MXPA96002065A - Fluorenos de etilamido y metodo mejorado para su fabricacion - Google Patents

Abstract

La presente invención describe novedosos compuestos de fluoreno de la Fórmula I que son activos como agentes melatonérgicos:(Ver Fórmula) en donde:X=H, halógeno, OH o OZ;Z=alquilo de C1-6;-(CH2)m-CF3(m=0-2);CD3;ó(Ver Fórmula);R=alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, alquenilo de C2-4, alquilo de C1-6 substituido de halógeno o alquilo de C1-6 substituido con alcoxi de C1-6.

Description

FLUORENOS DE ETILAMIDO Y MÉTODO PARA SU FABRICACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud da a conocer compuestos de fluoreno que tienen substituyentes de amidoetilo en la posición C9. También se refiere a la preparación de estos compuestos, así como a los métodos y composiciones que se usan en los mismos. Los compuestos tienen propiedades melatonérgicas, las cuales se consideran que los hacen útiles para el tratamiento en los trastornos del sueño, por ejemplo, efectos por los recorridos aéreos a través de varios usos horarios ("jet lag") y lo similar. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una hormona sintetizada y secretada fundamentalmente por la glándula pineal. Los niveles de melatonina muestran un patrón circadiano cíclico, los niveles más altos ocurren durante el período de oscuridad del ciclo circadiano de luz-oscuridad. La melatonina esta incluida en la transducción de la información fotoperiódica y parece modular una variedad de funciones nerviosas y endocrinas en vertebrados, incluyendo la regulación de reproducción, el metabolismo y peso corporal en mamíferos fotoperiódicos, el control de los ritmos circadianos y la modulación de la fisiología retinal. Evidencias recientes demuestran que la melatonina ejerce sus efectos biológicos a través de receptores específicos. El uso de un agonista de [ L ¿'JI ] -2-iodomelatonina radiotitulado, biológicamente activo ha conducido a la identificación de receptores de melatonina con alta afinidad, en los sistemas nerviosos centrales de una variedad de especies. Se ha reportado la secuencia de uno de tales receptores de la melatonina con alta afinidad, clonado de melanóforas dérmicos de la rana (Ebisawa, et . al., Proc. Nati. Acad. Sci. 91:6133-6137, 1994). En estudios auto-radiológicos de cerebros de mamíferos se han localizado la distribución de los receptores de melatonina en pocas estructuras específicas. Aunque existen diferencias significantes en la distribución del receptor de la melatonina, aún entre especies estrechamente relacionadas, en general, la más alta densidad en el sitio de enlace ocurre en núcleos discretos del hipotálamo. En los humanos, el enlace de [ "' I ] -2-iodomelatonina específica dentro del hipotálamo se localiza completamente en el núcleo supraquiasmático, sugiriendo fuertemente que los receptores de la melatonina se localizan dentro del reloj biológico humano. Se ha encontrado que la administración exógena de la melatonina para sincronizar los ritmos circadianos en ratas (Cassone, et. al., J. Biol Rhythms, 1: 219-229, 1986) . En humanos, la administración de melatonina se ha usado para perturbaciones del sueño relacionadas con los efectos por recorridos aéreos a través de varios usos horarios, que se consideran que son causados por la desincronización de los ritmos circadianos (Arendt, et . al., Br. Med. J., 292: 1170, 1986). Además, el uso de una sola dosis de melatonina para inducir el sueño en humanos ha sido reclamado por Wurtman en la Solicitud de Patente Internacional WO 94/07487. Se han encontrado sitios de enlace de la melatonina en varios diferentes tejidos del cuerpo, es decir, en la retina, el núcleo superquiasmático, el bazo, etc. Por lo que, la melatonina ejerce múltiples efectos fisiológicos, sin ser altamente selectiva, y tiene un potencial significante para producir efectos colaterales. Los agonistas de la melatonina serán más selectivos que la melatonina y proporcionarán menos efectos colaterales. Además, el perfil metabólico de la melatonina puede ser problemático, ya que el compuesto se degrada rápidamente i vivo, y su biodisponibilidad oral, a menudo, es baja y variable. Los adecuados agonistas de la melatonina pueden superar estos inconvenientes, originando productos que tienen una actividad más predecible. De este modo, los agonistas de la melatonina serán particularmente útiles para el tratamiento de trastornos del sueño y otros trastornos cronobiológicos .

Los agonistas de la melatonina serán útiles también para estudios más amplios relacionados con las interacciones de los receptores de la melatonina, así como en el tratamiento de condiciones afectadas por la actividad de la melatonina, tales como depresión, efectos por los recorridos aéreos a través de varios usos horarios, síndrome de cambio de trabajo, trastornos del sueño, glaucoma, reproducción, cáncer, trastornos inmunes y trastornos neuroendocrinos . La Patente de los E.U.A. 5,206,377 concedida a McAfee describe los compuestos que tienen una actividad antagonista de la melatonina, los cuales se conforman en la fórmula 1 : en donde R-, es un alcanoilo de C -, ; R>» es hidrógeno, alquilo de C^ o un fenilo opcionalmente substituido; B es hidrógeno o un alquileno de C-- substituido con fenilo; y R , R-, R y R, son alquilo de C _ , alcoxi de C.., o un fenoxi opcionalmente substituido. Los compuestos de McAfee no contiene los substituyentes de N-amidoetilo . Stamm, et . al., en Chem. Ber., 111 : pp . 2665-6 (1978), muestra la amidoetilación del fluoreno con N-acilaziridinas para producir compuestos de la fórmula 2 en donde Z es etoxi, difenilamina, dietilamina o fenilo. Assithianakis et. al., describe los compuestos de la fórmula 3 en Arch. Pharm. Vol. 320, (1987), pp 604-8: Z = H o OH; y R = H ó Br. Hansen et . al., describe en la publicación de patente Europea 0215297 A2 , los compuestos de la fórmula 4: Ar O < II H — C — C — — C — C — N — R9 I I II i /\ R4 R5 O R6R7 {alquileno) -9H-fluoren-9-ilo en donde Ar es un grupo fenilo opcionalmente substituido, y R' a R son H o un alquilo inferior. Estos dipéptidos se usan como analgésicos.

Severin et. al., muestra en Chem. Ber., Vol. 110, (1977), p.491-8, la preparación de fluoreniletilamina de la fórmula 5: Ninguna de estas publicaciones da a conocer los compuestos de la presente invención. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los compuestos de fluorenilo substituido de la fórmula I y -las composiciones y métodos que se emplean en los mismos. La Fórmula I es: en donde: X = H, halógeno, OH o OZ; Z = alquilo de C - ; -(CH ) -CF (m=0-2); CD ; ó O-aquilo n= 1 ó 2; y R = alquilo de C - , cicloalquilo de C- , alquenilo de C,-¡, alquilo de C?-«, substituido de halógeno o alquilo de d-,. substituido con alcoxi de C:-, . Los agentes melatonérgicos de la invención tienen varias ventajas en comparación con agentes similares. Se desempeñan bien en pruebas que demuestran la afinidad para el sitio de enlace de la melatcnina encontrado en el núcleo supraquiasmático (SCN) . Muchos de los compuestos tienen valores de IC para la enlace de la melatonina de 250 nM o menos . Los compuestos de la presente, son agonistas determinados por su capacidad similar a la melatonina para bloquear la acumulación de forscolina estimulada de AMP cíclico en ciertas células. Muchos de estos compuestos, también, son capaces de afectar los ritmos de actividad de los roedores, indicando capacidad para moderar los ritmos circadianos en mamíferos. Estas y otras ventajas llegarán a ser evidentes después de considerar la especificación y las reivindicaciones . Los nuevos agentes melatonérgicos descritos en la presente, se conforman en la fórmula I: (I) en donde : X = H, halógeno, OH o OZ; Z = alquilo de G.,,, -(CH^-CF, (m=0-2); CD(; ó O-alquilo - (CH2 -^ (m'= 1-3) n = 1 o 2 ; y R = alquilo de C - , cicloalquilo de C - , alquenilo de C,- , alquilo de C-- substituido con halógeno, o alquilo de C , substituido con un alcoxi de C - . "Alcoxi", significa para el solicitante, los grupos de alcoxi, -O-alquilo que tienen cadenas rectas o ramificadas. Entre los grupos de alcoxi preferidos están los grupos de metoxi. "Alquilo" esta significando porciones de un grupo de C ? - de cadena recta o ramificada y porciones de C ? .... cíclicos, n' es el número de átomos de carbono en estas porciones. Todos los grupos de alquilo en R o Z, con excepción de los grupos cíclicos, contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos de alquilo preferidos incluyen el metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, ciclopropilo y ciclobutilo. "Alquenilo" significa las porciones de cadena recta o ramificada monovalentes que contienen un sitio de insaturación y cuando menos 2 átomos de carbono. Estas porciones se conforman en la fórmula C-H,_.,—:,, con n" siendo el número de átomos de carbono presentes. Las porciones de alquenilo preferidas incluyen vinilo. Los grupos de fenilo substituidos con alcoxi en los compuestos de la invención contendrán de 7 a 10 átomos de carbono. Se pueden enlazar a un anillo de una porción de fluoreno por medio de 1 a 3 grupos de (-CH, ) de metileno. Se prefieren los substituyentes de (metoxifenil ) propilo . Los grupos de alquilo substituidos con alcoxi encontrados en los compuestos de la invención contienen un total de 2 a 8 átomos de carbono. Cualquiera de los grupos de alquilo pueden ser rectos, ramificados o cíclicos, como se describió anteriormente. Los grupos preferidos de este tipo incluyen al metoximetilo . El término "halógeno" se refiere a átomos de Cl, Br, F o I. Generalmente, serán de 1 a 3 substituyentes de halógeno presentes en cada porción de alquilo substituida con halógeno. Los substituyentes de halógeno incluyen el Cl y F. Se prefieren los grupos de halometilo, por e emplo, clorometilo y trifluorometilo . "D" se refiere a un deuterio. m puede ser 0, 1 ó 2 y designa el número de grupos de CH . m de preferencia es 1. m' se refiere a l, 2 o 3, y de preferencia 3. n es 1 ó 2, de preferencia 1. Una grupo preferido de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellos en donde Z es un grupo metilo y X es hidrógeno o un grupo de metoxi . Entre estos se prefieren aquellos en los que R es metilo, n-propilo, metoximetilo, i-propilo y vinilo. Algunos compuestos en este grupo son : N- [2- (2-metoxifluoren-9-il ) etil ] butanamida; N- [2- (2-metoxifluoren-9-il) etil ] acetamida; N- [2- (2-metoxifluoren-9-il) etil] -2-propenamida; N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) etil ] metoxiacetamida; y N- [2- ( 2 , 7-dimetoxifluoren-9-il ) etil ] -2-metil propanamida . Un segundo grupo preferido de compuestos de la fórmula I son los compuestos en los que Z es un grupo de metilo y X es un grupo de metoxi. En este grupo se incluyen: N- [3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) -propi1-1-i1 ] propanamida; N- [3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) -propi1-1-il ] butanamida; N- [3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) -propi1-1-i1 ] acetamida; N- [ 3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ! -propil-1-il ] ciclobutano carboxamida; N- [3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) -propil- 1-il ] ciclopropano carboxamida; N- [3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) -etil ] but-2-enamida; y N- [3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) -etil] ciclopentano carboxamida . Entre los compuestos del segundo grupo, los más preferidos son los siguientes: N- [ 2-(2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) etil] butanamida; N- [ 2-(2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] propanamida; N- [ 2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) etil ] ciclopropano carboxamida; N- T 2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) etil] acetamida; N- [ 2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] ciclobutano carboxamida; y N- [ 2- (2, 7-dimetoxi fluoren-9-il) etil] coroacetamida . Un tercer grupo son compuestos, en donde Z es un grupo metilo, X es alcoxi o alcoxifenilaiqui lo y R es alquilo. Todavía otro grupo preferido son los compuestos, en donde X = OZ = OCH.CF,. Los compuestos de la fórmula I también comprenden todos los solvatos, particularmente sus hidratos. La invención también comprenden isómeros geométricos y ópticos, los cuales surgen como una consecuencia de la asimetría estructural. La separación de los isómeros individuales se logra por la aplicación de varios métodos conocidos por los profesionales en la técnica.

Los compuestos de la invención se elaboran empleando el siguiente esquema general: Esquema Sintético General H2 NH4OH n 1 ó 2 X H, halógeno o alcoxi alquilo de C .. ; - (CH ) CF ; CD ; ó (CH O-alquilo THF = tetrahidrofurano La fluorenona apropiada se convierte a nitrilo a, ß-insaturado, el cual se reduce catalíticamente para proporcionar el clorhidrato de etilamina. Alternativamente, el nitrilo a, ß-insaturado puede ser sometido ciclopropanación y posteriormente reducido, para proporcionar el clorhidrato de propilamina. Cualquier tipo de amina se convierte a la amida deseada, empleando cualquiera de una variedad de condiciones de acilación. El uso de este esquema se describe con mayor detalle a continuación. Las fluorenonas se compran comercialmente o se preparan mediante el siguiente esquema general: Síntesis General de Fluorenonas Pd(dba)3 Y= H o ME 1) cuando Y 0 H, entonces se alquila con R'X, base 2) ÍN NaOH, EtOH R'= alquilo o alquilarilo Un ácido fenilborónico y o-bromoéster substituido apropiadamente se enlaza empleando un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto intermedio de bifenilo, que puede ser alquilado en oxígeno en los casos en donde exista fenol libre en uno de los anillos aromáticos. El éster luego se hidroliza al ácido, el cual se somete a ciclización con la fluorenona deseada. El uso de este esquema se describe con mayor detalle a continuación. ADMINISTRACIÓN Los compuestos de la invención pueden ser administrados a pacientes con necesidades de tratamientos melatonérgicos, es decir, pacientes que sufren trastornos del sueño y lo similar, en una variedad de formas. Así que se pueden usar rutas orales, transdérmicas, subcutáneas, intravenosas, intramusculares, rectales, bucales, intrana-sales y oculares. Uno o más compuestos de la invención se mezclan con cantidades farmacéuticamente aceptables de uno o más excipientes farmacéuticos convencionales para producir una formulación que se va administrar por la ruta deseada. Generalmente, tales formulaciones contendrán uno o diversos portadores o diluyentes. Los portadores útiles incluyen sólidos, semisólidos y líquidos que tienen miscibilidad y otros compatibilidad con los agentes activos, con el fin de que pueda proporcionarse a un paciente o huésped. Tales portadores incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, celulosa de metilo, metil-hidroxibenzoatos y propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, aceite mineral y lo similar. Las mezclas son operables. Otros excipientes útiles incluyen a los lubricantes, agentes de humidificación, agentes formadores de gel, emulsificadores, preservativos, colorantes, perfumes, mejoradores del sabor, agentes de secado y lo similar. Las mezclas se pueden emplear. Generalmente, las composiciones que incluyen los compuestos de la invención contendrán aproximadamente entre 0.10 a 10% del (os) compuesto (s) activo (s) y 99.9°o a 90°6 de otras cantidades adecuadas del (os) excipiente (s) . Los niveles de dosificación se dictarán por la necesidades del paciente y por el juicio médico del doctor tratante. Sin embargo, las dosificaciones generalmente aproximadas entre 0.1 mg a 100 mg por día, son útiles para tratar los trastornos del sueño y del ritmo circadiano. Mietras que los compuestos de la invención son más preferidos para pacientes humanos, se pueden usar para tratar otros individuos, es decir, animales de preferencia mamíferos . MODALIDADES ESPECÍFICAS Los compuestos que constituyen esta invención, sus métodos de preparación y sus acciones biológicas aparecerán más completamente al considerar los siguientes ejemplos, que se proporcionan únicamente para propósitos de ilustración y no se construyen como limitantes del alcance o ámbito de la invención. Se usaron los siguientes ejemplos para ilustrar los procesos sintéticos anteriores, las temperaturas se expresaron en grados Celsius y los puntos de fusión no se corrigieron. Las resonancias magnéticas nucleares (RMN) son características espectrales referidas a los cambios Químicos (ó) expresados como partes por millón (ppm) en comparación con el tetrametilsilano como norma de referencia. El área relativa reportada para los diversos cambios en los datos espectrales de la lH RMN corresponde al número de átomos de hidrógeno del tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza de los cambios cuando se reporta la multiplicidad como un único cambio amplio (bs) , un solo cambio (s), múltiples (m) , doble (d) o triple (t) . Las abreviaturas empleadas son DMSO-d, (deuterodimetilsulfoxido) , CDC13 (deuterocloroformo) y, las demás son convencionales. Las descripciones espectrales infrarrojas (IR) incluyen únicamente números de las ondas de absorción (cm"1) que tienen un valor de identificación del grupo funcional. Las determinaciones de los IR se emplearon utilizando compuestos sin mezclar como una película o al emplear bromuro de potasio (KBr) como diluyente. Los análisis elementales se reportan en porcentajes por peso. A menos que se mencione de otra manera, todos los porcentajes expuestos en la presente se basan en el peso total de la composición. Los siguientes ejemplos describen en detalle la preparación de los compuestos de la Fórmula I. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica que las modificaciones de los materiales y los métodos, permitirán la preparación de otros compuestos descritos en la presente. Se considera que una persona con experiencia en la técnica a partir de la descripción anterior y de los siguientes ejemplos es capaz de usar la invención hasta el máximo grado. Los materiales de partida apropiados se compraron de fuentes comerciales, tales como 2-hidroxi-9-fluorenona ; el 2, 7-dihidroxi-9-fluorenona se preparó de acuerdo con los métodos descritos por Andrews et . al., (Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17, 882) y Agarwal (Journal of Medicinal Chemistry; 1967, 10, 99) o se compraron de fuentes comerciales. EJEMPLOS Estos ejemplos discuten métodos para elaborar varios compuestos de la fórmula I y su actividad biológica. Ejemplo 1: Clorhidrato de 2-[9- (2-metoxifluorenil) ]etil-amina: Una solución de 2-hidroxi-9-fluorenona (0.042 mol), carbonato de potasio (0.20 mol) y yoduro de metilo (0.042 mol) en acetonitrilo se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrío y el solvente se retiro al vacío para producir un sólido. Este se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una solución de carbonato de sodio saturado, se seco sobre MgS04 y el solvente fue removido para producir un sólido que se identificó como 2-metoxi-9-fluorenona. A una suspensión de NaH (1.61 g, 0.067 mol) en THF (200 mi), a una TR, se le añadió vía jeringa cianometilfosfonato de dietilo (7.43 g, 0.042 mol); la reacción se dejo agitar durante 15 minutos después de los cuales se observó una solución amarilla pálida. A esto se le agregó por goteo una solución de 2-metoxi-9-fluorenona (8.89 g, 0.042 mol) en THF (100 mi). La reacción se dejó agitar durante toda la noche a TR. El solvente se removió al vacio, y el residuo disuelto en cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó sobre MgSOj, y se concentro para producir un sólido naranja. Este se disolvió en acetonitrilo y se lavó con hexano; la solución de acetonitrilo se concentró para producir un sólido naranja se mostró mediante ? RMN que es nitrilo a, ß-insaturado (79%). Se cargó una solución/suspensión del compuesto de ciano a, ß-insaturado (7.72 g, 0.033 mol), PtO„ (0.77g), CHC13 (23 mi), en EtOH (150 mi) con H? (3.50 kg/cm2 (50 psi)) y se dejó agitar en un Aparato de hidrogenación Parr durante 18 horas. La mezcla de reacción luego se filtró y se concentro al vacío para producir un sólido blanco. Este se lavó con Et,0 y se seco en vacío para obtenerse un sólido blanco (69%) . Ejemplo 2: Clorhidrato de 2-[9- (2, 7-dimetoxifluorenil) ] etilamina: Preparado análogamente como el clorhidrato de 2-[9- ( 2-metoxifluorenil ) Jetilamina en el Ejemplo 1 comenzando con 2,7-dihidroxi-9-fluorenona. :H RMN (300 Mhz, CDCl d 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=2.0 Hz, 2H) , 7.85 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 2H) , 3.90-4.10 (m, 1H) , 3.85 (s, 6H) , 2.50- 2.60 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 2H) . Alternativamente, se preparó el producto intermedio 2, 7-dimetoxifluorenona como sigue: Se agregó 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo (1.30 g, 8.55 mmoles), ácido 4-metoxi fenilborónico (1.30 g, 8.55 mmoles) y dipaladio de tris (dibencilidenoacetona) (0) (0.29 g, 0.22 mmoles) a dimetoxietano (25 mi) y carbonato de calcio 2M (25 mi) . La reacción se agitó en reflujo durante 16 horas, posteriormente se decantó y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se retiro mediante evaporación giratoria para proporcionar 1.50 g del producto enlazado (5.51 mmoles, 84% del producto). El éster (19.89 g, 39.70 mmoles) se hidrolizó con hidróxido de sodio ÍN (80 mi) en etanol en reflujo (500 mi) . La mezcla de reacción enfriada se extrajo con cloruro de metileno y luego se acidifico con ácido clorhídrico. La solución acídica luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron y el solvente se secó y concentró mediante evaporación giratoria para proporcionar 9.00 g (34.88 mmoles, 88% del producto) del ácido. Los 9.00 g (34.88 mmoles) del ácido se disolvieron en cloruro de tionilo (250 mi) y se agitaron en reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrío a la temperatura ambiente y el solvente se retiro mediante evaporación giratoria para proporcionar 8.20 g de 2, 7-dimetoxifluorenona (34.17 mmoles, 98% del producto) como un sólido rojo. Ejemplo 3: 2-etoxi-7-pentoxifluorenona . Se agregó 2-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo (9.30 g, 40.26 mmoles), ácido 4-metoxifenilborónico (6.54 g, 43.00 mmoles) y dipaladio de tris (dibencilidenoacetona) (0) (0.30 g, 0.33 mmoles) a dimetoxietano (75 mi) y carbonato de sodio 2M (75 mi), la mezcla de reacción se agitó en reflujo durante 16 horas, posteriormente se enfrío y decantó y el residuo se lavo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se retiro mediante evaporación giratoria para proporcionar 9.45 g del producto enlazado (36.64 mmoles, 91% del producto). El producto enlazado (l.Oßg, 4.10 mmoles) se sometió a alquilación al tratarlo con yoduro de pentilo (1.16 g, 5.85 mmoles) en carbonato de potasio (1.38 g, 10.00 mmoles) en DMF a 75°C durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre el acetato de etilo y el agua. El solvente se removió de las capas orgánicas combinadas mediante evaporación giratoria para proporcionar el producto alquilado. El producto alquilado fue hidrolizado con ÍN hidróxido de sodio (10 mi) en etanol en reflujo (50 mi) a 65°C durante 30 minutos. La solución se enfrío a la temperatura ambiente y se retiro el cloruro de tionilo mediante evaporación giratoria. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 mi) y se agregó cloruro de aluminio (0.67 g, 5.00 mmoles). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, después se enfrío rápidamente al agregar la mezcla de reacción en un vaso de laboratorio que contiene 100 mi de ácido clorhídrico y hielo. La capa de cloruro de metileno se separó y la capa acídica se lavó con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se retiro mediante evaporación giratoria para proporcionar 1.05 g de 2-metoxi-7-pentoxifluorenona (3.55 mmoles, 87% del producto) como un sólido rojo. 1H RMN (300 Mhz, CDC1 ) d 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 2H) , 7.14 (s, 2H) , 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.96 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 1.80 (p, J= 7.6 Hz, 2H), 1.42 (m, 4H) , 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . Ejemplo 4: Clorhidrato de 3-[9- (2, 7-dimetoxifluorenil) ] propilamina. Se lavó hidruro de sodio (0.6 g, 22 mmoles) con hexano y se suspendió en 20 mi de THF anhidro' bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron lentamente porciones de cianometilfosfonato de dietilo (2.8 g, 16 mmoles) durante 15 minutos y la mezcla de reacción heterogénea, se conviertió en una solución clara, después de terminar la adición. La reacción se agitó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. La acetona (4.2 g, 16 mmoles) disuelta en 30 mi de THF se agregó en porciones y la reacción estuvo en reflujo durante toda la noche. La reacción cruda se enfrío a la temperatura ambiente y luego se vació en 150 mi de agua y se extrajeron varias porciones de 40 mi de CH Cl, . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO; y se concentraron en vacío para proporcionar un sólido rojo oscuro. Este nitrilo a, ß-insaturado (3.9 g) se uso en la subsecuente reacción. Se lavo hidruro de sodio (1.1 g, 44 mmoles) con hexano y se suspendió en 100 mi de DMSO anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción heterogénea se agitó, añadiéndose porciones muy blancas de yoduro de trimetilsulfoxonio (9.9 g, 45 mmoles). La solución se agitó hasta que la espuma se redujo. La reacción se enfrío a -60°C y se agregó en porciones una solución de nitrilo a, ß-insaturado en 40 mi de DMSO anhidro por 20 minutos. La reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción cruda se vació lentamente en NH^Cl saturado, seguido por la adición de EtOAc. La capa acuosa se extrajo varias veces con EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentró al vacío. El aceite café claro resultante se purificó mediante cromatografía evaporativa (EtOAc/ gradiente de hexano) para proporcionar el nitrilo deseado en 45% después de 2 etapas (2.1 g; pf = 131-133°C; sólido amarillo claro): !H-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.58 (m, 2H) , 6.91 (m, 3H), 6.42 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) 2.33 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) ; 'JC-RMN (75 MHz, CDC1,) d 158.8, 158.7, 144.9, 142.2, 120.2 117.8, 114.1, 112.9, 106.8, 104.9, 55.5 34.8 21.7 14.8; FTIR (KBr) 2833, 2237, 1623, 1582, 1470 cm":; Análisis calculado para C18H?5NO?: C, 77.96; H, 5.45; N, 5.05. Encontrado: C, 77.80; H, 5.49, N, 5.00. El nitrilo (4.3 g) se disolvió en 200 mi de 1:1 de EtOH/EtOAc y 20 mi de NHOH. La mezcla se hidrogeno en la presencia de Raney-Ni durante 4 horas (TLC 1:1 EtOAc/Hex) . La mezcla cruda se filtró, se concentró al vacío, se volvió a disolver en CHrCl? y el acetonitrilo se seco sobre MgS04, se filtró y concentro hasta estar copletamente seco al vacío. El sólido resultante se disolvió en MeOH y acetonitrilo y se agregó HCl concentrado (0.52 mi, 17 mmoles). Después de concentrarse hasta estar completamente seco, el sólido blanco se trituro con hexano, se filtro y seco. Producto obtenido en 46% (2.3 g; pf= 218.221°C): ^-RMN: (300 MHz, CDC13) d 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J= 2Hz); 6.90 (dd, 2H, J= 8.3, 2.0 Hz), 3.95 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.81 (s, 6H) , 2.66 (t, 2H, J = 8.8Hz), 2.12-2.05 (9m, 2H) , 1.30-1.20 (m, 2H) ; :jC-RMN (75 MHz, CDC1,) d 158.3, 147.9, 133.5, 119.8, 112.8, 110.3, 55.3, 46.3, 28.9, 22.9; FTIR (KBr) 3425, 2946, 1243 cm"1; Análisis Calculado para C?PH-:NO? . HCl. 0.15 H,0: C, 67.03; H, 6.97; N, 4.34; Encontrado: C, 66.85; H, 7.03; N, 4.21. Ejemplo 5: Procedimiento General, N-[2- (2, 7-dimetoxi-fluoren-9-il) etiljpropanamida. Se suspendió clorhidrato de 2-[9- (2, 7-dimetoxifluorenil) ]etilamina (0.0083 mol) en CH,CN (150 mi) y a esto se le agregó un exceso de Et^N (0.024 mol): Esta mezcla se dejo agitar hasta que se disolvió completamente el material de partida. Se agrego el cloruro de propionilo (0.0083 mol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante toda la noche. El acetonitrilo se retiro al vacío. El residuo luego se lavo con un exceso de agua y se extrajo CH:C1,-. La capa orgánica separada, se seco (MgS04), se filtró y concentró al vacío para obtener un sólido que se purifico mediante la recristalización de EtOAc/hexano, con un p.f. = 139.140°C; los compuestos relacionados se purificaron con una cromatografía de columna con gel de sílice o una HPLC de fase inversa. lU RMN (300 MHz, CDC13) d 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 2H) ; 6.87 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 2H) , 4.87 (bs, 1H) , 3.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.83 (s, 6H) , 3.04 (m, 2H) , 2.29(q, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.96-1.82 (m, 2H) , 0.92 (t, J= 7.6 Hz, 3H) ; i3C-RMN (75 MHz, CDClj) d 173.4, 158.8, 147.7, 133.9, 119.9, 113.0, 110.1, 55.6, 45.7, 36.1,' 31.9, 29.5, 9.49; IR (KBr) 3260, 1640, 1240 cm"1; MS (DCI) m/e MHf = 326; Análisis Calculado para C-H-.NO,: C, 73.82; H, 7.12; N, 4.30; Encontrado: C, 73.63; H, 7.17; N, 4.22. Ejemplos 6-31 Los siguientes compuestos también se prepararon mediante el procedimiento general delineado en el Ejemplo 5 empleando el clorhidrato de amina apropiado y el ácido clorhídrico . Ejemplo Compuesto Punto de fusión (°C) 6 N-[2- (2-metoxifluoren-9-il)etil] 97-99 butanamida N-[2- (2,7-dimetoxifluoren-9-il)etil] 152-153 ciclopropano carboxamida 8 N-[2-(2,7-dimetoxifluoren-9-il)etil] 147 acetamida Ejemplo Compuesto Punto de F. (°C¡ 9 N-[2- (2,7-dimetoxifluoren-9-il) etil] 94-95 metoxiacetamida 10 N-[2-(2,7-dimetoxifluoren-9-il)etil] 126 butanamida 11 N-[2- (2-metoxifluoren-9-il)etil] 143-145 propenamida 12 N-[2- (2-metoxifluoren-9-il)etil] 133-135 acetamida 13 N-[2- (2,7-dimetoxifluoren-9-il) etil] 145-146 ciclobutano carboxamida 14 N-[2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il)etil] 88-89 2,2-dimetil propanamida 15 N-[2- (2,7-dimetoxifluoren-9-il) etil] 145-146 metil propanamida 16 N-[2-(2,7-dimetoxifluoren-9-il)etil] 122-123 coroacetamida 17 N-[2-(2,7-dimetoxifluoren-9-il)etil] 155-156 ciclopentano carboxamida 18 N-[2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il)etil] 130-132 but-2-enamida 19 N-[3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il)prop-l- 110-113 il]ciclobutano carboxamida Ejemplo Compuesto Punto de F. (°C) N-[3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il)prop-l- 139-141 il]acetamida 21 N-[3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il)prop-l- 88-90 iljbutanamida 22 N-[3- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il)prop-l- 120-122 propanamida 23 N-[3- (2,7-dimetoxifluoren-9-il)prop-l- 141-142 ciclopropano carboxamida 24 N-[2- (2-fluoro-7-metoxifluoren-9-il)etil] 72-73 propanamida 25 N-[2- (2,7-di (metoxi-d.) fluoren-9-il) etil] 141-143 acetamida 26 N-[2- (2, 7-di (metoxi-d,) fluoren-9-il) etil] 138-140 propanamida 27 N-[2- (2,7-di (metoxi-d-) fluoren-9-il ) etil-] 133-136 ciclopropano carboxamida 28 N-[2- (2, 7-di (metoxi-d,) fluoren-9-il) etil] 117-120 butanamida 29 N-[2- (2-etoxi-7-metoxifluoren-9-il) etil] 95-98 propanamida 30 N-[2- (2-hidroxi-7-metoxifluoren-9-il)etil] 50-60 Ejemplo Compuesto Punto de F. (°C) 31 N-[2- (2, 7-dietoxifluoren-9-il) etil] 225-228 propanamida Ejemplo 32: N-2- (2-metoxi-7- ( 1-pentoxi) fluoreno- 9-il) etil propanamida. Preparado por el procedimiento general delineado en el Ejemplo 5 que emplea cloruro de propionil.

H RMN (300 MHz, CDC1 d 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.02 (s, 2H), 6.88 (d, J= 8.3 Hz, 2H) ; 4.90 (bs, 1H) , 3.95 (m, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.04 (m, 2H) , 2.30(q, J = 5.3 Hz, 2H) , 1.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.43 (m, 4H) , 0.93 (t, J= 7.5 Hz, 6H) ; "C-RMN (75 MHz, CDC1 d 173.8, 158.6, 158.2, 147.6, 134.1, 133.8, 119.8, 113.5, 113.0, 110.7, 110.1, 68.2, 55.5, 45.6, 36.0, 31.7, 29.3,28.1, 22.4, 13.9, 9.4; Análisis Calculado para C 4HvNO..0.25 H-O: C, 74.68; H, 8.23; N, 3.63; Encontrado: C, 74.57; H, 8.20; N, 3.68. Ejemplo 33: N-2- (2-metox?-7- (3- (3-metoxifenil ) propox-1-il ) fluoreno-9-il) etil propanamida. Preparado por el procedimiento general delineado en el Ejemplo 5 empleando cloruro de propionil. H RMN (300 MHz, CDC1,) d 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.21 (t, J= 7.8 Hz, 2H) ; 7.03 (s, 2H) , 691-6.73 (m, 4H) , 4.92 (bs, 1H) , 4.01 (m, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.06 (q, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.82 (t, J= 7.6 Hz, 3H) ; -'C-RMN (75 MHz, CDC1.) d 173.4, 158.8, 158.1, 147.7, 143.2, 133.9, 130.4, 128.4, 120.9, 118.8, 114.7, 114.2, 112.5, 112.0, 111.2, 110.2, 109.9, 109.2, 67.3, 56.5, 54.2, 46.5, 36.1, 32.2, 31.9, 30.8, 29.4, 10.4, 8.7. Análisis Calculado para C QH33N04.0.67 H?0 : C, 73.85; H, 7.34; N, 2.97; Encontrado: C, 73.81; H, 7.02; N, 2.84. Ejemplo 34: Medición del Enlace Melatonérgico 1. Reactivos (a) 50 mM de un estabilizador Tris que contiene 12.5 mM de MgCl. y 2 mM de EDTA (pH 7.4 a 37dc). (b) Estabilizador de lavado: 20 mM de una base Tris que contiene 2 mM de MgCl (pH 7.4 a la temperatura ambiente) . (c)Melatonina (10"" M concentración final) . (d) 2-[: "I]-iodomelatonina (100 pM de concentración final) . Fuente: NEN 2. Preparación de la membrana: El receptor del cADN (humano ML -, ) se subclono en pcADNA3 y se introdujo en células NIH 3T3 empleando Lipofectamine. Las células NIH 3T3 transformadas, resistentes a la geneticina fueron aisladas, y se aislaron y caracterizaron colonias simples que expresan altos niveles del enlace de 2 -[ ' ! I]-iodomelatonina . Los microgránulos celulares se congelaron a -80°C para un uso posterior. Para preparar los homogenados de la membrana, los microgránulos se disolvieron en hielo, y se volvieron a suspender en el estabilizador TME, la base Tris , MgCl2, EDTA (pH 7.4 a 37°C), se suplemento con aprotinina, leupeptina, y fenilmetilsulfonilfluoruro . Las células luego fueron homogenizadas empleando un homogenizador dounce en TME y se congelaron. En el día del ensayo, la pequeña alícuota se disolvió en hielo y se volvió a suspender en el estabilizador TME. 3. Incubación: 37°C durante 1 hora. La reacción se termino por filtración. El procedimiento se basó en el procedimiento descrito en: Reppert, S.M., Weaver, D.R., y Ebisawa, R. (1994); Neuron, 13, 1177-1185 (1994) . La siguiente tabla da a conocer los compuestos de la Fórmula I seleccionada y los datos de enlace que demuestran su utilidad. Datos de Enlace de los Compuestos Seleccionados de Fórmula I Compuesto Ejemplo Afinidad de Enlace* N-[2- (2, 7-dimetoxifluoren- 9-il)etil] propanamida 5 +++ N-[2- (2-metoxifluoren- 9-il ) etil]butanamida 6 ++ N-[2- (2, 7-dimetoxifluoren- 9-il) etil]metoxiacetamida 9 ++ N-[2- ( 2-tmetoxi f luoren-9 -il ) eti l7propenamida ++ Compuesto Ejemplo Afinilidad de En. * N-[2- (2, 7-dimetoxifluoren- 9-il) etil]ciclobutano carbo-xamida 13 +++ N-[2- (2, 7-dimetoxifluoren- 9-il ) etil]-2, 2-dimetil propanamida 14 + N-[2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) prop-l-il]acetamida 20 ++ N-[2- (2-etoxi-7-metoxifluoren-9-il ) etil]propanamida 29 ++ * +++ = IC<„ <.10 nM; ++ = IC < 100 nM; + = ICv< 500 nM. Ejemplo 35: Medición de la Actividad Funcional Acumulación de AMP cíclica en Células Intactas: Melatonina CÉLULAS : Se retiró el medio del matraz de células y se lavó con una solución salina de Hank o PBS, como es apropiado. Las células se separaron del matraz. Se agregó suficiente medio de manera que la concentración de las células sea de 4 x /mi cuando se contaron con un hemocitómetro . Se usó un suero fetal de bovino inactivado con calor o dializado (FBS) en el medio cuando se formaron las placas con las células. En cada pozo se puso 1 mi de la suspensión celular, posteriormente 2 mi del medio. Las células se incubaron durante toda la noche. SOLUCIONES: 1. Solución de Base: medio simple (sin suero ni aditivos) * 20 mM de HEPES. 2. Solución IBMX: medio/HEPES + 1 mM IBMX. 3. Solución de ensayo: 90% de la solución de base + 10% de la solución IBMX. Cada pozo recibió 3 mi de la solución de ensayo para una incubación previa y 3 mi para el ensayo. La condición de cada prueba se hizo por triplicado. 4. Soluciones de Droga: a) Solución de ensayo basal + DMSO b) Estimulación de la Forscolina: 10 µM de concentración final, c) Forscolina + competidor (melatonina: 10 µM de concentración final de forscolina más la concentración deseado del competidor (melatonina) . REACCIÓN: Todas las pruebas se llevaron a cabo por triplicado a 37°C. Las placas con las células se mantuvieron en un baño de agua a 37°C, en la sombra durante toda la reacción. El medio se tomó de los pozos y se agregaron 3 mi del medio de la incubación previa. Después .de 10 minutos, esta solución fue retirada y se agregaron 3 mi de la solución de droga.

Después de 10 minutos, el medio se retiro y la reacción se detuvo con HCl. Las muestras se pusieron por lo menos una hora a la temperatura ambiente. 1 mi de cada plato se tomo y se puso en un tubo de un aparato de microcentrifugación y se hizo girar para retirar las células flotantes. Después de la dilución a 1:100 para RÍA, se hizo un ensayo radioinmune . La siquiente tabla da a conocer los compuestos de la Fórmula I seleccionados y los datos de la actividad intrínseca que demostró su utilidad. Datos Funcionales de los Compuestos Seleccionados de la Fórmula I Nombre del Compuesto Ejemplo A. I.* N-[2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] propanamida 5 1.14 N-[2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] butanamida 10 1.15 N-[2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] ciclopropano carboxamida 7 1.02 * A. I. (Actividad Intrínseca) = Emax (compuesto experimen-tal/Emax (melatonina) Emax = máximo efecto Se pueden hacer variaciones razonables, tales como aquellas que se les ocurrirán a una persona con experiencia ordinaria en la técnica, sin apartarse del alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I o su solvato farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: en donde: X = H, halógeno, OH o OZ; Z = alquilo de C,-. ; - ( CE ) ..-CF« (m=0-2 ) ; CD,; ó n= 1 ó 2; y R = alquilo de C--„, cicloalquilo de C,-„, alquenilo de C-?, alquilo de C;-, substituido de halógeno o alquilo de C -. substituido con alcoxi de C>_, .
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cuando menos uno de X y ZO es metoxi .
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo o clorometilo.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se seleccionó del grupo que consiste de: N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] ciclopentano carboxamida; N- [2- (2-metoxifluoren-9-il) etil ] butanamida; N- [2- (2-metoxifluoren-9-il) etil] acetamida; N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] butanamida; N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] propanamida; N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil ] ciclopropano carboxamida; N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] acetamida; N- [2- (2-etoxi-7-metoxifluoren-9-il) etil] propanamida; N-/'2-(2-hidroxi-7-metoxifluoren-9-il ) etil/propanamida: N-/2-(2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) etil/ciclobutano carboxamida; y N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil ] coroacetamida.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es metoximetilo, metilvinilo, vinilo, isopropilo o t-butilo.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se selecciono del grupo que consiste de: N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) etil ] but-2-enamida; N- [2- (2-metoxifluoren-9-il) etil] -2-propenamida; N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-?l) etil ] metoxiacetamida; N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-?l ) etil ] -2-metil propanamida; y N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-?l) etil] -2, 2-dimetil propanamida.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque n = 2.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se selecciono del grupo que consiste de: N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) prop-1-il] propanamida; N- f 2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) prop-1-il] butanamida; N- f 2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) prop-1-il] acetamida; N- f 2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) prop-1-il ] ciclobutano carboxamida; y N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) prop-l-iljciclopropano carboxamida.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es F, -O (n-pentilo) o
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, - caracterizado porque es N- [2- (2-metoxifluoren-9-il) etil] butanamida.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [ 2 - (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] propanamida.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [2- (2 , 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] ciclobutano carboxamida.
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] coroacetamida.
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il ) etil] butanamida.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-il) etil] acetamida.
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- [2- (2, 7-dimetoxifluoren-9-íl ) etil] ciclopropano carboxamida.
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es OZ y Z es CH;CF,.
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es OZ y Z es CD,.
19. 19. Una composición farmacéutica para tratar los trastornos del sueño caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad adecuada del portador farmacéuticamente aceptable,