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MX2015001802A - Compuestos heteroaromaticos como inhibidores de btk. - Google Patents

Compuestos heteroaromaticos como inhibidores de btk.

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Publication number
MX2015001802A
MX2015001802A MX2015001802A MX2015001802A MX2015001802A MX 2015001802 A MX2015001802 A MX 2015001802A MX 2015001802 A MX2015001802 A MX 2015001802A MX 2015001802 A MX2015001802 A MX 2015001802A MX 2015001802 A MX2015001802 A MX 2015001802A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
chosen
heterocycle
mixture
Prior art date
Application number
MX2015001802A
Other languages
English (en)
Inventor
Renee M Zindell
Joerg Martin Bentzien
Joshua Courtney Horan
Todd Bosanac
Can Mao
Angela Kay Berry
Michael Jason Burke
Darren Todd Disalvo
Shuang Liang
Wang Mao
Yue Shen
Fariba Soleymanzadeh
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49029216&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2015001802(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2015001802A publication Critical patent/MX2015001802A/es

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Abstract

La presente invención abarca compuestos de la fórmula (I) (ver Fórmula) en donde los grupos A, Cy, X1 e Y se definen en la presente, que son apropiados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con BTK, proceso de fabricación, preparaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y sus métodos de uso.

Description

COMPUESTOS HETEROAROMÁTICOS COMO INHIBIDORES DE BTK CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a novedosos compuestos que inhiben la BTK y su uso como ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los miembros de la familia de quinasas de las proteínas de las enzimas humanas cumplen importantes funciones regulatorias en una multitud de procesos de transducción de las señales debido su modificación posterior a la traducción de las proteínas específicas por medio de la incorporación de un grupo fosfato Cell 1987 La quinasa de la tirosina de Bruton es un miembro de la familia Tec de las quinasas de la tirosina y cumple una función crítica en el la activación y la producción de anticuerpos de las células La contribución de BTK a la biología de las células B se ejemplifica en la inmunodeficiencia de agamaglobulinemia con ligación a X en los seres humanos en Immunol Rev 215 que muestra la señalización atenuada del calcio luego del encastre con carece de células B maduras en la periferia debido al bloqueo entre la etapa de las células y y tienen niveles más bajos de anticuerpos en la circulación que los sujetos sanos El resultado de ensayos clínicos recientes con las moléculas desprovistas de células B en enfermedades tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple avalan la hipótesis de que las células B ofrecen un nodo de intervención importante para controlar los trastornos autoinmunes et Como la atenuación de la activación y la proliferación de las células B por medio de la inhibición de BTK puede ofrecer beneficio terapéutico similar y es consistente con la resistencia demostrada de los ratones con deficiencia de BTK a la artritis inducida por colágeno Clin Exp Imunol y encefalitis autoinmune experimental et y Mangla et al De manera la eficiencia clínica observada con un anticuerpo de neutralización al factor estimulante de células B BlyS justifica una función para las células B en la pato fisiología del lupus eritematoso sistémico Cava Dada la necesidad de BTK para la producción de los incluyendo anticuerpos en modelos murinos de SLE et Golding et Scribner et Seldin et Satterthwaite et Takeshita et Whyburn los inhibidores de BTK pueden ofrecer beneficio terapéutico a los pacientes de Dentro de las células la transducción de señal de BTK es necesaria para la liberación estimulada de citoquinas inflamatorias tales como TNF a partir de monocitos estimulados J Exp y para la organización óptima cito esquelética de actina y reabsorción lacunar en osteoclastos aislados J Bone and Mineral Los mastocitos derivados de la médula ósea que carecen de BTK exhiben desgranulación inducida por activación y liberación de citoquinas Dada la función de BTK en los procesos de transducción de la señal entre múltiples tipos de células implicados en la patogénesis de trastornos autoinmunes y la inhibición de BTK puede proporcionar un beneficio clínico en enfermedades tales como asma y trastornos BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención comprende una clase novedosa de compuestos heteroaromáticos y métodos para producirlos y Estos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos autoinmunes y alérgicos en el sentido que exhiben un buen efecto inhibidor tras DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una primera modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula Ries O Cy es arilo o heteroarilo cada uno está sustituido por R2 y opeionalmente sustituido por haloalguilo alguilo y alcoxi R2 se elige alquilo y alcoxi cada alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos por haloalquilo alquilo O alcoxi L es una ligadura elegida de una y en donde el en cada L puede tener hidrógenos reemplazados por alquilo dichos grupos alquilo pueden opeionalmente formar ciclos para formar un anillo cicloalquilo Ar es heterociclilo o Xi es una ligadura elegida de una Y se elige de espirociclo que contiene opcionalmente átomos de nitrógeno en el un nitrógeno que contiene heterociclo o cada uno sustituido por un es o Re O cada n es independientemente cada m es independientemente cada R3 se elige independientemente de hidrógeno o alquilo cada R5 se elige independientemente de alquilo alcoxi alquilo alcoxi y heterociclo cada heterociclo opeionalmente sustituido por OH y cada grupo definido con anterioridad para XI e Y puede ser donde sea posible parcialmente o totalmente o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con la modalidad de la presente con anterioridad y en donde El anillo A o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde Cy es pirimidinilo o pirazinilo cada uno está sustituido por R2 y opeionalmente sustituido por C1 o alcoxi R2 se elige y alcoxi cada Ar y alcoxi están opeionalmente sustituidos por alquilo y alcoxi L es una ligadura elegida de una y Ar es piperazinilo o pirrolidinilo o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde Cy es fenilo o cada uno está sustituido por R2 y opcionalmente sustituido por Cl o alcoxi R2 se elige y alcoxi cada Ar y alcoxi están opcionalmente sustituidos por alquilo y alcoxi L es una ligadura elegida de una y Ar es benzotiazolilo o piperidinilo o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde Cy es fenilo o cada uno está sustituido por R2 y opeionalmente sustituido por C1 o alcoxi R2 se elige y alcoxi cada Ar y alcoxi están opcionalmente sustituidos por alquilo y alcoxi L es una ligadura elegida de una y Ar es benzoxazolilo o piperidinilo o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde Xi es una ligadura elegida de una unión y Y se elige un espirociclo seleccionado de un heterociclo elegido de piperidinilo y y fenilo cada heterociclo o fenilo sustituido por un es en donde R5 puede no ser o cada está opeionalmente cada R5 se elige independientemente de alquilo halo alquilo alquilo alcoxi y heterociclo cada heterociclo opcionalmente sustituido por OH y y cada heterociclo elegido de morfolinilo y o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde es una ligadura elegida de una unión y Y se elige un espirociclo seleccionado de y un heterociclo elegido de piperidinilo y y fenilo cada heterociclo o fenilo sustituido por un cada R5 se elige independientemente de alquilo alquilo alcoxi y heterociclo cada heterociclo opeionalmente sustituido por OH y y cada heterociclo elegido de piperidinilo y o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde El anillo A o o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde El anillo A o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde El anillo A O una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad adicional se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde El anillo A o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde R2 es L es una ligadura elegida de una y n es Ar es carbociclo o o una de sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades indicadas en la presente con anterioridad y en donde Ar es cicloalquilo o n o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde es o o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una modalidad se proporciona un de la fórmula de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente indicadas con anterioridad y en donde R2 r o o una de sus sales aceptables desde el punto de vista En una la invención proporciona compuestos realizados en la Tabla I que pueden realizarse en vista de los esquemas los ejemplos y los métodos conocidos en el Tabla de compuestos y actividad biológica 10 15 20 5 10 15 5 10 15 20 5 15 20 5 10 15 10 5 10 15 20 10 15 20 5 15 20 10 25 5 15 20 10 15 20 5 5 10 5 10 15 20 5 10 15 20 5 10 5 10 20 5 10 20 5 10 15 20 5 10 20 o sus sales aceptables desde el punto de vista La presente invención se refiere además a y prodrogas de los compuestos de la fórmula La presente invención se refiere además a una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de un compuesto de la fórmula con bases o ácidos inorgánicos u En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de la fórmula o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico como En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de la fórmula o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar en un método para el tratamiento de un En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de la fórmula o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para utilizar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y trastornos En otro aspecto la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y trastornos En otro aspecto la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y trastornos alérgicos que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico a un En otro aspecto la invención se refiere a una preparación farmacéutica que contiene como principio activo uno o más compuestos de la fórmula o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico opeionalmente en combinación con excipientes vehículos Definiciones Los términos que no se definen específicamente los significados que son evidentes para las personas capacitadas en vista de la divulgación general y el contenido como un Como se usa en la aplican las siguientes a menos que se indique de otro El uso del prefijo en donde x e y cada uno representa un número indica que la estructura de la cadena o el anillo o la combinación de la estructura de la cadena y el anillo como un especificado y mencionado en asociación puede consistir en un máximo de átomos de carbono y un mínimo de átomos de carbono El alquilo denota cadenas de hidrocarburos que pueden estar presentes tanto en forma ramificada como de cadena recta Si un alquilo está la sustitución puede tomar el lugar de otra por o polisustitución en cada en todos los átomos de carbono que transportan Por el término incluye por ejemplo y Ej emplos adicionales de alquilo son metilo CH3 etilo butilo ter CH2CH butilo 2 CH 2 2 butilo 2 C CH3 butilo octilo Mediante los términos decilo sin ninguna definición adicional se refieren a grupos hidrocarburos saturados con el correspondiente número de átomos de en donde se incluyen todas las formas La definición anterior para el alquilo también se aplica si el alquilo es una parte de otro grupo como por ejemplo alquilamino o alcoxi A diferencia del el alquenilo consiste en al menos dos átomos de en donde al menos dos átomos de carbono adyacentes se unen mediante un enlace doble y un átomo de carbono sólo puede ser parte de un enlace doble Si en un alquilo como se definió con anterioridad en la presente que tiene al menos dos átomos de dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar una segunda se forma el correspondiente El alquenilo puede opeionalmente estar presente en la orientación cis o trans o E o Z con respecto al A diferencia del el alquinilo consiste en al menos dos átomos de en donde al menos dos átomos de carbono adyacentes se unen mediante un enlace triple Si en un alquilo como se describió en la presente con anterioridad que tiene al menos dos átomos de dos átomos de hidrógeno en cada caso en átomos de carbono adyacentes se eliminan formalmente y las valencias libres se saturan para formar dos uniones se forma el correspondiente El haloalquilo deriva del alquilo definido previamente mediante el reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de la cadena de hidrocarburos independientemente uno de otro por átomos de que pueden ser idénticos o Si un haloalquilo se deberá sustituir en forma las sustituciones pueden realizarse independientemente uno de en la forma de o polisustituciones en cada sobre todos los átomos de carbono que transportan Ejemplos de haloalquilo son Halógeno se refiere a átomos de bromo El cicloalquilo está formado por los subgrupos anillos de hidrocarburos anillos de hidrocarburos biciclicos y anillos de Los sistemas se En los anillos de hidrocarburos biciclicos dos anillos se unen de manera tal que tengan al menos dos átomos de carbono Si un cicloalquilo deberá las sustituciones pueden realizarse independientemente uno de en la forma de o polisustituciones en cada sobre todos los átomos de carbono que transportan El cicloalquilo mismo puede estar ligado como sustituyente a la molécula por medio de todas las posiciones en el sistema Ejemplos de cicloalquilo son Los correspondientes grupos son un ejemplo ciclohexilo El espirociclo es un anillo con un átomo de carbono que pertenece a dos anillos El arilo denota carbociclos o triciclicos con al menos un carbociclo denota un grupo monociclico con seis átomos de carbono o un grupo biciclico con nueve o diez átomos de carbono anillos de seis miembros o un anillo de seis miembros con un anillo de cinco en donde el segundo anillo también puede ser aromático sin también puede ser saturado o parcialmente Si un arilo debe las sustituciones pueden realizarse independientemente una de en la forma de o polisustituciones en cada sobre todos los átomos de carbono que transportan El arilo mismo puede estar ligado como sustituyente a la molécula por medio de cualquier posición del sistema Ejemplos de arilo son fenilo y La definición anterior de arilo también se aplica si el arilo es parte de otro grupo como por ejemplo en ariloxi o El heterocielilo denota sistemas que derivan del cicloalquilo o el espirociclo definidos con anterioridad mediante el reemplazo de uno o más de los grupos independientemente uno de otro en los anillos de hidrocarburos mediante los grupos o en donde a total de no más de cinco heteroátomos pueden estar al menos un átomo de carbono puede estar presente entre dos átomos de oxígenos y entre dos átomos de azufre o entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y el anillo como un todo deben tener estabilidad Los heteroátomos pueden opeionalmente estar presentes en todas las etapas de oxidación posibles sulfóxido sulfona nitrógeno Si un heteroarilo está las sustituciones pueden realizarse independientemente uno de en la forma de o polisustituciones en cada en todos los átomos de nitrógeno carbono que transportan El heterociclilo mismo puede relacionarse como sustituyente a la molécula por medio de toda posición apropiada del sistema Ejemplos de heterociclilo son o los siguientes espirociclos heterocíclicos El heteroarilo denota anillos heteroaromáticos monocíclicos o anillos policiclicos con al menos un anillo el cual comparado con el correspondiente arilo o en lugar de uno o más átomos de uno o más heteroátomos idénticos o seleccionados independientemente uno de otro de entre azufre y oxigeno en donde el grupo resultante debe ser químicamente El requisito previo para la presencia de heteroarilo es un heteroátomo o un sistema Si un heteroarilo se las sustituciones pueden realizarse independientemente una de en la forma de o polisustituciones en cada en todos los átomos de nitrógeno carbono que transportan El heteroarilo mismo puede relacionarse como sustituyente a la molécula por medio de toda posición apropiada del sistema tanto carbono como Ejemplos de heteroarilo are y lo Los heteroátomos pueden opeionalmente estar presentes en todas las etapas de oxidación posibles sulfóxido sulfona Los carbociclos incluyen anillos de hidrocarburo que contienen desde tres hasta doce átomos de Estos carbociclos puede ser tanto sistemas anulares aromáticos o no Los sistemas anulares no aromáticos pueden ser o Los carbociclos preferidos incluyen aunque sin limitación benzocicloheptanilo y Se comprenderá que todos los sistemas cíclicos y acíclicos definidos en esta sección con anterioridad están opcionalmente parcial o totalmente halogenados donde sea posible y a menos que se indique de otro A menos que se indique durante toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones una fórmula química o nombre dado abarcan tautómeros y todos los isómeros ópticos y geométricos e j isómeros y sus racematos además de mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros mezclas de o mezclas de cualquiera de las formas que anteceden donde existan dichos isómeros y además de incluyendo sus sales aceptables desde el punto de vista Los compuestos y las sales de la invención pueden existir en formas no solvatadas además de formas solfatadas con solventes aceptables desde el punto de vista farmacéutico tales como etanol y lo En las formas solfatadas tales como hidratos se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la La frase desde el punto de vista se emplea en la presente para referirse a aquellos formas farmacéuticas que dentro del alcance del criterio médico apropiados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva respuesta alérgica u otro problema o y proporcional con una proporción razonable Como se usa en la presente aceptables desde el punto de vista se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto de origen se modifica mediante la modalidad de sus sales ácidas o Ejemplos de aceptable desde el punto de vista farmacéutico sales aunque sin sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos alcalinos tales como sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos tales como ácidos y lo Por dichas sales incluyen estolatos fenilo megluminas y La sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico adicionales pueden formarse con cationes de metales como y lo similar también Pharmaceutical et Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de la presente invención pueden sintetizarse del compuesto de origen que contiene un resto alcalino o ácido mediante métodos químicos En dichas sales pueden prepararse mediante la reacción de la forma de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido o la base apropiada en agua o en un diluyente orgánico como acetato de o o una de sus Las sales de otros ácidos distintos que aquellos mencionados anteriormente los cuales por ejemplo son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención ej también pueden comprender una parte de la Algunas anotaciones abreviadas y sus correspondencias a la estructura se enumeran En una representación tal como por ejemplo La linea sólida significa que el sistema anular puede unirse a la molécula por medio del átomo de carbono 2 o y asi es equivalente a la siguiente ilustración Por una cantidad terapéuticamente efectiva para los fines de esta invención se entiende una cantidad de sustancia que sea capaz de obviar los síntomas de enfermedad o aliviar estos o que prolongan la supervivencia de un paciente Lista de abreviaturas Los atributos y las ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de los ejemplos detallados que ilustran los fundamentos de la invención a modo de ejemplo sin restringir su Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de síntesis generales Las reacciones y los tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos A menos que se especifique de otro los las las presiones y otras condiciones de reacción pueden ser ampliamente seleccionadas por una persona con capacidad habitual en la Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección Ejemplos de Los compuestos intermediarios y productos pueden purificarse por cromatografía sobre gel de recristalización HPLC de fase inversa Los enantiómeros individuales pueden obtenerse por resolución de productos racémicos con el uso de HPLC Los métodos de purificación RHPLC usados en cualquier punto entre de acetonitrilo en agua que contiene de ácido fórmico o TFA y usaron una de las siguientes Columna Waters Sunfire OBD C18 5 30x150 mm Columna Waters XBridge OBD C18 5 pm 30x150 Columna Waters ODB C85 19x150 Columna Waters Atlantis ODB C18 5 19x50 Columna Waters Atlantis T3 OBD 5 30x100 mm Columna Phenomenex Gemini Axia C185 mih 30x100 mm Método de analítica Método de Análisis Thermo Aquasil 50 x 5 mih analítica Método de Análisis Waters BEH mpi Los compuestos de acuerdo con la invención se preparan mediante los métodos de síntesis descritos de aquí en adelante en los cuales los sustituyentes de fórmulas generales tienen los significados dados con Estos métodos tienen como finalidad ser una ilustración de la invención sin restringir su objeto y el alcance de los compuestos reivindicados para estos Donde la preparación de los compuestos iniciales no se se pueden obtener en el mercado o pueden prepararse en forma análoga con los compuestos o los métodos conocidos descritos en este Las sustancias descritas en la literatura se preparan de acuerdo con los métodos de síntesis Los Compuestos de la fórmula I pueden prepararse como se muestra en el Esquema la e Ib a Esquema A B Y En el esquema un heterociclo A se trata con una base apropiada y se hace reaccionar con un grupo que contiene un grupo saliente B para producir el compuesto de la fórmula general Esquema Ib En el esquema C X o se condensa con D para producir el compuesto de la fórmula general Ejemplos de Síntesis Método 1 Síntesis del compuesto intermedio OH OTs Una solución de 23 en CH2CI2 se trata con TEA 47 y DMAP La mezcla se agita durante 24 h luego se concentra al El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con cloruro de amonio acuoso saturado y Los productos orgánicos se recolectan y los volátiles se eliminan al El residuo en bruto se tritura con Et20 y el sólido se filtra y se recolecta para producir Los siguientes intermediarios se prepararon de un modo similar Método 2 Síntesis del intermedio y separación de diasterómeros y o O I O 14 A una solución de PPh3CH3Br en THF se agrega una solución de a bajo La mezcla se agita a durante 1 h luego en THF se agrega a la mezcla de reacción a La mezcla se deja entibiar hasta la temperatura se agita durante 1 luego se vierte en y se extrae con Las fases orgánicas se lavan con se secan con se concentran y se purifican mediante cromatografía flash Hep a en para dar el compuesto A una solución de 109 en Et20 se agrega 436 a bajo Se agrega cloruro de tricloroacetilo 218 en DME La mezcla se deja entibiar hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 La mezcla se trata con NaHCCh acuoso y se extrae con Las fases orgánicas se lavan con se secan con se concentran y se purifican mediante cromatografía flash Hep a en para dar A una solución de 121 en NH4C1 saturado en MeOH se agrega Zn La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 La mezcla se trata con y se extrae con Las fases orgánicas se lavan con se secan con se concentran y se purifican mediante cromatografía flash Hep a en para producir A la mezcla de en THF se agrega NaBH4 a y luego se agita a temperatura ambiente durante 6 La mezcla se trata con MeOH y luego se extrae con Las fases orgánicas se lavan con se secan con se concentran y se purifican mediante cromatografía flash Hep a en para producir A la mezcla de y piridina en CH2Cl2 se agrega TsCl a y luego de agita a temperatura ambiente hasta la mañana La mezcla se trata con y se extrae con Las fases orgánicas se lavan con se secan con se concentran y se purifican mediante cromatografía flash Hep a en para dar se separa mediante cromatografía flash Hep a en para dar diasterómeros y Método 3 Síntesis del compuesto intermedio A una solución de 97 en CH2I2 se agrega isoamilnitrito 580 La solución se agita durante 15 min a temperatura ambiente luego se calienta a durante 2 La mezcla se enfria hasta la temperatura ambiente luego se separa entre EtOAc y bisulfito de sodio Los productos orgánicos se se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash Hep a en para dar el z Una solución de ácido fenoxifenilborónico y bis butil en DMF y Cs2CO32 M acuoso se calienta a durante 2 La mezcla se enfria hasta la temperatura ambiente luego se separa entre EtOAc y NH4C1 Los productos orgánicos se se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash EtOAc en para dar 4 Síntesis del compuesto intermedio A malonitrilo 114 en THF a se agrega hidruro de sodio al en aceite 114 lentamente bajo un chorro de Después de 10 min se agrega 115 y se elimina el baño de La mezcla se agita a temperatura ambiente durante h luego sulfato de dimetilo se agrega luego se calienta a reflujo durante 2 La mezcla se enfria hasta la temperatura ambiente luego se agregan trietilamina e La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h luego se concentra al se diluye con y se extrae con MeOH al en Los productos orgánicos se se secan sobre se filtran y se El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash EtOAc en para producir z Método 5 Síntesis del compuesto intermedio N OTs II A una solución de en DMSO se agregó KCN La mezcla se calentó a durante 18 h luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se separó entre EtOAc y Los elementos orgánicos se se secaron sobre se filtraron y se concentraron al vacio para producir 120 Los siguientes intermediarios se prepararon de un modo similar Método 6 Síntesis del compuesto intermedio A una solución de en DMF se agrega S acuoso La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 h luego se diluye con El sólido blanco resultante se filtra y se recolecta para dar Los siguientes intermediarios se prepararon de un modo Método 7 Síntesis del compuesto intermedio OH Una solución de en EtOH se trata con hidroxilamina acuosa La solución se calienta a durante 2 h luego los volátiles se eliminan al vacio para producir Los siguientes intermediarios se prepararon de manera similar Método 8 Síntesis del intermedio A una solución de 0 65 y CS2CO3 423 30 en DMF 3 mi se agrega La mezcla se calienta a durante 18 h luego se concentra al El residuo se purifica mediante cromatografía flash Hep a en para dar Los siguientes intermediarios se prepararon de manera Método 9 Síntesis del intermedio A una solución de en THF se agrega fosfina y ADDP La mezcla se agita durante 48 h luego se concentra al El residuo se reparte entre NH4C1 acuoso saturado y Los elementos orgánicos se lavan con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash Hep a en para dar z Los siguientes intermediarios se preparan de manera Método 10 Síntesis del compuesto intermedio Una solución de en se trata con LiOH La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h luego los volátiles se eliminan al El residuo se acidifica hasta un pH 4 con 2 M se extrae con se lava con se seca sobre se filtra y se concentra al El residuo se disuelve en y se trata con piridina y anhídrido Boc La solución se agita durante 10 min luego se agrega bicarbonato de amonio La mezcla se agita durante 16 h luego los volátiles se eliminan al El residuo se reparte entre EtOAc y NH4C1 acuoso Los elementos orgánicos se lavan con se secan sobre se filtran y se concentran al El residuo se purifica mediante cromatografía flash en luego in para dar z A una solución agitada de en CH2CI2 se agrega TFA La solución se agita a temperatura ambiente durante 3 h luego los volátiles se eliminan al El residuo se reparte entre acuoso saturado y Los productos orgánicos se se secan sobre se filtran y se concentran al vacío para producir Los siguientes intermediarios se prepararon de manera i A una solución de en THF se agrega una dispersión al de hidruro de sodio en aceite mineral La mezcla se agita durante 5 min a temperatura ambiente luego carbonato de dietilo La reacción se agita durante 30 min a temperatura ambiente luego se calienta a reflujo durante 2 La mezcla se enfria hasta la temperatura ambiente luego se separa entre NH4C1 acuoso saturado y Los productos orgánicos se recolectan y se concentran al vacio para producir un residuo que se purifica mediante cromatografía flash Hep a en para dar A una solución enfriada en CH2CI2 se agrega La mezcla se deja entibiar hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 min luego se trató con se extrae con se secan sobre se filtran y se concentran al vacío para producir 12 Síntesis del compuesto intermedio Una solución de y en se trata con piridina La mezcla se calienta a durante 3 dias luego los volátiles se eliminan al El residuo se purifica mediante cromatografía flash Hep a en para dar Una solución de 45 en MeOH THF y NaOH acuoso 5M se calienta a durante 3 La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente luego se acidifica hasta un con 6M La mezcla se extrae con CH2CI2 luego se filtra a través de un phase luego los volátiles se eliminan al El residuo se disuelve en DMF y se trata con piridina anhídrido Boc seguido de bicarbonato de amonio La mezcla se agita durante 3 h luego los volátiles se eliminan al vacío para producir un residuo que se purifica mediante cromatografía flash CH2CI2 a in El material purificado se disuelve en CH2Cl2 y se trata con en dioxano La mezcla se agita durante 1 h luego los volátiles se eliminan al vacío para producir un residuo que se purifica mediante cromatografía flash CH2C12 hasta de MeOH en CH2C12 que contiene para dar Los siguientes compuestos se realizan de manera Método 13 Síntesis del intermedio I 46 A una solución de y en se agrega piridina La solución se calienta a durante 24 h luego los volátiles se eliminan al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash Hep a en para dar Una solución de en MeOH y NaOH 3M acuoso se calienta a durante 3 h luego se enfrió hasta la temperatura El sólido se se recolecta y se seca luego se disuelve en DMF y se trata con TBTU La mezcla se agita durante 15 min luego se trató con amoníaco 7M en MeOH La mezcla se agita durante 20 min luego los volátiles se eliminan al El residuo se reparte entre agua y EtOAc y los orgánicos se recolectan y se El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash a El compuesto resultante se disuelve en CH2CI2 y se trata con TFA La mezcla de reacción se agita durante 2 h luego los volátiles se eliminan al El producto en bruto se reparte entre y acuoso y Los productos orgánicos se recolectan y se filtran a través de un phase para producir después de la eliminación de los volátiles Método 14 Síntesis del intermedio Una solución de y propriolato de metilo en MeOH se calienta a durante 4 La mezcla se concentra al vacio luego se disuelve en éter difenilico y se calienta a durante 1 La mezcla se enfria hasta la temperatura ambiente luego se purifica mediante cromatografía flash Hep a para dar A una solución de y TsOH Pir en CH2CI2 se agrega NIS La mezcla se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 24 La mezcla se trata con Na2S03 acuoso saturado luego se filtra a través de un separador de Los productos orgánicos se recolectan y se concentran al vacio para producir un residuo que se purifica mediante cromatografía flash Hep a en para producir Una mezcla de ácido fenoxifenilborónico y tetrakis y K3P04 en dioxano se calienta a C en el microondas durante 45 La mezcla se enfria y se concentra al vacio para producir un residuo que se purifica mediante cromatografía flash a en para producir Una solución de en MeOH THF y NaOH 3M acuoso se calienta a temperatura ambiente durante 20 h luego se acidifica hasta un con acuoso Los volátiles se eliminan al vacio y el residuo se tritura con una mezcla de CH2Cl2 y El sólido se se recolecta y se El sólido se disuelve en DMF y se trata con piridina anhídrido Boc seguido de bicarbonato de amonio La mezcla se agita durante 16 h luego se separa entre agua y La mezcla se filtra a través de un phase y los orgánicos se concentran al vacio para producir un residuo que se purifica mediante cromatografía flash CH2CI2 a in El material purificado se disuelve en CH2C12 y se trata con en dioxano La mezcla se agita durante 2 h luego los volátiles se eliminan al vacio para producir un residuo que se purifica por trituración con para dar El siguiente compuesto intermedio se prepara de manera Método 15 Síntesis del compuesto intermedio 1 A una solución de en DMF se agrega hidruro de sodio al en aceite La mezcla se agita durante 5 min luego se agrega La mezcla se calienta a durante 18 h luego se enfrió hasta la temperatura La mezcla se reparte entre EtOAc y agua luego los orgánicos se se secan sobre se filtran y se concentran al El residuo se purifica mediante cromatografía flash Hep a en para producir z Una solución de en AcOH y HCI acuoso concentrado se calienta a durante 10 La mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente luego se vierte en La mezcla se alcaliniza hasta un pH mediante la incorporación de hidróxido de amonio luego se extrae con se lava con se secan sobre se filtran y se concentran al El residuo se purifica por RHPLC para producir Los siguientes intermediarios se preparan de manera i l li I I i l l A una solución de en DMF se agrega 15 y 11 La mezcla de reacción se calienta a durante 24 h luego se enfrió hasta la temperatura La mezcla se reparte entre EtOAc y Los productos orgánicos se se lava con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash Hep a en para producir A una solución de en agua se agrega LiOH 125 La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h luego los volátiles se eliminan al El residuo se acidifica con 2 N acuoso hasta un 4 luego se diluye con se lava con se secan sobre se filtran y se concentran al El residuo se disuelve en DMF y se trata con anhídrido Boc 28 seguido de bicarbonato de amonio 28 y piridina 28 La mezcla se agita durante 16 h luego los volátiles se eliminan al El residuo se reparte entre EtOAc y NH4C1 acuoso saturado luego los orgánicos se se lava con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash en luego en para producir A una solución de pinacol éster del ácido bencilfenilborónico en DME se agrega una solución de en DME A esta solución se agrega acuoso 1 M y SiliaCat La mezcla se calienta a durante 16 h luego se concentra al El producto en bruto se purificó por RHPLC para producir un residuo que se disuelve en DCE y se trata con M en dioxano La mezcla se agita durante 16 h luego los volátiles se eliminan al Al residuo se agrega una solución de ácido acrilico EDC y DIEA en DMA La mezcla de reacción se agita durante 4 h luego los volátiles se eliminaron al vacio para producir un residuo que se purificó por RHPLC para producir el ejemplo 9 Los siguientes compuestos se prepararon de un modo Ejemplos Método 17 Síntesis del Ejemplo 28 A una solución de en DMF se agrega DIEA TBTU y ácido acrilico La mezcla se agita durante 12 h a temperatura ambiente luego se trató con La mezcla se extrae con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash a en para dar el ejemplo 28 Los siguientes compuestos se preparan de manera Ejemplos 88 Método 18 Síntesis del Ejeaplo 38 Ex 38 A una solución de en DMF se agrega DIEA TBTU y La mezcla se agita durante 12 h a temperatura ambiente luego se trató con La mezcla se extrae con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica por RHPLC para dar el ejemplo 38 Los siguientes compuestos se preparan de manera Ejemplos 56 Método 19 Síntesis del 37 A una solución de en DMF se agrega DIEA TBTU y La mezcla se agita durante 12 h a temperatura ambiente luego se trató con La mezcla se extrae con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash 30 a en para dar el ejemplo 37 Los siguientes compuestos se preparan de manera Ejemplos 36 Método 20 Síntesis del 40 A una solución de en CH2CI2 se agrega EDC seguido de ácido acrilico La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h luego se purifica directamente mediante cromatografía flash CH2CI2 a en para dar el ejemplo 40 Los siguientes compuestos se realizaron de manera Ejemplos 89 se usó en lugar de ácido Método 21 Síntesis del Ejemplo 60 l i i A una solución de en DME se agrega SiliaCat y carbonato de potasio La mezcla se calienta a en un horno de microondas durante 2 h luego se concentra al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash 0 a en para dar se disuelve en y se trata con en dioxano La mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente luego los volátiles se eliminan al El residuo se disuelve en CH2CI2 y se trata con ácido acrílico y EDC La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente luego se separa entre agua y La mezcla se filtra a través de un phase y los orgánicos se recolectan y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash CH2CI2 a en para dar el ejemplo 60 El siguiente compuesto se realizó de manera Ejemplo 61 Método 22 Síntesis del Ejemplo 72 l i i Se carga un matraz con ácido 14 carbonato de potasio 18 y se trata con DMF y agua La mezcla se calienta en un microondas a durante 90 La mezcla se enfria hasta la temperatura ambiente luego se trató con acuoso saturado se extrae con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash 20 a EtOAc en para dar A una solución de en se agrega ácido piridina TEA y tamices moleculares La mezcla se agita a temperatura ambiente abierta al aire durante 12 La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y los volátiles del filtrado se eliminan al El producto en bruto se purifica por RHPLC para producir A una solución de en CH2C12 se agrega TFA La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h luego se trató con Na2C03 acuoso fases se separan y los volátiles de los elementos orgánicos se eliminan al vacío para producir un El residuo se disuelve en DMF y se trata con ácido acrílico y EDC La mezcla se agita a temperatura ambiente 12 h luego se purifica directamente por RHPLC para dar el ejemplo 72 Los siguientes compuestos se preparan de manera similar Ejemplos 23 Síntesis del Ejemplo 90 A una solución de en DMA se agrega DIEA y La mezcla se calienta a durante 18 h luego se enfrió hasta la temperatura La mezcla se reparte entre agua y Los productos orgánicos se se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica por RHPLC para producir A una solución de en DMF se agrega TBTU y DIEA La mezcla se agita durante 5 min luego se trató con una solución de metilamina en THF La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h luego se trató con cloruro de amonio acuoso La mezcla se extrae con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica por RHPLC para producir el ejemplo 90 Método 24 Síntesis del 93 Ex 93 A una solución de en CH2CI2 se agrega TBTU y de acuerdo con Chem 70 La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente luego se filtra y se purifica mediante cromatografía flash CH2CI2 a al con hidróxido de para dar el ejemplo 93 Método 25 Síntesis del 58 Ex 58 A una solución de en se agrega EDC y La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h luego se separa entre agua y La mezcla se filtra a través de un phase y los orgánicos se recolectan y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash 20 a en para dar el ejemplo 58 Los siguientes compuestos se realizan de manera Ejemplos 53 Método 26 Síntesis del 79 A una solución de en CH2CI2 se agrega EDC seguido de ácido acrilico La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h luego se purifica directamente mediante cromatografía flash CH2C12 a en para dar el ejemplo 79 Los siguientes compuestos se realizaron de manera Ejemplos 84 Método 27 Síntesis del Ejemplo 77 Ex77 Una solución de morfolina ácido y base de Hunig en DMF se agita durante 18 A esta mezcla se agrega EDC La mezcla se agita durante 5 min luego se trató con y se agita durante 18 Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrae con se secan sobre sulfato de se y luego se purifica por TLC preparativa en para proporcionar el ejemplo 77 Los siguientes compuestos se realizan de manera Ejemplos 28 Síntesis del Ejemplo 80 H Ex 80 A una solución de en DMF se trata con DIEA EDC seguido de ácido acrilico La solución se agita durante 16 h luego se trató con cloruro de amonio acuoso La mezcla se extrae con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash EtOAc a MeOH al en para producir el ejemplo 80 Los siguientes compuestos se preparan de manera Ejemplos 82 29 Síntesis del Ejemplo 41 Ex41 A una solución de 100 en DMF se agrega EDC y La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h luego se separa entre cloruro de amonio acuoso saturado y Los productos orgánicos se se secan sobre se filtran y se El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash EtOAc a MeOH al en para dar el ejemplo 41 Los siguientes compuestos se preparan de manera Ejemplos 92 30 Síntesis del Ejeznplo 87 A una solución de la sal de bis de en se agrega TEA EDC y La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h luego se separa entre agua y CH2C12 luego se filtra a través de un phase Los productos orgánicos se recolectan y se concentran al vacio para producir un residuo que se purifica mediante cromatografía flash a en para producir el ejemplo 87 Los siguientes compuestos se prepararon de manera Ejemplos 46 usó ácido acrilico en lugar de Método 31 Síntesis del 97 i 1 Ex97 A una suspensión de NaH al en aceite 160 en DMF se agrega Después de 5 min de se agrega una solución de en DMF La mezcla se calienta a hasta la mañana siguiente luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se separó entre EtOAc y Los productos orgánicos se recolectan y se lavan con agua y se secan y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash EtOAc en para producir se diluye con EtOH y se agrega agua e Hidruro de dimetilfosfino bis platino La mezcla se calienta a hasta la mañana siguiente luego se concentra al El residuo se disuelve en CH2CI2 luego se filtran y se concentran para producir se disuelve en CH2CI2 y TFA La mezcla se agita durante 3 h luego se separa entre y acuoso Los orgánicos se combinan y se concentran para dar un residuo gue se trata con una solución previamente agitada de ácido acrílico EDC y base de Hunig en DMF La mezcla se agita hasta la mañana siguiente luego se diluye con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con Los elementos orgánicos se se lava con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash para producir el ejemplo 97 Método 32 Síntesis del Ejemplo 101 I i ? una solución de en D F se agrega NBS y la mezcla se agita durante 10 h a temperatura La mezcla se concentra al vacio luego se disuelve en EtOAc y se lava con salmuera Los productos orgánicos se recolectan y se concentran al vacio para producir Se carga un vial con piridina paladio y se disuelve en carbonato de potasio acuoso y DME La mezcla se calienta a durante 3 h en un La mezcla se filtra luego se diluye con se extrae con se secan sobre sulfato de se filtran y se concentran al El residuo se purifica mediante cromatografía flash en para dar Hidruro de sodio al en aceite 100 se agrega a una solución de en DMF La mezcla se agita durante 5 min luego se trató con y se calentó a durante 18 La solución se enfría hasta la temperatura ambiente luego se separa entre EtOAc y Los orgánicos se se se filtran y se concentran al vacío para producir un residuo que se purifica mediante cromatografía flash en para dar se diluye con EtOH y agua e dimetilfosfinoso platino se La mezcla se calienta a hasta la mañana siguiente luego se concentra al El residuo se disuelve en luego se filtran y se concentran para producir un residuo que se disuelve en TFA y se agita durante 3 h a temperatura ambiente luego se concentra al El residuo se disuelve en MeOH y se pasa a través de un cartucho Agilent Stratospheres MP SPE y se concentra al vacio para producir se trata con una solución previamente agitada de ácido acrílico y EDC en DMF La mezcla se agita hasta la mañana siguiente luego se diluye con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con Los elementos orgánicos se se lava con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash MeOH al en para producir el ejemplo 101 Los siguientes compuestos se realizan de manera Ejemplos 110 Método 33 Síntesis del 122 A una solución de en DMF se agrega NaH al en aceite 190 La mezcla se agita durante 5 min luego se trató con y se calienta a durante 18 La mezcla se enfria luego se separa entre EtOAc y Los orgánicos se se secan sobre se filtran y se concentran al vacio para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía flash en para dar y se diluye con EtOH y agua e dimetilfosfinoso platino se La mezcla se calienta a hasta la mañana siguiente luego se concentra al El residuo se disuelve en luego se filtran y se concentran para producir un residuo que se disuelve en TFA y se agita durante 3 h a temperatura ambiente luego se concentra al El residuo se disuelve en MeOH y se pasa a través de un cartucho Agilent Stratospheres MP SPE y se concentra al vacio para producir se trata con una solución previamente agitada de y EDC en La mezcla se agita hasta la mañana siguiente luego se diluye con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con Los elementos orgánicos se se lava con se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica mediante cromatografía flash MeOH al en para producir el ejemplo 122 Los siguientes compuestos se realizan de manera Ejemplos Método 34 Síntesis del Ejemplo 104 I l Se carga un vial con ácido tetrakis paladio y se disuelve en carbonato de potasio acuoso y DME La mezcla se calienta a durante 3 h en un La mezcla se filtra luego se diluye con se extrae con se secan sobre sulfato de se filtran y se concentran al El residuo se purifica mediante cromatografía flash en para dar Hidruro de sodio al en aceite 55 se agrega a una solución de en DMF La mezcla se agita durante 5 min luego se trató con y se calienta a durante 18 La solución se enfría hasta la temperatura ambiente luego se separa entre EtOAc y Los orgánicos se se se filtran y se concentran al vacío para producir un residuo que se purifica mediante cromatografía flash en para dar se diluye con EtOH y agua e dimetilfosfinoso platino se La mezcla se calienta a hasta la mañana siguiente luego se concentra al El residuo se disuelve en luego se filtran y se concentran para producir un residuo que se disuelve en CH2C12 y TFA y se agita hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente luego se concentra al El residuo se disuelve en MeOH y se pasa a través de un cartucho Agilent Stratospheres MP SPE y se concentra al vacío para producir y ácido acrílico en DMF se trata con HATU y base de Hunig en DMF La mezcla se agita hasta la mañana siguiente luego se concentra al El producto en bruto se purifica por RHPLC para producir el ejemplo 105 Los siguientes compuestos se realizan de manera Ejemplos 166 Método 35 i i Ex Se carga un vial con ácido tetrakis paladio y se disuelve en carbonato de potasio acuoso y dioxano La mezcla se calienta a hasta la mañana La mezcla se filtra luego se diluye con se extrae con se secan sobre sulfato de se filtran y se concentran al El residuo se purifica mediante cromatografía flash en para dar Hidruro de sodio al en aceite 33 m se agrega a una solución de en La mezcla se agita durante 5 min luego se trató con y se calienta a durante 18 La mezcla se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía flash en para dar se diluye con EtOH y agua e dimetilfosfinoso platino se La mezcla se calienta a hasta la mañana siguiente luego se concentra al El residuo se disuelve en EtOAc luego se filtran y se concentran para producir un residuo gue se disuelve en y TFA y se agita durante 1 h a temperatura ambiente luego se concentra al El residuo se disuelve en MeOH y se pasa a través de un cartucho Agilent Stratospheres MP SPE y se concentra al vacio para producir se trata con una solución previamente agitada de ácido acrilico y EDC en DMF La mezcla se agita hasta la mañana siguiente luego se diluye con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con Los elementos orgánicos se se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica por RHPLC para producir el ejemplo 125 Los siguientes compuestos se realizan de manera Ejemplos 165 Método 36 Síntesis del Ejemplo 126 1 Hidruro de sodio al en aceite 80 se agrega a una solución de en DMF La mezcla se agita durante 5 min luego se trató con y se calienta a durante 18 La mezcla se diluye con cloruro de amonio acuoso se extrae con se secan sobre se filtran y se concentran al El residuo se purifica mediante cromatografía flash en para dar y se diluye con EtOH y agua e Hidruro dimetilfosfinoso platino se La mezcla se calienta a durante 72 h luego se concentra al El residuo se disuelve en EtOAc luego se filtran y se concentran para producir un residuo que se disuelve en CH2CI2 y y se agita durante 1 h a temperatura ambiente luego se concentra al El residuo se disuelve en MeOH y se pasa a través de un cartucho Agilent Stratospheres MP SPE y se concentra al vacio para producir se trata con una solución previamente agitada de ácido acrilico y EDC en DMF La mezcla se agita hasta la mañana siguiente luego se diluye con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con Los elementos orgánicos se se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica por RHPLC para producir el ejemplo 126 Los siguientes compuestos se realizan de manera Ejemplos 131 Método 37 Síntesis del Ejemplo 140 Ex 140 se trata con una solución previamente agitada de y EDC en DMF La mezcla se agita hasta la mañana siguiente luego se diluye con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con Los elementos orgánicos se se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica por RHPLC para producir el ejemplo 140 Los siguientes compuestos se realizan de manera Ejemplo 128 168 Método 38 Síntesis del Ejexnplo 127 Ex se trata con una solución previamente agitada de y EDC en DMF La mezcla se agita hasta la mañana siguiente luego se diluye con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con Los elementos orgánicos se se secan sobre se filtran y se concentran al El producto en bruto se purifica por RHPLC para producir el ejemplo 127 Los siguientes compuestos se realizan de manera Ejemplo 129 Descripción de las propiedades biológicas Ensayo de BTK Un ensayo de HTRF cat se realizó para cuantificar la capacidad de evaluar los compuestos para inhibir la fosforilación del sustrato mediada por Se montaron los ensayos en placas de 384 pocilios donde 6nM de BTK con marca His humana de longitud completa Technologies cat y compuesto de prueba en concentraciones variables se incubaron previamente durante 15 minutos a luM de biotina con sustrato de TK n y 30uM de DTR se agregaron y se incubaron durante un adicional de 30 minutos a La fosforilación se detectó mediante el agregado de de y Criptato de anticuerpo TK en buffer de detección de HTRF cat y se incubó durante 60 minutos a La placa se sobre un lector de placas Envision la fluorescencia se mide a 620 nm y 665 nm Se calcula una proporción y se convierte en POC con relación al control y los pocilios de Buffer de 50mM de HEPES 10mM de MgC12 lmM de EGTA bion y lOOuM de ortovadenato de sodio lmM de DTT y lOnM de buffer enzimático de suplemento Los compuestos preferidos para el tratamiento de trastornos autoinmunes exhiben inhibición selectiva de BTK por sobre las otras guinasas tales como Los compuestos descritos en la presente muestran un variación de selectividades contra EGFR según se mide en ensayos celulares de BTK medida mediante la expresión de CD69 en células actividad de EGFR medida mediante fosforilación de EGFR en células Véase Tabla II Inhibición de la activación de células B medida mediante la expresión de CD69 Se purificaron células primarias de células mononucleares de sangre periférica congeladas sanas y se seleccionaron negativamente mediante separación de pureza Las células se recolectaron y se colocaron en placas en una placa de base plana de 96 pocilios a una concentración de en medio RPMI gue contiene se dejó reposar durante 1 hora a Las células se trataron con inhibidor por duplicado o control con vehículo en concentración final de de DMSO durante 1 hora a Luego se estimularon las células con de IgD de cabra durante horas a Las células se recolectaron y se tiñeron para clon HIB19 y clon FN50 adguiridos de BD San Las células B se analizaron por citometría de flujo con el uso de un citómetro de flujo BD LSRII o BD Se colocaron en puerta las células y se determinó el porcentaje de CD69 mediante el uso del software Inhibición de la autofosforilación de EGFR en células epiteliales humanas A431 estimuladas con factor de crecimiento epitelial Se descongelaron células A431 y se colocaron en placas en DMEM que contiene FBS en una placa tratada con cultivo de tejidos de 384 pocilios a Después de incubar durante 24 horas a 5 de las células se trataron con compuesto de prueba final de de y se incubaron durante 16 horas a 5 de EGF se agrega a una concentración final de 60 y se incuba durante 10 El medio se se lisan las células y se mide la fosfo EGFR Scale Uso terapéutico En base a sus propiedades biológicas los compuestos de la fórmula de acuerdo con la o sus mezclas de los anteriores y las sales de todas las formas mencionadas con anterioridad son apropiadas para tratar trastornos autoinmunes y alérgicos en el sentido que exhiben un buen efecto inhibidor sobre Dichas enfermedades incluyen por artritis lupus eritematoso rinitis eczema linfoma de células esclerosis artritis reumatoide de la artritis idiopática de la enfermedad de inflamación enfermedad de injerto versus artritis espondilitis anquilosante y Los compuestos de la fórmula pueden usarse por si mismos o en combinación con otras sustancias activas de acuerdo con la opeionalmente también en combinación con otros principios farmacológicamente Las preparaciones apropiadas incluyen por ejemplo soluciones en particular soluciones para inyección e infusión emulsiones o polvos El contenido del farmacéuticamente activos deben estar en el variación desde hasta 90 en preferentemente hasta 50 en peso de la composición como un es decir en cantidades que son suficientes para lograr el variación de dosificación especificado a Las dosis especificadas pueden si es administrarse varias veces al Los comprimidos apropiados pueden por mezclando con excipientes por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de fosfato de calcio o desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido aglutinantes tales como almidón o lubricantes tales como estearato de magnesio o talco agentes para demorar la tales como carboximetil ftalato de acetato de o acetato de Los comprimidos también pueden comprender varias Los comprimidos recubiertos pueden prepararse en consecuencia mediante recubrimiento de los núcleos producidos en forma análoga con los comprimidos con sustancias normalmente usadas para los recubrimientos de por ejemplo colidona o goma dióxido de titanio o Para lograr la liberación prolongada o prevenir incompatibilidades el núcleo también puede consistir en un número de De manera similar el recubrimiento del comprimido puede consistir en un número de capas para lograr la liberación posiblemente con el uso de los excipientes mencionados con anterioridad para los Los jarabes o elixires que contienen los principios activos o combinaciones de los anteriores de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante tal como glicerol o azúcar y un potenciador de ej un saborizante tal como vainillina o extracto de También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes carboximetil celulosa de agentes humectantes tales por productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como Las soluciones para inyección e infusión se preparan del modo ej Con la incorporación de agentes tales como o estabilizadores tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiamino opeionalmente mediante la utilización de emulsionantes mientras que si se usa agua como por pueden usarse opcionalmente disolventes orgánicos como agentes de solvatado y auxiliares de disolución y transferirse en viales o ampollas de inyección o frascos para Las cápsulas que contienen uno o más principios activos o combinaciones de los principios activos pueden prepararse por ejemplo mezclando los principios activos con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol y envasándolos en cápsulas de Los supositorios apropiados pueden realizarse por ejemplo mediante el mezclado con vehículos proporcionados para este fin tales como grasas neutras o polietileneglicol o sus Los excipientes que pueden usarse por solventes orgánicos aceptable desde el punto de vista farmacéutico tales como parafinas ej Fracciones de aceites vegetales e j Aceite de sésamo o alcoholes o polifuncionales ej etanol o vehículos tales como ej polvos minerales naturales ej polvos minerales sintéticos ej ácido silícico altamente disperso y azúcares ej caña de lactosa y emulsionantes ej soluciones de sulfito almidón y y lubricantes ej estearato de ácido esteárico y lauril sulfato de Las preparaciones se administran por los métodos preferentemente por vía oral o con la mayor preferentemente por la vía Para administración oral los comprimidos puede contener por además de los vehículos mencionados con los aditivos tales como citrato de carbonato de calcio y fosfato de dicalcio junto con varios aditivos tales como preferentemente almidón de gelatina y lo lubricantes tales como estearato de lauril sulfato de sodio pueden usarse al mismo tiempo para el proceso de fabricación de En el caso de las suspensiones los principios activos pueden combinarse con varios potenciadores de sabor y colorantes además de los excipientes mencionados con Para uso las soluciones de los principios activos con vehículos líquidos apropiados pueden La dosificación para uso intravenoso es desde 1 1000 mg por preferentemente entre 5 y 500 mg por Sin en ocasiones puede ser necesario alejarse de las cantidades dependiendo del peso la vía de la respuesta individual al la naturaleza de su formulación y el tiempo o el intervalo durante el cual se administra el en algunos puede ser suficiente usar menos que la dosis mínima dada con mientras que en otros casos el límite superior puede tener que Cuando se administran grandes cantidades puede ser aconsejable dividirlas en un número de dosis más pequeñas distribuidas durante el Todas las patentes y los documentos no relacionados con patentes o la bibliografía mencionada en esta solicitud se incorporan a la presente a modo de referencia en su insufficientOCRQuality

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  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula caracterizado porque el anillo A N Ries o Cy es arilo o heteroarilo cada uno está sustituido por R2 y opeionalmente sustituido por haloalquilo alquilo y alcoxi R2 se elige alquilo y alcoxi cada alquilo y alcoxi están opeionalmente sustituidos por haloalquilo alquilo O alcoxi L es una ligadura elegida de una y en donde el en cada L puede tener hidrógenos reemplazados por alquilo dichos grupos alquilo pueden opcionalmente formar ciclos para formar un anillo cicloalquilo Ar es heterociclilo o Xi es una ligadura elegida de una Y se elige de espirociclo que contiene opcionalmente átomos de nitrógeno en el un nitrógeno que contiene heterociclo o cada uno sustituido por un R4es cada n es independientemente cada m es independientemente cada R3 se elige independientemente de hidrógeno o alquilo cada R5 se elige independientemente de alquilo alcoxi alquilo alcoxi heterociclo y heterociclo cada heterociclo opeionalmente sustituido por OH cada grupo definido con anterioridad para e Y puede ser donde sea posible parcialmente o totalmente o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque El anillo A o o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque Cy es pirimidinilo o pirazinilo cada uno está sustituido por R2 y opcionalmente sustituido por C1 o alcoxi R2 se elige y alcoxi cada Ar y alcoxi están opeionalmente sustituidos por alquilo O alcoxi L es una ligadura elegida de una y Ar es piperazinilo o pirrolidinilo o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque Cy es fenilo o cada uno está sustituido por R2 y opcionalmente sustituido por Cl o alcoxi R2 se elige y alcoxi cada Ar y alcoxi están opcionalmente sustituidos por alquilo O alcoxi L es una ligadura elegida de una y Ar es benzotiazolilo o piperidinilo o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque Cy es fenilo o cada uno está sustituido por R2 y opeionalmente sustituido por C1 o alcoxi R2 se elige y alcoxi cada Ar y alcoxi están opcionalmente sustituidos por alquilo O alcoxi L es una ligadura elegida de una C y Ar es benzoxazolilo o piperidinilo o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque Xi es una ligadura elegida de una unión y Y se elige un espirociclo seleccionado de un heterociclo elegido de piperidinilo y y fenilo cada heterociclo o fenilo sustituido por un R4es o cada R4 está opeionalmente cada R5 se elige independientemente de alquilo halo alquilo alquilo alcoxi y heterociclo cada heterociclo opeionalmente sustituido por OH y y cada heterociclo elegido de morfolinilo y o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque Xi es una ligadura elegida de una unión y Y se elige un espirociclo seleccionado de un heterociclo elegido de piperidinilo y y fenilo cada heterociclo o fenilo sustituido por un R4es cada R5 se elige independientemente de alquilo alquilo alcoxi y heterociclo cada heterociclo opeionalmente sustituido por OH y y cada heterociclo elegido de piperidinilo y o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque Cy es o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado además porque una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque El anillo A o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque El anillo A o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque El anillo A o una de sus sales aceptables desde el punto de vista El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque El anillo A o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque R2 es L es una ligadura elegida de una y n es Ar es carbociclo o El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque Ar es cicloalquilo o n El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque R2 I i o sus sales aceptables desde el punto de vista Un compuesto elegido o sus sales aceptables desde el punto de vista Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una de sus sales aceptables desde el punto de vista Un método de tratamiento de una enfermedad elegida de artritis lupus eritematoso rinitis eczema linfoma de células esclerosis artritis reumatoide de la artritis idiopática de la enfermedad de inflamación enfermedad de injerto versus artritis espondilitis anquilosante y que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales aceptables desde el punto de vista RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca compuestos de la fórmula Cy Y en donde los grupos XI e Y se definen en la que son apropiados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con proceso de preparaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y sus métodos de insufficientOCRQuality
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA2888960C (en) * 2012-11-02 2017-08-15 Pfizer Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN103848810A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EP2970163B1 (en) * 2013-03-14 2018-02-28 Boehringer Ingelheim International GmbH 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors
JP6495886B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としての複素環式芳香族化合物
KR102377688B1 (ko) * 2013-03-15 2022-03-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
RS60934B1 (sr) * 2013-09-30 2020-11-30 Guangzhou Innocare Pharma Tech Co Ltd Supstituisani nikotinimidni inhibitori btk i njihova priprema i upotreba u lečenju karcinoma, inflamatorne i autoimune bolesti
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
EP3099674B1 (en) * 2014-01-29 2018-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as btk inhibitors
WO2015185998A2 (en) * 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
CN105085474B (zh) * 2014-05-07 2018-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105884747B (zh) * 2014-08-28 2021-01-05 首药控股(北京)有限公司 一种制备布鲁顿酪氨酸激酶(btk)激酶抑制剂的制备方法
GB201519352D0 (en) 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
HUE051921T2 (hu) * 2015-12-16 2021-03-29 Loxo Oncology Inc Kináz inhibitorként alkalmas vegyületek
PL3390390T3 (pl) * 2015-12-16 2022-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pochodne bipirazolilu przydatne w leczeniu chorób autoimmunologicznych
CN105646318A (zh) * 2015-12-30 2016-06-08 武汉药明康德新药开发有限公司 一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法
EP3402789B1 (en) 2016-01-13 2020-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as btk inhibitors
CN107226805A (zh) * 2016-03-24 2017-10-03 北京天诚医药科技有限公司 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
RS64541B1 (sr) 2016-08-15 2023-09-29 Novartis Ag Režimi i postupci za lečenje multiple skleroze upotrebom ofatumumaba
CN107759602B (zh) * 2016-08-17 2020-04-21 中国科学院上海药物研究所 含有共轭联烯结构的化合物、其药物组合物和用途
JOP20190113A1 (ar) * 2016-11-18 2019-05-15 Biocad Joint Stock Co مثبطات بروتون تيروزين كيناز
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
WO2019027860A1 (en) * 2017-08-01 2019-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh INTERMEDIATE COMPOUNDS AND METHODS
TWI767148B (zh) * 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
GB201819961D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP3894403A1 (en) 2018-12-13 2021-10-20 Intervet International B.V. Process for preparing 1-[(3r,4s)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]p yrazole-4-carboxamide
KR102200032B1 (ko) * 2019-03-13 2021-01-08 전남대학교산학협력단 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
AU2020276334B2 (en) * 2019-05-10 2022-12-22 Henan Zhiwei Biomedicine Co., Ltd. Substituted 1-amino-1H-imidazole-5-carboxamide as Bruton's Tyrosine Kinase inhibitors
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP7769648B2 (ja) * 2020-06-19 2025-11-13 アナシス・ファルマ・プロプライエタリー・リミテッド スルホンアミド化合物
CN114573586B (zh) * 2020-11-28 2023-11-03 杭州和正医药有限公司 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用
AU2022409472A1 (en) 2021-12-14 2024-06-27 Crossfire Oncology Holding B.V. Macrocyclic btk inhibitors
WO2023110936A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Reversible macrocyclic kinase inhibitors
CN116554102B (zh) * 2022-01-28 2025-10-03 深圳海博为药业有限公司 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法和应用
AR130114A1 (es) * 2022-08-04 2024-11-06 Heptares Therapeutics Ltd Agonistas de receptores muscarínicos

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9608435D0 (en) 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HRP20040098B1 (en) 2001-08-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4,5-TRlSUBSTITUTED THIAZOLYL DERIVATIVES AND THEIR ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY
EP1436265A4 (en) * 2001-09-27 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp CHEMICALS
FR2881426B1 (fr) 2005-02-03 2007-03-30 Aventis Pharma Sa Pyrolles et imidazoles substitues, compositions les contenant, procede de frabrication et utilisation
WO2007117692A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles, imidazoles, and pyrazoles useful as inhibitors of protein kinases
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
ES2585902T3 (es) * 2006-09-22 2016-10-10 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton
BRPI0810086B1 (pt) * 2007-03-28 2021-11-09 Pharmacyclics Llc Composto inibidor de tirosina quinase de bruton, uso do referido composto e composição farmacêutica
CA2728016C (en) 2008-06-24 2017-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
AU2009275988B2 (en) 2008-07-29 2014-03-27 Universite De Liege A genetic marker test for Brachyspina and fertility in cattle
GB0820819D0 (en) * 2008-11-13 2008-12-24 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2010090716A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN102639513A (zh) 2009-12-17 2012-08-15 默克专利有限公司 鞘氨醇激酶抑制剂
CN102918040B (zh) 2010-05-31 2015-03-18 小野药品工业株式会社 6-羟基嘌呤衍生物
JP2013533318A (ja) * 2010-08-11 2013-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールおよびその使用
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
KR101585753B1 (ko) 2011-05-17 2016-01-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
WO2013024078A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2013113097A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Beta Pharma Canada Inc. Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors
IN2012CH01573A (es) 2012-04-20 2015-07-10 Advinus Therapeutics Ltd
EP2882741B1 (en) 2012-08-10 2018-10-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors
RU2015111133A (ru) 2012-09-13 2016-11-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CA2888960C (en) 2012-11-02 2017-08-15 Pfizer Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN103848810A (zh) 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
JP6495886B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としての複素環式芳香族化合物
EP3042899A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Carna Biosciences Inc. Novel 2,6-diaminopyrimidine derivative
EP3099674B1 (en) 2014-01-29 2018-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as btk inhibitors
PL3390390T3 (pl) 2015-12-16 2022-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pochodne bipirazolilu przydatne w leczeniu chorób autoimmunologicznych

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US20170320867A1 (en) 2017-11-09
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CA2881519A1 (en) 2014-02-13
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PE20150756A1 (es) 2015-06-03

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