MX2014015942A - Tratamiento de combinacion con abt-450 y ritonavir y e. g. abt-072 y/o abt-333 para utilizarse en el tratamiento del vhc. - Google Patents

Abstract

En un aspecto, la presente invención se refiere a terapias para el virus de la hepatitis C (VHC), que comprenden administrar a un paciente que lo necesite, un inhibidor de proteasa de VHC (como el ABT450 (compuesto 1) o danoprevir) y un inhibidor de la citocromo de P450 monooxigenasa, como ritonavir o cobicistat, en donde el ritonavir se utiliza como un refuerzo farmacocinético para mejorar la farmacocinética del inhibidor de proteasa de VHC. Las terapias para VHC no requieren medir la concentración de colesterol total y triglicéridos antes y después del tratamiento.

Description

TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN CON ABT-450 Y RITONAVIR Y E.G. ABT-072 Y/O ABT-333 PARA UTILIZARSE EN EL TRATAMIENTO DEL VHC La presente solicitud reclama prioridad de la Solicitud de Patente Provisional U.S. No. 61 /665,019, presentada el 27 de junio del 2012.

Campo de la Invención La presente invención se refiere al tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC).

Antecedentes de la Invención El VHC es un virus ARN que pertenece al genero Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El virión VHC envuelto contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica para todas las proteínas conocidas específicas del virus, en un solo marco de lectura abierto ininterrumpido. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9,500 nucleótidos y codifica para una sola poliproteína grande de 3,000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína de núcleo, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína de unión a la membrana p7, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.

La infección crónica por VHC está asociada con una patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica se puede tratar con peginterferón-alfa en combinación con ribavirina. Todavía existen sustanciales limitaciones con respecto a la eficacia y tolerabilidad, ya que muchos usuarios sufren de efectos secundarios y la eliminación viral del cuerpo a menudo es incompleta. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas terapias para el tratamiento de la infección por VHC.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a metodos para el tratamiento del VHC con el uso de ritonavir. El ritonavir es un potente inhibidor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y puede funcionar como refuerzo farmacocinético de fármacos que son metabolizados por el CYP3A4. Numerosos inhibidores de proteasa de VHC, tales como el danoprevir y el Compuesto 1 que se describe más adelante, son metabolizados por el CYP3A4. La administración concomitante de ritonavir con estos inhibidores de proteasa del VHC, puede mejorar significativamente la farmacocinética (por ejemplo, el ABC o la Cmln) de estos fármacos, lo cual conduce a dosis más bajas y, por lo tanto, a menos efectos secundarios asociados con estos fármacos.

Sin embargo, se ha sabido que el ritonavir causa una elevación en la concentración del colesterol y los triglicéridos. Como resultado, el uso de ritonavir como refuerzo farmacocinético a menudo requiere del monitoreo de la concentración de colesterol total y de triglicéridos, antes y después del tratamiento. Véase por ejemplo, la Etiqueta del Fármaco Kaletra® aprobada por la FDA, tal como fue revisada en mayo del 2012.

La presente invención inesperadamente encontró que cuando se usa ritonavir para mejorar la farmacocinética de un inhibidor de proteasa del VHC, las concentraciones de colesterol total y de trigliceridos no se elevan. Por lo tanto, el monitoreo del colesterol total y de los triglicéridos antes y después del tratamiento, no es requerido para estos tratamientos del VHC.

De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento del VHC. Los métodos comprenden administrarle a un paciente con VHC, una cantidad efectiva de un inhibidor de proteasa del VHC, y ritonavir, en donde la concentración de colesterol total y de triglicéridos en dicho paciente, no es probada antes ni después del tratamiento. El inhibidor de proteasa del VHC es metabolizado por el CYP3A4 y se utiliza ritonavir como refuerzo farmacocinético. El ritonavir, por ejemplo y sin limitaciones, se puede usar en una cantidad de 100 a 200 mg por dosis. De preferencia, el ritonavir se emplea en una cantidad de 100 mg para ser administrado concomitantemente con el inhibidor de proteasa del VHC. De preferencia, el inhibidor de proteasa del VHC es el Compuesto 1 ó danoprevir; y de manera más preferida, el inhibidor de proteasa del VHC es el Compuesto 1 .

En una modalidad de este aspecto de la invención, los métodos además comprenden administrarle al paciente otro agente anti-VHC, tal como un inhibidor de NS5A del VHC, un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de la entrada del VHC, un inhibidor de ciclofilina, un inhibidor de CD81 , o un inhibidor del sitio de entrada al ribosoma interno.

En otra modalidad, los métodos además comprenden la administración al paciente de un inhibidor de la NS5A del VHC, o un inhibidor de polimerasa del VHC.

En todavía otra modalidad, los metodos además comprenden administrarle al paciente una combinación de un inhibidor de NS5A del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC.

En todavía otra modalidad, los métodos comprenden administrar el inhibidor de proteasa del VHC y ritonavir al paciente, al menos una vez al día durante no más de 24 semanas (por ejemplo, la duración del tratamiento puede ser de 24, 20, 18, 16, 14 ó 12 semanas), en donde el régimen de tratamiento completo no incluye la administración de interferón al paciente. De preferencia, los métodos además comprenden administrarle al paciente un inhibidor de NS5A del VHC o un inhibidor de la polimerasa del VHC. También preferiblemente, los métodos comprenden administrarle al paciente una combinación de un inhibidor de NS5A del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC.

En todavía otra modalidad, los métodos comprenden la administración del inhibidor de proteasa del VHC y ritonavir al paciente, al menos una vez al día durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración del tratamiento puede ser de 12, 10 u 8 semanas), en donde el régimen de tratamiento completo no incluye la administración de interferón al paciente. De preferencia, los métodos además comprenden la administración al paciente de un inhibidor de NS5A del VHC o un inhibidor de polimerasa del VHC. Así mismo, preferiblemente, los métodos comprenden administrarle al paciente una combinación de un inhibidor de NS5A del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC.

En todavía otra modalidad, los metodos comprenden administrarle al paciente el inhibidor de proteasa del VHC y ritonavir, al menos una vez al día durante 12 semanas, en donde el régimen de tratamiento completo no incluye la administración de interferón al paciente. De preferencia, los métodos además comprenden administrarle al paciente un inhibidor de NS5A del VHC o un inhibidor de polimerasa del VHC. También preferiblemente, los métodos comprenden administrarle al paciente una combinación de un inhibidor de NS5A del VHC y un inhibidor de polimerasa del VHC.

Como ejemplo no limitante, el inhibidor de proteasa del VHC empleado en este aspecto de la invención o en cualquier modalidad de la misma, puede ser el Compuesto 1 , y el otro agente anti-VHC (si se utiliza) puede ser el Compuesto 2. Como otro ejemplo no limitante, el inhibidor de proteasa del VHC empleado en este aspecto de la invención o en cualquier modalidad de la misma, puede ser el Compuesto 1 , y el otro agente anti-VHC (si se emplea) puede ser el Compuesto 3. Como otro ejemplo no limitante, el inhibidor de proteasa del VHC empleado en este aspecto de la invención o en cualquier modalidad de la misma, puede ser el Compuesto 1 , y el otro agente anti-VHC (si se emplea) puede ser el Compuesto 4. Como otro ejemplo no limitante, el inhibidor de proteasa del VHC empleado en este aspecto de la invención o en cualquier modalidad de la misma, puede ser el Compuesto 1 , y el otro agente anti-VHC (si se emplea) puede ser una combinación del Compuesto 2 y el Compuesto 4. Como otro ejemplo no limitante, el inhibidor de proteasa del VHC empleado en este aspecto de la invención o en cualquier modalidad de la misma, puede ser el Compuesto 1 , y el otro agente anti-VHC (si se emplea) puede ser una combinación del Compuesto 3 y el Compuesto 4. Como otro ejemplo no limitante, el inhibidor de proteasa del VHC empleado en este aspecto de la invención o en cualquier modalidad de la misma, puede ser danoprevir, y el otro agente anti-VHC (si se emplea) puede ser mericitabina.

En este aspecto de la invención y en cada modalidad y ejemplo de la misma, los metodos, por ejemplo y sin limitaciones, pueden comprender además la administración de ribavirina al paciente.

En este aspecto de la invención y en cada modalidad y ejemplo de la misma, los métodos, por ejemplo y sin limitaciones, no comprenden la administración de ribavirina al paciente durante el régimen completo de tratamiento.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento del VHC, utilizando al menos dos agentes antivirales de acción directa (AAD) en donde uno de los dos AAD es un inhibidor de proteasa del VHC que es metabolizado por el CYP3A4, y es administrado de manera concomitante con ritonavir, para mejorar su farmacocinética. De preferencia, el inhibidor de proteasa del VHC es formulado de manera concomitante con el ritonavir, en una sola composición. La duración del tratamiento completo no es mayor de doce semanas (por ejemplo, la duración puede ser de 12, 1 1 , 10, 9 u 8 semanas; de preferencia, la duración del tratamiento es de 12 semanas). El tratamiento comprende la administración de al menos dos AAD a un sujeto infectado por VHC, en donde la concentración de colesterol total y de trigliceridos en el paciente no es determinada antes ni después del tratamiento. El tratamiento no incluye la administración de interferón. El tratamiento puede incluir la administración de ribavirina; alternativamente, el tratamiento no incluye la administración de ribavirina. Los al menos dos AAD se pueden administrar de forma concurrente o secuencial. Por ejemplo, se puede administrar un AAD una vez al día, y el otro AAD se puede administrar dos veces al día. Como otro ejemplo, los dos AAD se administran una vez al día. Como todavía otro ejemplo, los dos AAD junto con ritonavir, son formulados de manera concurrente en una sola composición y se administran concurrentemente (por ejemplo, una vez al día). Como ejemplo no limitante, el paciente que está siendo tratado puede tener una infección por VHC genotipo 1 , tal como genotipo 1 a ó 1 b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede presentar una infección por VHC genotipo 2 ó 3. Como todavía otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente completamente nuevo al tratamiento del VHC, un paciente con experiencia en el tratamiento del VHC, un paciente que no responde al interferón (por ejemplo, un respondedor nulo, un respondedor parcial o que presenta una recaída), o un candidato no apto para el tratamiento con interferón. Consulte los lineamientos GUIDANCE FOR INDUSTRY -CHRONIC HEPATITIS C VIRUS INFECTION: DEVELOPING DIRECT-ACTING ANTIVIRAL AGENTS FOR TREATMENT (FDA, septiembre del 2010, borrador de los lineamientos), para las definiciones de nuevo, respondedor parcial, respondedor con recaída (es decir, recaída), y paciente respondedor nulo.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a metodos para el tratamiento del VHC, utilizando una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), en donde el Compuesto 1 (o una sal del mismo) es administrado de manera concomitante con ritonavir. El tratamiento comprende la administración de los AAD a un sujeto que padece una infección por VHC, en donde la concentración de colesterol total y de triglicéridos en el sujeto no se prueba antes ni después del tratamiento. La duración del régimen de tratamiento completo no es mayor de doce semanas (por ejemplo, la duración puede ser de 12, 11 , 10, 9 u 8 semanas; de preferencia, el tratamiento dura 12 semanas). El tratamiento no incluye la administración de interferón. El tratamiento puede incluir la administración de ribavirina; alternativamente, el tratamiento no incluye la administración de ribavirina. El compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo) se puede administrar de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, el compuesto 1 (o una sal del mismo) junto con ritonavir, se pueden administrar una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal del mismo) se puede administrar dos veces al día. Como otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo) junto con ritonavir, y el Compuesto 2 (o una sal del mismo), se administran una vez al día. Como todavía otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo) y ritonavir son formulados en conjunto en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como ejemplo no limitante, el paciente que está siendo tratado puede padecer una infección por VHC genotipo 1 , tal como genotipo 1 a ó 1 b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede presentar una infección por VHC genotipo 2 ó 3. Como todavía otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser completamente nuevo al tratamiento del VHC, puede ser un paciente con experiencia al tratamiento del VHC, puede ser un paciente que no responde al interferón (por ejemplo, un respondedor nulo), o puede ser un paciente que no es candidato para el tratamiento con interferón.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a metodos para el tratamiento del VHC, utilizando una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), en donde el Compuesto 1 (o una sal del mismo) es administrado de manera concomitante con ritonavir. El tratamiento comprende la administración de AAD a un sujeto que presenta una infección por VHC, en donde la concentración de colesterol total y de triglicéridos en el sujeto no se prueban antes ni después del tratamiento. La duración del régimen de tratamiento no es mayor de doce semanas (por ejemplo, la duración puede ser de 12, 1 1 , 10, 9 u 8 semanas; de preferencia, el tratamiento dura 12 semanas). El tratamiento no incluye la administración de interferón. El tratamiento puede incluir la administración de ribavirina; alternativamente, el tratamiento no incluye la administración de ribavirina. El compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo) se pueden administrar de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo) junto con ritonavir, se pueden administrar una vez al día, y el Compuesto 3 (o una sal del mismo) se puede administrar dos veces al día. Como otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo) junto con ritonavir, y el Compuesto 3 (o una sal del mismo), se administran una vez al día. Como todavía otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo) y ritonavir son formulados en conjunto en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como ejemplo no limitante, el paciente que está siendo tratado puede presentar una infección por VHC genotipo 1 , tal como genotipo 1 a ó 1 b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede presentar una infección por VHC genotipo 2 ó 3. Como todavía otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser completamente nuevo al tratamiento del VHC, puede ser un paciente con experiencia al tratamiento del VHC, un paciente que no responde al interferón (por ejemplo, un respondedor nulo), o ser un paciente que no es candidato para el tratamiento con interferón.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a metodos para el tratamiento del VHC, utilizando una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), en donde el Compuesto 1 (o una sal del mismo) es administrado de manera concomitante con ritonavir. El tratamiento comprende la administración de AAD a un sujeto que padece una infección por VHC, en donde la concentración de colesterol total y de triglicéridos en el sujeto no se prueban antes ni después del tratamiento. La duración del régimen de tratamiento no es mayor de doce semanas (por ejemplo, la duración puede ser de 12, 1 1 , 10, 9 u 8 semanas; de preferencia, el tratamiento dura 12 semanas). El tratamiento no incluye la administración de interferón. El tratamiento puede incluir la administración de ribavirina; alternativamente, el tratamiento no incluye la administración de ribavirina. El compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo) se pueden administrar de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo) junto con ritonavir se pueden administrar una vez al día, y el Compuesto 4 (o una sal del mismo) se puede administrar dos veces al día. Como otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo) junto con ritonavir y el Compuesto 4 (o una sal del mismo), se administran una vez al día. Como todavía otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo) y ritonavir son formulados en conjunto en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Para todavía otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo), ritonavir y el Compuesto 4 (o una sal del mismo), son formulados en conjunto en una sola composición y administrados de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como ejemplo no limitante, el paciente que está siendo tratado puede presentar una infección por VHC genotipo 1 , tal como genotipo 1 a ó 1 b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede presentar una infección por VHC genotipo 2 ó 3. Como todavía otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente completamente nuevo al tratamiento del VHC, puede ser un paciente con experiencia al tratamiento del VHC, un paciente que no responde al interferón (por ejemplo, un respondedor nulo), o ser un paciente que no es candidato para el tratamiento con interferón.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a metodos para el tratamiento del VHC, utilizando una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y el Compuesto 4 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), en donde el Compuesto 1 (o una sal del mismo) es administrado de manera concomitante con ritonavir. El tratamiento comprende la administración de AAD a un sujeto que padece una infección por VHC, en donde la concentración de colesterol total y de triglicéridos en el sujeto no se prueban antes ni después del tratamiento. La duración del régimen de tratamiento no es mayor de doce semanas (por ejemplo, la duración puede ser de 12, 1 1 , 10, 9 u 8 semanas; de preferencia, el tratamiento dura 12 semanas). El tratamiento no incluye la administración de interferón. El tratamiento puede incluir la administración de ribavirina; alternativamente, el tratamiento no incluye la administración de ribavirina. El compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo), y el Compuesto 4 (o una sal del mismo) se pueden administrar de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, el compuesto 1 (o una sal del mismo) junto con ritonavir, se pueden administrar una vez al día, y el Compuesto 4 (o una sal del mismo) se puede administrar una vez al día, y el Compuesto 2 (o una sal del mismo) se puede administrar dos veces al día. Como otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo) junto con ritonavir, el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo), se administran una vez al día. Como todavía otro ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal del mismo), ritonavir y el Compuesto 4 (o una sal del mismo) son formulados en conjunto en una sola composición y se pueden administrar de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como otro ejemplo no limitante, el paciente que está siendo tratado puede presentar una infección por VHC genotipo 1 , tal como genotipo 1 a ó 1 b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede presentar una infección por VHC genotipo 2 ó 3. Como todavía otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente completamente nuevo al tratamiento del VHC, puede ser un paciente con experiencia en el tratamiento del VHC, un paciente que no responde al interferón (por ejemplo, un respondedor nulo), o ser un paciente que no es candidato para el tratamiento con interferón.

En otro aspecto, la presente teenología se refiere a metodos para el tratamiento del VHC, utilizando una combinación de danoprevir y mericitabina, en donde el danoprevir es administrado de manera concomitante con ritonavir. El tratamiento comprende la administración de los AAD a un sujeto que presenta una infección por VHC, en donde la concentración de colesterol total y de trigliceridos en el sujeto no se prueban antes ni después del tratamiento. La duración del régimen de tratamiento no es mayor de doce semanas (por ejemplo, la duración puede ser de 12, 1 1 , 10, 9 u 8 semanas; de preferencia, el tratamiento dura 12 semanas). El tratamiento no incluye la administración de interferón. El tratamiento puede incluir la administración de ribavirina; alternativamente, el tratamiento no incluye la administración de ribavirina. Los al menos dos AAD se pueden administrar de manera concomitante o secuencial. Por ejemplo, se pueden administrar el danoprevir junto con el ritonavir una vez al día, y la mericitabina se puede administrar dos veces al día. Como otro ejemplo, el danoprevir junto con el ritonavir y la mericitabina, se administran una vez al día. Como todavía otro ejemplo, el danoprevir y el ritonavir son formulados en conjunto en una sola composición y se administran concurrentemente (por ejemplo, una vez al día). Como ejemplo no limitante, el paciente que está siendo tratado puede padecer una infección por VHC genotipo 1 , tal como genotipo 1 a ó 1 b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede padecer una infección por VHC genotipo 2 ó 3. Como todavía otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente completamente nuevo al tratamiento de VHC, un paciente con experiencia en el tratamiento de VHC, un paciente que no responde al interferón (por ejemplo, un respondedor nulo), o un paciente que no es candidato para el tratamiento con interferón.

En cualquier aspecto de la invención y en cada modalidad y ejemplo de la misma, el ritonavir puede ser fácilmente reemplazado por cobicistat.

En cualquier aspecto de la invención y en cada modalidad y ejemplos de la misma, las pruebas de concentración de colesterol total y de trigliceridos pueden estar ausentes durante el tratamiento, en vez de realizarlas antes y después del mismo.

Otras características, objetivos y ventajas de la presente invención serán evidentes en la siguiente descripción detallada. Sin embargo, deberá entenderse que la descripción detallada, toda vez que indica modalidades preferidas de la invención, éstas son únicamente como ilustración y no son limitantes. Varios cambios y modificaciones dentro de los alcances de la invención serán evidentes para los téenicos en la materia, a partir de la descripción detallada. Breve Descripción de los Dibujos Los dibujos se proporcionan de manera ilustrativa y no limitativa.

La Figura 1 muestra los cambios de colesterol total y de triglicéridos después de 48 semanas de tratamiento del V1H, en comparación con después de 12 semanas de tratamiento del VHC.

Descripción Detallada de la Invención Tal como se utiliza en la presente, el término Compuesto 1 se refiere a la (2R,6S, 13aS, 14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilp¡razin-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-il-oxi)-1 ,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 13a, 14, 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa-[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida. El Compuesto 1 es un potente inhibidor de la proteasa del VHC. La síntesis y formulación del Compuesto 1 se describen en las Publicaciones de Solicitud de Patente U.S. Nos. 2010/0144608 y 201 1 /0312973, siendo ambas incorporadas en la presente en su totalidad como referencia. Cuando se administra concomitantemente con ritonavir, el Compuesto 1 ó una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en cualquier cantidad adecuada, tal como por ejemplo, en una dosis diaria total de 50 a 250 mg, de preferencia de 100 a 250 miligramos. Por ejemplo, el Compuesto 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede emplear en una dosis diaria total de 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225 ó 250 mg, o cualquier cantidad adecuada dentro de este rango.

Tal como se utiliza en la presente, el término Compuesto 2 se refiere o N-(6-(3-ferf-butil-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metansulfonamida. El Compuesto 2 y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la Publicación Internacional de Patente No. W02009/039127. El Compuesto 2 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en cualquier cantidad adecuada, tal como por ejemplo en una dosis diaria total de 300 a 1 ,800 mg, o de 400 a 1 ,600 mg, o de 600 a 1 ,800 mg, o de 800 a 1 ,600 mg, o cualquier cantidad dentro de este rango. En algunas modalidades, el Compuesto 2 ó una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en una dosis diaria total de 100 a 800 mg, de preferencia de 200 a 800 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 2 es de 100 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 2 es de 200 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 2 es de 300 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 2 es de 400 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 2 es de 600 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 2 es de 800 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 2 es de 1 ,200 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 2 es de 1 ,600 miligramos.

Tal como se utiliza en la presente, el término Compuesto 3, se refiere o (E)-N-(4-(3-terf-butil-5-(2,4-dioxo- 3,4-dihídropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxiestiril)fenil)metansulfonamida.

El Compuesto 3 y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la Publicación Internacional de Patente No.

W02009/039127. Por ejemplo y sin limitaciones, el Compuesto 3 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en una dosis diaria total de 50 a 1 ,000 mg, o de 100 a 600 mg, o de 80 a 320 mg, o cualquier cantidad dentro de este rango. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 3 es de 50 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 3 es de 80 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 3 es de 100 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 3 es de 160 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 3 es de 300 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 3 es de 320 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 3 es de 400 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 3 es de 600 miligramos.

Tal como se utiliza en la presente, el término Compuesto 4 se refiere a o (2S,2’S)-1 , 1’- ((2S,2’S)-2,2'-(4,4’-((2S,5S)-1 -(4-te/f-butilfenil)pirrol¡din-2,5-diil)bis(4, 1 -fenilen))bis(azanodiil)-bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -diil)bis(3-metil-1-oxobutan-2, 1 -diil)dicarbamato de dimetilo. El Compuesto 4 se describe en la Publicación Norteamericana de Patente No. 2010/0317568, la cual se incorpora en la presente como referencia. Como ejemplos no limitantes, el Compuesto 4 ó una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en una dosis diaria total de 5 mg a 300 mg, o de 25 a 200 mg, o de 25 a 50 mg, o cualquier cantidad dentro de este rango. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 4 es de 25 miligramos. En algunas modalidades, la dosis diaria total del Compuesto 4 es de 5 mg; alternativamente de 10 mg, alternativamente de 20 mg, alternativamente de 25 mg, alternativamente de 30 mg, alternativamente de 35 mg, alternativamente de 40 mg, o alternativamente de 50 miligramos.

Los AAD adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la proteasa del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, inhibidores de la entrada del VHC, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de CD81 , o inhibidores del sitio de entrada al ribosoma interno. Un inhibidor de polimerasa del VHC puede ser, por ejemplo, un inhibidor de nucleósido polimerasa, un inhibidor de nucleótido polimerasa, un inhibidor de no nucleósido polimerasa, o un inhibidor de no nucleótido polimerasa.

Se puede emplear cualquier forma o formulación de ribavirina en la presente invención. Algunas formulaciones de ejemplo de ribavirina incluyen el COPEGUS®, REBETOL® y RIBASPHERE®. Un ejemplo de profármaco de ribavirina es la taribavirina, que tiene el nombre químico de I-b-D-ribofuranosiM ,2,4-triazol-3-carboxamidina.

La ribavirina y taribavirina se pueden administrar de conformidad con los métodos de administración de ribavirina y taribavirina bien conocidos en este campo. Por ejemplo, se pueden administrar COPEGUS® o REBETOL® en una dosis diaria de 500 mg a 1 ,500 mg en una sola dosis o en dosis divididas. En algunas modalidades, el COPEGUS® o REBETOL® se administra en una dosis diaria de 800 miligramos. En algunas modalidades, el REBETOL® se administra en una dosis diaria de 1 ,000 miligramos. En algunas modalidades, el COPEGUS® o REBETOL® se administra en una dosis diaria de 1 ,200 miligramos. En algunas modalidades, el REBETOL® se administra en una dosis diaria de 1 ,400 miligramos. Las dosis adecuadas de ribavirina dependen del peso del sujeto, por ejemplo 1 ,000-1 ,200 miligramos. Las dosis diarias totales adecuadas de ribavirina incluyen, pero no se limitan a dosis de 400 a 1 ,400 mg al día, alternativamente de 800 a 1 ,400 mg al día, alternativamente de 400 a 1 ,200 mg al día, alternativamente de 800 a 1 ,200 miligramos.

La Actual Norma de Atención (NDA) para el tratamiento del VHC incluye un curso de tratamiento de interferón, por ejemplo interferón pegilado (por ejemplo, interferón-alfa-2a pegilado o interferón-alfa-2b pegilado, tales como PEGASYS de Roche, o PEG-INTRON de Schering-Plough), junto con ribavirina (por ejemplo COPEGUS de Roche, REBETOL de Schering-Plough, o RIBASPHERE de Three Rivers Pharmaceuticals). El tratamiento a menudo dura de 24 a 48 semanas, dependiendo del genotipo del virus de la hepatitis C. Otros interferones incluyen, pero no se limitan a interferón-alfa-2a (por ejemplo, Roferon-A de Roche), interferón-alfa-2b (por ejemplo, Intron-A de Schering-Plough), e interferón alfacon-1 (interferón consensual) (por ejemplo, Infergen de Valeant).

El tratamiento a base de interferón/ribavirina con frecuencia es físicamente demandante y puede conducir a una discapacidad temporal en algunos casos. Una proporción sustancial de los pacientes experimentará una diversidad de efectos secundarios, que van desde el síndrome “catarral” (el efecto secundario más común, experimentado durante algunos días despues de la inyección semanal de interferón), hasta eventos secundarios graves incluyendo anemia, eventos cardiovasculares y problemas psiquiátricos, tales como suicidio o tendencias suicidas. Esto último es exacerbado por el estrés psicológico general experimentado por los pacientes. La presente invención permite el tratamiento efectivo de la infección por VHC, sin el uso de interferón y también por un periodo de tiempo más corto, tal como una duración de tratamiento no mayor de 12 semanas.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de VHC utilizando una combinación de dos o más AAD, en donde uno de los AAD es un inhibidor de proteasa del VHC que es metabolizado por el CYP3A4. El inhibidor de proteasa del VHC es administrado de manera concomitante con ritonavir, para mejorar su farmacocinética. El método comprende administrarle al paciente que lo necesite, una cantidad efectiva de una combinación de AAD, en donde la concentración de colesterol total y de triglicéridos en el paciente no se prueban antes ni después del tratamiento. La duración del tratamiento completo no es mayor de 24 semanas; por ejemplo, la duración del tratamiento es de 24, 23, 22, 21 , 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 , 10, 9 u 8 semanas; de preferencia, la duración del tratamiento es de 12 semanas. Una duración de tratamiento menor (por ejemplo, menor de 8 semanas), tambien está contemplada.

El método de tratamiento de conformidad con este aspecto de la invención, no incluye la administración de interferón. El tratamiento podría o no incluir la administración de ribavirina; de preferencia el tratamiento además comprende la administración de ribavirina al paciente.

El paciente que está siendo tratado de acuerdo con este aspecto de la invención, puede ser un paciente completamente nuevo al tratamiento, un paciente con experiencia en el tratamiento, incluyendo, pero no limitándose a un paciente que recae; un paciente respondedor parcial al interferón, un respondedor nulo al interferón, o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede tener una infección, por ejemplo y sin limitaciones, de VHC genotipo 1 , tal como VHC genotipo 1 a ó VHC genotipo 1 b; o VHC genotipo 2 ó 3. El tratamiento de conformidad con este aspecto de la teenología, también puede ser efectivo contra otros genotipos de VHC.

Los AAD utilizados en este aspecto de la invención, se pueden administrar aproximadamente al mismo tiempo o en diferentes momentos, y se pueden formular conjuntamente en una sola formulación, o se pueden formular en diferentes composiciones.

Además del inhibidor de proteasa del VHC administrado conjuntamente con ritonavir, el o los otros AAD se pueden seleccionar, por ejemplo y sin limitaciones, del grupo que consiste de inhibidores de proteasa del VHC, inhibidores de polimerasa del VHC, o inhibidores de NS5A del VHC. Por ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de polimerasa del VHC (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de polimerasa no nucleosídico, o una combinación de al menos un inhibidor de polimerasa del VHC y al menos un inhibidor de polimerasa nucleosídico o nucleotídico; o una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC, al menos un inhibidor de polimerasa nucleosídico o nucleotídico, y al menos un inhibidor no nucleosídico). Como otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. Como todavía otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos un inhibidor de proteasa del VHC, al menos un inhibidor de polimerasa del VHC, y al menos un inhibidor de NS5A del VHC. Como otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de proteasa del VHC.

En un ejemplo de este aspecto de la invención, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) de preferencia es formulado en conjunto con ritonavir.

En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) de preferencia es formulado conjuntamente con ritonavir.

En todavía otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) de preferencia es formulado conjuntamente con ritonavir.

En otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) de preferencia es formulado conjuntamente con ritonavir. También preferiblemente, el Compuesto 1 (o una sal del mismo), ritonavir y el Compuesto 4 (o una sal del mismo), son formulados conjuntamente en una sola composición. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones farmacéuticas sólidas de ritonavir con otro inhibidor de proteasa del VHC y/u otro agente anti-VHC, mediante extrusión en estado fundido u otra teenología de dispersión de sólidos, tal como se describe en las Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. 2005/0084529 y 2011/0312973.

En todavía otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 de preferencia es formulado conjuntamente con ritonavir. También preferiblemente, el Compuesto 1 (o una sal del mismo), ritonavir y el Compuesto 4 (o una sal del mismo), son formulados conjuntamente en una sola composición.

En todavía otro ejemplo, la combinación de dos o más AAD incluye mericitabina y danoprevir. El danoprevir de preferencia es formulado conjuntamente con ritonavir. Por ejemplo, danoprevir y ritonavir se pueden formular conjuntamente mediante extrusión en estado fundido, u otra teenología de dispersión de sólidos, tal como se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana No. de Serie 13/492,21 1 .

En todavía otro ejemplo, el método comprende la administración de 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día.

En todavía otro ejemplo, el método comprende la administración de 150 ó 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día.

En otro ejemplo, el método comprende la administración de 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día.

En otro ejemplo, el método comprende la administración de 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día.

En otro ejemplo, el método comprende la administración de 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día.

En otro ejemplo, el metodo comprende la administración de 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día.

Si el tratamiento comprende la administración de ribavirina, ésta puede ser administrada con base en el peso del paciente, y por ejemplo, se pueden administrar de 1 ,000 a 1 ,200 mg divididos en dos dosis al día.

También se pueden incluir otros AAD en el régimen de tratamiento de conformidad con este aspecto de la invención. Los inhibidores de proteasa de VHC preferidos incluyen, pero no se limitan a telaprevir (Vertex), boceprevir (Merck), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), GS-9451 (Gilead) y BMS-650032 (BMS). Otros inhibidores de proteasa adecuados incluyen, pero no se limitan al ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BMS-650032 (BMS), danoprevir (RG7227/ITMN-191 , Roche), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir (Schering-Plough Corp), PHX-1766 (Phenomix), TMC-435 (Tibotec), vaniprevir (MK-7009, Merck), VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), o combinaciones de los mismos.

Los inhibidores de polimerasa del VHC no nucleosídicos preferidos para utilizarse en la presente invención, incluyen, pero no se limitan a GS-9190 (Gilead), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), y VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem). Los inhibidores de polimerasa del VHC nucleotídicos preferidos incluyen, pero no se limitan a PSI-7977 (Pharmasset) y PSI-938 (Pharmasset). Otros ejemplos adecuados y no limitantes de inhibidores de polimerasa del VHC adecuados, incluyen el ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKIine), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), o combinaciones de los mismos. Un inhibidor de polimerasa puede ser un inhibidor nucleosídico, tal como el GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC6491 2 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), o combinaciones de los mismos. Un inhibidor de polimerasa puede ser un inhibidor no nucleosídico, tal como por ejemplo PF-00868554 (Pfizer), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791 325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), o combinaciones de los mismos.

Los inhibidores de NS5A preferidos incluyen, pero no se limitan a, BMS-790052 (BMS) y GS-5885 (Gilead). Ejemplos no limitantes de inhibidores de NS5A adecuados incluyen el GSK62336805 (GlaxoSmithKIine), ACH-2928 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS-824393 (BMS), GS-5885 (Gilead), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio) A-831 (Arrow Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics), o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitantes de inhibidores de ciclofilina adecuados, incluyen el alisporovir (Novartis & Debiopharm), NM-81 1 (Novartis), SCY-635 (Scynexis), o combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitantes de inhibidores de la entrada del VHC adecuados incluyen el ITX-4520 (¡Therx), ITX-5061 (iTherx), o combinaciones de los mismos.

Algunos ejemplos específicos de otros agentes AAD que son adecuados para la presente invención, incluyen pero no se limitan a AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de polimerasa), ITMN-191 (Intermune/Roche) (inhibidor de la proteasa NS3/4A), VBY-376 (inhibidor de proteasa) (Virobay), ACH-1625 (Achillion, inhibidor de proteasa), IDX136 (Idenix, inhibidor de proteasa), IDX316 (Idenix, inhibidor de proteasa), VX-813 (Vertex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), R7128 (Roche), PF-868554 (Pfizer) (inhibidor de polimerasa no nucleosídico), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix, inhibidor de polimerasa NS5B), PPI-461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex), GSK62336805 (GlaxoSmithKIine), o cualquier combinación de los mismos.

A continuación se proporciona las estructuras químicas de algunos de estos inhibidores del VHC: BI-201335 BMS-650032 (Asunaprevir) ANA-598 (Setrobuvir) Mericitabina (R-4048 ó RG7128) PSI-7977 ’ Clorhidrato de daclatasvir BIT-225 GS-9256 GS-5885 Tambien se ha reportado que el BMS-791325 tiene la siguiente estructura: también las publicaciones en la dirección web http://www1 .easl.eu/easl2011 /program/Posters/Abstract680.htm; y http://clinicaltrials.gov/show/NCT00664625. Para GS-5885, véanse las publicaciones en la dirección web http://www.natap.org/2011 /EASL/E AS L_68.htm; http://www1 easl.eu/easl2011 /program/Posters/Abstractl 097.htm; y http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01353248.

Cualquier inhibidor de VHC o AAD descrito en la presente, abarca sus formas de sales adecuadas cuando se utilice en tratamientos terapéuticos o formulaciones farmacéuticas.

En cualquier aspecto de la invención y en cada modalidad y ejemplo de la misma, el ritonavir puede ser fácilmente reemplazado por cobicistat.

En cualquier aspecto de la invención y en cada modalidad y ejemplos de la misma, la prueba de la concentración de colesterol total y de trigliceridos puede estar ausente durante el tratamiento, en vez de realizarlas antes y después del mismo.

Debe entenderse que las modalidades anteriormente descritas y los siguientes Ejemplos se proporcionan a manera de ilustración y no de limitación. Serán evidentes varios cambios y modificaciones dentro de los alcances de la presente invención, para los téenicos en la materia, a partir de la presente descripción.

Ejemplo. Los Regímenes de Tratamiento de VHC que Contienen Ritonavir No Están Asociados con Cambios en el Colesterol Total Ni en los Triglicéridos Los inhibidores de proteasa de V1H reforzados con ritonavir están asociados con incrementos en los lípidos en el suero. Véase la Figura 1 , en donde LPV se refiere a lopinavir, 7r” se refiere a la administración concomitante con ritonavir (por ejemplo, LPV/r se refiere a lopinavir administrado concomitantemente con ritonavir), DRV se refiere a darunavir, ATV se refiere a atazanavir, FPV se refiere a fosamprenavir, FTC se refiere a emtricitabina, TDF se refiere a tenofovir disoproxil fumarato, ABT se refiere a abacavir, 3TC se refiere a lamivudina, CT se refiere al colesterol total y TG se refiere a triglicéridos totales. Este incremento en el colesterol y los triglicéridos puede estar relacionado con la inhibición del proteasoma, el cual está involucrado en la degradación de las proteínas relacionadas con el metabolismo de los lípidos. Sin embargo, el impacto de los tratamientos de VHC reforzados con ritonavir sobre la concentración de lípidos, no se ha estudiado. El propósito de este ejemplo fue examinar la concentración de lípidos de pacientes con VHC durante 12 semanas de tratamiento con regímenes libres de interferón y que contienen ritonavir.

El estudio contenía cuatro cohortes: la cohorte 1 incluyó 11 pacientes completamente nuevos al tratamiento que fueron sujetos a un tratamiento libre de interferón de doce semanas, que comprendía el Compuesto 1 (150 mg cuatro veces al día), ritonavir (100 mg cuatro veces al día), el Compuesto 3 (400 mg cuatro veces al día) y ribavirina (con base en el peso: 1 ,000-1 ,200 mg/día); la cohorte 2 incluyó 19 pacientes completamente nuevos al tratamiento que fueron sometidos a un tratamiento libre de interferón de doce semanas que comprendía el Compuesto 1 (250 mg cuatro veces al día), ritonavir (100 mg cuatro veces al día), el Compuesto 2 (400 mg dos veces al día) y ribavirina (con base en el peso: 1 ,000-1 ,200 mg/día); la cohorte 3 incluyó 14 pacientes completamente nuevos al tratamiento que fueron sometidos a un tratamiento libre de interferón de doce semanas, que comprendía el Compuesto 1 (150 mg cuatro veces al día), ritonavir (100 mg cuatro veces al día), el Compuesto 2 (400 mg dos veces al día) y ribavirina (con base en el peso: 1 ,000-1 ,200 mg/día); y la cohorte 4 incluyó 17 pacientes tratados previamente con peginterferón/ribavirina y que no respondieron, quienes fueron sometidos a un tratamiento libre de interferón de doce semanas que comprendía el Compuesto 1 (150 mg cuatro veces al día), ritonavir (100 mg cuatro veces al día), el Compuesto 2 (400 mg dos veces al día) y ribavirina (con base en el peso: 1 ,000-1 ,200 mg/día). Todos los sujetos fueron sometidos a seguimiento durante 48 semanas despues de finalizar el tratamiento. El reclutamiento estuvo limitado a infección por VHC genotipo 1 , IL28B SNP rs12979860 genotipo CC, ausencia del V1H o infección concomitante por hepatitis B, y también ausencia de cualquier biopsia hepática en los 3 años anteriores, lo cual es consistente con infección crónica por VHC y sin evidencia de fibrosis extensa o cirrosis.

La concentración de colesterol total (CT) y triglicéridos (TG) en ayuno, se midió en cada visita del estudio. El número de sujetos con un valor de línea basal bajo o normal de CT o TG, que cambiaron a un valor alto de CT o TG, se calculó utilizando valores de corte NCEP. No se midieron las fracciones lipídicas.

Durante el estudio, no hubo elevaciones de CT o TG de Grado 3 ó 4; no hubo reportes de eventos adversos de CT o TG elevados, y ningún sujeto inició tratamiento con agentes para disminuir la concentración de lípidos. Como se demuestra en la Figura 1 , todos los tratamientos del VHC de 12 semanas que contenían un inhibidor de proteasa del VHC reforzado con ritonavir, no presentaron ningún impacto clínico sobre la concentración de colesterol total o de triglicéridos en los sujetos infectados por VHC estudiados, independientemente de si los sujetos eran completamente nuevos al tratamiento o no respondían.

La descripción anterior de la presente invención proporciona ilustración y descripción, pero no pretende ser exhaustiva ni tampoco limitar la invención a lo que precisamente se describió. Son posibles modificaciones y variaciones dentro de las enseñanzas anteriores o se podrían adquirir a partir de la práctica de la invención. Así pues, debe notarse que los alcances de la invención están definidos por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un metodo para el tratamiento del VHC, caracterizado porque comprende administrarle a un paciente con infección por VHC, una cantidad efectiva de un inhibidor de proteasa del VHC y ritonavir, en donde la concentración de colesterol total y de triglicéridos en el paciente no se prueban antes ni después del tratamiento.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el inhibidor de proteasa del VHC es el Compuesto 1.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el inhibidor de proteasa del VHC es danoprevir.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el método además comprende administrarle al paciente otro agente anti-VHC, en donde el otro agente anti-VHC se selecciona del grupo que consiste de un inhibidor de NS5A del VHC, un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de la entrada del VHC, un inhibidor de ciclofilina, un inhibidor de CD81 , o un inhibidor del sitio de entrada al ribosoma interno.

5. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el método además comprende administrarle al paciente otro agente anti-VHC, en donde el otro agente anti-VHC se selecciona del grupo que consiste de un inhibidor de NS5A del VHC, o un inhibidor de polimerasa del VHC.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el método comprende administrar el inhibidor de proteasa dei VHC y ritonavir al paciente, cuando menos una vez al día durante no más de 24 semanas, y en donde el tratamiento no incluye la administración de interferón al paciente.

7. El metodo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el método comprende administrar el inhibidor de proteasa del VHC y ritonavir al paciente, cuando menos una vez al día durante no más de 12 semanas, y en donde el tratamiento no incluye la administración de interferón al paciente.

8. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el método comprende administrar el inhibidor de proteasa del VHC y ritonavir al paciente, cuando menos una vez al día durante 12 semanas, y en donde el tratamiento no incluye la administración de interferón al paciente.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el otro agente anti-VHC es el Compuesto 2.

10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el otro agente anti-VHC es el Compuesto 3.

11 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el otro agente anti-VHC es el Compuesto 4.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 1 1 , caracterizado porque el método además comprende la administración de ribavirina al paciente.

13. El metodo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el método además comprende administrarle al paciente otro agente anti-VHC, en donde el otro agente anti-VHC se selecciona del grupo que consiste de un inhibidor de NS5A del VHC o un inhibidor de polimerasa del VHC.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el método comprende administrar el inhibidor de proteasa del VHC y ritonavir al paciente, cuando menos una vez al día durante no más de 24 semanas, y en donde el tratamiento no incluye la administración de interferón al paciente.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el método comprende administrar el inhibidor de proteasa del VHC y ritonavir al paciente, cuando menos una vez al día durante no más de 12 semanas, y en donde el tratamiento no incluye la administración de interferón al paciente.

16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende administrar el inhibidor de proteasa del VHC y ritonavir al paciente, cuando menos una vez al día durante 12 semanas, y en donde el tratamiento no incluye la administración de interferón al paciente.

17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque el otro agente anti-VHC es mericitabina.

18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizado porque el método además comprende la administración de ribavirina al paciente.

19. Un metodo para el tratamiento del VHC, caracterizado porque comprende administrarle a un paciente con infección por VHC, una cantidad efectiva de un inhibidor de proteasa del VHC y cobicistat, en donde la concentración de colesterol total y de triglicéridos en el paciente no se prueban antes ni después del tratamiento.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el tratamiento no incluye la administración de interferón al paciente.