MX2015000159A

MX2015000159A - Derivado de xantina.

Info

Publication number: MX2015000159A
Application number: MX2015000159A
Authority: MX
Inventors: Ying Wang; Yongzhe Xiang; Guodong Cen; Jian Liu; Ning Zhou; Jibing Zhang; Long Huang
Original assignee: Chengdu Easton Pharmaceutical
Priority date: 2012-06-20
Filing date: 2013-05-15
Publication date: 2015-08-06
Also published as: AU2013280099B2; CA2879850C; US9255098B2; RU2015101339A; CN103509023A; CN103509023B; EP2865680A1; JP2015521605A; EP2865680A4; US20150183788A1; RU2635109C2; WO2013189219A1; CA2879850A1; AU2013280099A1; JP6080324B2; EP2865680B1; MX362848B

Abstract

La presente invención divulga un derivado de xantina que tiene la estructura de la siguiente formula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; además divulga un método de preparación para el derivado de xantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y además divulga el uso del derivado de xantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. A través de los experimentos de DPP-IV actividad de inhibición experimentos in Vitro, el impacto de tolerancia de glucosa en ratones normales y el impacto de glucosa en sangre en los ratones diabéticos espontáneos, prueba que los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos muestran una buena actividad de inhibición del DPP-IV, se puede aplicar para preparar medicinas para el tratamiento de enfermedades para el tratamiento de enfermedades relacionadas con dipeptidil peptidasa IV, y más particularmente, se puede aplicar al uso de medicamentos para el tratamiento de diabetes tipo II o enfermedades de tolerancia anormal a la glucosa.

Description

DERIVADO DE XANTINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica, específicamente a una clase de derivados de xantina sustituida, métodos de preparación y el uso de la misma como agentes terapéuticos, específicamente como inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV).

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La diabetes es una enfermedad metabólica multi-causa, la cual se caracteriza por altos niveles de glucemia crónica, acompañada de azúcar, grasa y trastorno de metabolismo de proteínas causadas por el defecto de secreción y/o acción de insulina. La diabetes también es una enfermedad muy vieja, la cual debido a la falta relativa o absoluta de insulina en el cuerpo humano, provoca el aumento de concentración de glucosa en la sangre, resultando en descarga de azúcar en una gran cantidad con la orina, y acompañada por polidipsia, poliuria, polifagia, perdida de peso, mareos, fatiga y otros síntomas.

En el tratamiento de la diabetes, el tratamiento con ejercicios y terapia de dieta son dos tratamientos esenciales de la diabetes. Cuando estos dos tratamientos no son suficientes para controlar la condición de la enfermedad, se pueden utilizar la insulina o los agentes hipoglucémicos. Sin embargo, ya que estos agentes hipoglucémicos existentes tiene muchos efectos secundarios, es particularmente i importante desarrollar un nuevo fármaco con menos efectos secundarios y mas efectos terapeuticos en el tratamiento de la diabetes.

El dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una serina proteasa, la cual puede adherirse al N-terminal dipéptido de la cadena peptídica que contiene un residuo de prolina en la penúltima posición de la N-terminal. Aunque el efecto fisiológico de DPP-IV en mamíferos no se haya confirmado completamente, juega un papel importante en el metabolismo neuropéptido, la activación T-celular, adhesión de las células cancerígenas y endotelio, proceso de virus VIH que entra en los linfocitos, y otros procesos (véase el documento WO 98/19998).

Estudios han mostrado que, DPP-IV puede degradar el péptido similar al glucagón (GLP-1), es decir, adhiriendo la dipéptido alanina-histidina en la N-terminal de GLP-1, el GLP-1 en su forma activa se puede degradar en amida GLP-1 -(7-36) inactivo, el cuál además se degrada en amida GLP-1 -(9-36) inactiva (véase, Hansen L, Deacon CF, 0rskov C, et al., Endocrinología, 1999,140: 5356-5363).

En condiciones fisiológicas, la vida media de GLP-1 intacto en la sangre circulatoria es muy corto, y los metabolitos inactivos obtenidos a partir de la degradación de GLP-1 por la DPP-IV puede unirse con el receptor de GLP-1 para antagonizar la GLP-1 activo, a fin de acortar las respuestas fisiológicas de GLP 1 receptor a GLP-1, mientras que los inhibidores de DPP-IV pueden proteger completamente los endógenos, incluso GLP-1 exógeno de ser inactivado por DPP-IV, y por lo tanto aumentar en gran medida la actividad fisiológica del GLP-1 (de 5-10 veces). GLP-1 es un estímulo importante para la secreción de insulina pancreática y puede influir directamente en la distribución de la glucosa, por lo tanto, los inhibidores de DPP-IV juegan un papel muy positivo en el tratamiento de pacientes con diabetes no dependientes de insulina (US 6.110.949).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los derivados de xantina sustituida, así como tambien el método de preparación y la aplicación médica de la misma, especialmente, los derivados de la xantina sustituida como es representada por la formula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y para utilizar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con DPP-IV. Más específicamente, dicho uso es en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo II o enfermedades de tolerancia anormal a la glucosa. Un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de xantina sustituida que tiene la estructura como la que se muestra en la siguiente formula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Caracterizado porque: R1 es seleccionado del grupo de átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo o ciano. Caracterizado porque, R1 es preferiblemente un sustituyente en la posición 5 de (1 ,3-benzotiazol-2-il) metilo, y además R1 se selecciona preferiblemente de átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o átomo de cloro.

El derivado de xantina sustituida de la presente invención preferentemente tiene la estructura como se muestra en la siguiente formula general (II): Caracterizado porque, R1 es seleccionado de átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o átomo de cloro.

Particularmente preferente, el derivado de xantina sustituida de la presente invención, es el siguiente compuesto: Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invención son sales formadas por los compuestos de la presente invención y los ácidos seleccionados de los siguientes: ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético o ácido trifluoroacético; y preferiblemente el ácido es ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido tartárico.

Más específicamente, los derivados de xantina sustituida de la presente invención o de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo son: 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metílo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-am¡no-piperidina-1 -il]-xantina; 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilol-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3- amino-piperidina- 1-il]-xantina; 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butina-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1-il]-xantina; 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1-il]-xantina hidrochloruro; 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3- amino-piperidina-1-il]-clorhidrato de xantina.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método de preparación de los derivados anteriores de la xantina sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los siguientes pasos: (e) A temperatura ambiente (10~25°C), la materia prima de partida se hace reaccionar con una materia prima A; el intermedio generado b se somete además a una reacción de sustitución con la materia prima B para generar el intermedio c; 5 el intermedio c y (R)-3-tert-butoxicarbonilo aminopiperidina se hacen reaccionar bajo la condición de calentamiento (50 ~ 100 ° C) para generar el intermedio d; el intermedio d se somete a desprotección en condiciones ácidas, para obtener el compuesto objetivo I como una base libre; y, opcionalmente, el compuesto objetivo I se hace reaccionar adicionalmente con un ácido para preparar la sal ío correspondiente e.

Caracterizado porque, en la materia prima A, X1 es un grupo saliente, y dicho X1 es preferiblemente Cl, Br o I; caracterizado porque, en la materia prima B, X2 es un grupo saliente, y dicho X2 es preferiblemente Cl, Br o I; el ácido utilizado para la eliminación del grupo protector Boc es preferiblemente ácido clorhídrico o ácido 15 trifluoroacetico.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar el uso de los derivados de xantina sustituida anteriormente mencionados o una sal farmaceutica aceptable de la misma como agente terapéutico, particularmente como el inhibidor activo del DPP-IV en el campo de la medicina.

Específicamente, la presente invención se refiere al uso de los derivados anteriores de la xantina sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de los medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el DPP-IV. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de los derivados de xantina sustituida ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación del médicamente para el tratamiento de la diabetes tipo II o enfermedades de la tolerancia anormal a la glucosa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se describirá en más detalle con los ejemplos, pero no pretende limitar el alcance protegido de la presente invención, mientras que cualquier equivalente en este campo de acuerdo con la divulgación de la presente invención recae dentro del alance de la presente invención.

Las estructuras de los compuestos se verifican mediante espectrometría de masas (MS) o resonancia magnética nuclear (1H NMR). El desplazamiento (ó) de la resonancia magnética nuclear (1H NMR) se lleva a cabo en el instrumento Bruker AVANCE-300 NMR, caracterizado porque el solvente de medición es sulfóxido de dimetilo hexadeuterizado (DMSO-d6), y el estándar interno es tetrametil silano (TMS).

La medición por espectro de masas (MS) se lleva a cabo en el espectrómetro de masas FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Therm, tipo: Finnigan LCQ ventaja MAX).

Los valores IC50 son determinados por envisión (PerkinElmer Corporation).

Se utiliza placa de gel de sílice Yantai Huanghai HSGF254 o Qingdao GF254 como la placa delgada de gel de sílice.

A menos de que se especifique lo contrario, las reacciones mencionadas en la presente invención se llevan a cabo bajo la atmosfera de nitrógeno.

En la presente invención, el termino “atmosfera de nitrógeno” se refiere, por ejemplo, a la conectar el matraz de reacción a un globo de nitrógeno con un volumen de 1 L.

A menos de que se especifique lo contrario, las soluciones mencionadas en la reacción de la presente invención se refieren a las soluciones acuosas.

En la presente invención, el termino “temperatura ambiente” se refiere a la temperatura entre 10°C y 25°C.

En una forma de realización, la presente invención se refiere a los derivados de xantina sustituida que tienen la estructura representada por la formula general (I), o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma: ' Caracterizado porque, R1 es seleccionado de átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo o un grupo ciano, y R1 está en la posición 5 de (1,3-benzotiazol-2-il)metilo, y R1 además seleccionado 5 preferentemente de átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o átomo de cloro.

En una forma de realización preferente, las sales farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas son formadas por los derivados de xantina sustituida de la presente invención y uno o más ácidos seleccionados de los siguientes ácidos: ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ío ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético o ácido trifluoroacético. Más preferiblemente, el ácido se selecciona de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico o mezclas de los mismos.

Además en una forma de realización preferente, el derivado de xantina sustituida 15 de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se selecciona de: En otra forma de realización, la presente invención se refiere al método de preparación de los derivados de xantina sustituida que tiene la estructura representada por la siguiente formula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizada porque el método comprende los siguientes pasos: l .

I (e) (1) A temperatura ambiente, la material prima a se hace reaccionar durante la noche con la materia prima A en N, N-dimetilformamida; después de que se completa la reacción, la solución de reacción obtenida se vierte en agua, filtrada por succión, lavada con agua y secada para obtener el intermedio b; caracterizado porque X1 en la materia prima A es un grupo saliente, y dicho X1 es preferiblemente Cl, Br o I; 5 (2) El intermedio b obtenido se hace reaccionar durante la noche con la materia prima B y una base en N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente; después de que se completa la reacción, la mezcla de reacción obtenida se vierte en agua, se filtra por succión, se lava con agua y se seca para dar el intermedio c; ío caracterizado porque X2 en la materia prima B es un grupo saliente, dicho X2 es preferiblemente Cl, Br o I; caracterizado porque la base es preferiblemente carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio; (3) El intermedio c obtenido se hace reaccionar con (R)-3-terc-butoxicarbonilo-15 aminopiperidina y una base en N, N-dimetilformamida en condiciones de calentamiento (50 ~ 100 ° C) durante 2 ~ 8h; después de que la solución de reacción se enfría a temperatura ambiente, la solución de reacción obtenida se vierte en agua, se filtra por succión, se lava con agua y se seca para dar el producto intermedio D; en el que la base es preferiblemente carbonato de potasio, 20 carbonato de sodio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio; (4) El intermedio obtenido se hace reaccionar con un ácido en un disolvente orgánico a temperatura ambiente durante 2 ~ 10h; despues de que se completa la reacción, el pH de la solución residuo se ajusta a 7-8 con solución acuosa de carbonato de potasio y, después, se extrae por el disolvente orgánico; la fase orgánica obtenida se seca, se filtra y se concentra para dar el producto crudo; el producto crudo se purifica adicionalmente por cromatografía, para dar el compuesto objetivo I; caracterizado porque el ácido utilizado para eliminar el grupo protector Boc es preferiblemente ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético; el disolvente orgánico utilizado es preferiblemente diclorometano, cloroformo, acetato de etilo o tetrahidrofurano; y Opcionalmente, (5) el objetivo obtiene el compuesto I se hace reaccionar con una solución de ácido en un disolvente orgánico, y se agita durante un tiempo apropiado; después el disolvente se evapora, y el residuo se lava y se seca, para dar la correspondiente sal de e; en el que el disolvente orgánico usado es preferiblemente diclorometano, cloroformo, acetato de etilo o tetrahidrofurano. En otra forma de realización, la presente invención se refiere al uso de los derivados de xantina sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en le preparación de medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas a DPP-IV.

En una forma de realización preferente, la presente invención se refiere al uso de los derivados anteriores de xantina sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación del medicamento para el tratamiento de diabetes tipo II o enfermedades de la tolerancia anormal de la glucosa.

Ejemplos Ejemplo 1: preparación de 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]- 3-metilo-7-(2- butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-p¡perid¡na-1-il]-xantina El esquema de preparación se muestra a continuación: O 1 1a 1b Boc NH CT' Paso 3 - I Paso 1 : preparación de 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina Utilizando el método bien conocido, -bromo-3-metilo-xantina (5 g, 20.4 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (30ml). N,N-diisopropiletilamino (2.633 g, 20.4 ío mmol) y 1-bromo-2-butino (2.714 g, 20.4 mmol) se agregó para obtener una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se hizo reaccionar durante la noche a temperatura ambiente y el TLC se utiliza para monitorear el progreso de reacción. Después de que se completo la reacción, la mezcla de reacción obtenida se vertió en agua, se filtró por succión y el sólido obtenido se lavó con agua tres veces, se 15 secó para dar 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina 1a (5.15 g, sólido de color amarillo claro), rendimiento: 85%.

MS m/z (ES): 297, 299 [M+1] Paso 2: preparación de 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3- metilo-7-(2-butin- 1 -il)-8-bromo-xantina Utilizando el método bien conocido, 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-bromo- xantina 1a (156 mg, 0.53 mmol) carbonato de potasio (118 mg, 0.79 mmol) se agregó para dar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se hizo reaccionar durante la noche a temperatura ambiente y se utilizó el TLC para monitorear el progreso de la reacción. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción obtenida se vertió en agua, se filtró por succión, y el sólido obtenido se lavó con agua, se lavó para dar 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina 1b (240 mg, sólido de color blanquecino), rendimiento: 99%.

MS m/z (ES): 462, 464 [M+1] Paso 3: preparación de 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3- metilo-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-terc-butoxicarbonilo-aminopiperidina- 1 -il]-xantina Utilizando el método bien conocido, 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il) metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)- 8-bromo-xantina 1b (240 mg, 0.51 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 mi). (R)-3-terc- butoxicarbonilo-aminopiperidina (130 mg, O.66 mmol) y carbonato de potasio (107 mg, 0.78 mmol) se agregó para dar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción hizo reaccionar a 75° C durante 2 horas, y se utilizó el TLC para monitorear el progreso de reacción. Después de que se completo la reacción, la mezcla de reacción obtenida se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción enfriada se vertió en agua fría, se filtró por succión, y el sólido obtenido se lavó con agua, se secó para dar 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-terc-butox¡carbonilo-amino-piper¡dína-1-il]-xantína 1c (230 mg, sólido amarillo), rendimiento: 77.6%.

MS m/z (ES): 582 [M+1] Paso 4: preparación de 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]- 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1-il]-xantina El compuesto 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo- 7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-terc-butoxicarbonilo-amino-piperidina-1-il]- xantina 1c (230 mg, 0.396 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi). Se agregó ácido trifluoroacetico (0.7ml) gota a gota a temperatura ambiente para dar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas, y se utilizó TLC para monitorear el progreso de la reacción. Despues de que se completo la reacción, la solución de reacción obtenida se concentró utilizando un evaporador rotatorio a 30° C para remover el ácido trifluoroacetico. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mi), y se utilizó solución acuosa de carbonato de potasio con un pH =10 para ajustar el pH a 7-8, para dar una solución mezclada. La solución mezclada se extrajo con diclorometano y la fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y posteriormente se filtró y se concentró. El residuo se separó y se purificó mediante una cromatografía de capa fina (diclorometano : metanol = 10:1 como el sistema de elución) para obtener el compuesto 1-[(5- fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]- 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidlna-1-il]-xantina 1 (153 mg, sólido amarillo ), rendimiento: 80%.

MS m/z (ES): 482 [M+1] 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1 H), 1.98 - 1.73 (m, 5H), 1.72 - 1.53 (m, 1 H), 1.44 - 1.24 (m, 1H).

Ejemplo 2: preparación de 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo- 7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1 -ilj-xantina I El esquema de preparación se muestra a continuación: O - I 2b 1a Paso 3 I HN-Boc Pas0 4 2c o I NH2 El paso 1 se llevó a cabo en la misma forma que el paso 1 en el Ejemplo 1.

Paso 2: preparación de 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo- 7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina Utilizando el metodo bien conocido, 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-bromo- xantina 1a (327 mg, 1 mmol) se disolvió en N,N-d¡metilformamida (5 mi). Se agregó carbonato de potasio (221 mg, 1.6 mmol) y 2-bromometilo-1,3- benzotiazol (228 mg, 1 mmol) para dar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se hizo reaccionar durante la noche a temperatura ambiente y se utilizó TLC para monitorear el progreso de reacción. Después se completo la reacción, la mezcla de reacción obtenida se vertió en agua, se filtro por succión, y el sólido obtenido se lavó con agua, se secó para dar 1-[(1,3-benzotiazol- 2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina 2b (400 mg, sólido amarillo), rendimiento: 90%.

MS m/z (ES): 444, 446 [M+1] Paso 3: preparación de 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7- (2-butin- 1 -il)-8-[(R)-3-terc-butoxicarbonilo-amino-piperidina-1-il]- xantina Utilizando el método bien conocido, se disolvió 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]- 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina 2b (400 mg, 0.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mi). Se agregó (R)-3-terc-butoxicarbonilo- aminopiperidina (180 mg, 0.9 mmol) y carbonato de potasio (186.5 mg, 1.35 mmol) para dar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a 75°C durante 2 horas, y se utilizó TLC para monitorear el progreso de reacción. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción obtenida se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción enfriada se vertió en agua, se filtró por succión, y el sólido obtenido se lavó con agua, se secó para dar 1-[(1,3-benzotiazol-2- il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-terc-butoxicarbonilo-amino piperidina-1- ¡l]-xantina 2c (460 mg, sólido amarillo), rendimiento: 90.8%. 5 MS m/z (ES): 564 [M+1] Paso 4: preparación de 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo- 7-(2-butin-1-il)-8- [(R)-3-amino-piperidina-1-il]-xantina Mediante la utilización del metodo bien conocido, el compuesto 1-[(1,3-ío benzotiazol- 2-¡l)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-terc-butoxicarbonilo- amino-piperidina-1-il]-xantina 2c (460 mg, 0.82 mmol) se disolvió en diclorometano (8 mi). Se agregó ácido trifluoroacetico (0.8 mi) gota a gota a temperatura ambiente para obtener una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas, y se utilizó TLC para 15 monitorear el progreso de reacción. Después de que se completo la reacción, la mezcla de reacción obtenida se concentró utilizando un evaporador rotatorio a 30° C para remover el ácido trifluoroacetico. El residuo se disolvió en diclorometano (5ml), y la solución acuosa de carbonato de potasio con pH=10 se utilizó para ajustar el pH a 7-8, para dar una solución mezclada. La solución mezclada se 20 extrajo con diclorometano y la fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y posteriormente se filtró y se concentró. El residuo se separó y se purificó mediante una cromatografía de capa fina (diclorometano; metanol=10:1 como un sistema de elución) para obtener el compuesto 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)- 3-amino-piperidina-1-il]-xantina 2 (210 g, sólido amarillo), rendimiento: 55.4%.

MS m/z (ES): 464 [M+1] 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.04 (d, 5 = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.35 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 1 H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 5H), 1.70 - 1.53 (m, 1 H), 1.32 - 1.15 (m, 1H).

Examplo 3: preparación de 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]- 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1-il]-xantina I El esquema de preparación se muestra a continuación: Cl I I I - I El paso 1 se llevó a cabo en la misma forma que el paso 1 en el Ejemplo 1.

Paso 2: preparación de 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]- 3-metilo-7-(2-butin-1 -il)-8-bromo-xantina.

Utilizando el método bien conocido, 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-bromo- xantina 1a (297 mg, 1 mmol) se disolvió en N,N-dimetilfor amida (8 mi). 2-bromometilo-5-cloro-1 ,3-benzotiazol (263 mg, 1 mmol) y se agregó carbonato de potasio (213 mg, 1.5 mmol) para dar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se hizo reaccionar durante la noche a temperatura ambiente y se utilizó TLC para monitorear el progreso de reacción. Después de que se completo la reacción, la mezcla de reacción obtenida se vertió en agua, se filtro por succión y el sólido obtenido se lavó con agua, se seco para dar 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)- 8-bromo-xantina 3b (460 mg, sólido de color amarillo claro), rendimiento: 96%.

MS m/z (ES): 478, 480 [M+1] Paso 3: preparación de 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]- 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-terc-butoxicarbonilo-aminopiperidina-1-il]-xantina Mediante la utilización del método bien conocido, 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol- 2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)- 8-bromo-xantina 3b (460 mg, 0.96 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (12 mi). (R)-3-terc-butoxicarbonilo-aminopiperidina (193 mg, 0.96 mmol) y carbonato de potasio (200 mg, 1.44 mmol) se agregaron para dar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a 75°C durante 2 horas, y se utilizó TLC para monitorear el progreso de reacción. Despues de que la reacción se completo, la mezcla de reacción obtenida se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción enfriada se vertió en agua fría, se filtro mediante succión, y el sólido obtenido se lavó con agua, se secó para dar 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol- 2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-terc-butoxicarbonilo- amino-piperidina-1-il]- xantina 3c (417 mg, sólido gris), rendimiento: 72.6%.

MS m/z (ES): 598 [M+1] Paso 4: preparación de 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]- 3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1-il]-xantina Mediante la utilización del método bien conocido, 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol- 2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-l7ÍI)-8-[(R)-3-terc-butoxicarbonilo- amino-piperidina-1-il]-xantina 3c (417 mg, 0.7 mmol) se disolvió en diclorometano (10ml). Se agregó ácido trifluroacetico (1.5 mi) gota a gota a temperatura ambiente para obtener una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas, y se utilizó TLC para monitorear el progreso de reacción. Después de que la reacción se completo, la mezcla de reacción obtenida se concentró utilizando un evaporador rotatorio a 30° C para remover el ácido trifluoroacetico. El residuo se disolvió en diclorometano (5ml) y la solución acuosa de carbonato de potasio con un pH=10 se utilizo para ajustar el pH a 7-8, para dar una solución mezclada. La solución mezclada se extrajo con diclorometano y la fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y posteriormente se filtró y se concentró. El residuo se separó y se purificó mediante una cromatografía de capa fina (diclorometano : metanol = 10:1 como sistema de elución) para obtener el compuesto 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3- 5 metilo-7-(2-butin-1-il)- 8-[(R)-3-amino-piperidina-1-il]-xantina 3 (310 mg, sólido de color amarillo claro), rendimiento: 88.9%.

MS m/z (ES): 498 [M+1] ío 1H NMR (300 MHz, D SO) d 8.17 - 7.98 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.07 - 4.80 (m, 2H), 3.80 - 3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.19 - 2.99 (m, 3H), 2.02 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 1H).

Ejemplo 4: preparación de 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]- 3-metilo-7-(2-15 butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1-il]-clorhidrato de xantina. q preparación se muestra a continuación - l- l El paso 1 se llevó a cabo de la misma manera que el paso 1 en el Ejemplo 1.

El paso 2 se llevó a cabo de la misma manera que el paso 2 en el Ejemplo 1.

El paso 3 se llevó a cabo de la misma manera que el paso 3 en el Ejemplo 1. El paso 4 se llevó a cabo de la misma manera que el paso 4 en el Ejemplo 1.

Paso 5: preparación de 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]- 3-metilo-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1 -il]-clorhidrato de xantina .

El compuesto 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo- 7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidin-1-il]-xantina 1 (60 mg, 0.124 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi). Una solución de diclorometano (1 mol/L) de 0.14 mi cloruro de hidrógeno se agregó para obtener una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se movió durante 10 minutos, y el solvente se separo por destilación. Se lavó el residuo con acetato de etilo, y se secó, para obtener el compuesto objetivo 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol- 2-¡l)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1-il]-clorhidrato de xantina 4 (47 mg, sólido amarillo), rendimiento: 76%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.55 (s, 3H), 8.09 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.87 -7.75 (m, 1 H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.46 (s, 2H), 5.14 - 4.84 (m, 2H), 3.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.23 (dd, J = 19.4, 10.9 Hz, 2H), 2.14 - 1.88 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 2H).

Ejemplo 5: preparación de 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo- 7-(2-butin-1-il)- 8-[(R)-3-amino-piperidina-1-il]-clorhidrato de xantina i El esquema de preparación se muestra a continuación: P El paso 1 se llevó a cabo de la misma forma que en el paso 1 en el Ejemplo 1.

El paso 2 se llevó a cabo de la misma forma que en el paso 2 en el Ejemplo 2.

El paso 3 se llevó a cabo de la misma forma que en el paso 3 en el Ejemplo 2.

El paso 4 se llevo a cabo de la misma forma que en el paso 4 en el Ejemplo 2.

Paso 5: preparación de 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo- 7-(2-butin-1-il)-8- [(R)-3-amino-piperidina-1-il]-clorhidrato de xantina.

El compuesto 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo- 7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino-piper¡d¡na-1-il]-xant¡na 2 (100 mg, 0.216 mmol) se disolvió en diclorometano (3 mi). Una solución de diclorometano (1 mol/L) de 0.24 mi de cloruro de hidrogeno se agrego para obtener una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se movió durante 10 minutos, y el solvente se separo por destilación. El residuo se lavó con acetato de etilo, para obtener el compuesto objetivo 1-[(1,3-benzotiazol-2-¡l)metilo]- 3-metilo-7-(2-butin-1 -il)-8-[(R)-3-amino-piperidina-1 -il]-clorhidrato de xantina 5 (85 mg, sólido amarillo), rendimiento 79%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.47 (s, 3H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.56 - 7.34 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.11 - 4.84 (m, 2H), 3.74 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 2H).

Ejemplo experimental 1: Ensayo de actividad inhibidora de DPP-IV in vitro 1. El propósito del experimento: Las capacidades inhibidoras del dipeptidil peptidase (DPP-IV) de los compuestos preparados en los ejemplos anteriormente mencionados debían ser observados, con la finalidad de evaluar el efecto inhibitorio de los compuestos preparados en los ejemplos anteriormente descritos. 2. Materiales experimentales: 2.1 Dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV): productos SIGMA, Artículo No. D4943-1VL. 2.2 Substrato: Solución de gly-Pro-7-amino-4-metilcumarina, productos SIGMA, Artículo No. G2761-25mg, FW = 41.03. 2.3 amortiguador de DPP-IV: que contiene 25 mM Hepes, 140 mM NaCI, 1% BSA, 80 mM MgCI2, del cual se ajustó el pH a 8.0. 2.4 Fármaco positivo (Linagliptina): proporcionado por Shanghai Yingrui Chemical Technology Co., Ltd., especificación: 2g, CAT: YRY0687, LCT#: YR111130, con el peso molecular de 472.54, disuelto en DMSO como una solución madre de 10mM, diluida con agua destilada a 10 mM como solución de trabajo, con una concentración final de 1 mM. 2.5 Equipo de ensayo: envisión (PerkinElmer Company). 3. Principio experimental: Gly-Pro-7-am¡no-4-metilcumarina puede ser hidrolizado por dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) a temperatura ambiente, para generar 7-amino-4-metilcumarina, la cual emite fluorescencia con una longitud de onda de 460nm en excitación una longitud de onda de 355 nm. La variación de la cantidad del producto se puede determinar mediante la variación de la intensidad de fluorescencia, para que refleje el nivel de actividad de la enzima. 4. Metodo experimental El dipeptidii peptidasa IV (DPP-IV), el amortiguador del DPP-IV y los ejemplos de las pruebas se utilizaron para construir el sistema de reacción de 200 mI_, mientras que se prepararon el control en blanco (sin enzima y muestras) y el control negativo (sin muestras) que tiene el mismo volumen. El sistema de reacción y el control se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 10 minutos, y posteriormente el sustrato de dipeptidii peptidasa IV se agregó al mismo respectivamente, posteriormente se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se determinó la intensidad de fluorescencia F (onda de longitud de excitación 355nm, onda de longitud de emisión de 460 nm). La proporción de inhibición se calculo de acuerdo al valor F de intensidad de fluorescencia, la proporción de inhibición = [1- (Fmuestra - FbianCo) / (Fnegativo - Fb|anco)] x 100. Cuando cada una de las muestra en diferentes concentraciones fue filtrada preliminarmente en duplicado, las muestras con la proporción de inhibición mayor a 70% se sometieron a experimentos de exclusión falso positivo. En cuanto a las muestras confirmadas como positivas, los valores IC50 de las mismas se determinaron, caracterizado porque las muestras se diluyeron sucesivamente (por 3-veces) a seis concentraciones, y se preparo por duplicado para cada concentración. De acuerdo a la proporción de inhibición, se aplico el Parámetro de Modelo Logístico 4 en el software Xlfit aplicado para calcular IC50. 5. Resultados experimentales: Los datos IC5o medidos de cada compuesto en los ejemplos descritos anteriormente de la presente son los siguientes: Se puede conocer a partir de los datos del ensayo de actividad inhibitoria del DPP-IV in vitro en la tabla anterior que, en comparación con la linagliptina positiva de fármacos, los compuestos en los ejemplos de la presente invención tiene actividad inhibitoria del DPP-IV significativa.

Ejemplo Experimental 2: impacto en tolerancia de glucosa en ratones normales 1. Material del experimento: 1.1 Fármacos: Fármaco de herramienta: glucosa GC ³ 99.5%, proporcionado por la empresa sigma, Lote No. 101021941, especificaciones: 100g/botella; Fármaco de investigación: el compuesto del Ejemplo 1, proporcionado por el Laboratorio Sintético de Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd., polvo amarillo, Lote No.: 20120315; Fármaco de investigación: el compuesto del Ejemplo 2, proporcionado por el Laboratorio Sintético de Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd., polvo amarillo, Lote No.: 20120320, Fármaco de investigación: el compuesto del Ejemplo 3, proporcionado por el Laboratorio Sintético de Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd., polvo amarillo claro, Lote No.: 20120323; Fármaco de investigación: el compuesto del Ejemplo 4, proporcionado por el Laboratorio Sintético de Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd., polvo amarillo, Lote No.: 20120401; Control positivo: Linagliptina, proporcionado por Shanghai Yingrui Chemical Technology Co., Ltd., especificación: 2g, CAT: YRY0687, LCT#: YR111130. 1.2 Equipos del experimento: Balanza electrónica FA2204B: proporcionada por Shanghai Precisión Instruments Scientific Instrument Co., Ltd.; Balanza analítica METTLER-toledo, tipo XS-105, proporcionada por la compañía Mettler-Toledo, Suiza; Tiras reactivas de glucosa en sangre: tiras reactivas de glucosa activa ACCU- CHEK, especificación: 50 tiras, Lote No. 23435532, proporcionadas por Roche Diagnostics (Shanghai) Co., Ltd; tijeras quirúrgicas, jeringas, etc. 5 1.3 Animales del experimento: Ratones KM, de 6 semanas de edad, con un peso de 18 ~ 22 g, mitad machos y mitad hembras, 60 ratones, proporcionado por Chengdu Dashuo Biological Technology Co., Ltd, licencia de producción: SCXK (Chuan) 2008-24. Los ío animales fueron alojados en la sala de los animales despues de que se compraron, observados de forma adaptativa durante al menos tres días, y utilizados para los ensayos a menos que estuvieran calificados para el estándar de cuarentena. 15 2. Método del experimento: 2.1 Los animales se mantuvieron en ayunas durante al menos 12 horas antes de iniciar el ensayo; 2.2 Se midieron los valores de glucosa en sangre en ayunas de los ratones en ayunas, y los ratones se agruparon al azar de acuerdo con la Tabla 1, sin 20 diferencia significativa entre los grupos; Tabla 1 : ensayo de agrupación y régimen de dosificación 2.3 Medición del valor de glucosa en sangre: Los animales en cada grupo fueron administrados con los compuestos de la investigación de acuerdo a la Tabla 1 mediante administración intragástrica 30 min después de administrar los fármacos, y posteriormente, los valores de glucosa en sangre de los mismos, se midieron respectivamente 30 min, 60 min y 120 min después de administrar la glucosa (carga de glucosa). 3. Método estadístico: Se utilizó Excel para las estadísticas, los datos del experimento se expresaron como (x ± SD ) , y el método de prueba T de dos caras se utilizó para comparar de manera estadística los datos del experimentos entre los múltiples grupos. 4. Resultados experimentales Tabla 2: impacto de tolerancia de glucosa en ratones normales ( x + SD ) Nota: Comparado con el grupo blanco, *P <0.05, **P <0.01; Comparado con el grupo positive, AP <0.05, A AP <0.01. 5. Conclusiones (1) se puede ver de la Tabla 2 que, comparada con el grupo blanco, 30 min, 60 min y 120 min después de la carga de glucosa, los valores de glucosa en el grupo Ex.1, el grupo Ex. 2, el grupo Ex. 3, el grupo Ex. 4 y el grupo positivo tienen diferencia significativa (**P <0.01), que muestra que de los ejemplos del Ejemplo 1, el compuesto del Ejemplo 2, el compuesto del Ejemplo 3, el compuesto del Ejemplo 4 y el fármaco positivo (Linagliptina) puede disminuir extremadamente de manera significativa los niveles de glucosa en sangre; (2) Comparado con el fármaco positivo (Linagliptina), 30 min, 60 min y 120 min después de la carga de glucosa, el valor de glucosa en sangre en el grupo Ex. 1 disminuyo significativamente (AAP <0.01), mientras que el valor de glucosa en sangre en el grupo Ex.2, que en el grupo Ex. 3, y que en el grupo Ex. 4 disminuyo significativamente (AP <0.05), que muestra que los efectos hipoalergénicos de los compuestos en los Ejemplos de la presente invención son notables.

Ejemplo 3 del experimento: impacto de glucosa en sangre en ratones diabéticos espontáneos 5 1. Materiales del experimento: 1.1 fármacos: Fármaco total, GC ³ 99.5%, proporcionado por la compañía sigma, Lote No. 101 021 941, especificaciones: 100g/botella; Fármaco de la investigación: el compuesto del Ejemplo 1 , proporcionado por el ío Laboratorio Sintético de Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd., polvo amarillo, Lote No. 20120315 Fármaco de la investigación: el compuesto del Ejemplo 2, proporcionado por el Laboratorio Sintético de Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd., polvo amarillo, Lote No. 20120320; 15 Fármaco de la investigación: el compuesto del Ejemplo 3, proporcionado por el Laboratorio Sintético de Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd., polvo amarillo claro, Lote No. 20120323; Fármaco de la investigación: el compuesto del Ejemplo 4, proporcionado por el Laboratorio Sintético de Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd., polvo amarillo, 20 Lote No. 20120401; Control positivo: Linagliptina, proporcionado por Shangai Yingrui Chemical Technology Co., Ltd., especificación: 2g, CAT: YRY0687, LCT#: YR111130 1.2 Equipos del experimento: Balanza electrónica FA2204B: proporcionada por Shanghai Precisión Instruments Scientific Instrument Co., Ltd.; Balanza analítica METTLER-toledo, tipo XS-105, proporcionada por la compañía 5 Mettler-Toledo, Suiza; Tiras reactivas de glucosa en sangre: tiras reactivas de glucosa activa ACCU- CHEK, especificación: 50 tiras, Lote No. 23435532, proporcionadas por Roche Diagnostics (Shanghai) Co., Ltd; tijeras quirúrgicas, jeringas, etc. ío 1.3 Animales del experimento: Ratones obesos diabeticos tipo II espontáneos KKAy , 60 ratones, de 14 semanas de edad, mitad machos y mitad hembras, adquiridos en el Instituto de Ciencia Animal de Laboratorio de la Academia China de Ciencias Médicas (número Calificado: SCXK (Jing) 2009-0004). Los animales fueron alojados en la sala de 15 los animales después de que se compraron, observados de forma adaptativa durante al menos tres días, y utilizados para los ensayos a menos que estuvieran calificados para el estándar de cuarentena. 2. Método del experimento: 2.1 Los animales se mantuvieron en ayunas durante al menos 12 horas antes de 20 iniciar el ensayo; 2.2 Se midieron los valores de glucosa en sangre en ayunas de los ratones en ayunas, por las tiras reactivas de glucosa activa ACCU-CHEK y los ratones se agruparon al azar de acuerdo con la Tabla 3. Además los ratones C57BL/6J fueron utilizados para el grupo de control blanco, mientras que los ratones KKAy diabéticos tipo II espontáneos se utilizaron para el grupo modelo.

Tabla 3: ensayo de agrupación y régimen de dosificación 2.3 Medición del valor de glucosa en sangre: Los animales en cada grupo fueron administrados con los compuestos de la investigación de acuerdo a la Tabla 3 mediante administración intragástrica (i.g), posteriormente se les administró con glucosa (8g/kg) respectivamente mediante administración intragástrica 30 min después de administrar los fármacos, y los valores de glucosa en sangre de los mismos, se midieron respectivamente 30 min, 60 min y 120 min después de administrar la glucosa (carga de glucosa). 3. Método estadístico: Se utilizó Excel para las estadísticas, los datos del experimento se expresaron como (x ± SD ) , y el método de prueba T de dos caras se utilizó para comparar de manera estadística los datos del experimentos entre los múltiples grupos. 4. Resultados experimentales Tabla 4: impacto de tolerancia de glucosa en ratones diabéticos espontáneos (3c ± SD ) Nota: comparado con el grupo blanco, *P <0.05, **P <0.01; comparado con el grupo modelo, AP <0.05, AAP <0.01; comparado con el grupo positivo, *P<0.05, **P<0.01. 5. Conclusión (1) Se puede ver de la Tabla 4 que, comparado con el grupo blanco, tanto el valor de glucosa en sangre en ayuno y el valor de glucosa en sangre después de que se cargó en el grupo modelo aumentaron significativamente (*P<0.05 **P<0.01), mostrando que el modelo de ratones diabéticos espontáneos fue estable; (2) Comparado con el grupo modelo, 30 min, 60 min y 120 min despues de que se cargó la glucosa, los valores de glucosa en sangre en cada grupo de administración de fármaco disminuyó significativamente (A AP<0.01), mostrando que todos los compuestos de los Ejemplos 1-4 y la Linagliptina del fármaco positivo puede disminuir significativamente de manera extrema los niveles de glucosa en sangre; (3) Comparado con la Linagliptina del fármaco positivo, 30 min después de que se cargó la glucosa, el valor de glucosa en sangre en el grupo Ex. 1 disminuyo significativamente de manera extrema (**P <0.01), mientras que el valor de glucosa en sangre en el grupo Ex.2, que en el grupo Ex.3, y que en el grupo Ex. 4 disminuyó significativamente (*P <0.05); 60 min después de que se cargó la glucosa, los valores de glucosa en sangre en cada grupo de los ejemplos disminuyo significativamente (*P <0.05), mostrando que los efectos hipoglucémicos de los compuestos en los ejemplos de la presente invención son notables.

Los resultados anteriores indican que, los compuestos en los Ejemplos de la presente invención exhiben actividad inhibitoria del DPP-IV y efecto hipoglucémico.

Es aparente para un experto en la materia que, sin apartarse del espíritu o ámbito de la presente invención, se pueden hacer varias modificaciones o variaciones a los compuestos, composiciones y los métodos de preparación de la presente invención, por lo tanto, el alcance de protección de la presente invención cubre varias modificaciones y variaciones hechas a la misma, siempre y cuando las modificaciones y las variaciones caigan dentro del alcance abarcado por las reivindicaciones y las formas de realización de la misma.

Claims

REIVINDICACIONES Lo que se reclama es:

1. Un compuesto que muestra la formula general I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque R1 es seleccionado de átomo de hidrógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo o un grupo ciano.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es sustituido en la posición 5 de (1,3-ío benzotiazol-2-il)metilo.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es seleccionado de átomo de hidrógeno, átomo de flúor o átomo de cloro.

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto se selecciona de:

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto se selecciona de:

6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto se selecciona de:

7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se forma por el compuesto y un ácido seleccionado de: ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético o ácido trifluoroacético.

8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a la reivindicación 7, caracterizado porque el ácido es ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido tartárico o ácido trifluoroacético.

9. El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es: 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino- 5 piperidina-1 -il]-xantina; 1 -[( 1 , 3-benzothiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin- 1 -il)-8-[(R)-3- amino-piperidina- 1-il]-xantina; 1-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-¡l)-8-[(R)-3-amino- piperidina-1 -il]-xantina; ío 1-[(5-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-amino- piperidina-1-il]-clorhidrato de xantina; ó 1-[(1,3-benzotiazol-2-il)metilo]-3-metilo-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3- amino-piperidina-1- il]-clorhidrato de xantina.

10. Un método de preparación del compuesto o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende los siguientes pasos: Paso 1: a temperatura ambiente (10~25°C), una materia prima de partida a se hace reaccionar con una material prima A para dar un intermedio b; 20 caracterizado porque, en la material prima A, X1 es un grupo salientes, y dicho X1 es preferentemente Cl, Br ó I; Paso 2: a temperatura ambiente (10~25°C), el intermedio B además es sometido a una reacción de sustitución con una materia prima B para dar un intermedio c; caracterizado porque, en la material prima B, X2 es un grupo saliente, y dicho X2 es preferentemente Cl, Br ó I; Paso 3: bajo condición de calor (50~100°C), el intermedio c obtenido se hace reaccionar con (R)-3-terc-butoxicarbonilo aminopiperidina, para dar un intermedio d; Paso 4: a temperatura ambiente (10~25°C), el intermedio obtenido se somete a desprotección bajo condición ácida, para dar el compuesto objetivo I como una base libre; (d) (I) caracterizado porque el ácido preferentemente es ácido clorhídrico o ácio trifluoroacetico ; y Paso 5, como un paso opcional: a temperatura ambiente (10~25°C), el compuesto objetivo obtenido I además se hace reaccionar con un ácido (HA), para preparar la sal correspondiente e; (i) (e) 5 caracterizado porque, el ácido es preferentemente ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido tartárico o ácido trifluoroacético, y R1 es como se define en la reivindicación 1.

11. Uso del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un ío medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con dipeptidil peptidasa IV.

12. El uso de acuerdo a la reivindicación 11, caracterizado porque el uso es en la preparación de un medicamento para tratar diabetes tipo II o enfermedades de tolerancia anormal de la glucosa. 15