MX2015003410A

MX2015003410A - Composicion farmaceutica para la administracion oral con disolucion y/o absorcion mejorada.

Info

Publication number: MX2015003410A
Application number: MX2015003410A
Authority: MX
Inventors: Takashi Suefuji
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-09-19
Filing date: 2013-09-18
Publication date: 2015-06-04
Also published as: CA2884731A1; JPWO2014046129A1; BR112015005489A2; SG11201501043TA; JP5791817B2; WO2014046129A1; DK2898886T3; TW201414476A; EP2898886A1; CA2884731C; AU2013319118A1; CN104640547A; RU2589701C1; US20150297722A1; KR101609105B1; CN104640547B; US9555115B2; EP2898886B1; BR112015005489B1; MX345435B

Abstract

Esta invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral que comprende 4-((1-metilpirro-2-iI)-carbonil) -N-(4-(4-morfoIin-1-iI-carboniIpiperidin-1-il)-feniI)-1- piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma, como un ingrediente farmacéutico activo; y por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL CON DISOLUCIÓN Y/O ABSORCIÓN MEJORADA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la Solicitud Japonesa de Patente No. 2012-205681 presentada el 19 de septiembre de 2012, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral que comprende 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma, o un solvato de la misma.

ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN La biodisponibilidad, que es un índice muestra el grado en que un fármaco administrado llega y actúa en la sangre en la circulación general, es un parámetro clínicamente significativo relacionado estrechamente con la eficacia del fármaco o toxicidad. La predicción o control de la eficacia del fármaco o la toxicidad de los fármacos con baja biodisponibilidad es difícil porque a veces fallan en alcanzar la eficacia de los fármacos prevista o tienen grande variación intra-o inter-individual. Por lo tanto, obtener adecuada biodisponibilidad es importante en el desarrollo de productos farmacéuticos. Los fármacos administrados por vía oral son afectados por la eficiencia de absorción gastrointestinal y metabolismo en el hígado y el tracto gastrointestinal. En particular, para los fármacos poco solubles, mejorando la disolución del fármaco de una preparación farmacéutica o mejorar la solubilidad del fármaco en el agua es importante para obtener biodisponibilidad adecuada. 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida una sal de la misma es un fármaco para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con alergias, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas musculares y similares, causadas por un efecto inhibitorio de la prostaglandina D sintasa, particularmente, prostaglandina D sintasa hematopoyética (patente de literatura 1). Sin embargo, ha habido un problema para asegurar la adecuada biodisponibilidad debido a la baja absorción del fármaco y la disolución en el intervalo de pH neutro.

Para mejorar la absorción y disolución del fármaco, un método de adición de un ácido orgánico es ampliamente conocido. Téenicas reportadas incluyen, por ejemplo, una técnica de combinar un compuesto bencimidazol y un modificador de pH como fumarato monosódico (patente de literatura 2), una técnica de combinar un derivado de morfinano y un ácido orgánico como el ácido fumárico (patente de literatura 3) y similares.

Sin embargo, con respecto a 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, no hay un documento informando que la disolución y/o absorción es mejorada mediante la adición de un ácido orgánico específico como un aditivo de ácido, al igual que en la presente invención.

Lista de Citas Literatura de Patente PTL 1: W02010/104024 PTL 2: WO2001/123536 PTL 3: WO2001/143240 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema técnico Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para la administración oral que comprende 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, la composición farmacéutica con disolución y/o absorción mejorada.

Solución al problema Los presentes inventores agregan un tipo diferente de ácido orgánico a 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidrn-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma, para evaluar su compatibilidad, disolución y absorción. Como resultado, se encontró que mediante la adición de un ácido orgánico específico como un ácido adípico, ácido succínico o ácido fumárico como un aditivo ácido, una composición farmacéutica para la administración oral con disolución y absorción excelentes puede obtenerse sin afectar la estabilidad de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida. Así se logró la presente invención.

Específicamente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral que comprende: 4-((l-metilpirrol-2-ill)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma y por lo menos un ácido orgánico seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico.

Efectos ventajosos de la invención La presente invención proporciona a los pacientes y a los profesionales sanitarios una composición farmacéutica para la administración oral teniendo excelente disolución y absorción ya que la estabilidad del ingrediente farmacéutico activo no se ve afectada negativamente y la composición farmacéutica asegura su estabilidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra los resultados de la prueba de disolución en el ejemplo 2.

La figura 2 muestra los resultados de la prueba de disolución en el ejemplo 3.

La figura 3 muestra los resultados de la prueba de absorción en el ejemplo 4.

La figura 4 muestra los resultados de la prueba de absorción en el ejemplo 5.

La figura 5 muestra los resultados de la prueba de absorción en el ejemplo 5.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza a lo largo de esta descripción, las formas singulares "un," "una" y "el/la" incluye tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en este documento o claramente contradicha por el contexto.

El ingrediente farmacéutico activo de la composición farmacéutica para la administración oral de la presente invención es 4-((l-metilpirrol-2-ii)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida. 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida puede ser una sal. Ejemplos de la sal del compuesto de la presente invención incluyen sales convencionalmente utilizadas en el campo de la química orgánica, tales como sales de adición de ácido.

Ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de ácido inorgánico tales como clorhidratos, sulfatas, nitratos, fosfatos y percloratos; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, formiatos, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos y trifluoroacetatos; sultanatos tales como metanosufonatos, isetionatos, bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; etc. 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida puede ser un solvato, preferiblemente hidrato y más preferentemente monohidrato.

La composición farmacéutica para la administración oral de la presente invención incluye un aditivo de ácido. El aditivo de ácido es el ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico o ácido L-glutámico. Estos aditivos de ácido pueden utilizarse por separado o en una combinación de dos o más.

La cantidad del aditivo de ácido que se mezcla es de cerca de 0.25 a 5 partes en masa, preferiblemente de cerca de 0.5 a 2 partes en masa, más preferiblemente de cerca de 0.8 a 1.5 partes en masa y más preferentemente alrededor de 1 parte en masa por parte en masa del ingrediente farmacéutico activo 4-(l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida. Cuando se agregan dos o más aditivos de ácidos, la cantidad total de los aditivos de ácido se considera que es la cantidad del aditivo de ácido.

La composición farmacéutica para la administración oral de la presente invención puede incluir diversos excipientes que se utilizan generalmente para las preparaciones farmacéuticas siempre que el efecto de la presente invención no se deteriore. Los excipientes de preparaciones farmacéuticas no son particularmente limitados siempre que sean excipientes utilizados generalmente. Ejemplos de dichos excipientes incluyen diluentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, sabores, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, correctores y similares.

Cuando un diluyente está contenido como un excipiente, la cantidad del aditivo de ácido que se mezcla es de cerca de 0.15 a 6 partes en masa, preferiblemente cerca de 0.2 a 2 partes en masa y más preferentemente de cerca de 0.5 a 2 partes en masa por parte en masa del agente de dilución. Cuando se agregan dos o más aditivos de ácido, la cantidad total de los aditivos de ácido se considera que es la cantidad del aditivo de ácido.

Ejemplos de los diluyentes incluyen lactosa, sacarosa, sucrosa, manitol, celulosa cristalina, almidón de maíz, dextrano y similares. Ejemplos de los aglutinantes hidroxipropil celulosa, hipromelosa, alcohol de polivinilo y similares. Ejemplos de los disgregantes incluyen croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropil celulosa poco sustituida y similares. Ejemplos de los lubricantes incluyen aceite hidrogenado, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, ásteres de sucrosa de ácidos grasos y ácido esteárico. Ejemplos de agentes de recubrimiento incluyen etil celulosa, hipromelosa, éster del ácido itálico hipromelosa, macrogol, Opadry y similares. Ejemplos de agentes colorantes incluyen amarillo alimento No. 5, alimento azul No. 2, colorante alimento lago, óxido férrico, óxido férrico amarillo, óxido de titanio y similares. Ejemplos de los sabores incluyen varias fragancias de naranja, limón y similares. Ejemplos de la correctores incluyen l-mentol, alcanfor, menta y similares. Estos pueden utilizarse solos o en una combinación de dos o más.

La composición farmacéutica para la administración oral de la presente invención puede formarse en productos granulados, productos moldeados por compresión (por ejemplo, tabletas sin cubierta y tabletas recubiertas con película), polvos y similares. La preparación farmacéutica para la administración oral de la presente invención puede formarse en tabletas, gránulos, polvos, gránulos finos y similares. Ejemplos de las tabletas incluyen tabletas masticables, pastillas, gotas, tabletas que se disuelven rápidamente o se desintegran en la cavidad bucal y pueden tomarse sin agua y tabletas efervescentes que se disuelven cuando se utilizan. Ejemplos de los gránulos, polvos y gránulos finos incluyen jarabes secos que se disuelven cuando se utilizan y productos polvorientos o granulares que rápidamente se disuelven en la cavidad bucal y pueden tomarse sin agua.

La composición farmacéutica o preparación farmacéutica para la administración oral de la presente invención puede producirse utilizando un método conocido para producir productos farmacéuticos administrados por vía oral. Ejemplos del método incluyen un método directamente de formación de tabletas en donde se mezclan los componentes, seguido de la formación de tabletas y un método en donde se produce un producto granulado que contiene componentes, seguido por La formación de tabletas. Ejemplos del método de granulación incluyen granulación en lecho fluidizado, granulación por agitación, granulación en lecho fluidizado con rotación, granulación por extrusión, granulación con aerosol, granulación por trituración y similares. Las tabletas resultantes pueden ser recubiertas con película, por ejemplo, rociando un líquido de recubrimiento sobre las tabletas.

La composición de la presente invención es administrada a los mamíferos como los seres humanos, monos, perros, gatos, conejos, ratones, ratas y conejillos de Indias y preferentemente a los seres humanos.

La dosis diaria de la composición farmacéutica para la administración oral de la presente invención puede seleccionarse adecuadamente según la condición del paciente, edad, peso y sexo, método de administración o lo similar. La dosis diaria de la 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, que está contenida como un ingrediente farmacéutico activo, para un adulto (peso corporal: 50 kg) suele ser de cerca de 1 a 1,000 y preferiblemente 10 a 800 mg. La composición puede ser administrada en una sola dosis o en aproximadamente dos a tres dosis diarias divididas.

En una modalidad, el compuesto 1 ingrediente farmacéutico activo, una sal del mismo o un solvato del mismo en la composición de la presente invención es estabilizado. La expresión "estabilizado" indica que la cantidad de descomposición del compuesto 1 monohidratado obtenido cuando un polvo mezclado del compuesto 1 ingrediente farmacéutico activo y un aditivo del ácido se dejan reposar por un periodo específico (por ejemplo, dos semanas) es menor que la cantidad obtenida cuando no se agrega un aditivo de ácido.

En otra modalidad, la composición de la presente invención ha mejorado la disolución. La expresión "disolución mejorada" en este documento indica que la composición farmacéutica o la preparación que contiene un aditivo de ácido según la presente invención tiene una disolución equivalente a o mayor que la disolución de una composición farmacéutica o preparación que no contiene un aditivo de ácido. Un ejemplo es un caso donde una diferencia en la disolución entre un ingrediente farmacéutico activo en una preparación farmacéutica que contiene un aditivo de ácido y un ingrediente farmacéutico activo en una preparación farmacéutica que no contiene un aditivo de ácido está por encima del 10%, en donde ambas preparaciones se obtienen 15 minutos después de una prueba de disolución, que se realiza según la prueba de disolución (específicamente, un método de paleta descrito en la farmacopea japonesa, decimosexta edición.

En otra modalidad, la composición de la presente invención puede alcanzar una absorción mejorada. La expresión "absorción mejorada" en este documento indica que la absorción del cuerpo de la composición farmacéutica o la preparación que contiene un aditivo de ácido según la presente invención es equivalente o superior a la absorción de una composición farmacéutica o preparación que no contiene un aditivo de ácido. Por ejemplo, el área bajo la curva de concentración de sangre - tiempo (AUC) obtenida después de la administración de la composición farmacéutica o preparación de la presente invención es 1.5 o más veces más que aquella de una preparación farmacéutica que no contiene un aditivo de ácido. Además, la máxima concentración del fármaco (Cmax) del ingrediente farmacéutico activo obtenido después de la administración de la composición farmacéutica o preparación de la presente invención es 1.5 o más veces más que aquella de una preparación farmacéutica que no contiene un aditivo de ácido.

Abajo se muestran las modalidades, incluyendo modalidades preferibles, de la presente invención. 1. Una composición farmacéutica para la administración oral que comprende 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma, como un ingrediente farmacéutico activo; y por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico. 2. La composición farmacéutica para la administración oral de conformidad con el punto 1, en donde el aditivo de ácido está contenido en una cantidad de 0.25 a 5 partes en masa por parte en masa de la 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida. 3. La composición farmacéutica para la administración oral según el punto 1, en donde el aditivo de ácido está contenido en una cantidad de 0.5 a 2 partes en masa por parte en masa de la 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida. 4. La composición farmacéutica para la administración oral de conformidad con el punto 1, en donde la composición además comprende un diluyente y el aditivo de ácido está contenido en una cantidad de 0.15 a 6 partes en masa por parte en masa del diluyente. 5. La composición farmacéutica para la administración oral de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 4, en donde el aditivo de ácido es el ácido fumárico. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 5, en donde una diferencia en la tasa de disolución entre un ingrediente farmacéutico activo de una preparación farmacéutica que contiene un aditivo de ácido y un ingrediente farmacéutico activo de una preparación farmacéutica que no contiene un aditivo de ácido es superior al 10%, las preparaciones farmacéuticas siendo obtenidas 15 minutos después de la prueba de disolución de acuerdo con un método de prueba de disolución descrito en la farmacopea japonesa, decimosexta edición. 7. La composición farmacéutica para la administración oral de conformidad con cualquiera de los puntos 1 a 5, en donde la AUC y Cmax del ingrediente farmacéutico activo obtenido después de la administración oral de la composición farmacéutica son 1.5 o más veces mayor que la AUC y Cmax de la composición farmacéutica que no contiene un aditivo de ácido. 8. Un método para estabilizar la 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma, o un solvato de la misma contenida en una composición farmacéutica, el método que comprende agregar aditivos de ácido al menos uno seleccionado del grupo que consiste de ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico a la composición farmacéutica. 9. Un método para mejorar la disolución de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma, o un solvato de la misma contenida en una composición farmacéutica, el método compuesto por agregar al menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico a la composición farmacéutica. 10. Un método para mejorar la absorción de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin'l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma, o un solvato de la misma contenida en una composición farmacéutica, el método compuesto por agregar al menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico a la composición farmacéutica. 11. Uso de por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido l-glutámico para la estabilización de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composición farmacéutica. 12. Uso de por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico para mejorar la disolución de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composición farmacéutica. 13. Uso de por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico para mejorar la absorción de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composición farmacéutica. 14. Uso de por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico para producir una composición farmacéutica para la administración oral que comprende 4-(( l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperid¡n-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma.

EJEMPLOS La presente invención se explica en detalle con referencia a los ejemplos; sin embargo, la presente invención no se limita a éstos.

En los ejemplos 2 a 5, pueden utilizarse los siguientes materiales: un diluyente seleccionado de lactosa, sacarosa, sucrosa, manitol, celulosa cristalina, almidón de maíz y dextrano; un aglutinante seleccionado de hidroxipropil celulosa, hipromelosa y alcohol de polivinilo; un desintegrante seleccionados de croscarmelosa de sodio, crospovidona e hidroxipropil celulosa poco sustituida; un lubricante seleccionado de aceite hidrogenado, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, ásteres de ácidos grasos de sucrosa y ácido esteárico; un agente de recubrimiento seleccionado de etilcelulosa, hipromelosa, éster del ácido ftálico hipromelosa, macrogol y Opadry; y un agente colorante seleccionados de amarillo alimento No. 5, azul alimento No. 2, colorante alimento lago, óxido férrico, amarillo óxido férrico y óxido de titanio. Ningún diluyente, aglutinante, disgregante, lubricante, agente de recubrimiento o agente colorante afectará sustancialmente la evaluación de disolución o absorción de las preparaciones farmacéuticas.

EJEMPLO 1 Prueba de compatibilidad 4-((l-metilpirrol-2-¡l)-carbon¡l)-N-(4-(4-morfolin-1-¡l-carbonilpiper¡d¡n-l-¡l)-fen¡l)-l-piperazinacarboxamida (compuesto 1) monohidratada y ácidos orgánicos respectivamente se pesaron en una cantidad de 0.5 g. El compuesto 1 monohidratado se mezcló con cada ácido orgánico en un mortero para producir polvos mezclados individuales. Posteriormente, se pesó el compuesto 1 monohidratado solo en una cantidad de 0.5 g para producir un compuesto 1 en polvo monohidratado de acuerdo con el mismo método como en la producción de los polvos mezclados de ácido orgánico.

Cada polvo mezclado de ácido orgánico y cada compuesto 1 en polvo monohidratado se pesaron en cantidades de 0.04 g y 0.02 g, respectivamente, en botellas de vidrio selladas y abiertas. Estas botellas se dejaron reposar a 60°C y una humedad relativa del 60% durante dos semanas, y luego la producción de un compuesto 1 monohidratado relacionado con la sustancia fue examinada por HPLC para evaluar la estabilidad. En la evaluación, se utilizó un cromatógrafo líquido de alta velocidad (Shimadzu Corporation). El cuadro 2 muestra los resultados.

Condiciones de prueba Detector: Espectrofotómetro ultravioleta (longitud de onda medida: 260 nm) Columna: Gel de sílice fenilado para cromatografía líquida (3.5 mm) (XBridge fenil, Japan Waters, Inc.) fue colocado en un tubo de acero inoxidable con un diámetro interno de 4.6 mm y una longitud de 10 cm.

Temperatura de columna: Temperatura constante de cerca de 40°C Fase Móvil Fase móvil A: Solución de regulador de pH de fosfato (pH 7) Fase móvil B: Acetonitrilo Transferencia de la fase móvil: El gradiente de concentración se regula cambiando la relación de mezclado de fases móviles A y B como se muestra en el cuadro 1.

CUADRO 1 Relación de mezclado de las fases A v B Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Cuando el ácido cítrico anhidro, ácido L-tartárico, ácido DL-tartárico o ácido DL-málico se agregó como un aditivo de ácido, la cantidad de una sustancia relacionada significativamente aumentó en condiciones abiertas, condiciones selladas, o ambas. En contraste, cuando un ácido orgánico seleccionado a partir del ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico fue agregado, la cantidad de una sustancia relacionada fue la misma que el valor inicial bajo condiciones abiertas y condiciones selladas, que no afectó la estabilidad del compuesto 1 (cuadro 2).

CUADRO 2 EJEMPLO 2 Evaluación de la disolución de la preparación farmacéutica oue contiene ácido orgánico Las tabletas del ejemplo de formulación 1, ejemplo de formulación 2 y el ejemplo comparativo 1 se produjeron. El cuadro 3 muestra la formulación de cada tableta.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 El compuesto 1 monohidratado (1 g), y ácido fumárico (1 g) como un aditivo de ácido se colocaron en un molino de tabletas (Konishi Seisakusyo Co., Ltd.) y se molió para obtener un producto molido que contiene ácido fumárico. El producto molido conteniendo ácido fumárico (1.50 g), un diluyente (4.17 g), un desintegrante (0.30 g) y un lubricante (0.030 g) se introdujeron y mezclaron en una botella de vidrio, y entonces la mezcla fue comprimida usando una máquina formadora de tabletas para obtener tabletas cada una pesando 200 mg.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Ácido succínico (1 g) se agregó como un aditivo ácido en lugar del ácido fumárico (1 g) del ejemplo de formulación 1, seguido de molienda para obtener un producto molido que contiene ácido succínico. Cada tableta pesa 200 mg y se obtuvo de la misma manera como en el ejemplo de formulación 1.

EJEMPLO COMPARATIVO 1 Como UN control, LAS tabletas fueron obtenidas de la misma manera como en los ejemplos de formulación 1 y 2 excepto que ningún aditivo de ácido fue agregado.

Prueba de disolución Con respecto a los ejemplos de formulación 1 y 2 y el ejemplo comparativo 1, se realizó la prueba de disolución a 50 rpm usando 900 mi de solución de la prueba de disolución 2 (37°C) como una solución de prueba de acuerdo con el método de paleta de los métodos de prueba de disolución descritos en la farmacopea japonesa, decimosexta edición. Como un equipo de medición, se utilizaron un probador de disolución (Toyama Sangyo Co., Ltd.) y un monitor de solución (Otsuka Electronics Co., Ltd.).

Los resultados se muestran en la figura 1 (n = 3, tasa promedio de disolución ± SD). En el ejemplo comparativo 1, que no contiene un aditivo de ácido, la tasa de disolución obtenida 15 minutos más tarde fue del 65%, mientras que en el ejemplo de formulación 1, que contenía ácido fumárico, y el ejemplo de formulación 2, que contenía ácido succínico', las tasas de disolución obtenidas 15 minutos más tarde fueron del 93% y 76%, respectivamente. Esto confirma que los aditivos de ácido de la presente invención tenían un efecto de mejora de la disolución.

CUADRO 3 EJEMPLO 3 Evaluación de la disolución de la preparación farmaceutica que contiene ácido fumárico Las tabletas de los ejemplos de formulación 3, 4, 5, y 6, y el ejemplo comparativo 2 se produjeron. El cuadro 4 muestra la formulación de cada tableta.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 El compuesto 1 monohidratado, ácido fumárico y un diluyente se colocaron en un granulador de lecho fluldizado (Powrex Corp.), y la mezcla se granuló con rociado de una solución de aglutinante para obtener un producto granulado. Un lubricante y un desintegrante fueron añadidos al producto granulado resultante y mezclados, y luego se comprime la mezcla utilizando una máquina formadora de tabletas (Kikusui Seisakusyo Ltd.) para obtener tabletas cada una pesando 282 mg. Una líquido de recubrimiento de película que comprende un agente de recubrimiento, agente colorante y agua purificada (cerca de 92% en relación con la solución de recubrimiento) fue rociada sobre las tabletas resultantes utilizando una máquina de recubrimiento (Powrex Corp.) para obtener tabletas recubiertas con película cada capa una pesando 296 mg. En el ejemplo de formulación 3, la cantidad de ácido fumárico era de cerca de 0.25 partes en masa por parte en masa del compuesto 1 monohidratado.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Las tabletas recubiertas con película fueron obtenidas de la misma manera como en el ejemplo de formulación 3 excepto que la cantidad de ácido fumárico fue cambiada a cerca de 0.5 por parte en masa del compuesto 1 monohidratado y la relación de mezclado del ácido fumárico y el diluyente cambió.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Las tabletas recubiertas con película y que pesaban 296 mg cada una fueron obtenidas de la misma manera como en el ejemplo de formulación 3 excepto que la cantidad de ácido fumárico fue cambiada a cerca de 0.8 por parte en masa del compuesto 1 monohidratado y la relación de mezclado del ácido fumárico y el diluyente cambió.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 6 Las tabletas recubiertas con película y que pesaban 296 mg cada una fueron obtenidas de la misma manera como en el ejemplo de formulación 3 excepto que la cantidad de ácido fumárico fue cambiada a cerca de 1.0 por parte en masa del compuesto 1 monohidratado y la relación de mezclado del ácido fumárico y el diluyente cambió.

EJEMPLO COMPARATIVO 2 Como un control, las tabletas recubiertas con película cada una pesando 296 mg fueron obtenidas de la misma manera como en el ejemplo de formulación 3 excepto que no se añadió ácido fumárico y que se ha cambiado la relación de mezclado del diluyente.

Prueba de disolución Con respecto a los ejemplos de formulación 3, 4, 5, y 6 y el ejemplo comparativo 2, se realizó la prueba de disolución a 50 rpm usando 900 mi de solución de la prueba de disolución 2 (37°C) como una solución de prueba de acuerdo con el método de paleta de los métodos de prueba de disolución descritos en la farmacopea japonesa, decimosexta edición. En la evaluación, se utilizó un cromatógrafo líquido de alta velocidad (Shimadzu Corporation). Los resultados se muestran en la figura 2 (n = 3, tasa promedio de disolución ± SD). Ejemplos de formulación 3, 4, 5 y 6, que contienen el ácido fumárico, mostraron mejoría en la disolución en comparación con el ejemplo comparativo 2, que no contenía ácido fumárico.

CUADRO 4 EJEMPLO 4 Evaluación de la absorción de la preparación farmaceutica que contiene ácido fumárico Las tabletas del ejemplo de formulación 7 y el ejemplo comparativo 3 se produjeron. El cuadro 6 muestra la formulación de cada tableta.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7 El compuesto 1 monohidratado (2.40 g), ácido fumárico (2.40 g) y un diluyente (1.2 g) fueron colocados en un mortero. Una solución aglutinante (1.28 g) fue agregada al mismo, y la mezcla fue granulada para obtener un producto granulado. El producto granulado fue dimensionado, y luego se dejó reposar y secado a 60°C durante una hora para obtener un producto granulado seco. Un desintegrante (0.26 g) y un lubricante (0.02 g) fueron agregados al producto granulado seco resultante (5.08 g) y se mezclaron. La mezcla entonces se comprimió utilizando una máquina formadora de tabletas (Shimadzu Corporation) para obtener las tabletas cada una pesando 268 mg.

EJEMPLO COMPARATIVO 3 Como un control, las tabletas cada una pesando 268 mg fueron obtenidas de la misma manera como en el ejemplo de formulación 7 excepto que se obtuvo el producto granulado no agregando ácido fumárico y aumentando la cantidad de diluyente a 3.60 g.

Condiciones del experimento de absorción Animales usados: Beagles (Kitayama Labes, macho, n=6) Condiciones del alimento: En ayunas desde el día previo durante 20 horas.

Dosis: 100 mg/cuerpo Muestra a ser administrada: Ejemplo de formulación 7 y ejemplo comparativo 3, una tableta por cada ejemplo Método de administración: Administrados en conjunto con 50 mi de agua Pre-tratamiento: Una inyección intravenosa de sulfato de atropina (10 pg/0.1 mL/kg) y una inyección intravenosa de omeprazol (1 mg/0.25 mLykg) fueron administrados por vía intravenosa 30 minutos antes de la administración de la muestra. Otra inyección intravenosa de omeprazol (1 mg/0.25 mL/kg) fue por vía intravenosa administrada 30 minutos después de la administración de la muestra.

Método para medir la absorción La sangre extraída de cada perro se centrifugó (12,000 rpm, 5°C, tres minutos), y el plasma resultante (25 pL) fue extraído en un microtubo de polipropileno, seguido por la adición de agua purificada (25 pL). Acetonitrilo (100 pL) y una solución estándar interna (50 pl) fueron agregados y mezclados en una mezcladora de vórtice. Después de la separación centrífuga (15,000 x g, 5°C, dos minutos), un sobrenadante (60 pL) fue extraído en un tubo de polipropileno auto-muestreador y agua purificada (120 pl) fue agregada al mismo y se mezcló utilizando un mezclador de vórtice. La muestra resultante para la medición se cuantificó mediante el uso de un cromatógrafo líquido de alta velocidad/espectrómetro de masas (Japan Waters, Inc.).

Dispositivo: Cromatógrafo líquido de alta velocidad/espectrómetro de masas (Japan Waters, Inc.).

Condiciones de medición de la cromatografía líquida Columna: ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 pm, diámetro interno: 2.1 mm, longitud: 50 mm) temperatura de columna: 40°C Fase Móvil Fase móvil A: 10 mmol/l de formiato de amonio Fase móvil B: Acetonitrilo Transferencia de la fase móvil: El gradiente de concentración se regula cambiando la relación de mezclado de fases móviles A y B como se muestra en el cuadro 5.

CUADRO 5 Relación de mezclado de las fases A v B Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Condiciones de medición de MS/MS Fuente de ionización: Modo positivo de ionización por electrodispersión (ESI) Modo de exploración: MRM Los resultados se muestran en la figura 3 (n = 6, concentración plasmática promedio + SD). La AUC (17,783±3,813) y Cmax (5,067± 1,334) del ejemplo de formulación 7, que contiene el ácido fumárlco, fueron respectivamente 5 veces y 6 veces más grande que la AUC (3,518±2,932) y Cmax (842±850) del ejemplo comparativo 3, que no contenía ácido fumárico. El ejemplo de formulación 7, que contenía el ácido fumárlco, mostró mejoría en la absorción en comparación con el ejemplo comparativo 3, que no contenía ácido fumárico. Esto confirmó que el ácido fumárico mejoró la absorción.

CUADRO 6 EJEMPLO 5 Evaluación de la absorción de la preparación farmacéutica que tiene una concentración diferente del ácido fumárico Las tabletas de los ejemplos de formulación 8 y 9 se produjeron. El cuadro 8 muestra la formulación de cada tableta.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 8 El compuesto 1 monohidratado (42.5 g), ácido fumárico (40.9 g) y un diluyente (204.4 g) se colocaron en un granulador de lecho fluidlzado (Freund Corp.), y la mezcla se granuló con rodado de una solución de aglutinante (123.0 g) para obtener un producto granulado. Un desintegrante (13.6 g) y un lubricante (1.7 g) fueron añadidos al producto granulado resultante y mezclados, y luego la mezcla se comprimió utilizando una máquina formadora de tabletas (Kikusui Seisakusyo Ltd.) para obtener tabletas cada una pesa 77.9 mg. Un líquido de recubrimiento de película que comprende un agente de recubrimiento (27.0 g), un agente colorante (3.0 g) y agua purificada (270.0 g) se roció sobre las tabletas resultantes utilizando una máquina de recubrimiento (Powrex Corp.) para obtener tabletas recubiertas con película.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 9 Una solución de aglutinante (108.1 g) se añadió a la mezcla del compuesto 1 monohidratado (37.4 g), ácido fumárico (71.9 g) y un diluyente (179.9 g), y la mezcla resultante fue granulada para obtener un producto granulado. Un desintegrante (12.0 g) y un lubricante (1.5 g) fueron agregados al producto granulado resultante (250.2 g), y la mezcla fue comprimida utilizando una máquina formadora de tabletas (Kikusui Seisakusyo Ltd.) para obtener tabletas cada una pesando 87.9 mg. Un líquido de recubrimiento de película que comprende un agente de recubrimiento (45.0 g), un agente colorante (5.0 g) y agua purificada (450.0 g) fue rociada sobre las tabletas resultantes utilizando una máquina de recubrimiento (Powrex Corp.) para obtener tabletas recubiertas con película.

Condiciones del experimento de absorción Animales usados: Beagles (Kitayama Labes, macho, n=3 o 6) Condiciones del alimento: En ayunas desde el día previo durante 20 horas.

Dosis: 10 mg/cuerpo o 100 mg/cuerpo Muestra a ser administrada: Ejemplo de formulación 8 o 9, o ejemplo de formulación 4, 5, o 6, o ejemplo comparativo 3, una tableta por ejemplo.

Método de administración: Administrados en conjunto con 50 mi de agua Pre-tratamiento: Una inyección intravenosa de sulfato de atropina (10 pg/0.1 mL/kg) y una inyección intravenosa de omeprazol (1 mg/0.25 mL/kg) fueron administrados por vía intravenosa 30 minutos antes de la administración de la muestra. Otra inyección intravenosa de omeprazol (1 mg/0.25 ml/kg) fue administrada por vía intravenosa 30 minutos después de la administración de la muestra.

Metodo para medir la absorción La sangre extraída de cada perro se centrifugó (12,000 rpm, 5°C, tres minutos), y el plasma resultante (25 mI) fue extraído en un microtubo de polipropileno, seguido por la adición de agua purificada (25 mI). Acetonitrllo (100 m?) y una solución estándar Interna (50 mI) fueron agregados y mezclados en una mezcladora de vórtice. Después de la separación centrífuga (15,000 x g, 5°C, dos minutos), un sobrenadante (60 m?) fue extraído en un tubo de polipropileno auto-muestreador y agua purificada (120 mI) fue agregada al mismo y se mezcló utilizando un mezclador de vórtice. La muestra resultante para la medición se cuantificó mediante el uso de un cromatógrafo líquido de alta velocidad/espectrómetro de masas (Japan Waters, Inc.).

Condiciones de medición de la cromatografía líquida Columna: ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 mlti, diámetro interno: 2.1 mm, longitud: 50 mm) temperatura de columna: 40°C Fase Móvil Fase móvil A: 10 mmol/l de acetato de amonio Fase móvil B: Acetonitrilo Transferencia de la fase móvil: El gradiente de concentración se regula cambiando la relación de mezclado de fases móviles A y B como se muestra en el cuadro 7.

CUADRO 7 Relación de mezclado de las fases A v B Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Condiciones de medición de MS/MS Fuente de ionización: Modo positivo de ionización por electrodispersión (ESI) Modo de exploración: MRM Los resultados se muestran en la figura 4 (n = 6, concentración plasmática promedio + SD) y la figura 5 (n = 3, concentración plasmática promedio + SD). La figura 4 muestra que el ejemplo de formulación 8, que contiene 1 parte en masa de ácido fumárico en relación con el compuesto 1 y el ejemplo de formulación 9, que contiene dos partes en masa de ácido fumárico en relación con el compuesto 1, tienen suficiente absorción. Los resultados de la figura 5 también indican que la AUC (7,890±1,513, 15,033±1,250, 20,324±2856) y Cmax (2,073±922,4, 230±540, 5,023±1,258) de los ejemplos de formulación 4, 5 y 6 fueron 1.5 o más veces mayores que la AUC (3,518±2,932) y Cmax (842±850) del ejemplo comparativo 3. Ejemplos de formulación 4, 5 y 6, que contienen el ácido fumárico, mostraron mayor absorción excelente que la del ejemplo comparativo 3.

CUADRO 8

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para la administración oral que comprende: 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma, como un ingrediente farmacéutico activo; y por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico.

2. La composición farmacéutica para la administración oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el aditivo de ácido está contenido en una cantidad de 0.25 a 5 partes en masa por parte en masa de la 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-i -feni -l-piperazinacarboxamida.

3. La composición farmacéutica para la administración oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el aditivo de ácido está contenido en una cantidad de 0.5 a 2 partes en masa por parte en masa de la 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida.

4. La composición farmacéutica para la administración oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición además comprende un diluyente y el aditivo de ácido está contenido en una cantidad de 0.15 a 6 partes en masa por parte en masa del diluyente.

5. La composición farmacéutica para la administración oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el aditivo de ácido es el ácido fumárico.

6. La composición farmacéutica para la administración oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque una diferencia en la tasa de disolución entre un ingrediente farmacéutico activo de una preparación farmacéutica que contiene un aditivo de ácido y un ingrediente farmacéutico activo de una preparación farmacéutica que no contiene un aditivo de ácido es superior al 10%, las preparaciones farmacéuticas siendo obtenidas 15 minutos después de una prueba de disolución de acuerdo con un método de prueba de disolución descrito en la farmacopea japonesa, decimosexta edición.

7. La composición farmacéutica para la administración oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque la AUC y Cmax del ingrediente farmacéutico activo obtenido después de la administración oral de la composición farmacéutica son 1.5 o más veces mayor que la AUC y Cmax de la composición farmacéutica que no contiene un aditivo de ácido.

8. Un método para estabilizar la 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenidos en una composición farmacéutica, el método comprende agregar aditivo de ácido por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico a la composición farmacéutica.

9. Un método para mejorar la disolución de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenidos en una composición farmacéutica, el método comprende agregar aditivo de ácido por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico a la composición farmacéutica.

10. Un método para mejorar la absorción de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenidos en una composición farmacéutica, el método comprende agregar aditivo de ácido por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico a la composición farmacéutica.

11. El uso de por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido l-glutámico para la estabilización de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composición farmacéutica.

12. El uso de por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico para mejorar la disolución de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composición farmacéutica.

13. El uso de por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico para mejorar la absorción de 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-il-carbonilpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazinacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma contenida en una composición farmacéutica.

14. El uso de por lo menos un aditivo de ácido seleccionado del grupo formado por ácido adípico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido L-aspártico y ácido L-glutámico para producir una composición farmacéutica para la administración oral que comprende 4-((l-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-l-¡l-carbon¡lpiperidin-l-il)-fenil)-l-piperazlnacarboxamida, una sal de la misma o un solvato de la misma.