MXPA96003110A - Forma cristalina biodisponible de cefuroximaaxetil - Google Patents
Forma cristalina biodisponible de cefuroximaaxetilInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una forma cristalina biodisponible de cefuroxima axetil, obtenida mediante el tratamiento de cefuroxima axetil cristalina o amorfa conocida, con agua o con un disolvente orgánico miscible con agua, o con una mezcla de los mismos, a una temperatura entre +20 y +100øC, seguido por enfriamiento y separación del producto cristalino por los métodos conocidos.
Description
FORMA CRISTALINA BIODISPONIBLE DE CEFUROXIMA AXETIL
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma cristalina biodisponible de cefuroxi a axetil, es decir, de 1-acetoxieti léster del ácido (6R, 7R)-3-carbamoi 1-oximeti l-7-[ (Z)-2- ( fur-2-i 1 ) -2-metoxi iminoacetamido]-3-cefem—4-carboxí 1 ico . La cefuroxima es un producto conocido, siendo descrita su preparación en la Patente Norteamericana No. US-A-3, 74, 153. Esta tiene un buen espectro de actividad ant ibacteriana, extendiéndose tanto a microorganismos gram positivos como a gram negativos. La cefuroxima no se puede utilizar como tal para administración oral, debido a que no es absorbida y no entra a la circulación de los líquidos corporales. La cefuroxima axetil es un promedicamento para administración oral, que tiene una alta estabilidad contra las cepas productoras de ß-lactamasa. A este respecto, una vez que el éster ha sido absorbido y ha entrado a la circulación de líquidos corporales, es hidrolizado para liberar cefuroxima, la cual es en realidad la responsable de la actividad antibacteriana. El Ejemplo 1 de la Patente Británica GB-A- 1,571,683 describe por primera vez la preparación de cefuroxima axetil en una forma cristalina, referida de REF: 22809 aquí en adelante como la forma "a-cristal " : posteriormente se dará la caracterización de la forma a-cristal por Infrarrojo (IR) , con referencia al Ejemplo 1 de la Patente Británica GB-A-2, 145, 409 de Glaxo Group, Ltd. Sin embargo, la forma a-cristal ina de la cefuroxima axetil no posee las características de biodisponibi lidad necesarias, mientras que se sabe que las cefalosporinas de administración oral (y medicamentos en general) deben estar en una forma altamente biodisponible . A este respecto, la cefuroxima axetil comercialmente disponible registrada en todo el mundo, está en forma sustancialmente amorfa, tal como se describe y reivindica en la Patente Norteamericana No. US-A-4,562,181 a nombre de Glaxo Group, Ltd., la cual establece que "el producto cristalino" (a-cristal) "no posee el mejor balance de propiedades para uso comercial" (página 2, renglones 3-6), mientras que "la forma sustancialmente amorfa tiene una más alta biodisponibi 1 idad después de la administración oral, que la forma cristalina" (página 2, renglones 10 a 15) . A este respecto, debe notarse que, tal como fue reconocido por Glaxo en la Patente Norteamericana No. US-A-4, 562-181 , en general las formas cristalinas tienen el mejor balance entre propiedades fisicoquímicas y biológicas y una buena estabilidad, tanto durante el almacenamiento como durante la comerci lización (página 1, renglones 57-61). Es evidente, a partir del Ejemplo 1 que se presenta más adelante, el cual forma parte de la presente descripción, que los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de la Patente Británica GB-A-2, 145,409 y en la Preparación 2 "de la Patente Norteamericana No. US-A-4,562,181, han sido seguidos fielmente, para obtener cefuroxima axetil en forma a-cristal ina, para la cual se llevó a cabo un análisis de infrarrojo (IR) en KBr. Este análisis de IR es confirmado, particularmente dentro de la -1 región entre 1000 y 500 cm por el espectro publicado en la citada patente, mostrando una identidad sustancial entre los dos espectros de IR. Así pues, aún a la fecha, independientemente de los estudios llevados a cabo en el mundo en este campo, sólo la forma a-cristalina de cefuroxima axetil (la cual no es biodisponible) y la forma sustancialmente amorfa (la cual es biodisponible) son conocidas. De conformidad con la presente invención, sorpresivamente se ha encontrado que si la cefuroxima axetil en forma a-cristalina o en forma sustancialmente amorfa, es tratada con una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible en agua, en una relación de peso entre 100:0 y 0:100 a una temperatura entre +20 y +100 "C, seguido por enfriamiento, se obtiene una cefuroxima axetil en forma cristalina que es diferente de la forma a-cristalína y que se conocerá de aquí en adelante como la forma 0-cristalina o ß-cristal . Nuevamente, de manera sorpresiva, se ha encontrado que la forma ß-cristal tiene buenas características de biodisponibi lidad, que la hacen adecuada para ser utilizada en terapia, con un excelente balance entre las propiedades fisicoquímicas y biológicas y una buena estabilidad durante el almacenamiento y comercialización, tal como fue declarado por Glaxo en su Patente Norteamericana No. US-A-4, 562 , 181. Tal como se observará en la parte experimental, el espectro de IR del 0-cristal fue obtenido por el mismo método que para el a-cristal. De este modo, se encontró que los dos espectros de IR son sustancialmente diferentes uno del otro, particularmente dentro de la región entre 1000 y 5000 cm"1. Para una mayor certidumbre, también se obtuvo el espectro de rayos X (espectro XR) para los a-cristales y ß-cristales, demostrando decisivamente, de esta manera, su estructura diferente. Las reacciones ilustradas en los Ejemplos fueron seguidas por CLAP (fase móvil: 30* de acetonitrilo, 70% de solución reguladora de fosfatos 0.03 ; columna Lichrospher RP60 Select B 5¿_, temperatura controlada a 45°C; detector UV 270 nm; elusión 1.7 l/min) . Los espectros de IR fueron obtenidos en estado sólido (en tabletas de KBr) utilizando un aparato FT-IR 8101M SHIMADZU. Los espectros de difracción de rayos X fueron determinados en los cristales en polvo, utilizando un difractó etro PHILIPS P 1710, emitiendo radiación a longitudes de onda de 1.54051 A y 1.54433 A, producida por un tubo de rayos X con ánodo de cobre, a un voltaje de generador de 40 KV y una. intensidad de corriente de 40 mA en el generador. Las muestras sometidas al examen fueron montadas en un portador de muestras NISKAMEN para evitar la orientación preferencial . Los datos obtenidos fueron reunidos después de calibrar el aparato con un estándar externo, siendo ejecutada la lectura y construcción gráfica del espectro, con un programa ADP 3.6 PC. EJEMPLO 1 La forma a-cristalina fue sintetizada siguiendo tan fielmente como fuera posible la preparación descrita en el Ejemplo 1 de la Patente Británica No. GB-A-2, 145,409 y en la Preparación 2 de la Patente Norteamericana No. US-A-4,562,181. De esta manera, se prepararon 12.5 g de (R.S)-l-acetoxieti lbromuro haciendo reaccionar 3.30 g de acetaldehído con 9.20 g de bromuro de acetilo en 30 mi de DMAC y 12 mg de cloruro de zinc anhidro durante 4 h a -10°C. La solución preparada de esta manera fue añadida a una suspensión, en agitación, de 20 g de cefuroxima sódica en 80 mi de DMAC. La reacción fue llevada a cabo durante 90 min a -1°C con la adición de 0.5 g de carbonato de potasio, y se dejó hasta su término durante dos horas adicionales a una temperatura entre +1 y +3'C. Posteriormente, la mezcla de reacción fue agregada rápidamente a una mezcla de 200 mi de acetato de etilo y 200 mi de una solución al 3% de carbonato de sodio. Después de agitar durante 1 h, la fase orgánica fue separada, lavada nuevamente con 100 mi de una solución normal de ácido clorhídrico y después con 30 mi de una solución de NaCl al 20* conteniendo 2% de bicarbonato de sodio. Todas estas fases acuosas fueron mezcladas y reextraídas con 100 mi de acetato de etilo, siendo la fase orgánica mezclada y decolorada con carbón (2 g) a temperatura ambiente durante 30 min. Después de filtrar, el disolvente fue removido al vacío a 20*C, el sistema fue concentrado a 150 g y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente hasta que se obtuviera una sustancial cristalización. Se agregaron lentamente 250 mi de éter diisopropí 1 ico (en un período de 45 min) y la agitación continuó durante una hora más. El producto fue filtrado al vacío y lavado con una mezcla 1:2 de acetato/éter. El producto, cuando fue secado al vacío a 50*C, proporcionó un producto, del cual se tomó una muestra (identificada como 115/5 FP) que comprobó tener los espectros de IR y XR mostrados en las Figuras 1 y 2, respectivamente, característicos del a-cristal. -1 En la Figura 1, el eje horizontal indica cm y el eje vertical indica porcentaje de transmitancia (%T) . En la Figura 2, el eje horizontal indica el ángulo, mientras que el eje vertical indica la intensidad de los picos . En la Figura 2 se puede observar que el espectro de difracción de rayos X del a-cristal tiene las siguientes características.
Ángulo (*20) Intensidad Relativa {%)
.555 18.1 5.850 7.7 7.770 100.0 8.765 39.6 9.055 42.0 11.120 23.2 11.855 34.4 12.525 26.2 14.160 13.3 Ángulo ("20) Intensidad Relativa (*)
.695 23.2 17.950 63.4 18.170 45.3 18.725 66.4 19.140 85.7 19.590 37.3 20.025 49.5 20.600 36.6 20.860 38.1 21.485 27.5 22.565 67.4 23.815 47.8 24.900 50.4 26.075 23.8 26.700 35.1 28.015 13.3 29.170 11.5 30.235 10.3 30.830 6.7 31.780 15.1 33.120 9.9 33.735 6.7 Ángulo (°20) Intensidad Relativa (%)
36.695 6.7 40.850 8.1 43.870 4.7 46.505 3.2 54.590 0.0 55.640 1.4 57.215 3.2 58.135 4.4
EJEMPLO 2 El a-sristal obtenido en el Ejemplo 1 es transformado a la forma 0-cristal por el siguiente método: 15 g de a-cefuroxima axetil se suspenden en 150 mi de agua, el sistema se calienta a 40*C durante 3 h, el producto se filtra al vacío y se lava con agua. El producto obtenido se seca al vacío a 40*C, para obtener 14 g de un producto sólido (ß-cristal) que muestra el mismo R/S que el producto de partida. Una muestra del producto cristalino de la forma 0 obtenido de esta manera (identificado como 104/5 FP) , fue analizada para obtener el espectro de IR mostrado en la Figura 3, y el espectro de XR mostrado en la Figura 4. Los ejes horizontal y vertical indican las mismas cantidades que en las Figuras 1 y 2. Puede observarse que el espectro de difracción de rayos X del 0-cristal tiene las siguientes características.
Ángulo (°20) Intensidad Relativa (%)
7.585 35.7 8.200 15.3 9.195 62.9 9.405 6.3 10.385 21.5 11.875 23.6 12.530 62.0 12.605 53.6 12.840 19.5 13.960 19.0 14.460 7.2 14.870 2.8 15.535 10.1 15.895 29.4 16.270 17.1 16.545 12.8 16.910 68.4 Ángulo ("20) Intensidad Relativa (%)
18.270 71.2 18.830 21.5 19.135 25.8 19.680 14.0 20.500 28.8 21.260 100.0 21.930 28.8 22.495 31.8 22.785 36.4 23.080 19.0 23.565 14.4 24.865 46.5 25.425 42.7 26.225 15.7 26.880 14.4 27.950 10.1 28.910 11.2 30.270 8.8 30.965 10.5 31.990 8.4 32.405 5.0 33.340 3.6 Ángulo ("20) Intensidad Relativa (%)
34.820 17.6 36.355 5.5 37.500 4.3 38.560 5.0 39.320 6.6 40.590 3.4 41.300 3.0 42.360 4.3 43.410 5.0 44.840 2.3 46.605 2.6 49.615 1.1 51.045 1.2 52.620 2.3
EJEMPLO 3 Se disolvieron 20 g de cefuroxima axetil (preparado por el método reportado en la Patente Británica GB-A-1 , 571,683) en 500 mi de metanol a 40*C; mientras se mantenía esta solución caliente, se agregaron lentamente 1000 mi de agua mantenida a 40*C. Cuando la adición concluyó, el sistema se enfrió a temperatura ambiente y se filtró al vacío, lavando el producto con agua. El producto seco (13.5 g) tiene una relación R/S de 0.85:1, mientras que el producto de partida tuvo una relación R/S de 0.94:1. El sólido (ß-cristal) muestra un perfil de IR y XR diferente al del producto de partida, tal como se indica en las Figuras 3 y 4. EJEMPLO 4 Se s'uspenden 50 g de cefuroxima axetil secado por rociado en forma sustancialmente amorfa, en 500 mi de agua y se calienta a 40"C, manteniendo agitación durante 3 horas. El sistema es enfriado a temperatura ambiente y filtrado, el producto se lava con agua. El sólido seco proporciona 46 g de producto, el cual en los análisis de IR y XR muestra su transformación al 0-cristal. La relación R/S es de 1.2/1.0. EJEMPLO 5 Se tratan 5 g de cefuroxima axetil amorfo (obtenido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 de la Patente Norteamericana No. US-A-4, 562, 181 ) a 40*C durante 3 horas, con 50 mi de agua. El producto seco (4.8 g) tiene una relación R/S de 0.64 y un espectro de IR similar al mostrado en la Figura 3 (0-cristal). Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes .
Claims (4)
- REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina biodisponible de cefuroxima axetil, caracterizada porque tiene el siguiente espectro de rayos X; ngulo C20) Intensidad Relativa (%) 7.585 35.7 8.200 15.3 9.195 62.9 9.405 6.3 10.385 21.5 11.875 23.6 12.530 62.0 12.605 53.6 12.840 19.5 13.960 19.0 14.460 7.2 14.870 2.8 15.535 10.1 15.895 29.4 16.270 17.1 16.545 12.8 16.910 68.4 Ángulo ("20) Intensidad Relativa (%) 18.270 71.2 18.830 21.5 19.135 25.8 19.680 14.0 20.500 28.8 21.260 100.0 21.930 28.8 22.495 31.8 22.785 36.4 23.080 19.0 23.565 14.4 24.865 46.5 25.425 42.7 26.225 15.7 26.880 14.4 27.950 10.1 28.910 11.2 30.270 8.8 30.965 10.5 31.990 8.4 32.405 5.0 33.340 3.6 Ángulo ('20) Intensidad Relativa (%) 34.820 17.6 36.355 5.5 37.500 4.3 38.560 5.0 39.320 6.6 40.590 3.4 41.300 3.0 42.360 4.3 43.410 5.0 44.840 2.3 46.605 2.6 49.615 1.1 51.045 1.2 52.620 2.3
- 2. Una forma cristalina biodisponible de cefuroxima axetil de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque consiste de una mezcla de diastereoisómeros R/S, en una relación entre 0:1.0 y 1.0:0.
- 3. Una forma cristalina biodisponible de cefuroxima axetil de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la relación de diastereoisómeros en la mezcla está entre 0.9:1.1 y 1.1:0.9.
- 4. Un proceso para producir una forma cristalina biodisponible de cefuroxima axetil de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque esa cefuroxima axetil en forma a-cristalina o en forma sustancialmenté amorfa, es tratada con una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con agua. en una relación de peso entre 100:0 y 0:100, a una temperatura entre +20 y +100 *C, durante un tiempo entre unos cuantos minutos y varias horas, seguido por enfriamiento y aislamiento del compuesto cristalino por los métodos normales de la técnica.
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