesto de fórmula I son también objeto de la presente invención, así como un proceso para la producción de dichos medicamentos, el cual procedimiento comprende la conversión de uno o más compuestos nuevos y si se desea, de una o más substancias distintas terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica juntamente con una carga farmacéuticamente compatible. La dosificación a la cual los compuestos de fórmula I pueden administrarse, puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, debe adaptarse a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administrarse a adultos debería ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a 1000 mg, de preferencia aproximadamente de 5 mg a 500 mg. La dosis diaria puede administrarse como una dosis única o en dosis repartidas. Los siguientes ejemplo ilustran la preparación de los nuevos compuestos de fórmula I: Ejemplo 1 Una solución de 1,39 g de 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-1-ona y 793 mg de 4-fluoro-3-clorobenzaldehido en 10 mi de etanol absoluto y 1 mi de ácido clorhídrico acuoso 1 M se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas . La mezcla enfriada se filtró y el residuo se lavó con 25 mi de éter dietílico frío. La cristalización con etanol absoluto/agua dio 302 mg de 9- (4-fluoro-3-clorofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona como un sólido cristalino amarillo pálido de punto de fusión 274-275 °C (descomposición) . Ejemplo 2 Una solución de 1,94 g de 5, 5-dimetil-l, 3-ciclo- hexanodiona y 1,5 mi de una solución acuosa al 25% de amoníaco en 10 mi de etanol absoluto se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 1,588 g de 4-bromo-3-nitro-benzaldehido. A continuación se calentó la mezcla a reflujo durante 18 horas más, se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con 25 mi de éter dietílico frío y se cristalizó con dimetilfor amida/agua obteniéndose 2,36 g de 9- (4 -bromo- 3 -nitro- fenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6,6-tetrametil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona como un sólido cristalino amarillo de punto de fusión >300°C. Ejemplo 3 La reacción de la 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexanodiona con 3, 4-dimetilbenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2, dio la 9- [3, 4-dimetilfenil) -3, 4, 6, 7, 9, lO-hexahi-dro-3, 3, 6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona en forma de un sólido amarillo de punto de fusión >300°C. Ejemplo 4 La reacción de la 5, 5-dimetil-í, 3-ciclohexanodiona con el 4-metil-3-nitrobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2, dio la 9- (4-metil-3-nitrofenil) -3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con metanol dio un sólido amarillo de punto de fusión >300°C. Ejemplo 5 La reacción de la 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexanodiona con el 3,4-dicloro-benzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2, dio la 9- (3,4-diclorofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro- 3, 3, 6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión >300°C. Ejemplo 6 La reacción de la 3 -amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 3, 4-dibromobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 9- (3, 4-dibromofenil) -3, 4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-3 , 3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con etanol absoluto dio un sólido cristalino amarillo pálido de punto de fusión >290°C (descomposición) . Ejemplo 7 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 3-bromo-4-fluorobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 9- (3-bromo-4-fluorofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con etanol absoluto dio un sólido cristalino amarillo pálido de punto de fusión 260°C (descomposición) . Ejemplo 6 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 3,4-difluorobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo l, dio la 9- (3, 4-difluorofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con etanol absoluto/agua dio un sólido cristalino amarillo pálido de punto de fusión 270°C (descomposición) . Ejemplo 9 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 4-cloro-3-fluorobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 9- (4-cloro-3-fluorofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con etanol absoluto dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión >300°C (descomposición) . Ejemplo 10 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 3-benciloxi-4-clorobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 9- (3-benciloxi-4-clorofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino amarillo pálido de punto de fusión 243-244°C. Ejemplo 11 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 4-cloro-3-fenoxibenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 9- (4-cloro-3-fenoxifenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, é-tetrametil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 246-248°C. Ejemplo 12 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 4-cloro-3-feniltiobenzaldehido dimetil acetal de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 9- (4-cloro-3- feniltiofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrame il- 1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 202-204°C. El 4-cloro-3-feniltiobenzaldehido dimetil acetal empleado como material de partida se preparó como sigue: Una solución de 312 mg de tiofenol y 85 mg de hidruro de sodio (dispersión al 80% en aceite minera) en 10 mi de diglima se agitó a 50°C en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A continuación, se agitaron 500 mg de 3-bromo-4-clorobenzal-dehido dimetil acetal y 500 mg de bromuro de cobre (I) y la mezcla se agitó a 155-160°C en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se extrajo con 30 mi de diclorometano. La solución se lavó con 10 mi de solución de hidróxido de potasio acuoso 1 M y 10 mi de sal muera y a continuación se secó con sulfato de magnesio anhidro. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando hexano/acetato de etilo (96:4) como eluyente, para dar el 4-cloro-3-feniltiobenzaldehido dimetil acetal en forma de un aceite incoloro. Ejemplo Í3 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 2-cloro-1, 1' -bifenil-5-carboxaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 9- (6-cloro-3- (1, 1' -bifenil) ] -3,4,6,7,9,10-hexahidro-3,3,6, 6- tetrametil- 1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilfor-mamida/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 301-302 °C (descomposición) . El 2-cloro-l, 1' -bifenil-5-carboxaldehido empleado como material de partida se preparó como sigue-.

(A) Una solución de 5,63 g de 5- (bromometil) -2-cloro-1, 1' -bifenilo en 60 mi de tetracloruro de carbono se añadió gota a gota durante 10 minutos a una solución calentada a reflujo de 2,81 g de hexametilentetramina en 60 mi de tetracloruro de carbono en atmósfera de nitrógeno anhidro. La mezcla se calentó a reflujo durante una hora más y a continuación se enfrió. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con éter de petróleo (p.e. 40-60 °C) para dar 6,2 g de un sólido de color blancuzco. (B) Una solución de 6,2 g del sólido obtenido en el apartado (A) en 60 mi de ácido acético acuoso al 50%, se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación, se añadieron 8 mi de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos más. La mezcla enfriada se extrajo con cuatro 50 mi de porciones de éter dietílico y los extractos juntos se lavaron con 50 mi de sal muera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 2,49 g de un aceite amarillo. La purificación por columna cromatográfica sobre silica gel empleando hexano/acetato de etilo (95:5) como eluyente dio el 2-cloro-1, 1' -bifenil-5-carboxaldehido en forma de un sólido cristalino blanco, de punto de fusión 84°C. Ejemplo 14 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 3-ciano-4-fluorobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 5-(2,3,4,5,6,7,8,9,-octahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-l, 8-dioxo-lH-acridin-9-il) -2- fluorobenzonitrilo. La cristalización con etanol dio un sólido cristalino amarillo-verde pálido de punto de fusión 274-275 °C.

El 3-ciano-4-fluorobenzaldehido empleado como material de partida se preparó a partir del 2-fluoro-5-metilbenzonitrilo de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 13 (A) y (B) . Ejemplo 15 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 4-ciano-3-nitrobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 4- (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-octahidro-3, 3, 6, 6-tetrametil-l, 8-dioxo-lH-acridin-9-il] - 2 -nitrobenzonitrilo. La cristalización con metanol dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 274-275 °C. Ejemplo 16 Una solución de 330 mg de 5, 5-dimetil-3- (metilamino) -2-ciclohexen-l-ona y 300 mg de 4-cloro-3-fenoxibenzaldehido dimetil acetal en 10 mi de etanol absoluto y 1,5 mi de ácido clorhídrico acuoso 1 M se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se lavó con hexanb y éter dietílico. La recristalización con acetato de etilo/metanol dio la 9- (4-cloro-3- fenoxifenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 , 3 , 6 , 6 , 10-pentametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona en forma de un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 183-185 °C. E emplo 17 La reacción de la 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexandiona con el 2, 4-diclorobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2, dio la 9- (2,4-diclorofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro- 3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H,5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino verde pálido de punto de fusión >300°C. Ejemplo 18 La reacción de la 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexandiona con el 3, 5-dibromobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2, dio la 9- (3, 5-dibromofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 288-290°C. Ejemplo 19 La reacción de la 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexandiona con el 3, 5-diclorobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2, dio la 9- (3, 5-diclorofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3, 3, 6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 288-290°C. Ejemplo 20 La reacción de la 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexandiona con el 2,4, 6-trifluorobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2, dio la 9- (2,4, 6-trifluorofenil) -3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con metanol/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión >300°C. Ejemplo 21 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 4-cloro-3- (lH-pirrol-l-il)benzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 9- [4-cloro-3- (lH-pirrol-1-il) fenil] -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6,6-tetrametil-1, 8 (2H,5H) -acridindiona. Este producto se recris-talizó con dimetilformamida/agua y dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 282-283 °C (descomposición) . El 4-cloro-3- (lH-pirrol-l-il)benzaldehido empleado como material de partida se preparó como sigue: (A) 5,0 g del ácido 4-cloro-3- (lH-pirrol-1-il) benzoico en 200 mi de diclorometano se trataron sucesivamente con 3,13 mi de trietilamina y 4,33 g de hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDAC.HCl). La mezcla se a itó a temperatura ambiente hasta que se volvió transparente y a continuación se enfrió a 0°C y se añadieron 2,21 g de hidrocloruro de N,0-dimetilhidroxilamina. La mezcla se dejó calentar por si sola a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas más, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y con sal muera y a continuación se secó con sulfato de magnesio anhidro. La evaporación a presión reducida dio 5,73 g de N-metoxi-N-metil-4-cloro-3- (lH-pirrol-l-il)benzamida en forma de un aceite viscoso. (B) Una solución de 1,5 g de N-metoxi-N-metil-4-cloro-3- (lH-pirrol-l-il)benzamida en 30 mi de tetrahidrofurano anhidro se añadió gota a gota durante un período de 30 minutos a una solución enfriada previamente a 0-5°C de 237 mg de hidruro de aluminio y litio (98%) en 30 mi de tetrahidro-furano. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 45 minutos más y a continuación se interrumpió la reacción añadiendo 25 mi de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 25 mi de ácido clorhídrico acuoso al 50%. A continuación se extrajo la muestra con tres porciones de 100 mi de éter dietílico y los extractos reunidos se secaron con sulfato de magnesio anhidro. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y el residuo se purificó mediante columna oromatográfica sobre silica gel 5 empleando hexano/acetato de etilo (90:10) como eluyente para dar 0,84 g de 4-cloro-3- (lH-pirrol-l-il)benzaldehido en forma de un aceite amarillo; RMN (CDC13, 250 Mhz)dH 10,00 (CHO) . Ejemplo 22 La reacción de la 3-amino-5,5 iimetil-2-ciclohexen-l-ona 10 con el 4-cloro-3-fenilsulfonilbenzaldehido dimetil acetal de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 9- [3- bencensulfonil-4-clorofenil] -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3, 3,6,6- tetrametil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 252-254°C (descomposición) . El 4-cloro-3-fenilsulfonilbenzaldehido dimetil acetal empleado como material de partida se preparó como sigue: Una suspensión de 500 mg de 4-cloro-3-feniltiobenz- aldehido dimetil acetal (preparado como se ha descrito en el ejemplo 12), 1,09 g de metaperyodato de sodio y una cantidad catalítica de tricloruro de rutenio se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno en un disolvente compuesto de 4 mi de agua, 2 mi de acetonitrilo y 2 mi de tetracloruro de carbono. La mezcla se repartió entre 25 mi de éter dietílico y 25 mi de agua. La fase etérea se lavó con dos porciones de 10 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de dos porciones de 10 mi de sal muera y a continuación se secó con sulfato de magnesio anhidro. La solución se concentró a presión reducida para dar 388 mg de 4-cloro-3-fenilsulfonilbenzaldehido dimetil acetal en forma de un aceite transparente. Ejemplo 23 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 3- (l-imidazolil) -benzaldehido dimetil acetal de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 3,4,6,7,9,10-hexahidro-9- [3- (l-imidazolil) -fenil] -3,3,6, 6 -tetrametil -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con metanol/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 286-288°C. El 3- (l-imidazolil) -benzaldehido dimetil acetal empleado como material de partida, se preparó de la siguiente forma: Una solución de 296 mg de imidazol y 131 mg de hidruro de sodio (dispersión al 80% en aceite mineral) en 2 mi de dimetilformamida anhidra, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. A continuación se añadió 1,0 g de 3-bromobenzaldehido dimetil acetal y 30 mg de polvo de cobre y la mezcla se agitó a 150-160 °C en atmósfera de nitrógeno durante 36 horas. La mezcla enfriada se diluyó con 20 mi de agua y se extrajo con cuatro porciones de 25 mi de diclorometano. Los extractos reunidos se lavaron con dos porciones de 25 mi de amoníaco acuoso al 25%, seguido de dos porciones de 25 mi de sal muera y a continuación se secaron con sulfato de magnesio anhidro. La solución se concentró a presión reducida para dar 0,75 g de 3- (l-imidazolil) -benzaldehido dimetil acetal en forma de un aceite viscoso transparente.

Ejemplo 24 Se hizo reaccionar la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-1-ona con el 3- (4-piridiloxi) -benzaldehido dimetil acetal, de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar 3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3, 6, 6-tetra-metil-9- [3- (4-piridiloxi) -fenil] -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La purificación mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando diclorometano/metanol (95:5) como eluyente, dio un sólido de color beige de punto de fusión 186-188 °C. El 3- (4-piridiloxi) -benzaldehido dimetil acetal empleado como material de partida, se preparó como sigue: Una solución de 1 g de 3-hidroxibenzaldehido dimetil acetal y 2 g de terc.butóxido de potasio en 10 mi de dimetilformamida anhidra, se calentó a 60°C en atmósfera de nitrógeno seco durante 1 hora. A continuación se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadieron 900 mg de hidrocloruro de 4-cloro-piridinio en porciones durante un período de 20 minutos. A continuación se calentó la mezcla a 160 °C durante 18 horas, se enfrió, se añadieron 100 mi de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y con sal muera, y a continuación se secaron con sulfato de magnesio anhidro. La evaporación a sequedad dejó un aceite de color pardo que se purificó mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando hexano/acetato de etilo (gradiente: 90:10 a 20:80) para la elución, para dar el 3- (4-piridiloxi) -benzaldehido dimetil acetal en forma de un aceite de color pardo ligero.

Ejemplo 25 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 4-cloro-3- (4-piridiloxi) -benzaldehido dimetil acetal de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dio la 9- [4-cloro-3- (4-piridiloxi) -fenil] -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3, 3,6,6-tetrametil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 242-244 °C. El 4-cloro-3- (4-piridiloxi) -benzaldehido dimetil acetal empleado como material de partida se preparó de forma análoga a la descrita en el ejemplo 24. La purificación mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando acetato de etilo/hexano (70:30) para la elución dio el producto en forma de un aceite amarillo claro. Ejemplo 26 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 3- (4-piridilmetoxi) -benzaldehido dimetil acetal de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, di la 9- [3- (4-piridilmetoxi) -fenil] -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6,6-tetrametil-1, 8 (2H,5H) -acridindiona. La cristalización con metanol/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 156-158°C. El 3- (4-piridilmetoxi) -benzaldehido dimetil acetal empleado como material de partida se preparó de forma análoga a la descrita en el ejemplo 24. La purificación mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando acetato de etilo/hexano (70:30) para la elución, dio el producto en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo 27 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen- 1-ona con el 3- (2-piraziniloxi) -benzaldehido dimetil acetal, de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 dio la 3,4,6,7,9,10-hexahidro-3,3,6, 6 - tetrametil - 9 - [3- (2-piraziniloxi) fenil] -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino de color pardo pálido de punto de fusión 204-207 °C. El 3- (2-piraziniloxi) -benzaldehido dimetil acetal empleado como material de partida, se preparó como sigue: Una solución de 168 mg de 3-hidroxibenzaldehido dimetil acetal en 10 mi de dimetilformamida anhidra, se agitó en atmósfera de nitrógeno y se añadieron 220 mg de terc.butóxido de potasio. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 115 mg de 2-cloropirazina en porciones. A continuación se calentó la mezcla a 160°C durante 18 horas. Después de enfriar se añadieron 15 mi de agua y el producto se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. El extracto se lavó con 25 mi solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y 25 mi de sal muera, y a continuación se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar y evaporar el filtrado el aceite amarillo residual se purificó mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando acetato de etilo/hexano (1:1) para la elución, para dar el 3- (2-piraziniloxi) -benzaldehido dimetil acetal en forma de un aceite amarillo. Ejemplo 28 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen- 1-ona con el 3- (2-pirimidiniloxi) -benzaldehido dimetil acetal, de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 dio la 3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6 - tetrametil - 9 - [3- (2-pirimidiniloxi) -fenil] -1,8 (2H,5H) -acridindiona. La cristaliza-ción con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino amarillo pálido de punto de fusión 220-221°C. El 3- (2-pirimidiniloxi) -benzaldehido dimetil acetal empleado como material de partida, se preparó como sigue: Una solución de 168 mg de 3-hidroxibenzaldehido dimetil acetal en 2 mi de dimetilformamida anhidra, se agitó en atmósfera de nitrógeno y se añadieron 220 mg de terc.butóxido de potasio. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 114 mg de 2-cloropirimidina en porciones. La mezcla se calentó a 150°C durante 20 horas. Después de enfriar se añadieron 20 mi de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con 10 mi solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y 5 mi de sal muera, y a continuación se secaron con sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar y evaporar el filtrado, la goma residual de color pardo se purificó mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando acetato de etilo/hexano (1:1) para la elución, para dar el 3- (2-pirimidiniloxi) -benzaldehido dimetil acetal en forma de un jarabe. Ejemplo 29 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen- 1-ona con el 4-nitro-3-benciloxibenzaldehido dimetil acetal, de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 dio la 9- [3- benciloxi-4-nitrofenil] -3,4,6,7, 9, 10-hexahidro-3, 3, 6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con metanol/ agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 239-240°C. El 4-nitro-3-benciloxibenzaldehido dimetil acetal empleado como material de partida, se preparó como sigue: Una solución de 1,0 g de 4-nitro-3-hidroxibenzaldehido dimetil acetal y 212 mg de hidruro de sodio (dispersión al 80% en aceite mineral) en 10 mi de dimetilformamida anhidra, se agitó a 50°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución de 1,20 g de bromuro de bencilo disuelto en 10 mi de dimetilformamida anhidra, seguido de 174 mg de yoduro de tetrabutilamonio y la mezcla se agitó a 60 °C en atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo aceitoso amarillo se disolvió en 150 mi de acetato de etilo, se lavó con cuatro porciones de 25 mi de agua, seguido de dos porciones de 25 mi de sal muera y a continuación se secó con sulfato de magnesio anhidro. La solución se evaporó para dar 1,47 g de 4-nitro-3-benciloxibenzaldehido dimetil acetal en forma de un aceite amarillo claro. Ejemplo 30 Una solución de 57 mg de ácido isonicotínico en 2,5 mi de tetrahidrofurano anhidro se agitó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 5°C en hielo. A esta solución se añadieron 48 mg de 4-etilmorfolina, 150 mg de 3, 4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-3, 3, 6, 6- tetrametil-9- (3-aminofenil) -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona, 57 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 80 mg de hidrocloruro de l-(3- calentar lentamente por si sola hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante 18 horas. Después de la evaporación del disolvente el residuo se trató con 15 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se la-varón con solución saturada de bicarbonato de sodio y sal muera y a continuación se secaron con sulfato de magnesio anhidro. La filtración seguida de la evaporación del filtrado dio un sólido que se purificó mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando metanol/diclorometano 1:9 para la elución para dar la 3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-9- [3- [ (4-piridil) -carboxamido] -fenil] -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona en forma de un sólido amarillo pálido de punto de fusión 295-297°C. La 3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-9- (3-ami-nofenil) -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona empleada como material de partida se preparó como sigue: (A) La reacción de 18,4 g de 3 -amino-5, 5 -dimetil-2-ciclohexen-1-ona con 10 g de 3-nitrobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 dio la 3,4,6,7,9,10-hexahidro-3 ,3,6, 6- tetrametil -9- (3-nitrofenil) -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dio 22,6 g de material puro en forma de cristales amarillo pálido de punto de fusión >280°C. (B) Una solución de 10 g de 3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro- 3,3,6, 6-tetrametil-9- (3-nitrofenil) -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona en 190 mi de etanol y 100 mi de ácido clorhídrico 1 M, se hidrogenó a temperatura y presión atmosféricas, en presencia de 0,5 g del catalizador paladio 10% sobre carbón. Cuando la absorción de i rócríanr) hnhn p<-»<=!artr? . HÍ» fal -i m-i n? oí pah a l i 7aH por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua (20 mi) y la solución se hizo alcalina por adición de un exceso de solución de carbonato de sodio 1 M. El sólido precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó obteniéndose 9,0 g de 3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-3, 3, 6, 6-tetrametil-9- (3-aminofenil) -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona en forma de un sólido pardo pálido,- espectro de masa (ESP) m/e 365 [M+H]\ Ejemplo 31 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-1-ona con el 3-fluoro-4-trifluoro-metilbenzaldehido, de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 dio la 9- [3-fluoro-4-trifluoro-metilfenil] -3,4,6,7,9, 10-hexahidro- 3 ,3,6, 6- tetrametil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilform-amida/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 296-300°C. Ejemplo 32 La reacción de la 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona con el 4-cloro-3- (4-piridiltio) -bénzaldehido dimetil acetal, de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 dio la 9- [4-cloro-3- [4-cloro-3- (4-piridiltio) -fenil-3,4,6,7,9,10-hexahidro-3, 3, 6, 6-tetrametil-l, 8 (2H,5H) -acridindiona. Espectro de masa (ESP) m/e 493 [M+H+] . El 4-cloro-3- (4-piridiltio) -benzaldehido dimetil acetal empleado como material de partida se preparó como sigue: (A) A una solución agitada de 10,0 de ácido 3-bromo-4- clorobenzoico en 275 mi de diclorometano anhidro a 0°C se añadieron 7,6 g de hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida y 5,5 mi de trietilamina seguido de 3,9 g de hidrocloruro de N,0-dimetilhidroxilamina. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con 200 mi de agua y a continuación con 200 mi de una solución 1 M de ácido clorhídrico. La solución orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 10,7 g de 3-bromo-4-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida en forma de un sólido cremoso. (B) Una solución de 10,7 g de 3-bromo-4-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro se añadió gota a gota a 43 mi de una solución 1 M de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano por debajo de 5°C y se agitó durante 1 hora. A continuación se añadieron con cuidado 100 mi de solución saturada de cloruro de amonio seguido de 100 mi de una solución 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo la mezcla dos veces con 400 mi de éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 6,8 g de 3-bromo-4-clorobenzaldehido en forina de un solido amarillo pálido. (C) Una solución de 6,8 g de 3-bromo-4-clorobenzaldehido en 17 mi de ortoformiato de trimetilo se agitó con 6,9 g de Amberlyst 15 resina a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar 4,5 g de 3-bromo-4-clorobenzaldehido dimetil acetal en forma de un aceite incoloro, espectro de masas (El) m/e 266 [M+] . (D) Una solución de 222 mg de 4-mercaptopiridina en 2 mi de dimetilformamida anhidra se añadió gota a gota a una sodio en aceite mineral en 15 mi de dimetilformamida anhidra por debajo de 5°C. Después de 50 minutos, se añadió gota a gota, una solución de 0,5 g de 3-bromo-4-clorobenzaldehido en 1 mi de dimetilformamida anhidra y la mezcla se calentó a 150°C durante 29 horas. A continuación la mezcla se enfrió por debajo de 5°C y se añadieron cuidadosamente 5 mi de una solución 1 M de ácido clorhídrico. Se diluyó la mezcla con 50 mi de agua y a continuación se extrajo dos veces con 100 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando metanol/dicloro-metano (5:95) como eluyente para dar 120 mg de 4-cloro-3- (4-piridiltio) -benzaldehido dimetil acetal en forma de un aceite amarillo pálido, espectro de masa (Cl) m/e 296 [M+] . Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de otros compuestos de fórmula I : Ejemplo 3 La 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexapdiona se hizo reaccionar con el l,4-benzodioxan-6-carboxaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 2 para dar la 9- (l,4-benzodioxan-6-il) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrame il-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La recristalización con dimetilformamida/agua dio un sólido cristalino amarillo de punto de fusión >300°C. Ejemplo 34 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo reaccionar con el 3-fenilbenzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 9- (3-bifenilil) -3,4, 6, 7, 9,10-hexahidro-3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H,5H) -acridindiona. La cristalización con etanol dió un sólido cristalino amarillo pálido de punto de fusión 227-229°C. Ejemplo 35 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo reaccionar con el 3-fenoxibenzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-3,3,6, 6-tetrametil-9- (3-fenoxifenil) -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dió un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 205-207°C. E emplo 36 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo reaccionar con el 3-feniltiobenzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-3,3,6, 6-tetrametil-9- (3-feniltiofenil) -1, 8 (2H,5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dió un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 252-253 °C. Ejemplo 7 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo re-accionar con el 3- (4-metilfenoxi) benzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 3,4,6,7,9,10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrametil-9- [3- (4-metilfenoxi) -fenil] - 1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con etanol dió un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 202-203 °C. Ejemplo 38 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo reaccionar con el 3- (4-metoxifenoxi) -benzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 3,4, 6,7,9.10-hexahidro-3.3.6.6-t? rampl-i 1 -9- l"í- íd-mot-nvi fonnví *? _ fenil] -i, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con etanol/ agua dió un sólido cristalino amarillo pálido de punto de fusión 210-212°C. Ejemplo 39 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo reaccionar con el 3- (3, 5-diclorofenoxi) benzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 9- [3- (3,5-diclorofenoxi) -fenil] -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6,6-tetrametil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con di-metilformamida/agua dió un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 254-255°C. Ejemplo 40 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo reaccionar con el 3- (4-clorofenoxi) benzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 9- [3- (4-cloro-fenoxi) -fenil] -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrametil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dió un sólido cristalino de color beige de punto de fusión 238-239°C. Ejemplo 41 La 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexanodiona se hizo reaccionar con el 4-trifluoro-metoxibenzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 2 con la excepción de que el tiempo de reacción después de la adición del aldehido fué de 5 días. Con ello se obtuvo la 9- [4-trifluorometoxi-fenil) -3, 4, 6, 7, 9, lO-hexahidro-3, 3, 6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona, la cual formó un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 234°C después de la cristalización con etanol.

Ejemplo 42 La reacción de la 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexandiona con el 4-cianobenzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 2 dió el 4- (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-octahidro-3, 3, 6, 6-tetra-metil-1, 8-dioxo-lH-acridin-9-il)benzonitrilo. La cristalización con dimetilformamida/agua dió un sólido verde-amarillo de punto de fusión >300°C (descomposición) . Ejemplo 43 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo re-accionar con el 2-bromobenzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 9- (2-bromofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dió un polvo amarillo de punto de fusión >285°C (descomposición) . Ejemplo 44 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo reaccionar con el 3-benzoiloxibenzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 9- (3-benzoiloxifenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con etanol dió un sólido cristalino amarillo pálido de punto de fusión 274-275 °C (descomposición) . Ejemplo 45 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo re- accionar con el 3-benciloxibenzaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 9- (3-benciloxifenil) - 3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) - acridindiona. La cristalización con etanol dió un sólido cristalino de color crema de punto de fusión >300°C (descomposición) . Ejemplo 46 La reacción de la 5, 5-dimetil-l, 3-ciclohexandiona con naftalen-2-carboxaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 2 dió la 3, 4, 6, , 9, 10-hexahidro-3, 3, 6, 6-tetrametil-9- (2-naftil) -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con metanol dió un polvo de color crema de punto de fusión >300°C. Ejemplo 47 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo reaccionar con el piridin-4-carboxaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-3,3,6, 6-tetrametil-9- (4-piridil) -1, 8 (2H,5H) -acridindiona. La cristalización con dimetilformamida/agua dió un sólido cristalino amarillo pálido de punto de fusión 218-219 °C (descomposición) . Ejemplo 48 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo reaccionar con el 5-metil-2-tiofencarboxaldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 3,4, 6,7,9, 10-hexahidro-3, 3,6, 6-tetrametil-9- (5-metil-2-tienil) -1, 8 (2H, 5H) -acridindiona. La cristalización con acetato de etilo dió un sólido cristalino de color beige de punto de fusión 266-268°C (descomposición) . Ejemplo 49 La 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-l-ona se hizo reaccionar con el 5-nitro-furfuraldehido de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 para dar la 3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro- 3,3,6, 6-tetrametil-9- (5-nitro-2-furil) -1,8(2H,5H) -acridindiona. La cristalización con acetato de etilo/metanol dió un sólido cristalino de color beige de punto de fusión 248-250°C (descomposición) . Ejemplo 50 Una solución de 980 mg de 5, 5-dimetil-l, 3-ciclo-hexandiona, 550 mg de 5-nitro-2-tiofencarboxaldehido y 7 mg de ácido p-toluensulfónico en 70 mi de tolueno, se calentaron a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se cristalizó con acetato de etilo para dar la 3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 ,3,6, 6- tetrametil-9- (5 -nitro- 2-tienil) -lH-xanteno-1, 8 (2H) -diona en forma de un sólido cristalino amarillo de punto de fusión 298-300 °C. Ejemplo 51 Una suspensión de 17 mg de hidruro de sodio (dispersión al 80% en aceite mineral) en 10 mi de tetrahidrofurano anhidro, se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno seco y se trató gota a gota con una solución de 200 mg de 3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3,3, 6, 6-tetrametil-9- (4-nitro-fenil) -l, 8 (2H, 5H) -acridindiona en 5 mi de dimetilformamida. A continuación se calentó la mezcla a reflujo durante 15 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 44 mi de cloroformiato de metilo y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno seco durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo ceroso se extrajo con éter dietílico y el material insoluble se eliminó por filtración. A continuación se purificó el filtrado mediante columna cromatográfica sobre silica gel empleando hexano/acetato de etilo (gradiente: 80:20 a 50:50) como eluyente para dar el 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9-octahidro-3, 3, 6, 6-tetrametil -9- (4-nitrofenil) -1, 8-dioxo-lH-acridin-10-carboxilato de metilo como un sólido cristalino blanco de punto de fusión 189-190 °C. Ejemplo 52 Una solución de 1,39 g de 3-amino-5, 5-dimetil-2-ciclohexen-1-ona, 1,26 g de 5-metil-ciclohexano-l, 3-diona y 1,51 g de 4-bromobenzaldehido en 18 mi de etanol absoluto y 6 mi de ácido acético glacial se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. A continuación se enfrió la muestra a temperatura ambiente y se añadieron aproximadamente 10 mi de agua hasta que el producto precipitó. Se separó el producto por filtración y se lavó con tres porciones de 50 mi de éter dietílico frío para dar la 9- (4-bromofenil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3 , 3, 6 (RS) -trimetil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona en forma de un sólido amarillo pálido. El producto demostró ser una mezcla 9:1 de diastereoisómeros mediante HPLC y dió una masa iónica de 414 (FAB, [M+H]+) . Ejemplo 53 Se hizo reaccionar la 5-metil-ciclohexan-l, 3-diona con el 4-bromobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2 para dar la 9- (4-bromofenil) -3,4, 6, 7, 9, 10-hexahi- dro-3, 6-dimetil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona en forma de un sólido cristalino blanco. El producto demostró mediante HPLC ser una mezcla de 3 diastereoisómeros y dió una masa iónica de 401 (FAB, [M+H]+) .

Ejemplo 54 Se hizo reaccionar la 5-etil-ciclohexan-l, 3-diona con el 4-bromobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2 para dar la 9 (RS) - (4-bromofenil) -3 (RS) , 6 (RS) -dietil-3,4,6,7,9, 10-hexahidro-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona en for-ma de un sólido cristalino blanco. El producto demostró mediante HPLC ser una mezcla de 3 diastereoisómeros y dió una masa iónica de 428 (FAB, [M+H]+) . Ejemplo 55 Se hizo reaccionar la 5-isopropil-ciclohexan-l, 3-diona con el 4-bromobenzaldehido de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2 para dar la 9 (RS) - (4-bromofenil) -3 (RS) , 6 (RS) -diisopropil-3,4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-l, 8 (2H,5H) -acridindiona en forma de un sólido cristalino blanco. El producto demostró mediante HPLC ser una mezcla de 3 diastereoisómeros y dió una masa iónica de 456 (FAB, [M+H]+). El ejemplo siguiente ilustra una preparación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I . Ejemplo A Pueden obtenerse comprimidos conteniendo los siguientes ingredientes, de una manera convencional: Compuesto de fórmula I 100 mg Lactosa 70 mg Almidón de maíz 70 mg Polivinilpirrolidona 5 mg Estearato de magnesio 5 mq Peso por comprimido 250 mg ***** Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES Derivados de diona tricíclicos de fórmula general caracterizados porque W representa hidrógeno o alquilo inferior,-X representa alquilo inferior; Y representa un átomo de oxígeno ó NR1; R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior,-Z representa arilo o heteroarilo opcionalmente substituido con uno más substituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno-alcoxilo inferior, COR2, OCOR2, C02R2, OR2, S(0)nR2, NR2R\ N(R)COR5, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior y/o en los átomos de carbono adyacentes con alquilendioxilo inferior,- R2, R3, R4 y Rs representan cada uno individualmente substituyentes hidrógeno, alquilo inferior, Ar, Aralquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior,- ó R2 y R3 juntos representan el grupo -CH=CH-CH=CH- ó -CH=N-CH=CH-,-Ar representa arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno-alcoxilo inferior o nitro,-Het representa heteroarilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno-alcoxilo inferior o nitro,- y n representa 0, 1 ó 2 y las sales de los mismos, para el empleo en el tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por el virus del herpes simplex y para la elaboración de los correspondientes medicamentos.
2. 2. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1, de compuestos de fórmula I indicados en la reivindicación 1, en la cual R2, R3, R4 y Rs representan cada uno individualmente hidrógeno, alquilo inferior, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior, ó R2 y R3 juntos representan el grupo -CH=CH-CH=CH- .
3. 3. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1, de compuestos de fórmula I indicados en la reivindicación 1 ó reivindicación 2 en los cuales y X representan metilo.
4. 4. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1, de compuestos de fórmula I indicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en las cuales Y representa NR1 en donde R1 representa hidrógeno.
5. 5. El empleo, de acuerdo con la reivindicación 1 de compuestos de fórmula I indicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las cuales Z representa arilo o heteroarilo substituido con: i) dos o más substituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno-alcoxilo inferior, COR2, OCOR2, C02R2, OR2, S(0)nR2, NRR3, N(R4)COR5, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het- alquilo inferior, y/o en átomos de carbono adyacentes con alquilendioxilo inferior; o con ii) un substituyente de OHet, O-alquilo inferior-Het, N(R4)C0Het y NR2'R3' en el cual R2' y R3' juntos representan -CH=CH-CH=CH- ó -CH=N-CH=CH- .
6. 6. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1 de compuestos de fórmula I indicados en la reivindicación 5, en donde Z representa fenilo substituido con Ar, OR2 ó S(0)nR2 en la posición meta y con halógeno, ciano o nitro en la posición para.
7. 7. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1 de compuestos de fórmula I indicados en la reivindicación 6, en donde Z representa fenilo substituido con fenilo, benciloxilo, fenoxilo, piridiloxilo, feniltio o piridiltio en la posición meta y con cloro, bromo, flúor, ciano o nitro en la posición para.
8. 8. El empleo de acuerdo con la reivindicación 1 de compuestos de fórmula I indicados en la reivindicación 5, en los cuales Z representa fenilo monosubstituido con OHet, 0-alquilo inferior-Het ó NHCOHet en el cual Het representa piridilo.
9. 9 -comouestas de fórmula I indicados en la reivindicación 1, caracterizados porque - W, X, Y, R1, R2, R3, R\ Rs, Ar, Het y n son como se ha definido en la reivindicación 1 y Z representa arilo o heteroarilo substituido con: i) dos o más substituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno-alcoxilo inferior, COR2, OCOR2, C02R2, OR2, S(0)nR2, NR2R3, N(R)CORs, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior, y/o en átomos de carbono adyacentes con alquilendioxilo inferior,- o con ii) un substituyente de OHet, O-alquilo inferior-Het, N(R4)C0Het y NR2'R3' en el cual R2' y R3' juntos representan -CH=CH-CH=CH- Ó -CH=N-CH=CH-; con la condición de que : a) cuando W y X representan metilo e Y representa un átomo de oxígeno, entonces Z no representa 2,4-dihidroxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-benciloxi-3, 5 -dimetoxi- fenilo, 4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo, 3,5-dicloro-2-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 3,4-me-tilendioxi-fenilo ó 2, , 5-trimetoxi-fenilo; y b) cuando W y X representan metilo e Y representa NR1 en el cual R1 representa hidrógeno, entonces Z no representa 2, 5-dibenciloxi-4-metil-fenilo ó 2, 5-dihidroxi-4-metil-feni-lo.
10. 10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizados porque Z representa arilo o heteroarilo substituido con dos o más substituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno-alcoxilo inferior, COR2, OCOR2, C02R2, OR2, S(0)nR2, NR2R3, N(R4)C0Rs, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior y/o en los átomos de carbono adyacentes con alquilendioxilo inferior; y R2, R3, R4 y Rs representan cada uno individualmente hidrógeno, alquilo inferior, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior, ó R2 y R3 juntos representan el grupo -CH=CH-CH=CH- .
11. 11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 9 ó reivindicación 10, caracterizados porque W y X representa metilo.
12. 12. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacicßies 9 a 11, caracterizados porque Y representa NRl en el cual R1 representa hidrógeno.
13. 13. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizados porque Z representa fenilo substituido con Ar, OR2 ó S(0)nR2 en la posición meta, y con halógeno, ciano o nitro en la posición para.
14. 14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizados porque X representa fenilo substituido con fenilo, benciloxilo fenoxilo, piridiloxilo, feniltio o piridiltio en la posición meta y con cloro, bromo, flúor, ciano o nitro en la posición p :a.
15. 15. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9, 11 y 12, caracterizados porque Z representa fenilo monosubstituido con OHet, O-alquilo inferior-Het ó NHCOHet en el cual Het representa piridilo.
16. 16. Un compuesto de fórmula I de acuerdo don la reivindicación 10 seleccionado entre los siguientes: 9- (4-cloro-3-fenoxifenil) -3,4, 6, 7, ,10-hexahidro-3,3, 6, 6-tetrametil-1, 8 (2H, 5H) -acridindiona; 9- (4-cloro-3-f enil tiof enil) -3,4,6,7,9, 10-hexahidro-3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona; y 9- (6-cloro-3-bifenilil) -3, 4, 6, 7, 9, 10-hexahidro-3, 3, 6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona.
17. 17. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 9, seleccionado entre los siguientes: 9- [4-cloro-3- (4-piridiloxi) fenil] -3,4, 6, 7, 8, 10-hexahidro-3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona; 9- [4-cloro-3- (4-piridiltio) fenil] -3,4,6,7, 8, 10-hexahidro-3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona; y 9- (3-benciloxi-4-nitrofenil) -3,4,6,7,8, 10-hexahidro-3,3,6, 6-tetrametil-l, 8 (2H, 5H) -acridindiona.
18. 18. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, caracterizado porque comprende: a) para la preparación de un compuesto de fórmula I en el cual Y representa un átomo de oxígeno, la reacción de un aldehido de fórmula general : Z-CHO (II) en donde Z tiene el significado indicado en la reivin-dicación 9, con un derivado de la ciclohexandiona de fórmula general .- en donde W y X tienen el significado dado en la reivindicación 1, ó b) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la cual Y representa NR1 y R1 representa hidrógeno, la reacción de un aldehido de fórmula II o un acetal o hemiacetal del mismo con un derivado de la ciclohexandiona de fórmula III y amoníaco acuoso, ó c) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la cual Y representa NR1 y R1 representa hidrógeno, alquilo inferior o alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, la reacción de un aldehido de fórmula II ó un acetal o hemiacetal del mismo con un derivado de la ciclohexenona de fórmula general en donde W y X tienen los significados dados en la reivindicación 1 y R6 representa hidrógeno, alquilo inferior o alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, o d) para la elaboración de un compuesto de fórmula I en la cual Y representa NR1 y R1 representa alcoxicarbonilo inferior, la reacción de un compuesto de fórmula I en la cual Y representa NR1 y R1 representa hidrógeno con un cloroformiato de alquilo inferior, o e) para la elaboración de un compuesto de fórmula I en la cual Z contiene un substituyente amino o NHCOR5, la reducción del correspondiente compuesto de fórmula I en la cual Z contiene un substituyente nitro, y si es necesario, la acilación del compuesto resultante de fórmula I en la cual Z contiene un substituyente amino, y si se desea, la formación de una sal .
19. 19 . un rrBd arerrtD, cateterizado porque c itlene un aa?pussto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un material de carga farmacéuticamente compatible para el tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por el virus del herpes simplex.
20. 20 . Ui madicciiEntD, otetitr zpñ ) prrqi-f*; acptdene un ccmpusstD de aoue-db con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17 y un material de carga farmacéuticamente compatible.
21. 21. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17 para emplear como substancias terapéuticamente activas, especialmente para el tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por el virus del herpes simplex.
22. 22. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, siempre que estén preparados por el procedimiento reivindicado en la reivindicación 18 ó por un obvio equivalente químico del mismo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos y conocidos derivados de diona tricíclicos, de formula general: en donde W representa hidrógeno o alquilo inferior,- X representa alquilo inferior,- Y representa un átomo de oxígeno ó NR1; R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior; Z representa arilo o heteroarilo opcionalmente substituido con uno más substituyentes halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno-alcoxilo inferior, COR2, OCOR2, C02R2, OR2, S(0)nR2, NR2R3, N(R4)COR5, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior y/o en los átomos de carbono adyacentes con alquilendioxilo inferior,- R2, R3, R4 y Rs representan cada uno individualmente substituyentes hidrógeno, alquilo inferior, Ar, Ar-alquilo inferior, Het o Het-alquilo inferior, ó R2 y R3 juntos representan el grupo -CH=CH-CH=CH- ó -CH=N-CH=CH-,- Ar representa arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o nitro,-Het representa heteroarilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior o nitro,- y n representa 0, 1 ó 2 y a sus sales, que son inhibidores de la timidina quinasa del virus del herpes simplex, en el tratamiento y profilaxis de infecciones causadas por el virus del herpes simplex.