MX2015003015A

MX2015003015A - Forma amorfa estabilizada de la agomelatina, su procedimiento de preparaciony las composiciones farmaceuticas que la contienen.

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Publication number: MX2015003015A
Application number: MX2015003015A
Authority: MX
Inventors: Jean-Manuel Pean; Cécile Poirier; Hanbin Shan; Philippe Letellier; David Lafargue; Michael Lynch; Ying Luo; Yuhui Shen
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2012-09-11
Filing date: 2013-09-11
Publication date: 2015-06-10
Also published as: EP2895195B1; BR112015005303A2; GEP20186881B; JP2015529215A; SI2895195T1; GEAP201813784A; HUE036043T2; HRP20180019T1; WO2014041015A1; AR092485A1; RS56699B1; UY35004A; EP2895195A1; MY181682A; TWI581811B; MX358995B; JO3339B1; ES2659196T3; CA2882927A1; AU2013314396B2

Abstract

Forma amorfa estabilizada del compuesto de fórmula (I) Medicamentos.

Description

FORMA AMORFA ESTABILIZADA DE LA SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LA CONTIENEN CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a la forma amorfa estabilizada de la agomelatina o de fórmula a su procedimiento de preparación asi como a las composiciones que la ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La agomelatina o posee propiedades farmacológicas Presenta en efecto la doble particularidad de por una agonista de los receptores del sistema melatoninérgico por otra antagonista del receptor Estas propiedades le confieren una actividad en el sistema nervioso central y más particularmente en el tratamiento de la depresión depresiones trastornos del patologías patologías del sistema insomnios y fatigas debidos a las diferencias trastornos del apetito y La sus formas sus sus sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente su preparación y su utilización en terapéutica se han descrito en las solicitudes CN101870662 y Por otra la agomelatina es un principio activo que tiene el inconveniente de presentar una biodisponibilidad muy baja y como una gran variabilidad Esta baja biodisponibilidad está basada en parte en la solubilidad de la agomelatina en inferior a a Habida cuenta el interés farmacéutico de este compuesto y su debilidad en términos de la forma amorfa aparece como una de las estrategias en las formas amorfas de los compuestos sólidos son conocidas por presentar mejores propiedades de disolución que sus formas cristalinas La solicitante ha descubierto ahora que la agomelatina presenta un estado amorfo cuya transición vitrea se ha medido a por análisis calorimétrico de barrido o DSC Scanning Por encima de esta el principio activo evoluciona hacia una forma La conservación del estado amorfo de la agomelatina a temperatura ambiente no por lo el problema téenico planteado es disponer de la forma amorfa de la agomelatina en una formulación compatible con su utilización en la industria en particular en términos de estabilidad y de conservación en las condiciones Una solución conocida por el experto en la técnica consiste en formar una dispersión del principio activo en una matriz sólida que rodea las moléculas e impide que constituyan una red Cuanto más se diluye el principio activo en el seno de la más se favorece la formación Una consecuencia es que el tamaño de los comprimidos que contienen el principio activo amorfizado aumenta de forma importante con la lo que constituye un inconveniente importante para el paciente que debe otro reto consiste en minimizar la cantidad de matriz utilizada en beneficio del principio impidiendo a la vez que se constituya la red Se han realizado ensayos con la agomelatina en ciclodextrinas o utilizadas clásicamente para formar complejos de tipo pero nunca ha sido posible de forma estable en el el tipo de complejos La solicitante ha descubierto actualmente que era posible obtener una formulación estable de agomelatina en forma de forma reproducible e industrialmente Esta nueva forma estabilizada permite considerar su utilización en la industria Presenta además altos contenidos de principio lo que da lugar a un tamaño de formulación final totalmente compatible con su absorción por el BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere por lo tanto a la forma amorfa estabilizada de la Por se entiende que la forma amorfa de la agomelatina se preserva cuando se la somete a condiciones de conservación desnaturalizantes de temperatura y humedad durante como mínimo una Las condiciones desnaturalizantes de temperatura y humedad la invención serán por ejemplo HR Más la presente invención consiste en una dispersión sólida de la agomelatina en el seno de un polímero entendiéndose que la agomelatina representa al menos en peso de la Es en función del polímero aumentar este porcentaje en peso de pueden obtenerse dispersiones estables con en peso de Se dará preferencia a las dispersiones sólidas en las que el porcentaje en peso de agomelatina es de 30 a y más preferentemente de 30 a De forma incluso con estos altos contenidos en principio la forma amorfa de la agomelatina se preserva y de forma estable en el más allá de la mejora de la velocidad de disolución que puede esperarse clásicamente con la amorfización del principio la solubilidad de la agomelatina obtenida también está aumentada fuertemente mucho más allá de la solubilidad medida con la agomelatina ya que como mínimo se ha triplicado y en determinados casos multiplicado por un factor de Este resultado es totalmente desconcertante porque numerosas publicaciones en el campo hacen mención de una mejora de los comportamientos biofarmacéuticos de principios activos velocidad de por la concepción de dispersiones sólidas estables pero para cargas inferiores a de principio activo et International Journal of De forma el aumento de la solubilidad del principio activo se mantiene durante al menos 4 El polímero utilizado en la presente invención se refiere más particularmente a derivados de ácido metacrílico o polímeros vinílicos o Más los polímeros utilizados según la invención se refieren a o copolímeros de ácido metacrílico que corresponden a un copolímero totalmente polimerizado de ácido metacrílico y de éster acrílico o Estos polimetacrilatos se denominan comúnmente y pueden presentarse en la forma de un polvo o de Entre los diferentes los utilizados preferentemente en el marco de la invención son los y más particularmente los L100 y o el Estos polímeros están particularmente adaptados a cualquier intervalo de carga en de Los polímeros vinílicos según la invención se refieren más particularmente a los ásteres de polivinilo como el polivinilo acetato ftalato por los o a base de polivinilpirrolidona como las Povidonas S630 por el Kollidon VA64 o también el Las Povidonas se utilizarán para cargas inferiores a en peso de Entre los derivados celulósicos utilizados según la invención se pueden citar los éteres o los ésteres celulósicos como los y más particularmente el HPMC acetil La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de obtención de una formulación estable con alto contenido en forma amorfa de la en el seno de un Según el procedimiento de la el compuesto de fórmula obtenido por cualquier procedimiento y presente en cualquier forma o sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente se mezcla con el polímero seleccionado en el seno de uno o varios disolventes que permiten obtener una disolución completa de los componentes y el disolvente se evapora totalmente bajo presión Los disolventes utilizados según la invención son aquellos capaces de disolver la agomelatina y el polímero se preferirán los disolventes polares próticos o no como alcoholes y más particularmente metanol y acetato de etilo o las mezclas de estos La disolución se efectúa con agitación a temperatura ambiente o calentando el medio hasta la disolución total de los La evaporación de los disolventes se realiza bajo presión reducida a temperatura ambiente o calentando hasta la evaporación total de los Una variante ventajosa del procedimiento de preparación de una formulación estable con alto contenido en forma amorfa de la agomelatina en el seno de un consiste en combinar y premezclar el compuesto de fórmula obtenido por cualquier procedimiento y presente en cualquier forma o sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente con el polímero elegido y esta mezcla se introduce en una extrusora en la que el paso de tornillo y la temperatura se ajustan en función de la viscosidad de la para obtener un extrudado que se recorta a la dimensión deseada y eventualmente se la rotación del tornillo se efectuará entre 50 y 200 más particularmente entre 75 y 150 La temperatura de extrusión elegida será función de la viscosidad de la mezcla de los componentes obtenida y estará comprendida entre y En los procedimientos de obtención de la forma amorfa estabilizada de la agcmelatina según la se puede utilizar el ccmpuesto de fórmula por cualquier procedimiento y presente en cualquier forma o sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente En los procedimientos según la la carga de agomelatina es superior o igual a en peso y más particularmente varia de 30 a en y preferentemente de a La forma amorfa estabilizada asi obtenida presenta un interés en el tratamiento de los trastornos del sistema ha mostrado una actividad importante sobre el sistema nervioso central asi como sobre la microcirculación que permite establecer su utilidad en el tratamiento del trastornos del depresión depresiones trastorno trastorno de ansiedad patologías patologías del sistema insomnios y fatigas debidos a diferencias ataques de trastornos del trastornos enfermedad de demencia diversos trastornos asociados con el envejecimiento normal o pérdidas de enfermedad de asi como en los trastornos de la circulación En otro campo de resulta que en el la forma amorfa de la agomelatina puede utilizarse en las disfunciones que posee propiedades de inhibidores de la de inmunomoduladores y que es susceptible de utilizarse en el tratamiento de los La forma amorfa estabilizada de la agomelatina según la invención se utilizará preferentemente en los tratamientos de la depresión depresiones estacionales trastorno trastorno de ansiedad trastornos del patologías patologías del sistema insomnios y fatigas debidos a diferencias horarias trastornos del apetito y obesidad La obtención de la forma amorfa estabilizada de agomelatina tiene como ventaj a el permitir la preparación de formulaciones farmaceuticas que tienen una composición constante y que presentan una excelente estabilidad en el Según la es posible por lo tanto obtener composiciones farmacéuticas sólidas que contienen grandes contenidos de forma amorfa de administradles principalmente por vía oral sublingual vaginal o parenteral Estas composiciones farmacéuticas pueden estar constituidas por la dispersión sólida de la agomelatina en el seno de un polímero sin otra operación téenica de excepto su Si se dichas composiciones farmacéuticas pueden experimentar no obstante una transformación por trituración o por granulación para encapsularlas o para o someterlas a un Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener también opcionalmente farmacológicamente elegidos por ejemplo entre el grupo de los agentes de edulcorantes y Entre las composiciones farmacéuticas según la se podrán citar más particularmente los comprimidos simples o comprimidos geles preparaciones suspensiones bebibles y pastillas las composiciones farmacéuticas según la invención contienen al menos en peso de agomelatina respecto al peso total de la La posologia útil se puede adaptar según la naturaleza y la gravedad de la la vía de administración asi como la edad y el peso del Esta posologia varia de mg a 1 g al día de agomelatina en una o varias BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura diagrama de difracción X del Ejemplo 10 registrado en las diferentes condiciones de estabilidad semana a 1 semana a HR seguida de 1 semana a 1 semana a Figura diagrama de difracción X del Ejemplo 11 registrado en las diferentes condiciones de estabilidad semana a 1 semana a HR seguida de 1 semana a 1 semana a Figura diagrama de difracción X del Ejemplo 12 registrado en las diferentes condiciones de estabilidad semana a 1 semana a HR seguida de 1 semana a 1 semana a Figura diagrama de difracción X del Ejemplo 19 registrado en las diferentes condiciones de estabilidad semana a 1 semana a HR seguida de 1 semana a 1 semana a Figura diagrama de difracción X del Ejemplo 28 registrado en las diferentes condiciones de estabilidad semana a 1 semana a HR seguida de 1 semana a 1 semana a Figura diagrama de difracción X registrado al cabo de 3 meses en las diferentes condiciones de estabilidad HR en matraz abierto o HR en matraz abierto o en matraz del Ejemplo Figura diagrama de difracción X registrado al cabo de 3 meses en las diferentes condiciones de estabilidad HR en matraz abierto o HR en matraz abierto o en matraz del Ejemplo DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los ejemplos siguientes ilustran la pero no la limitan de ninguna Procedimiento general de obtención de la forma amorfa estabilizada de la agomelatina por evaporación La agomelatina y el polímero elegido se ponen en un frasco de 10 con 3 mi de La mezcla se agita a durante 30 minutos hasta la disolución completa y obtención de una disolución El o los disolventes se evaporan bajo presión reducida a durante 30 El residuo obtenido se seca finalmente en vacío a temperatura ambiente durante una noche para dar lugar a la forma amorfa estabilizada de la Para cada la estabilidad de la forma amorfa se ensayó en condiciones desnaturalizantes a y y y después así como a Los diferentes Ejemplos realizados y los resultados obtenidos se han indicado en la tabla A titulo de los diagramas de difracción X de los ejemplos 19 y 28 registrados en las diferentes condiciones de estabilidad semana a 1 semana a HR seguida de 1 semana a 1 semana a se indican en las y Procedimiento general de obtención de la forma amorfa estabilizada de la agomelatina por extrusión La agomelatina y el polímero se premezclan en un mezclador de tipo Turbula durante 10 La mezcla obtenida se pone manualmente en un extrusor con rotor cónico de tipo HAAKE Minilab II Microcompounder La velocidad de extrusión es de 100 La estabilidad de la forma amorfa obtenida se evaluó en diferentes condiciones de temperatura y de humedad HR en matraz abierto o HR en matraz abierto o en matraz Todos los Ejemplos presentados en la tabla siguiente presentan estabilidades al menos superiores a 6 A titulo de los diagramas de difracción X registrados al cabo de 3 meses en las diferentes condiciones de estabilidad HR en matraz abierto o HR en matraz abierto o en matraz de los Ejemplos 39 y 40 se indican en las y Solubilidad Se realizó un estudio de solubilidad de las formulaciones obtenidas con un aparato de tipo en una disolución tampón a pH a en un tiempo de 4 horas con una velocidad de agitación de 700 Se ensayaron diferentes concentraciones y se siguió la presencia de partículas insolubles por detección nefelomét rica A este la solubilidad de la agomelatina en estas condiciones es de Los resultados obtenidos se indicaron en la tabla se indica la solubilidad máxima observada asi como el tiempo al cabo del cual se observa esta solubilidad la solubilidad observada a las 4 Los resultados obtenidos muestran un aumento importante de la solubilidad El punto importante es que este aumento de solubilidad continúa en el a 4 los resultados muestran que ésta está al menos multiplicada por un factor que va de a lo que dejará tiempo al principio activo para ser absorbido antes de su Composiciones farmacéuticas Ejemplo 42 Fórmula de preparación para cápsulas con dosis de 25 mg de 25 g Eudragit 25 g El extrudado se prepara según el Ejemplo se recorta en forma de y se encapsula en una cápsula número Ejemplo 43 Fórmula de preparación para cápsulas con dosis de 25 mg de 25 g Plasdona 58 g El extrudado se prepara según el Ejemplo se recorta en forma de y se encapsula en una cápsula número Ejemplo 44 Fórmula de preparación para comprimidos con dosis de 25 mg de Extrudado Ejemplo 50 g Almidón de 10 g 20 g Estearato de g g Hidroxipropilcelulosa g insufficientOCRQuality

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma amorfa estabilizada de agomelatina caracterizada por la fórmula (I):

2. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la agomelatina se dispersa en el seno de una matriz.

3. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la matriz utilizada es un polímero orgánico.

4. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque la matriz utilizada es un derivado de ácido metacrílico.

5. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la matriz utilizada es Eudragit L100.

6. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la matriz utilizada es Eudragit L100-55.

7. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque la matriz utilizada es un polímero vinílico.

8. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la matriz utilizada es Kollidon VA64 o Soluplus.

9. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la matriz utilizada es Polivinil Acetato Ftalato.

10. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la matriz utilizada es Plasdona S630.

11. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque la matriz utilizada es un polímero celulósico.

12. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la matriz utilizada es HPMC Acetil Succinato.

13. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con una de las reivindicaciones 2 a 12 caracterizada porque el porcentaje en peso de agomelatina utilizado es superior o igual a 30%.

14. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con una de las reivindicaciones 2 a 12 caracterizada porque el porcentaje en peso de agomelatina utilizado es de 30% a 50%.

15. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con una de las reivindicaciones 2 a 12 caracterizada porque el porcentaje en peso de agomelatina utilizado es de 30% a 40%.

16. El procedimiento de obtención de la forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) obtenido por cualquier procedimiento y presente en cualquier forma cristalina, complejos, co-cristales o sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, se mezcla con el polímero seleccionado en el seno de uno o varios disolventes que permiten obtener una disolución completa de los componentes y el disolvente se evapora totalmente bajo presión reducida.

17. El procedimiento de obtención de la forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque se combina y premezcla el compuesto de fórmula (I) obtenido por cualquier procedimiento y presente en cualquier forma cristalina, complejos, co-cristales o sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, con el polímero elegido y se introduce en una extrusora en la que el paso de tornillo y la temperatura se ajustan en función de la viscosidad de la mezcla, para obtener un extrudado que se recorta a la dimensión deseada y eventualmente se tritura.

18. El procedimiento de obtención de la forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizado porque el porcentaje másico de agomelatina es superior o igual a 30%.

19. El procedimiento de obtención de la forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizado porque el porcentaje másico de agomelatina es de 30% a 50%.

20. El procedimiento de obtención de la forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizado porque el porcentaje másico de agomelatina es de 30% a 40%.

21. Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo la forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 15, solo o en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos farmacéuticamente aceptables.

22. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 21, caracterizadas porque el porcentaje en peso de agomelatina es superior o igual a 25% del peso total de la composición.

23. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 21 ó 22 útiles para la fabricación de medicamentos para tratar los trastornos del sistema melatoninérgico.

24. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 21 ó 22 útiles para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad, depresiones estacionales o depresión mayor, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a diferencias horarias, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la circulación cerebral, así como en las disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, inmunomoduladores y en el tratamiento de los cánceres.

25. La forma amorfa estabilizada de la ago elatina de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de los trastornos del sistema melatoninérgico.

26. La forma amorfa estabilizada de la agomelatina de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad, depresiones estacionales o depresión mayor, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a diferencias horarias, esguizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la circulación cerebral, así como en las disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, inmunomoduladores y en el tratamiento de los cánceres.