MX2015004564A - Laquinimod para producir el daño talamico en la esclerosis multiple. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona métodos para inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad de laquinimod, en donde el sujeto es un paciente humano afectado con una forma de esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado quien se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia, un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno diferente a la forma de esclerosis múltiple o un síndrome clínicamente aislado, o un sujeto no afectado con una forma de esclerosis múltiple o que presenta clínicamente un síndrome aislado, y el laquinimod y las composiciones farmacéuticas de laquinimod para el uso de los mismos. Esta invención también proporciona métodos para inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto afectado por temblores o espasticidad, que comprende administrar al sujeto una cantidad de laquinimod, y laquinimod y composiciones farmacéuticas de laquinimod para el uso de la misma.

Description

LAQUINIMOD PARA REDUCIR EL DAÑO TALÁMICO EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Esclerosis Múltiple (MS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurológica que afecta a más de 1 millón de personas en el mundo. Es la causa más común de discapacidad neurológica en adultos jóvenes y de edad media y tiene un impacto físico, psicológico, social y financiero principal en sujetos y sus familias, amigos y organismos responsables de la atención de la salud (EMEA Guideline, 2006).

Se asume generalmente que la MS es mediada por una clase de proceso autoinmune desencadenado posiblemente por infección y superimpuesta en una predisposición genética. Es una afección inflamatoria crónica que daña la ielina del Sistema Nervioso Central (CNS, por sus siglas en inglés). La patogénesis de la MS se caracteriza por la infiltración de células T autoreactivas de la circulación dirigida contra los antígenos de mielina en el CNS (Bjartmar, 2002). Además de la fase inflamatoria en la MS, se presenta una pérdida axonal temprana en el curso de la enfermedad y puede ser extensa a través del tiempo, conduciendo al desarrollo subsecuente de deterioro progresivo, permanente, neurológico y, frecuentemente, grave discapacidad (Neuhaus, 2003). Los síntomas asociados con la enfermedad incluyen fatiga, espasticidad, ataxia, debilidad, trastornos de la vejiga e intestinos, disfunción sexual, dolor, temblor, manifestaciones paroxísticas, deterioro visual, problemas psicológicos y disfunción cognitiva (EMEA Guideline, 2006).

La actividad de la enfermedad MS se puede monitorear mediante formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) del cerebro, acumulación de la discapacidad, así como tasa y gravedad de recaídas. La diagnosis de la MS clínicamente definida como es determinada por los criterios Poser (Poser, 1983) requiere al menos dos eventos neurológicos que sugieran la desmielinación en el CNS separados en el tiempo y ubicación. Un síndrome clínicamente aislado (CIS, por sus siglas en inglés) es un solo ataque monosintomático sugerente de MS, tal como neuritis óptica, síntomas del tallo cerebral y mielitis parcial. Los pacientes con CIS que experimentan un segundo ataque clínico se consideran generalmente que tienen MS clínicamente definida (CDMS, por sus siglas en inglés). Más de 80 por ciento de pacientes con un CIS y lesiones mostradas en la MRI van a desarrollar MS, mientras que aproximadamente 20 por ciento tienen un proceso auto-limitado (Brex, 2002; Frohman, 2003).

Varias etapas de la enfermedad MS y/o tipos se describen en Múltiple sclerosis Therapeutics (Duntiz, 1999). Entre ellas, la MS recidivante-remitente (RRMS, por sus siglas en inglés) es la forma más común en el momento de la diagnosis inicial. Muchos sujetos con RRMS tienen un curso inicial recidivante-remitente durante 5-15 años, que después avanza en el curso de la enfermedad MS progresiva secundaria (SPMS, por sus siglas en inglés). Las recaídas resultan de la inflamación y desmielinación, mientras que la restauración de la conducción nerviosa y la remisión es acompañada por la resolución de inflamación, redistribución de los canales de sodio en los axones diesmielinados y remielinación (Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000).

En Abril de 2001, un panel internacional en asociación con la Sociedad de MS Nacional de América recomendó criterios de diagnóstico para la MS. Estos criterios son conocidos como los criterios McDonald. Los Criterios McDonald hacen uso de las téenicas de MRI y se proponen para reemplazar los Criterios Poser y los Criterios Schu acher antiguos (McDonald, 2001). Los Criterios McDonald se revisaron en Marzo de 2005 por un panel internacional (Polman, 2005) y se actualizaron nuevamente en el 2010 (Polman, 2011).

La intervención con la terapia de modificación de la enfermedad en las etapas recidivantes de la MS se sugiere para reducir y/o prevenir la acumulación de la neurodegeneración (Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999). Existe actualmente una variedad de medicamentos de modificación de la enfermedad aprobados para el uso en la MS recidivante (RMS, por sus siglas en inglés), que incluye RRMS y SPMS (The Disease Modifying Drug Brochure, 2006). Estos incluyen interferón beta 1-a (AvonexMR y RebifMR), interferón beta 1-b (BetaseronMR), acetato de glatirámero (CopaxoneMR), mitoxantrona (NovantroneMr), natalizumab (TysabriKR) y fingolimod (GilenyaMR). La mayoría de ellos se cree que actúan como inmunomoduladores. La mitoxantrona y el natalizumab se cree que actúan como inmunosupresores. Sin embargo, los mecanismos de acción de cada uno se han dilucidado solo parcialmente. Los inmunosupresores o agentes citotóxicos se utilizan en algunos sujetos después del fracaso de las terapias convencionales. Sin embargo, la relación entre cambios de la respuesta inmunitaria inducida por estos agentes y la eficacia clínica en la MS está lejos de ser resuelta (EMEA Guideline, 2006).

Otros enfoques terapéuticos incluyen el tratamiento sintomático que se refiere a todas las terapias aplicadas para mejorar los síntomas provocados por la enfermedad (EMEA Guideline, 2006) y el tratamiento de recaídas agudas con corticosteroides. Aunque los esferoides no afectan el curso de la MS a través de tiempo, pueden reducir la duración y gravedad de los ataques en algunos sujetos.

Tálamo y Daño Talámico El tálamo humano es un complejo nuclear situado en el diencéfalo y que comprende cuatro partes, el hipotálamo, el epitálamo, el tálamo ventral, y el tálamo dorsal. El tálamo es un centro de enlace al servicio de mecanismos tanto sensoriales como motores. Los núcleos talámicos (50-60 núcleos) se proyectan a una o algunas áreas corticales bien definidas. Las múltiples áreas corticales reciben aferentes de un solo núcleo talámico y envían de regreso la información a diferentes núcleos talámicos. La proyección corticofungal proporciona una retroalimentación positiva a la entrada "correcta", mientras que al mismo tiempo suprime la información irrelevante. La organización topográfica de los aferentes y eferentes talámicos es contralateral, y la lateralización de la función talámica afecta los aspectos tanto sensoriales como motores. Los síntomas de la lesión situados en el tálamo se relacionan estrechamente a la función de las áreas implicadas. Una lesión talámica por infarto o hemorragia y desarrollo de trastornos somatosensoriales y/o dolor central en el hemicuerpo opuesto, síndrome talámico analgésico o puramente algésico caracterizado por anestesia contralateral (o hipostesia), debilidad contralateral, ataxia y, frecuentemente, dolor espontáneo persistente (Trinidad Herrero, 2002). Otras enfermedades y afecciones que se han asociado con el daño al tálamo incluyen trastornos de movimiento, distonia, atetosis, corea, temblores, movimientos espasmódicos, movimientos mioclónicos, movimientos involuntarios, ataxia, dolor, temblores, espasticidad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, MS y síndrome de Dejerine-Roussy (síndrome de dolor talámico) (Kim, 2001; Jong, 2008; Kassubek, 2005; Tuling, 1999; Lee, 1994; Sheline, 2003, Torres, 2010; Stachowiak, 2007).

Laquinimod El laquinimod es un compuesto sintético novedoso con alta biodisponibilidad oral que se ha sugerido como una formulación oral para el tratamiento de la MS (Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005). El laquinimod y su forma de sal de sodio se describen, en la Patente de E.U.A. No.6,077,851.

El mecanismo de acción de laquinimod no se entiende completamente. Estudios animales muestran que provoca un cambio de Thl (célula 1 auxiliar T, produce citoquinas pro inflamatorias) a Th2 (célula 2 auxiliar T, produce citoquinas anti-inflamatorias) con un perfil antiinflamatorio (Yang, 2004; Brück, 2011). Otro estudio mostró (principalmente a través de la ruta NFkB) que el laquinimod indujo supresión de los genes relacionados con la presentación a antígenos y rutas inflamatorias correspondientes (Gurevich, 2010). Otros mecanismos de acción potenciales sugeridos incluyen la inhibición de la migración de leucocitos en el CNS, incremento de la integridad axonal, modulación de la producción de citoquinas, e incremento en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Runstrom, 2006; Brück, 2011).

El laquinimod mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable en dos ensayos de fase III (Los Resultados del Perfil Único de Refuerzo del Ensayo BRAVO de fase III de Laquinimod para el Tratamiento de Esclerosis Múltiple; Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto afectado con una forma de MS o que presenta un CIS, que comprende administrar oralmente al sujeto una cantidad de laquinimod para inhibir de esta manera o reducir el daño talámico en el sujeto, en donde el sujeto es un paciente humano quien se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia .

Esta invención también proporciona un método para inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno diferente a una forma de MS o un CIS, que comprende administrar al sujeto una cantidad de laquinimod para inhibir o reducir de esta manera el daño talámico en el sujeto.

Esta invención también proporciona un método para inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto afectado por temblores o espasticidad, que comprende administrar al sujeto una cantidad del laquinimod para inhibir o reducir de esta manera el temblor o la espasticidad en el sujeto.

Esta invención también proporciona el laquinimod en inhibir o reducir el daño talámico en un paciente humano quien se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir el daño talámico en un paciente humano quien se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia.

Esta invención también proporciona laquinimod para el uso en inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno diferente a una forma de MS o un CIS.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno diferente a una forma de MS o un CIS.

Esta invención también proporciona laquinimod para el uso en inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto no afectado con una forma de MS o que presenta un CIS.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto no afectado con una forma de MS o que presenta un CIS.

Esta invención también proporciona laquinimod para el uso en inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1: la Figura 1 es una gráfica de la Disposición del Paciente del Ejemplo 2. (*Por razones téenicas, los escaneos de valor de referencia y/o post-valor de referencia de dos pacientes en el brazo de laquinimod y tres pacientes en el brazo de placebo no fueron evaluables. Estos pacientes se excluyeron de este análisis).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto afectado con una forma de MS o que presenta un CIS, que comprende administrar oralmente al sujeto una cantidad de laquinimod para inhibir o reducir de esta manera el daño talámico en el sujeto, en donde el sujeto es un paciente humano que se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia.

En una modalidad de la presente invención, la forma de MS es RRMS. En otra modalidad, de la presente invención, la forma de MS es una forma progresiva de MS.

En una modalidad, el paciente es un paciente sin tratamiento. En otra modalidad, el paciente ha recibido previamente al menos una terapia de MS.

En una modalidad, el sujeto se ha determinado que tiene al menos una lesión talámica en el valor de referencia. En otra modalidad, la lesión talámica es una lesión talámica T2.

Esta invención también proporciona un método para inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno diferente a una forma de MS o un CIS, que comprende administrar al sujeto una cantidad de laquinimod para inhibir o reducir de esta manera el daño talámico en el sujeto.

En una modalidad de la presente invención, el sujeto es un humano. En otra modalidad, el sujeto no está afectado con una forma de MS y no está presentando un CIS. En todavía otra modalidad, el sujeto es un sujeto sin tratamiento.

En una modalidad, el sujeto está afectado con una condición o trastorno que se asocia con el daño talámico. En otra modalidad, el sujeto está afectado con distonia, atetosis, corea, temblores, movimientos espasmódicos, movimientos mioclónicos, movimientos involuntarios, ataxia, dolor, temblores o espasticidad.

En una modalidad, el sujeto está afectado con un trastorno de movimiento y la administración del laquinimod es efectiva para tratar al sujeto. En otra modalidad, el trastorno de movimiento es distonia, distonia paroxística befaroespasmo, ataxia, epilepsia, ataques o convulsiones.

En una modalidad, el sujeto está afectado con un trastorno de estado de ánimo y la administración de laquinimod es efectiva para tratar al sujeto. En otra modalidad, el trastorno de estado de ánimo es depresión, ansiedad o trastorno bipolar.

En una modalidad, el sujeto está afectado con mal de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia o enfermedad de Huntington y la administración de laquinimod es efectiva para tratar al sujeto. En otra modalidad, el sujeto está afectado con síndrome de dolor talámico y la administración de laquinimod es efectiva para tratar al sujeto.

En una modalidad, el sujeto se ha determinado que tiene daño talámico con el valor de referencia. En otra modalidad, el daño talámico es una lesión talámica. En otra modalidad, la lesión talámica es una lesión talámica T2. En otra modalidad, el daño talámico se mide utilizando la MRI.

En una modalidad, el sujeto está afectado por temblores o espasticidad. En otra modalidad, el sujeto es un paciente humano diagnosticado por estar afectado por temblores o espasticidad. En otra modalidad, el sujeto está diagnosticado por estar afectado por temblores o espasticidad que es tratable por laquinimod. En otra modalidad, la administración de laquinimod es efectiva para reducir o inhibir los temblores en el sujeto. En otra modalidad, la administración de laquinimod es efectiva para reducir o inhibir la espasticidad en el sujeto. En todavía otra modalidad, el sujeto ha sufrido previamente una apoplejía talámica.

En una modalidad, el laquinimod se administra a través de la administración oral. En otra modalidad, el laquinimod se administra periódicamente. En otra modalidad, la administración periódica es durante un periodo de mayor que 24 semanas. En otra modalidad, el laquinimod se administra diariamente. En otra modalidad, el laquinimod se administra más frecuentemente que una vez al día. En otra modalidad, el laquinimod se administra menos frecuentemente que una vez al día.

En una modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.1-2. 5 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.25-2.0 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.3-0.9 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.5-1.2 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.25 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.3 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.5 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.6 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 1.0 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 1.2 mg/día. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 1.5 mg/día. En todavía otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 2.0 mg/día.

Esta invención también proporciona un método para inhibir o reducir temblores y espasticidad en un sujeto afectado por temblores o espasticidad, que comprende administrar al sujeto una cantidad de laquinimod para inhibir o reducir de esta manera los temblores o espasticidad en el sujeto.

En una modalidad, el sujeto es un paciente humano afectado con una forma de MS o que presenta un CIS. En otra modalidad, el sujeto es un paciente humano no afectado con una forma de MS o que presenta un CIS. En otra modalidad, el sujeto es un paciente humano diagnosticado por estar afectado por temblores o espasticidad. En otra modalidad, el sujeto está afectado por temblores o espasticidad que es tratable por laquinimod.

En una modalidad, el sujeto se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia. En otra modalidad, el daño talámico es una lesión talámica. En otra modalidad, la lesión talámica es una lesión talámica T2. En otra modalidad, el daño talámico se mide utilizando la MRI.

Esta invención también proporciona laquinimod para el uso en inhibir o reducir el daño talámico en un paciente humano quien se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir el daño talámico en un paciente humano quien se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia.

Esta invención también proporciona laquinimod para el uso en inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno diferente a una forma de MS o un CIS.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno diferente a una forma MS o una CIS.

Esta invención también proporciona laquinimod para el uso en inhibir o reducir el daño talámico en un sujeto no afectado con una forma de MS o que presenta un CIS.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir daño talámico en un sujeto no afectado con una forma de MS o que presenta un CIS.

Esta invención también proporciona laquinimod para el uso en inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto.

Para las modalidades anteriores, cada modalidad descrita en la presente se contempla por ser aplicable a cada una de las otras modalidades descritas. Además, los elementos citados en las modalidades de empaquetado y composición farmacéutica se pueden utilizar en el método y usar las modalidades descritas en la presente.

Laquinimod Las mezclas de laquinimod, composiciones, y el proceso para la elaboración de los mismos se describen en, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 6,077,851, Patente de E.U.A. No. 7,884,208, Patente de E.U.A. No.7,989,473, Patente de E.U.A. No.8,178,127, Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2010-0055072, Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2012-0010238, y Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2012-0010239, cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia en sus totalidades en esta solicitud.

El uso de laquinimod para tratamiento de varias afecciones, y las dosificaciones y regímenes correspondientes, se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,077,851 (MS, diabetes mellitus dependiente de insulina, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, trastorno respiratorio inflamatorio, aterosclerosis, apoplejía, y enfermedad de Alzhemier), Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2011-0027219 (enfermedad de Crohn), Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2010-0322900 (esclerosis múltiple recidivante/remitente), Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2011-0034508 (enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)), Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2011-0218179 (nefritis lúpica activa), Publicación de solicitud de E.U.A. No.2011-0218203 (artritis reumatoide), Publicación de solicitud de E.U.A. No. 2011-0217295 (artritis lúpica activa), y Publicación de solicitud de E.U.A. No.2012-0142730 (reducción de la fatiga, mejora de la calidad de vida, y proporción de neuroprotección en pacientes con MS), cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia en sus totalidades en esta solicitud.

Una sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod como se utiliza en esta solicitud incluye litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, zinc, aluminio y hierro. Las formulaciones de sal de laquinimod y el proceso para preparar las mismas se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 7,589,208 y Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2005/074899, que se incorporan en la presente a manera de referencia en esta solicitud.

El laquinimod se puede administrar en mezcla con diluyentes, extendedores, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados (colectivamente referidos en la presente como un portador farmacéuticamente aceptable) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma propuesta de administración y como consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad puede estar en una forma adecuada para la administración oral. El laquinimod se puede administrar solo pero se mezcla generalmente con un portador farmacéuticamente aceptable, y se co-administra en la forma de un comprimido o cápsula, liposoma, o como un polvo aglomerado. Los ejemplos de portadores sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. La cápsula o comprimido se puede formular fácilmente y se puede elaborar fácilmente para deglución o masticado; otras formas sólidas incluyen gránulos, y polvos a granel.

Los comprimidos pueden contener aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes (desintegrantes), agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes de inducción de flujo, y agentes de fusión. Por ejemplo, para la administración oral en la forma unitaria de dosificación de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un portador inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metil-celulosa, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, almidón de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, fumarato de estearilo de sodio, talco y similares. Los desintegradores (desintegrantes) incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón de sodio y similares.

Los ejemplos específicos de las téenicas, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para formular las formas de dosificación orales de la presente invención se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 7,589,208, Publicación de Solicitud Internacional de PCT Nos. WO 2005/074899, WO 2007/047863, y 2007/146248. Estas referencias en sus totalidades se incorporan en la presente a manera de referencia en esta solicitud .

Las téenicas y composiciones generales para elaborar las formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capitulo 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman y colaboradores., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds).; Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol.40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds). Estas referencias en sus totalidades se incorporan en la presente a manera de referencia en esta solicitud.

Se describe el uso de laquinimod para inhibir o reducir daño talámico en un sujeto, particularmente un sujeto quien tiene daño talámico. La capacidad de la laquinimod para inhibir o reducir los daños talámicos no se describió previamente. Además, se describe un método para inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto que utiliza la laquinimod. Previamente, no se supo que la laquinimod puede inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto. Términos Como se utiliza en la presente, y al menos que se establezca de otra manera, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición expuesta a continuación. Como se utiliza en la presente, "laquinimod" significa ácido de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como se utiliza en la presente, una "cantidad" o "dosis" de laquinimod como es medido en miligramos se refiere a los miligramos de ácido de laquinimod presente en una preparación, sin considerar la forma de la preparación. Una "dosis de 0.6 mg de laquinimod" significa la cantidad de ácido de laquinimod en una preparación de 0.6 mg, sin considerar la forma de la preparación. De esta manera, cuando está en la forma de una sal, por ejemplo una sal de sodio de laquinimod, el peso de la forma de sal necesario para proporcionar una dosis de 0.6 mg de laquinimod seria mayor que 0.6 mg (por ejemplo, 0.64 mg) debido a la presencia del ion de sal adicional.

Como se utiliza en la presente, "aproximadamente" en el contexto de un valor o intervalo numérico significa ±10% del valor o intervalo numérico citado o reclamado.

Como se utiliza en la presente, "efectivo" cuando se refiere a una cantidad de laquinimod y/o pridopidina se refiere a la cantidad de laquinimod que es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica) acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable cuando se utiliza en la manera de esta invención.

"Que se administra al sujeto" o "que se administra al paciente (humano)" significa la entrega de, dispensación de, o aplicación de medicinas, fármacos o remedios a un sujeto/paciente para aliviar, curar o reducir los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo una afección patológica.

"Que trata" como se utiliza en la presente abarca, por ejemplo, que induce inhibición, regresión o estasis de una enfermedad o trastorno, o reduce, suprime, inhibe, reduce la gravedad de, elimina o sustancialmente elimina, o mejora un síntoma de la enfermedad o trastorno.

"Inhibición" de la progresión de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir la progresión de la enfermedad y/o complicación de la enfermedad en el sujeto.

Un "síntomas" asociado con una enfermedad o trastorno incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada con la enfermedad o trastorno y no se limita a lo que el sujeto puede sentir u observar.

Como se utiliza en la presente, "un sujeto afectado con" una enfermedad, trastorno o afección significa un sujeto quien se ha diagnosticado clínicamente por tener la enfermedad, trastorno o afección.

Como se utiliza en la presente, un sujeto en "valor de referencia" es un sujeto antes de la administración de laquinimod.

Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o recipiente que es adecuado para el uso con humanos y/o animales y efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable. Puede ser un solvente farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o vehículo, para suministrar los presentes compuestos al sujeto.

Se entiende que donde se proporciona un intervalo de parámetros, todos los números enteros dentro de este intervalo, y décimas de los mismos, también se proporcionan por la invención. Por ejemplo, "0.1-2.5 mg/día" incluye 0.1 mg/día, 0.2 mg/dia, 0.3 mg/día, etc., hasta 2.5 mg/día.

Esta invención se entenderá mejor por referencia a los detalles experimentales que siguen, pero aquellas personas expertas en la téenica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solamente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen a partir de ahora.

EJEMPLOS Detalles Experimentales En los ensayos clínicos ALLEGRO y BRAVO fase III de laquini od oral se mostró que la laquinimod en 0.6 mg/día desacelera la discapacidad y progresión de la atrofia cerebral en pacientes con RRMS, sugiriendo que el fármaco puede tener neuroprotección además de erectos anti inflamatorios (Publicación de solicitud de E.U.A. No.2012-0142730; Comí, 2012; Vollmer, 2011) . Como una molécula pequeña, el laquinimod entra al CNS que interactúa con las células inflamatorias residentes, incluyendo microglia, astrocitos y oligodendrocitos. El laquinimod se cree que reduce la activación de astrocitos inducida por las citoquinas pro-inflamatorias sin provocar inmunosupresión (Wegner, 2010; Bruck, 2012).

Tanto los ensayos ALLEGRO como BRAVO mostraron que el laquinimod disminuyó la velocidad de la atrofia cerebral completa comparado con el placebo (Comí, 2012; Vollmer 2011). Sin embargo, no se determinó si la protección del daño al tejido se difunde o se limita a un compartimiento cerebral especifico.

Un resumen del ensayo ALLEGRO se proporciona en el Ejemplo 1 a continuación: EJEMPLO 1: Ensayo Clínico (Fase III Evaluación de Laquinimod Oral en la Prevención de la Progresión de MS Se condujo un ensayo clínico controlado con placebo, de grupo paralelo, doble ciego, aleatorizado, multicentro (aproximadamente 139 sitios), multinacional (24 países), ("ALLEGRO" o MS-LAQ-301) para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la administración oral diaria de 0.6 mg de laquinimod en sujetos con RRMS para una duración de 24 meses.

Mil ciento seis (1106) pacientes se eligieron al azar igualmente a ya sea 0.6 mg de laquinimod o placebo y se trataron en una manera de doble ciego y se balancearon las características de valor de referencia entre los grupos. El punto final primario del estudio fue el número de recaídas confirmadas durante el periodo de tratamiento de doble ciego, que corresponde la tasa de recaída anualizada (ARR - número de recaídas dividido por la exposición total de todos los pacientes). Los puntos finales secundarios incluyeron discapacidad como es medida por los cambios de Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) confirmados a los 3 meses, y el número acumulativo de lesiones MRI T2 mejoradas con gadolinio (GdE) y nuevas/agrandadas.

Duración del Estudio Fase de clasificación: 1 mes.

Fase de tratamiento doble ciego: 24 meses de administración oral una vez al día de dosis diaria de 0.6 mg de laquinimod o placebo coincidente.

En la varianza cegada y la valoración de poder de la progresión de la población (planeada antes de que el primer sujeto complete los 20 meses de tratamiento), la duración del estudio doble ciego se puede prolongar a 30 meses. Esto se planea a fin de mejorar el poder estadístico para detectar el efecto de laquinimod en la acumulación de discapacidad. La recomendación para prolongar la duración del estudio se basa en una regla predefinida.

Diseño del Estudio Los sujetos elegibles se eligieron al azar igualmente 1:1 en uno de los siguientes brazos de tratamiento: 1. Cápsulas de laquinimod de 0.6 mg: Una cápsula de laquinimod de 0.6 mg se administró oralmente una vez al día. Las cápsulas de laquinimod de 0.6 mg contienen 0.6 mg de Ácido de Laquinimod por cápsula con meglumina, y se elaboraron de acuerdo con el método descrito en la Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO/2007/146248, publicada el 21 de Diciembre de 2007 (ver, página 10, linea 5 a la página 11, linea 3). 2. Placebo coincidente para el brazo del laquinimod: una cápsula se administra una vez al día.

Los sujetos se evaluaron en los sitios del estudio durante 12 visitas programadas de la fase doble ciego en los meses: -1 (clasificación), 0 (valor de referencia), 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24 (terminación/interrupción temprana). En el caso del estudio prolongado de 6 meses, los sujetos se evaluaron en los sitios del estudio en los meses 27 y 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado), en este caso el mes 24 fue una visita programada regular .

La EDSS se evaluó cada 3 meses, MSFC cada 6 meses, y MRI se llevó a cabo anualmente en todos los pacientes. Un subgrupo de pacientes (n=189) se sometió a escaneos de MRI adicionales en los meses 3 y 6. Los sujetos que completan exitosamente el estudio se les ofreció la oportunidad de entrar en una extensión de etiqueta abierta de un año. Los pacientes quienes descontinuaron el estudio se sometieron a una visita de terminación final y no se evaluaron adicionalmente, excepto para aquellos quienes descontinuaron debido a eventos adversos.

Las siguientes evaluaciones se llevaron a cabo en los puntos de tiempo especificados: 1. Los signos vitales se midieron en cada visita de estudio. 2. Un examen físico se llevó a cabo en los meses -1 (clasificación), 0 (valor de referencia) 1, 3, 6, 12, 18 y 24 (estudio básico de terminación/interrupción temprana). En el caso del estudio prolongado de 6 meses, el examen adicional se llevó a cabo en los meses 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado). 3. Se llevaron a cabo las siguientes pruebas de laboratorio clínicas de seguridad: a. Recuento sanguíneo completo (CBC) con diferencial- en todas las visitas programadas. Se agregó un recuento de reticulocitos de CBC en los meses 0 (valor de referencia) y 24/30 (terminación/interrupción temprana). b. Química sérica (incluyendo electrolitos, enzimas hepáticas, bilirrubina directa total y amilasa pancreática y CPK), y urinálisis - en todas las visitas programas. c. una prueba rápida de orina b-hCG se llevó a cabo en mujeres de edad fértil en el valor de referencia (mes 0) y en cada visita de estudio programada en los sucesivo (en el sitio). d. b-hCG en las mujeres de edad fértil se llevó a cabo en todas las visitas programadas. e. Comenzando después del mes 3 de visita se llevó a cabo una prueba rápida de orina b-hCG en mujeres de edad fértil cada 28 dias (±2). Al sujeto se le contactó por teléfono dentro de 72 horas después de que se programó la prueba para que se lleve a cabo y se le hicieron preguntas especificas con respecto a la prueba. En el caso de embarazo sospechoso (resultado positivo de prueba de orina b-hCG), la persona que llama se aseguró que el fármaco del estudio se había descontinuado y se le recomendó al sujeto llegar al sitio tan pronto como sea posible con todos los fármacos del estudio. 4. Marcadores de inflamación (proteína C-reactiva convencional en suero y fibrinógeno) - en la clasificación, valor de referencia y todas las visitas programadas en lo sucesivo. 5. Durante los primeros 3 meses se hicieron llamadas telefónicas periódicas por el personal del sitio cada dos semanas. Una lista de preguntas predefinidas con respecto a signos/sintomas sugestivos de trombosis vascular se presentó a los sujetos. 6. El ECG se llevó a cabo en los meses -1 (clasificación; registro adicional, hasta 30 minutos de diferencia se llevó a cabo si QTC es menor que 450 mseg), (valor de referencia; tres registro, 15 minutos de diferencia), 1, 2, 3, 6, 12, 18 y 24 (terminación/interrupción temprana). En el caso del estudio prolongado de 6 meses, el ECG se llevó a cabo en el mes 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado). 7. Rayos X de tórax, se llevó a cabo en el mes -1 (clasificación), (si no se llevó a cabo dentro de 7 meses antes de la visita de clasificación). 8. Eventos adversos (AEs) se monitorearon por todo el estudio. 9. Los medicamentos concomitante se monitorean por todo es el estudio. 10. Las evaluaciones neurológicas, incluyendo Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS), prueba del andar de 25 pies/índice de Ambulación (AI), Sistemas funciones (FS) se llevan a cabo en los meses -1 (clasificación), 0 (valor de referencia) y cada 3 meses durante el estudio y el período de estudio prolongado. 11. El compuesto funcional MS (MSFC) se evaluó en los meses -1 (clasificación) (tres prácticas para propósitos de entrenamiento solamente), en el mes 0 (valor de referencia), 6, 12, 18 y 24 (terminación/interrupción temprana). En el caso del estudio prolongado de 6 meses, el último MSFC se llevó a cabo en los meses 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado). 12. La fatiga reportada del sujeto se evaluó por la Escala de Impacto de Fatiga Modificada (MFIS) en los meses 0, 6, 12, 18, y 24 (terminación/interrupción temprana). En el caso del estudio prolongado de 6 meses, la MFIS adicional se llevó a cabo en el mes 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado). 13. El estado de salud general se evaluó por el cuestionario EuroQoL (EQ5D) en el mes 0 (valor de referencia) y el mes 24 (terminación/interrupción temprana del estudio). En el caso del estudio prolongado de 6 meses, el último EuroQoL (EQ5D) se llevó a cabo en el mes 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado) en lugar del mes 24. 14. El estado de salud general se evaluó por el cuestionario reportado del sujeto del estudio general de salud de forma breve (SF-36) en el mes 0 (valor de referencia) y cada 6 meses en lo sucesivo, hasta la terminación/interrupción temprana. 15. El sujeto se sometió a 5 evaluaciones de agudeza visual de bajo contraste binocular utilizando las gráficas de nivel de contraste de 100%, 2.5% y 1.25% [carta de Sloan o panel de letras E (tablero de Snellen)] en cada evaluación, en los meses 0 (valor de referencia), 6, 12, 18 y 24 (terminación/interrupción temprana). En el caso de prolongar el estudio por 6 meses, la evaluación de agudeza visual de bajo contraste binocular adicional se llevó a cabo en el mes 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado). 16. Las muestras de suero se recolectaron de todos los sujetos a fin de investigar el mecanismo potencial de acción de laquinimod y los biomarcadores adicionales de biomarcadores de inflamación y potenciales de la enfermedad MS en los meses: 0, 1, 12 y 24. En el caso de prolongar el estudio por 6 meses la última prueba se suero se llevó a cabo en el mes 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado) en lugar del mes 24. 17. Los sujetos se sometieron a 3 escaneos MRI en los meses 0 (valor de referencia), 12 y 24 (terminación/interrupción temprana). En el caso del estudio prolongado de 6 meses se llevó a cabo una MRI adicional en el mes 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado). 18. Estudio PK de población (PPK): Se recolectaron muestras de sangre para la evaluación PPK de todos los sujetos en los meses 1, 12 y 24. En el caso de prolongar el estudio por 6 meses la última PPK se llevó a cabo en el mes 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado) en lugar del 24. 19. Las recaídas se confirmaron/monitorearon a través del estudio. Puesto que la definición de recaída "en el estudio" se debe apoyar por una evaluación neurológica objetiva, un déficit neurológico debe mantenerse el tiempo suficiente para eliminar las pseudo-recaídas. Por lo tanto, en este ensayo clínico, una recaída fue la aparición de una o más nuevas anormalidades neurológicas o la aparición de una o más anormalidades neurológicas previamente observadas en donde el cambio en el estado clínico dura al menos 48 horas y es precedida inmediatamente por un estado neurológico mejorado de al menos treinta (30) días desde el inicio de la recaída previa. 20. El tratamiento permitido para una recaída fue 1 gr/día de Metilprednisolona intravenosa por hasta 5 días consecutivos.

Criterios de re-consentimiento En una diagnosis confirmada de caída de MS, (como se define en el protocolo) o un incremento en EDSS en >2.0 puntos, sostenida por ³3 meses, se tomaron las siguientes acciones: 1. Al sujeto se le recordó de los medicamentos de MS disponibles actuales y la oportunidad de terminar el estudio por escrito en la forma de consentimiento informada. 2. Al sujeto se le pidió volver a firmar una forma de consentimiento informada si él/ella elige continuar participando en el estudio, en la misma asignación del tratamiento.

La regla de detección de seguridad se ajustaron en el lugar por el manejo de: 1) enzimas hepáticas elevadas, 2) eventos inflamatorios, 3) eventos trombóticos y 4) pancreatitis.

Estudios Ancilares: 1. MRI frecuente (países y sitios seleccionados solamente): El número acumulativo de las lesiones mejoradas por Ti-Gd tomadas de los escaneos obtenidos en los meses 0, 3, 6, 12, y 24, y en caso de que el estudio se prolongue, 30. Las MRI adicionales para el estudio ancilar se llevan a cabo en los meses 3 y 6. 2. Trasferencia de Magnetización (MT) (países y sitios seleccionados solamente): el cambio del valor de referencia al mes 12 y 24/30 meses en la MRI de transferencia de magnetización. La MT se evalúa en los meses 0 (valor de referencia), 12 y 24 (terminación/interrupción temprana). En el caso del estudio prolongado de 6 meses, la última MT se llevó a cabo en el mes 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado) en lugar del mes 24. 3. Espectroscopia MR de Protones (1H-MRS) (países y sitios seleccionados solamente): Cambio del valor de referencia a 24/30 en los etabolitos 1H-MRS. El 1H-MRS se evaluó en los meses 0 (valor de referencia), y 24 (terminación/interrupción temprana). En el caso del estudio prolongado de 6 meses, el último 1H-MRS se llevó a cabo en el mes 30 (terminación/interrupción temprana del estudio prolongado) en lugar del mes 24. 4. Evaluación farmacogenética (PGx): Las muestras de sangre para los parámetros PGx se recolectaron de todos los sujetos en la clasificación. 5. Atrofia cerebral, como se define por el porcentaje del cambio de un escaneo al escaneo subsecuente en el volumen del cerebro, además de las mediciones hechas en el estudio principal (Cohorte MRI Frecuentes). 6. Muestras de sangre entera y suero (países y sitios seleccionados solamente) se recolectaron para evaluación de la respuesta inmunológica al tratamiento con laquinimod de investigación adicional del mecanismo de acción potencial.

Las muestras de sangre entera se recolectaron en los meses: 0, 1, 3, 6, 12 y 24. Las muestras de suero se recolectaron en el mes: 0, 1, 6, 12 y 24 (aún si el estudio se prolongó hasta el mes 30). 7. Relación entre PGx y la respuesta a laquinimod en términos de parámetros clínicos, MRI y de seguridad.

Criterios de Inclusión/Exclusión Criterios de Inclusión 1. Los sujetos deben tener una diagnosis confirmada y documentada como se define por los Criterios McDonald Revisados (Polman, 2005), con un curso de enfermedad recidivante-remitente. 2. Los sujetos deben ser ambulatorios con registro EDSS de Kurtzke convertido de 0-5.5. 3. Los sujetos deben estar en una condición neurológica estable y libre de tratamiento con corticosteroides [intravenosa (iv), intramuscular (im) y/o administración oral (po)] 30 días antes de la clasificación (mes-1). 4. Los sujetos deben haber experimentado uno de lo siguiente: a. Al menos una recaída documentada en los 12 meses antes de la clasificación. b. Al menos dos recaídas documentadas en los 24 meses antes de la clasificación. c. Una recaída documentada entre 12 y 24 meses antes de la clasificación con al menos una lesión mejorada con Tl-Gd en una MRI llevada a cabo dentro de 12 meses antes de la clasificación. 5. Los sujetos deben ser entre 18 y 55 años de edad, inclusive. 6. Los sujetos deben tener una duración de enfermedad de al menos 6 meses (desde el primer síntoma) antes de la clasificación. 7. Las mujeres de edad fértil deben practicar un método aceptable de control de embarazo. El método aceptable de control de embarazo en este estudio incluye: esterilización quirúrgica, dispositivos intrauterinos, anticonceptivos orales, parches anticonceptivos, anticonceptivo inyectable de larga duración, vasectomía de la pareja o método de barrera doble (condón y diafragma con espermicida). 8. Los sujetos deben ser capaces de firmar y fechar un consentimiento informado por escrito antes de entrar al estudio. 9. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del protocolo por la duración del estudio.

Criterios de Exclusión 1. Sujetos con formas progresivas de MS. 2. Un inicio de recurrencia, afección neurológica inestable o cualquier tratamiento con corticosteroides [(iv), intramuscular (im) y/o administración oral (po)] o ACTH entre los meses-1 (clasificación) y 0 (valor de referencia). 3. Uso de fármacos experimentales o de investigación, y/o participación en estudios clínicos con fármacos dentro de los 6 meses antes de la clasificación. 4. Uso de inmunosupresores incluyendo mitoxantrona (NovantroneMR) o agentes citotóxicos dentro de 6 meses antes de la visita de clasificación. 5. Uso previo de cualquiera de lo siguiente: natalizumab (TysabriMR), cladribina, laquinimod. 6. Tratamiento con Interferón-b con acetato de glatirámero (copaxoneMR) (ya sea la o Ib) o inmunoglobulina intravenosa (IVIG) dentro 2 meses antes de la visita de clasificación. 7. Tratamiento con corticosteroides sistémicos de duración de ³30 de días consecutivos dentro de 2 meses antes de la visita de clasificación. 8. Irradiación corporal total previa o irradiación linfoide total. 9. Tratamiento con células madre previo, trasplante de medula ósea autóloga o trasplante de medula ósea alogénica. 10. Un historial conocido de tuberculosis. 11. Infección aguda dos semanas antes de la visita del valor de referencia. 12. Traumatismo o cirugía mayor dos semanas a antes del valor de referencia. 13. Uso de inhibidores de CYP3A4 dentro de 2 semanas de la visita de valor de referencia (1 mes para fluoxetina). 14. Uso de amiodarona dentro de 2 años de la visita de clasificación. 15. Embarazo o lactancia. 16. Una elevación de suero de ³3xULN de ya sea ALT o AST en la clasificación. 17. Bilirrubina directa en suero que es ³2xULN en la clasificación. 18. Un intervalo QTc que es 450 mseg (de acuerdo con la salida de la máquina) obtenido de: a. Dos registros ECG en la visita de clasificación, o b. El valor medio calculado de 3 registros ECG de valor de referencia. 19. Sujetos con afección médica o quirúrgica clínicamente significativa o inestable que impediría participación segura completa del estudio, como es determinado por el historial médico, examen físico, ECG, pruebas de laboratorio o rayos X del tórax. Tales afecciones pueden incluir: a. Un trastorno cardiovascular o pulmonar que no está bien controlado por el tratamiento estándar permitido por el protocolo del estudio. b. Un trastorno gastrointestinal que puede afectar la absorción del medicamento del estudio. c. Enfermedades renales o metabólicas. d. Cualquier forma de enfermedad hepática crónica. e. Virus de inmunodeficiencia humano conocido (estado de V1H positivo). f. Un historial familiar de síndrome QT prolongado. g. Un historial de abuso de drogas y/o alcohol. h. Trastorno psiquiátrico mayor. 20. Un historial conocido de sensibilidad al Gd. 21. Incapacidad para someterse exitosamente a escaneo por MRI. 22. Hipersensibilidad conocida a fármacos que impedirían la administración de la laquinimod, tal como hipersensibilidad a: manitol, meglumina o estearil fumarato de sodio.

Mediciones del Resultado Las evaluaciones neurológicas, incluyendo evaluaciones de seguridad, se llevaron a cabo en la clasificación, valor de referencia y cada tres meses hasta el mes 24. Las evaluaciones neurológicas del paciente y las evaluaciones médicas generales se condujeron por dos neurólogos a fin de minimizar la posibilidad de desenmascaramiento; un neurólogo de examinación especialmente entrenado y clasificado evaluó la condición neurológica, y el neurólogo del tratamiento determinó si un sujeto había experimentado una recaída basada en los registros de los Sistemas EDSS/Funcionales.

El punto final primario fue el número de recaídas confirmadas durante el período de estudio doble ciego. Una recaída se definió como la aparición de una o más nuevas anormalidades neurológicas o la reaparición de una o más anormalidades neurológicas previamente observadas que duran por al menos 48 horas y después un estado neurológico mejorado durante al menos 30 días. Se contó un evento como una recaída si los síntomas del sujeto fueron acompañados por cambios neurológicos objetivos observados consistentes con al menos uno de lo siguiente: un incremento de al menos 0.5 en el registro EDSS; un incremento de un grado en dos o más de los siete sistemas funcionales; o un incremento de dos grados en un sistema funcional. El tratamiento estandarizado de recaídas fue metilprednisolona intravenosa lg/día por hasta cinco días consecutivos basado en la decisión del neurólogo de entrenamiento.

Los puntos finales secundarios fueron progresión de discapacidad como es medida por la EDSS y el MSFC. La progresión de discapacidad confirmada se describió como un incremento de > 1.0 puntos de EDSS del valor de referencia si la EDSS de valor de referencia fue entre 0 y 5.0, o un incremento de ³ 0.5 puntos si la EDSS de valor de referencia fue ³ 5.5. A fin de confirmar la progresión de la EDSS, estos incrementos tuvieron que ser sostenidos durante al menos tres meses. Los puntos finales de discapacidad predefinidos adicionales incluyen la proporción de pacientes sin progresión de discapacidad confirmada a los 24 meses; progresión de discapacidad confirmada (definida como cambio en los registros de EDSS ³ 1.0 puntos para la EDSS de valor de referencia de 0 a 5.0 o ³ 5.5) sostenida durante seis meses: la acumulación de la discapacidad física como es mediada por la EDSS media y el cambio medio en la EDSS del valor de referencia al menos el valor observado (LOV).

Para el MSFC, la medición fue el registro MSFC total a los 24 meses (incluyendo pacientes quienes terminaron después de 12 meses). La prueba de clavijas de 9 hoyos (9HPT) y la Prueba de la Audición Aditiva Consecutiva Ritmada (PASAT) se llevaron a cabo tres veces en la clasificación para reducir los efectos del entrenamiento de confusión durante el ensayo.

Los puntos finales secundarios relacionados con la MRI fueron el número acumulativo de lesiones GdE en los meses 12 y 24; y el número acumulativo de nuevas lesiones T2 (relativas al escaneo previo) en los meses 12 y 24; los puntos finales exploratorios de MRI incluyó porcentaje de cambio del volumen del cerebro utilizando el SIENA.10 Los detalles metodológicos de MRI adicionales son como sigue: en todos los pacientes, los escaneos de MRI se llevaron a cabo en el 0, 12, y 24 meses. Antes de que un estudio pudiera enrolar participar antes en el estudio se le requirió formar en imagen en un paciente voluntario con MS definido dos veces con reposicionamiento de acuerdo con un protocolo de formación de imágenes de estudio estricto utilizando escáneres con una resistencia de campo mínimo de 1.5T. Se utilizaron secuencias de eco de spin Fast/turbo (tiempo de repetición [TR] = 2200-3500ms, tiempo de eco [TE] = 14-50/90-120ms, longitud del tren de eco = 2-7, espesor del corte = 3mm, y cortes axiales contiguos = 44) para obtener la densidad de protones y las imágenes ponderadas T2. Las secuencias ponderadas TI 3D pre-cont raste de alta resolución (TR = 8-15ms, TE = 3-5ms, tiempo de inversión =1.1 s, número de cortes 160, espesor del corte 1.2 mm, ángulo de giro [FA]= 10-15, orientación sagital) se adquirieron para cuantificación de la atrofia cerebral . Finalmente, las imágenes ponderadas con TI (escáneres 1.5 T: secuencia de eco de spin convencional; TR = 600-650ms, TE = 10-20ms, espesor del corte = 3mm, y cortes axiales contiguos = 44; escáneres 3.0 T: secuencia 3D; TR = 5-9ms, TE = 2-5ms, FA=15, espesor del corte = 3m , y cortes axiales contiguos = 44) se obtuvieron 5 minutos después de la inyección de O.lmmol/kg de gadolinio. Una serie de imágenes axiales, coronales y sagitales se obtuvieron para crear un escaneo de referencia axial para reposicionamiento cuidadoso subsecuente de cada paciente de la sesión de seguimiento. Los cortes axiales se colocaron para ejecutarse en paralelo aun alinea que une las partes inferioanteriores e inferioposteriores del cuerpo calloso.

La calidad de la imagen se revisó en el RI-AC utilizando criterios predeterminados. La identificación de las lesiones hipertensas por GdE y T2 se hizo por el consenso de dos observadores experimentados. Se contó el número de lesiones totales y nuevas por GdE y de hipertensas por T2 nuevas/mejoradas. Las lesiones identificadas entonces se describieron por los téenicos entrenados utilizando una técnica de segmentación semi-automatizada basada en la información de umbral local (Jim 4.0; Xinapse System, Leicester, UK) y los volúmenes de la lesión se calcularon automáticamente. Se midió el porcentaje de los cambios del volumen del cerebro y los volúmenes del cerebro normalizados de sección trasversal en las imágenes ponderadas por TI, con el software Structural Image Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA) y un método de sección transversal (SIENAX) (disponible de FMRIB Software Library, Oxford University, Oxford, RU; http://www.fmrib.ox.ac.uk/analysis/research/siena/siena). Resul tados Los resultados del ensayo ALLEGRO indicaron que el tratamiento con laquinimod redujo efectivamente las tasas de recaída anualizadas, desaceleró la progresión de la discapacidad, redujo la atrofia cerebral, y redujo el desarrollo de nuevas lesiones. Los resultados detallados de ALLEGRO se describen en, por ejemplo, Publicación de solicitud de E.U.A. No.2012-0142730, que se incorpora en la presente a manera de referencia en su total en esta solicitud.

EJEMPLO 2: Sub-estudios ALLEGRO Un número de sub-estudios ALLEGRO se condujeron para investigar adicionalmente los efectos neuroprotectores potenciales de laquinimod mostrado en el ensayo ALLERO utilizando múltiples téenicas de MRI sensibles al daño de tejido irreversible en la material blanca (WM) y la materia gris (GM).

Metodos WM, GM, y Análisis de Volumen Talámico WM, GM, y los volúmenes talámicos se derivaron de las imágenes ponderadas en TI 3D en el valor de referencia y en los meses 12 y 24. Los pacientes con valor de referencia y al menos una MRI post-valor de referencia programada valida se incluyeron en el análisis. Los pacientes con lesiones talámicas en el valor de referencia y en la MRI post-valor de referencia valida se incluyeron en el análisis de lesión talámica.

Evolución de lesiones mejoradas con gadolinio (GdE) y nuevas T2 en agujeros negros permanentes (PBH).

Un subconjunto de pacientes en el ALLEGRO comprendió un grupo "MRI frecuentes" para análisis PBH; estos pacientes tuvieron MRIs tomadas en los meses 3, 6, 12 y 24. Los pacientes en el grupo MRI frecuente con lesiones activas en el valor de referencia durante el estudio se incluyeron en el análisis PBH.

MT MRI para determinar la relación MT (MTR) de WM, GM, tejido cerebral gue parece normal (NABT) y lesiones T2.

Los pacientes con valor de referencia valida y evaluaciones MT MRI en el mes 12 y/o mes 24 se incluyeron en el análisis. 1H-MRS para evaluar las relaciones de N-acetilaspartato a creatina (NAA/Cr) en WM.

Los pacientes con evaluaciones de 1H-MRS de valor de referencia y de mes 24 o salida de estudios se incluyeron en el análisis.

Análisis Estadístico.

El análisis de eficacia incluyó todos los pacientes con al menos un escaneo MRI post-valor de referencia valido.

Los cambios de volúmenes WM y GM longitudinales se calcularon como el porcentaje de diferencia del valor de referencia en los meses 12 y 24. Se llevó a cabo un cálculo separado entre los meses 12 y 24. Puesto que estas mediciones no siguieron suposiciones de distribución normales, los valores de clasificación de estos resultados se analizaron como sigue: a) porcentaje de cambio de valor de referencia en el mes 12 y 24 utilizando una medición repetida de modelo mezclado (MMRM) (SASMR PROC MIXED) ajustados al valor de valor de referencia del resultado, número de las lesiones GdE en el valor de referencia, pais/región geográfica, visita, tratamiento y visita por la interacción del tratamiento; b) para porcentajes de cambio entre los meses 12 y 24 utilizando un modelo ANCOVA separado, puesto que el modelo MMRM utiliza el denominador de valor de referencia (para % de cambio) y de esta manera % de cambio del mes 12 al 24 no se podría derivar. El modelo ANCOVA (SASMR PROC GLM) utilizó del grupo de tratamiento, el valor de valor de referencia del resultado, el número de lesiones GdE en el valor de referencia y país/región geográfica, como covariable. Adicionalmente, los análisis del porcentaje de cambios en el volumen W también se ajustaron para el volumen GM en el valor de referencia debido al desequilibrio que se encontró entre los grupos del tratamiento en el valor de referencia. El estimador medio de muestra grande de Hodges-Lehmann (HL) asociados con el procedimiento de análisis de valores clasificados se utilizó para construir 95% de límites de confidencia de dos lados para la diferencia en los efectos del tratamiento.

El porcentaje de cambios del volumen talámico del valor de referencia en los meses 12 y 24 siguió una distribución normal y de esta manera se analizaron utilizando un modelo MMRM paramétrico (SASMR PROC MIXED) corregido para el volumen talámico de valor de referencia, el número de lesiones GdE de valor de referencia, país/región geográfica, visita, tratamiento, y visita por la interacción del tratamiento. La diferencia media de mínimos cuadrados (LS) se utiliza para estimar el efecto del tratamiento. Cabe destacar que el % de cambio en los volúmenes WM y GM, el porcentaje de cambio de volumen talámico del mes 12 al mes 24 se analizó utilizando un análisis separado de modelo de covarianza (ANCOVA) (SASMR PROC GLM), puesto que estos valores se pueden derivar del modelo MMRM. El modelo ANCOVA utilizó el grupo de tratamiento, el volumen talámico de valor de referencia, el número de lesiones GdE de valor de referencia y pais/región geográfica, como covariables. El GM en el valor de referencia se utilizó como un covariable adicional para dar cuenta entre el desequilibrio del grupo de tratamiento en esta medición en el valor de referencia.

Un análisis de regresión binominal negativo se utilizó para estimar el número medio de PBH en los meses 12 y 24 que evolucionaron de nuevas lesiones de GdE y T2 detectadas en varios puntos de tiempo en el estudio en el subgrupo de "MRI frecuentes".

Los cambios medios de mínimos cuadrados (LS) del MTR de valor de referencia en NABT, WM, GM y lesiones T2 en los meses 12 y 24, y entre los meses 12 y 24, se evaluaron utilizando un análisis MMRM.

Los cambios en NAA/Cr del valor de referencia al mes 24 se analizaron utilizando el ANCOVA.

Los resultados se evaluaron utilizando todos los escaneos evaluables y todos los puntos finales se analizaron en un nivel de significancia de 5%. Resultados Las mediciones de MRI de valor de referencia (mostradas en las siguientes Tablas 1 y 2) fueron comparables entre los brazos de laquinimod y placebo para todos los análisis. *2 pacientes en el brazo de laquinimod y 3 pacientes en el brazo de placebo con datos de volumen talámico o de valor de referencia y/o post-valor de referencia faltante se excluyeron del análisis.

Resultados de la MRI.

Resultados de la atrofia de la WM, GM y talámica se muestran en la siguiente tabla 3 : tratamiento. tdiferencia media LS. tEvaluable para el volumen talámico en el mes 12: n=468 del laquinimod, n = 454 del placebo.

§Evaluable para el volumen talámico en tanto el mes 12 como en el mes 24; n=402 del laquinimod, n=400 del placebo. ||Evaluable para el volumen talámico en el mes 24: n=408 del laquinimod, n=404 del placebo.

Los pacientes tratados con laquinimod mostraron menor porcentaje de pérdidas de volumen de WM y GM en el mes 12 (p=0.004 para ambos) y las diferencias en el mes 24 fueron estadísticamente significativas para la WM, mientras que se aproximó a la significancia estadística para la GM (p=0.035 y p=0.078). Además, el porcentaje de reducción del volumen talámico de valor de referencia fue significativamente más bajo en pacientes tratados con laquinimod en los meses 12 (p=0.005) y 24 (p=0.003) comparados con el placebo. Por otra parte, para pacientes con lesiones talámicas en el valor de referencia, el efecto del tratamiento de laquinimod en la fracción talámica fue estadísticamente significativa en los meses 12 (p=0.018) y 24 (p<0.0001), con una correlación significativa entre el cambio del volumen de lesión talámica T2 y el cambio en la fracción talámica del valor de referencia en el mes 24 (r=-0.184, p<0.001). Sin embargo, para pacientes sin lesiones talámicas T2 en el valor de referencia, el efecto del tratamiento del laquinimod en el cambio de fracción talámica no fue significativamente diferente de aquel del placebo en los meses 12 o 24.

Los resultados de PBH se muestran en la siguiente tabla 4: *Medias ajustadas; Laquinimod vs placebo; NA = no evaluado, puesto que "nuevas" lesiones T2 no fueron disponibles en el valor de referencia. Datos de un modelo de regresión binominal negativo. PBH=agujero negro permanente. Relación de riesgo=RR mejorada con gadolinio=GdE. 15 El número medio de PBH que se desarrolló de solo lesiones de GdE se detectaron mientras que el tratamiento fue más bajo con laquinimod vs placebo en el mes 12 (de las lesiones GdE detectadas en los meses 3 y 6, relación de riesgo =0.45, p=0.022) y en el mes 24 (de lesiones GdE en los meses 3, 6, y 12, relación de riesgo=0.44, p=0.005). Una tendencia similar fue evidente para los números medios de PBH en los meses 12 y 24 que evolucionaron de las nuevas lesiones T2 en las comparaciones del laquinimod vs placebo respectivamente). No hubo diferencia entre el placebo y el laquinimod a los 12 y 24 meses en el número de PBH implicado de lesiones GdE presentes en el valor de referencia. Sin embargo, si todas las lesiones GdE se incluyeron en el análisis (aquellas detectadas en el valor de referencia mientras estuvieron en el tratamiento), el número medio de PBH en el mes 24 fue más bajo con laquinimod vs placebo (relación de riego=0.45, p=0.001).

Se muestran los resultados MT MRI en la siguiente tabla 5: - - - - - - - - - - - - - - NABT=Te j ido cerebral que parece normal; WM=materia blanca; gris; LS=mínimos cuadrados MTR=relación de transferencia de magnetización; CI=intervalos de confianza.

Medios LS en los valores MTR con el placebo disminuyeron del valor de referencia en los meses 12 y 24 y entre los meses 12 y 24 para todas las evaluaciones, los valores MTR en el grupo de laquinimod se incrementaron del valor de referencia en los meses 12 y 24 para todos los resultados de MTR y disminuyeron ligeramente del mes 12 al mes 24 para todas las evaluaciones excepto para la lesión T2, que se incrementó ligeramente.

Las diferencias significativas entre los brazos de tratamiento en el cambio medio LS en los valores MTR favoreció el laquinimod en los meses 12 y 24 para NABT (p=0.013 y p=0.015, respectivamente), WM (p=0.013 y p=0.011), y GM (p=0.014 y p=0.034). Los cambios en la MTR media LS de las lesiones de T2 no difirieron significativamente entre los pacientes con laquinimod y placebo en cualquier punto de tiempo. No se encontraron diferencias de tratamiento significativas para cualquiera de las mediciones MTR entre el mese 12 y el mes 24.

Resultados de la 1H MRS: A los 24 meses, la relación WM NAA/Cr tendrá a incrementarse con laquinimod y a disminuir con placebo aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.179) en esta pequeña población de pacientes (N=27) Conclusiones El laquinimod redujo la pérdida de volumen del cerebro en tanto WM como GM comparado con el placebo, con efectos más pronunciados en el primer año de tratamiento.

Los estudios sugieren que la atrofia talámica puede ser más clínicamente relevante que la pérdida de volumen en la GM completa (Rocca 2010 y Audoin 2006). El laquinimod redujo significativamente la atrofia talámica en los meses 12 y 24 comparado con el placebo. El efecto del tratamiento fue más evidente en pacientes con lesiones talámicas antes del inicio del tratamiento con laquinimod.

Tomados conjuntamente, estos descubrimientos, de una variedad de téenicas de MRI, sugieren un efecto neuroprotector de laquinimod oral en pacientes con RRMS, y son consistentes con los beneficios clínicos de laquinimod mostrado en los estudios ALLEGRO y BRAVO fase III (Comi 2012 and Vollmer 2011).

EJEMPLO 3: Evaluación de Laquinimod Oral en Tratamiento de Temblores y Espasticidad Se ha sugerido que la espasticidad o temblores pueden ser provocados por daños al tálamo y la estimulación del tálamo puede ser benéfica para tratar temblores y espasticidad.

Una composición que comprende laquinimod como se describe en la presente se administra a un sujeto afectado por temblores. La administración de la composición es efectiva para inhibir los temblores en el sujeto.

Una composición que comprende laquinimod como se describe en la presente se administra a un sujeto afectado por temblores. La administración de la composición es efectiva para reducir los temblores en el sujeto.

Una composición que comprende laquinimod como se describe en la presente se administra a un sujeto afectado por espasticidad. La administración de la composición es efectiva para inhibir la espasticidad en el sujeto.

Una composición que comprende laquinimod como se describe en la presente se administra a un sujeto afectado por temblores. La administración de la composición es efectiva para reducir la espasticidad en el sujeto.

Referencias 1. Audoin y colaboradores. Localization of grcy matter atrophy in early RRMS: A longitudinal study. J Neurol 2006; 253: 1495-501. 2. Barkhof, F. (1999) "MRI in Múltiple sclerosis: Correlation with Expanded Disability Status Scale (EDSS)", Múltiple sclerosis.5(4):283-286 (Abstract). 3. Bar-Zohar y colaboradores . Magnetic resonance imaging metrics and their correlation with clinical outcomes in múltiple sclerosis: a review of the literature and future perspectives. Mult Scler 2008; 14: 719-27. 4. Ber el y colaboradores . The measure ent and clinical relevance of brain atrophy in múltiple sclerosis. Lancet Neurol 2006; 5: 158-70. 5. Bjart ar and Fox (2002) "Pathological mechanisms and disease progression of múltiple sclerosis: therapeutic implication", Drugs of Today.38:7-29. 6. Brex y colaboradores. (2002) "A longitudinal study of abnormalities on RI and disability from múltiple sclerosis", N Engl J Med. Jan 17, 2002346(3):158-64. 7. Brod y colaboradores. (2000) Annals of Neurology, 47:127-131. 8. Brück (2011) "Insight into the mechanism of laquinimod action." J Neurol Sci.2011 Jul 15;306(1-2):173-9. 9. Bruck y colaboradores. Reduced astrocytic NF-kappaB activation by laquinimod protects from cuprizone-induced demyelination. Acta Neuropa thol 2012; 124: 411-24. 10. Brunmark y colaboradores. (2002) "The new orally active immunoregulator laquinimod (ABR-215062) effectively inhibits development and relapses of experimental autoim une encephalomyelitis", J Neuroimmunology.130:163-172. 11. Cambier J. (1982) "[Dejerine-Roussy syndrome]" Rev Neurol (París) 138(12):979-88 (Abstract, article in French). 12. Cohen y colaboradores. (2010) "Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing múltiple sclerosis". N Enq J Med; 362:402-415. 13. Comí y colaboradores. (2007) LAQ/5062 Study Group.

"The Effect of Two Doses of Laquinimod on MRI-Monitored Disease Activity in Patients with Relapsing-Remitting Múltiple sclerosis: A Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study", Presented at: 59th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; April 28-May 5, 2007; Boston, MA. 14. Comí y colaboradores. (2008) "Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting múltiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase Ilb study", Lancet. 371:2085-2092. 15. Comí y colaboradores. (2009) for the LAQ/5062 Clinical Advisory Board and Study Group. Long-term open extensión of oral laquinimod in patients with relapsing múltiple sclerosis shows favorable safety and sustained low relapse rate and MRI activity. [Ectrims abstract P443]. Mult Scler. 15(Suppl 2):S127. 16. Comí y colaboradores. (2010) for the LAQ/5062 Clinical Advisory Board and Study Group. The effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting múltiple sclerosis: a double-blind active extensión of the multicentre, randomised, double-blind, parallel-group placebo-controlled study. Mult Scler.16:1360-1366. 17. Comí y colaboradores . Placebo-controlled trial of oral laquinimod for múltiple sclerosis. New Engl J Med 2012;366:1000-9. 18. Cutter y colaboradores. (1999) "Development of a múltiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure", Brain.122:871-882. 19. De Stefano y colaboradores. (1999) "Evidence of early axonal damage in patients with múltiple sclerosis", Neurology. 52(Suppl 2):A378. 20. Dunitz. M. (1999) Múltiple sclerosis therapeutics, Ed. Rudick and Goodkin. London: Taylor & Francis, 1999. 21. Durelli y colaboradores. and the Independent Comparison of Interferon (INCOMIN) Trial Study Group. (2002) "Every-other-day interferon beta-lb versus once-weekly interferon beta-la for múltiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN)", Lancet. 359:1453-60. 22. EMEA Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment of Múltiple sclerosis (CPMP/EWP/561/98 Rev.1, Nove.2006). 23. EPAR, RebifMR, Scientific Discussion. 24. FDA 2005. Draft Guidance for Industry - Systemic Lupus Erythematosus - Developing Drugs for Treatment (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulat oryInformation/Guidances/ucm072063.pdf). 25. Filippi y colaboradores., Pridopidine reduces the proportion of MS lesions evolving into black holes, Neurol . , 2001, 57:731-733. 26. Fischer y colaboradores. (1999) "The Múltiple sclerosis Functional Composite measure (MSFC): an integrated approach a MS clinical outcome assessment" Múltiple sclerosis. 5(4):244-250. 27. Fisk y colaboradores. (1994) "Measuring the Functional Impact of Fatigue: Initial Validation of Fatigue Impact Scale", Clin Inf Dis.18 Suppl l:S79-83. 28. Fisk y colaboradores. (1994) "The Impact of Fatigue on Patients with Múltiple sclerosis", Can J Neurol Sci.21:9-14. 29. Frohman y colaboradores. (2003) "The utility of MRI in suspected MS: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology", Neurology. Sep 9, 2003, 61(5):602-11. 30. Giovannoni y colaboradores. (2010) "A placebo- controlled trial of oral cladribine for relapsing múltiple sclerosis", N Eng J Med.362:416-426. 31. Golder W. (2007) "Magnetic resonance spectroscopy in clinical oncology", Onkologie.27(3): 304-9. 32. Grossman y colaboradores. (1994) Magnetization transferí theory and clinical applications in neuroradiology", RadioGraphics.14:279-290. 33. Gurevich et al. (2010) "Laquinimod suppress antigen presentation in relapsing-remitting múltiple sclerosis: in-vitro high-throughput gene expression study" (J Neuroimmunol. 2010 Apr 15;221(1-2):87-94. Epub 2010 Mar 27. 34. Hartung y colaboradores. (2005) "Significance of neutralizing antibodies a interferon beta during treat ent of múltiple sclerosis: expert opinions based on the Proceedings of an International Consensus Conference", Eur J Neurol. 12:588-601. 35. Hohlfeld y colaboradores. (2000) ''The neuroprotective effect of inflammation: implications for the therapy of múltiple sclerosis", J Neuroimmunol.107:161-166. 36. Jacobs y colaboradores. (1996) "Intramuscular interferon beta-la for disease progression in relapsing múltiple sclerosis", Ann Neurol.39:285-294. 37. Jong y colaboradores. (2008) "Strongly reduced volumes of putamen and thalamus in Alzheimer's disease: an MRI study" Brain (2008), 131:3277-3285. 38. Kappos y colaboradores. (2010) "A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing múltiple sclerosis", N Eng J Med.362:387-401. 39. Kassubet y colaboradores. (2005) "Thalamic Atrophy in Huntington's Disease Co-varies with Cognitive Performance: A Morphometric MRI Analysis" Cereb. Cortex (June 2005) 15(6):846-853. 40. Kim (2001) "Delayed onset mixed involuntary movements after thalamic stroke, clinical, radiological and pathophysiological findings" Brain (2001), 124:299-309. 41. Kleinschmidt-DeMasters y colaboradores. (2005) New England Journal of Medicine, 353:369-379. 42. Kurtzke JF. (1983) "Rating neurologic impairment in múltiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) ", Neurology 33(11):1444-1452. 43. Langer-Gould y colaboradores. (2005) New England Journal of Medicine, 353:369-379. 44. Lee and Marsden (1994) "Movement disorders following lesions of the thala us or subthalamic región" Mov Disord. 9(5);493-507. 45. Lublin and Reingold (1996) "Defining the clinical course of múltiple sclerosis", Neurol.46:907-911. 46. McDonald, (2001) "Guídelines from the International Panel on the Diagnosis of Múltiple sclerosis" Ann. Neurol. 50:121-127. 47. Mehta y colaboradores. (1996) "Magnetization transfer magnetic resonance imaging: a clinical review", Topics in Magnetic Resonance Imaging 8(4):214—30. 48. Miki y colaboradores. (1999) ''Relapsing-Remitting Múltiple sclerosis: Longitudinal Analysis of MR Images - Lack of Correlation between Changes in T2 Lesión Volume and Clinical Findings", Radiology.213:395-399. 49. Miller y colaboradores. (2007) "MRI outcomes in a placebo-controlled trial of natalizumab in relapsing MS", Neurology. 68:1390-1401. 50. Neuhaus y colaboradores. (2003) "Immunomodulation in múltiple sclerosis: from immunosuppression a neuroprotection", Trends Pharmacol Sci.24:131-138. 51. Noseworthy y colaboradores. (2000) "Múltiple sclerosis", N Engl J Med.343:938-952. 52. Noseworthy y colaboradores. (2000) "Linomide in relapsing and secondary Progressive MS. Part 1: Trial Design and clinical results", Neurology.54:1726-1733. 53. Panitch H, Goodin DS, Francis G, Chang P, Coyle PK, O'Connor P, Monaghan E, Li D, Weinsjenker B, for the EVIDENCE (Evidence of Interferon Dose-response: European North American Comparative Efficacy) Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Research Group. (2002) "Randomized comparative study of interferon b-la treatment regiments in MS", The EVIDENCE Trial. Neurology.59:1496-1506. 54. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 1998/30227, publicada el 16 de Julio de 1998. 55. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2000/05250, publicada el 3 de Febrero de 2000. 56. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2000/18794, publicada el 6 de Abril de 2000. 57. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2001/46145, publicada el 28 de Junio de 2001. 58. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2003/048735, publicada el 12 de Junio de 2003. 59. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2004/103297, publicada el 2 Diciembre de 2004. 60. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2006/016036, publicada el 2 de Noviembre de 2006. 61. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2006/029393, publicada el 16 de Marzo de 2006. 62. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2006/029411, publicada el 16 de Marzo de 2006. 63. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2006/040155, publicada el 20 de Abril de 2006. 64. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2006/083608, publicada el 10 de Abril de 2006. 65. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2006/089164, publicada el 24 de Agosto de 2006. 66. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2006/116602, publicada el 2 de Noviembre de 2006. 67. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2007/047863, publicada el 26 de Abril de 2007, fecha de la presentación internacional 18 de Octubre de 2006. 68. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2007/146248, publicada el 21 de Diciembre de 2007. 69. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2007/146248, publicada el 21 de Diciembre de 2007, fecha de la presentación internacional 12 de Junio de 2007. 70. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2009/070298, publicada el 4 de Junio de 2009. 71. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2011/008274, publicada el 20 de Enero de 2011. 72. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2011/022063, publicada el 24 de Febrero de 2011. 73. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2011/107583, publicada el 9 de Septiembre de 2011. 74. Publicación de Solicitud Internacional de PCT No. WO 2012/051106, publicada el 19 de Abril de 2012. 75. Polman y colaboradores. (2005) ''Diagnostic criteria for múltiple sclerosis: 2005 revisions a the McDonald Criteria", Annals of Neurology, Volu e 58 Issue 6, Páginas 840 - 846. 76. Polman y colaboradores. (2005) "Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS", Neurology.64:987-991. 77. Polman y colaboradores. (2006) "A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing múltiple sclerosis", N Eng J Med.354:899-910. 78. Poser y colaboradores. (1983) "New Diagnostic Criteria for Múltiple sclerosis: Guidelines for Research Protocols", Annals of Neurology, March 1983, 13(3):227-230. 79. Preiningerova J. (2009) "Oral laquinimod therapy in relapsing múltiple sclerosis", Expert Opin Investig Drugs. 18:985-989. 80. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon b-la in relapsing/remitting múltiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498-1506. 81. Rocca y colaboradores . Daño talámico and long-term progression of disability in múltiple sclerosis. Radíology 2010; 257: 463-9. 82. Rosen Y. (2007) "The Recent advances in magnetic resonance neurospectroscopy", Neurotherapeutics.27(3): 330- 45. 83. RTT News Article dated April 12, 11, entitled "Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results". 84. Rudick y colaboradores. (1999) "Use of the brain parenchymal fraction a raeasure whole brain atrophy in relapsing-remitting MS : Múltiple sclerosis Collaborative Research Group". Neurology.53:1698-1704. 85. Rudick y colaboradores. (2006) New Enqland Journal of Medicine, 354:911-923. 86. Rudick, R. (1999) "Disease-Modifying Drugs for Relapsing-Remitting Múltiple sclerosis and Future Directions for Múltiple sclerosis Therapeutics", Neurotherpatueics. 56:1079-1084. 87. Runstrbm y colaboradores. (2002) "Laquinimod (ABR-215062) a candidate drug for treatment of Múltiple sclerosis inhibits the development of experimental autoimmune encephalomyelitis in IFN-b knock-out mice", (Abstract), Medicon Vallcy Academy, Malmoe, Sweden. 88. Runstrbm y colaboradores. (2006) "Inhibition of the development of chronic experimental autoimmune encephalomyelitis by laquinimod (ABR-215062) in IFN-b k.o. and wild type mice" Journal of Neuroimmunology, 173(2006):69-78. 89. Sandberg-Wollheim y colaboradores. (2005) "48-week open safety study with high-dose oral laquinimod in patients", Mul t Scler. 11:S154 (Abstract). 90. Sheline, Yvette I. (2003) "Neuroimaging Sudies of Mood Disorder Effects on the Brain" Biol Psychiatry, 54:338-352. 91. SIENA and SIENAX available from the FMRIB Software Library, Oxford University. Oxford, UK;http://www.fmrib.ox.ac.uk/analysis/research/siena/siena. 92. Sorenson PS. (2006) "Neutralising antibodies a interferon-b - measurement, clinical relevance, and management", J Neurol.253[Suppl 6]:VI/16-VI/22. 93. Sormani y colaboradores. (2004) ''Measurement error of two different techniques for brain atrophy assessment in múltiple sclerosis", Neurology.62:132-1434. 94. Stachnowiak, Julie (2007) "Thalamus" About.com Guide, updated May 29, 2007 < http://ms.about.eom/od/glossary/g/thalamus.htm> , retrieved on October 12, 2012. 95. Temple R. (2006) "Hy's law: predicting serious hepatoxicity", Pharmacoepidemiol Drug Saf.15(4):241—3. 96. The IFNB Múltiple sclerosis Study Group. (1993) Interferon beta-lb is effective in relapsing-remitting múltiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-bind, placebo-controlled trial. Neurology; 43:655-661. 97. The INB Múltiple scierosis Study Group. (1993) Interferon beta-lb is effective in relapsing-remitting múltiple scierosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology; 43:662-667. 98. The National MS Society (USA), The Disease Modifying Drug Brochure, October 19, 2006. 99. Thone and Gold (2011) "Laquinimod: a promising oral medication for the treatment of relapsing-remitting múltiple scierosis", Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011 Mar; 7(3): 365-70. 100. Torres, y colaboradores. (2010) "Deep Brain Stimulation of the Ventral Intermedíate Nucleus of the Thalamus for Tremor in Patients with Múltiple scierosis." Neurosurgery, 67(3):646-651. 101. Trinadad Herrero, y colaboradores. (2002) "Functional anatomy of the thalamus and basal ganglia" Child's Nerv Syst (2002), 18:386-404. 102. Tuling and Tunks (1999) "Thalamic Pain Syndrome (Central Post-Stroke Pain) in a patient presenting with right upper limb pain: a case report" J Can Chiropr Assoc 43 (4):243-248. 103. Turner y colaboradores . Cerebral atrophy and disability in relapsing-remitting and secondary Progressive múltiple sclerosis over four years. Mult Scler 2003; 9: 21-7. 104. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2008-0207526, publicada el 28 de Agosto de 2008 (Strominger y colaboradores.). 105. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2010-0197712, publicada el 5 de Agosto de 2010 (Carlsson y colaboradores.). 106. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2010-0322900, publicada el 23 de Diciembre de 2010 (Tarcic y colaboradores.). 107. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2011-0027219, publicada el 3 de Febrero de 2011 (Tarcic y colaboradores.). 108. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2011-0034508, publicada el 10 de Febrero de 2011 (Liat Hayardeny). 109. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2011-0206782, publicada el 25 de Agosto, 11 (Zhang). 110. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2011-0217295, publicada el 8 de Septiembre de 2011 (Haviv and Tarcic). 111. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2011-0218179, publicada el 8 de Septiembre de 2011 (Haviv and Tarcic). 112. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2011-0218203, publicada el 8 de Septiembre de 2011 (Joel Kaye y colaboradores.). 113. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2012-0010238, publicada el 12 de Enero de 2012 (Fristedt). 114. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2012-0010239, publicada el 12 de Enero de 2012 (Piryatinsky y colaboradores.). 115. Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2012-0142730, publicada el 7 de Junio de 2012 (Tarcic y colaboradores.). 116. Patente de E.U.A. No. 3,849,550, expedida el 19 de Noviembre de 1974 (Teitelbaum y colaboradores). 117. Patente de E.U.A. No.5,800,808, expedida el 1 de Septiembre de 1998 (Konfino y colaboradores). 118. Patente de E.U.A. No. 5,858,964, expedida el 12 de Enero de 1999 (Aharoni y colaboradores). 119. Patente de E.U.A. No.5,981,589, expedida el 9 de Noviembre de 1999 (Konfino y colaboradores). 120. Patente de E.U.A. No. 6,048,898, expedida el 11 de Abril de 2000 (Konfino y colaboradores). 121. Patente de E.U.A. No. 6,054,430, expedida el 25 de Abril de 2000 (Konfino y colaboradores). 122. Patente de E.U.A. No. 6,077,851, expedida el 20 de Junio de 2000 (Bjork y colaboradores). 123. Patente de E.U.A. No. 6,214,791, expedida el 10 de Abril de 2001 (Arnon y colaboradores). 124. Patente de E.U.A. No. 6,342,476, expedida el 29 de Enero de 2002 (Konfino y colaboradores). 125. Patente de E.U.A. No.6,362,161, expedida el 26+ de Marzo de 2002 (Konfino y colaboradores). 126. Patente de E.U.A. No. 7,566,767, expedida el 28 de Julio de 2009 (Strominger y colaboradores.). 127. Patente de E.U.A. No. 7,589,208, expedida el 15 de Septiembre de 2009 (Jansson y colaboradores). 123. Patente de E.U.A. no.7,884,208, expedida el 8 de Febrero de 2011 (Frenkel y colaboradores.). 129. Patente de E.U.A. No.7,989,473, expedida el 2 de Agosto de 2011 (Patashnik y colaboradores.). 130. Patente de E.U.A. No. 8,178,127, expedida el 15 de Mayo de 2012 (Safadi y colaboradores.). 131. Patente de E.U.A. No. 8,252,993, expedida el 28 de Agosto de 2012 (Gant and Shahbaz). 132. US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Peripheral and Central Nervous System (PCNS) Advisory Committee. US Department of Health and Human Services 2006. Briefing Document. Biogen Idee Biologics Marketing Application STN 125104/15. Natalizumab (Tysabri) for Múltiple sclerosis. Dated February 9, 2006. Páginas 45- 48. 133. Vollmer y colaboradores . A placebo-controlled and active comparator phase III trial (BRAVO) for relapsing-remitting múltiple sclerosis.5th Joint Triennial Congress of the European and Americas Com ittees for Treatment and Research in Múltiple sclerosis. October 19-22, 2011; Amsterdam, The Netherlands: 148. 134. Wegner y colaboradores . Laquinimod interferes with migratory capacity of T cells and reduces IL-17 levels, inflammatory demyelination and acute axonal damage in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol 2010;227:133^43. 135. Yang y colaboradores., (2004) "Laquinimod (ABR- 215062) suppresses the development of experimental autoimmune encephalomyelitis, modulates the Thl/Th2 balance and induces the Th3 cytokine TGF-b in Lewis rats", J. Neuroimmunol. 156:3-9. 136. Zou y colaboradores. (2002) "Suppression of experimental autoimmune neuritis by ABR-215062 is associated with altered Thl/Th2 balance and inhibited migration of inflammatory cells into the peripheral nerve tissue", Neuropharmacology. 42:731.

Claims (56)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para inhibir o reducir daño talámico en un sujeto afectado con una forma de esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado, caracterizado porque comprende administrar oralmente al sujeto una cantidad de laquinimod para inhibir o reducir de esta manera el daño talámico en el sujeto, en donde el sujeto es un paciente humano quien se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de esclerosis múltiple es esclerosis múltiple recidivante-remitente.

3. El método de conformidad con- la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de esclerosis múltiple es una forma progresiva de esclerosis múltiple.

. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el paciente es un paciente sin tratamiento.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el paciente ha recibido previamente al menos una terapia de esclerosis múltiple.

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el sujeto se ha determinado que tiene al menos una lesión talámica en el valor de referencia.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la lesión talámica es una lesión talámica T2.

8. Un método para inhibir o reducir daño talámico en un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno diferente a una forma de esclerosis múltiple o un síndrome clínicamente aislado, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de laquinimod para inhibir o reducir de esta manera el daño talámico en el sujeto.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el sujeto es un humano.

10. El método de conformidad con las reivindicaciones 8 o 9, caracterizado porque el sujeto no está afectado con una forma de esclerosis múltiple y no está presentando un síndrome clínicamente aislado.

11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-10, caracterizado porque el sujeto es un sujeto sin tratamiento.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-11, caracterizado porque el sujeto está afectado con un trastorno de movimiento y la administración de laquinimod es efectiva para tratar al sujeto.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el trastorno de movimiento es distonia, distonia paroxismal, asterixis, corea, ataxia, balismo-corea, movimientos mioritimicos, disquinesia, befaroespasmo, epilepsia, ataques o convulsiones.

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-13, caracterizado porque el sujeto está afectado con un trastorno de estado de ánimo y la administración de laquinimod es efectiva para tratar al sujeto.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno de estado de ánimo es depresión, ansiedad o trastorno bipolar.

16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-15, caracterizado porque el sujeto está afectado con mal de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia o enfermedad de Huntington y la administración de laquinimod es efectiva para tratar al sujeto.

17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-16, caracterizado porque el sujeto está afectado con el síndrome de dolor talámico y la administración de laquinimod es efectiva para tratar al sujeto.

18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-17, caracterizado porque el sujeto se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia.

19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque el daño talámico es una lesión talámica.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la lesión talámica es una lesión talámica T2.

21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque el daño talámico se mide utilizando formación de imágenes por resonancia magnética (MRI).

22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque el sujeto está afectado por temblores o espasticidad.

23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque el sujeto es un paciente humano diagnosticado por estar afectado por temblores o espasticidad.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el sujeto está diagnosticado por estar afectado por temblores o espasticidad que es tratable por laquinimod.

25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque la administración de laquinimod es efectiva para reducir o inhibir los temblores en el sujeto.

26 El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque la administración de laquinimod es efectiva para reducir o inhibir la espasticidad en el sujeto.

27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque el sujeto ha sufrido previamente una apoplejía talámica.

28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque laquinimod se administra a través de administración oral.

29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque laquinimod se administra periódicamente.

30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la administración periódica es durante un período de mayor que 24 semanas.

31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, caracterizado porque laquinimod se administra diariamente.

32. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, caracterizado porque laquinimod se administra más frecuentemente que una vez al día.

33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, caracterizado porque laquinimod se administra menos frecuentemente que una vez al día.

34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-33, caracterizado porque la cantidad e laquinimod administrada es 0.1-2.5 mg/día.

35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.25-2.0 mg/día.

36. El método de conformidad con la reivindicación 35 caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.3-0.9 mg/día.

37. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.5-1.2 mg/día.

38. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.25 mg/día.

39. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.3 mg/dia.

40. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.5 mg/día.

41. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.6 mg/día.

42. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 1.0 mg/día.

43. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 1.2 mg/día.

44. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 1.5 mg/día.

45. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 2.0 mg/día.

46. Un método para inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto afectado por temblores o espasticidad, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de laquinimod para inhibir o reducir los temblores o espasticidad en un sujeto.

47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el sujeto es un paciente humano afectado con una forma de esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado.

48. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el sujeto es un paciente humano no afectado con una forma de esclerosis múltiple o que presenta un síndrome clínicamente aislado.

49. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46-48, caracterizado porque el sujeto es un paciente humano diagnosticado por estar afectado por temblores o espasticidad.

50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el sujeto está afectado por temblores o espasticidad que es tratable por laquinimod.

51. Laquinimod, caracterizado porque es para el uso en inhibir o reducir daño talámico en un paciente humano quien se ha determinado que tiene daño talámico en el valor de referencia.

52. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir daño talámíco en un paciente humano quien se ha determinado que tiene daño talámíco en valor de referencia.

53. Laquinimod, caracterizado porque es para el uso en inhibir o reducir daño talámíco en un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno diferente a una forma de esclerosis múltiple o un síndrome clínicamente aislado.

54. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir daño talámíco en un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno diferente a una forma de esclerosis múltiple o un síndrome clínicamente aislado.

55. Laquinimod, caracterizado porque es para el uso en inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto.

56. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de laquinimod para el uso en inhibir o reducir temblores o espasticidad en un sujeto.