MXPA97002380A

MXPA97002380A - Nuevas carboxamidas con actividad antifungica

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Publication number: MXPA97002380A
Application number: MXPA/A/1997/002380A
Authority: MX
Inventors: Anguita Manuel; Bartroli Javier
Original assignee: J Uriach&Ampcia Sa
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1997-04-01
Publication date: 1998-02-01

Abstract

Los compuestos de fórmula general I y sus sales y solvatos son agentes antifúngicos y como tales sonútiles en el tratamiento de diversas infecciones por hongos. Se describen también composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y procedimientos para su preparación.

Description

Nuevas carboxamidas con actividad antifúngica Sector de la técnica al que se refiere la invención La presente invención se refiere a un nueva serie de carboxamidas de f?rmula general I con una potente actividad antifúngica. La invención se refiere también a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de las enfermedades causadas por hongos. Descripción del estado de la técnica Los compuestos de la presente invención son agentes antifúngicos de la familia de los azoles, cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición de la biosíntesis del ergosterol, principal esterol presente en la membrana de los hongos. Otros agentes antifúngicos que también poseen este mecanismo de acción han sido descritos en la literatura. Las solicitudes de patente EP 332387 y EP 617031 describen compuestos azólicos que contienen una agrupación arilcarboxamida. Los compuestos de la presente invención no sólo son agentes antifúngicos más potentes que los compuestos descritos en las dos anteriores patentes sino que además poseen un espectro de actividad antifúngica más amplio pues, a diferencia de los compuestos allí descritos, son activos también contra hongos filamentosos, incluido aspergillus. Descripción de la invención La presente invención se refiere a las nuevas carboxamidas de fórmula general I I en forma de racematos, mezclas de diastereoisómeros o bien en forma de enantiómeros puros, en donde: X representa N ó CH; Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno y/o trifluorometilo; Rl es C1-C4 alquilo; R2 es hidrógeno o C1-C4 alquilo; o bien R\ junto con R2 forman una cadena de C2-C4 polimetileno; R3 es hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalquil- -C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, fenil-C?-C4 alquilo (en donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos Rs, que pueden ser iguales o diferentes), un grupo -(CH2)n-CH2?H, un grupo -(CH2)n- H2?Bn, un grupo -(CH2)n- H2NR6R7. un grupo -(CH2)n- H2COOR6, o un grupo -(CH2)n-CH2COOBn, en cuyo caso R4 es hidrógeno; o bien R3 junto con R4 y el resto de dicho compuesto de fórmula I forman un anillo de oxazolidina de fórmula I' I ' o bien R3 junto con R4 y el resto de dicho compuesto de fórmula I forman un anillo de morfolina de fórmula I" donde D es O, en cuyo caso la línea a trazos representa un enlace covalente, o D es hidroxi o hidrógeno, en cuyo caso la línea a trazos está ausente; A representa fenilo o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de entre N, O y S y donde cada anillo en el grupo heterocíclico está constituido de 5 ó 6 átomos, donde A puede estar no sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos Rs; B representa un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R9, o bien B representa un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de entre N, O y S y donde cada anillo en el grupo heterocíclico está constituido de 5 ó 6 átomos, que puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R9; R5 representa C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo o halógeno; n representa 0, 1, 2 ó 3; R y R7 representan independientemente hidrógeno o C1-C4 alquilo; Rd representa C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo halógeno, ciano, C1-C4 haloalquilo o C1-C4 haloalcoxi), nitro, ciano, hidroxi, hidroximetilo, un grupo -NR6R7, un grupo -CONR6R7/ un grupo -CORÓ, un grupo -COOR6, o un grupo -SOzR?o; R9 representa -C4 alquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, 2-carboxi-2-propilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, un grupo -CH2-OCO-R6, un grupo -CO-RÓ, un grupo -COO-Rß, un grupo -SOzR?o, un grupo -NR6R7, un grupo -CONR6R7, un grupo -C(=NR6)NHRp, un grupo -C(=NRp)OR6, y además uno de los grupos R9 puede representar también 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, lH-l,2,4-triazol-l-ilo, 5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por C1-C4 alquilo), 1 -pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-morfolinilo-N-óxido, fenilo o fenoxi (ambos opcionalmente sustituidos por un grupo C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro o ciano), o un grupo de fórmula (i)-(iv) (i) (ii) Rio representa C1-C4 alquilo; z representa 0, 1 ó 2; Rll representa hidrógeno, -CONFb, -COMe, -CN, -SCbNHRó, -SO2R10, -ORó, ó -OCOR6; Rl2 representa hidrógeno o metilo; R13 representa hidrógeno, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo, 3-pentilo, 3-hidroxi-2-butilo, ó 2-hidroxi-3-pentilo; p representa 0 ó 1; R14 representa halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o un grupo de fórmula (i); E representa -CH2- ó -C(=0)-; G representa NH ó O; Y representa un enlace sencillo, -S-, -SO-, -SO2-, -O- ó -NR^-; m y q representan idependientemente 0, 1 ó 2; y sus sales y solvatos. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones por hongos en animales, incluyendo seres humanos. La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de infecciones por hongos en animales, incluyendo seres humanos. La invención proporciona asimismo un método de tratamiento o prevención de infecciones por hongos en animales, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Además de ser útiles para el tratamiento de infecciones causadas por hongos en animales, los compuestos de la presente invención poseen propiedades antifúngicas que pueden ser útiles para combatir o prevenir infecciones por hongos en plantas. Por ello, la invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o de una sal o solvato del mismo para el tratamiento o prevención de infecciones por hongos en plantas.

La invención proporciona asimismo una composición agroquímica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo mezclado con uno o más excipientes agroquímicamente aceptables. La invención proporciona también un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II p donde X, Ri, R2, R3. R4 y Ar tienen el significado anteriormente definido, con un ácido de fórmula III m donde A, B, Y, m y q tienen el significado anteriormente definido, en presencia de un agente condensante, o bien con un derivado reactivo de dicho ácido III como el cloruro de ácido, anhídrido o anhídrido mixto en presencia de una base captadora de protones; o (b) transformar en una o varias etapas un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y (c) si se desea, después de las etapas (a) ó Cb), tratar un compuesto de fórmula I con un ácido para dar la correspondiente sal de adición. En las anteriores definiciones, el término C1-C4 alquilo, como grupo o como parte de un grupo, significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Por lo tanto, incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y íerí-butilo. Un grupo C2-C4 alquenilo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que además contiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, y 1,3-butadienilo. Un grupo C2-C4 alquinilo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que además contiene uno o más triples enlaces. Ejemplos incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo. Una cadena de C2-C4 polimetileno significa etileno, propileno o butileno. Un grupo C1-C4 haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C1-C4 alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, triclorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, difluorometilo, diclorometilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentacloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-cloropropilo, 3,3-dicloropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3,3-pentacloropropilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3-te rafluoropropilo, 2, 2, 3, 3,3-pentaf luoropropilo, heptafluoropropilo, 4-clorobutilo, 4-fluorobutilo, 4-iodobutilo y 4-bromobutilo. El término C3-C 6 cicloalquilo, como grupo o como parte de un grupo, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. La abreviación Bn representa bencilo. Un grupo C1-C4 alcoxi significa un grupo resultante de la unión de un grupo C1-C4 alquilo a un átomo de oxígeno tipo éter. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y fgrí-butoxi. Un grupo C1-C4 haloalcoxi significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C1-C4 alcoxi por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometoxi, fluorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-iodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, y 4-clorobutoxi. En los compuestos de la presente invención Ar representa un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno y/o trifluorometilo. Los átomos de halógeno pueden ser átomos de flúor, cloro, bromo o iodo, de entre los cuales los átomos de flúor y cloro son preferidos. Puede haber uno o más sustituyentes en el grupo fenilo, y en el caso de que haya más de uno, estos pueden ser idénticos o diferentes. Cuando el grupo fenilo se halla sustituido, los sustituyentes pueden hallarse en cualquier posición disponible del anillo de fenilo, pero preferiblemente están en las posiciones 2 y /o 4. Ejemplos de grupos fenilos sustituidos incluyen 4-(trifluorometil)fenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-cloro-4-fluorofenil, 4-cloro-2-fluorofenil, 4-bromofenil, 2-fluoro-4-iodofenil, 2,4-diclorofenil, 2,4-difluorofenil, 4-clorofenil y 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil, de los cuales 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,4-difluorofenil, 4-( trifluorometil) fenil y 4-clorofenil son preferidos, y 2-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,4-difluorofenil, 4-(trifluorometil) fenil y 4-clorofenil son más preferidos. En los compuestos de la presente invención R representa un grupo C 1-C4 alquilo, o conjuntamente con R2 forma una cadena de C2-C4 polimetileno, pero preferiblemente Ri es C1 -C 4 alquilo, y más preferiblemente R es metilo. En los compuestos en los que R2 es hidrógeno o C1-C4 alquilo, o, conjuntamente con Ri forma una cadena de C2-C4 polimetileno, son preferidos aquellos en los que R2 es hidrógeno o metilo, y son más preferidos aquellos en los que R2 es hidrógeno. De entre los compuestos en los que R3 y R4 no poseen conexión alguna o pueden hallarse unidos formando un ciclo de oxazolidina o de morfolina, son preferidos aquellos en los que R3 y R4 no se hallan conectados (es decir, R4 representa hidrógeno), y son más preferidos aquellos en los que ambos R3 y R4 representan hidrógeno. En los compuestos de la presente invención, los grupos A y B representan fenilo o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico, donde cada anillo en el grupo heterocíclico está constituido de 5 ó 6 átomos y donde de 1 a 4 de los átomos de anillo que componen dicho grupo heterocíclico son heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S. Tanto A como B pueden hallarse no sustituidos o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes Rs ó R9 respectivamente, que pueden hallarse en cualquier posición disponible de cualquiera de los anillos. Cuando haya más de un sustituyente sobre el anillo A ó B, éstos pueden ser iguales o diferentes, con la condición ya mencionada anteriormente de que para ciertos significados de R9 no puede existir más de un grupo de ese tipo sobre el anillo B. Ejemplos de grupos heterocíclicos A ó B monocíclicos incluyen el tiofeno, furano, pirano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,4-triazol, ,3,4-oxadiazol, ,3,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furazano, pirrolina, imidazolina y pirazolina. Ejemplos de grupos heterocíclicos A ó B bicíclicos incluyen entre otros el benzimidazol, benzofurano, isobenzofurano, benzofurazano, indol, isoindol, indolizina, indazol, benzotiofeno, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, cinolina, imidazopiridina, imidazopirimidina, imidazopirazina, imidazopiridazina, pirazolopirazina, pirazolopiridina y pirazolopirimidina. De todos los posibles significados de A son preferidos aquellos donde A representa fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; son más preferidos aquellos grupos donde A representa un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; son aún más preferidos aquellos donde A representa un anillo de tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, ,2,4-oxadiazol, o ,2,4-tiadiazol; y son especialmente preferidos aquellos donde A representa tiofeno, tiazol o pirazol. Todos estos grupos A pueden estar no sustituidos o poseer 1, 2, 3 ó 4, preferiblemente 1 ó 2, grupos Rs- Como sustituyentes Rs preferidos podemos citar C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, halógeno y amino, de entre los cuales -4 alquilo y C1-4 haloalquilo son más preferidos. En cuanto a B, son preferidos aquellos grupos donde B representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R9. Como ejemplos de fenilos sustituidos citaremos entre otros los grupos 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-ferí-butilfenilo, 4-(2-carboxi-2-propil)fenilo, 4-vinilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-iodofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(triclorome til) fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenilo, 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(2-fluoroetoxi)fenilo, 4-(2,2-difluoroe toxi) fenilo, 4-(2, 2,2- trif luoroe toxi) fen ilo, 4-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)fenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-fluoro-4-nitrofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-(4-cianofenil)fenilo, 4-(4-cianofenoxi)fenilo, 2-metil-4-cianofenilo, 2-cloro-4-cianofenilo, 2-ciano-4-(trifluorometil) fe ni l o, 4-( me tox icarboni l ) feni l o, 2-metoxi-4-(trifluorometil)fenilo, 2-fluoro-4-(etoxicarbonil)fenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(metilsulfinil) fenilo, 4-(metilsulfonil) fenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo y 4-carbamoilfenilo. Significados más preferidos para B son aquellos donde B representa fenilo sustituido por 1 ó 2 grupos R9, de los cuales aquellos en los que uno de los sustituyentes R9 se halla en posición para son aún más preferidos. Los significados preferidos para R9 incluyen C1-C4 alquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, 2-carboxi-2-propilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, un grupo -CH2-OCO-R6, un grupo -CO-Ré, un grupo -COO-R¿, un grupo -SOzRi0/ un grupo -NR¿R7, un grupo -CONR6R7, un grupo -C(=NRé)NHRn o un grupo -C(=NRn)OR6. En los compuestos en los que Y representa un enlace sencillo, -S-, -SO-, -SO2-, - - ó - Ré- y m y q representan idependientemente 0, 1 ó 2, son preferidos aquellos en los que Y representa un enlace sencillo y m=q=0, es decir, aquellos que tienen el anillo B directamente unido al anillo A por un enlace covalente. Compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos donde, independientemente o en cualquier combinación compatible: X representa N; Rl representa C1-4 alquilo; R2 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede estar no sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos Rs; B representa un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R9; la estereoquímica de los compuestos es (R,R). Compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen aquellos donde, independientemente o en cualquier combinación compatible: X representa N; Rl representa metilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y que puede estar no sustituido o poseer 1 ó 2 grupos Rs; B representa un grupo fenilo sustituido por 1 ó 2 grupos R9; Y representa un enlace sencillo y m=q=0; la estereoquímica de los compuestos es (R,R). Así, una clase preferida de compuestos de fórmula I es aquella donde: X representa N; Rl representa C1-4 alquilo; R2 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; Ar representa -fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa ft nilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 hetaroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede estar no sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos Rs; B representa un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R ;y la estereoquímica de los compuestos es (R,R). Una clase más preferida de compuestos de fórmula I es aquella donde: X representa N; Rl representa motilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y que puede estar no sustituido o poseer 1 ó 2 grupos Rs; / / B representa un grupo fenilo sustituido por 1 ó 2 grupos R9; Y representa un enlace sencillo y m=q=0; y la estereoquímica de los compuestos es (R,R). Una clase especialmente preferida de compuestos de fórmula I es aquella donde: X representa N; Rl representa metilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazoi, isotiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, o 1,2,4-tiadiazol, donde A puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo; B representa un grupo fenilo sustituido por 1 ó 2 grupos R9; R9 representa C -C4 alquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, 2-carboxi-2-propilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, un grupo -CH2-OCO-R6, un grupo -CO-Ré, un grupo -COO-R^, un grupo -SOzR?o, un grupo -NR6R7, un grupo -CONR0R7, un grupo -C(=NR¿)NHRn o un grupo -C(=NRn)OR6; Y representa un enlace sencillo y m=q=0; y la estereoquímica de los compuestos es (R,R). Los compuestos de fórmula I contienen uno o más átomos de nitrógenos básicos y por tanto pueden formar sales con ácidos, que forman también parte de la presente invención. No hay limitación en la naturaleza de dichas sales, en el supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables, lo que, como es bien sabido, significa que no tengan menor actividad (o una actividad inaceptablemente reducida) o mayor toxicidad (o una toxicidad inaceptablemente aumentada) que los compuestos libres. Ejemplos de estas sales incluyen: sales con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con un ácido orgánico, como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido maleico; y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la materia. Las sales se preparan por tratamiento de la base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para dar la sal de una forma convencional. Las bases libres y sus sales difieren en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad, pero son equivalentes a efectos de la invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada a efectos de la invención.

Los compuestos de fórmula I contienen uno o más carbonos asimétricos y por lo tanto pueden existir en forma de diferentes estereoisómeros. La presente invención cubre cada uno de los estereoisómeros individuales así como sus mezclas. Cuando R es C1-C4 alquilo y R2 es hidrógeno, son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en los que la configuración absoluta de los átomos de carbono a los que están unidos los grupos Ar y Ri es (R,R), es decir compuestos de fórmula: Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre cualquier intermedio de síntesis que sean quiral así como sobre los productos de fórmula general I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. Nosotros hemos obtenido los isómeros (R,R) ópticamente puros partiendo de la amina II ópticamente pura, sintetizada según el método general descrito en J.Org.Chem, 1995, 60, 3000- 3012. Como se ha mencionado ya anteriormente, la presente invención cubre tanto los isómeros individuales como sus mezclas (por ejemplo mezclas racémicas), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente.

Alguno de los compuestos de fórmula I puede presentar tautomería. Por ejemplo, cuando los compuestos de la presente invención contengan un grupo amidino de fórmula -C(=NRó)NHR? , las siguientes estructuras tautoméricas pueden existir en equilibrio: todas las cuales quedan también englobadas en la presente invención. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando los pocedimientos que se describen a continuación. El método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por reacción de una amina de fórmula II con un ácido de fórmula III en presencia de un agente acoplante adecuado, por ejemplo la diciclohexilcarbodiimida, sólo o asociado al 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente polar, como una amida sustituida (por ejemplo la N-metilpirrolidona o la dimetilformamida), un éter (por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano) o diglime, a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0°C y los 100°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar por reacción de una amina II con un derivado reactivo de un ácido III, como el cloruro de ácido, el anhídrido o el anhídrido mixto. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base captadora de protones, tal como la trietilamina o la piridina, en el seno de un disolvente adecuado como el diclorometano o el cloroformo. Alternativamente, los compuestos de fórmula I donde Y representa -O-, -S- ó -NR?- y m es 0 pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto donde A está sustituido por un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, en lugar del grupo -Y(CH2)q-B mediante tratamiento con una sal de un metal alcalino del correspondiente alcohol o tiol de fórmula HY(CH2)q-B, por ejemplo la sal sódica, o por tratamiento con una amina de fórmula HNRé(CH2)q-B en el seno de un disolvente aprótico adecuado como la N-metilpirrolidona a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. Asimismo, algunos compuestos de fórmula I se pueden preparar también por interconversión a partir de otro compuesto de fórmula I en una o varias etapas utilizando reacciones conocidas en química orgánica, como las M que se describen a continuación. Estas reacciones se mencionan aquí únicamente a título de ejemplo de los procesos que pueden utilizarse para interconvertir compuestos de la presente invención y no han de entenderse pues como limitando el ámbito de la preparación de los compuestos de fórmula I. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula I donde R3 junto con R4 y el resto de dicho compuesto de fórmula I forman un anillo de morfolina de fórmula I", donde D es hidrógeno y la línea a trazos está ausente, pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula I donde R3= -(CH2)2 H por tratamiento con dietilazadicarboxilato y tributilfosfina en el seno de un disolvente adecuado como el tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula I donde R3 junto con R4 y el resto de dicho compuesto de fórmula I forman un anillo de morfolina de fórmula I", donde D es hidroxi y la línea a trazos está ausente, pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula I donde R3= -(CH OH por oxidación por ejemplo mediante tratamiento con DMSO activado y una base, como la trietilamina, en el seno de un disolvente adecuado, como diclorometano o cloroformo. Los compuestos de fórmula I donde R3 junto con R4 y el resto de dicho compuesto de fórmula I forman un anillo de morfolina de fórmula I", donde D es O y la línea a trazos significa un enlace covalente, pueden prepararse a partir del correspondi ente compuesto de fórmula I donde R3= -CH2COOH utilizando un agente deshidratante adecuado o alternativamente pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula I donde R3= -(CH2)2?H mediante scbreoxidación. También es pos ble transformar un grupo R3 en un compuesto de fórmula I en otro grupo R3 utilizando métodos convencionales de la síntesis orgánica. Así, un éter bencílico puede transformarse en el alcohol correspondiente por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C en el seno de un disolvente adecuado como un alcohol a una presión de hidrógeno entre 1 y 5 atm. Un grupo éster puede hidrolizarse al ácido correspondiente utilizando métodos convencionales; si se trata de un éster bencílico, esta transformación puede realizarse mediante hidrogenación en las mismas condiciones experimentales mencionadas anteriormente. Un grupo éster asimismo puede reducirse por tratamiento con un hidruro metálico adecuado como el borohidruro de sodio en el seno de un disolvente adecuado como el etanol para dar el correspondiente alcohol. También es posible utilizar un grupo B en un compuesto de fórmula I J5 para generar otros grupos B dando así lugar a otros compuestos de fórmula I. Por ejemplo, puede reducirse un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador como el Pd/C en el seno de un disolvente adecuado como un alcohol, por ejemplo etanol, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente y a una presión preferiblemente entre presión atmosférica y 10 atm. Un grupo tioéter puede oxidarse a un grupo sulfinilo o sulfonilo por tratamiento con un agente oxidante adecuado. Por ejemplo, puede oxidarse un grupo tioéter a un grupo sulfonilo por tratamiento con ácido m -cloroperbenzoico en el seno de un disolvente adecuado como un hidrocarburo halogenado a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente. Asimismo, un grupo amino puede transformarse en un grupo de fórmula (i) por tratamiento con cloroformiato de fenilo, posterior reacción del fenil carbamato así obtenido con hidrazina y finalmente ciclación de la semicarbazida resultante con formamidina o acetamidina en el seno de un disolvente adecuado como la dimetilformamida a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. Un grupo nitrilo puede transformarse en un grupo tetrazol mediante tratamiento con una azida adecuada como la azida sódica o azida amónica (que puede prepararse in situ a partir de azida sódica y cloruro amónico) en un disolvente adecuado como un disolvente polar, por ejemplo dimetilformamida o N-metilpirrolidona, a una temperatura preferiblemente entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. Otro ejemplo de interconversión es la N-alquilación de un grupo de fórmula (i) o de un tetrazol por tratamiento con el correspondiente halogenuro de alquilo en presencia de una base como el carbonato de potasio o de cesio en el seno de un disolvente aprótico adecuado como la dimetilformamida. Un grupo nitrilo se puede hidrolizar a un grupo carbamoílo mediante tratamiento con hidróxido amónico en el seno de un disolvente adecuado como mezclas tetrahidrofurano-agua a reflujo. Un grupo nitrilo se puede transformar a un grupo alquilimidato, borboteando HCl gas en un alcohol, tal como el metanol. Un grupo alquilimidato se puede transformar a un grupo amino(imino)metilo mediante reacción con una amina utilizando el correspondiente alcanol como disolvente. Asimismo, un átomo de halógeno, por ejemplo bromo o iodo, puede transformarse en un grupo fenilo mediante una reacción de acoplamiento entre el correspondiente haloderivado y un ácido o éster borónico de fórmula (ROhB- 76 fenilo (donde R representa hidrógeno o C1-4 alquilo) en presencia de un catalizador de paladio como el Pd(OAc)2 ó el Pd(PPh3)4 en el seno de un disolvente adecuado como el dimetoxietano a una temperatura preferiblemente comprendida entre temperatura ambiental y la de reflujo del disolvente. Un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, se puede transformar en un grupo C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, fenoxi, -SR10, triazol o imidazol por tratamiento con una sal de un metal alcalino del correspondiente alcohol, tiol, triazol o imidazol, por ejemplo la sal sódica, en el seno de un disolvente aprótico adecuado como la N-metilpirrolidona a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente; igualmente se puede transformar en una amina (-NR6R7, 1-pirrolidina, morfolina, un grupo de fórmula (ii) o un grupo de fórmula (iii)) por tratamiento con la correspondiente amina en el seno de un disolvente aprótico adecuado como la N-metilpirrolidona a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. Igualmente, un compuesto de fórmula I donde Y representa -SO- ó -SO2- se puede preparar a partir del correspondiente compuesto I donde Y es -S- por oxidación tal y como se ha descrito anteriormente en relación con el grupo B. Como será evidente para los entendidos en la materia, todas estas reacciones de interconversión se pueden aplicar tanto sobre los productos finales de fórmula I como sobre sus intermedios de síntesis. Las aminas de fórmula II se pueden preparar según se describe en J.Org.Chem, 1995, 60, 3000-3012, EP 332387 ó EP 617031. Los ácidos de fórmula I I I o derivados de los mismos son comercialmente asequibles, están ampliamente descritos en la bibliografía o bien pueden sintetizarse según métodos análogos a los descritos en la literatura. Así, por ejemplo, los ácidos l-arilpirazol-4-carboxílicos 5-sustituidos se pueden obtener por reacción de la correspondiente arilhidrazina con el producto proveniente de la reacción del correspondiente acilacetato de etilo con el dimetilacetal de la dimetilformamida, seguido de una hidrólisis básica (KOH/EtOH-H2?), según se describe en /. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1669. Los ácidos l-arilpirazol-4-carboxílicos se pueden obtener por reacción de la arilhidrazina correspond iente con el carbetoximalonaldehido, seguido de una hidrólisis alcalina, según se describe en Gazz.Chim.Ital., 1946, 76, 56. Los ácidos l-aril-5-aminopirazol-4-carboxílicos se pueden obtener por reacción del etoximetilencianoacetato de etilo con la correspondiente arilhidrazina, seguido de una hidrólisis básica, según se describe en Helv. Chim. Acta, 1959, 349. Los ácidos 2-aril-4-alquiltiazol-5-carboxílicos se pueden obtener por reacción de la correspondiente tiobenzamida con el acilcloroacetato de metilo en etanol seguido de una hidrólisis alcalina, según se describe en Eur.]. Med. Chem. 1976, 11 , 567. Los ácidos 2-ariltiazol-4-carboxílicos se pueden obtener por reacción de las correspondientes tiobenzamidas con el bromopiruvato de etilo en etanol seguido de una hidrólisis alcalina. Los ácidos l-arilpirrol-3-carboxí lieos se pueden obtener mediante reacción de la anilina correspondiente con el 2,5-dimetoxi-3-tetrahidrofurancarboxaldehido en acido acético a reflujo, seguido de una oxidación con nitrato de plata, según se describe en Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27, 236. Los ácidos 5-ariltiofen-2-carboxílicos se pueden preparar por reacción de la correspondiente acetofenona, dimetilformamida y tioglicolato de etilo en presencia de POCI3, seguido de una hidrólisis alcalina, según se describe en Tetrahedron Lett., 1968, 1317. Los ácidos 5-aril-3-aminotiofen-2-carboxílicos se pueden preparar por reacción del correspondiente ß-clorocinamonitrilo con tioglicolato de etilo en presencia de una base, seguido de una hidrólisis alcalina, según se describe en Synthesis, 1984, 275. Los ácidos 5-aril-l,3,4-oxadiazol-2-carboxílicos se pueden preparar según el método general descrito en /. Prakt.Chem. 1985, 327, 109. Los ácidos 3-aril-l,2,4-oxadiazol-5-carboxílicos se pueden preparar según el método general descrito en /. Med. Chem. 1995, 38, 1355. Los ácidos 5-aril-l,2,4-oxadiazol-3-carboxílicos se pueden preparar según el método general descrito en Bull. Chem.Soc.Jpn. 1985, 53, 2519. Los ácidos 3-aril-l,2,4-tiadiazol-5-carboxílicos y 5-aril-l,2,4-tiadiazol-3-carboxílicos se pueden preparar según el método general descrito en /. Org.Che . 1977, 42, 1813. La presente invención proporciona también composiciones que contienen un compuesto de la presente invención, junto con un excipiente y opcionalmente otros agentes auxiliares, en caso necesario. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de diferentes formulaciones farmacéuticas, la naturaleza exacta de las cuales dependerá, como es bien sabido, de la vía de administración elegida y de la naturaleza de la patología a tratar. Así, las composiciones sólidas de acuerdo con la presente invención para la administración oral incluyen comprimidos, polvos dispersables, granulados y cápsulas. En los comprimidos, el principio activo se mezcla con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, almidón, manitol, celulosa 1 % microcristalina o fosfato calcico; con agentes aglutinantes y desintegrantes como por ejemplo almidón, gelatina, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y con agentes lubricantes, como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo. Pueden prepararse comprimidos con recubrimientos gástricos o entéricos con azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa, o resinas acrílicas. También podrían obtenerse comprimidos de liberación sostenida utilizando un excipiente que produzca osmosis regresiva, como los polímeros del ácido galacturónico. Pueden también presentarse preparados para uso oral como cápsulas duras de material absorbible, como por ejemplo de gelatina, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte y agentes lubricantes, o materiales pastosos, como glicéridos saturados etoxilados. También aon posibles las cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva. Los polvos dispersables y granulados adecuados para la preparación de suspensiones medíanle la adición de agua presentan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante; un agente suspensante, como l a ca rb ox i me ti l ce l u l os a sód ica , me ti l cel ulosa , hidroxipropilmetilcel alosa, alginato sódico, polivinilpirrolidina, goma tragacanto, goma xantan, goma arábica, y uno o más conservantes, como el p-hidroxibenzoato de metilo o de n-propilo. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Las formas líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol o propilenglicol. Las soluciones acuosas pueden prepararse también utilizando ß-ciclodextrinas, tales como la hidroxipropil-ß-ciclodextrina. Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, conservantes y reguladores de pH. Otras composiciones para la administración oral incluyen los aerosoles, que pueden ser preparados mediante métodos conocidos. Estos aerosoles deberán contener un propelente adecuado.

Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral comprenden soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones, en un solvente o diluyente no tóxico parenteralmente aceptable. Ejemplos de solventes acuosos o medios suspensantes son el agua destilada para inyección, la solución Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Pueden también prepararse disoluciones acuosas utilizando ß-ciclodextrinas, tales como la hidroxipropil-ß-ciclodextrina. Como solventes no acuosos o medios suspensantes se pueden utilizar el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como el aceite de oliva, o alcoholes como el etanol. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, conservantes, emulsionantes y dispersantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua estéril o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Cuando todos los componentes son estériles, los inyectables mantendrán la esterilidad si se fabrican en un ambiente estéril. Las preparaciones para la administración vaginal de acuerdo con la presente invención incluyen comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina blanda, óvulos, cremas, espumas y duchas vaginales. En los comprimidos vaginales el principio activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polividona y estearato magnésico como excipientes típicos. Las cápsulas de gelatina blanda (softgels) pueden prepararse dispersando el principio activo en un medio oleoso, por ejemplo parafina líquida, dimetilpolisiloxano 1000 o aceite de soja hidrogenado. Los óvulos pueden preparase mezclando el principio activo con una base sintética o semisintética adecuada (como por ejemplo del tipo Suppocire® o Novata®). También se añaden glicéridos de ácidos grasos saturados de Cs a Cp de baja viscosidad y sílica coloidal para mejorar la incorporación del ingrediente activo y prevenir su sedimentación. Las cremas vaginales pueden prepararse en forma de emulsiones, que deberán tener suficiente viscosidad para mantener su integridad y adherirse a la cavidad vaginal. Como fase oleosa pueden emplearse grasas neutras, ácidos grasos, ceras, aceites minerales y esteres de ácidos grasos. Como fase acuosa puede utilizarse agua, glicerina, solución de sorbitol o polietilenglicol. Pueden usarse también agentes emulsionantes no iónicos como los éteres del polietilenglicol, y dichas formulaciones pueden contener también conservantes, reguladores de pH y espesantes. Las espumas pueden prepararse utilizando un agente espumante que sea capaz de transformar una solución en una espuma. Dichos sistemas pueden incluir también cosolventes, reguladores de pH, conservantes, estabilizadores de espuma y perfumes en un vehículo acuoso. Las duchas vaginales pueden contener cosolventes, conservantes, reguladores de pH y perfumes en una solución acuosa rica en tensioactivos. Un compuesto de la invención también puede ser administrado por vía rectal en forma de supositorio y por vía tópica en forma de cremas, pomadas, pastas, lociones, geles, esprays, espumas, aerosoles, soluciones, suspensiones o polvos. Dichas preparaciones se preparan mediante métodos convencionales bien conocidos para un experto en la materia. Un compuesto de la invención también puede administrarse en forma de champú para el pelo o el cuerpo. Estas formulaciones pueden prepararse utilizando agentes tensioactivos iónicos y /o amfotéricos adecuados como el laurilsulfato sódico, laurilsulfato de trietanolamina, cocoamidopropil betaína; agentes espesantes como la cocamida DEA, carbómero, cloruro sódico y polietilenglicol 6000 diestearato; y opcionalmente, agentes emolientes, reguladores de pH, conservantes y perfumes. La dosificación y frecuencia de las dosis puede variar en función de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica, síntomas, edad y peso corporal del paciente, así como en función de la vía de administración empleada. En general, los compuestos de la invención se administrarán por vía oral o parenteral a una dosis de 0.01 mg/Kg/día a 100 mg/Kg/día, que puede administrarse como dosis única o bien como dosis divididas. A continuación se citan algunas formulaciones representativas para comprimidos, cápsulas, jarabes, aerosoles y preparaciones inyectables. Pueden ser preparados mediante procedimientos convencionales y son útiles en el tratamiento de infecciones por hongos.

Comprimidos Compuesto de fórmula I 100 mg Fosfato calcico dibásico 125 mg Almidón glicolato sódico 10 mg Talco 12.5 mg Estearato magnésico 2.5 mg 250.0 mg 1 Cápsulas de gelatina dura Compuesto de fórmula I 100 mg Lactosa 197 mg Estearato magnésico 3 mg 300 mg Tarabe Compuesto de fórmula I 0.4 g Sacarosa 45 g Aromatizante 0.2 g Edulcorante 0.1 g Agua c.s.p. 100 mL Aerosol Compuesto de fórmula I 4 g Aromatizante 0.2 g Propilénglicol c.s.p 100 mL Propelente adecuado c.s.p. 1 unidad Inyectable 1 Compuesto de fórmula I 100 mg Alcohol bencílico 0.05 mL Propilénglicol 1 L Agua c.s.p. 5 mL Inyectable 2 Compuesto de fórmula I 100 mg Hidroxipropil-ß-ciclodextrina 1 g Cloruro sódico 90 mg Agua c.s.p. 10 m L Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención: EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Acido l-(4-clorofeml)-LFí-pirazol-4-carboxílico. (a) Una disolución de carbetoximalonaldehído (0.8 g, 5.55 mmol; obtenido según Panizzi, L. Gazz.Chim.Ital., 1946, 76, 56) en etanol (25 mL) se trató con 4-clorofenilhidrazina clorhidrato (1.0 g, 5.55 mmol) a reflujo durante 5 h. La mezcla rojiza resultante se concentró para dar un aceite que se purificó por cromatografía flash para dar l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (0.68 g, 49%) en forma de sólido blanco: pf 127-128 °C; TH RMN (80 MHz, CDC13) d (TMS) 8.37 (s, 1H, pirazol), 8.09 (s, 1H, pirazol), 7.67 (dt, Jt=2, /d=9, 2H, arom), 7.44 (dt,/t=2, Jd=9, 2H, arom), 4.35 (q, /=7, 2H, OCH2), 1.38 (t, /=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C12H11CIN2O2: C 57.50; H 4.42; N 11.17. Encontrado: C 57.49; H 4.46; N 11.16. (b) Una disolución del producto anterior (0.44 g, 1.75 mmol) en EtOH (25 mL) y H2O (4 mL) se trató con KOH (857o, 0.81 g, 13 mmol) a reflujo durante 4 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se concentró, se repartió entre H2O y CHCI3 y se desechó la fase orgánica. La fase acuosa se llevó a pH 1 con HCl 6iV y el precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco (0.32 g, 82%): pf 234-235 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.44 (s, 1H, pirazol), 8.16 (s, 1H, pirazol), 7.68 (dt,/t=2,/d=9, 2H, arom), 7.45 (dt,/t=2,/d=9, 2H, arom). Análisis calculado para C10H7CIN2O2: C 53.95; H 3.17; N 12.58. Encontrado: C 53.31; H 3.30; N 12.60. EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Acido l-(4-clorofenil)-!5-metil-l_fí-pirazol-4-carboxílico. La síntesis de los siguientes ácidos l-aril-lH-pirazol-4-carboxílicos 5-sustituídos se realizó según la metodología general descrita en Menozzi, G. et al. J.Heterocyclic Cheri. 1987, 24, 1669. El siguiente ejemplo ilustra esta metodología: (a) A una disolución de acetilacetato de etilo (6 g, 46 mmol) en benceno (100 mL) se adicionó lentamente una solución de dimetilformamida dimetilacetal (8.2 g, 69 mmol) en benceno (100 mL) a 25 °C. Acabada la adición, la mezcla rojiza se calentó a reflujo durante 1 h y se concentró a sequedad para dar 2-dimetilaminometilen-3-oxobutanoato de etilo (8.66 g) en forma de aceite rojizo. Este producto (3.25 g, 17 mmol) se puso a reaccionar con 4-clorofenilhidrazina clorhidrato (3.14 g, 17 mmol) en EtOH (50 mL) a reflujo durante 8 h. La mezcla se concentró a sequedad y el producto se aisló por cromatografía flash para dar l-(4-clorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco (2.07 g, 46%): pf 55-56 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.02 (s, 1H, pirazol), 7.50 (d, /=9, 2H, arom), 7.34 (d, /=9, 2H, arom), 4.33 (q, /=7, 2H, OCH ), 2.56 (s, 3H, Me-pirazol), 1.37 (t, /=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C13H13CIN2O2: C 58.99; H 4.95; N 10.58. Encontrado: C 59.03; H 5.06; N 10.58. (b) Una disolución del producto obtenido en el apartado (a) (1.91 g, 7.21 mmol) en EtOH (50 mL) y H20 (10 mL) se trató con KOH (85%, 3.35 g, 50 mmol) a 60 °C durante 20 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se concentró y se repartió entre H20 y CHCI3. Se desechó la fase orgánica y la fase acuosa se llevó a pH 1 con HCl 3N . El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco (1.42 g, 83%): pf 195-198 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.39 (s, 1H, pirazol), 7.50 (d, J=9, 2H, arom), 7.34 (d, /=9, 2H, arom), 2.59 (s, 3H, Me-pirazol). Análisis calculado para C11H9CIN2O2: C 55.83; H 3.83; N 11.84. Encontrado: C 56.10; H 3.82; N 11.54. EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Acido l-(4-clorofenil)-5-isopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el l-(4-clorofenil)-5-isopropil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco: pf 86-87 °C; l RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.01 (s, 1H, pirazol), 7.48 (dt,/ =2,/d=9, 2H, arom), 7.28 (dt,/t=2,/d=9, 2H, arom), 4.33 (q, J=7, 2H, OCH2), 3.28 (quint, J=7, 1H, Me2CH), 1.38 (t, J=7, 3H, OCH2CH3), 1.35 (d, /=7, 6H, Me2CH). Análisis calculado para C15H17CIN2O2: C 61.54; H 5.85; N 9.57. Encontrado: C 61.23; H 5.94; N 9.42. (b) Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 211-212 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.11 (s, 1H, pirazol), 7.48 (dt,/t=2,/d=9, 2H, arom), 7.30 (dt,/t=2,/d=9, 2H, arom), 3.29 (quint, /=7, 1H, Me2CH), 1.37 (t, /=7, 6H, Me2CH). Análisis calculado para C13H13CIN2O2: C 58.99; H 4.95; N 10.58. Encontrado: C 59.23; H 4.93; N 10.47. EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Acido 5-feríbutil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el 5-ferfbutil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco: pf 104-105 °C; !H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.96 (s, 1H, pirazol), 7.43 (dt,/t=2,/d=9, 2H, arom), 7.24 (dt,/t=2,/d=9, 2H, arom), 4.31 (q, ]=7 , 2H, OCH2), 1.37 (t, /=7, 3H, OCH2CH3), 1.31 (s, 9H, Me_C). Análisis calculado para C16H 9CIN2O2: C 62.64; H 6.24; N 9.13. Encontrado: C 62.67; H 6.28; N 9.12. "*" (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: ^H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.09 (s, 1H, pirazol), 7.45 (dt,/ =2,/d=9, 2H, arom), 7.26 (dt,/t=2,/d=9, 2H, arom), 1.34 (s, 9H, Me3?. Análisis calculado para C14H15CIN2O2: C 60.33; H 5.42; N 10.05. Encontrado: C 60.41; H 5.41; N 10.12. EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Acido 5-ciclopropil-l-(4-clorofenil)-l_H-pirazol-4-carboxüico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el 5-ciclopropil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol- 1 0 4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco: pf 64-65 °C; RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.00 (s, 1H, pirazol), 7.46 (s, 4H, arom), 4.33 (q, J=7, 2H, OCH2), 2.2-1.8 (m, 1H, c-prop), 1.37 (t, /=7, 3H, OCH2CH3), 1.3-0.8 (m, 2H, c- prop), 0.8-0.5 (m, 2H, c-prop). Análisis calculado para C15H15CIN2O2: C 61.97; H 5.20; N 9.63. Encontrado: C 61.64; H 5.26; N 9.65. 1 5 (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 186- 187 °C; ? RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.09 (s, 1H, pirazol), 7.46 (s, 4H, arom), 2.2-1.8 (m, 1H, c-prop), 1.3-0.8 (m, 2H, c-prop), 0.8-0.5 (m, 2H, c-prop). Análisis calculado para C13H11CIN2O2: C 59.44; H 4.22; N 10.66. Encontrado: C 2 0 59.37; H 4.17; N 10.46. EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Acido 5-metü-l-(4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el 5-metil-l-(4-trifluorometilfenil)-lH- 2 5 pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco: pf 60-61 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.05 (s, 1H, pirazol), 7.79 (d, }=9, 2H, arom), 7.58 (d, J=9, 2H, arom), 4.33 (q, ]=7, 2H, OCH2), 2.62 (s, 3H, Me-pirazol), 1.38 (t, /=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para 4H13F3N2O2: C 56.38; H 4.39; N 9.39. Encontrado: C 56.34; H 4.36; N 9.32. 3 0 (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 186- 187 °C; ?H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.14 (s, 1H, pirazol), 7.80 (d, /=9, 2H, arom), 7.60 (d, /=9, 2H, arom), 2.64 (s, 3H, g-pirazol). Análisis calculado para C12H9F3N2O2: C 53.34; H 3.36; N 10.37. Encontrado: C 53.68; H 3.38; N 10.22. 3 5 EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Acido l-(4-bromofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado del • '-" ejemplo de referencia 2 se obtuvo el l-(4-bromofenil)-5-metil-lH-pirazol-4- carboxilato de etilo en forma de aceite denso: H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.02 (s, 1H, pirazol), 7.63 (dt,/t=2,/d=9, 2H, arom), 7.31 (dt,/t=2, /d=9, 2H, arom), 4.33 (q, /=7, 2H, OCH2), 2.56 (s, 3H, Me-pirazol), 1.37 (t, /=7, 3H, 5 OCH2CH3). Análisis calculado para C?3H?3BrN2?2: C 50.51; H 4.24; N 9.06. Encontrado: C 50.34; H 4.57; N 8.93. (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 213- 214 °C; ? RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.10 (s, 1H, pirazol), 7.65 (dt, /t=1.5, 1 0 Jd=9, 2H, arom), 7.31 (dt, Jt=1.5, /d=9, 2H, arom), 2.59 (s, 3H, Me-pirazol). Análisis calculado para CpH9BrN2?2: C 47.00; H 3.23; N 9.97. Encontrado: C 47.01; H 3.21; N 9.99. EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Acido 5-trifluorometil-l-(4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico 1 5 (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el 5-trifluorometil-l-(4-trifluorometilfenil)- lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco: pf 45-46 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.14 (s, 1H, pirazol), 7.90 (d, J=9, 2H, arom), 7.56 (d, /=9, 2H, arom), 4.38 (q, 7=7, 2H, OCH2), 1.39 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). 2 0 Análisis calculado para Ci4H?0F6N2?2: C 47.74; H 2.86; N 7.95. Encontrado: C 47.89; H 2.92; N 7.95. (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 157- 158 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.23 (s, 1H, pirazol), 7.82 (d, 7=9, 2H, 2 5 arom), 7.58 (d, 7=9, 2H, arom). Análisis calculado para Ci2H6F6N2?2: C 44.46 H 1.87; N 8.64. Encontrado: C 44.76; H 1.82; N 8.50. EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Acido l-(3,5-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado del 3 0 ejemplo de referencia 2 se obtuvo el l-(3,5-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4- carboxilato de etilo en forma de sólido ligeramente amarillo: pf 85-86 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.02 (s, 1H, pirazol), 7.5-7.3 (m, 3H, arom), 4.34 (q, 7=7, 2H, OCH2), 2.61 (s, 3H, e-pirazol), 1.37 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C13H12CI2 2O2: C 52.19; H 4.04; N 9.36. Encontrado: C 52.20; H 3 5 3.99; N 9.97. (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 229- 230 °C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 7.98 (s, 1 H, pirazol), 7.40 (t, 7=1 -8, 1H, arom), 7.33 (t, 7=1-8, 2H, arom), 2.54 (s, 3H, ¿Vte-pirazol). Análisis calculado para C 1H8CI2N2O2: C 48.73; H 2.97; N 10.33. Encontrado: C 48.92; H 2.89; N 10.40. EJEMPLO DE REFERENCIA 10 A-cido l-(2,6-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el l-(2,6-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro: ^H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.12 (s, 1H, pirazol), 7.6-7.4 (m, 3H, arom), 4.34 (q, 7=7, 2H, OCH2), 2.36 (s, 3H, Me-pirazol), 1.38 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C13H12CI2N2O2: C 52.19; H 4.04; N 9.36. Encontrado: C 52.56; H 3.81; N 9.14. (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 180-182 °C; l RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.20 (s, 1H, pirazol), 7.6-7.4 (m, 3H, arom), 2.40 (s, 3H, Me-pirazol). Análisis calculado para C11H8CI2N2O2: C 48.73; H 2.97; N 10.33. Encontrado: C 48.82; H 2.90; N 10.20. EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Acido l-(2-clorofenil)-5-metil-Lfí-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado a del ejemplo de referencie 2 se obtuvo el l-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro: *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.05 (s, 1H, pirazol), 7.6-7.4 (m, 4H, arom), 4.32 (q, 7=7, 2H, OCH2), 2.39 (s, 3H, Me-pirazol), 1.37 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C13H13CIN2O2: C 58.99. H 4.95; N 10.58. Encontrado: C 59.20; H 4.91; N 10.38. (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo <?1 compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 150-151 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.14 (s, 1H, pirazol), 7.6-7.4 (m, 4H, arom), 2.42 (s, 3H, <?-pirazol). Análisis calculado para C11H9CIN2O2: C 55.83; H 3.83; N 11.84. Encontrado: C 56.03; H 3.91; N 11.93. EJEMPLO DE REFERENCIA 12 Acido l-(4-clorofenil)-3,5-dimetil-lií-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 2 pero haciendo reaccionar el diacetilacetato de etilo con la 4-clorofenilhidrazina clorhidrato se obtuvo directamente el l-(4-clorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco: pf 79-80 °C; ]H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.47 (d, 7=9, 2H, arom), 7.32 (d, 7=9, 2H, arom), 4.32 (q, 7=7, 2H, OCH2), 2.51 (s, 3H, e-pirazol), 2.49 (s, 3H, Me-pirazol), 1.38 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C14H15CIN2O2: C 60.33; H 5.42; N 10.05. Encontrado: C 60.44; H 5.48; N 10.29. (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 220-223 °C; lH RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.48 (d, 7=9, 2H, arom), 7.34 (d, 7=9, 2H, arom), 2.55 (s, 3H, Me-pirazol), 2.52 (s, 3H, Mg-pirazol). Análisis calculado para C12H11CIN2O2: C 57.50; H 4.42; N 11.17. Encontrado: C 57.60; H 4.43; N 11.19. EJEMPLO DE REFERENCIA 13 Acido 5-amino-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Se calentó a reflujo una disolución de etoximetilencianoacetato de etilo (3 g, 17.7 mmol) y 4-clorofenilhidrazina clorhidrato (3.33 g, 18.6 mmol) en etanol (60 mL) durante 2 días, siguiendo la metodología descrita en Schmidt, P. et al. Helv.Chim.Acta, 1959, 349. Una vez transcurrido este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente con lo que apareció un precipitado. Se añadió CHCI3 frío, se filtró el precipitado y se lavó con más CHCI3. El filtrado y las aguas de lavado se concentraron a sequedad, sé precipitaron con éter, se filtró y se secó para dar 5-amino-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (2.25 g, 48%) en forma de sólido blanco: pf 150-156 °C; l RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.77 (s, 1H, pirazol), 7.48 (s, 4H, arom), 4.30 (q, 7=7, 2H, OCH2), 1-36 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C12H12CIN3O2: C 54.25; H 4.55; N 15.81. Encontrado: C 54.77; H 4.49; N 15.65. (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 169-171 °C; ? RMN (80 MHz, CDCI3 + MeOH-d4) d (TMS) 7.78 (s, 1H, pirazol), 7.50 (s, 4H, arom), 4.25 (s ancho, NH2, OH). Análisis calculado para C10H8CIN3O2: C 50.54; H 3.39; N 17.68. Encontrado: C 50.54; H 3.39; N 17.44. EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Acido 5-amino-l-(4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en la ejemplo de referencia 13 se obtuvo el 5-amino-l-(4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco amorfo: TH RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.76 (s, 1H, pirazol), 7.90 (d, 7=9, 2H, arom), 7.56 (d, 7=9, 2H, arom), 4.31 (q, 7=7, 2H, OCH2), 1-35 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C13H12F3N3O2: C 52.18; H 4.04; N 14.04. Encontrado: C 52.13; H 4.22; N 14.02 u (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 169-171 °C; 1H RMN (80 MHz, CDCl3+MeOH-d4) d (TMS) 7.78 (s, 1H, pirazol), 7.90 (d,-7=9, 2H, arom), 7.56 (d, 7=9, 2H, arom), 4.32 (s, NH2, OH). Análisis calculado para C11H8F3N3O2: C 48.72; H 2.97; N 15.49. Encontrado: C 48.52; H 3.18; N 15:28. EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Acido 5-metil-l-(3-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el 5-metil-l-(3-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro: H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.05 (s, 1H, pirazol), 7.8-7.5 (m, 4H, arom), 4.34 (q, 7=7, 2H, OCH2), 2.61 (s, 3H, Me-pirazol), 1.38 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C14H13F3N2O2: C 56.38; H 4.39; N 9.39. Encontrado: C 56.42; H 4.67; N 9.13. (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 122-123 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.20 (s, 1H, pirazol), 7.8-7.7 (m, 4H, arom), 2.69 (s, 3H, Me-pirazol). Análisis calculado para C12H9F3N2O2: C 53.34; H 3.36; N 10.37. Encontrado: C 53.36; H 3.50; N 10.44. EJEMPLO DE REFERENCIA 16 Acido 5-metil-l-(4-trifluorometoxifenil)-Lfí-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el 5-metil-l-(4-trifluorometoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro: ^H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.02 (s, 1 H, pirazol), 7.52 (d, 7=9, 2H, arom), 7.32 (d, 7=9, 2H, arom), 4.33 (q, 7=7, 2H, OCH ), 2.57 (s, 3H, Me-pirazol), 1.38 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C14H13F3N2O3: C 53.51; H 4.17; N 8.91. Encontrado: C 53.43; H 4.28; N 8.55. (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 176- 178 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.46 (s, 1H, pirazol), 7.55 (dt, 7t=2.8, 7d=8.8, 2H, arom), 7.43 (d, /=8.8, 2H, arom), 2.67 (s, 3H, Me-pirazol). Análisis calculado para C12H9F3N2O3: C 50.36; H 3.17; N 9.79. Encontrado: C 50.52; H 3.13; N 9.76. EJEMPLO DE REFERENCIA 17 Acido 5-metil-l-(4-metoxifenil)-lfí-pirazol-4-carboxílico (a) Siguiendo una metodología similar a la descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el 5-metil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro: H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.99 (s, 1H, pirazol), 7.31 (d, 7=9, 2H, arom), 6.99 (d, 7=9, 2H, arom), 4.31 (q,-7=7, 2H, OCH2), 3.85 (s, 3H, OMe), 2.51 (s, 3H, Me-pirazol), 1.34 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C14H16N2O3: C 64.60; H 6.20; N 10.76. Encontrado: C 64.89; H 6.41; N 10.51. (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 212-213 °C; ?H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.08 (s, 1H, pirazol), 7.33 (d, 7=8.8, 2H, arom), 7.01 (d, 7=8.8, 2H, arom), 3.87 (s, 3H, OMe), 2.54 (s, 3H, Me-pirazol). Análisis calculado para C12H12N2O3: C 62.06; H 5.21; N 12.06. Encontrado: C 62.23; H 2.13; N 12.06. EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Acido 2-(4-clorofenil)tiazol-5-carboxílico (a) Se calentó a reflujo una disolución de formilcloroacetato de etilo (1.45 g, 9.6 mmol; obtenido según Panizzi, L. Gazz. Chim. ¡tal., 1946, 76, 56) y 4-clorotiobenzamida (1.76 g, 9.6 mmol) en EtOH (50 mL) durante 48 h. Transcurrido este tiempo se enfrió la mezcla de reacción a -20 °C y el sólido formado se filtró y secó para dar 2-(4-clorofenil)tiazol-5-carboxilato de etilo (0.59 g, 23%): pf 144-145 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.40 (s, 1H, tiazol), 7.92 (dt, Jt=1.8, 7 =8.6, 2H, arom), 7.44 (dt, /t=1.8, 7d=8-6, 2H, arom), 4.39 (q, 7=7, 2H, OCH2), 1-40 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C12H10CINO2S: C 53.84; H 3.76; N 5.23; S 11.97. Encontrado: C 54.22; H 3.52; N 5.25; S 11.46. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 233-234 °C; ^H RMN (300 MHz, CDCI3 + MeOH-d4) d (TMS) 8.31 (s, 1H, tiazol), 7.83 (dt, /t=1.8, /d=8.8, 2H, arom), 7.37 (dt, /t=1.8, 7 =8.8, 2H, arom). Análisis calculado para C10H 6CINO2S: C 50.11; H 2.52; N 5.84; S 13.38. Encontrado: C 49.37; H 2.41; N 5.54; S 11.90. EJEMPLO DE REFERENCIA 19 Acido 2-fenil-4-metiltiazol-5-carboxílico (a) Se calentó a reflujo una disolución de 2-cloroacetoacetato de metilo (1.86 g, 12.4 mmol) y benzotiamida (1.7 g, 12.4 mmol) en EtOH (50 mL) durante 18 h. La mezcla se concentró a sequedad y el aceite obtenido se purificó por cromatografía flash para dar 2-fenil-4-metiltiazol-5-carboxilato de metilo (1.21 g, 42%) en forma de aceite incoloro: lH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.0-7.9 (m, 2H, arom), 7.5-7.4 (m, 3H, arom), 3.87 (s, 3H, OMe), 2.76 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C12H11NO2S: C 61.78; H 4.75; N 6.00; S 13.74. Encontrado: C 61.56; H 4.71; N 5.82; S 14.61 (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 pero utilizando MeOH como disolvente y calentando a 80 °C durante 4 h se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 215-218 °C; ]H RMN (300 MHz, CDCI3 + MeOH-d4) d (TMS) 7.9-7.8 (m, 2H, arom), 7.4-7.3 (m, 3H, arom), 2.66 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C11H9NO2S: C 60.26 H 4.14; N 6.39; S 14.62. Encontrado: C 60.37; H 4.07; N 6.14; S 14.91. EJEMPLO DE REFERENCIA 20 Acido 2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el 2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco: pf 132-133 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) o (TMS) 7.89 (dt, 7t=1.8, 7d=8.8, 2H, arom), 7.40 (dt, /t=1.8, 7d=8-8, 2H, arom), 3.89 (s, 3H, OMe), 2.77 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C12H10CINO2S: C 53.84; H 3.76; N 5.23; S 11.97. Encontrado: C 54.09; H 3.78; N 5.10; S 12.27. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 256-253°C; ? RMN (300 MHz, CDCI3 + MeOH-d4) d (TMS) 7.84 (dt, 7t=l-8, 7d=8.8, H, arom), 7.40 (dt, /t=1.8, 7d=8.8, 2H, arom), 2.70 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para CpHßClNO?S: C 52.08; H 3.18; N 5.52; S 12.64. Encontrado: C 49.38; H 2.93; N 5.15; S 11.20. EJEMPLO DE REFERENCIA 21 Acido 2-(4-bromofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el 2-(4-bromofenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco: pf 144-146 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) 5 (TMS) 7.84 (dt, /t=2, 7d=8.6, 2H, arom), 7.57 (dt, 7t=2, 7d=8-6, 2H, arom), 3.89 (s, 3H, OMe), 2.77 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para Ci2H?oBrN?2S: C 46.17; H 3.23; N 4.49; S 10.27. Encontrado: C 45.95; H 3.27; N 4.52; S 10.34. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 227 °C (desc); *H RMN (80 MHz, CDCI3 + MeOH-d ) d (TMS) 7.85 (dt, 7t=l-8, 7d=8-8, 2H, arom), 7.40 (dt, 7t=1.8, 7d=8.8, 2H, arom), 2.79 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para CnH8BrN?2S: C 44.31; H 2.70; N 4.70; S 10.75. Encontrado: C 44.02; H 3.09; N 4.45; S 10.36. EJEMPLO DE REFERENCIA 22 Acido 4-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)tiazol-5-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el 4-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)tiazol-5-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco: pf 76-77 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.00 (dt, 7t=2, 7d=8.8, 2H, arom), 7.30 (dt, /t=2, 7d=8-8, 2H, arom), 3.90 (s, 3H, OMe), 2.78 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C13H10F3NO3S: C 49.21; H 3.18; N 4.41; S 10.10. Encontrado: C 49.23; H 3.40; N 4.36; S 10.37. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 179-181 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.00 (dt, /t=1.8, 7d=8.8, 2H, arom), 7.30 (dt, /t=1.8, 7d=8.8, 2H, arom), 2.81 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C12H8F3NO3S: C 47.53; H 2.66; N 4.62; S 10.57.

Encontrado: C 47.59; H 2.68; N 4.62; S 10.26. EJEMPLO DE REFERENCIA 23 Acido 4-metil-2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]tiazol-5-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el 4-metil-2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]tiazol- 5-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco: pf 102-103 °C; l RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.95 (dt, /t=2, /d=8.8, 2H, arom), 7.00 (dt, / =2, 7d=8-8, 2H, arom), 6.06 (tt, 7=4.6, 7= 53, 1H, CHF2), 4.41 (tt, 7=1-5, /=11.8, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, OMe), 2.77 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C15H13F4NO3S: C 49.59; H 3.61; N 3.86; S 8.82. Encontrado: C 49.76; H 3.73; N 3.89; S 8.66. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 167-168 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.95 (dt, /t=1.8, 7d=8.8, 2H, arom), 7.00 (dt, 7t=1.8, 7d=8-8, 2H, arom), 6.05 (tt, 7=4.6, 7= 53, 1H, CHF2), 4.41 (tt, 7=1.5, 7=11.8, 2H, CH2), 2.79 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C14H11F4NO3S: C 48.14; H 3.17; N 4.01; S 9.18. Encontrado: C 48.20; H 3.19; N 3.71; S 8.72. EJEMPLO DE REFERENCIA 24 Acido 2-(4-cianofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (a) Se calentó a reflujo una suspensión de 2-cloroacetoacetato de metilo (30 g, 0.19 mol) y 4-cianobenzotiamida (21.5 g, 0.13 mol) en MeOH (250 mL) durante 15 h. Seguidamente se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, se filtró al cabo de 20 h y se lavó con MeOH enfriado (-20 °C) y con éter. El sólido beige resultante se secó para dar 2-(4-cianofenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de metilo (18.7 g, 55%). Si se desea se puede recuperar más producto mediante cromatografía flash de las aguas: pf 186-187 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.07 (dt, 7t=1.6, /d=8.3, 2H, arom), 7.74 (dt, /t=l-6, 7d=8-3, 2H, arom), 3.91 (s; 3H, OMe), 2.79 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C13H10N2O2S: C 60.45; H 3.90; N 10.85; S 12.41. Encontrado: C 60.31; H 3.80; N 10.53; S 11.79. (b) Se disolvió el producto obtenido en el apartado (a) (18.7 g, 72.4 mmol) en una mezcla de MeOH (0.6 L) y THF (0.3 L). Seguidamente se adicionó lentamente una solución formada por LÍOH.H2O (15.2 g, 0.36 mol) en 60 mL de agua y la mezcla rojiza resultante se agitó a 30 °C durante 8 h. La mezcla se concentró a sequedad, al residuo se le añadió agua, se filtró sobre celita y se acidificó con HCl 3/V hasta pH 1.0-1.2, lo que provocó la aparición de una masa esponjosa anaranjada. Este producto, difícil de filtrar, se centrifugó, se lavó con agua fría y se volvió a centrifugar y se secó para dar el compuesto titular en forma de sólido amarillento (18 g, 100%): pf 235-250 °C; RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.15 (dt, /t=l-6, 7d=8.3, 2H, arom), 7.84 (dt, /el .6, /d=8.3, 2H, arom), 2.74 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C12H8N2O2S: C 59.01; H 3.30; N 11.47; S 13.12. Encontrado: C 59.31; H 3.18; N 11.68; S 13.01. EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Acido 2-[2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il]-4-metiltiazol-5-carboxílico (a) Una disolución de ácido 2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (0.78 g, 3 mmol; obtenido en el ejemplo de referencia 20) en cloruro de tionilo (10 mL) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante (0.93 g) se disolvió en THF (15 mL) y se añadió lentamente a una disolución enfriada (0 °C) de hidróxido amónico al 40%. Los volátiles se eliminaron por concentración y el residuo acuoso resultante se filtró y secó para dar 2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxamida (0.63 g, 79%) en forma de sólido blanco: pf 236-237 °C; ^ H RMN (300 MHz, CDCI3 + MeOH-d4) d (TMS) 7.80 (d, /=8.4, 2H, arom), 7.36 (d, 7=8.4, 2H, arom), 2.66 (s, 3H, Me-tiazol). (b) A una disolución del producto obtenido en el apartado (a) (0.89 g, 3.52 mmol) en una mezcla de tolueno (15 mL) y THF (15 mL) se añadió el reactivo de Lawesson (0.85 g, 2.11 mmol) y la disolución amarilla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el producto formado (2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carbotioamida, 2.19 g) se puso a reaccionar con 2-cloroacetoacetato de metilo de una forma similar a la descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 19. Mediante cromatografía flash se aisló el 2-[2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il]-4-metiltiazol-5-carboxilato de metilo en forma de sólido amarillo (0.59 g, 46%): pf 174-175 °C; *H RMN (300 MHz, CDC13 + MeOH-d4) d (TMS) 7.90 (d, /=8.4, 2H, arom), 7.42 (d, 7=8.4, 2H, arom), 3.91 (s, 3H, OMe)), 2.766 (s, 3H, Me-tiazol), 2.761 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C? 6H?3ClN2?2S2: C 52.67; H 3.59; N 7.68; S 17.57. Encontrado: C 52.53; H 3.87; N 7.29; S 17.01. (c) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido algo amarillento: pf 265-268 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.15 (dt, 7t=1.6, 7d=8.3, 2H, arom), 7.84 (dt, /t=l -6, /d=8.3, 2H, arom), 2.74 (s, 6H, Me-tiazol). Análisis calculado para C15H11CIN2O2S2: C 51.35; H 3.16; N 7.98; S 18.28. Encontrado: C 51.32; H 3.12; N 7.78; S 17.43. EJEMPLO DE REFERENCIA 26 Acido 2-(4-clorofenil)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 19 pero utilizando 2-cloro-4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo y 4-clorofeniltiobenzamida se obtuvo el 2-(4-clorofenil)-4-trifluorometiltiazol-5-cárboxilato de etilo en forma de sólido blanco contaminado con algo de sustancia de partida: "? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.81 (dt, /t=2.4, /d=8.7, 2H, arom), 7.42 (dt, /t=2.4, /d=8.7, 2H, arom), 4.3-4.2 (m, 2H, OCH2), 1.32 (t, /=7, 3H, OCH2CH3). (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 235-250 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.95 (dt, 7t=2.4, 7d=8.7, 2H, arom), 7.43 (d, /=8.3, 2H, arom). Análisis calculado para C11H5CIF3NO2S: C 42.94; H 1.64; N 4.55; S 10.42. Encontrado: C 43.34; H 1.66; N 4.48; S 9.93. EJEMPLO DE REFERENCIA 27 Acido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 19 pero utilizando 2-cloro-4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo y 4-trifluorometilfeniltiobenzamida se obtuvo el 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco contaminado con algo de sustancia de partida: TH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.01 (d, 7=8.1, 2H, arom), 7.71 (d, /=8.1, 2H, arom), 4.3-4.2 (m, 2H, OCH2), 1.34 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 177-179 °C; ]H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.14 (d, 7=8.2, 2H, arom), 7.75 (d, 7=8.2, 2H, arom). Análisis calculado para C12H5F6NO2S: C 42.24; H 1.48; N 4.10; S 9.40. Encontrado: C 41.86; H 1.33; N 4.03; S 8.92. EJEMPLO DE REFERENCIA 28 Acido 2-(4-cianofenil)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 24 pero utilizando 2-cloro-4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo se obtuvo el 2-(4-cianofenil)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco contaminado con algo de sustancia de partida. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 24 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 195-196 °C; lH RMN (300 MHz, CDCI3 + MeOH-d4) d (TMS) 8.10 (d, 7=8.1, 2H, arom), 7.78 (d, 7=8.1, 2H, arom). Análisis calculado para C12H5F3N2O2S: C 48.33; H 1.69; N 9.39; S 10.75. Encontrado: C 48.36; H 1.88; N 9.08; S 9.97. EJEMPLO DE REFERENCIA 29 Acido 2-[(4-clorofenoxi)metil]-4-metiltiazol-5-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el 2-[(4-clorofenoxi)metil]-4-metiltiazol-5-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco: pf 88-89 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.25 (dt, /t=2.1, /d=8.9, 2H, arom), 6.90 (dt, /t=2.1, /d=8.9, 2H, arom), 5.27 (s, 2H, CH2O), 3.86 (s, 3H, OMe), 2.73 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C13H12CINO3S: C 52.4* H 4.06; N 4.70; S 10.77. Encontrado: C 51.09; H 4.03; N .18; S 10.19. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 24, pero dejando la reacción toda la noche, se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 233-234 °C; ^H RMN (300 MHz, CDCI3 + MeOH-d ) d (TMS) 7.21 (dt, /t=2.2, /d=9, 2H, arom), 6.88 (dt, /t=2.2, /d=9, 2H, arom), 5.22 (s, 2H, CH20), 2.66 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C12H 10CINO3S: C 50.80; H 3.55; N 4.94; S 11.30. Encontrado: C 51.13; H 3.57; N 4.97; S 11.12. EJEMPLO DE REFERENCIA 30 Acido 2-[N-(4-clorofenil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 19, pero utilizando la 4-clorofeniltiourea, se obtuvo el 2-[N-(4- clorofenil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco: pf 172-173 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3 + MeOH-d4) d (TMS) 7.43 (dt, 7t=2.3, /d=8.9, 2H, arom), 7.34 (dt, /t=2.3, / =8.9, 2H, arom), 4.07 (s ancho, 1H, NH), 3.83 (s, 3H, OMe), 2.64 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C12H11CIN2O2S: C 50.98; H 3.92; N 9.91; S 11.34. Encontrado: C 51.21; H 3.80; N 9.81; S 10.11. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 pero calentando a reflujo toda la noche se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf >250 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3 + MeOH-d4) d (TMS) 7.40 (dt, /t=2.1, /d=9, 2H, arom), 7.30 (dt, /d=9, 2H, arom), 2.58 (s, 3H, Me-tiazol). Análisis calculado para C11H9CIN2O2S: C 49.17; H 3.38; N 10.42; S 11.93. Encontrado: C 49.29; H 3.31; N 10.32; S 11.32. EJEMPLO DE REFERENCIA 31 Acido 2-(4-clorofenil)tiazol-4-carboxílico (a) Se calentó a reflujo una disolución de bromopiruvato de etilo (354 mg, 1.8 mmol) y 4-clorobenzotiamida (283 g, 1.65 mmol) en EtOH (40 mL) durante 3 h. La mezcla se concentró a sequedad y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía flash para dar 2-(4-clorofenil)tiazol-4-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro: ^ RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.15 (s, 1H, tiazol), 7.95 (dt, 7t=2, / =8.5, 2H, arom), 7.42 (dt, /t=2, /d=8.5, 2H, arom), 4.45 (q, /=7, 2H, OCH2), 1.43 (t, /=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para Ci2H?oClN?2S: C 53.84; H 3.76; N 5.23; S 11.97. Encontrado: C 53.65; H 3.77; N 5.23; S 11.51. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 pero calentando la disolución toda la noche, se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 189-190 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.29 (s, 1H, tiazol), 7.93 (dt, / =2, /d=8.5, 2H, arom), 7.45 (dt, /t=2, /d=8.5, 2H, arom). Análisis calculado para C10H6CINO2S: C 50.11 H 2.52; N 5.84; S 13.35. Encontrado: C 50.21; H 2.45; N 5.79; S 13.21. EJEMPLO DE REFERENCIA 32 Acido 2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-4-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 31 se obtuvo el 2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco: pf 102-103 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.21 (s, 1H, tiazol), 8.15 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.71 (d, 7=8.3, 2H, arom), 4.47 (q, 7=7, 2H, OCH2), 1-44 (t, 7=7, 3H, OCH2C H3) . Análisis calculado para C13H10F3NO2S: C 51.83; H 3.35; N 4.65; S 10.64. Encontrado: C 51.91; H 3.34; N 4.61; S 10.29. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 31 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 188-189 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.37 (s, 1H, tiazol), 8.13 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.73 (d, 7=8.5, 2H, arom). Análisis calculado para C11H6F3NO2S: C 48.36 H 2.21; N 5.13; S 11.73. Encontrado: C 48.46; H 2.22; N 5.17; S 11.75. EJEMPLO DE REFERENCIA 33 Acido 2-feniltiazol-4-carboxüico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 31 se obtuvo el 2-feniltiazol-4-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro: H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.14 (s, 1H, tiazol), 8.1-7.8 (m, 2H, arom), 7.6-7.2 (m, 3H, ar.om), 4.45 (q, 7=7, 2H, OCH2), 1.42 (t, /=7, 3H, OCH2CH3). (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 31 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.27 (s, 1H, tiazol), 82-7.8 (m, 2H, arom), 7.6-7.4 (m, 3H, arom). EJEMPLO DE REFERENCIA 34 Acido 2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]tiazol-4-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 31 se obtuvo el 2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]tiazol-4-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro: ]H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.11 (s, 1H, tiazol), 7.98 (dt, /t=2, /d=8.8, 2H, arom), 6.98 (dt, /t=2, /d=8-8, 2H, arom), 6.06 (tt, /=4.6 =53, 1 H, CHF ), 4.41 (tt, 7=1.5, =11.8, 2H, CH2), 4.35 (q, 7=7, 2H, OCH2), 1-42 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 31 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 170-173 °C; ' H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.95 (s, 1H, tiazol), 8.70 (dt, /t=2, /d=8.8, 2H, arom), 7.75 (dt, /t=2, /d=8.8, 2H, arom), 6.79 (tt, 7=4.6, 7=53, 1H, CHF2), 5.16 (tt, 7=1.5, 7=11.8, 2H, CH2). EJEMPLO DE REFERENCIA 35 Acido 5-(4-cianofenil)tiofen-2-carboxílico (a) Siguiendo el procedimiento descrito en Hauptmann et al, Tetrahedron Lett. 1968, 1317, se obtuvo el 5-(4-cianofenil)tiofen-2-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco: pf 133-134 °C; ^H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.83 (d, 7=4, 1H, tiofeno), 7.81 (dt, /t=1.6, /d=8-3, 2H, arom), 7.70 (dt, 7t=1.6, 7d=8.3, 2H, arom), 7.43 (d, /=4, 1H, tiofeno), 4.44 (q, 7=7, 2H, OCH2), 1-45 (t, /=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C?4HnN02S: C 65.35; H 4.31; N 5.44; S 12.46. Encontrado: C 64.92; H 4.19; N 5.34; S 12.19. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 24 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf >300 °C; RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (TMS) 7.99 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.87 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.74 (s, 2H, tiofeno). EJEMPLO DE REFERENCIA 36 Acido 5-(4-clorofenil)-3-metiltiofen-2-carboxñico (a) A una disolución enfriada (-78 °C) de 3-(4-clorofenil)-3-cloroacroleína (2.0 g, 10.4 mmol, obtenido según se describe en Hauptmann et al, Tetrahedron Lett. 1968, 1317) en THF anhidro (30 mL) se añadió gota a gota una disolución 3M en THF de bromuro de metilmagnesio (3.47 mL, 10.4 mmol). Una vez finalizada la adición la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 0.5 h. Seguidamente se adicionó una disolución acuosa saturada de NH4CI y la mezcla se concentró. El residuo acuoso resultante se extrajo con CHCI3, se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar 4-(4-clorofenil)-4-cloro-3-buten-2-ol (1.54 g, 71 %) en forma de aceite incoloro: *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.51 (dt, /t=2.6, /d=8.6, 2H, arom), 7.33 (dt, /t=2.6, /d=8.6, 2H, arom), 6.18 (d, /=7.5, 1H, =CH), 4.93 (quint, 7=6.4, 1H, CHOH), 1.39 (d, 7=6.4, 3H, CHCH3). . (b) En un matraz se colocó CH2CI2 (160 mL), piridina (14 mL, 0.175mol) y Cr?3 (8.76 g, 87 mmol). La solución rojiza resultante se enfrió a 0 °C, se agitó durante 0.5 h y se añadió una disolución de 4-(4-clorofenil)-4-cloro-3-buten-2-ol (2.8 g, 14.6 mmol, obtenido en el apartado anterior) en CH2CI2 (20 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se filtró sobre celita, se lavó, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash para dar 4-(4-clorofenil)-4-cloro-3-buten-2-ona en forma de aceite incoloro (1.3 g, 45%): *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.61 (dt, ?=2-6, /d=8.6, 2H, arom), 7.39 (dt, J{=2.6, / =8.6, 2H, arom), 6.75 (s, 1H, =CH), 2.47 (s, 3H, Me). (c) Siguiendo el procedimiento descrito en la literatura (ver ejemplo de referencia 35) se hizo reaccionar el compuesto obtenido en el apartado (b) con la sal sódica de mercaptoacetato de etilo para dar el 5-(4-clorofenil)-3-metiltiofen-2-carboxilato de etilo en forma de sólido amorfo: ^H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.54 (dt, ?=2.5, /d=9, 2H, arom), 7.37 (dt, =2-5, /d=9, 2H, arom), 7.11 (s, 1H, tiofeno), 4.35 (q, 7=7, 2H, OCH2), 2.57 (s, 3H, Me -tiofeno), 1.40 (t, J-7, 3H, OCH2CH3). (d) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 245-246 °C; H RMN (300 MHz, MeOH-d ) d (MeOH) 7.63 (dt, /t=2, /d=8.6, 2H, arom), 7.39 (dt, /t=2, /d=8.6, 2H, arom), 7.25 (s, 1H, tiofeno), 2.52 (s, 3H, Me-tiofeno). Análisis calculado para 2H9CIO2S: C 57.03; H 3.59; S 12.69. Encontrado: C 56.94; H 3.20; S 12.39. EJEMPLO DE REFERENCIA 37 Acido 5-(4-cianofenil)-3-metiltiofen-2-carboxílico (a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 36a se obtuvo el 4-(4-cianofenil)-4-cloro-3-buten-2-ol en forma de aceite incoloro: ?H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.70 (dt, /t=2.1, /d=8.7, 2H, arom), 7.64 (dt, /t=2.1, fd=8.7, 2H, arom), 6.33 (d, 7=7.5, 1H, =CH), 4.95 (quint, 7=6.5, 1H, CHOH), 1.41 (d, 7=6.5, 3H, CHCH3). (b) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 36b se obtuvo la 4-(4-cianofenil)-4-cloro-3-buten-2-ona en forma de aceite incoloro: ^H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.79 (dt, 7t=2.2, /d=8.7, 2H, afom), 7.71 (dt, /t=2.2, Jd=8.7, 2H, arom), 6.79 (s, 1H, =CH), 2.49 (s, 3H, Me). (c) Siguiendo e) procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 36c se obtuvo el 5-(4-cianofenil)-3-metiltiofen-2-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco: pf 129-130 °C; ] H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.68 (s, 4H, arom), 7.19 (s, 1H, tiofeno), 4.35 (q, 7=7, 2H, OCH2), 2.57 (s, 3H, Me-tiofeno), 1.39 (t, 7=7, 3H, OCH2C-Í3)- (d) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 24 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 248-253 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.68 (d, 7=9, 2H, arom), 7.66 (d, /=9, ZH, arom), 7.20 (s, 1H, tiofeno), 2.53 (s, 3H, Me-tiofeno). Análisis calculado para C13 H 9N O2S: C 64.18; H 3.73; N 5.76; S 13.18. Encontrado: C 64.18; H 3.71; N 5.60; S 13.00. EJEMPLO DE REFERENCIA 38 Acido 2-(4-clorofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (a) Una disolución de 2-oximinoacetoacetato de etilo (6 g, 38 mmol; obtenido según Org. Synth . 1941, 21 , 67) en MeCN (75 mL) se trató con 4-clorobenzilamina (5.6 g, 40 mmol) a reflujo durante 18 h. Seguidamente, la mezcla de reacción se dejó enfriar y el sólido amarillo formado se separó por filtración para dar 2-(4-clorofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco (4.1 g, 40%): pf 237-238 °C; TH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (DMSO) 7.96 (d, /=8, 2H, arom), 7.57 (d, 7=8, 2H, arom), 4.27 (q, 7=7, 2H, OCH2), 2.54 (s, 3H, Me-imidazol), 1.33 (t, 7=7, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C13H13CIN2O2: C 58.99; H 4.95; N 10.58. Encontrado: C 59.20; H 4.95; N 10.59. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (DMSO) 7.98 (s ancha), 7.50 (d, 7=8.5, 2H, arom), 2.49 (s, 3H, Me-imidazol). EJEMPLO DE REFERENCIA 39 Mezcla de ácidos 2-(4-clorofenil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-carboxüico y 2-(4-clorofenil)-l,5-dimetil-lH-imidazol-4-carboxílico Una disolución de 2-(4-clorofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-carboxilato de etilo (2.7 g, 10 mmol, obtenido en la ejemplo de referencia 38) en DMF (50 mL) se trató con K2CO3 (1.4 g, 10 mmol) y Mel (0.95 mL, 15.3 mmol) a 60 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo resultante se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S?4, se filtró y se concentró para dar una mezcla ca. 1:1 de N -metilimidazol derivados. Esta mezcla se hidrolizó entonces según se ha descrito anteriormente para dar una mezcla de ácidos N-metilados en el anillo de imidazol. Esta mezcla se utilizó directamente en la siguiente etapa tal como se obtuvo. EJEMPLO DE REFERENCIA 40 Acido 5-(4-clorofenil)-l,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (a) Este producto se preparó mediante una modificación del método general descrito en Dost, J. et al. J.Prakt. Chem.19S5, 327, 109. A una disolución enfriada (0°C) de 4-clorobenzhidrazida (crudo, 5 g, 29 mmol) y trietilamina (7.4 mL, 51 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se añadió gota a gota etil oxalil cloruro (4 g, 29 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 h. A continuación se añadió una disolución saturada de NaHC?3 (50 mL) y CHCI3. La fase orgánica se secó sobre Na2 S ? 4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 4-clorobenzoilhidrazinooxalato de etilo en forma de aceite incoloro que se purificó por cromatografía flash para dar 1.1 g de un sólido blanco. Este compuesto se disolvió en POCI3 (30 mL) y se calentó a 100 °C durante 15 h. El crudo de reacción se concentró a sequedad y se repartió entre una disolución acuosa al 10% de NaHC?3 y CHCI3. La fase orgánica se decantó, se secó sobre Na2S?4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash para dar 5-(4-clorofenil)-l,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco (450 mg): pf 117-118 °C; "? RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.11 (dt, /t=2.3, /d=8.6, 2H, arom), 7.54 (dt, /t=2.3, /d=8.6, 2H, arom), 4.56 (q, 7=7.1, 2H, OCH2), 1.49 (t, 7=7.1, 3H, OCH2CH3). Análisis calculado para C11H9CIN2O3: C 52.29; H 3.59; N 11.09. Encontrado: C 52.70; H 3.42; N 10.89. (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 277-284 °C; *H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH) 7.87 (d, /=8.5, 2H, arom), 7.51 (d, 7=8.5, 2H, arom). EJEMPLO DE REFERENCIA 41 Acido 3-(4-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (a) Este compuesto se preparó mediante una modificación del método general descrito en Diana et al. J.Med.Chem. 1995, 38, 1355. Una mezcla de 4-clorobenzonitrilo (5 g, 36.34 mmol), EtOH (90 mL), hidroxilamina clorhidrato (2.52 g, 36.34 mmol) y K2CO3 (2.51 g, 18.17 mmol) se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió agua fría, se filtró y se secó para dar 4-clorobenzoamidoxima en forma de sólido blanco (3.5 g, 56%). A continuación, este producto (1.7 g, 10 mmol) se disolvió en piridina (34 mL) y se trató con etil oxalil cloruro (2.22 mL, 20 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se virtió sobre tampón fosfatos de pH 7, se concentró y se repartió entre CHCI3 y agua. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de NaHCÜ3 al 10%, se secó sobre Na2S?4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar el 3-(4-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo en forma de sólido amorfo (2.14 g, 85%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.18 (dt, /t=2.2, /d=8.6, 2H, arom), 7.56 (dt, /t=2.2, /d=8.6, 2H, arom), 4.66 (q, 7=7.1, 2H, OCH2), 1.57 (t, 7=7.1, 3H, OCH2CH3). (b) Este producto se sometió al procedimiento de hidrólisis descrito en el ejemplo de referencia 24 durante 1 h para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco contaminado con algo de producto de descarboxilación: pf 43-44 °C; * H RMN (300 MHz, CDCI3 + MeOH-cU) d (TMS) 7.63 (d, 7=9, 2H, arom), 7.50 (d, J=9, 2H, arom). EJEMPLO DE REFERENCIA 42 Acido 5-(4-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (a) Este compuesto se preparó mediante una modificación del método general descrito en Shimizu, T. et al. Bull.Chem.Soc.Jpn. 1985, 58, 2519. Una mezcla de 4-clorobenzonitrilo (1.7 g, 12.2 mmol), y nitromalonato de dietilo (2.5 g, 12.2 mmol) en dodecano (20 mL) se calentó a 150°C durante 15 h. Una vez finalizada la reacción se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se concentró por destilación al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash para dar el 5-(4-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo en forma de sólido ligeramente marrón: pf 88-89 °C; ] H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.15 (dt, 7t=2.3, /d=8.7, 2H, arom), 7.54 (dt, /t=2.3, Jd=8.7, 2H, arom), 4.55 (q, 7=7.1, 2H, OCH2), 1.47 (t, 7=7.1, 3H, OCH2CH3). (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco, contaminado con algo de producto de descarboxilación: ]H RMN (300 MHz, CDCI3 + MeOH-d ) d (TMS) 8.11 (d, 7=9, 2H, arom), 7.51 (d, /=9, 2H, arom). EJEMPLO DE REFERENCIA 43 Acido 2-(4-rert-butilfenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (a) Siguiendo la metodología descrita en el apartado a del ejemplo de referencia 19 se obtuvo el 2-(4-íerf-butilfenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de metilo en forma de aceite incoloro: ] H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.89 (dt, /t=2.2, /d=8.6, 2H, arom), 7.46 (dt, /t=2.2, /d=8.6, 2H, arom), 3.89 (s, 3H, OMe), 2.78 (s, 3H, Me-tiazol), 1.35 (s, 9H, CMe3). (b) Siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 190-193 °C; lH RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH) 7.89 (dt, /t=2.2, /d=8.6, 2H, arom), 7.53 (dt, /t=2.2, /d=8.6, 2H, arom), 2.72 (s, 3H, Me-tiazol), 1.36 (s, 9H, CMe3). Análisis calculado para C?5Hi7N02S: C 65.43; H 6.22; N 5.09; S 11.64. Encontrado: C 65.41; H 6.22; N 4.92; S 10.84. EJEMPLO 1 (l_R,2_R)-l-(4-Clorofenil)- r-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-lH-pirazol-4-carboxamida Sobre una solución de (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-difluorofenil)-l -(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (340 mg, 1.26 mmol, obtenido según se describe en 7. Org. Chem., 199 5 , 60 , 3000-3012) en DMF (6 mL) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (207 mg, 1.32 mmol). Seguidamente se adicionó ácido 1-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (280 mg, 1.26 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 1) y DCC (272 mg, 1.32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrióa a 0 °C y se filtró la diciclohexilurea formada, se lavó con CHCI3 y la solución restante se concentró a sequedad y se repartió entre una disolución acuosa al 10% de NaHC03 y CHCI3. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (hex: AcOEt 1:1 luego 1:3) para proporcionar el producto titular, que se recristalizó en AcOEt: éter: hexano para dar un sólido blanco (560 mg, 94%): pf 212-213 °C; W RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.39 (s, 1H, pirazol), 8.02 (s, 1H, pirazol), 7.9-7.2 (m, 7H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.43 (d ancho, 7=9, 1H, NH), 5.35 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -106.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C22H19CIF2N6O2: C 55.88; H 4.05; N 17.77. Encontrado: C 55.96; H 4.06; N 17.55. EJEMPLO 2 (lR,2_R)-l-(4-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lií-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-metil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido l-(4-clorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 2) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 154-155°C; W RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.90 (s, 1H, triazol), 7.79 (s, 2H, triazol, pirazol), 7.6-7.2 (m, 5H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.37 (d ancho, 7=9, 1H, NH), 5.35 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, /=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.61 (s, 3H, Me-pirazol), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -91.4° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H2iClF2N6?2: C 56.74; H 4.35; N 17.26. Encontrado: C 56.79; H 4.62; N 17.15. EJEMPLO 3 (lR,2_R)-l-(4-Clorofenil)-?V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido l-(4-clorofenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 138-139 °C; l RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.98 (s, 1 H, triazol), 7.79 (s, 2H, triazol, pirazol), 7.6-7.2 (m, 5H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.48 (d ancho, /=9, 1H, NH), 5.31 (d, /=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, /=14.5, 1 H, TrCH(H)), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -103.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H18CIF5N6O2: C 51.07; H 3.35; N 15.54. Encontrado: C 50.66; H 3.41; N 15.39. EJEMPLO 4 (lR,2_R)-l-(4-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-propil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido l-(4-clorofenil)-5-propil-lH-pirazol-4-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo: l RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.88 (s, 1H, triazol), 7.79 (s, 2H, triazol, pirazol), 7.6-7.2 (m, 5H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.38 (d ancho, /=9, 1H, NH), 5.35 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 3.2-2.8 (m, 2H, Pr), 1.7-1.5 (m, 2H, Pr), 1.02 (d, /=7, 3H, MeCH), 0.87 (t, 3H, Pr); [a]D= -79.5° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C25H25CIF2N6O2: C 58.31; H 4.89; N 16.32. Encontrado: C 58.14; H 5.14; N 16.36. EJEMPLO 5 (lR,2_R)-l-(4-Clorofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-isopropil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido l-(4-clorofenil)-5-isopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 3) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo: pf 85-92 °C; RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.83 (s, 1H, pirazol), 7.79 (s, 2H, triazol), 7 6-7.2 (m, 5H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.41 (d ancho, 7=10, 1H, NH), 5.32 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 3.4-3.1 (m, 1H, CHMe2), 1-38 (d, 7=7, 6H, CHMe2), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -82.5° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C25H2Í IF2N6O2.I /2H2O: C 57.30; H 5.00; N 16.04. Encontrado: C 57.04; H 5.27; N 15.7.3. EJEMPLO 6 (lJR,2K)-5-ferfButil-l-(''-clorofenil)-IV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il) ?ropil]-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido ?-íeríbutil-l -(4-clorofenil)-l H-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 4) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 191-192 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.80 (s, 2H, triazol), 7.68 (s, 1H, pirazol), 7.6-7.2 (m, 5H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.45 (d ancho, 7=10, 1H, NH), 5.31 (d, 7=1.3, 1 H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.31 (s, 9H, í-Bu), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -92.0° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C26H27C1F2N602: C 59.03; H 5.14; N 15.89. Encontrado: C 59.36; H 5.66; N 15.87. EJEMPLO 7 (lR,2 )-5-Ciclopropil-l-(4-clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-ciclopropil-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 5) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 181-182 °C; ? RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.06 (s, 1H, pirazol), 7.79 (s, 2H, triazol), 7.49 (s, 4H, arom), 7.6-7.2 (m, 1H, arom), 7.0-6.6 (m, 3H, arom, NH), 5.33 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.2-1.8 (m, 1H, c-prop), 1.3-1.0 (m, 2H, c-Pr), 1.04 (d, 7=7, 3H, MeCH), 0.8-0.5 (m, 2H, c-pr); [a]D= -112.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C25H23CIF2N6O2: C 58.54; H 4.52; N 16.38. Encontrado: C 58.90; H 4.87; N 16.27. EJEMPLO 8 (lR,2_R)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lfí-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-metil-l-(4-trifluorometilfenil)-l_H-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-metil-l-(4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 6) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 180-181 °C; "? RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.02 (s, 1H), 7.9-7.2 (m, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.37 (d ancho, 7=10, 1H, NH), 5.37 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.69 (s, 3H, Me-pirazol), 1.04 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -90.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H21F5N6O2: C 55.39; H 4.07; N 16.15. Encontrado: C 55.57; H 4.27; N 16.01. EJEMPLO 9 (lK,2_R)-l-(4-Bromofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-metil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido l-(4-bromofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 7) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 153-154 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) ? (TMS) 7.91 (s, 1H, pirazol), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.80 (s, 1H, triazol), 7.66 (d, 7=8.7, 2H, arom), 7.4 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.32 (d, 7=8.7, 2H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.35 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.36 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.63 (s, 3H, Me-pirazol), 1.03 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 306 y 308 (grupo etilaminoacilo, Ci3Hi3BrN'3?), 263 y 265 (grupo acilo, C? ?H8BrN20), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N3?); [a]D= -86.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H2iBrF2N6?2: C 51.99; H 3.98; N 15.82. Encontrado: C 52.10; H 4.01; N 15.76.

EJEMPLO 10 (LR,2R)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-trifluorometil-l-(4-trifluorometilfenil)-Lfí-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-trifluorometil-l-(4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 8) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 141-143 °C; *H RMN (80 MHz, CDC13) d (TMS) 8.02 (s, 1H), 7.9-7.2 (m, arom), 7.0-6.4 (m, 3H, arom, NH), 5.31 (d, 7=1-3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a] D = -86.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H?8F8N6?2: C 50.18; H 3.16; N 14.63. Encontrado: C 49.75; H 3.20; N 14.45. EJEMPLO 11 (ljR,2K)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propill-l-(2,4-difluorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido l -(2,4-difluorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 208-209 °C; ^ H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.93 (s, 1H, triazol), 7.78 (s, 2H, triazol, pirazol), 7.6-7.0 (m, 3H, arom), 7.0-6.6 (m, 3H, arom), 6.35 (d ancho, 7=9, 1H, NH), 5.34 (d, 7=1.3, 1 H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 2.49 (s, 3H, Me-pirazol), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -89.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H20F4N6O2: C 56.56; H 4.13; N 17.21. Encontrado: C 56.88; H 4.36; N 16.83. EJEMPLO 12 (l?,2K)-l-(3,5-Diclorofenil)--V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-metil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido l -(3,5-diclorofenil)-5-metil-l H-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 9) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 220-221 °C; TH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.92 (s, 1H, pirazol), 7.81 (s, 1 H, triazol), 7.80 (s, 1 H, triazol), 7.5-7.3 (m, 4H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.36 (d ancho, 7=9.5, 1 H, NH), 5.36 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.96 (quint ancho, 7=7, 1 H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.68 (s, 3H, Me-pirazol), 1.03 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 296 y 298 (grupo etilaminoacilo, C13H12CI2N3O), 253 y 255 (grupo acilo, C11H7CI2N2O), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -83.1° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para 23H20 I2F2N6O2: C 52.99; H 3.87; N 16.12. Encontrado: C 53.58; H 4.08; N 15.90. EJEMPLO 13 (lE,2R)-l-(2,6-Diclorofenil)-JV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-1,2,4- triazol-l-il)propil]-5-metil-LFí-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero Utilizando el ácido l-(2,6-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 10) se obtuvo el compuesto titular: pf 226-227 °C; H RMN (300 MHz, CDC13) o (TMS) 8.03 (s, 1H, pirazol), 7.81 (s, 2H, triazol), 7.6-7.3 (m, 4H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.42 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.38 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.07 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 4.97 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.57 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.44 (s, 3H, Me-pirazol), 1.04 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 296 y 298 (grupo etilaminoacilo, C13H12CI2N3O), 253 y 255 (grupo acilo, C11H7CI2N2O), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N3?); [a]D= -80.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H20CI2F2N O2: C 52.99; H 3.87; N 16.12. Encontrado: C 53.29; H 3.91; N 15.93. EJEMPLO 14 ( R,2_R)-l-(2-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-metil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido l-(2-clorofenil)-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 11) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 232-233 °C; !H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.97 (s, 1H, pirazol), 7.81 (s, 2H, triazol), 7.6-7.3 (m, 5H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.39 (d ancho, /=9.5, 1H, NH), 5.38 (d, 7=1.5, 1 H, OH), 5.07 (d, 7=14.4, 1H, TrCH(H)), 4.97 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.57 (d, 7=14.4, 1 H, TrCH(H)), 2.48 (s, 3H, Me-pirazol), 1.05 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); [a = -85.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H21CIF2N6O2: C 56.74; H 4.35; N 17.26. Encontrado: C 56.87; H 4.56; N 17.03. EJEMPLO 15 (l_R,2_R)-l-(4-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lií-l,2,4-triazol-l-il)propil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido l -(4-clorofenil)-3,5-dimetil-l H-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 12) se obtuvo el compuesto titular: pf 144-145 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.978 (s, 2H, triazol), 7.6-7.2 (m, 5H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.28 (d ancho, 7=10, 1H, NH), 5.35 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.07 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 2.56 (s, 3H, Me-pirazol), 2.54 (s, 3H, Me-pirazol), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -93.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H23CIF2N6O2: C 57.55; H 4.63; N 16.78. Encontrado: C 57.91; H 4.80; N 16.53. EJEMPLO 16 (lR,2R)-5-Amino-l-(4-clorofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(Líí-l,2,4-triazol-l-il)propil]-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-amino-l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 13) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 181-182 °C; lH RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.78 (s, 2H, triazol), 7.69 (s, 1H, pirazol), 7.50 (s ancho, 4H, arom), 7.6-7.2 (m, 1H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.15 (d ancho, 7=9, 1H, NH), 5.55 (s ancho, 2H, NH2), 5.36 (s, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a] D= -86.7° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C22H20CIF2N7O2: C 54.16; H 4.13; N 20.10. Encontrado: C 54.28; H 4.35; N 19.76. EJEMPLO 17 (l_R,2K)-5-Amino-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-l-(4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero Utilizando el ácido 5-amino-l-(4-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 14) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 208-210 °C; ^H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.76 (m, 7H, triazol, arom, pirazol), 7.6-7.3 (m, 1H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.18 (d ancho, /=9, 1H, NH), 5.6 (s ancho, 2H, NH2), 5.37 (s, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.02 (d, /=7, 3H, MeCH); [a]D= -69.6° (c 1, CHC1;¡). Análisis calculado para C23H20F5N7 2.2H2O: C 49.55; H 4.34; N 17.59. Encontrado: C 49.33; H 3.99; N 17.58. EJEMPLO 18 (l_R,2_R)-/V-[2-(2,4-DifluDrofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(LH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-metil-l-(3-trifluorometilfenil)-Lfí-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-rnetil-l-(3-trifluorometilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 15) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 146-147 °C; ]H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.95 (s, 1H, pirazol), 7.82 (s, 2H, triazol), 7.6-7.5 (m, 4H, arom), 7.40 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.41 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.37 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.96 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.67 (s, 3H, Me-pirazol), 1.03 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 296 (grupo etilaminoacilo, C14H13F3N3O), 253 (grupo acilo, Ci2HsF3N2?), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a = -90.5° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H21F5N6O2: C 55.39; H 4.07; N 16.15. Encontrado: C 55.33; H 3.97; N 16.12. EJEMPLO 19 (LR,2R)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propill-5-metil-l-(4-trifluorometoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-metil-l-(4-trifluorometoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 16) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 134-135 °C; "? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.93 (s, 1H, pirazol), 7.815 (s, 1H, triazol), 7.810 (s, 1H, triazol), 7.6-7.3 (m, 5H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.38 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.37 (d, /=1.3, 1H, OH), 5.07 (d, /=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.97 (quint ancho, J=7, 1H, CHMe), 4.54 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.65 (s, 3H, M e-pirazol), 1.04 (d, 7=6.8, 3H, M eCH); MS 312 (grupo etilaminoacilo, C14H13F3N3O2), 269 (grupo acilo, 2H8F3N2O2), 224 (Tr- CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -83.1° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para 24H21F5N6O3: C 53.73; H 3.95; N 15.67. Encontrado: C 53.99; H 3.94; N 15.46. EJEMPLO 20 (LR,2_R)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-metil-l-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-metil-l -(4-metoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 17) se obtuvo el compuesto titular: pf 176-177 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.89 (s, 1H, pirazol), 7.81 (s, 2H, triazol), 7.41 (dt, 7d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.33 (dt, /t=2.5, /d=6.6, 2H, arom), 7.02 (dt, /t=2.5, 7d=6.6, 2H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.35 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.37 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.07 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.97 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.55 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 3.88 (s, 3H, OMe), 2.59 (s, 3H, Me-pirazol), 1.04 (d, 7=6.8, 3H, M e C H ) ; MS 258 (grupo etilaminoacilo, C ?4H ?6N 3? 2), 215 (grupo acilo, Ci 2H p N ? 2). 224 (Tr-CH C OHA r, C10H8F2N3O); [a]D= -90.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H24F2N6O3: C 59.75; H 5.01; N 17.42. Encontrado: C 59.88; H 4.91; N 17.30. EJEMPLO 21 (l_R,2_R)-l-(4-Clorofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(LH-l,2,4-triazol-l-il)propil]pirrol-3-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido l-(4-clorofenil)pirrol-3-carboxílico (preparado según se describe en Fabis et al, Org. Prep. Proced. Int . 1995, 27, 236) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo: ^H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.79 (s, 2H, triazol), 7.63 (t, /=2, 1H, pirrol), 7.6-7.3 (m, 5H, arom), 7.02 (t, /=2, 1H, pirrol), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.63 (t, /=2, 1H, pirrol), 6.35 (d ancho, 1H, NH), 5.36 (d, /=1.3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.03 (d, /=7, 3H, MeCH); [a]D = -95.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H20CIF2N5O2: C 58.54; H 4.27; N 14.84. Encontrado: C 58.42; H 4.26; N 14.65. EJEMPLO 22 (lR,2_R)-2-(4-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-clorofenil)tiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 18) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 194-195 °C; TH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.25 (s, 1H, tiazol), 7.93 (dt, /t=2, /d=9, 2H, arom), 7.81 (s, 1 H, triazol), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.45 (dt, /t=2, /d=9, 2H, arom), 7.39 (dt, 7d= 6.5, /t=8.8, 1 H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.55 (d ancho, 7=9.3, 1H, NH), 5.40 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.03 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.95 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.52 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.04 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 265 y 267 (grupo etilaminoacilo, C12H10CIN2OS), 222 (grupo acilo, C10H5CINOS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -105.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C22H18CIF2N5O2S: C 53.94; H 3.70; N 14.29; S 6.54. Encontrado: C 54.04; H 3.78; N 14.16; S 6.12. EJEMPLO 23 (LR,2 R)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-2-fenil-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-fenil-4-metiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 19) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo: H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.0-7.9 (m, 2H, arom), 7.81 (s, 1 H, triazol), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.5-7.4 (m, 3H, arom), 7.38 (dt, 7 = 6.5, /t=8.8, 1 H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 6.40 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.38 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.93 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.2, 1 H, TrCH(H)), 2.82 (s, 3H, Me-tiazol), 1.03 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); [a]D= -114.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H2i F2N5?2S: C 58.84; H 4.51; N 14.92; S 6.83. Encontrado: C 58.59; H 4.78; N 15.02; S 6.50. EJEMPLO 24 (LR,2 )-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-carboxílico y recristalizando el producto obtenido en DMF-H2O, se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 79-82 °C; H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.1 (s, 1H, triazol), 8.03 (s, 1H, triazol), 7.78 (s ancho, arom), 7.66 (s, arom), 7.6-7.2 (1H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.4 (d ancho, 7=9, 1H, NH), 5.38 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.82 (s, 3H, Me-tiazol), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -103.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H20F5N5O2S: C 53.63; H 3.75; N 13.03; S 5.96. Encontrado: C 53.77; H 3.97; N 13.51; S 5.51. EJEMPLO 25 (lR,2K)-2-(4-Clorofenil)-?V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 20) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 159-160 °C; ^H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.0-7.8 (m, 4H, arom, triazol), 7.6-7.2 (m, 3H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.4 (d ancho, 7=10, 1H, NH), 5.37 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1 H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.80 (s, 3H, Me-tiazol), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); MS 281 y 283 (grupo etilaminoacilo, C1 3 H 14C 1N 20S), 236 y 238 (grupo acilo, C11H7CINOS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2 3O); [a]D= -117.1° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H20CIF2N5O2S: C 54.82; H 4.00; N 13.90; S 6.36.

Encontrado: C 55.13; H 3.93; 13.86; S 6.09. EJEMPLO 26 (l_R,2K)-2-(4-Brom?fenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-bromofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 21) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 165-166 °C; ]H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.71 (d, 7=7.5, 2H, arom), 7.79 (s, 2H, triazol), 7.57 (d, 7=7.5, 2H, arom), 7.6-7.2 (m, 1 H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 6.43 (d ancho, 7=10, 1H, NH), 5.39 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 2.80 (s, 3H, Me-tiazol), 1.02 (d, 7=7, 3H, M eCH); MS 323 y 325 (grupo etilaminoacilo, C?3Hi2BrN2OS), 280 y 282 (grupo acilo, CpH BrNOS), 224 (Tr-CH2COHAr, C ?oH 8F2N 3?); [a] D = -108.7° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H2?BrF2N5?2S: C 50.37; H 3.68; N 12.77; S 5.85. Encontrado: C 50.61; H 3.66; N 12.81; S 5.62. EJEMPLO 27 (.lR,2_R)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(Lfí-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)tiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)tiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 22) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo: ? RMN (30C MHz, CDCI3) d (TMS) 8.01 (dt, /t=2, /d=9, 2H, arom), 7.83 (s, 1H, triazol), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.39 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1 H, arom), 7.32 (d, 7=9, 2H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.44 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.40 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.95 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.83 (s, 3H, Me-tiazol), 1.04 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 329 (grupo etilaminoacilo, C14H12F3N2O2S), 286 (grupo acilo, C12H7F3NO2S), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3O); [a]D= -105.4° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H20F5N 5O3S: C 52.08; H 3.64; N 12.65; S 5.79. Encontrado: C 52.27; H 3.88; N 12.26; S 5.40. EJEMPLO 28 (lJ?,2K)-N-[2-(2,4-Diflaorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metil-2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]tiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-metil-2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil] tiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 23) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo: ] H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.95 (dt, 7t=2, 7d=9, 2H, arom), 7.82 (s, 1 H, triazol), 7.80 (s, 1 H, triazol), 7.39 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.02 (dt, /t=2, 7d-9, 2H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.41 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 6.08 (tt, 7=4.7, 7=53, 1 H, CF2H), 5.39 (d, 7=1 -3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.95 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.35 (tt, 7=1.3, 7=12, 2H, OCH2), 2.81 (s, 3H, Me-tiazol), 1.03 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 375 (grupo etilaminoacilo, CI ÓH 15F4N 2O 2S), 332 (grupo acilo, C?4H10F4N?2S), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3O); [a] = -85.7° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C20H23F6. 5O3S: C 52.09; H 3.87; N 11.68; S 5.35. Encontrado: C 52.23; H 3.60; N 11.62: S 5.24. EJEMPLO 29 (LR,2_R)-2-(4-Cianofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-cianofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 24) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 109-111 °C; ? RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.07 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.75 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.37 (dt, /d= 6.5, 7t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.46 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.40 (s, 1H, OH), 5.03 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.94 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.83 (s, 3H, Me-tiazol), 1.02 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 270 (grupo etilaminoacilo, C14H12N3OS), 227 (grupo acilo, C12H7N2OS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -120.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H20F2N6O2S: C 58.29; H 4.08; N 16.99; S 6.48 Encontrado: C 57.83; H 3.96; N 16.70; S 6.16. EJEMPLO 30 (lK,2_R)-2-(4-Cianofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida, oxalato A una disolución de (lR,2R)-2-(4-cianofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida (obtenido en el ejemplo 29) en EtOH se añadieron 2 equivalentes de ácido oxálico y algo de dietiléter. La disolución se enfrió a -20°C y el precipitado obtenido se filtró y se secó para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 104-108 °C; H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (TMS) 8.28 (s, 1H, triazol), 8.14 (d, 7=8.3, 2H, arom), 8.1-7.9 (m, 1H), 7.84 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.37 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.0-6.9 (m, 1H, arom), (6.9-6.8 (m, 1H, arom), 5.1-4.9 (m, 2H, TrCH(H), CHMe), 4.59 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.73 (s, 3H, Me-tiazol), 1.05 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); [a]D= -72° (c 1, MeOH). Análisis calculado para C24H20F2N6O2S.C2H4O2.I /2H2O: C 52.61; H 3.90; N 14.16; S 5.39. Encontrado: C 52.74; H 3.80; N 13.88; S 5.01. EJEMPLO 31 (lR,2_R)-2-(4-Cianofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lfí-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida, metansulfonato A una disolución de (l R,2R)-2-(4-cianofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida (obtenido en el ejemplo 29) en MeOH se añadieron 2 equivalentes de ácido metansulfónico diluido en MeOH. La disolución se enfrió a 0°C y el precipitado formado se filtró y se secó para dar el compuesto titular en forma de agujas blancas: pf 126-138 °C; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (DMSO) 8.55 (s, 1H, triazol), 8.15 (d, /=9.2, 1 H, NH), 8.13 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.98 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.87 (s, 1H, triazol), 7.30 (q ancho, 7= 8.5, 1H, arom), 7.20 (ddd, 7=2.4, 7=9.2, 7=11.8, 1H, arom), 6.92 (dt, /d= 2.4, /t=8.5, 1H, arom), 4.9-4.8 (m, 2H, TrCH(H), CHMe), 4.54 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.68 (s, 3H, Me-tiazol), 2.38 (s, 3H, MeS03H), 0.93 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); [a]D= -71° (c 1, DMF). Análisis calculado para C24H20F2N6O2S.CH4O3S.H2O: C 49.34; H 4.31; N 13.81; S 10.53. Encontrado: C 49.35; H 4.11; N 13.72; S 10.30. EJEMPLO 32 (LR,2R)-2-(4-Carbamoilfenil)-_V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida A una disolución de NH4OH en una mezcla de H2O-THF se añadió (lR,2R)-2-(4-cianofenil)-¿V-(2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida metansulfonato (0.5 g, 0.84 mmol, obtenido en el ejemplo 31). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días, se concentró y el residuo acuoso se extrajo con CHCI3. La fase orgánica se decantó, se secó sobre Na2S?4, se filtró y el filtrado se concentró a un sólido (.0.53 g). Este se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco: 133-135 °C; l RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.98 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.87 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.71 (s, 1H, triazol), 7.40 (dt, 7d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.57 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 6.27 (s ancho, 2H, NH2), 5.63 (s, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.98 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.57 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.81 (s, 3H, Me-tiazol), 1.05 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 288 y 289 (grupo etilaminoacilo, Ci4H i 5 3?2S), 245 (grupo acilo, C12H9N 2O2S), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N30); [a]D= -74.5° (c 1, MeOH). Análisis calculado para C24H22F2N6O3S: C 56.24; H 4.33; N 16.40; S 6.26. Encontrado: C 55.90; H 4.64; N 15.29; S 5.62. EJEMPLO 33 (lR,2K)-2-[2-(4-Clorofenil)-4-metiltiazol-5-il]-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-[2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il]-4-metiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 25) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amarillo: pf 110-114°C; * H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.92 (dt, 7t=2, /d=9, 2H, arom), 7.81 (s, 1H, tpazol), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.39 (dt, 7d= 6.5, 7t=8.8, 1H, arom), 7.32 (dt, 7t=2, 7d=9, 2H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.42 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.40 (d, 7=1.1, 1 H, OH), 5.05 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 4.95 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.52 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 2.80 (s, 3H, Me-tiazol), 2.78 (s, 3H, Me-tiazol), 1.03 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 376 y 378 (grupo etilaminoacilo, C17H 15C I N 3O S 2), 333 y 335 (grupo acilo, C15H10CIN2OS2), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3O); [a]D= -98° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C27H23C1F2N602S2: C 53.95; H 3.86; N 13.98; S 10.67. Encontrado: C 54.21; H 4.02; N 13.60; S 9.78. EJEMPLO 34 (l_R,2K)-2-(4-Clorofenil)-?V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lií-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-trifluorometiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-clorofenil)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 26), se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 78-79 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.91 (dt, /t=2.5, /d=8.5, 2H, arom), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.48 (dt, /d= 2.5, /t=8.5, 2H, arom), 7.39 (dt, 7d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.87 (d ancho, /=9.0, 1H, NH), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 5.38 (s ancho, 1H, OH), 5.01 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.91 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.51 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 1.02 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); [a]D= -88.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H17CIF5N5O2S: C 49.51; H 3.07; N 12.55; S 5.75. Encontrado: C 49.86; H 3.08; N 12.36; S 5.38. EJEMPLO 35 (LR,2K)- -[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5- carboxílico (ejemplo de referencia 27), se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 83-86 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.12 (d, 7=8.1, 2H, arom), 7.84 (s, 1H, triazol), 7.80 (s, 1H, triazol), 7.77 (d, 7=8.1, 2H, arom), 7.38 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.95 (d ancho, 7=9.0, 1 H, NH), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 5.42 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.03 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.96 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.51 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 1.04 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); [a]D= -79° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24Hi7F8N5?2S: C 48.74; H 2.90; N 11.84; S 5.42. Encontrado: C 49.16; H 3.19; N 11.47; S 5.03. EJEMPLO 36 (LR,2 )-2-(4-Cianofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-trifluorometiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-cianofenil)-4-trifluorometiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 28), se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 101-108 °C; *H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.13 (d, 7=8.1, 2H, arom) 7.86 (s, 1H, triazol), 7.83 (d, 7=8.1, 2H, arom), 7.83 (s, 1H, triazol), 7.40 Cdt, 1H, arom), 6.98 (d ancho, 7=9.0, 1H, NH), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 5.44 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.96 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.55 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 1.07 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); [a]D= -79.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H17F5N6O2S: C 52.56; H 3.12; N 15.32; S 5.85. Encontrado: C 51.98; H 3.51; N 11.29; S 5.16. EJEMPLO 37 (l_R,2i?)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-2-[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil]-4-trifluorometiltiazol-5-carboxamida, clorhidrato Se trató el compuesto obtenido en el ejemplo anterior (400 mg, 0.73 mmol) con azida sódica (143 mg, 2.18 mmol) y clorhidrato de trietilamonio (151 mg, 1.09 mmol) en NMP (5 mL) a 150 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió H2O y se acidificó con HCl 6N. Se obtuvo un sólido cremoso ("50 mg), que se recristalizó en isopropanol para dar el compuesto titular en forma de sólido cremoso: pf >250 °C; ] H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH-d ) 9.32 (s, 1H, triazol), 8.39 (s, 1H, triazol), 8.28 (d, 7=8-8, 2H, arom), 8.24 (d, 7=8.8, 2H, arom), 7.36 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1 H, arom), 7.06 (ddd, 7=2.4, 7=8.7, 7=11.5, 1H, arom), 6.90 (dt, /d= 2.1, /t=8.0, 1H, arom), 5.13 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 5.01 (q, 7=7, 1H, CHMe), 4.77 (d, 7=14-3, 1H, TrCH(H)), 1.10 (d, 7=7, 3H, MeCH); DIP/MS 367 (grupo etilaminoacilo, C?4H10F3N6OS), 324 (grupo acilo, C12H5F3N5OS), 224 (Tr-CH2COHAr, Q0H8F2 3O). Análisis calculado para C24H 13F5N9O2S. HCl. H2O: C 44.62; H 3.28; N 19.51; S 4.96.

Encontrado: C 44.12; H 2.89; N 19.01; S 4.71. EJEMPLO 38 (lK,2_R)-iV-[2-(2,4-Diflu rofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-2-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-4-trifluorometiltiazol-5-carboxamida Se trató el compuesto obtenido en el ejemplo anterior (162 mg, 0.27 mmol) con ioduro de metilo (48 mg, 0.34 mmol) y K2CO3 (38 mg, 0.28 mmmol) en DMF (2 mL) a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y el residuo se repartió entre H2O y CHCI3. Se decantó la fase orgánica, se secó y se concentró. El residuo se sometió a una cromatografía flash para dar principalmente el compuesto titular (38 mg) en forma de sólido blanco: H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.29 (d, 7=8.3, 2H, arom), 8.13 (d, 7=8.3, 2H, arom), 7.84 (s, 1H, triazol), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.39 (dt, 7d= 6.5, ?=8.8, 1H, arom), 6.91 (d ancho, 7=9.0, 1H, NH), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 5.41 (d, 7=1.6, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.94 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.55 (d, 7=14.2, 1?, TrC?(H)), 4.45 (s, 3?, /Vfe-tetrazol), 1.05 (d, 7=6.8, 3H, ? eCH); DIP/MS 381 (grupo etilaminoacilo, C15H12F3N6OS), 338 (grupo acilo, C13H7F3N5OS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O). EJEMPLO 39 (l_R^_R)-2-[(4-Clorofenoxi)metil]-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lfí-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-[(4-clorofenoxi)metil]-4-metiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 29) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 134-135 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.80 (s, 1H, triazol), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.36 (dt, /d= 6.5, / =8.8, 1H, arom), 7.28 (dt, /t=2, /d=9, 2H, arom), 6.93 (dt, /t=2, /d=9, 2H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.35 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.34 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.30 (s, 2H, CH20), 5.02 (d, 7=14-3, 1H, TrCH(H)), 4.91 (quint ancho, /=7, 1H, CHMe), 4.48 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 2.76 (s, 3H, Me-tiazol), 0.99 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC/MS 309 y 310 (grupo etilaminoacilo, C14H14CIN2O2S), 266 y 268 (grupo acilo, C12H9CINO2S), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [ap= -94° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H22CIF2N5O3S: C 53.98; H 4.15; N 13.12; S 6.00 Encontrado: C 54.04; H 4.48; N 12.35; S 5.27. EJEMPLO 40 (lR,2R)-2-[N-(4-Clorofenil)amino]-IV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-[N-(4-clorofenil)amino]-4-metiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 30) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: HPLC-MS 295 y 267 (grupo etilaminoacilo, C13H14CIN3OS), 251 y 253 (grupo acilo, CnH8ClN2OS), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N3O). EJEMPLO 41 (l_R,2-R)-2-(4-Clorofenoxi)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lfí- l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida (a) Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxílico (obtenido según se indica en Singh, J.M. J.Med.Chem. 1969, 12, 1553) se obtuvo la (lR,2R)-2-bromo-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l- il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida en forma de sólido blanco: pf 155-163 °C; TH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 7.81 (s, 1H, triazol), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.35 (dt, 7 = 6.5, 7t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.36 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.4 (s ancho, 1H, OH), 5.00 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.90 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.46 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 2.74 (s, 3H, Me-tiazol), 0.99 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); [a]D= -97.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para Ci7H?6BrF N5?2S: C 43.23; H 3.41; N 14.83: S 6.79. Encontrado: C 43.23; H 3.64; N 14.58; S 6.29. (b) A una disolución del producto obtenido en el apartado (a) (375 mg, 0.79 mmol) en N-metilpirrolidona (5 mL) se añadió 4-clorofenol (117 mg, 0.91 mmol) y K2CO3 anhidro (109 mg, 0.79 mmol). La mezcla se agitó a 130°C durante 18 h y transcurrido dicho tiempo se añadió agua y AcOEt. La fase orgánica se decantó y el residuo acuoso se extrajo con AcOEt. El conjunto de fases orgánicas combinadas se secó sobre Na2S?4, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash para dar el compuesto titular en forma de sólido amorfo (159 mg): ^ H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.80 (s, 1H, triazol), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.41 (d, 7=9, 2H, arom), 7.36 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.25 (d, 7=9, 2H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.20 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.33 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.00 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.91 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.46 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 2.62 (s, 3H, Me-tiazol), 0.98 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC-MS 295 y 297 (grupo etilaminoacilo, C13H12CIN2O2S), 252 y 254 (grupo acilo, Cp H7ClN02S), 224 (Tr-CH COHAr, C?0H8F2N3?); [a]D= -93° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 42 (lR,2R)-2-(4-Clorobencenosulfonil)- -[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil- 3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 41 pero utilizando la sal sódica del ácido 4-clorobencenosulfínico (obtenida según se indica en Org.Synth.C0ll.V0l IV, 674, a partir del 4-clorobencenosulfonilcloruro y sulfito sódico) en lugar de la mezcla de 4-clorofenol y 2CO3, se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: ^ H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.04 (dt, /t= 1.9, /d=8.7, 2H, arom), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.56 (dt, /t= 1.9, /d=8.7, 2H, arom), 7.34 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.20 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.41 (d, 7=1.5, 1H, OH), 4.97 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.86 (quint ancho, 7=7, 1 H, CHMe), 4.42 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 2.74 (s, 3H, Me-tiazol), 0.99 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC-MS 343 y 345 (grupo etilaminoacilo, Ci3HpClN2?3S2), 300 y 302 (grupo acilo, C11H7CINO3S2), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N3?). EJEMPLO 43 (l_R,2_R)-5-(4-aorofenil)-N-(2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(LH-l,2,4-triazol-l-il)propill-2-metilfuran-3-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(4-clorofenil)-2-metilfuran-3-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 189-190 °C; TH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.80 (s, 1H, triazol), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.59 (dt, 7t=2, /d=8.4, 2H, arom), 7.39 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.37 (dt, /t=2, /d=8-4, 2H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.27 (s, 1H, furano), 6.29 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.35 (s, 1H, OH), 5.04 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.93 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.51 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 2.71 (s, 3H, Me-furano), 1.01 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 262 y 264 (grupo etilaminoacilo, C?4H?3ClN?2), 219 y 221 (grupo acilo, Ci2H8C102), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -131.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H21CIF2N4O3: C 59.20; H 4.35; N 11.51.

Encontrado: C 59.22; H 4.34; N 11.58. EJEMPLO 44 (l_R,2_R)-5-(4-aorofenü)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2/4-triazol-l-il)propil]-2-trifluorometilfuran-3-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(4-clorofenil)-2-trifluorometilfuran-3-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: ]H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.81 (s, 1H, triazol), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.66 (dt, /t=2, 7d=8.4, 2H, arom), 7.43 (dt, /t=2, /d=8.4, 2H, arom), 7.36 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.98 (s, 1H, furano), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.60 (d ancho, 7=9.3, 1 H, NH), .34 (s, 1H, OH), 5.03 (d, 7=14.2, 1 H, TrCH(H)), 4.93 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 1.00 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC/MS 316 y 318 (grupo etilaminoacilo, C14 H 10CIF3N O 2), 273 y 275 (grupo acilo, C12H5CIF3O2), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -84.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H?sClF5N4?3: C 53.30; H 3.35; N 10.36. Encontrado: C 53.12; H 3.82; N 10.36. EJEMPLO 45 (l_R,2 )-2-(4-Clorofenil)-_V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiloxazol-5-carboxamida Se trató una disolución de N-(4-clorobenzoil)- -alanina (1.46 g, 6.41 mmol) en benceno (35 mL) con cloruro de oxalilo (0.55 mL, 6.41 mmol) a 45 °C durante 3 h. A continuación se añadió lentamente una disolución de (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-difluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (1.72 g, 6.41 mmol) y trietilamina (2.2 mL) en CHCI2 (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a O °C durante 0.5 h. El crudo de reacción se añadió sobre agua fría y se extrajo con CHCI3. La solución orgánica se secó sobre Na2S?4, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar una mezcla de varias sustancias (TLC) de la cual se aisló el compuesto titular en forma de sólido blanco mediante cromatografía flash (140 mg): pf 89-93 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.04 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.49 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.37 (dt, / = 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 3H, arom, NH), 5.38 (d, 7=1.1, 1H, OH), 5.04 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 4.96 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 2.60 (s, 3H, Me-oxazol), 1.04 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 263 y 265 (grupo etilaminoacilo, Ci3Hi2Cl t2?2), 220 y 222 (grupo acilo, CpHtClN02), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -141° (c 0.5, CHCI3). Análisis calculado para C23H20CIF2N5O3: C 56.62; H 4.13; N 14.35. Encontrado: C 56.41; H 4.19; N 14.50. EJEMPLO 46 (l?,2R)-2-(4-Clorofenil)- -[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lfí-l,2,4-triazol-l-il)propil]tiazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-clorofenil)tiazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 31) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 201-204 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.15 (s, 1H, tiazol), 8.0-7.7 (m, 4H, triazol, arom), 7.6-7.2 (3H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 5.33 (d, 7=1.3, 1 H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.5 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.07 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D = -130.7° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C22H18CIF2N5O2S: C 53.94; H 3.70; N 14.29; S 6.54. Encontrado: C 54.03; H 4.05; N 13.85; S 6.51. EJEMPLO 47 (lK,2K)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 32) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 167-168 °C; ? RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.21 (s), 8.16 (s), 8.07 (s), 8.1-7.6 (m, arom), 7.6-7.3 (1H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 5.34 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1 H, CHMe), 4.5 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.08 (d, 7=7, 3H, MeCH); [ ]D= -136.7° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H18F5N5O2S: C 52.77; H 3.47; N 13.38; S 6.12. Encontrado: C 52.92; H 3.47; N 13.42; S 6.08. EJEMPLO 48 (lR,2 )-iV-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-2-feniltiazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-feniltiazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 33) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 174-175 °C; *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.15 (s), 8.1-7.9 (m, arom), 7.81 (s), 7.75 (s), 7.6-7.3 (m, 4H, arom), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 5.35 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.5 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.08 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -145.5° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C22H19F2N5O2S: C 58.01; H 4.20; N 15.38; S 7.04. Encontrado: C 58.11; H 4.59; N 15.34; S 6.85. EJEMPLO 49 (LR,2R)- -[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]tiazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil]tiazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 34) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo: *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.10 (s), 8.1-7.8 (m, arom), 7.6-7.4 (m, 1H, arom), 7.2-6.7 (m, 2 + 1 /4 H, arom, CHF2), 6.07 (t, 7=4.3, 1/2H, CHF2), 5.41 (t, /=4.3, 1/4H, CHF2), 5.34 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.5 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.44 (tt, 7=0.8, 7=12, 2H, OCH2), 1.07 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -123.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C25H21F6N5O3S: C 51.28; H 3.62; N 11.96; S 5.48. Encontrado: C 50.89; H 3.90; N 11.34; S 5.34. EJEMPLO 50 (lK,2 )-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-2-(3-piridil)tiazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(3-piridil)tiazol-4-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 182-183 °C; lH RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 9.23 (s ancho, 1H, piridina), 8.7 (s ancho, 1H, piridina), 8.34 (s ancho, 1 /2H, piridina), 8.21 (s, 1.5H, tiazol, piridina), 8.1-7.7 (m, triazol), 7.6-7.3 (m, 2H, arom, piridina), 7.0-6.6 (m, 2H, arom), 5.34 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.08 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -151.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C21H18F2N6O2S: C 55.26; H 3.97; N 18.41; S 7.02 Encontrado: C 55.14; H 3.93; N 18.41; S 6.81. EJEMPLO 51 (l_R,2K)-5-(4-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tiofen-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(4-clorofenil)tiofen-2-carboxílico (preparado según se describe en Hauptmann et al, Tetrahedron Lett. 1968, 1317) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 169-170 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.79 (s, 1H, triazol), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.55 (dt, /t=2.5, / =6.6, 2H, arom), 7.54 (d, 7=3.5, 1H, tiofeno), 7.38 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.38 (dt, 7t=2.5, /d=6.6, 2H, arom), 7.25 (d, 7=3.5, 1H, tiofeno), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.53 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.35 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.04 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 4.93 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.51 (d, /=14.3, 1 H, TrCH(H)), 1.02 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 264 y 266 (grupo etilaminoacilo, C13H11CINOS), 221 y 223 (grupo acilo, CpH6C10S), 224 (Tr-CH2COHAr, 0H8F2N3O); [a]D= -101.0° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H19CIF2N4O2S: C 56.50 H 3.92; N 11.46; S 6.56. Encontrado: C 56.52; H 3.93; N 11.39; S 6.11. EJEMPLO 52 (l^,2 )-5-(4-Cianofenil)-_V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tiofen-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(4-cianofenil)tiofen-2-carboxílico (ejemplo de referencia 35) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 210-211 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.80 (s, 1 H, triazol), 7.79 (s, 1 H, triazol), 7.71 (d, 7=8, 2H, arom), 7.70 (d, 7=8, 2H, arom), 7.58 (d, 7=3.9, 1 H, tiofeno), 7.41 (d, 7=3.9, 1H, tiofeno), 7.39 (dt, / = 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.57 (d ancho, 7=9.4, 1H, NH), 5.37 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 4.94 (quint ancho, ]=7, 1H, CHMe), 4.52 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 1.03 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 212 (grupo acilo, C?2H6NOS), 224 (Tr-CH2COHAr, C 1 0H 8F2N 3O); [a ] D = -105.6° (c 1 , CHCI3) . Análisis calculado para C24H19F2N5O2S: C 60.12 H 3.99; N 14.61; S 6.69. Encontrado: C 58.98; H 3.90; N 14.26; S 6.28. EJEMPLO 53 (l_R,2 )-JV-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(2-piridil)tiofen-2-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 212-213 °C; TH RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.60 (dt, 7t=l, 7t=5, 1H, arom), 7.9-7.5 (m, arom), 7.5-7.2 (m, arom), 6.9-6.5 (m, arom, NH), 5.34 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.02 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -116.8° (c-1, CHCI3). Análisis calculado para C22H19F2N5O2S: C 58.01; H 4.20; N 15.38; S 7.04. Encontrado: C 58.20; H 4.55; N 15.82; S 6.85. EJEMPLO 54 (l_R,2K)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-[l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-5-il]tiofen-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-[l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-5-il]tiofen-2-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 106-110 °C;1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.79 (s, 1H, triazol), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.54 (d, 7=3.8, 1H, tiofeno), 7.38 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.30 (d, 7=3.8, 1H, tiofeno), 6.84 (s, 1H, pirazol), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.52 (d ancho, 7=9.3, 1H, NH), 5.34 (d, 7=1-5, 1H, OH), 5.03 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 4.93 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.52 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 4.03 (s, 3H, Me-pirazol), 1.01 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 302 (grupo etilaminoacilo, C12H11F3N3OS), 259 (grupo acilo, C?0H6F3N2?S), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N30); [a]D= -90.1° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C22H19F5N6O2S: C 50.19; H 3.64; N 15.96; S 6.09. Encontrado: C 50.27; H 3.77; N 15.71; S 5.58. EJEMPLO 55 (lK,2_R)-5-(4-Clorofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-3-metiltiofen-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(4-clorofenil)-3-metiltiofen-2-carboxílico (ejemplo de referencia 36) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo: H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.84 (s, 1H, triazol), 7.82 (s, 1H, triazol), 7.56 (dt, /t=2.5, 7d=6-6, 2H, arom), 7.40 (dt, 7d= 6.5, 7t=8.8, 1 H, arom), 7.39 (d, 7=7, 2H, arom), 7.14 (s, 1H, tiofeno), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.42 (d ancho, 7=9.3, 1H, NH), 5.38 (s ancho, 1H, OH), 5.08 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.95 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.55 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.82 (s, 3H, Me-tiofeno), 1.04 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 278 y 280 (grupo etilaminoacilo, CHH?CINOS), 235 y 237 (grupo acilo, C?2H8C10S), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -114.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H21CIF2N4O2S: C 57.31 H 4.21; N 11.14; S 6.37. Encontrado: C 57.39; H 4.21; N 11.21; S 6.59. 3 EJEMPLO 56 (lK,2_R)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propill-3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)tiofen-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)tiofen-2-carboxílico (obtenido por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 36) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo: MS 312 (grupo etilaminoacilo, C15H13F3NOS), 269 (grupo acilo, C13H8F3OS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -104.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C25H21F5N4O2S: C 55.97 H 3.95; N 10.44; S 5.98. Encontrado: C 56.27; H 4.00; N 10.58; S 5.77. EJEMPLO 57 (lR,2 )-5-(4-Cianofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(líí-l,2/4-triazol-l-il)propil]-3-metiltiofen-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(4-cianofenil)-3-metiltiofen-2-carboxílico (ejemplo de referencia 37) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 176-177 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.79 (s, 1H, triazol), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.69 (s, 4H, arom), 7.39 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.23 (s, 1H, tiofeno), 6.9-6.6 (m, 2H, arom), 6.43 (d ancho, 7=9.4, 1H, NH), 5.35 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.04 (d, 7=14.2, 1 , TrCH(H)), 4.93 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.52 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 2.60 (s, 3H, Me-tiofeno), 1.02 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC/MS 269 (grupo etilaminoacilo, C15H 1 3N 2OS), 226 (grupo acilo, C13H8NOS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -116.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado pa ra C25H 21 F2N 5O2S: C 60.84 H 4.29; N 14.19; S 6.50.

Encontrado: C 60.54; H 4.25; N 13.81; S 5.90. EJEMPLO 58 (lR,2K)-3-Amino-5-(4-clorofenil)-xV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tiofen-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-5-(4-clorofenil)tiofen-2-carboxílico (obtenido según se describe en Hartmann, Synthesis 1984, 275) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amarillo: pf 107-111 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.79 (s, 2H, triazol), 7.61 (dt, /t=2, 7d=9, 2H, arom), 7.39 (dt, 7d= 6.5, 7t=8.8, 1H, arom), 7.37 (dt, 7t=2, 7d=9, 2H, arom), 6.9-6.6 (m, 2H, arom), 6.78 (s, 1H, tiofeno), 5.93 (d ancho, 7=9.3, 1H, NH), 5.69 (s ancho, 2H, NH2), 5.35 (d, 7=1.3, 1H, OH), 5.02 (d, 7=14.3, 1 H, TrCH(H)), 4.88 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.52 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 1.01 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 279 y 281 (grupo etilaminoacilo, C13H12CIN2OS), 236 (grupo acilo, C11H7CINOS); [a]D= -137.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H20CIF2N5O2S: C 54.82; H 4.00; N 13.90; S 6.36. Encontrado: C 55.42; H 4.19; N 13.34; S 5.35. EJEMPLO 59 (lR,2_R)-3-Amino-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tiofen-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-amino-4-[(4-clorofenil)sulfonil]tiofen-2-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo higroscópico: *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.1-7.7 (m, arom), 7.9-7.5 (m, arom), 7.6-7.3 (m, arom), 6.9-6.5 (m, arom, NH2), 6.00 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.31 (d, 7=1.5, 1H, OH), 4.95 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.44 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 0.96 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -59.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H 20CIF2N 5O 4S2: C 48.64 H 3.55; N 12.33; S 11.29. Encontrado: C 48.27; H 3.91; N 12.60; S 10.65. EJEMPLO 60 (l_R,2_R)-4-[(4-Clorofenü)sulfonil]-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metü-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-3-metiltiofen-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-metiltiofen-2-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: *H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.33 (s, 1H, tiofeno), 7.85 (d, 7=8.8, 2H, arom), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.50 (d, /=8.8, 2H, arom), 7.41 (dt, /d= 6.5, /t=9, 1H, arom), 6.9-6.6 (m, 2H, arom), 6.42 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.32 (d, 7=1.5, 1H, OH), 4.99 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.41 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.54 (s, 3H, Me-tiofeno), 0.98 (d, J=7, 3H, MeCH); [a]D= -73.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H21CIF2N4O4S2: C 50.84 H 3.73; N 9.88; S 11.31. Encontrado: C 51.23; H 4.12; N 9.67; S 10.62. EJEMPLO 61 (l_R,2K)-2-(4-Clorofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lií-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-metil-3H-imidazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-clorofenil)-5-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (ejemplo de referencia 38) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 165-166 °C; !H RMN (300 MHz, CDCI3) o (TMS) 9.48 (s ancho, 1H, NH-imidazol), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.78 (d, 7=8-8, 2H, arom), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.71 (d, 7=9.6, 1H, NH), 7.43 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.42 (d, 7=8.8, 2H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 5.38 (s, 1H, OH), 5.03 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 4.85 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.60 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 2.68 (s, 3H, Me-imidazol), 1.07 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 262 y 264 (grupo etilaminoacilo, C13H13CIN3O), 219 (grupo acilo, CpH8ClN20); [a]D= -105.9° (c 1, MeOH). Análisis calculado para C23H2?ClF2N6?2: C 56.74; H 4.35; N 17.26. Encontrado: C 54.48; H 4.05; N 16.09. EJEMPLO 62 (l_R,2_R)-2-(4-Clorofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(UÍ-l,2,4-triazol-l-il)propil]-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando la mezcla de ácidos obtenida en el ejemplo de referencia 39 (ácido 2-(4-clorofenil)-3,5-dimetil-3H-imidazol-4-carboxílico y ácido 2-(4-clorofenil)-l,5-dimetil-lH-imidazol-4-carboxílico) se obtuvieron dos productos, que fueron fácilmente separados por cromatografía flash. El producto menos polar (TLC en AcOEt) se identificó por NOE como el compuesto titular y se aisló en forma de sólido blanco amorfo: ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.81 (s, 1H, triazol), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.55 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.45 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.40 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.39 (d, 7=9.5, 1H, NH), 5.37 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 4.96 (quint ancho, 7=7, 1 H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 3.87 (s, 3H, N-Me), 2.61 (s, 3H, Me-imidazol), 1.03 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC/MS 276 y 278 (grupo etilaminoacilo, C? H?5ClN3?), 198 y 200 (grupo acilo, C?2H?0N2?), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -71.4° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H23CIF2N6O2. H2O: C 55.55; H 4.86; N 16.19. Encontrado: C 55.11; H 4.75; N .93. EJEMPLO 63 (LR,2K)-2-(4-Clorofenil)-_V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-l,5-dimetil-lH-imidazol-4-carboxamida En la cromatografía flash del ejemplo anterior eluyó un segundo producto más polar, que se identificó por NOE como el compuesto titular y que se obtuvo también en forma de sólido blanco amorfo: *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.81 (s, 1H, triazol), 7.73 (s, 1H, triazol), 7.68 (d ancho, 7=9.4, 1H, NH), 7.57 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.48 (d, 7=8.5, 2H, arom), 7.40 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 5.36 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.03 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 4.83 (quint ancho, 7=7, 1 H, CHMe), 4.56 (d, /=14.3, 1H, TrCH(H)), 3.59 (s, 3H, N-Me), 2.68 (s, 3H, Me-imidazol), 1.04 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC/MS 276 y 278 (grupo etilaminoacilo, C14H 15CIN3O), 198 y 200 (grupo acilo, C12H10N2O), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N3?); [a]D= -108.7° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H23CIF2N6O2.H2O: C 55.55; H 4.86; N 16.19. Encontrado: C 55.68; H 4.94; N 15.75. EJEMPLO 64 (l_R,2K)-5-(4-Clorofenü)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-l,3,4-oxadiazol-2-carboxamida, solvato con cloroformo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(4-clorofenil)-l,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (ejemplo de referencia 40) y recristalizando el producto final en CHCI3 se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 188-190°C; l H RMN (300 MHz, MeOH- t) d (MeOH-d ) 8.24 (s, 1H, triazol), 7.9-7.8 (m, 2H, arom), 7.68 (s, 1H, triazol), 7.52 (dt, /t=2, /d=8.7, 2H, arom), 7.35 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.95 (ddd, 7=2.4, 7=8.7, 7=11.5, 1 H, arom), 6.81 (dt, /d= 2.0, /t=8.0, 1H, arom), 4.88 (d, 7=14.4, 1H, TrCH(H)), 4.82 (m, 1H, CHMe), 4.54 (d, 7=14.4, 1H, TrCH(H)), 0.99 (d, 7=6.8, 3H, M eCH); HPLC-MS 250 y 252 (grupo etilaminoacilo, C11H9CIN3O2), 207 y 209 (grupo acilo, C9H4CIN2O2). 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -66.5° (c 1, MeOH). EJEMPLO 65 (lR,21?)-3-(4-Clorofenil)- -[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lFÍ-l,2,4-triazol-l-il)propil]-l,2,4-oxadiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-(4-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 41) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 170-172 °C; ]H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.10 (dt, /t=2, /d=9, 2H, arom), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.79 (s, 1 H, triazol), 7.69 (d ancho, 7=9.3, 1 H, NH), 7.52 (dt, 7t=2, /d=9, 2H, arom), 7.40 (dt, 7d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 5.46 (d, 7=1-5, 1H, OH), 5.02 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.95 (quint ancho, /=7, 1H, CHMe), 4.52 (d, 7=14.2, 1 H, TrCH(H)), 1.07 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 250 y 252 (grupo etilaminoacilo, Cp H9dN 3? 2), 207 y 209 (grupo acilo, C9H4CIN2O2), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N3?); [a] = -81.8° (c 1, MeOH). EJEMPLO 66 (li?,2K)-5-(4-Clorofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(LH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(4-clorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (ejemplo de referencia 42) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 79- 83°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.16 (dt, /t=1.8, /d=8.6, 2H, arom), 7.79 (s ancho, 2H, triazol), 7.60 (d ancho, 7=9.3, 1H, NH), 7.56 (dt, /t=1.8, /d=8.6, 2H, arom), 7.40 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 5.38 (d, 7=1.5, 1H, OH), 5.04 (d, 7=14.4, 1H, TrCH(H)), 4.95 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.4, 1H, TrCH(H)), 1.06 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 250 y. 252 (grupo etilaminoacilo, C1 1 H 9C IN 3O 2), 224 (Tr-CH2C O HA r, C10H8F2N3O); [a]D= -67.4° (c 1, MeOH). EJEMPLO 67 (lK,2R)-3-(4-aorofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-l,2,4-tiadiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-(4-clorofenil)-l ,2,4-tiadiazol-5-carboxílico (preparado según se describe en Howe et al, J.Org.Chem. 1977, 42, 1813) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 215-220 °C; l RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH-d4) 8.45 (dt, /t=2, /d=7, 2H, arom), 8.32 (s, 1H, triazol), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.65 (dt, /t=2, 7d=7, 2H, arom), 7.50 (dt, /d= 6.5, 7t=8.8, 1H, arom), 7.08 (ddd, 7=2.4, 7=8.7, 7=11.5, 1H, arom), 6.94 (dt, /d= 2.0, 7t=8.0, 1H, arom), 5.12 (q, 7=6.8, 1H, CHMe), 5.05 (d, 7=14.6, 1H, TrCH(H)), 4.70 (d, 7=14.6, 1H, TrCH(H)), 1.18 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 266 y 268 (grupo etilaminoacilo, C11H9CIN3OS), 223 y 225 (grupo acilo, C9H4CIN2OS), 224 (Tr- CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -106.3° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 68 (lK,2_R)-5-(4-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(L Í-l,2,4-triazol-l-il)propil]-l,2, '-tiadiazol-3-carboxamida Siguiendo un p rocedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5 -(4-clorofenil)-l ,2,4-tiadiazol-3-carboxílico (preparado según se describe en Howe et al, J.Org.Chem . 1977 ', 42, 1813) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 186-187 °C; l RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH) 8.32 (s, 1H, triazol), 8.22 (dt, 7t=2, /d=8.4, 2H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.70 (dt, /t=2, /d=8.4, 2H, arom), 7.49 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.08 (ddd, 7=2.4, 7=8.7, 7=11-5, 1 H, arom), 6.94 (dt, /d= 2.0, /t=8.0, 1H, arom), 5.15 (q, 7=6.8, 1H, CHMe), 5.05 (d, 7=14.6, 1H, TrCH(H)), 4.70 (d, 7=14.6, 1 H, TrCH(H)), 1.17 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); HPLC-MS 266 y 268 (grupo etilaminoacilo, C11H9CIN3OS), 223 y 225 (grupo acilo, C9H4CIN2OS), 224 (Tr-CH2COHAr, 0H8F2N3O); [a]D= -80.8° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 69 (lK,2 )-3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3- (lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-metilisoxazol-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amorfo: ^H RMN (80 MHz, CDC13) d (TMS) 7.77 (s, 1H, triazol), 7.70 (s, 1H, triazol), 7.6-7.0 (m, 4H, arom), 6.9-6.5 (m, 2H, arom), 5.88 (d ancho, 7=9, 1H, NH), 4.83 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.17 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.83 (s, 3H, Me-isoxazol), 0.74 (d, 7=6.6, 3H, MeCH); [a]D= -98.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C23H19CIF3N5O3: C 54.61; H 3.79; N 13.84. Encontrado: C 55.38; H 4.02; N 13.76. EJEMPLO 70 (lR,2JR)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(UÍ-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-(l,2,3-tiadiazol-4-il)benzamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-(l,2,3-tiadiazol-4-il)benzoico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido amarillo: pf 196-198 °C; RMN (80 MHz, CDCI3) d CTMS) 8.76 (s, 1H, tiadiazol), 8.29 (d, 7=8, 2H, arom), 7.98 (d, 7=8, 2H, arom), 7.40 (dt, 7d= 6.5, 1H, arom), 7.79 (s, 2H, triazol), 6.9-6.5 (m, 3H, arom, NH), 5.37 (s ancho, 1H, OH), 5.08 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 5.1-4.8 (m, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 1.06 (d, 7=7, 3H, MeCH); [a]D= -121.2° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C2iHi8F2N6?2S: C 55.26; H 3.97; N 18.41; S 7.02. Encontrado: C 55.65; H 4.11; N 19.05; S 7.39. EJEMPLO 71 (l?,2K)-5-(4-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]nicotinamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(4-clorofenil)nicotínico se obtuvo el compuesto titular: pf 93-101 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 9.02 (d, 7=2.1, 1H, pir), 8.96 (d, 7=2.2, 1H, pir), 8.33 (t, 7=2.2, 1H, pir), 7.8 (s, 1H, triazol), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.58 (dt, 7t=2, 7d=8-7, 2H, arom), 7.49 (dt, 7t=2, 7d=8-7, 2H, arom), 7.39 (dt, /d= 6.5, 7t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 3H, arom, NH), 5.41 (d, 7=1.4, 1H, OH), 5.06 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 5.03 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 1.06 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC/MS 259 y 261 (grupo etilaminoacilo, C14H12CIN2O), 216 y 218 (grupo acilo, C12H7CINO), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -96.6° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 72 (LR,2K)-3-(4-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4- triazol-l-il)propil]benzamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3-(4-clorofenil)benzoico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 90-91 °C; !H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.05 (t, 7=1.7, 1H, arom), 7.80 (dt, /t=1.2, /d=8.3, 1H, arom), 7.79 (s, 2H, triazol), 7.72 (dt, 7t=1.2, 7d=8-3, 1H, arom), 7.56 (dt, /t=2, /d=8.7, 2H, arom), 7.5-7.6 (m, 1H, arom), 7.44 (dt, ?=2, /d=8.7, 2H, arom), 7.39 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 3H, arom, NH), 5.36 (d, /=1.2, 1H, OH), 5.08 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 5.01 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 1.05 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC/MS 258 y 260 (grupo etilaminoacilo, C?5H13ClNO), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O), 215 y 217 (grupo acilo, C?3H8C10); [a]D= -97.7° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 73 (!R,2_R)-4-(4-Clorofenil)-_V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]benzamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 4-(4-clorofenil)benzoico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 173-174 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.93 (dt, 7t=l-7, 7d=8.4, 2H, arom), 7.79 (s, 2H, triazol), 7.66 (dt, /t=1.7, /d=8.4, 2H, arom), 7.55 (dt, /t=2, /d=8.6, 2H, arom), 7.44 (dt, /t=2, / =8.6, 2H, arom), 7.40 (dt, 7d= 6.5, 7t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 3H, arom, NH), 5.37 (s ancho, 1H, OH), .08 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 5.00 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.50 (d, 7=14.3, 1 H, TrCH(H )), 1.04 (d, 7=6.8, 3H, M eCH); GC /MS 258 y 260 (grupo etilaminoacilo, C?5H?3ClNO), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O), 215 y 217 (grupo acilo, C?3H8C10); [a]D= -110.2° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 74 (lK,2K)-2-(4-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-7-metilpirazolo[l,5-a]pirimidina-6-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-clorofenil)-7-metilpirazolo[l ,5-a]pirimidina-6-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 227- 228 °C; ? RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.61 (s, 1 H, arom), 7.99 (dt, /t=2.0, / =8.6, 2H, arom), 7.83 (s, 2H, triazol), 7.47 (dt, /t=2.0, /d=8.6, 2H, arom), 7.39 (dt, 7d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.03 (s, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.62 (d ancho, 7=9-4, 1H, NH), 5.42 (s, 1 H, OH), 5.13 (d, 7=14.2, 1 H, TrCH(H)), 5.02 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.55 (d, 7=14.2, 1 H, TrCH(H)), 3.13 (s, 3H, Me-heterociclo), 1.09 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 313 y 315 (grupo etilaminoacilo, C16H14CIN4O), 270 y 272 (grupo acilo, C14H9CIN3O), 224 (Tr-CH2COHAr, 10 C 10H 8F2N 3O); [a ] D = -93.8° (c 1 , CHCI3). Análisis calculado para C26H22CIF2N7O2S: C 58.05 H 4.12; N 18.23. Encontrado: C 58.37; H 4.19; N 18.04. EJEMPLO 75 (l_R,2R)-5-(4-Clorofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]furan-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 5-(4-clorofenil)furan-2-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 218-219 °C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) o (TMS) 7.79 (s, 1H, triazol), 7.78 (s, 1H, triazol), 7.69 (dt, /t=2, /d=8.4, 2H, arom), 7.42 (dt, 7t=2, /d=8.4, 2H, arom), 7.39 (dt, /d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.25 (d, 7=3.6, 1H, furano), 6.88 (d ancho, 7=9.5, 1 H, NH), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.76 (d, 7=3.6, 1H, furano), 5.39 (s ancho, 1H, OH), 5.04 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.96 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 1.05 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC-MS 248 y 250 (grupo etilaminoacilo, C?3HnClN?2), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O), 205 y 207 (grupo acilo, CnH6C102); [a]D= -173° (c 1, CHCI3).

Análisis calculado para C23H19CIF2N4O3: C 58.42; H 4.05; N 11.85. Encontrado: C 57.15; H 3.85; N 10.74. EJEMPLO 76 ( R*,2_R*)-2-(4-Cianofenil)-N-[2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-(4-trifluorometilfenil)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29 pero utilizando el (2R*,3R*)-3-amino-l-(lH-l,2,4-triazol-l -il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-butanol (obtenido según se describe en EP 617031) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 105-111 °C; ] H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.08 (d, 7=8.2, 2H, arom), 7.84 (s, 1H, triazol), 7.76 (d, 7=8.2, 2H, arom), 7.64 (s, 1H, triazol), 7.57 (d, 7=8.4, 2H, arom), 7.47 (d, 7=8.4, 2H, arom), 6.45 (d ancho, 7=9.2, 1H, NH), 5.46 (d, 7=1.0, 1H, OH), 4.75 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.74 (quint ancho, /=7, 1H, CHMe), 4.55 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)),2.83 (s, 3H, Me-tiazol), 1.03 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC-MS 270 (grupo etilaminoacilo, C 14H 12N 3OS), 256 (Tr-CH2COHAr, C1 1 H9F3N 3O), 227 (grupo acilo, C12H7N2OS). EJEMPLO 77 (li?,2 )-2-(4-Cianofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(Lfí-l,2,4-triazol-l-il)propil]-?V-metil-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29 pero utilizando el (2R,3R)-3-(iV-metilamino)-2-(2,4-difluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (obtenido según se describe en EP 332,387) se obtuvo el 77 producto mencionado en forma de sólido blanco amorfo: l RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.04 (d, 7=8.4, 2H, arom), 7.9-7.7 (m, 4H, triazol, arom), 7.5-7.3 (m, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.5-5.3 (m, 3H, OH, TrCH(H), CHMe), 4.37 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 3.28 (s, 3H, NMe), 2.55 (s, 3H, Me-tiazol), 1.2-1.1 (m, 3H, MeCH); GC-MS 284 (grupo etilmetilaminoacilo, C15H14N3OS), 227 (grupo acilo, C?2H7N2OS), 224 (Tr-CH2COHAr, C?oH8F2N3?); [a]D= -115.2° (c l", CHCI3). Análisis calculado para C25H22F2N6O2S: C 59.05; H 4.36; N 16.53; S 6.30. Encontrado: C 58.81; H 4.53; N 16.42; S 5.69. EJEMPLO 78 (l-R,2K)-2-(4-Cianofenil)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-N- (2-benziloxietil)-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29 pero utilizando el (2R,3R)-3-[[2-(benciloxi)etil]amino]-2-(2,4-difluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (obtenido según se describe en EP 617031) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: l RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.1-7.9 (m, arom), 7.76 (s), 7.74 (s), 7.7-7.5 (m, arom), 7.4-7.2 (m, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.5 (m ancho, 1H), 5.04 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.7-4.5 (m, 4H, CH2OCH2), 4.40 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.0-3.5 (m), 2.47 (s, 3H, Me-tiazol), 1.2-1.0 (m, 3H, MeCH); MS (DIP) 284 (grupo etilbenciloxietilamincacilo, C23H22N3O2S), 227 (grupo acilo, C12H7N2OS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2 3O); [a]D= -69.7° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 79 (lK,2 )-2-(4-Cianofenil)-ÍV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-N-(etoxicarbonilmetil)-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29 pero utilizando el (2R,3R)-3-[(etoxicarbonilmetil)amino]-2-(2,4-difuorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-bui anol (obtenido según se describe en EP 617031) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: ]H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.08 (m, 2H, arom), 7.8 (m, 4H, triazol, arom), 7.4-7.1 (m, 1H, arom), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.5 (m, 1H, OH), 5.2-5.1 (m, 2H, CH2CO2EO, .0-4.1 (m, 5H, TrCH2/ CHMe, CH3CH2O), 2.61 y 2.53 (s ancho, 3H, Me-tiazol), 1.2-1.0 (m, 6H, MeCH, CH3CH2O); [a]D= -142.5° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C28H26F2N6O S.I H2O: C 56.18; H 4.71; N 14.04; S 5.36. Encontrado: C 56.19; H 4.50; N 14.00; S 5.17. EJEMPLO 80 (l_R,2_R)-2-(4-Cianofenil)-?V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-?V-(benciloxicarbonilmetil)-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29 pero utilizando el (2R,3R)-3-[(benciloxicarbonilmetil)amino]-2-(2,4-difluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (obtenido según se describe en EP 617031) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: ]H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.0 (m, 2H, arom), 7.8-7.7 (m, 4H, triazol, arom), 7.4-7.1 (m, 6H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 5.5 (m, 1H, OH), 5.4-4.4 (m, 7H, CH2Ph, CH2C02Bn, TrCH2, CHMe), 2.5 (s ancho, 3H, Me-tiazol), 1.2-1.0 (m, 3H, MeCH); [a]D= -114.2° (c 0.2, CHCI3). EJEMPLO 81 (LR,2J?)-2-(4-Cianofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-JV-(carboximetil)-4-metiltiazol-5-carboxamida, trihidrato Se hidrogenó (1 atm) una mezcla del producto obtenido en el ejemplo anterior (600 mg, 1 mmol), Pd/C al 5% (25 mg) y etanol (25 mL) a temperatura ambiente durante 6 h. El crudo resultante se filtró sobre celita y el filtrado se concentró a sequedad para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco (450 mg, 88 %): pf 153-159 °C; [a]D= -73.8° (c 0.2, MeOH). Análisis calculado para C26H22F2N6O4S.3H2O: C 51.48; H 4.65; N 13.85; S 5.29. Encontrado: C 51.85; H 4.40; N 13.60; S 4.61. EJEMPLO 82 (l_R,2K)-2-(4-Cianofenil)-íV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-IV-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-5-carboxamida A una disolución del producto obtenido en el ejemplo 79 (2.46 g, 4.23 mmol) en etanol (25 mL) se adicionó lentamente NaBHt en 3 porciones (0.48 mg, 12.7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, y seguidamente se paró la reacción mediante adición de una disolución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla resultante se concentró y el concentrado se repartió entre agua y CHCI3. La fase orgánica se decantó, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró a un residuo. Este se purificó mediante cromatografía flash para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 113-119 °C; TH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.27 (s ancho), 8.05 (m ancho, 2H, arom), 7.75 (m ancho, 4H, triazol, arom), 7.36 (m, 1H, arom), 6.9-6.5 (m, 2H, arom), 5.71 (s ancho, 1H, OH), 4.9-4.6 (m, 2H, TrCH(H), CHMe), 4.2-3.5 (m, 5H, NCH2CH2. TrCH(H)), 2.54 y 2.46 (s, 3H, Me-tiazol), 1.3-1.1 (m, 3H, MeCH); GC-MS 314 (grupo etilhidroxietilaminoacilo, Ci 6H i 6N3?2S), 271 (grupo etilaminoacilo + 1, C14H12N3OS), 227 (grupo acilo, C12H7N2OS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -76.5° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 83 (4R,5K)-4-[5-[5-(2,4-difluorofenü)-4-metil-5-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]oxazo-lidina-3-carbonil]-4-metiltiazol-2-il]benzonitrilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29 pero utilizando la (4R,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-5-[(lH-l ,2,4-triazol-l-il)metil]oxazolidina (obtenida según se describe en EP 332,387) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 200-201 °C; H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.08 (d, 7=8.1, 2H, arom), 7.77 (d, 7=8.1, 2H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.72 (s, 1H, triazol), 7.31 (dt, /d=6.6, /t=8.7, 1H, arom), 7.0-6.8 (m, 2H, arom), 5.43 (s ancho, 1H, OCH(H)N), 5.31 (d, 7=4.5, 1H, OCH(H)N), 5.1-4.9 (s ancho, 1H, CHMe), 4.58 (q AB, ?v=0.059, 7=14.7, 2H, TrCH2), 2.65 (s, 3H, Me-tiazol), 1.04 (d, 7=6.6, 3H, MeCH); GC-MS 227 (grupo acilo, C12H7N2OS); [<x]D= +17.5° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C25H20F2N6O2S: C 59.28; H 3.98; N 16.59; S 6.33. Encontrado: C 59.29; H 3.83; N 16.16; S 6.06. EJEMPLO 84 (2i?,3R)-4-[5-[2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]morfo-lina-4-carbonil]-4-metiltiazol-2-il]benzonitrilo Se trató una disolución enfriada (0 °C) de (lR,2R)-2-(4-cianofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]- -(2-hidro-xietil)-4-metiltiazol-5-carboxamida (0.45 g, 0.83 mmol, obtenido en el ejemplo 82) en THF (10 mL) con dietilazadicarboxilato (0.20 mL, 1.25 mmol) y tributilfosfina (0.31 mL, 1.25 mmol) durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 150-160 °C; ^H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.06 (d, 7=8.4, 2H, arom), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.76 (d, 7=8.4, 2H, arom), 7.30 (s, 1H, triazol), 7.4-7.2 (m, 1H, arom), 7-6.7 (m, 2H, arom), 5.53 (señal ancha), 5.17 (d, 7=15.1, 1H, TrCH(H)), 4.7 (d ancho, 1H), 4.6-4.4 (m, 1H), 4.0 (d ancho), 3.6 (s ancho), 2.57 (s, 3H, Me-tiazol), 1.13 (d, 7=6.8, 3H, MeC H) ; GC-MS 293 (M+-acilo, C14H 15N 4F2O), 227 (grupo acilo, C12H7N2OS); [a]D= -80.5° (c 1, CHCI3). EJEMPLO 85 (2_R,3R)-4-[5-[2-(2,4-difluorofenil)-6-hidroxi-3-metü-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]morfolina-4-carbonil]-4-metiltiazol-2-il]benzonitrilo A una disolución enfriada (-78 °C) de DMSO (0.29 mL, 4.17 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se añadió una disolución de anhídrido trifluoroacético (0.30 mL, 2.09 mmol) en CH2CI2 (1 mL) gota a gota. Diez minutos más tarde, se añadió una disolución de (l R,2R)-2-(4-cianofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-jV-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol- 5-carboxamida (0.9 g, 1.67 mmol, obtenido en el ejemplo 82) en CH2CI2 (3 mL). La mezcla se agitó durante 1 h, y seguidamente se añadió trietilamina (1.1 mL, 8.3 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a -40 °C y se agitó a esta temperatura durante 1.5 h y luego a -10 °C durante 30 min. Se añadió una disolución acuosa de NaHC?3 al 10%, se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. El combinado de fases orgánicas se lavó con agua, se secó sobre Na2S?4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un crudo de reacción. Su purificación por cromatografía flash proporcionó el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 225-228 °C; !H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.06 y 8.05 (d, 7=8.4, 2H, arom), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.76 (d, 7=8.4, 2H, arom), 7.35 (dt, 7d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.30 (s, 1H, triazol), 7.0-6.7 (m, 2H, arom), 5.83 (m, 1H, OCHOH), 5.8-3.2 (varias señales anchas), 2.57 y 2.55 (s, 3H, Me-tiazol), 1.14 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); [a]D= -79.8° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C26H22F2N6O3S.I /2H2O: C 57.24; H 4.21; N 15.40; S 5.86. Encontrado: C 57.49; H 4.03; N 15.08; S 5.69. EJEMPLO 86 (2_R 3R)-4-[5-[2-(2,4-difluorofenü)-3-metil-6-oxo-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]morfolina-4-carbonil]-4-metiltiazol-2-il]benzonitrilo De las primeras fracciones de la cromatografía anterior se aisló el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: GC-MS 227 (grupo acilo, C12H7N2OS). EJEMPLO 87 (lR,2K)-2-(4-Cianofenil)-iV-[2-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29 pero utilizando el (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-diclorofenil)-l-(lH-l ,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (obtenido según el método general descrito en /• Org. Chem., 1995, 60, 3000-3012) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 109-113 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.07 (dt, /t=1.8, /d=6.9, 2H, arom), 7.83 (s, 1H, triazol), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.76 (dt, /t=1.8, /d=6.9, 2H, arom), 7.51 (d, 7=8.4, 1H, arom), 7.35 (d, 7=2.1, 1H, arom), 7.12 (dd, 7=2.1, 7=8.7, 1H, arom), 6.50 (d ancho, 7=9.2, 1H, NH), 5.63 (d, 7=14.4, 1H, TrCH(H)), 5.51 (s ancho, 1H, OH), 5.45 (m, 1H, CHMe), 4.45 (d, 7=14.4, 1H, TrCH(H)), 2.83 (s, 3H, Me-tiazol), 0.99 (d, 7=6.6, 3H, MeCH); GC-MS 270 (grupo etilaminoacilo, C^Hp^OS), 256 y 258 (Tr-CH2COHAr, C10H8CI2N3O), 227 (grupo acilo, C?2H7N2OS); [a]D= -106.3° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H20CI2N6O2S: C 54.75; H 3.83; N 15.97; S 6.08. Encontrado: C 54.28; H 3.89; N 16.02; S 5.69.

EJEMPLO 88 (lJR,2K)- -[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-2-[4-[hidroxiamino(imino)metil]fenil]-4-metiltiazol-5-carboxamida A una disolución de Na2C?3 (0.72 g, 6.77 mmol) en una mezcla de H2O 5 mL) y THF (5 mL) se añadió (lR,2R)-2-(4-cianofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-'(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida mesilato (0.5 g, 0.84 mmol, obtenido en el ejemplo 31) e hidroxilamina clorhidrato (0.29 g, 4.23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y entonces se concentró y el residuo acuoso se extrajo con CHCI3. La fase orgánica se decantó, se secó sobre Na2S?4, se filtró y el filtrado se concentró a un sólido. Su purificación por cromatografía flash proporcionó el compuesto titular en forma de sólido ligeramente amarillo: pf 135-148 °C; *H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (MeOH-d4) 8.24 (s, 1H, triazol), 8.03 (dt, 7t=1.6, /d=8.5, 2H, arom), 7.78 (dt, /t=1.6, 7d=8-5, 2H, arom), 7.71 (s, 1H, triazol), 7.38 (dt, /d= 6.5, /,=8.8, 1H, arom), 6.97 (ddd, 7=2.4, 7=8.7, 7=11.5, 1H, arom), 6.84 (dt, 7d= 2.1, /t=8.0, 1H, arom), 5.00 (q, /=7, 1H, CHMe), 4.99 (d, 7=14.3, 1H, TrCH(H)), 4.58 (d, /=14.3, 1 H, TrCH(H)), 2.74 (s, 3H, tiazol-Me), 1.05 (d, 7=7, 3H, MeCH); MS 496 (M^-NH2); [alD= -77.2° (c 1, MeOH). Análisis calculado para C24H23F2N7O3S.H2O: C 52.84; H 4.62; N 17.97; S 5.88 Encontrado: C 53.48; H 4.61; N 17.19; S 5.34. EJEMPLO 89 (l_R,2K)-2-[4-[Acetoxiamino(imino)metil]fenil]-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Se trató una disolución del producto obtenido en el ejemplo 88 (150 mg, 0.28 mmol) en CHCI3 (10 mL) con trietilamina (33 µL, 0.33 mmol) y cloruro de acetilo (25 µL, 0.32 mmol) a 25 °C durante 18 h. Seguidamente se añadió una disolución acuosa de NaHC?3 al 10% y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 146-147 °C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.01 (dt, /t= 1.9, /d=8.7, 2H, arom), 7.81 (s, 1 H, triazol), 7.80 (dt, 7t= 1 -9, /d=8.7, 2H, arom), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.38 (dt, 7d= 6.5, / =8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.43 (d ancho, 7=9.5, 1 H, NH), 5.38 (s, 1 H, OH), 5.13 (s ancho, 2H, NH ), 5.05 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 4.94 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.52 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.82 (s, 3H, Me-tiazol), 2.27 (s, 3H, COMe), 1.02 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 327 (grupo iV-etilheterociclo - H20, C16H16N4O2S), 284 (grupo acilo - H2O, C14H10N3O2S), 224 (Tr-CH2COHAr, C?0H8F2N O); [a]D= -103.9° (c 1, MeOH).

Análisis calculado para C26H25F2N 7O4S: C 54.83; H 4.42; N 16.76; S 5.63 Encontrado: C 53.97; H 4.38; N 16.90; S 5.23. EJEMPLO 90 (l_R,2K)-2-(4-Tert-butilfenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(UÍ-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-fer£-butilfenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 43) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 85-91 °C; l RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.88 (dt, /t=2, /d=8.5, 2H, arom), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.79 (s, 1 H, triazol), 7.47 (dt, /t=2, /d=8.5, 2H, arom), 7.38 (dt, /d= 6.5, 7t=8.8, 1H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.38 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 5.37 (s, 1H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.93 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.53 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 2.81 (s, 3H, Me-tiazol), 1.35 (s, 9H, CMe3), 1-02 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC-MS 301 (grupo etilaminoacilo, C17H22N2OS), 258 (grupo acilo, C?5H?6NOS), 224 (Tr-CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -105.9° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C27H29F2N5O2S: C 61.70; H 5.56; N 13.32; S 6.10. Encontrado: C 61.70; H 6.20; N 12.64; S 5.24. EJEMPLO 91 (l_R,2_R)-2-(4-Cianofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(l_H-imidazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-cianofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico (ejemplo de referencia 24) y (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-difluorofenil)-l-(lH-imidazol-l-il)-2-butanol (75 mg, 0.28 mmol, obtenido según el método general descrito en J. Org. Chem., 1995, 60, 3000-3012) en DMF (5 mL) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 126-128 °C; * H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 8.05 (dt, 7t=2, 7d=8.4, 2H, arom), 7.50 (dt, /t=2, /d=8.4, 2H, arom), 7.47 (dt, 7d= 6.5, /t=8.8, 1H, arom), 7.24 (s, 1H, imidazol), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.52 (d ancho, 7=9.5, 1H, NH), 6.51 (s, 1H, imidazol), 6.32 (s, 1H, imidazol), 4.85 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.68 (d, 7=14.5, 1H, ImCH(H)), 4.29 (d, 7=14.5, 1 H, ImCH(H)), 2.80 (s, 3H, Me-tiazol), 1.06 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); MS 227 (grupo acilo, C12H7N2OS), 223 (Im-CH2COHAr, Cp H9F2N 2?); [a]D= -20.4° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C25H21F2N5O2S: C 60.84; H 4.29; N 14.19; S 6.50 Encontrado: C 60.85; H 4.31; N 13.75; S 6.18. EJEMPLO 92 (l_R,2K)-2-(4-Cianofenil)-N-[2-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 29 pero utilizando (2R,3R)-3-amino-2-(2-fluorofenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-2-butanol (obtenido según se describe en /. Org. Chem., 1995, 60, 3000-3012) se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco: pf 107-114 °C; H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) 8.07 (dt, /t=1.8, /d=8.6, 2H, arom), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.76 (dt, 7t=1.8, /d=8.6, 2H, arom), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.36 (dt, /d=1.6, 7t=7.8, 1H, arom), 7.3-7.3 (m, 1H, arom), 7.1-7.0 (m, 2H, arom), 6.50 (d ancho, 7=9.3, 1H, NH), 5.29 (d, 7=1-6, 1H, OH), 5.08 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 4.99 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.52 (d, 7=14.2, 1H, TrCH(H)), 2.83 (s, 3H, Me-tiazol), 1.03 (d, 7=6.8, 3H, MeCH); GC/ MS 270 (grupo etilaminoacilo, C14H 12N3OS), 227 (grupo acilo, C12H7N2OS), 206 (Tr-CH2COHAr, C10H9FN3O); [a]D= -115.6° (c 1, CHCI3). Análisis calculado para C24H21FN6O2S.I /2H2O: C 59.36; H 4.53; N 17.30; S 6.59. Encontrado: C 59.63; H 4.73; N 16.68; S 6.15. EJEMPLO 93 (LR,2K)-N-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-2-(4-fluorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 2-(4-fluorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico se obtuvo el compuesto titular en forma de sólido blanco amorfo: *H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) 7.96 (n, 2H, arom), 7.81 (s, 1H, triazol), 7.79 (s, 1H, triazol), 7.37 (dt, 7d= 6.5, /t=8.8, 1 H, arom), 7.16 (tt, 7=2, 7=8.5, 2H, arom), 6.8-6.6 (m, 2H, arom), 6.40 (d ancho, 7=9.5, 1 H, NH), 5.41 (s, 1 H, OH), 5.05 (d, 7=14.5, 1H, TrCH(H)), 4.94 (quint ancho, 7=7, 1H, CHMe), 4.52 (d, 7=14.5, 1 H, TrCH(H)), 2.80 (s, 3H, M e -tiazol), 1.02 (d, 7=6.8, 3H, M e CH); MS 263 (grupo etilaminoacilo, C13H 2FN 2OS), 220 (grupo acilo, C1 1 H 7FNOS), 224 (Tr- CH2COHAr, C10H8F2N3O); [a]D= -113.5° (c 0.5, CHCI3). Análisis calculado para C23H20F3N5O2S: C 56.67; H 4.14; N 14.37; S 6.58 Encontrado: C 56.87; H 4.19; N 14.00; S 6.29. EJEMPLO 94 Actividad in vitro Se valoró la actividad in vitro frente a C. albicans, C. krusei, y Aspergillus fumigatus mediante el método de diluciones en agar. Las cepas ensayadas eran de origen clínico o procedentes de la ATCC. Se prepararon soluciones stock de concentración 800 µg/mL disolviendo los productos a ensayar en etanol 507o. El medio de cultivo utilizado fue el agar de Kimmig (K.A., E. Merck) suplementado con glicerina al 0.5%. Se inocularon placas conteniendo diluciones seriadas de los productos a ensayar (80 a 0.025 µg/mL) 18 con 10 µL de inoculo, cuya concentración era de 10^ unidades formadoras de colonias (ufc)/mL. Las placas se incubaron a 25 °C durante 48 h para las Candida sp. y durante 5 días para Apergillus fumigatus. Finalizada la incubación se determinaron las CMI (concentraciones mínimas inhibitorias). Los resultados se muestran en la siguiente tabla: ACTIVIDADES IN VITRO (CMI en µg/mL) Na ETEMPLO C.albicans C.krusei Asp. fumigatus 2 0.15 2.5 10 3 0.07 5 5 8 0.15 1.25 10 10 0.63 2.5 10 15 0.15 2.5 5 19 0.15 5 2.5 22 <0.03 0.63 5 23 <0.03 2.5 5 24 <0.03 1.25 1.25 25 <0.03 1.25 1.25 26 <0.03 0.63 1.25 27 0.15 1.25 0.63 28 <0.03 1.25 1.25 29 <0.03 2.5 2.5 34 0.07 1.25 10 39 0.07 0.63 1.25 41 <0.03 1.25 2.5 43 <0.03 1.25 10 51 <0.03 0.31 2.5 55 <0.03 0.07 0.31 57 <0.03 0.63 0.63 59 <0.03 0.63 5 74 0.07 1.25 5 77 <0.03 1.25 2.5 87 <0.03 0.63 1.25 90 0.63 1.25 1.25 92 <0.03 5 2.5 EJEMPLO 95 Actividad in vivo (candidiasis sistémica) Se inocularon por vía intravenosa grupos de 10 ratones macho con 0.2 mL de una suspensión que contenía (2-8) x 107 ufc/mL de Candida albicans. Se administraron los compuestos por vía oral a de 1 mg/kg a las 1, 4 y 24 h después de la infección. Siguiendo este protocolo, los animales tratados con los productos de los ejemplos 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 34, 36, 43, 44, 51, 52, 55, 56, 57, 62, 66, 73, 74, 77, 82, 83, 84, 85, 87 y 92 presentaron un 1007o de protección el día en que todos los animales del grupo control habían muerto (días 2-4). EJEMPLO 96 Actividad in vivo (aspergilosis sistémica) De acuerdo con un modelo similar in vivo de aspergilosis sistémica en ratón, los animales tratados con los productos de los ejemplos 3, 25, 26, 29, 51, y 57 (vía oral 20 mg/kg/día, 5 días) presentaron un 60-1007o de protección el día 25 postinfección. La mortalidad en el grupo control a día 25 fue del 907s.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un-compuesto de fórmula I:
I en forma de racemato, mezcla de diastereoisómeros o bien en forma de enantiómero puro, caracterizado porque: X representa N ó CH; Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno y/o trifluorometilo; Rl es C1-C4 alquilo; R2 es hidrógeno o C1-C4 alquilo; o bien Ri junto con R2 forman una cadena de C2-C4 polimetileno; R3 es hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, fenil-C?-C4 alquilo (en donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R5, que pueden ser iguales o diferentes), un grupo -(CH2)n-CH2?H, un grupo -(CH2)n-CH2?Bn, un grupo -(CH2)n- H2NR6R7, un grupo -(CH2)n-CH2COOR6, o un grupo -(CH2)n-CH2COOBn, en cuyo caso R4 es hidrógeno; o bien R3 junto con R4 y el resto de dicho compuesto de fórmula I forman un anillo de oxazolidina de fórmula I' o bien R3 junto con R4 y el resto de dicho compuesto de fórmula I forman un anillo de morfolina de fórmula I" donde D es O, en cuyo caso la línea a trazos representa un enlace covalente, o D es hidroxi o hidrógeno, en cuyo caso la línea a trazos está ausente; A representa fenilo o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de entre N, O y S y donde cada anillo en el grupo heterocíclico está constituido de 5 ó 6 átomos, donde A puede estar no sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos Re; B representa un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R9, o bien B representa un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos de entre N, O y S y donde cada anillo en el grupo heterocíclico está constituido de 5 ó 6 átomos, que puede es .ar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R9; R5 representa C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo o halógeno; n representa 0, ' , 2 ó 3; _ y R7 representan independientemente hidrógeno o C1-C4 alquilo; Rd representa O -C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo halógeno, ciano, C1-C4 haloalquilo o C1-C4 haloalcoxi), nitro, ciano, hidroxi, hidroximetilo, un grupo -NRéR7, un grupo -CONR6R7, un grupo
-CORó, un grupo -COC R6, o un grupo -SOzR?o; R9 representa C1-C4 alquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, -C4 haloalcoxi, 2-carboxi-2-propilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, un grupo
-CH2-OCO-R6, un grupo -CO-Ré, un grupo -COO-RÓ, un grupo -SOzR o, un grupo -NRéR7, un grupo -CONR6R7, un grupo -C(=NR6)NHRp, un grupo -C(=NRp)OR6, y además uno de los grupos R9 puede representar también 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, lH-l,2,4-triazol-l-ilo, 5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por C1-C4 alquilo), 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-morfolinilo-N-óxido, fenilo o fenoxi (ambos opcionalmente sustituidos por un grupo C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, -C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro o ciano), o un grupo de fórmula (i)-(iv) (i) (ii)
Rio representa C1-C4 alquilo; z representa 0, 1 ó 2; Rll representa hidrógeno, -CONH2, -COMe, -CN, -S02NHR6, -SO2R10, -O 6, ó -OCORé; Rl2 representa hidrógeno o metilo; R13 representa hidrógeno, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo, 3-pentilo, 3-hidroxi-2-butilo, ó 2-hidroxi-3-pentilo; p representa 0 ó 1; R14 representa halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o un grupo de fórmula (i); E representa -CH2- ó -C(=0)-; G representa NH ó O; Y representa un enlace sencillo, -S-, -SO-, -SO2-, -O- ó -NR6-; m y q representan idependientemente 0, 1 ó 2; y sus sales y solvatos. 2.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 caracterizado porque X representa N. 3.- Un compuesto según se reivindica en las reivindicaciones 1 o 2 caracterizado porque Ri representa C1-4 alquilo y R2 representa hidrógeno. 4.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 3 caracterizado porque R representa metilo. 5.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque R4 representa hidrógeno.
6.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 5 caracterizado porque R3 representa hidrógeno.
7.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque Ar representa 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo.
8.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque A representa fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede estar no sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos Rs.
9.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 8 caracterizado porque A representa un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y que puede estar no sustituido o poseer 1 ó 2 grupos Rs-
10.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 caracterizado porque B representa un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R9.
11.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10 caracterizado porque la estereoquímica de los compuestos es (R,R).
12.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 caracterizado porque : X representa N; Rl representa metilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, o 1,2,4-tiadiazol, donde A puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos C1-4 alquilo o C1-4 haloalquilo; B representa un grupo fenilo sustituido por 1 ó 2 grupos R9; R9 representa C1-C4 alquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, -C4 alcoxi, C?-C4 haloalcoxi, 2-carboxi-2-propilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, un grupo -CH2-OCO-R6, un grupo -CO-R6, un grupo -COO-Ré, un grupo -SOzR?o, un grupo -NR6R7, un grupo -CONR6R7, un grupo -C(=NR¿)NHR? o un grupo -C(=NRí )OR6; Y representa un enlace sencillo y m=q=0; y la estereoquímica de los compuestos es (R,R).
13.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 seleccionado de entre: (a) (lR,2R)-l-(4-clorofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-metil-lH-pirazol-4-carboxamida; (b) (lR,2R)-l-(4-clorofenil)-N-[2-(2,4-diñuorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3- (lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxamida; (c) (lR,2R)-l-(4-clorofenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida; (d) (l R,2R)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-carboxamida; (e) (lR,2R)-2-(4-clorofenil)-jV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida; (f) (lR,2R)-iV-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-i.l)propil]-4-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)tiazol-5-carboxamida; (g) (lR,2R)-2-(4-cianofenil)-N-[2-(2,4-diñuorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3- (lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida; (h) (lR,2R)-5-(4-clorofenil)-/V-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]tiofen-2-carboxamida; (i) (lR,2R)-5-(4-clorofenil)-N-[2-(2,4-diñuorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-3-metiltiofen-2-carboxamida; (j) (l R,2R)-5-(4-cianofenil)- -[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-3-metiltiofen-2-carboxamida; (k) (lR,2R)-2-(4-cianofenil)-N-[2-(2-puorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-1,2,4- triazol-l-il)propil]-4-metiltiazol-5-carboxamida; (1) (lR,2R)-N-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-l-metil-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propil]-2-(4-ñuorofenil)-4-metiltiazol-5-carboxamida; o una sal o solvato del mismo.
14.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según se ha definido en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II p donde X, Ri , R2, R3, R4 y Ar tienen el significado definido en la reivindicación 1, con un ácido de fórmula III m donde A, B, Y, m y q tienen el significado definido en la reivindicación 1, en presencia de un agente condensante, o bien con un derivado reactivo de dicho ácido III como el cloruro de ácido, anhídrido o anhídrido mixto en presencia de una base captadora de protones; o (b) transformar en ur.a o varias etapas un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y (c) si se desea, después de las etapas (a) ó (b), tratar un compuesto de fórmula I con un ácido para dar la correspondiente sal de adición.
15.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según se reivindica en la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
16.- El uso de un compuesto de fórmula I según se reivindica en la reivindicación 1 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones por hongos en animales, incluyendo seres humanos.
17.- Una composición agroquímica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según se reivindica en la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo mezclado con uno o más excipientes agroquímicamente aceptables.
18.- El uso de un compuesto de fórmula I según se reivindica en la reivindicación 1 o de una sal o solvato del mismo para el tratamiento o prevención de infecciones por hongos en plantas.