MXPA96006690A - Nuevo proceso para preparar derivados de ester de oxima de acido 2,6-di(4,6 dimetoxipirimidin-2-il) oxibenzoico - Google Patents
Nuevo proceso para preparar derivados de ester de oxima de acido 2,6-di(4,6 dimetoxipirimidin-2-il) oxibenzoicoInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para preparar un derivado deéster de oxima deácido 2,6-di(4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo)oxibenzóico representado por las siguientes fórmula (I):en la cual R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo con de 1 a 4átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 6átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4átomos de carbono, alqueniloxi con de 2 a 6átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4átomos de carbono, amino que puede estar substituido con alquilo de 1 a 4átomos de carbono, arilo, ariloxi, acilo con de 1 a 4átomos de carbono o aciloxi con de 1 a 4átomos de carbono, n significa un entero entre 1 a 5, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo con de 1 a 4átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4átomos de carbono, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo con de 2 a 4átomos de carbono, alquilaminocarbonilo con de 1 a 4átomos de carbono, di(alquil C1-4) aminocarbonilo, arilmetilaminocarbonilo, heteroarilmetilaminocarbonilo, o fenilo que puede estar substituido con R1, caracterizado porque un compuesto que tiene la siguiente fórmula (V), en la cual R representa hidrógeno o un catión de metal alcalino, y R1, R2 y n son como se definen antes, se hace reaccionar con un derivado de pirimidina que tiene la siguiente fórmula (VI) en la cual Z representa halógeno, alquilsulfonilo o arilsulfonilo con de 1 a 4átomos de carbono.
Description
NUEVO PROCESO PARA PREPARAR DERIVADOS DE ESTER DE OXIMA DE
ACIDO 2,6-DI(4,6-DI ETOXIPIRIMIDIN-2-IL)OXIBENZOICO DESCRIPCIÓN DE r.A TMVB^PTnM CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a un nuevo proceso para preparar un derivado de éster de oxima de ácido pirimidiloxibenzóico que tenga actividad herbicida. Más específicamente, la presente invención se refiere a un novedoso procedimiento para preparar un derivado de éster de oxima de ácido 2,6-di(4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo)oxibenzóico representado por las siguientes fórmula (I):
en la cual Ri representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4 átomos de carbono, amino que puede estar substituido con alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxi, acilo con de 1 a 4 átomos de carbono o aciloxi con de 1 a 4 átomos de carbono, n significa un entero entre 1 a 5, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo con de 2 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo con de 1 a 4 átomos de carbono, di(alquil C1-4)aminocarbo ilo , aril etilaminocarbonilo, heteroarilmetilaminocarbonilo , o fenilo que puede estar substituido con Ri. En las definiciones de los substituyentes del compuesto de la fórmula (I), el término "alquilo" que se usa solo o en forma de un término compuesto tal como "alquiltio" o "alquilaminocarbonilo" significa un radical hidrocarburo saturado directo o ramificado, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, varios isómeros de butilo, etc.; el término "alcoxi" significa metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, o varios isómeros de butoxi, etc.; el término "alquenilo" que se usa solo o en la forma de un término compuesto tal como "alqueniloxi" significa alqueno recto o ramificado, por ejemplo vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, varios isómeros de butenilo, etc.; y el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, etc. La presente invención también se refiere a un nuevo intermedio que puede usarse en el proceso de preparación del compuesto de la fórmula (I) y a procesos para prepararlo. TÉCNICA ANTERIOR El compuesto de la fórmula (I) como se menciona antes presenta una excelente actividad herbicida sobre un amplio espectro de hierbas, arbustos de hoja ancha, arbustos anuales o perenes. Específicamente tiene un efecto superior sobre el arroz sembrado directamente para prevenir plagas anuales y perenes en cuestión incluyendo hierbas de granja. Por lo tanto ya ha sido sujeto a una solicitud como compuesto nuevo con el proceso para su preparación por parte de los presentes inventores (ver solicitud de patente europea no. 658549). De acuerdo con la solicitud de patente mencionada 7:-.~es, el compuesto 1eae_«.:lo de la fórmula (I) puede prepararse al realizar una reacción de esterificación de un derivado de ácido benzoico 2,6-disubstituido de la siguiente fórmula (II) con un compuesto de oxima de arilcetona de la siguiente fórmula I.III) representado en el siguiente esquema de reacción A: Esquema de reacción A:
(II) en la cual Ri, R2 y n se definen como se describió antes. Sin embargo, ya que el grupo carboxilo en el derivado de ácido benzoico de la fórmula (II) es severamente impedido esféricamente, no puede reaccionar activamente con la oxima de arilcetona voluminoso en la reacción de esterificación bajo una condición de reacción convencional. Por lo tanto la reacción anterior tiene el problema de que debe realizarse bajo condiciones de reacción especiales y poco económicas con el fin de elevar el rendimiento de reacción. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Así los inventores de la presente invención han estudiado extensivamente para desarrollar un proceso que sea rr.ás eficiente y más directo que el método anterior que tiene los problemas mencionados antes. De acuerdo con esto, hemos identificado que el compuesto deseado de la fórmula (I) puede prepararse con un alto rendimiento sin condiciones de reacción especiales usando un compuesto representado por la siguiente fórmula (V) como substancia de partida, y luego conformaron la presente invención:
en la cual Ri, R2 y n son como se definieron antes, y R representa hidrógeno o un catión de un metal alcalino. Así es un objeto de la presente invención el proporcionar un proceso novedoso para preparar el compuesto deseado de la fórmula (I), como se define antes. Es otro objeto de la presente invención el proporcionar un intermedio novedoso que puede usarse para la preparación del compuesto de la fórmula (I) y procesos para preparar el intermedio. MEJOR MÉTODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto la presente invención se refiere a un proceso me ora .) para preparar el compuesto de la fórmula ( I ) usando el compuesto de la fórmula (V) como material de partida. El proceso de preparación de acuerdo con la presente invención puede representarse brevemente por medio del siguiente esquema de reacción B.
(V) (VI)
en el esquema de reacción B, Ri representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4 átomos de carbono, amino que puede estar substituido con alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxi, acilo con de 1 a 4 átomos de carbono o aciloxi con de 1 a 4 átomos de carbono, n significa un entero entre 1 a 5, Rz representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo con de 2 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo con de 1 a 4 átomos de carbono, di(alquil C1-4)aminocarbonilo, arilmetilaminocarbonilo, heteroarilmetila inocarbonilo, o fenilo que puede estar substituido con Rx Z representa halógeno, alquilsulfonilo o arilsulfonilo con de 1 a 4 átomos de carbono, y R representa hidrógeno o un catión de metal alcalino. Como puede observarse del anterior esquema de reacción B, la presente invención proporciona un proceso para preparar el derivado de éster de oxima de ácido 2,6-di(4.6-dimetoxipirimidin-2-il )oxibenzóico deseado de la fórmula (I) caracterizado porque el compuesto de la fórmula (V) como se define antes, se hace reaccionar con un derivado de pirimidina de la fórmula (VI). De aquí en adelante el proceso de acuerdo con el esquema de reacción B se explicara específicamente. La reacción de acuerdo con el esquema de reacción B puede realizarse preferentemente en un solvente. Como solvente apropiado para este propósito pueden mencionarse uno o más seleccionados de un grupo consistente de éteres tales como tetrahidrofureano, éter de dietilo, etc. solventes polares tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido , etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, tetraeloruro de carbono, etc., e hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, etc., y entre ellos se prefiere tetrahidrofurano o dimetilformamida. La reacción también puede realizarse en la presencia o ausencia de una base. Como base para este propósito, pueden utilizarse bases inorgánicas tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidrocarbonato de sodio, etc., preferentemente carbonato de potasio o hidruro de sodio. La reacción puede realizarse generalmente en un rango de temperatura normal hasta 150°C, preferentemente 50 a 80ßC. De acuerdo con el proceso de la presente invención como se describe antes, el derivado de éster de oxima de ácido pirimidiloxibenzóico de la fórmula (I) que tiene una actividad herbicida puede obtenerse convenientemente bajo una condición de reacción suave con un buen rendimiento. Mientras que el compuesto de la fórmula (V) usado como una substancia de partida en el esquema de reacción anterior B puede preparase desde un derivado nuevo de 5-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)oxi-4H-( l,3)-benzodiaoxin-4-ona representado or la siguiente fórmula (IV):
en la cual R3 y R4 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 4 átomos de carbono con de 1 a 6 átomos de halógeno, bencilo, o fenilo que puede estar substituido con uno o dos grupos seleccionados de 1 a 5 átomos de halógeno y/o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 2 átomos de carbono y nitro, o R3 y R4 juntas representan una cadena de alquileno con de 2 a 6 átomos de carbono que puede estar substituido con 1 a 5 átomos de halógeno y/o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono , R también representa
en las cuales Q representa azufre, oxígeno o NRß (Re representa hidrógeno o alquilo co de 1 a 4 átomos de carbono), Re, Re y RT independientemente entre si representan hidrógeno, halógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo con de 1 a 2 átomos de carbono que puede estar substituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, o Re y Re juntas representan un anillo de benceno benzo-fundido, en el cual el anillo de benceno puede estar substituido con uno o dos grupos seleccionados de 1 a 5 átomos de halógeno y/o alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 2 átomos de carbono, ciano y nitro, RT representa hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 4 átomos de carbono con de 1 a 5 átomos de halógeno o un anillo de alquilbenceno, X y Y independientemente entre si representan oxígeno o azufre, Rio, Rn, R12 y R13 independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo con de 1 a 4 átomos de carbono con de 1 a 5 átomos de halógeno, y m significa 0 o 1. El proceso para preparar el compuesto de la fórmula (V) a partir del derivado de 5-(4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-4H-( l,3)-benzodioxin-4-ona de la fórmula (IV) puede representarse por el siguiente esquema de reacción C: Esquema de reacción ?:
(IV) (MI)
(V) en el esquema de reacción C, R, Ri a R4 y n son como se definen antes. Como puede observarse del esquema de reacción anterior C, el compuesto de la fórmula (V) se prepara al hacer reaccionar el derivado 5-( 4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-4H-( 1, 3)-benzodioxin-4-ona de la fórmula (IV) con una oxima o su sal metálica de la fórmula (III) para abrir el anillo de benzodioxina . Esta reacción puede realizarse preferentemente en un solvente. Como el solvente apropiado para este propósito, pueden mencionarse uno o más seleccionados del grupo consistente de éteres tales como tetrahidrofurano, éter de dietilo, etc., solventes polares tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, tetraeloruro de carbono, etc., e hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, etc., y entre ellos se prefieren tetrahidrofurano o dimetilformamina. En esta reacción, es recomendable convenientemente el uso del mismo solvente que en esquema de reacción B anterior, pero no es indispensable el control. La reacción puede realizarse también en la presencia o ausencia de una base. Particularmente, en el caso del compuesto de oxima de la fórmula (III) se usa en forma de una sal de metal, la reacción puede realizarse satisfactoria sin una base. Como la base apropiada para esta reacción, pueden utilizarse bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidrocarbonato de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc., preferentemente carbonato de potasio o hidruro de sodio. La temperatura de reacción puede variar en un rango de -50 a 150°C, sin embargo, la reacción se realiza preferentemente a 0-80°C. El compuesto de oxima de la fórmula (III) como substancia reactiva en el esquema de reacción C puede usarse también en la forma de una sal metálica en la cual R representa un catión de metal alcalino. Esta sal metálica de oxima puede preparase al hacer reaccionar la oxima correspondiente (III) (R=H) con un compuesto metálico correspondiente en un solvente en la presencia de una base. Como base para esta reacción, pueden utilizarse bases inorgánicas tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidrocarbonato de sodio, etc., alcóxidos de sodio tal como etóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, etc., preferentemente carbonato de potasio o hidruro de sodio. Como el solvente para esta reacción, uno o más seleccionados de un grupo que consiste de éteres tales como tetrahidrofurano, éter de dietilo, etc. solventes polares tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, tetraeloruro de carbono, etc., hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, etc., y entre ellos tetrahidrofurano o dimetilformamida son particularmente preferidos. Cuando el compuesto de la fórmula (V) obtenido de esta manera se usa para preparar el compuesto preferido de la fórmula (I) de acuerdo con el esquema de reacción anterior B, puede hacerse reaccionar directamente con el derivado de pirimidina (VII) sin ningún procedimiento de aislado, o puede aislarse y purificarse antes de la reacción con el derivado de pirimidina (VI). En el caso del proceso libre de aislado, la mezcla de reacción obtenida de la reacción representada por el esquema C puede agregarse por goteo a la solución de derivado de pirimidina (VI) o viceversa. En el curso del desarrollo del proceso para preparar el compuesto de la fórmula (I), los inventores de la presente invención también han encontrado que los derivados de 5- (4, 5-dimetoxipirimidin-2-il)oxi-4H-( 1 , 3)-benzodiozin-4-ona de la fórmula (IV) como se define antes es un intermedio útil para preparar el compuesto (I) así como un nuevo compuesto. Por lo tanto en otro aspecto, la presente invención se refiere a este nuevo intermedio y al proceso para su preparación. Entre el compuesto cíclico de acétalo de la fórmula (IV), un compuesto de la fórmula (IVa) que tiene los substituyentes R3 y R4 como se define adelante puede prepararse al reaccionar un compuesto conocido de la fórmula (VII) y un compuesto de carbonilo de la fórmula (VIII) con cloruro de tionilo en un solvente en la presencia de una cantidad catalítica de dimetila inopiridina. El proceso puede representarse por medio del siguiente esquema de reacción D. En esta reacción, un éter tal como tetrahidrofurano, éter de dietilo, dimetoxietano, etc., un solvente polar tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., un solvente hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, tetraeloruro de carbono, etc. o un solvente aromático de hidrocarburo tal como benceno, tolueno, etc., preferentemente dimetoxietano o tolueno puede usarse como solvente. La reacción puede realizarse a la temperatura normal a 150°C, preferentemente a 50-80°C. Esquema de reacción D:
en el esquema de reacción D, R30 y R40 independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a
4 átomos de carbono que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, bencilo o fenilo que puede substituirse con uno o dos grupos seleccionados de 1 a 5 átomos de halógeno y/o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 2 átomos de carbono, o R30 y R40 juntas representan una cadena de alquileno con de 2 a 6 átomos de carbono que puede substituirse con de 1 a 5 átomos de halógeno y/o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono. Alternativamente, el compuesto de acétalo cícliclo novedoso de la fórmula (IVa) también puede obtenerse al hacer reaccionar el compuesto conocido de la fórmula (VII) con el compuesto de carboxilo de la fórmula (VIII) o un compuesto de acétalo de la fórmula (IX) que corresponde al compuesto (VIII) en la presencia de un catalizador ácido y un agente deshidratante, si es necesario al eliminar el agua o el alcohol producido durante la reacción como un producto secundario por medio de destilación, como se describe en el siguiente esquema de reacción E. Cuando la reacción se realiza en un solvente, un éter tal como tetrahidrofurano, éter de dietilo, dimetoxietano, etc, un solvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, tetraeloruro de carbono, etc., o un solvente aromático de hidrocarburo tal como benceno, tolueno, xileno, etc., preferentemente benceno o tolueno pueden usarse como solventes. Si se desea, una cantidad excesiva del compuesto de acétalo puede usarse en vez del solvente. Como catalizador, ácidos catiónicos tales como ácido p-toluensulfónico , ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc., ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, tetraeloruro de titanio, cloruro de zinc, cloruro de zinc, cloruro de calcio, cloruro de estaño, etc. pueden mencionarse: y como el agente deshidratante, anhídrido orgánico tal como anhídrido de ácido trifluoroacético o anhídrido de ácido acético o sulfato de sodio o cloruro de calcio. La reacción puede realizarse a la temperatura normal hasta 150°C, preferentemente a de 80 a 130°C. Esquema de reacción E:
(Vil! en el esquema de reacción E, R30 y R40 se definen como se describió previamente en conexión con el esquema de reacción D, R14 representa alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono. En algunos caos, como se representa en el siguiente esquema de reacción F, un compuesto conocido de la fórmula (X) (Ver, Rend. Semin.Fac . Sci .Univ. Cagliari, 1978, 48, 2750283) se hace reacción con el derivado de pirimidina de la fórmula (VI) en un solvente en la presencia de una base para obtener el compuesto de la fórmula (IVa). En esta reacción, un éter tal como tetrahidrofurano, éter de dietilo, dimetoxietano, etc., un solvente polar tal como dimetilformamida, sulfexido de dimetilo, etc., un solvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, tetraclouro de carbono, etc., o un solvente hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno, xileno. etc., preferentemente tetrahidrofurano o dimetilformamida puede usarse como el solvente. Esta reacción puede realizarse a una temperatura normal a 150°C, preferentemente a 50-80°C. Esquema de reacción F:
en el esquema de reacción F, R30 y R40 se definen como se describió previamente en relación con el esquema de reacción D, Z se define como previamente se describe. Además el nuevo compuesto de acétalo cíclico de la fórmula (IVa) en el cual tanto R3 y R4 representan hidrógeno puede obtenerse al reaccionar el compuesto conocido de la fórmula (VII) con un dihalo etano de la fórmula (XI) en un solvente en la presencia de una base representada en el siguiente esquema de reacción G. En este caso el dihalometano significa un haloalcano tal como dibromometano o diyodometano .
Como la base puede utilizarse una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidrocarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc., preferentemente hidróxido de potasio o hidróxido de sodio; y como el solvente un éter tal como tetrahidrofurano, éter de dietilo, dimetoxietano, etc, un solvente polar tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, agua, etc., un solvente hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, tetraeloruro de carbono, etc., o un solvente hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, etc., preferentemente dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tolueno. Si es necesario, un catalizador de transferencia de fase tal como un derivado de sales de tetraalquilamonio pueden usarse adicionalmente. La reacción puede realizarse una temperatura normal a 150°C, preferentemente a 80-130°C. Esquema de reacción G:
(Vil)
en el esquema de reacción G, P represente bromo o yodo. Ejemplos típicos del compuesto de la fórmula (IVa) preparado de acuerdo con el proceso que se explica antes se presentan en la siguiente tabla 1. Tabla 1
Tabla 1 (con inuación)
Tabla 1 (continuación:
Entre el compuesto de acétalo cíclico de la fórmula (IV) anterior, un compuesto de la fórmula (IVb) en el cual R-representa (en el cual Q, RB, Re y RT se definen como se describió previamente) puede prepararse de acuerdo con un proceso caracterizado porque un compuesto de la fórmula (XII) se hace reaccionar con un derivado de la fórmula (XIII) en un solvente en la presencia de una base como se describe en el siguiente esquema de reacción H. Esquema de reacción H:
(XU) (XIU)
(IVb) en el esquema de reacción H, R3, Re, Re, R-7 y Q se definen como se describió previamente. En el esquema de reacción H, un éter tal como tetrahidrofurano, éter de dietilo, dimetoxietano, etc., un solvente polar tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., un solvente hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, tetraclouro de carbono, etc., o un solvente hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, etc., preferentemente tetrahidrofurano dimetilformamida pueden usarse como el solvente. Y como base una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidrocarbonato de sodio, etc., preferentemente carbonato de potasio o hidruro de sodio. Esta reacción puede realizarse a de la temperatura normal a 150°C, preferentemente 50 a 80°C. Los ejemplos típicos del compuesto de la fórmula
(IVb) preparado de acuerdo con el proceso mencionado anterior se presentan en la siguiente tabla 2.
Tabla 2
Tabla 2 (con inuación)
Por otro lado, el compuesto de la fórmula (XII) usado como el material de partida para preparar le ccnpuesto de la fórmula (IVb) es novedoso, y puede preparase al hacer reaccionar un ácido 2,6-dihidroxibenzóico conocido que tenga la siguiente fórmula (XV) con cloruro de tionilo en un solvente en la presencia de una cantidad catalítica de dimetilamionopiridina como se describe en el siguiente esquema de reacción I.
Esquema de reacción I :
(XIV) (XV)
en el esquema de reacción I, R3, RB, Re, RT y Q se definen como se describió previamente. En el esquema de reacción I, un éter tal como tetrahidrofurano, éter de dietilo, dimetoxietano, etc., un solvente polar tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., un solvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, tetraeloruro de carbono, etc., o un solvente de hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, e::. , preferentemente dimetoxietano o tolueno puede usarse como el solvente. La reacción puede realizarse a 10-80°C, preferentemente 20 a 30°C. Ejemplos típicos del compuesto de la fórmula XII preparado de acuerdo con el proceso que se explica antes se presentan en la siguiente tabla 3.
Tabla 3
Entre el compuesto de acétalo cíclico de la fórmula (IV) anterior, un compuesto de la fórmula (IVc) en la cual R__ representa
(en la cual RT , Rio, Rn, R12, R13, X, Y y se definen come se describe previamente) pueden prepararse como se explica en el siguiente esquema de reacción J. De acuerdo con el esquema de reacción J, un derivado de dicetona que tiene la siguiente fórmula (XVI) se introduce en el ácido 2,6-dihidrobenzóico de la fórmula (XIV) usando un agente halogenante para producir un compuesto de acétalo cíclico que tiene la siguiente fórmula (XVII) en la primera etapa de reacción, el compuesto (XVII) así obtenido se hace reaccionar con un compuesto que tiene la siguiente fórmula (XVIII) para producir un compuesto que tiene la siguiente fórmula (XIX) en la segunda etapa y finalmente el compuesto (XIX) así obtenido se hace reaccionar con el derivado de pirimidina de la fórmula (VI) en la tercera reacción para preparar el compuesto de la fórmula ( IVc ) . Esquema de reacción J:
(JVc) En el esquema de reacción J R3, RT a R13, X, Y, m y Z se definen como se describió previamente. Primero, en la primera etapa de reacción el compuesto de la fórmula (XVII) se preparo por medio de la reacción de ácido 2, 6-dihidrobenzóico de la fórmula (XIV) con el derivado de dicetona de la fórmula (XVI) en la presencia de un agente halogenante. Como agentes halogenantes apropiados para esta reacción pueden mencionarse oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, etc., particularmente preferido es el oxicloruro de fósforo. La reacción de la primera etapa puede realizarse preferentemente en un solvente. El solvente adecuado para esta reacción incluye éteres tales como tetrahidrofurano, éter de dietilo, dimetoxietano, etc., solventes polares tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., hidrocarburos halogenados tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, tetraeloruro de carbono, etc., e hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; y también puede usarse una mezcla de 2 o más de esos solventes. La temperatura de reacción de la primera etapa no se limita específicamente, sin embargo, convencionalmente es deseable realizar la reacción a 0 a 50 °C, preferentemente 10 a 25°C durante 4 a 6 horas. En la segunda etapa del esquema de reacción H, el compuesto de acétalo cíclico (XVII) obtenido en la primera etapa se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (XVII) para producir el compuesto de la fórmula (XIX). Esta reacción se realiza para proteger el grupo de cetona que ha sido introducido por el derivado de dicetona en la primera etapa. La introducción de un grupo de protección por medio del compuesto de la fórmula (XVIII) se realiza por medio de un proceso convencional de cetalizacion. Esto es, el compuesto (XVII) se hace reaccionar con el compuesto (XVIII) en un solvente en la presencia de un catalizador mientras que el agua producida durante la reacción se elimina continua por medio de destilación azotrópica. En esta reacción, como la base de clorhidrato de pirimidina, piridina, ácido p-toluensulfónico , óxido de selenio, ácido oxálico, ácido adípico, éter de dietilo de trifluoroboro, etc. puede usarse, y una mezcla de 2 o más de esos catalizadores también puede usarse. Entre esos catalizadores, pueden utilizarse más preferentemente ácido p-toluensulfónico o piridina. Esta reacción también puede realizarse en la presencia de un solvente, y como el solvente apropiado para este propósito, uno o más seleccionado del un grupo consiste de éteres tales como tetrahidrofurano, éter de dietilo, dimetoxi etano, etc., solventes polares tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc., hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, tetraeloruro de carbono, etc., e hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc., pueden ejemplificarse. Entre esos solventes, los más preferentes son tolueno, dimetoxietano o diclorometano. La temperatura de reacción de la segunda etapa no esta limitada específicamente, sin embargo lo convencional es realizar la reacción a 110 a 120°C, a la cual el tolueno es destilado azotrópicamente durante 2 a 4 horas. En la tercera etapa del esquema de reacción J, el compuesto de la fórmula (XLX) obtenido en la segunda etapa se hace reaccionar con el derivado de pirimidina (VI) para producir el derivado de 5-( 4, 6-dimetoxipiridin-2-il )oxi-4H-( 1 ,3)-benzodioxin-4-ona de la fórmula (IVc). La reacción de la tercera etapa se realiza preferentemente en la presencia de una base y como la base apropiada para este propósito, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidrocarboanto de sodio, etc., preferentemente pueden mencionarse carbonato de potasio o hidruro de sodio, hidrocarbonato de sodio, etc., preferentemente carbonato de potasio o hidruro de sodio. La reacción puede variar en el rango de la temperatura normal a 150°C. Preferentemente la reacción se realiza a de 50 a 80"C durante 3 a 5 horas. Ejemplos típicos del compuesto de la fórmula (IVc) preparados de acuerdo con el proceso como el que se explica antes se presentan en la siguiente tabla A .
Tabla 4
La presente invención se explicará más específicamente por medio de los siguientes ejemplos. £_... embargo, deberá entenderse que las siguientes preparaciones y ejemplos se pretende que ilustren la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención en manera alguna.
Preparación 1: Síntesis de sal de sodio de oxima de acetofenona
A una mezcla de 4.8 g de hidruro de sodio (60%) y 300 mi de tetrahidrofurano se agregan lentamente 12 g de oxima de acetofenona mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5°C y la solución se agito a la temperatura normal durante 20 minutos. Entonces la mezcla de reacción se destilo bajo presión reducida para dar 13g (rendimiento 93.7%) del compuesto titular con un color blanco.
RMN iH (DMSO-dß, 270 MHz): 5 7.60(d,2H), 7.16 (t, 2H), 7.00(t,lH), 1.97 (s, 3H) EJEMPLO 1: Síntesis de 2-(furan-2-il )-5-hidroxi-4H-[l ,3-benzo-dioxin-4-ona 1.54 g de ácido 2 , 6-dihidrobenzóico, 1.0 g de 2-furilaldehido y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina se agregaron a 10 mi de dimetoxietano. La temperatura de reacción se redujo a 20 °C y entonces 1.676 g de cloruro de tionilo se agrego lentamente por goteo a la solución de reacción. Después que se completo la adición, la mezcla se agito durante 4 horas y se destilo bajo presión reducida parra eliminar el dimetoxietano. 10 mi de diclorometano se disolvieron en la mezcla, 10 mi de la solución acuosa de bicarbonato de sodio se agregaron a esto y luego esta mezcla se extracto con 20 mi de diclorometano. Después de retirar el agua contenida en el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro, el extracto se filtro a través de gel de silice y se destilo bajo presión reducida para producir un compuesto sólido. El compuesto asi producido se recristalizó desde una pequeña cantidad de diclorometano y hexano para dar 2.2g (9.5 mmol, rendimiento 95%) del compuesto titular. RMN iH (DCCls, 270 MHz): d 10.1 (s,0H), 7.55 (s,lH), 7.49(t,lH), 6.76(d,lH), 6.72(s,lH), 6.64(s,lH), 6.57(s.lH), 6.49( s, LK) .
EJEMPLO 2: Síntesis de 2-( furan-2-il )-5-hidroxi-2-metil-4H-[ 1 , 3]-benzodioxin-4-ona 1.54g de ácido 2 , 6-dihidroxibenzóico , 1.10 g de 2-acetilfurano y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina se agregaron a 10 mi de dimetoxietano. La temperatura de reacción se redujo a 20°C y entonces se agregaron lentamente por goteo 1.67g de cloruro de tionilo se agregaron por goteo a la solución de reacción. Después de que se completo la adición, la mezclase agito durante 4 horas y se destilo bajo presión reducida para eliminar el dimetoxietano, 10 mi de diclorometano se disolvieron en la mezcla, 10 mi de solución acuosa de bicarbonato de sodio se agrego a esto, y esta mezcla se extracto con 20 mi de diclorometano. Después de retirar el agua contenida en el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro, el extracto se filtro a través de gel de sílice y se destilo bajo presión reducida para producir un compuesto sólido. El compuesto asi producido se recristalizó desde una pequeña cantidad de diclorometano y hexano para dar 2.31 g (9.39 mmol, rendimiento 94%) del compuesto titular. RMN iH (CDCls, 270 MHz): d 10.17(s, OH), 7.5-7.3(m,2H) , 6.65 (d,lH), 6.52(d,lH), 6.40 (d,lH), 6.30(d,lH), 2.10 (ß,3H). EJEMPLO 3: Síntesis de 5-hidroxi-2-( 3-metoxitiofen-2il)-4H-[ 1 , 3]-benzodioxin-4-ona 1.54 g de ácido 2 , 6-dihidroxibenzóico, 1.26 g de aldehido de 3-metiltiofeno y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina se agregaron a 10 mi de dimetoxietano. La temperatura de reacción se redujo a 20"C y luengo 1.67 g de cloruro de tionilo se agregaron por goteo a la solución de reacción. Después de que se completó la adición, la mezcla se agito durante 4 horas y se destiló bajo presión reducida para eliminar el dimetoxietano. 10 mi de diclorometano se disolvieron en la mezcla, 10 mi de solución acuosa de bicarbonato de sodio y luego la mezcla se extracto con diclorometano. Después de retirar el agua contenida en el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro, el extracto se filtró a través de gel de sílice y se destilo bajo presión reducida para producir un compuesto sólido. El compuesto así producido se recristalizó desde una pequeña cantidad de diclorometano y hexano para dar 2.3 g (8.78 mmol, rendimiento 88%) del compuesto titular. RMN iH (CDC1.3, 270 MHz): d 10.18(S.0H), 7.48 (t,lH , 7.38 (d.lH), 6.89 (d, 1H), 6.79 (s,lH), 6.74 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 2.35 (s, 3H). EJEMPLO 4: Síntesis de 5-hidroxi-2-metil-2-( lH-pirrol-2-il )-4H-[ l,3]-benzodioxin-4-ona 1.54g de ácido 2,6-dihidroxibenzóico, 1.09 g de 2-acetilpirrola y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina se agregaron a 10 mi de di etoxietano . La temperatura de reacción se redujo a 20 °C y entonces se agregaron lentamente por goteo 1.67g de cloruro de tionilo.
Después de que se completo la adición, la mezcla se agito durante 4 horas y se destiló bajo presión reducida para eliminar el dimetoxietano. 10 mi de diclorometano se disolvieron en la mezcla, 10 mi de solución acuosa de bicarbonato de sodio y luego la mezcla se extracto con diclorometano. Después de retirar el agua contenida en el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro, el extracto se filtró a través de gel de sílice y se destilo bajo presión reducida para producir un compuesto sólido con un color violeta profundo. El compuesto así producido se recristalizó desde una pequeña cantidad de hexano para obtener 1.93 g (7.88 mmol, rendimiento 79%) del compuesto titular. RMN i-H (CDCls, 270 MHz): dlO .15( s-OH) , 8.32(br, NH), 7.4(t,lH), 6.74 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.50 (d,lH), 6.25(d,lH), 6.10 *d, 1H), 2.05(s,3H). EJEMPLO 5: Síntesis de 2-(benzofuran-2-il )-5-hidroxi-2-metil-4H-[1,3] -benzodioxin-4-ona 1.54 g (10 mi) de ácido 2, 6-dihidroxibenzóico , 1.60 g de benzofuran-2-ilmetilcetona y una cantidad catalítica de 4-dimeti laminopiridina se agregaron a 10 mi de dimetoxietano. La temperatura de reacción se redujo a 20°C y luengo 1.67 g de cloruro de tionilo se agregaron por goteo a la solución de reacción. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó durante 4 horas y se destiló bajo presión reducida para eliminar el dimetoxietano. 10 mi de diclorometano se disolvieron en la mezcla, 10 mi de solución acuosa de bicarbonato de sodio y luego la mezcla se extracto con diclorometano. Después de retirar el agua contenida en el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro, el extracto se filtró a través de gel de sílice y se destilo bajo presión reducida para producir un compuesto sólido. El compuesto asi producido se recristalizó desde una pequeña cantidad de diclorometano y hexano para dar 2.29g (7.7 mmol, rendimiento 77%) del compuesto titular. RMN J-H (CDCls, 270 MHz): d 10.11(s,)H), 7.54-7.21(m, 5H), 6.77 (ß,lH), 6.58(t,2H), 2.15(s, 3H) EJEMPLO 6: Síntesis de 5-( 4 ,6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-2-( f ran-2-i1 ) -4H- [1,3]-benzodioxin-4-ona 1.16g (5 mmol) de 2-( furan-2-il )-5-hidroxi-4H- [ 1 ,3]-benzodiozin-4-ona preparada en el ejemplo 1 y 2.07 g de carbonato de potasio se disolvieron en 10 mi de dimetilformamida. 1,09 g de 2-metil-sulfonil-4,6-dimetoxipiridimida se agregaron, y la mezcla se agito a 80"C. Después de que se confirmo la finalización de la reacción por medio de TLC, la solución de reacción se mezclo con 100 mi de éter de dietilo y 100 mi de agua y entonces la capa orgánica se extracto. El agua contenido en el extracto se destilo bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de silice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1, v/v) para dar 1.57 g (4.2 mmol, rendimiento 85%) del compuesto titular. RMN iH (CDCI3, 270 MHz): d 7.53 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.38 (d,lH), 5.70 (s, 1H , 3.75 (s, 6H). EJEMPLO 7: Síntesis de 2-(benzofuran-2-il )-5-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)oxi-2-metil-4H-[l,3]-benzodioxin-4-ona 0.16g (0.54 mmol) de 2-(benzofuran-2-il)-5-hidroxi-2-metil-4H-[l,3]-benzodiozin-4-ona preparada en el ejemplo 5 y 40 mg de carbonato de potasio se disolvieron en 10 mi de dimetilformamida. 0.12 g de 2-metilsulfonil-4,6-di etoxipiridimida se agregaron, y la mezcla se agito a 80°C. Después de que se confirmo la finalización de la reacción por medio de TLC, la solución de reacción se mezclo con 100 mi de éter de dietilo y 100 mi de agua, y entonces la capa orgánica se extracto. El agua contenida en el extracto se retiro sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se extracto bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1, v/v) para obtener 0.16 g (0.38mmol, rendimiento 70%) del compuesto titular. RMN iH (CDCls, 270 MHz): d 7.52-7.42(m, 3H) , 7.29-7.20 (p_,3H),
7.00-6.97 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.77 (s,lH), 3.62(s, 6H), 2.11
(s,3H). EJEMPLO 8: Síntesis de 5-( 4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-2-( 3-metiltiofen-2-il)-4H-[l,3]-benzodioxin-4-ona 0.42g (1.6 mmol) de 5-hidroxi-2-( 3-metiltiofen-2-il )-4H-[l,3]-benzodiozin-4-ona preparada en el ejemplo 3 y 0.46mg de carbonato de potasio se disolvieron en 10 mi de dimetilformamida. 0.60 g de 2-metilsulfonil-4, 6-di etoxipiridimida se agregaron, y la mezcla se agito a 80°C. Después de que se confirmo la finalización de la reacción por medio de TLC, la solución de reacción se mezclo con 100 mi de éter de dietilo y 100 mi de agua, y entonces la capa orgánica se extracto. El agua contenida en el extracto se retiro sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se extracto bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1, v/v) para obtener 0.52 g" (1.3mmol, rendimiento 81%) del compuesto titular. RMN iH (CDCls, 270 MHz): d 7.52 (t,lH), 7.05(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.78 (d,lH), 6.7(d, 1H), 5.71(s,lH), 3.69(s, 6H), 2.3(s, 3H), 2.04 (s,3H) EJEMPLO 9: Síntesis de 5-( 4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-2-metil-2-(l-metilpirrol-2-il)-4H-[l,3]-benzodioxin-4-ona 0.87g (3.35mmol) de 5-hidroxi-2-metil-2-( 1-metilpirrol-2-il)-4H-[l,3]-benzodiozin-4-ona y 0.23mg de carbonato de potasio se disolvieron en 10 mi de dimetilformamida. 0.73 g de 2-metilsulfonil-4, 6-dimetoxipiridimida se agregaron, y la mezcla se agito a 80°C. Después de que se confirmo la finalización de la reacción por medio de TLC, la solución de reacción se mezclo con 100 mi de éter de dietilo y 100 mi de agua, y entonces la capa orgánica se extracto. El agua contenida en el extracto se retiro sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se extracto bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de silice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1, v/v) para obtener 1.0 g (2.52mmol, rendimiento 75%) del compuesto titular. RMN iH (CDCls, 270 MHz): d 7.48 (t,lH), 6.87(d, 1H), 6.59(m, 1H), 6.4 (m,lH), 6.03(m, 1H), 5.73(s,lH), 3.71(s, 6H), 3.53(s, 3H), 1.96 (s,3H) EJEMPLO 10: Síntesis de 5-( 4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-2-( furan-2-il )-2-metil )-4H-[ 1 ,3]-benzodioxin-4-ona l.Og (4 mmol) de 2-( furan-2-il )-5-hidroxi-2-metil-4H-[l,3]-benzodiozin-4-ona preparada en el ejemplo 2 y 0.89mg de carbonato de potasio se disolvieron en 10 mi de dimetilformamida. 0.89 g de 2-metilsulfonil-4 ,6-dimetoxipiridimida se agregaron, y la mezcla se agito a 80°C. Después de que se confirmo la finalización de la reacción por medio de TLC, la solución de reacción se mezcló con 100 mi de éter de dietilo y 100 mi de agua, y entonces la capa orgánica se extracto. El agua contenida en el extracto se retiro sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se extracto bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1, v/v) para obtener 1.1 g (2.86mmol, rendimiento 75%) del compuesto titular. RMN a-H (CDCls, 270 MHz): d 7.50 ( t , 1H) , 7.32( s, 1H), 6.9(dd, 2H), 6.38(d,lH), 6.25(d, 1H), 5.77(s,lH), 3.78(s, 6H), 2.04 (s, 3H) EJEMPLO 11: Síntesis de éster de oxima acetofenona del ácido 2 , 6-di( 4,6-dimetoxipirimidin-2-il )oxibenzóico 16 g de sal de sodio de oxima de acetofenona preparada en la preparación 1 se disolvieron en 100 mi de dimetilformamida y esta solución se agrego por goteo a una solución de 37.0 g de 5-( 4, 6-dimetoxipiridimin-2-il )oxi-2-( furan-2-il )-4H-[ 1 ,3]-benzodioxin-4-ona preparada en el ejemplo 6 en 100 mi de dimetilformamida a la temperatura ambiente. La solución resultante se agito durante 30 minutos y se agrego por goteo a una mezcla de 21.8g de 4, 6-dimetoxi-2-metilsulfonilpiridimna y 1.38 g de carbonato de potasio en 60 mi de dimetilformamida. La solución de reacción se agito durante 1 hora manteniendo la temperatura a 80 a 85°C, y luego se destiló bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se extracto con agua y diclorometano, y la capa orgánica separada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se destilo bajo presión reducida y se recristalizó desde acetona para obtener 35 g del compuesto titular en forma de un sólido blanco . RMN iH (CDCls, 270 MHz): d 7.19-7.62 (m,8H), 5.73 (s,2H), 3.78 (s, 12H), 2.26 (s, 3H) MS (FAB) 548 p.f.: 85-94°C EJEMPLO 12: Síntesis de éster de oxima de acetofenona de ácido 2,6-di(4,6-dimetoxipirimin-2-il)oxibenzóico 16 g de sal de sodio de oxima de acetofenona preparado en la preparación 1 se disolvieron en 100 mi de dimetilformamina, y esta solución se agrego por goteo a una solución de 37. Og de 5-( 4 ,6-dimetoxipirimin-2-il )-oxi-2-( furan-2il )-4H-[ 1 ,3]-benzodioxin-4-ona preparada en el ejemplo 6 en 100 mi de dimetilformida a la temperatura ambiente. La solución resultante se agito durante 30 minutos y entonces se agregaron 21.8 g de 4,6-dimetoxi-2-metilsulfonilpridimina y 1.3 g de carbonato de potasio. La temperatura de la solución de reacción se elevó a 80-85°C y luego la solución se agito durante 3 a 4 horas. El solvente se destilo bajo presión reducida y el residuo se trato de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 11 para obtener 30 g del compuesto titular. EJEMPLO 13: Síntesis de éster de oxima benzofenona de ácido , 6-di ( 4 , 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxibenzóico 50 g de hidruro de sodio (60%) y 38.4g de 5-(4, 6-dimetoxipirimin-2-il )oxi-2-( furan-2-il )-2-me il-4H-[l,3]-benzodioxin-4-ona preparado en el ejemplo 10 se agregaron a 10 mi de dimetilformamida y la temperatura de la mezcla se mantuvo a 5°C. A esta mezcla se agregaron por goteo 19.7 g de oxima de benzofenona disueltos en 40 mi de dimetilformamida y la solución resultante se agito durante 20 minutos a la temperatura normal. Después de que se completo la reacción, la mezcla completa se agrego por goteo a una mezcla de 21.8 g de 4,6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 1.3g de carbonato de potasio en 100 mi de dimetilformamida. La solución de reacción se agitó durante 2 horas al mantener la temperatura a 80 °C, y luego se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se trata de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 11 para obtener 34g del compuesto titular. RMN iH (CDCls, 270 MHz): d 7.10-7.48 (m, 13H) , 5.72(s,2H), 3.72 (s,l 2H), MS (FAB) 610 p.f. 128-130°C. EJEMPLO 14: Síntesis de éster de oxima benzofenona de ácido 2 , 6-di( 4 , 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxibenzóico 50 g de hidruro de sodio (60%) y 38g de 5- (4, 6-dimetoxipirimin-2-il )oxi-2- ( 3-metiltiofen-2-il ) -4H- [1,3]-benzodioxin-4-ona preparado en el ejemplo 8 se agregaron a 150 mi de dimetilformamida y la temperatura de la mezcla se mantuvo a 5°C. A esta mezcla se agregaron por goteo 19.7 g de oxima de benzofenona disueltos en 40 mi de dimetilformamida. La temperatura de la solución resultante se elevo a la temperatura ambiente y luego la solución se agito durante 20 minutos. Se agregaron 21.8 g de 4, 6-dimetoxi-2- etilsulfonilpiridina y 1.3g de carbonato de potasio y la mezcla completa se agito durante 3 a 4 horas manteniendo la temperatura a 80-85°C. El solvente se retiro por medio de destilación bajo presión reducida y luego el residuo se trato de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 11 para obtener 34g del compuesto titular. EJEMPLO 15: Síntesis de 2, 6-di ( 4 , 6-dimetoxipiridin-2-i1 )oxibenzóico EJEMPLO 18: Síntesis de éster de oxima benzofenona de ácido 5-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)oxi-2-fenil-4H-[l,3]-benzodioxin-4-ona 19.7 g de oxima de benzofenona se agragron a 5.0 g de hidruro de sodio (60%) disuelto en 300 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agito durante 20 minutos a la temperatura normal. A esta mezcla de reacción se agregaron 37.0 g de 5-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)oxi-2-(furan-2-il)-4H-[l,3]-benzodioxin-4-ona preparada en el ejemplo 6. Toda la mezcla se agito durante 20 minutos a la temperatura normal y se destilo bajo presión reducida para obtener sal de sodio de éster de oxima de benzofenona de ácido 2-(4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )-oxi-6-hidroxibenzóico. Así la sal sólida producida se extrajo con agua y diclorometano. La capa orgánica se separo se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se destilo bajo presión reducida para obtener 30 g de éster de oxima de benzofenona de ácido 22-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)oxi-6-hidroxibenzóico y éster de oxíma de benzofenona. El compuesto resultante se disolvió en 100 mi de dimetilformamida sin etapa posterior de aislado o purificación, esta solución se agrego por goteo a una mezcla de 1.3 g de carbonato de potasio y 21.8 h de 4 , 6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina en 60 mi de dimetilformamida a 80°C. Toda la mezcla se agito durante una hora manteniendo la temperatura a 80-85°C y se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se trato de acuerdo con el mismo procedimiento como en el ejemplo 11 para obtener 30 g del compuesto titular. EJEMPLO 16: Síntesis de 5-( 4 , 6-dimetoxipirimidin-2-il )-oxi-2 , 2-dimetil-4H-[l,3]-benzodioxin-4-ona 2.0 G de ácido 2-(4 , 5-dimetoxipiridimin-2-il )oxi-6-hidroxibenzóico, 60 mg de dimetilaminopriidina y l l de acetona se agregaron a 10 mi de dimetoxietano. La temperatura de reacción se redujo a 20°C y luego se agregaron 3 g de cloruro de tionilo disueltos en 1 mi de dimetoxietano se agregaron lentamente por goteo manteniendo la temperatura por debajo de los 30°C. Después de que se completo la adición la mezcla se agito durante 2 horas. Luego se soplo gas de nitrógeno en el recipiente de reacción para eliminar el ácido clorhídrido anhidro u luego la reacción se destilo bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 mi de una mezcla de solventes de hexano-diclorometano (1:1, v/v), se filtro a través de gel de silice y luego se destilo bajo presión reducida. Al residuo se agregaron 200 mi de hexano y la solución resultante se dejo reposar a 15°C hasta que se produjo un sólido blanco. El sólido así producido se filtro para obtener 1.6g del compuesto titular. RMN J-H (270MHz, CDCls): dl.72 (s,6H), 3.82(s,6H), 5.75(s, 1H), 6.91 (q, 2H), 7.55 (t, 1H)
EJEMPLO 17: Síntesis de 5-( 4, 6-dimetoxipiridimin-2-il )oxi-2-ciclohexileno-4H-[l,3]-benzodioxin-4-ona 3.1g de ácido 2-( 4 , 6-dimetoxipiridimin-2-il )-oxi-6-hidroxibenzóico, 62 mg de 4-dimetilaminopriidina y 1.32 g de ciclohexanona se agragron a 10 mi de dimetoxietano. La temperatura se reacción se redujo a 20°C y entonces 3 g de cloruro de tionilo disueltos en 1 mi de dimetoxietano se agregaron por goteo lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Después de que se completo la adición, la mezcla se agito durante 2 horas. Entonces, se soplo gas de nitrógeno en el recipiente de reacción para eliminar el ácido clorhídrico anhidro y luego la solución de reacción se destilo bajo presión reducida. El residuo se trato de acuerdo con el mismo procedimiento del ejemplo 16 para obtener 1.29 g del compuesto titular con un color blanco. RMN J-H (270 MHz, CDCI3): 5 1.39-1.69(m, 6H) , 1.87-2.03 (m, 4H), 3.81 (s,6H), 5.77(s,lH), 6.41(d,lH), 6.56(d, 1H), 7.35*t, 1H) , 10.29 ( s , 1H ) EJEMPLO 18: Síntesis de 6-(4 , 6-dimetoxipirimin-2-il )oxi-2-fenil-4H- [ 1 , 3]-benzodioxin-4-ona 0.8g de 5-hidroxi-2-fenil-4H-[l ,3]0benzodioxin-4-ona, 0.68g de carbonato de potasio y 0.72g de 4, 6-dimetoxi-2-metilsulfonil-pirimidina se agrego a 50 mi de dimetilformamida. La solución de reacción se agito durante 6 horas calentando a 80-85°C. El solvente se evaporo desde la solución y luego se agregaron agua y diclorometano al residuo para extraer la capa orgánica. La capa orgánica separada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporo y se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice para obtener l.lg del compuesto titular. RMN iH (270 MHz, CDCls): d 3.83(s,6H), 5.78 (s, 1H) , 6.49 (s,lH), 7.04(d,2H), 7.41-7.48(m, 3H) , 7.61-7.65(m,3H) EJEMPLO 19: Síntesis de 5-( 4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-4H-[1,3] -benzodioxin-4-ona 6.0g de ácido 2-( 4 , 6-dimetoxipirimidin-2-il )-oxi-6-hidroxibenzóico, 20 g de dibromometano y 2 g de hidróxido de potasio se disolvieron en 30 mi de dimetilformamida, y la mezcla se agito al reflujo durante 10 horas. Entonces el solvente se destilo bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 0.55 g del compuesto titular. RMN iH (270 MHz, CDCls): d 7.58(t,lH), 7.01 (d, 1H) , 6.97 (d,lH), 5.76(s,lH), 5.60(s,2h), 3.81(m,6H) EJEMPLO 20: Síntesis de 5-(4,6-dimetoxipiridimin-2-il )oxi-2-meti1-2-( 2-metilpropin-1-il )-4H-[ 1 , 3] -benzodioxin-4-ona 2.9 g de ácido 2-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-6-hidroxibenzóico, 60 mg de 4-dimetilaminopiridina y 1.0 g de 4-metil-3-penten-2-ona se agregaron a 10 mi de dimetoxietano. La temperatura de reacción se redujo a 20 °C y luego 3 g de cloruro de tionilo disueltos en 1 mi de dimetoxietano se agregaron por goteo lentamente manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Después de que se completo la adición la mezcla se agito durante 2 horas. Entonces se soplo gas de nitrógeno en el recipiente de reacción para eliminar el ácido clorhídrico anhidro y luego la solución de reacción se destilo bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 mi de mezcla de solventes de hexano-diclorometano (1:1, v/v), se filtró a través de gel de silice y se destilo entonces bajo presión reducida. AL residuo se agregaron 200 mi de hexano y la solución resultante se dejo reposar a 15°C hasta que se produjo un sólido. El sólido así producido se filtro para obtener 1.9 g del compuesto titular. RMN iH (270 MHz, CDCls): d 1.64(s,3H), 1.80 (s, 6H), 3.79 (s,6H), 5.35(s,lH), 5.74(s,lH), 6.88(t,2H), 7.51(t,lH) EJEMPLO 21: Síntesis de éster de oxima de acetofenona de ácido 2 , 6-di ( 4 , 6-dimetoxipiridimin-2-il )oxibenzóico 13g de sal de sodio de oxima de acetofenona preparada en la Preparación 1 se disolvieron en 40 mi de dimetilformamida, y esta solución se agrego por goteo a la temperatura ambiente a 27.0 g de 5- ( 4 , 6-dimetoxipiridimin-2-il)oxi-2,2-dimetil-4H_[l,3]0benzodioxin-4-ona disueltos en 100 mi de dimetilformamida. La solución resultante se agito durante 30 minutos y se agrego por goteo a una mezcla de 18.0 g de 4,6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 11.4 g de carbonato de potasio en 60 mi de dimetilformamida. La solución resultante se agito durante 30 minutos y se agrego a una mezcla de 18.0 g de 4, 6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 11.4g de carbonato de potasio en 60 mi de dimetilformamida. La solución de reacción se agito durante 1 hora manteniendo la temperatura a 80 a 85°C, y luego se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se extracto con agua y diclorometano, y la capa orgánica separada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se destilo bajo presión reducida y se recristalizó desde acetona para obtener 24 g del compuesto titular en forma de un sólido blanco. EJEMPLO 22: Síntesis de éster de oxima de benzofenona de ácido 2 , 6-di( 4 , 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxibenzóico 5.0 g de hidruro de sodio (60%) y 38 g de 5- (4,6-dimetoxipiridimin-2-il )oxi-2-fenil-4H-[ 1 , 3]-benzodioxin-4-ona se agregaron a 100 mi de dimetilformamida y la temperatura de la mezcla se mantuvo a 5°C. A esta mezcla se agregaron por goteo 19.7 g de oxima de benzofenona disueltos en 40 mi de dimetilformamina y la solución resultante se agito durante 20 minutos a la temperatura normal. Al completarse la reacción, la mezcla completa se agrego por goteo a una mezcla de 21.8 g de 4,6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 1.3 g de carbonato de potasio en 100 mi de dimetilformamida. La solución de reacción se agito durante 2 horas manteniendo la temperatura a 80°C, y luego se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo de trato de acuerdo con el mismo procedimiento como en el ejemplo 21 para obtener 38 g del compuesto titular. EJEMPLO 23: Síntesis de éster de benzaldoxima de ácido 2,6-di( 4,6-dimetoxipirimidin-2-il )oxibenzóico 5.0 g de hidruro de sodio (60%) y 33.2g de 5- (4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-2,2-dimetil-4H-[l ,3]-benzodoxin-4-ona se agregaron a 10 mi de dimetilformamida y la temperatura se mantuvo a 5°C. A esta mezcla se agregaron por goteo 12.1 g de oxima de benzaldehido disueltos en 40 mi de dimetilformamida y la solución resultante se agito durante 20 minutos a la temperatura normal. Después de que se completo la reacción, la mezcla completa se agrego por goteo a una mezcla de 21.8 g de 4,6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 1.3 g de carbonato de potasio en 100 mi de dimetilformamida. La solución de reacción se agito durante 2 horas manteniendo la temperatura a 80°C y luego se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se trato de acuerdo con el mismo procedimiento del ejemplo 21 para obtener 42.1 g del compuesto titular. RMN iH (CDCls, 270 MHz): d 8.09 (s, 1H), 7.20-7.61 ( , 8H) , 5.73 (s, 2H), 3.78 (s, 12H) EJEMPLO 24: Síntesis de éster de 4-nitrobenzaldoxima de ácido 2 , 6-di(4, 6-dimetoxipirimidin-2-il)-oxibenzóico 5.0 g de hidruro de sodio (60%) y 38 g de 5- (4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-2 , 2-dimetil-4H-[ 1 , 3]0benzodioxin-4-ona se agregaron a 150 mi de dimetilformamida y la temperatura se mantuvo a 5°C. A esta mezcla se agrego por goteo 16.6 g de 4-nitrobenzaldoxima disueltos en 40 mi de dimetilformamida y la solución resultante se agito durante 20 minutos a la temperatura ambiente. 21.8 g de 4, 6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 1.3 g de carbonato de potasio se agregaron a esta mezcla de reacción y la temperatura se elevo a 80-85°C. Entonces la solución se agito durante 3 a 4 horas a esa temperatura y destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se trato de acuerdo con el mismo procedimiento del ejemplo 21 para obtener 39.9 g del compuesto titular. RMN iH (CDCls, 270 MHz): d 7.21-8.27 ( , 8H), 5.74 (s, 2H), 3.79 (s, 12H) EJEMPLO 25: Síntesis de éster de 4-metoxibenzaldoxima de ácido 2 , 6-di ( 4 , 6-dimetoxipi imidin-2-il )oxibenzóico 15.1 g de 4-metoxibenzaldoxima se agregaron a 5.0 g de hidruro de sodio (60%) disueltos en 300 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agito durante 20 minutos a la temperatura normal. A esta mezcla de reacción se agregaron 38. Og de 5-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)oxi-2-fenil-4H-[l,3]-benzodioxin-4-ona. Toda la mezcla se agito durante otros 20 minutos a la temperatura normal y se destilo bajo presión reducida para obtener la sal de sodio de éster 4-metoxibenzaldoxima de ácido 2-( 4 , 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-6-hidroxibenzóico . La sal sólida así producida se extracto con agua y diclorometano. La capa orgánica separada se extrajo con agua y diclorometano. La capa orgánica separada se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se destilo bajo presión reducida para obtener 30 g de éster de 4-metoxibenzaldoxima de ácido 2-( 4 , 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-6-hidroxibenzóico . El compuesto resultante se disolvió en 100 mi de dimetilformamida sin etapa de aislado o purificación posterior, y la solución así obtenida se agrego por goteo a una mezcla de 1.3 g de carbonato de potasio y 21.8 g de 4,6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina disueltos en 60 mi de dimetilformamida a 80°C. Toda la mezcla se agito durante una hora manteniendo la temperatura a 80-85°C y se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se trato de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 21 para obtener 35g del compuesto titular. Preparación 2: Síntesis de 5-hidroxi-2-metil-2-(2-oxo-propil )-benzo[ 1 , 3]dioxin-4-ona 15.4 g de ácido 2 , 6-dihidroxibenzóico , 13. Og de 2,4-pentandiona y 7.3 g de dimetilformamida se disolvieron en 150 mi de tolueno y la mezcla resultante se agito manteniendo la temperatura a 10°C. A esta mezcla se agregaron por goteo 15.3 g de oxicloruro de fósforo manteniendo la temperatura e un rango de 10 a 20°C y la solución resultante se agito durante 6 horas a la temperatura normal para completarla reacción. Después de que se confirmo el terminado de la reacción por medio de TLC, se usaron secuencialmente solución de carbonato de sodio y solución acuosa de bicarbonato de sodio para neutralizar la capa orgánica. La capa orgánica separada se lavo con salmuera y agua (una vez cada uno), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se destilo bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 10/1) para obtener 20.2 g (rendimiento 85.5%) del compuesto titular con un color blanco. RMN iH (270 MHz, CDCls): d 10.24 (s,lH), 7.45 (t, 1H), 6.67 (s,lH), 6.48(d,lH), 3.14(q,2H), 2.27(s, 3H) , 1.83(s, 3H) Preparación 3: Síntesis de 5-hidroxi-2-metil-2-(2-metil-[l,3]-dioxaran-2-ilmetil)benzo[l,3]dioxin-4-ona Método A: 11.8 g de 5-hidroxi-2-metil-2-(2-oxo-propil)-benzo[l,3]-dioxin-4-ona preparada en la preparación 2 y 12.4 g de etilenoglicol se disolvieron en 100 mi de tolueno y a esta solución se agregaron 0.95 g de ácido p-toluensulfónico y 0.4 g de piridina. La solución resultante se reflujo durante 2 horas retirando continuamente le agua. Después de que se confirmo el término de la reacción por medio de TLC, la capa orgánica se separo, se lavo tres veces con solución de bicarbonato de sodio acuosa, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se estilo bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano=10/l ) para obtener 12.9 g (rendimiento 92.1%) del compuesto titular. RMN iH (CDCls 270 MHz): d 10.24 (S,1H), 7.33 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.88 (m, 4H) , 2.30 (s, 2H) , 1.77 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) Método B: 15.4 f de ácido 2, 6-dihidroxibenzoico , 13.0 g de 2,4-pentadiona y 7.3g de dimetilformamida se disolvieron en 150 mi de tolueno y se agitaron manteniendo la temperatura a 10°C. A esta mezcla se agregaron por goteo 15.3g de oxicloruro de fósforo manteniendo la temperatura en un rango de 10 a 20°C y la solución resultante se agito durante 6 horas a la temperatura normal para completar la reacción. Después de que se completo la reacción, se usaron secuencialmente solución de carbonado de sodio y solución acuosa de bicarbonato de sodio para neutralizar la solución de reacción de la cual se separo la capa de tolueno. La capa de tolueno separada se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. Entonces a este filtrado se agregaron 21.0 g de etilenoglicol , 1.6 g de ácido p-toluensulfónico y 0.7 g de piridina y la solución resultante se hizo reaccionar durante 2 horas retirando el agua bajo destilación azotrópica. Después de que se completo la reacción, la capa orgánica se separo, se lavo con solución acuosa de bicarbonato de sodio acuoso y entonces se lavo dos veces con agua. La capa orgánica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se destilo bajo presión reducida para obtener 22.6g (Rendimiento 80.7%) del compuesto titular en forma de un jarabe. Los datos de RMN del compuesto asi obtenido fueron idénticos a aquellos mencionados en el método A. Preparación 4: Síntesis de 5-hidroxi-2-metil-2- ( 2-metil-[ 1 , 3]-ditioran-2-ilmetil )benzo[ 1 , 3]dioxin-4-ona 11.8 g de 5-hidroxi-2-metil-2-(2-oxo-propil )-benzo[l , 3]-dioxin-4-ona preparada en la preparación 2, 18.8g de 1 ,2-etanotiol , 0.95g de ácido p-toluensulfónicos y 0.4 g de piridina se disolvieron en 100 mi de tolueno y esta solución se reflujo durante 4 horas retirando completamente el agua. Después de que el término de la reacción se confirmo por medio de TLC, la capa orgánica se separo, se lavo tres veces con solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se destilo bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 10/1) para obtener 13.7 g (rendimiento 87.8%) del compuesto titular.
Preparación 5: Síntesis de 5-hidroxi-2-metil-2-(2 , 5 , 5-trimetil-[ 1 , 3]dioxan-2-ilmetil )benzo[ 1 , 3]dioxin-4-ona 11.8 g de 5-hidroxi-2-metil-2-(2-oxo-propil)-benzo[l ,3]-dioxin-4-ona preparado en la preparación 2, 20.8 g de 2,2-dimetil-l,3-propandiol, 0.95g de ácido p-toluensulfónico y 0.4g de piridina se disolvieron en 100 mi de tolueno y esta solución se reflujo durante 4 horas retirando continuamente el agua. Después de que se confirmo el término de la reacción por medio de TLC, la capa orgánica se separo se lavo tres veces con solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se destilo bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 10/1) para obtener 12.9 g (rendimiento 80.0%) del compuesto titular. Preparación 6: Síntesis de 5-hidroxi-2-metil-2-( 2 , 4,5-trimetil-[ 1 , 3]dioxaran-2-ilmetil )benzo[ 1 , 3]dioxin-4-ona 11.8 g de 5-hidroxi-2-metil-2-(2-oxo-propil)benzo[l,3]dioxin-4-ona preparada en la preparada en la preparación 2, 18.0 g de 2 , 3-butandiol , 0.95 g de ácido p-toluensulfónico y 0.4 g de piridina se disolvieron en 100 mi de tolueno y esta solución se reflujo durante 4 horas mientras que se retiro completamente el agua. Al confirmar el término de la reacción por medio de TLC, la capa orgánica se separo, se lavo tres veces con solución acuosa de bicarbonato de sodio se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. El filtrado se destilo bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano =10/1) para obtener 12.7g (rendimiento 82.4%) del compuesto titular.
EJEMPLO 26: Síntesis de 5-( 6, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-2-metil-2-(2-metil-[l,3]dioxaran-2-ilmetil )-benzo[ 1 , 3]dioxin-4-ona 14. Og de 5-hidroxi-2-metil-2-(2-metil-[l,3]-dioxaran- 2-ilmetil )-benzo-[ 1 , 3]dioxin-4-ona preparada en preparación 3 y 12. Og de 2-metilsulfonil-4, 6-dimetoxipirimidina se disolvieron en 150 mi de tolueno, y a esta solución se agregaron 10.4 g de carbonato de potasio como base. La solución resultante se agito durante 3 horas bajo reflujo. Al confirmar el término de la reacción por medio de TLC, la capa orgánica se separo, se lavo con 100 mi de agua tres veces para retirar el carbonato de potasio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se destilo bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 10/1) para obtener 20. lg (rendimiento 96.0%) del compuesto titular con un color blanco. RMN iH (CDCls 270MHz): d 7.56 (t, 1H), 6.94 (d. 1H) , 6.88 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 391-3.95 (m, 4H) , 3.82 (s, 6H), 2.38 (q, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) EJEMPLO 27: Síntesis de 4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)oxi-2-metil-2-(2-metil- [1,3]titioran-2-ilmetil )-benzo[ 1 , 3]dioxin-4-ona 15.6 g de 5-hidroxi-2-metil-2-(2-metil-[l,3]-ditioran-2-ilmetil)benzo-[l,3]dioxin-4-ona preparada en la preparación 4 y 12.0 g de 2-metilsulfonil-4, 6-dimetoxipirimidina se disolvieron en 150 mi de tolueno, y a esta solución se agregaron 10.4 g de carbonato de potasio como base. La solución resultante se agito durante 3 horas bajo reflujo. Al confirmar el término de la reacción por medio de TLC, la capa orgánica se separo, se lavo con 100 mi de agua tres veces para retirar el carbonato de potasio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se destilo bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 10/1) para obtener 18.8g (rendimiento 83.4%) del compuesto titular con un color blanco. EJEMPLO 28: Síntesis de 5-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-2-metil-2-( 2,5, 5-trimetil-[ 1,3]dioxan-2-ilmetil )-benzo[1.3]dioxin-4-ona 16.1 g de 5-hidroxi-2-metil-2-(2,5,5-trimetil-[l,3]-dioxan-2-ilmetil)benzo-[l,3]dioxin-4-ona preparada en la preparación 5 y 12.0 g de 2-metilsulfonil-4, 6-dimetoxipirimidina se disolvieron en 150 mi de tolueno, y a esta solución se agregaron 10.4 g de carbonato de potasio como base. La solución resultante se agito durante 3 horas bajo reflujo. Al confirmar el término de la reacción por medio de TLC, la capa orgánica se separo, se lavo con 100 mi de agua tres veces para retirar el carbonato de potasio, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se filtro. El filtrado se destilo bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 10/1) para obtener 22.4g (rendimiento 91.0%) del compuesto titular con un color blanco. EJEMPLO 29: Síntesis de éster de oxima de acetofenona de ácido 2 , 6-di ( 4 , 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxibenzóico 0.75 g de sal de sodio de oxima de acetofenona se preparo en la preparación 1 se disolvieron en 5 mi de dimetilformamida y esta solución se agrego por goteo a 4.2 g de 5- ( 4 , 6-dimetoxipiridin-2-il )oxi-2-metil-2-( 2-metil- [ 1 , 3]-dioxaran-2-ilmetil)benzo[l,3]dioxin-4-ona preparada en el ejemplo 26 disuelta en 20 mi de dimetilformamida a la temperatura ambiente. La solución resultante se agito durante 30 minutos y se agrego por goteo a la mezcla de 2.3 g de 4,6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 0.15 g de carbonato de potasio en 10 mi de dimetilformamida. La solución de reacción se agito durante 2 horas manteniendo la temperatura a 80-85° C y luego se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se extrajo con agua y diclorometano, y la capa orgánica separada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se destilo bajo presión reducida y se recristalizó desde acetona para obtener 4.1g (rendimiento 85.0%) del compuesto titular en forma de un sólido blanco. EJEMPLO 30: Síntesis de éster de oxima de benzofenona de ácido 2, 6-di( 4 , 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxibenzoico 4.4g de hidruro de sodio (60%) y 41.8 g de 5- (4, 6-dimetoxipirimidin-2-il ) oxi-2-meti1-2- ( 2-metil- [ 1 , 3]dioxaran-2-ilmetil )-benzo[l ,3]dioxin-4-ona preparado en el ejemplo 26 se agregaron a 200 mi de dimetilformamida y la temperatura se mantuvo en 5°C A esta mezcla se agregaron por goteo 19.8g de oxima de benzofenona disueltos en 100 mi de dimetilformamida y la solución resultante se agito durante 20 minutos a la temperatura normal. Después de que se completo la reacción, la mezcla completa se agrego por goteo a una mezcla de 24.0 g de 4, 6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 1.4g de carbonato de potasio en 150 mi de dimetilformamida. Entonces la solución se agito durante 2 horas manteniendo la temperatura a 80 °C, y luego se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se trata de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 29 para obtener 52g (rendimiento 85.4%) del compuesto titular. EJEMPLO 31: Síntesis de éster de oxima de benzofenona de ácido 2 , 6-di( 4.6-dimetoxipirimidin-2-il )-oxibenzóico 0.44g de hidruro de sodio (60%) y 4.5 g de 5- (4, 6-dimetoxipirimidin-2-il)oxi-2-meti1-2- (2-metil- [1,3]ditioran-2-ilmetil)-benzo[l,3]dioxin-4-ona preparado en el ejemplo 27 se agregaron a 20 mi de dimetilformamida y la temperatura se mantuvo en 5°C. A esta mezcla se agregaron por goteo 2. Og de oxima de benzofenona disueltos en 10 mi de dimetilformamida y la solución resultante se agito durante 20 minutos a la temperatura normal. Después de que se completo la reacción, la mezcla completa se agrego por goteo a una mezcla de 2.4 g de 4, 6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 0.15g de carbonato de potasio en 15 mi de dimetilformamida. Entonces la solución se agito durante 2 horas manteniendo la temperatura a 80 °C, y se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se trato de acuerdo con e? procedimiento del ejemplo 29 para obtener 4.4g (rendimiento 72.0%) del compuesto titular. EJEMPLO 32: Síntesis de éster de oxima de benzofenona de ácido 2 , 6-di( 4.6-dimetoxipirimidin-2-il )-oxibenzóico 0.44g de hidruro de sodio (60%) y 4.9 g de 5- (4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-2-metil-2-(2,5,5-trimetil-[1 ,3]dioxan-2-ilmetil)-benzo[ 1, 3]dioxin-4-ona preparado en el ejemplo 28 se agregaron a 20 mi de dimetilformamida y la temperatura se mantuvo en 5°C. A esta mezcla se agregaron por goteo 2.0g de oxima de benzofenona disueltos en 10 mi de dimetilformamida y la solución resultante se agito durante 20 minutos a la temperatura normal. Después de que se completo la reacción, la mezcla completa se agrego por goteo a una mezcla de 2.4 g de 4, 6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 0.15g de carbonato de potasio en 15 mi de dimetilformamida. Entonces la solución se agito durante 2 horas manteniendo la temperatura a 80°C, y se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se trato de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 29 para obtener 4.6g (rendimiento 76.1%) del compuesto titular. EJEMPLO 33: Síntesis de éster de oxima de benzaldoxima de ácido 2,6-di(4.6-dimetoxipirimidin-2-il )-oxibenzóico 0.44g de hidruro de sodio (60%) y 4.2 g de 5- (4,6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-2-metil-2- ( 2-metil- [ 1 , 3]dioxan-2-ilmetil)-benzo[l,3]dioxin-4-ona preparada en el ejemplo 26 se agregaron a 20 mi de dimetilformamida y la temperatura se mantuvo en 5°C. A esta mezcla se agregaron por goteo 1.2g de oxima de benzaldehido disueltos en 10 mi de dimetilformamida y la solución resultante se agito durante 20 minutos a la temperatura normal. Después de que se completo la reacción, la mezcla completa se agrego por goteo a una mezcla de 2.4 g de 4 , 6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 0.15g de carbonato de potasio en 20 mi de dimetilformamida. Entonces la solución se agito durante 2 horas manteniendo la temperatura a 80 °C, y se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se trato de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 29 para obtener 4.6g (rendimiento 86%) del compuesto titular. EJEMPLO 34: Síntesis de éster de 4-nitrobenzaldoxima de ácido 2 , d-di ( 4.6-dimetoxipirimidin-2-il )-oxibenzóico 0.44g de hidruro de sodio (60%) y 4.2 g de 5- (4, 6-dimetoxipirimidin-2-il)oxi-2-meti1-2- (2-metil- [1,3 ]dioxaran-2-ilmetil)-benzo[l,3]dioxin-4-ona preparada en el ejemplo 26 se agregaron a 20 mi de dimetilformamida y la temperatura se mantuvo en 5"C. A esta mezcla se agregaron por goteo 1.7g de 4-nitrobenzaldoxima disueltos en 10 mi de dimetilformamida y la solución resultante se calentó a la temperatura ambiente y luego se agito durante 20 minutos. A esta mezcla de reacción se agregaron 2.4 g de 4 , 6-dimetoxi-2-metilsulfonilpirimidina y 0.3 g de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calentó a 80-85°C. se agito durante 3 a 4 horas y se destilo bajo presión reducida para retirar el solvente. El residuo se trato de acuerdo con el mismo procedimiento del ejemplo 29 para obtener 4.5g (rendimiento 78.0%) del compuesto titular.
Claims (11)
- Habiendo descrito el presente invento se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: RF.TVTNDTCACIONES 1.- Proceso para preparar un derivado de éster de oxima de ácido 2,6-di(4 ,6-dimetoxipirimidin-2-ilo)oxibenzóico representado por las siguientes fórmula ( I ) : en la cual Ri representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquile :n de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4 átomos de carbono, amino que puede estar substituido con alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxi, acilo con de 1 a 4 átomos de carb no o aciloxi con de 1 a 4 átomos de carbono, n significa un entero entre 1 a 5, Rs representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquile con de 1 a 4 átomos de carbono, aleoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo con de 2 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo con de 1 a 4 átomos de carbono, di( alquil Ci--.) aminocarbonilo , arilmetilaminocarbonilo , heteroarilmetilaminocarboniio , o fenilo que puede estar substituido con Ri , caracterizado porque un compuesto que tiene la siguiente fórmula (V), en la cual R representa hidrógeno o un catión de metal alcalino, y Ri , R2 y n son como se definen antes, se reaccionar con un derivado de pirimidina que tiene la siguiente fórmula (VI) en la cual Z representa halógeno, alquilsulfonilo o arilsulfonilo con de 1 a 4 átomos de carbono. 2.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto de la fórmula (V) se prepara haciendo reaccionar un derivado de 5-(4 , 6-dimetoxi-pirimidin-2-il )oxi-4H-( l,3)-benzodioxin-4-ona que tiene la siguiente fórmula (IV) en la cual R3 y R4 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 4 átomos de carbono con de 1 a 6 átomos de halógeno, bencilo, o fenilo que puede estar substituido con uno o dos s grupos seleccionados de 1 a 5 átomos de halógeno y/o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 2 átomos de carbono y nitro, o Rs y R4 juntas representan una cadena de alquileno cor. r.? 1 = 6 átomos de carbono que puede estar substituido con 1 a 5 átomos de halógeno y/o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, R4 también representa en las cuales Q representa azufre, oxígeno o NRs (re representa hidrógeno o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono), Re, Re y RT independientemente entre si representan hidrógeno, halógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo con de 1 a 2 átomos de carbono que puede estar substituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, o Re y Re juntas representan un anillo de benceno benzo=fundido, en el cual el anillo de benceno puede estar substituido con uno o dos grupos seleccionados de 1 a 5 átomos de halógeno y/o alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 2 átomos de carbono, ciano y nitro, RT representa hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 4 átomos de carbono con de 1 a 5 átomos de halógeno o un anillo de alquuilbenceno ,
- X y Y independientemente entre si representan oxígeno o azufre,
- Rio, Rn, R12 y Ris independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo con de 1 a 4 átomos de carbono con de 1 a 5 átomos de halógeno, y m significa 0 o 1, con una oxima o su sal metálica que tiene la siguiente fórmula (III) en la cual R, Ri , R2 y n son como se definieron en la reivindicación 1. 3.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el cual la reacción se realizo en uno o más solventes seleccionados de un grupo consistente de tetrahidrofurano, éter de dietilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, diclorometano, tetraeloruro de carbono, benceno y tolueno.
- 4.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el cual la reacción se realiza en la presencia de una o más bases seleccionadas de un grupo consistente de carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidrocarbonato de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
- 5.- Un derivado de 5-(4, 6-dimetoxipirimidin-2-il )oxi-4H-(l,3)-benzodioxin-4-ona que tiene la siguiente fórmula (IV): en la cual 3 y A son como se definen en la reivindicación 2.
- 6.- Un proceso para preparar un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IVa), en la cual Rs* y R a_ independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 4 átomos de carbono que tiene 1 a 5 átomos de halógeno, bencilo o fenilo que pueden substituirse con uno o dos grupos seleccionados de 1 a 5 átomos de halógeno y/o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 2 átomos de carbono o nitro o, R3? y R_j» juntas representan una cadena alquileno con de 2 a 6 átomos de carbono que puede substituirse con 1 a 5 átomos de halógeno y/o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, al hacer reaccionar un compuesto que tiene la siguiente fórmula (VII) y un compuesto que tiene la siguiente fórmula (VIII) en la cual R3*. y R4& se definen antes, con cloruro de tionilo en un solvente en la presencia de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
- 7.- Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (IVa) se definen en la reivindicación 6 al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VID como se define en la reivindicación 6 con un compuesto de la fórmula (VIII) como se define en la reivindicación 6 o un compuesto que tenga la siguiente fórmula (IX), en la cual R3* y R4* se definen como en la reivindicación 6 y R14 representa alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, correspondiente al compuesto (VIII) er. la presencia ?n catalizador ácido y un agente deshidratante.
- 8.- Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (IVa) como se define en la reivindicación 6 al hacer reaccionar un compuesto que tiene la siguiente fórmula (X) en la cual R3* y R4» se definen en la reivindicación 6, con el derivado de pirimidina de la fórmula (VI) como se define en la reivindicación 1.
- 9.- Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (IVa) como se define en la reivindicación 6 en la cual R3 y R4 representan hidrógeno al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) como se define en la reivindicación 6 con dihalometano que tiene la siguiente fórmula (XI) P ? p (XI) en la cual P representa bromo o yodo, en un solvente en la presencia de una base.
- 10.- Un proceso para preparar un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IVb) en la cual R3, Re, Re, RT y Q se definen como en la reivindicación 2, al hacer reaccionar un compuesto que tenga la siguiente fórmula (XII) en la cual R3, Re, Re, RT y Q son como se definen en la reivindicación 2, con un derivado de pirimidina de la siguiente fórmula (XIII), en un solvente en la presencia de una base.
- 11.- Un proceso para preparar un compuesto que tenga la siguiente fórmula (IVc), en la cual R3 a RT son como se definen en la reivindicación 2, se introduce en un ácido 2,6-dihidroxibenzóico que tiene la siguiente fórmula (XIV), usando un agente halogenante para producir un compuesto de acétalo cíclico teniendo la siguiente fórmula (XVII), (XVII en la cual R3 y RT son como se definen en la reivindicación 2, en la primera etapa de reacción, el compuesto (XVII) así obtenido se hace reaccionar con un compuesto que tenga la siguiente fórmula (XVIII), (XVIII en la cual R3, RT a R13, m, X y Y son como se definen en la reivindicación 2, en la segunda etapa y finalmente el compuesto (XIX) así obtenido se reaccionar con el derivado de pirimidina de la fórmula (VI) como se define en la reivindicación 1 en la tercera reacción. RESUMEN DE LA TNVENCTON La presente invención se refiere a un proceso para preparar un derivado de éster de oxima de ácido 2,6-di(4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo)oxibenzóico representado por las siguientes fórmula (I): en la cual Ri representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo con «de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4 átomos de carbono, amino que puede estar substituido con alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxi, acilo con de 1 a 4 átomos de carbono o aciloxi con de 1 a 4 átomos de carbono, n significa un entero entre 1 a 5, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo con de 2 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo con de 1 a 4 átomos de carbono, di(alquil C?-4)aminocarbonilo, arilmetilaminocarbonilo, heteroarilmetilaminocarbonilo, o fenilo que puede estar substituido con Ri , caracterizado porque un compuesto que tiene la siguiente fórmula (V), en la cual R representa hidrógeno o un catión de metal alcalino, y Ri, R2 y n son como se definen antes, se hace reaccionar con un derivado de pirimidina que tiene la siguiente fórmula (VI) en la cual Z representa halógeno, alquilsulfonilo o ari lsulfonilo con de 1 a 4 átomos de carbono.
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