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MX2014015391A - Metodos para tratar cancer pancreático mediante el uso de terapias de combinacion que comprenden irinotecano liposómico. - Google Patents

Metodos para tratar cancer pancreático mediante el uso de terapias de combinacion que comprenden irinotecano liposómico.

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MX2014015391A
MX2014015391A MX2014015391A MX2014015391A MX2014015391A MX 2014015391 A MX2014015391 A MX 2014015391A MX 2014015391 A MX2014015391 A MX 2014015391A MX 2014015391 A MX2014015391 A MX 2014015391A MX 2014015391 A MX2014015391 A MX 2014015391A
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irinotecan
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liposomal
cycle
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Clet Niyikiza
Victor Moyo
Eliel Bayever
Navreet Dhindsa
Jonathan Basil Fitzgerald
Peter Laivins
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Merrimack Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Se proporcionan métodos para tratar el cáncer pancreático en un paciente mediante la administración de irinotecano liposómico (MM-398) solo o en combinación con agentes terapéuticos adicionales. En una modalidad, el irinotecano liposómico (MM-398) se administra conjuntamente con 5-fluorouracilo y leucovorina.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR CÁNCER PANCREÁTICO MEDIANTE EL USO DE TERAPIAS DE COMBINACIÓN QUE COMPRENDEN IRINOTECANO LIPOSÓMICO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional estadounidense n.° 61/659,211 (presentada el 13 de junio de 2012) y la solicitud provisional estadounidense n.° 61/784,382 (presentada el 14 de marzo de 2013), las cuales se incorporan a la presente mediante esta referencia.
ANTECEDENTES A pesar de las mejoras en los tratamientos contra el cáncer, aún existe la necesidad fundamental de continuar mejorando las terapias, a los efectos de prolongar la vida de los pacientes a la vez que se mantiene la calidad de vida, particularmente en el caso de cánceres avanzados, como los cánceres pancreáticos que a menudo son, o se vuelven, resistentes a las modalidades terapéuticas actuales.
La incidencia del cáncer pancreático ha aumentado notoriamente durante las últimas décadas. Actualmente se encuentra en el cuarto lugar de causa principal de muerte por cáncer en Estados Unidos. El alto índice de mortalidad del cáncer pancreático se debe a una carencia de terapias eficaces y a una ausencia total de terapias confiables duraderas. Dada la ubicación del páncreas, el cáncer pancreático comúnmente no es diagnosticado hasta que el tumor se ha vuelto lo suficientemente grande como para producir síntomas sistémicos. Esto, sumado a la ausencia de buenas herramientas de análisis y una comprensión limitada de factores de riesgo, hace que los pacientes comúnmente padezcan una enfermedad avanzada, a menudo una enfermedad avanzada metastásica, al momento del diagnóstico. El cáncer pancreático metastásico tiene un pronóstico desalentador y casi siempre es mortal, con un índice de supervivencia general inferior al 4 % a los 5 años.
La quimioterapia con uno o más de 5-fluorouracilo (5-FU) y gemcitabina ha demostrado prolongar la supervivencia en el cáncer pancreático. Para tratar algunos cánceres pancreáticos, también se usan terapias de combinación que incluyen ácido folínico (leucovorina o levoleucovorina), 5-fluorouracilo e irinotecano (FOLFIRI), ácido folínico, 5-fluorouracilo, irinotecano y oxaliplatino (FOLFIRINOX) o, con menor frecuencia, una combinación de ácido folínico, 5-fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX). Irinotecano es 7-etil-10-[4-(1 -piperidino)-1 -piperidino] carboniloxicampotecina, nombre IUPAC (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo1H-pirano[3’,4’:6,7]-indolizino[1,2-b]quinol¡n-9-il-[1 ,4’bipiperidina]-1’-carboxilato. Irinotecano es un miembro de la clase de fármacos inhibidores de topoisomerasa I y es un análogo sem i-sintético y soluble en agua del alcaloide de origen natural, camptotecina. También conocido como CPT-11, el irinotecano se formula actualmente en el comercio como una solución acuosa denominada Camptosar® (inyección de clorhidrato de irinotecano). Los inhibidores de topoisomersa I, como irinotecano, funcionan para detener el crecimiento celular incontrolado mediante la inhibición del despliegue del ADN y así prevenir la replicación del ADN.
La farmacología del irinotecano es compleja, ya que la activación, inactivación y eliminación del fármaco requieren conversiones metabólicas importantes. El irinotecano es un profármaco que se convierte en un metabolito 100-1000 veces más activo, SN-38, mediante carboxilesterasas no específicas. SN-38 no es reconocido por la P-glicoproteína, un transportador de fármaco que cumple una función importante en la farmacorresistencia adquirida mediante el bombeo de determinados fármacos fuera de las células, por lo tanto, el irinotecano probablemente estará activo en los tumores resistentes a otras quimioterapias estándar. En el cuerpo, el SN-38 se depura mediante la glucuronidación, para la cual se ha descrito la principal variabilidad farmacogenética, y la excreción biliar. Estas propiedades del fármaco contribuyen a las heterogeneidades en la eficacia y toxicidad observadas en la clínica con el irinotecano. La inyección de clorhidrato de irinotecano está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de cáncer de riñón o colon metastásico y también se usa para tratar cánceres colorrectales, gástricos, de pulmón, cuello uterino y ovarios.
Hay pocas opciones de tratamiento aprobadas para cánceres pancreáticos avanzados o metastásicos, particularmente para los de origen exócrino. El agente único gemcitabina es el estándar de cuidado actual en el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma pancreático avanzado o metastásico. En los ensayos clínicos, el agente único gemcitabina ha demostrado contantemente una prolongación de supervivencia media de 5 a 6 meses y un índice de supervivencia de 1 año de alrededor del 20 %. El agente único gemcitabina también se aprobó como tratamiento de segunda línea para los pacientes previamente tratados con 5-fluorouracilo que ya no responden a este, con una prolongación de supervivencia general media de 3,9 meses.
En función de lo que se conoce de la biología del cáncer pancreático, se ha evaluado una variedad de agentes diana, pero solamente se ha aprobado erlotinib, un inhibidor de proteína tirosina cinasa dirigido a EGFR, para el uso de primera línea en el cáncer pancreático avanzado, solamente está aprobado para utilizarse junto con gemcitabina. La administración conjunta de erlotinib con gemcitabina dio como resultado un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia, y mejoras en el índice de supervivencia media (6,4 meses vs. 5,9 meses) y el índice de supervivencia a 1 año (24 % vs. 17 %) en comparación con gemcitabina sola. Los ensayos clínicos que evalúan otros agentes diana, incluidos los ensayos que analizan los anticuerpos bevacizumab y cetuximab, han resultado decepcionantemente negativos. Por lo tanto, existe la necesidad urgente de lograr mejoras, y alternativas eficaces, a las terapias actuales contra el cáncer pancreático. La invención descrita satisface esta necesidad y proporciona otros beneficios.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proporcionan métodos para tratar el cáncer pancreático en un paciente (es decir, un paciente humano), que comprenden administrarle al paciente irinotecano liposómico (p. ej., inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano, también denominado MM-398) solo o junto con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (en conjunto, 5-FU/LV), de acuerdo con un régimen de dosificación clínica particular. También se proporcionan composiciones adaptadas para su uso en dichos métodos.
En un aspecto, se proporciona un método para el tratamiento (p. ej., tratamiento eficaz) del cáncer pancreático en un paciente, el método comprende: administrarle al paciente una cantidad eficaz de irinotecano liposómico, donde el método comprende al menos un ciclo, donde el ciclo es un período de 3 semanas, y donde para cada ciclo, el irinotecano liposómico se administra el día 1 del ciclo a una dosis de 120 mg/m2, excepto si el paciente es homocigoto para el alelo UGT1A1*28, donde el irinotecano liposómico se administra el día 1 del ciclo 1 a una dosis de 80 mg/m2. En una modalidad, la dosis de irinotecano liposómico que se le administra al paciente homocigoto para el alelo UGT1A1*28 se aumenta después de un ciclo en incrementos de 20 mg/m2, hasta un máximo de 120 mg/m2.
En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente, el método comprende la administración conjunta al paciente de una cantidad eficaz de cada uno de irinotecano, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, donde el método comprende al menos un ciclo de administración, donde el ciclo es un período de 2 semanas, y donde para cada ciclo: (a) se administra irinotecano liposómico a los pacientes que no son homocigotos para el alelo UGT1A1*28 el día 1 de cada ciclo a una dosis de 80 mg/m2, ya pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 el día 1 del ciclo 1 a una dosis de 60 mg/m2 y el día 1 de cada ciclo posterior a una dosis que oscila entre 60 mg/m2 y 80 mg/m2 (p. ej., 60 mg/m2, 70 mg/m2 u 80 mg/m2); (b) se administra 5-FU a una dosis de 2400 mg/m2 y (c) se administra leucovorina a una dosis de 200 mg/m2 (forma I, o levoleucovorina) o 400 mg/m2 (forma racémica I + d).
En una modalidad, la dosis de irinotecano liposómico que se le administra al paciente homocigoto para el alelo UGT1AT28 se aumenta después de un ciclo hasta 80 mg/m2. En una modalidad, en cada ciclo, el irinotecano liposómico se administra antes de la leucovorina y la leucovorina se administra antes del 5-FU.
En otra modalidad, el irinotecano liposómico se administra por vía intravenosa durante 90 minutos.
En otra modalidad, el 5-FU se administra por vía intravenosa durante 46 horas.
En otra modalidad, la leucovorina se administra por vía intravenosa durante 30 minutos.
En otra modalidad, antes de cada administración de irinotecano liposómico, el paciente es premedicado con dexametasona y/o un antagonista de 5-HT3 u otro antiemético.
En otra modalidad, el cáncer pancreático es un cáncer pancreático exócrino que se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células acinares, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, tumor de células gigantes, neoplasia papilar mucinosa intraductal (IPMN), cistoadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores pseudopapilares y sólidos.
En una modalidad, el tratamiento del paciente provoca un resultado positivo, donde el resultado positivo es una respuesta completa patológica (pCR), respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD). En otra modalidad, la terapia de combinación con irinotecano liposómico, 5-FU y leucovorina da como resultado sinergia terapéutica.
En otra modalidad, el irinotecano liposómico se formula como inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano (MM-398). La inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano también se puede denominar inyección liposómica de HCI de irinotecano debido a que el HCI de irinotecano es el ingrediente farmacéutico activo que se utiliza para cargar irinotecano en liposomas que contienen octasulfato de sacarosa de trietilamonio para preparar liposomas de MM-398. Esta nomenclatura se puede utilizar a pesar de que el ion de clorhidrato del HCI de irinotecano reacciona con el ion de trietilamonio del octasulfato de sacarosa de trietilamonio para proporcionar cloruro de trietilamonio (clorhidrato de trietilamina), dejando la sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano como el agente farmacéutico atrapado dentro de los liposomas de MM-398. En otro aspecto, se proporcionan kits para tratar el cáncer pancreático en un paciente, el kit comprende una dosis de irinotecano liposómico e instrucciones para el uso de irinotecano liposómico, como se describe en la presente.
En otro aspecto, se proporcionan kits para tratar el cáncer pancreático en un paciente, el kit comprende una dosis de cada uno de irinotecano liposómico, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, e instrucciones para el uso de irinotecano liposómico, 5-FU y leucovorina, como se describe en la presente.
En una modalidad, el kit comprende el tratamiento de un cáncer pancreático exócrino que se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células acinares, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, tumor de células gigantes, neoplasia papilar mucinosa intraductal (IPMN), cistoadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores pseudopapilares y sólidos.
En una modalidad, el irinotecano liposómico es una inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano (MM-398).
En otro aspecto, se proporciona una formulación de irinotecano liposómico para la administración conjunta con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina en al menos un ciclo, donde el ciclo es un período de 2 semanas, la formulación de irinotecano es una formulación liposómica de irinotecano, y donde: (a) se administra irinotecano liposómico a los pacientes que no son homocigotos para el alelo UGT1A1*28 el día 1 de cada ciclo a una dosis de 80 mg/m2, y a pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 el día 1 del ciclo 1 a una dosis de 60 mg/m2 y el día 1 de cada ciclo posterior a una dosis de 60 mg/m2 u 80 mg/m2; (b) se administra 5-FU a una dosis de 2400 mg/m2 y (c) se administra leucovorina a una dosis de 200 mg/m2 (forma I, o levoleucovorina) o 400 mg/m2 (forma racémica I + d).
En una modalidad, después del ciclo 1 , la dosis de irinotecano liposómico que se le administra al paciente homocigoto para el alelo UGT1A1*28 se aumenta hasta 80 mg/m2.
En otra modalidad, el irinotecano liposómico se administra por vía intravenosa durante 90 minutos.
En otra modalidad, el 5-FU se administra por vía intravenosa durante 46 horas.
En otra modalidad, la leucovorina se administra por vía intravenosa durante 30 minutos.
En otra modalidad, antes de cada administración de irinotecano liposómico, el paciente es premedicado con dexametasona y/o un antagonista de 5-HT3 u otro antiemético.
En otra modalidad, el cáncer pancreático es un cáncer pancreático exócrino que se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células acinares, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, tumor de células gigantes, neoplasia papilar mucinosa intraductal (IPMN), cistoadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores pseudopapilares y sólidos.
En otra modalidad, la formulación liposómica de irinotecano es inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano.
En otro aspecto, se proporciona un método para mejorar los resultados de la quimioterapia mediante el aumento de la vascularidad tumoral, el método comprende la administración de una cantidad de inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano a un paciente que padece un tumor, eficaz para aumentar la vascularidad tumoral y la administración simultánea de una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico distinto de irinotecano al paciente.
En otro aspecto, se proporciona una inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano para la administración concomitante a un paciente que padece un tumor de 1) una cantidad de una inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano eficaz para aumentar la vascularidad tumoral y 2) una cantidad eficaz de un agente quimioterapeutico distinto de irinotecano.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra la actividad antitumoral de MM-398 en un modelo de tumor pancreático ortotópico que expresa luciferasa (L3.6pl).
La Figura 2 es una gráfica que muestra la acumulación de SN-38 en los tumores después del tratamiento con irinotecano libre o irinotecano liposómico (MM-398).
La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto de MM-398 en tinción de anhidrasa carbónica IX en un modelo de xenoinjerto de HT29.
La Figura 4 muestra el efecto de MM-398 en la perfusión de tinción de Hoechst de molécula pequeña.
La Figura 5 resume la farmacocinética de MM-398 en q3w (irinotecano, liposoma + fármaco libre).
La Figura 6 resume la farmacocinética de MM-398 en q3w.
La Figura 7 es una ilustración esquemática de un diseño de estudio de Fase 3.
DESCRIPCION DETALLADA I. Definiciones Tal como se usa en la presente, el término "sujeto" o "paciente" es un paciente humano con cáncer.
Tal como se usa en la presente, "tratamiento eficaz" se refiere al tratamiento que produce un efecto beneficioso, p. ej., mejora de al menos un síntoma de una enfermedad o trastorno. Un efecto beneficioso puede adoptar la forma de una mejora con respecto al punto de referencia, es decir, una mejora con respecto a una medición u observación realizada antes del inicio de la terapia de acuerdo con el método. Un efecto beneficioso también puede adoptar la forma de detener, retrasar, retardar o estabilizar una evolución perjudicial de un marcador de un cáncer. Tratamiento eficaz puede referirse al alivio de al menos un síntoma de un cáncer. Dicho tratamiento eficaz puede, p. ej., reducir el dolor del paciente, reducir el tamaño y/o la cantidad de lesiones, puede reducir o prevenir metástasis de un tumor cancerígeno y/o puede retrasar el crecimiento de un tumor cancerígeno.
El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un agente que proporciona el resultado biológico, terapéutico y/o profiláctico deseado. El resultado puede ser una reducción, mejora, mitigación, disminución, retraso y/o alivio de uno o más de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Con referencia a los cánceres, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para provocar la reducción del tamaño de un tumor y/o para disminuir la velocidad de crecimiento del tumor (como suprimir el crecimiento tumoral) o para prevenir o retrasar otra proliferación celular indeseada. En algunas modalidades, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo del tumor. En algunas modalidades, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir o retrasar la recurrencia del tumor. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones. La cantidad eficaz del fármaco o composición puede: (i) reducir la cantidad de células cancerosas, (ii) reducir el tamaño del tumor, (iii) inhibir, retardar, retrasar hasta cierto grado, y detener la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos, (iv) inhibir (es decir, detener hasta cierto grado y detener) la metástasis tumoral, (v) inhibir el crecimiento tumoral, (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o recurrencia del tumor y/o (vii) aliviar hasta cierto grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer.
Los términos "terapia de combinación", "administración conjunta", "administrado conjuntamente" o "administración concurrente" (o menores variaciones de estos términos) incluyen la administración simultánea de al menos dos agentes terapéuticos a un paciente o su administración secuencial dentro de un período de tiempo durante el cual el primer agente terapéutico administrado aún se encuentra presente en el paciente cuando se administra el segundo agente terapéutico administrado.
El término "monoterapia" se refiere a la administración de un único fármaco para tratar una enfermedad o trastorno sin la administración conjunta de ningún otro agente terapéutico que se esté administrando para tratar la misma enfermedad o trastorno.
"Dosificación" se refiere a los parámetros para la administración de un fármaco en cantidades definidas por unidad de tiempo (p. ej., por hora, por día, por semana, por mes, etc.) a un paciente. Dichos parámetros incluyen, p. ej., el tamaño de cada dosis. Dichos parámetros también incluyen la configuración de cada dosis, que se puede administrar como una o más unidades, p. ej., que se toman en una única administración, p. ej., oral (p. ej., como una, dos, tres o más píldoras, cápsulas, etc.) o inyectan (p. ej., como un bolo). Los tamaños de dosificación también se pueden referir a dosis que se administran de forma continua (p. ej., como una infusión intravenosa durante un período de minutos u horas). Dichos parámetros incluyen además la frecuencia de administración de dosis individuales, cuya frecuencia puede cambiar con el transcurso del tiempo.
"Dosis" se refiere a una cantidad de un fármaco que se proporciona en una única administración.
Tal como se usa en la presente, "cáncer" se refiere a una afección caracterizada por crecimiento anormal, no regulado de células malignas. En una modalidad, el cáncer es un cáncer pancreático exócrino. En otra modalidad, el cáncer pancreático exócrino que se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células acinares, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, tumor de células gigantes, neoplasia papilar mucinosa intraductal (IPMN), cistoadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores pseudopapilares y sólidos.
Los términos "resistente" y "refractario" se refieren a células tumorales que sobreviven al tratamiento con un agente terapéutico. Dichas células pueden haber respondido a un agente terapéutico inicialmente, pero posteriormente presentaron una reducción de la respuesta durante el tratamiento, o no presentaron una respuesta adecuada al agente terapéutico ya que la proliferación celular continuó durante el tratamiento con el agente.
II. Inyección liposómica de sulfato de sacarosa de irinotecano (MM-398; PEP02) Como se indica en la presente, el irinotecano se administra en una formulación liposómica estable como inyección liposómica de sulfato de sacarosa de irinotecano (denominada de otro modo "inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano" o "inyección liposómica de sucralfato de irinotecano"), la formulación denominada en la presente “MM-398” (también denominada PEP02, ver US 8,147,867). MM-398 se puede proporcionar como un líquido parenteral inyectable estéril para inyección intravenosa. La cantidad requerida de MM-398 se puede diluir, p. ej., en 500 mL de 5 % de inyección de dextrosa USP e inyectar durante un período de 90 minutos.
Un liposoma de MM-398 es una vesícula bicapa lipídica unilamelar de aproximadamente 80-140 nm de diámetro que encapsula un espacio acuoso que contiene ¡rinotecano en complejo en estado geliflcado o precipitado, como una sal con octasulfato de sacarosa. La membrana lipídica del liposoma está compuesta por fostatidilcolina, colesterol y una fosfatidil-etanolamina derivada por polietilenglicol en la cantidad de aproximadamente una molécula de polietilenglicol (PEG) para 200 moléculas de fosfolípidos.
Esta formulación liposómica estable de ¡rinotecano presenta varios atributos que pueden proporcionar un mejor índice terapéutico. La liberación controlada y sostenida mejora la actividad de este fármaco dependiente del cronograma mediante el aumento de la duración de la exposición del tejido tumoral a un fármaco, un atributo que le permite estar presente en una mayor proporción de células durante la fase S del ciclo celular, cuando se requiere el despliegue de ADN como etapa preliminar en el proceso de replicación del ADN. La farmacocinética en circulación larga y la retención intravascular alta del fármaco en los liposomas puede promover un efecto de retención y permeabilidad mejorado (EPR). El EPR permite depositar los liposomas en sitios, como tumores malignos, en los cuales la integridad normal de la vasculatura (particularmente los capilares) se encuentra comprometida, provocando la filtración fuera del lumen capilar de partículas como liposomas. Por lo tanto, el EPR puede fomentar la administración del fármaco específica del sitio de liposomas a tumores sólidos. El EPR de MM-398 puede provocar un efecto de depósito posterior, donde los liposomas se acumulan en macrófagos asociados al tumor (TAM), que metabolizan el ¡rinotecano, convirtiéndolo localmente en el SN-38 considerablemente más citotóxico. Se cree que esta bioactivación local provoca una reducción de la exposición al fármaco en los posibles sitios de toxicidad y un aumento de la exposición en las células cancerosas dentro del tumor.
Farmacogenetica de la glucuronidación de ¡rinotecano La enzima producida por el gen UGT1A1, UDP-glucuronosiltransferasa 1, es responsable del metabolismo de bilirrubina y también actúa como mediador en la glucuronidación de SN-38, que es la etapa inicial en la vía de depuración metabólica predominante de este metabolito activo de ¡rinotecano. Además de su actividad antitumoral, SN-38 también es responsable de la toxicidad grave, a veces asociada a la terapia con ¡rinotecano. Por lo tanto, la glucuronidación de SN-38 a la forma inactiva, glucurónido SN-38, es una etapa importante en la modulación de la toxicidad de ¡rinotecano.
Se han descrito polimorfismos mutacionales en el promotor del gen UGT1A1, de los cuales hay una cantidad variable de repeticiones de timina adenina (ta). Se ha descubierto que los promotores que contienen siete repeticiones de timina adenina (ta) (encontrados en el alelo UGT1A1*28) son menos activos que las seis repeticiones de tipo salvaje, lo que produce una menor expresión de UDP-glucuronosiltransferasa 1. Los pacientes que contienen dos alelos deficientes de UGT1A1 muestran una menor glucuronidación de SN-38. Algunos casos clínicos han sugerido que los individuos que son homocigotos para los alelos UGT1A1*28 (que se menciona que tienen el genotipo UGT1A1 7/7, porque ambos alelos son alelos UGT1A1*28 que contienen 7 repeticiones de ta, a diferencia del genotipo UGT1A1 6/6 en el que ambos alelos contienen 6 repeticiones de ta) y que presentan una elevación fluctuante en la bilirrubina en suero (p. ej., pacientes con síndrome de Gilbert), pueden tener un mayor riesgo de toxicidad al recibir las dosis estándar de ¡rinotecano. Esto sugiere que hay una relación entre la homocigocidad del alelo UGT1A1*28, los niveles de bilirrubina y la toxicidad del ¡rinotecano.
La transformación metabólica de MM-398 en SN-38 (p. ej., en plasma) incluye dos etapas fundamentales: (1) la liberación de irinotecano a partir del liposoma y (2) la conversión de irinotecano libre en SN-38. Si bien no se pretende limitarse a la teoría, se cree que una vez que el irinotecano sale de los liposomas, es catabolizado mediante las mismas vías metabólicas que el irinotecano convencional (libre). Por lo tanto, los polimorfismos genéticos en humanos que predicen la toxicidad y eficacia del irinotecano y los de MM-398 pueden considerarse similares. Sin embargo, debido a la menor distribución en el tejido, se comparan la menor depuración, mayor exposición sistémica y mayor semivida de eliminación de SN-38 de la formulación de MM-398 en comparación con el irinotecano libre, los polimorfismos genéticos deficientes pueden mostrar más asociación con los eventos adversos graves y/o la eficacia.
Pacientes con menor actividad de UGT1A1 Se ha demostrado que los individuos que son homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (genotipo UGT1A1 7/7) tienen mayor riesgo de neutropenia luego del inicio del tratamiento con irinotecano. De acuerdo con la información de indicación para el irinotecano (Camptosar®), en un estudio de 66 pacientes que recibieron irinotecano como agente único (350 mg/m2 una vez cada 3 semanas), la incidencia de neutropenia de grado 4 en pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 alcanzó el 50 %, y en pacientes heterocigotos para este alelo (genotipo UGT1A1 6/7), la incidencia fue del 12,5 %. Cabe destacar que no se observó neutropenia de grado 4 en pacientes homocigotos para el alelo de tipo salvaje (genotipo UGT1A1 6/6). En otros estudios, se describe una prevalencia inferior de la neutropenia potencialmente mortal. Para este estudio, en el caso de los pacientes que estén registrados en el estudio de fase 3 descrito en los Ejemplos de la presente y sean homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (genotipo UGT1A1 7/7), el tratamiento con MM-398 comenzará con una dosis inferior que para los pacientes con un (p. ej., UGT1A1 6/7) o dos (UGT1A1 6/6) alelos de tipo salvaje.
Modificadores genotípicos adicionales de metabolismo de irinotecano Si bien el alelo UGT1A1*28 es relativamente común en caucásicos (aproximadamente 10 %), la prevalencia varía en otros grupos étnicos. Además, se encuentran genotipos de UGT1A1 adicionales con mayor prevalencia, por ejemplo, en poblaciones asiáticas, y estos podrían ser importantes para el metabolismo de irinotecano en estas poblaciones. Por ejemplo, el alelo UGT1A1*6 es más prevalente en los asiáticos. Este alelo no está asociado a una repetición de ta, sino a una mutación de Gly71Arg que reduce la actividad enzimática. En los estudios previos y actuales del MM-398, se ha recogido información farmacogenética acerca de los pacientes registrados. En un estudio denominado estudio PEP0203, la relación del polimorfismo genético de la familia UGT1A y de la DPYD (dihidropirimidina deshidrogenase, una enzima asociada al catabolismo de 5-FU) con los parámetros farmacocinéticos de MM-398 y la toxicidad no proporcionó una correlación clara con el tamaño de muestra pequeño de los sujetos evaluados. Sin embargo, se observó que los pacientes con polimorfismo de UGT1A1*6/*28 combinado presentaron AUC normalizadas por dosis más altas de SN-38 y experimentaron DLT.
III. 5-Fluorouracilo (5-FU) y leucovorina 5-fluorouracilo es un antagonista de pirimidina que interfiere con la biosíntesis del ácido nucleico. El desoxirribonucleótido del fármaco inhibe la timidilato sintetasa y, por lo tanto, inhibe la formación de ácido timidílico del ácido desoxiuridílico, por lo que interfiere en la síntesis de ADN. También interfiere con la síntesis de ARN.
La leucovorina (también denominada ácido folínico) actúa como un cofactor bioquímico para las reacciones de transferencia de 1 -carbono en la síntesis de purinas y pirimidinas. La leucovorina no requiere la enzima dehidrofolato reductasa (DHFR) para la conversión en ácido tetrahidrofólico. La leucovorina inhibe los efectos de metotrexato y otros antagonistas de DHFR. La leucovorina puede potenciar los efectos citotóxicos de las pirimidinas fluoradas (es decir, fluorouracilo y floxuridina). Luego de activar 5-FU en la célula, este es acompañado por un cofactor de folato e inhibe la enzima timidilato sintetasa, inhibiendo la síntesis de pirimidina. La leucovorina aumenta el grupo folato y, de esta forma, aumenta la unión del cofactor de folato y 5-FU activo con timidilato sintetasa.
Leucovorina tiene dextro y levo-isómeros, donde solamente el último es farmacológicamente útil. Así, el levo-isómero bioactivo ("levoleucovorina") también ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer. La dosificación de levoleucovorina es comúnmente la mitad de la de la mezcla racémica que contiene tanto dextro (d) como levo (I) isómeros.
El FU y la leucovorina se almacenarán y manipularán de acuerdo con los prospectos incluidos en el envase específicos del país.
IV. Administración Se administra irinotecano liposómico por vía intravenosa, ya sea solo o junto con 5-fluorouracilo (5-FU) y/o leucovorina. En una modalidad, el irinotecano liposómico se administra antes de 5-FU y leucovorina. En otra modalidad, la leucovorina se administra antes de 5-FU. En otra modalidad, el irinotecano liposómico se administra por vía intravenosa durante 90 minutos. En otra modalidad, el 5-FU se administra por vía intravenosa durante 46 horas. En otra modalidad, la leucovorina se administra por vía intravenosa durante 30 minutos. En varias modalidades, el irinotecano liposómico es MM- 398.
V. Poblaciones de pacientes En una modalidad, un paciente tratado mediante el uso de los métodos y las composiciones que se describen en la presente presenta evidencia de cáncer pancreático recurrente o persistente luego de la quimioterapia principal.
En otra modalidad, el paciente ha recibido y al menos un régimen de quimioterapia basado en platino anterior no ha surtido efecto para el manejo de enfermedad primaria o recurrente, p. ej., un régimen de quimioterapia que comprende carboplatino, cisplatino u otro compuesto de organoplatino.
En una modalidad adicional, el tratamiento con gemcitabina anterior no ha surtido efecto en el paciente o este se volvió resistente a la gemcitabina.
En una modalidad, un tumor resistente o refractario es uno en el que el intervalo sin tratamiento luego de finalizar un curso de terapia para un paciente que padece el tumor es inferior a 6 meses (p. ej., debido a la recurrencia del cáncer) o cuando hay una evolución del tumor durante el transcurso de la terapia.
En otra modalidad, el cáncer pancreático del paciente que se somete al tratamiento es cáncer pancreático avanzado, que es un tumor pancreático que muestra metástasis distante o extensión peripancreática del tumor o ambas.
Las composiciones y los métodos descritos en la presente son útiles para el tratamiento de todos los cánceres pancreáticos, incluidos los cánceres pancreáticos que son refractarios o resistentes a otros tratamientos anticancerígenos.
VI. Terapia combinada En una modalidad, el irinotecano liposómico se le administra conjuntamente a los pacientes con cáncer pancreático junto con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, de acuerdo con un régimen de dosificación clínica particular, como los que se describen en la presente. En una modalidad, el irinotecano liposómico es MM-398.
Tal como se usa en la presente, la administración accesoria o combinada (administración conjunta) incluye la administración simultánea de los compuestos en la misma forma de dosificación o una distinta, o la administración individual de los compuestos (p. ej., administración secuencial). Por ejemplo, el irinotecano liposómico se puede administrar simultáneamente con 5-FU y leucovorina. De manera alternativa, el irinotecano liposómico se puede administrar junto con 5-FU y leucovorina, donde el irinotecano liposómico, 5-FU y leucovorina se formulan para la administración individual y se administran concurrente o secuencialmente. Por ejemplo, el irinotecano liposómico se puede administrar primero seguido por (p. ej., seguido inmediatamente por) la administración del 5-FU y leucovorina. Dicha administración concurrente o secuencial hace preferentemente que estén presentes simultáneamente irinotecano liposómico, 5-FU y leucovorina en los pacientes tratados. En una modalidad particular, el irinotecano liposómico se administra antes de 5-FU y leucovorina. En otra modalidad particular, la leucovorina se administra antes de 5-FU.
En otra modalidad, el irinotecano liposómico, 5-FU y leucovorina se formulan para la administración intravenosa. En una modalidad particular, se administra una cantidad eficaz de cada uno de irinotecano liposómico, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina al paciente, donde el tratamiento comprende al menos un ciclo, donde el ciclo es un período de 2 semanas, y donde para cada ciclo: (a) se administra irinotecano liposómico el día 1 del ciclo a una dosis de 80 mg/m2, salvo si el paciente es homocigoto para el alelo UGT1A1*28, donde el irinotecano liposómico se administra el día 1 del ciclo 1 a una dosis de 60 mg/m2; (b) se administra 5-FU a una dosis de 2400 mg/m2; y (c) se administra leucovorina a una dosis de 200 mg/m2 (forma I) o 400 mg/m2 (forma racémica I + d). En una modalidad particular, la dosis de irinotecano liposómico que se administra al paciente homocigoto para el alelo UGT1A1*28 se aumenta después de un ciclo hasta 80 mg/m2.
En una modalidad, el ¡rlnotecano llposómico se puede administrar inicialmente a una dosis alta y se puede reducir con el transcurso del tiempo. En otra modalidad, el irinotecano liposómico se administra inicialmente a una dosis baja y se aumenta con el transcurso del tiempo. En una modalidad, el irinotecano liposómico se administra como monoterapia.
En otra modalidad, la dosis de 5-FU se modifica con el transcurso del tiempo. Por ejemplo, el 5-FU se puede administrar inicialmente a una dosis alta y se puede reducir con el transcurso del tiempo. En otra modalidad, el 5-FU se administra inicialmente a una dosis baja y se aumenta con el transcurso del tiempo.
En otra modalidad, la dosis de leucovorina se modifica con el transcurso del tiempo. Por ejemplo, la leucovorina se puede administrar inicialmente a una dosis alta y se puede reducir con el transcurso del tiempo. En otra modalidad, la leucovorina se administra inicialmente a una dosis baja y se aumenta con el transcurso del tiempo.
Vil Protocolos de tratamiento Los protocolos de tratamiento adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos en los que se le administra al paciente una cantidad eficaz de irinotecano liposómico, donde el tratamiento comprende al menos un ciclo, donde el ciclo es un período de 3 semanas, y donde para cada ciclo, el irinotecano liposómico se administra el día 1 del ciclo a una dosis de 120 mg/m2, excepto si el paciente es homocigoto para el alelo UGT1A1*28, donde el irinotecano liposómico se administra el día 1 del ciclo 1 a una dosis de 80 mg/m2. En una modalidad, la dosis de irinotecano liposómico que se le administra al paciente homocigoto para el alelo UGT1A1*28 se aumenta después de un ciclo en incrementos de 20 mg/m2, hasta un máximo de 120 mg/m2.
En otra modalidad, el protocolo de tratamiento incluye administrarle al paciente una cantidad eficaz de cada uno de irinotecano liposómico, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, donde el tratamiento comprende al menos un ciclo, donde el ciclo es un período de 2 semanas, y donde para cada ciclo: (a) se administra irinotecano liposómico el día 1 del ciclo a una dosis de 80 mg/m2, salvo si el paciente es homocigoto para el alelo UGT1A1*28, donde el irinotecano liposómico se administra el día 1 del ciclo 1 a una dosis de 60 mg/m2; (b) se administra 5-FU a una dosis de 2400 mg/m2; y (c) se administra leucovorina a una dosis de 200 mg/m2 (forma I) o 400 mg/m2 (forma racémica I + d). En una modalidad particular, la dosis de irinotecano liposómico que se administra al paciente homocigoto para el alelo UGT1A1*28 se aumenta después de un ciclo hasta 80 mg/m2.
VIII. Resultados En la presente se proporcionan métodos para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende administrarle al paciente un irinotecano liposómico (MM-398), solo o junto con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, de acuerdo con un régimen de dosificación clínico particular.
Preferentemente, la terapia de combinación con irinotecano liposómico con 5-FU y leucovorina muestra sinergia terapéutica.
"Sinergia terapéutica" se refiere a un fenómeno donde el tratamiento de pacientes con una combinación de agentes terapéuticos manifiesta un resultado terapéuticamente superior al resultado alcanzado por cada componente individual de la combinación usado en su dosis óptima (T. H. Corbett et ál., 1982, Cáncer Treatment Reports, 66, 1187). En este contexto, un resultado terapéuticamente superior es uno en el que los pacientes a) exhiben menos incidencias de eventos adversos mientras reciben un beneficio terapéutico que es igual o mayor que en el que las partes individuales de la combinación se administran cada una como monoterapia en la misma dosis que en la combinación, o b) no exhiben toxicidades que limitan la dosis mientras reciben un beneficio terapéutico que es mayor que el del tratamiento con cada componente individual de la combinación cuando cada componente se administra en las mismas dosis en la/s combinación/es que cuando se administran como componentes individuales. En modelos de xenoinjertos, una combinación, usada en su dosis máxima tolerada, donde cada componente estará presente en una dosis que por lo general no excede su dosis máxima tolerada individual, manifiesta sinergia terapéutica cuando la reducción que se logra en el crecimiento tumoral mediante la administración de la combinación es mayor al valor de la reducción en el crecimiento tumoral del mejor componente cuando el componente se administra solo.
Por lo tanto, en combinación, los componentes de dichas combinaciones tienen un efecto aditivo o superaditivo en la supresión del crecimiento tumoral pancreático, en comparación con la monoterapia con irinotecano encapsulado liposómico solo o el tratamiento con el/los agente/s quimioterapéutico/s en ausencia de terapia de irinotecano liposómico. "Aditivo" se refiere a un resultado que es mayor en grado (por ej., en el grado de reducción del índice mitótico tumoral o del crecimiento tumoral o en el grado de encogimiento tumoral o la frecuencia y/o duración de períodos libres de síntomas o de síntomas reducidos) que el mejor resultado individual alcanzado por monoterapia con cada componente individual, mientras que "superaditivo" se usa para indicar un resultado que excede en grado la suma de dichos resultados separados. En una modalidad, el efecto aditivo se mide a medida que se enlentece o detiene el crecimiento tumoral pancreático. El efecto aditivo también se puede medir como, por ej., la reducción en tamaño de un tumor pancreático, reducción del índice mitótico tumoral, reducción en la cantidad de lesiones metastásicas en el tiempo, aumento en la velocidad de respuesta general, o aumento en la supervivencia media o general.
Un ejemplo no taxativo de una medida por la cual se puede cuantificar la eficacia de un tratamiento terapéutico es mediante el cálculo de la destrucción celular Iog10, que se determina de acuerdo con la siguiente ecuación: destrucción celular Iog10= T C (días)/3,32 x Td donde T C representa el retraso en el crecimiento de las células, que es el tiempo promedio, en días, que les tomó a los tumores del grupo tratado (T) y los tumores del grupo de control (C) alcanzar un valor predeterminado (1 g, o 10 mL, por ejemplo) y Td representa el tiempo, en días, necesario para que el volumen del tumor se duplicara en los animales de control. Cuando se aplica esta medición, se considera que un producto es activo si la destrucción celular Iog10 es mayor o igual a 0,7 y un producto se considera muy activo si la destrucción celular Iog10 es mayor a 2,8. Usando esta medición, una combinación usada en su propia dosis máxima tolerada, donde cada uno de los componentes está presente en una dosis generalmente menor o igual a su dosis máxima tolerada, presenta sinergia terapéutica cuando la destrucción celular Iog10 es mayor al valor de la destrucción celular Iog10 del mejor constituyente cuando se administra solo. En un caso de ejemplo, la destrucción celular Iog10 de la combinación excede el valor de la destrucción celular Iog10 del mejor componente de la combinación por al menos una destrucción celular de 0,1 log, al menos una destrucción celular de 0,5 log, o al menos una destrucción celular de 1 ,0 log.
Las respuestas a la terapia pueden incluir: Respuesta completa patológica (pCR): ausencia de cáncer invasivo en la mama y los ganglios linfáticos luego del tratamiento sistémico primario.
Respuesta completa (CR): Desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea diana o no diana) que tenga una reducción en el eje corto hasta <10 mm.
Respuesta parcial (PR): Una disminución de al menos 30 % en la suma de las dimensiones de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de diámetros de referencia.
Enfermedad estable (SD): Ni reducción suficiente para que califique como respuesta parcial ni aumento suficiente para que califique como enfermedad progresiva, tomando como referencia la suma de diámetros más pequeña mientras se encuentra en estudio; o Mientras tanto, no-CR/No-PD denota una persistencia de una o más lesiones no diana y/o mantenimiento de nivel marcador del tumor por encima de los límites normales.
Enfermedad progresiva (PD) denota un aumento de al menos el 20 % en la suma de las dimensiones de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña en estudio (esto incluye la suma de referencia si es la más pequeña en estudio). Además del aumento relativo del 20 %, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de 5 mm. La aparición de una o más lesiones nuevas también se considera evolución.
En los ejemplos de resultados, los pacientes tratados de acuerdo con los métodos descritos en la presente pueden experimentar una mejora en al menos un síntoma de cáncer pancreático.
En una modalidad, el paciente tratado así presenta pCR, CR, PR o SD.
En otra modalidad, el paciente tratado así experimenta reducción del tumor y/o disminución de la tasa de crecimiento, es decir, supresión del crecimiento tumoral. En otra modalidad, se reduce o inhibe la proliferación celular indeseada. En aun otra modalidad, puede ocurrir uno o más de los siguientes: se puede reducir la cantidad de células cancerosas, se puede reducir el tamaño del tumor, se puede inhibir, retrasas, enlentecer o detener la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos, se puede enlentecer o inhibir la metástasis tumoral; se puede inhibir el crecimiento tumoral, se puede prevenir o enlentecer la recurrencia del tumor, se pueden aliviar hasta cierto grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer.
En otras modalidades, dicha mejora se mide mediante la reducción en la cantidad y/o tamaño de las lesiones tumorales medióles. Las lesiones medióles se definen como las que se pueden medir con exactitud en al menos una dimensión >10 mm mediante tomografía computada (espesor máximo de la muestra de la tomografía computada de 5 mm), medición de 10 mm de calibrador mediante examen clínico o >20 mm mediante radiografía de tórax. También se puede medir el tamaño de las lesiones no diana, p. ej., ganglios linfáticos patológicos para determinar la mejora. En una modalidad, se pueden medir las lesiones en la radiografía de tórax o imágenes de tomografía computada o IRM.
En otras modalidades, se puede usar la citología o histología para evaluar la respuesta a una terapia. Puede considerarse la confirmación citológica del origen neoplásico de cualquier efusión que aparece o empeora durante el tratamiento cuando el tumor medióle ha cumplido con los criterios para la respuesta o enfermedad estable para diferenciar entre la respuesta o enfermedad estable (una efusión puede ser un efecto secundario del tratamiento) y enfermedad progresiva.
En algunas modalidades, la administración de cantidades eficaces de irinotecano liposómico, 5-FU y leucovorina de acuerdo con cualquiera de los métodos proporcionados en la presente producen al menos un efecto terapéutico que se selecciona del grupo que consiste en reducción del tamaño de un tumor de mama, reducción de la cantidad de lesiones metastásicas que aparecen en el transcurso del tiempo, remisión completa, remisión parcial, enfermedad estable, aumento del índice de respuesta general o respuesta completa patológica. En algunas modalidades, los métodos de tratamiento proporcionados producen un índice de beneficio clínico comparable (CBR = CR+ PR+ SD ³ 6 meses) mejor que el que se alcanza mediante las mismas combinaciones de agentes anticancerígenos administrados sin la administración concomitante de MM-398. En otras modalidades, la mejora del índice de beneficio clínico es de alrededor del 20 % 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o más en comparación con las mismas combinaciones de agentes anticancerígenos administrados sin la administración concomitante de MM-398.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no deberían interpretarse como limitación del alcance de la descripción de forma alguna; muchas variantes y equivalentes serán evidentes para los expertos en la téenica al leer la presente descripción.
Ejemplos Ejemplo 1: Actividad de MM-398 en un modelo de tumor de páncreas ortotópico que expresa luciferasa (L3.6pl) Se evaluó la actividad antitumoral de MM-398 en un modelo de cáncer pancreático ortotópico (L3.6pl), un modelo de tumor preclínico muy hipóxico. Se implantaron aproximadamente 2,5 x 10-5 de células tumorales pancreáticas L3.6pl mediante inyección directa en el páncreas. Se siguieron las imágenes de bioluminiscencia (BLI) con el transcurso del tiempo para la detección/cuantificación de la carga tumoral. Se dosificaron MM-398 e irinotecano libre a una dosis de 20 mg/kg/dosis semanal durante tres semanas. Tal como se muestra en la Figura 1, MM-398 (CPT11 liposómico) presentó actividad antitumoral significativa, en comparación con un control (HBS) y CPT11 libre.
Ejemplo 2: Acumulación de SN-38 en tumores luego del tratamiento con irinotecano libre o irinotecano liposómico (MM-398) Se llegó a la hipótesis de que la actividad antitumoral observada en el modelo de cáncer pancreático ortotópico se debe al efecto de los macrófagos en la conversión de irinotecano al SN-38 más activo en forma local. Para analizar esta hipótesis, se inyectaron por vía subcutánea células de cáncer de colon humano (HT-29) a ratones SCID, 40 mg/kg de irinotecano libre o MM-398 por vía intravenosa cuando los tumores alcanzaron un tamaño de 1000 mm3. Los ratones con tumores se sacrificaron en distintos momentos, se extrajeron los tumores de ambos grupos y se midieron las concentraciones de SN-38.
Como se muestra en la Figura 2, hubo un aumento de 20 veces en el AUCSN-38 del tumor para MM-398 en comparación con el irinotecano libre. La duración larga de la exposición permite la exposición prolongada de las células cancerosas con baja proliferación al metabolito activo a medida que progresan a través del ciclo celular. Además, también se llegó a la hipótesis de que esta actividad resulta de una reducción en la hipoxia intratumoral, y de los efectos corriente abajo posteriores en la angiogénesis, la metástasis y el ambiente inmunosupresor en los tumores.
Ejemplo 3: Efecto de MM-398 en la tinción de anhidrasa carbónica IX en un modelo de xenoinjerto de HT29 Para evaluar si MM-398 reduce los marcadores de hipoxia, se llevaron a cabo experimentos en un modelo de célula de cáncer de colon humano (HT-29). Específicamente, se inyectaron células de HT-29 por vía subcutánea en ratones lampiños, el día 13 se inyectó por vía intravenosa PBS de control o 1,25, 2,5, 5, 10 o 20 mg/kg de MM-398. Se dosificó MM-398 una vez a la semana durante 4 semanas a las dosis indicadas. Se extrajeron los tumores de ambos grupos (n = 5) 24 horas después de la última dosis. Se utilizaron secciones de tumor congelado para la tinción inmunohistoquímica de anhidrasa carbónica IX (CAIX). Se realizó la cuantificación de la tinción de CAIX utilizando el software Definiens® (Definiens AG, Múnich).
Tal como se muestra en la Figura 3, MM-398 redujo los marcadores de hipoxia. Específicamente, los gráficos en la Figura 3 muestran el porcentaje de células que se tiñeron con intensidad media (tercio medio) o alta (tercio superior) para CAIX. Se ilustran las muestras representativas de cada grupo, así como el promedio del grupo (promedio +/- desv est). El tratamiento con MM-398 modifica el microambiente del tumor mediante la disminución del porcentaje de células positivas para CAIX medias y altas de manera dependiente de la dosis. Dado que la hipoxia es un signo característico de enfermedad resistente y agresiva, se espera una reducción de la hipoxia para que las células tumorales sean más sensibles a las quimioterapias.
Ejemplo 4: MM-398 aumenta la perfusión de la mancha de Hoechst Además de cambiar la quimiosensibilidad de células tumorales a través de la modificación del microambiente del tumor, reducir la hipoxia puede indicar una mejora de la vascularización del tumor, que puede facilitar la administración de terapias con moléculas pequeñas. El tratamiento con MM-398 provocó un aumento de la densidad de microcavidades 6 días después del tratamiento, según la medición por CD31 (molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias) con tinción en un estudio de xenoinjerto de HT29. Para evaluar adicionalmente el efecto de MM-398 en la vascularización del tumor de molécula pequeña, se realizó un experimento de perfusión de Hoechst 33342. Específicamente, se desarrolló un tumor pancreático primario en ratones NOD-SCID y se les administró una dosis de MM-398 (20 mg/kg). Luego de 24 horas, se administró mancha de Hoechst 3334220 minutos antes de sacrificar al animal. Tal como se muestra en la Figura 4, el aumento de la intensidad de tinción en los ratones tratados fue estadísticamente considerable, p < 0,001. Estos datos indican que MM-398 modifica el microambiente del tumor de una forma que debería volver a los tumores más susceptibles a los agentes como 5-FU/LV, a través de la disminución de la hipoxia tumoral y el aumento de la perfusión de molécula pequeña.
Ejemplo 5: Farmacocinética de MM-398 en humanos (Fase I) Se analizó el perfil farmacocinético del agente único MM-398 en un estudio clínico de fase I (PEP0201) en los pacientes a niveles de dosis de 60, 120 o 180 mg/m2 y en un ensayo clínico de fase II en pacientes con cáncer gástrico (PEP0206) a 120 mg/m2. Los niveles plasmáticos de irinotecano total, SN-38 e irinotecano encapsulado se midieron en estos estudios.
Las concentraciones máximas en suero (Cmáx) de irinotecano total oscilaron entre 48-79 pg/ml para 120 mg/m2 de MM-398, que fue aproximadamente 50 veces más que 125 mg/m2 de irinotecano libre. La semivida de irinotecano total (t1/2) para MM-398 osciló entre 21 y 48 horas, pero fue de aproximadamente 2-3 veces más alta que 125 mg/m2 de irinotecano libre. En general, la exposición total al irinotecano a una semana (AUC 0-T) osciló entre 1200-3000 (pg*h/ml) a una dosis de 120 mg/m2 de MM-398, aproximadamente 50-100 veces más alta que 300 mg/m2 de irinotecano libre. Por el contrario, los niveles de C áx de SN38 a 120 mg/m2 de MM-398 oscilaron entre 9 y 17 ng/ml, que fue de aproximadamente 50 % menos que el irinotecano libre a 125 mg/m2. En general, la exposición de SN38 a una semana (AUC 0-T) osciló entre 474 y 997 ng*/ml y fue solamente de 1-2 veces más que lo que se logra mediante el irinotecano libre a 300 mg/m2. Para ambos SN38 e irinotecano total, la AUC aumentó menos que proporcionalmente con la dosis de MM-398. Los parámetros PK del irinotecano encapsulado prácticamente coincidieron con los del irinotecano total, lo que indica que la mayor parte del irinotecano permanece encapsulado en los liposomas durante la circulación. Los parámetros PK del MM-398 no cambiaron significativamente cuando se combinaron con 5-FU/LV. Las Figuras 5 y 6 resumen los hallazgos de PK en los estudios anteriores de MM 398.
Ejemplo 6: Estudio de incremento de la dosis de fase 1 Un régimen que combina fluorouracilo, leucovorina y MM-398 se estudió en un ensayo de fase 1 de tumores sólidos en 16 sujetos, de los cuales 5 eran pacientes con cáncer pancreático. La tasa de respuesta del tumor objetivo, la duración de la respuesta y la tasa de control de la enfermedad fueron criterios de evaluación eficaces del estudio. Entre los 15 pacientes que pueden evaluarse según eficacia, 2 (13,3 %) presentaron PR confirmada, 9 (60,0 %) presentaron SD y 4 (26,7%) presentaron PD. La tasa de control de la enfermedad general fue de 73,3 %. Se observó respuesta parcial en un paciente de cáncer gástrico (a un nivel de dosis de 80 mg/m2) y un paciente con cáncer de mama (a un nivel de dosis de 100 mg/m2), con la duración de la respuesta de 142 y 76 días, respectivamente. Entre los 6 pacientes que recibieron la dosis de MTD de 80 mg/m2, hubo 1 PR, 4 SD y 1 PD. La tasa de respuesta tumoral y la tasa de control de la enfermedad fueron 16,7 % y 83,3 %, respectivamente. Las DLT principales fueron diarrea de grado 3, leucopenia, neutropenia y neutropenia febril. La MTD para MM-398 fue de 80 mg/m2.
En el estudio de aumento de la dosis de fase 1 de MM-398 junto con 5-FU/LV en tumores sólidos avanzados (PEP0203), se registraron un total de 401 episodios de AE de los 16 sujetos tratados (población de seguridad), de los cuales 74 (18,4 %) presentaban CTC de grado 3 o más. Entre todos los AE, los investigadores consideraron que 231 (57,6 %) estaban relacionados con el tratamiento. Los EA más comunes relacionados con el tratamiento incluyeron náuseas (81 ,3 %), diarrea (75,0 %), vómitos (68,8 %), fatiga (43,8 %), mucositis (43,8 %), leucopenia (37,5 %), neutropenia (37,5 %), pérdida de peso (37,5 %), anemia (31,3 %) y alopecia (31,3 %). Muy pocas veces se observó diarrea colinérgica aguda. La Tabla 1 proporciona la incidencia de eventos adversos que surgen a raíz del tratamiento según el grado de CTC máximo y según la causalidad > (incidencia del 20 %), como se observó en el estudio de PEP0203. La Tabla 2 proporciona la incidencia de eventos adversos que surgen a raíz del tratamiento de grado 3 o superior observados en los 5 pacientes con cáncer pancreático tratados en el estudio de PEP0203.
Tabla 1: Incidencia de los eventos adversos que surgen a raíz del tratamiento según grado de CTC máximo y según causalidad (Incidencia del > 20 %) en el estudio de PEP0203 ' La calificación de gravedad utilizó el mayor grado calificado para cada sujeto si el sujeto había registrado dicho evento adverso 2: Definido como que el sujeto experimentó AE relacionado con el fármaco en estudio en causalidad o no Tabla 2: Incidencia de eventos adversos que surgen a raíz del tratamiento de grado 3 o superior en pacientes con cáncer pancreático en el estudio de PEP0203 Ejemplo 7: Ensayo de fase 3 La eficacia prometedora y los datos de seguridad del Ensayo de fase 3 (descrito anteriormente) ameritan el análisis adicional de la combinación de MM-398 y 5-FU más leucovorina en un estudio de fase 3.
A. Objetivos El objetivo principal del ensayo de fase 3 es comparar la supervivencia general luego del tratamiento con MM-398, con o sin 5-fluorouracilo más leucovorina, versus 5-fluorouracilo y leucovorina en pacientes con cáncer pancreático metastásico que han evolucionado en la terapia basada en gemcitabina. Los objetivos secundarios incluyen los siguientes: Comparar los momentos de eficacia de tiempo transcurrido hasta el evento entre los grupos experimental y de control (es decir, supervivencia sin evolución (PFS) y falla de tiempo transcurrido hasta el tratamiento (TTF)); • Comparar el índice de respuesta objetiva (ORR) entre los grupos de tratamiento; • Comparar la respuesta del marcador tumoral de CA 19-9 entre los grupos de tratamiento; • Comparar el índice de respuesta de beneficio clínico (CBR) entre los grupos de tratamiento; • Evaluar los resultados registrados por el paciente (PRO) entre los grupos de tratamiento utilizando el cuestionario central sobre calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) (EORTC-QLQ-C30); • Comparar el perfil de seguridad y eventos adversos entre los grupos de tratamiento; y • Determinar las propiedades farmacocinéticas de MM-398, como agente único y junto con 5-FU y leucovorina.
Un objetivo exploratorio clave de este estudio es explorar los biomarcadores asociados a la toxicidad y la eficacia luego del tratamiento con MM-398 y MM-398 más 5-FU y leucovorina.
B. Diseño del estudio Este es un ensayo de fase 3, de tres grupos, aleatorio, abierto de MM-398, con o sin 5-FU y leucovorina, versus 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (también denominado ácido folínico), en pacientes con cáncer pancreático metastásico que han evolucionado con la terapia basada en gemcitabina anterior. se inscribirán en este estudio global aproximadamente 405 pacientes habilitados, en la versión 2 del protocolo o posterior. Todos los pacientes participarán en hasta 28 días de selección, durante los cuales se evaluarán para determinar la idoneidad se analizarán para determinar el alelo UGT1A1*28. Los pacientes habilitados se asignarán aleatoriamente con una relación 1:1:1 a uno de los siguientes grupos de tratamiento: - Los pacientes se asignarán de forma aleatoria uniformemente a los grupos de tratamiento utilizando un Sistema de Respuesta Web Interactivo (IWRS) en una ubicación central. La asignación aleatoria se estratifica según los siguientes factores de pronóstico: • Niveles de albúmina de referencia (> 4,0 g/dL vs. < 4,0 g/dL) • KPS (70 y 80 vs. > 90) • Etnicidad(caucásicosvs.asiáticosorientalesvs.todoslosdemás) La terapia se administrará en ciclos. Los pacientes serán tratados hasta la evolución de la enfermedad (deterioro radiológico o clínico), toxicidad intolerable u otras razones para la finalización del estudio. Las respuestas tumorales se evaluarán utilizando los criterios RECIST (Eisenhauer, E.A., et ál., “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (versión 1.1). European Journal of Cáncer, 2009. 45:pp. 228-247) cada 6 semanas o antes si es evidente la evolución de la enfermedad en función de los síntomas clínicos. Se recogerán imágenes de medición del tumor y se almacenarán para todos los pacientes durante el estudio. Sin embargo, todas las decisiones de tratamiento se basarán en la evaluación Pl y/o del radiólogo local sobre el estado de la enfermedad. Se puede realizar una revisión independiente de los exámenes en caso de que sea necesario un análisis independiente de ORR y/o PFS.
Luego de la interrupción del tratamiento, se requiere una visita de O ¾ ) seguimiento 30 días después de la terapia. Posteriormente, se realizará un seguimiento de todos los pacientes 1 vez por mes para determinar la supervivencia general (por teléfono o visita al sitio de estudio) hasta el fallecimiento o cierre del estudio, lo que ocurra antes. La evaluación de los pacientes que se hayan retirado del tratamiento de estudio debido a razones distintas de la evolución objetiva de la enfermedad debería continuar cada 6 semanas durante el período de seguimiento para la evolución radiológica (incluidos los pacientes que se retiran debido al deterioro sintomático).
Se solicitará que todos los pacientes completen un diario de evaluación del dolor y consumo de analgésicos durante su participación en el estudio, que documentará la evaluación del paciente de la intensidad de dolor y el consumo de analgésicos diario.
Las respuestas de los pacientes se utilizarán para la evaluación de la respuesta de beneficio clínico junto con los otros parámetros. También se solicitará que todos los pacientes completen el cuestionario EORTC-QLQ-C30 para evaluar la calidad de vida.
Para abordar los objetivos exploratorios de este estudio, se requerirá que todos los sitios participen en el protocolo de investigación traslacional (TR) complementario (MM-398-07-03-01.TR), a menos que las normas locales lo prohíban. La participación en este estudio será opcional para los pacientes y se requerirá que estos proporcionen un consentimiento individual para la investigación traslacional.
El análisis primario de OS se realizará una vez que se haya registrado al menos 305 eventos de fallecimiento de pacientes registrados en el protocolo, versión 2 o posterior. Los pacientes que estén recibiendo el tratamiento de estudio al momento del análisis primario para OS continuarán recibiendo el tratamiento hasta que se haya cumplido con uno de los criterios para la interrupción. Durante el transcurso del estudio, se llevará a cabo una revisión normal de los datos de seguridad mediante un comité de control de seguridad de los datos (DSMB) independiente. La Figura 7 ilustra el diseño del estudio.
C. Selección y separación de pacientes Se inscribirán en este estudio aproximadamente 405 pacientes en todo el mundo, en la versión 2 del protocolo o posterior. Para la inclusión en el estudio, los pacientes deben tener: 1. Adenocarcinoma histológicamente o citológicamente confirmado del páncreas exocrino. 2 . Enfermedad metastásica documentada; la enfermedad puede ser medible o no medible según se define en los lineamientos definidos por RECIST vi .1. 3 . Evolución de la enfermedad documentada antes de la gemcitabina o terapia con gemcitabina, en una configuración metastásica o localmente avanzada. Los ejemplos de terapias permitidas incluyen, de modo no taxativo: • Gemcitabina como agente único • Cualquier régimen basado en gemcitabina, con o sin gemcitabina de mantenimiento • Gemcitabina como agente único a la cual se le agregó posteriormente un agente platino, una fluoropirimidina o erlotinib • Gemcitabina administrada como adyuvante si la reaparición de la enfermedad tuvo lugar dentro de los 6 meses de completar la terapia con adyuvante 4. Escala de rendimiento de Karnofsky (KPS) de ³ 70 5. Reservas de médula ósea adecuadas según muestra: • ANC > 1.500 células/mI sin uso de factores de crecimiento hematopoyéticos, y • Conteo de plaquetas > 100.000 células/mI, y • Hemoglobina > 9 g/dL (se permiten transfusiones de sangre para pacientes con niveles de hemoglobina por debajo de 9 g/dL) 6 . Función hepática correcta según muestra: • Bilirrubina total en suero dentro del intervalo normal para la institución (se permite el drenaje biliar para la obstrucción biliar) • Niveles de albúmina > 3,0 g/dL • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x ULN (£ 5 x ULN es aceptable si hay metástasis hepática) 7. Función renal correcta según muestra una creatinina en suero £ 1 ,5 x ULN 8. ECG normal o ECG sin ningún descubrimiento clínicamente importante 9 . Recuperación de los efectos de cualquier cirugía, radioterapia y otra terapia antineoplásica previa 10. Al menos 18 años de edad 11. Capacidad de comprender y firmar un consentimiento informado (o tenga un representante legal con capacidad para hacerlo).
Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de inclusión indicados anteriormente y ninguno de los siguientes criterios de exclusión: 1. Metástasis activas del CNS (indicadas según los síntomas clínicos, edema cerebral, requisitos esteroideos o enfermedad evolutiva) 2 . Trastorno gastrointestinal clínicamente relevante incluyendo trastornos hepáticos, sangrado, inflamación, oclusión o diarrea > grado 1 3 . Antecedentes de cualquier neoplasia secundaria en los últimos 5 años; se pueden incluir sujetos con antecedentes previos de cáncer in-situ o cáncer de piel de células escamosas o básales. Se pueden incluir sujetos con otras neoplasias en caso de haberse encontrado libres de la enfermedad de forma continua durante al menos 5 años 4. Eventos tromboembolíticos arteriales graves (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, apoplejía) menos de 6 meses antes de la inclusión 5. NYHA, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, arritmias ventriculares o presión sanguínea no controlada 6. Infección activa o una fiebre inexplicada > 38,5 °C durante las consultas de análisis o en el primer día de dosificación programado (a criterio del investigador, se pueden inscribir pacientes con fiebre tumoral) que, a criterio del investigador, podría comprometer la participación del paciente en el estudio o afectar el resultado del estudio 7 . Hipersensibilidad sabida a cualquiera de los componentes de MM- 398, otros productos liposómicos, fluoropirimidinas o leucovorina 8. Terapia de investigación administrada dentro de las 4 semanas o dentro de un período menor a al menos 5 semividas del agente de investigación, lo que sea mayor, antes del primer día de dosificación programado en este estudio 9. Cualquier otra afección médica o social que el investigador considere que pueda interferir con la capacidad del paciente de firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en este estudio o interferir con la interpretación de los resultados 10. Embarazo o amamantamiento; las mujeres en edad reproductiva deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo al momento de la inscripción según una prueba de embarazo en orina o suero. Tanto los pacientes masculinos como femeninos en edad reproductiva deben consentir el uso de un método anticonceptivo confiable, durante el estudio y durante 3 meses luego de la última dosis de fármaco del estudio Los criterios para la inscripción se deben seguir de forma explícita. Los pacientes serán separados del tratamiento del estudio en las siguientes circunstancias: • El paciente presenta pruebas de evolución de la enfermedad según los criterios de RECIST v1.1 • El paciente muestra un deterioro sintomático • El paciente experimenta una toxicidad intolerable o un evento adverso que requiere: o Una tercera reducción de dosis o Detención del tratamiento durante más de 21 días desde el inicio del siguiente ciclo, salvo que, a criterio del investigador, el paciente se vea beneficiado con el tratamiento del estudio • El paciente incumpla de forma considerable con los procedimientos del estudio según la evaluación de Pl • El médico que trata al paciente o los pacientes solicita que se retire al paciente del tratamiento del estudio • El investigador o patrocinador, por cualquier motivo, pero considerando los derechos, la seguridad y el bienestar del o los pacientes y de acuerdo con los lineamientos de ICH/GCP y las normas locales, detiene el estudio o detiene la participación del paciente en el estudio.
Si un paciente no se presenta a los seguimientos o se retira del tratamiento del estudio, se debe intentar ponerse en contacto con dicho paciente para determinar la razón de la separación. Para pacientes que no se presentan a los seguimientos, se deben realizar al menos 3 intentos documentados de ponerse en contacto con dicho paciente, incluyendo un envío de correo certificado, antes de considerar que el paciente abandonó el seguimiento. Si un paciente abandona el tratamiento del estudio debido a razones que no se corresponden a la evolución objetiva de la enfermedad, el paciente debería continuar recibiendo evaluación radiológica de la enfermedad cada 6 semanas hasta que se observe una evolución objetiva de la enfermedad.
Todos los pacientes que abandonen el tratamiento del estudio deberían continuar el seguimiento mientras que sea necesario según el protocolo. La única circunstancia en la cual un paciente no debería continuar el seguimiento de criterios de evaluación del estudio es cuando dicho paciente retira el consentimiento. El retiro del consentimiento debe ser una decisión introducida por el paciente y debe significar no solo que el paciente desea abandonar el tratamiento del estudio y las consultas de seguimiento, sino también que el investigador ya no está autorizado a seguir intentando ponerse en contacto con el paciente, incluyendo cualquier intento de identificar su estado de supervivencia.
D. Método para asignar pacientes a los grupos de tratamiento Luego de haber completado todas las evaluaciones de clasificación y contar con los resultados de UGT1A1*28, los pacientes se asignarán de forma aleatoria usando un sistema interactivo de respuesta web (IWRS) informático, en una relación 1:1:1, a uno de los siguientes grupos de tratamiento: • Grupo A (grupo experimental): MM-398 • Grupo B (grupo de control): 5-FU y leucovorina · Grupo C (grupo experimental): MM-398, 5-FU y leucovorina La asignación aleatoria debe tener lugar dentro de los 7 días de la dosificación planificada. La asignación aleatoria se estratifica según los siguientes factores de pronóstico: • Los niveles de albúmina de referencia (> 4,0 g/dL vs. < 4,0 g/dL) · KPS (70 y 80 vs. > 90) • Etnicidad (caucásicos vs. asiáticos orientales vs. todos los demás) E. Descripción de MM-398 MM-398 es irinotecano (también conocido como CPT-11) encapsulado en un sistema de administración de fármacos liposómicos. Este se administrará como frascos estériles de un solo uso con 9,5 mL de MM-398 a una concentración de 5 mg/mL. Los frascos contienen un exceso de 0,5 mL para facilitar el retiro de la cantidad de etiqueta de cada frasco de 10 mL.
MM-398 se debe almacenar refrigerado a 2 a 8 °C en un lugar oscuro. La protección de la luz no es necesaria durante la infusión. MM-398 no se debe congelar. Los individuos responsables deberían inspeccionar los contenidos de los frascos para determinar la materia en partículas antes y después de retirar el producto de fármaco del frasco en una jeringa.
MM-398 se debe diluir antes de la administración. La solución diluida es física y químicamente estable durante 6 horas a temperatura ambiente (15-30 °C), pero es preferible almacenarla a temperaturas refrigeradas (2-8 °C) y protegerla de la luz. La solución diluida no se debe congelar. Debido a la posible contaminación microbiana durante la dilución, se aconseja el uso de la solución diluida dentro de las 24 horas si se refrigera (2-8 °C) y dentro de 6 horas si se mantiene a temperatura ambiente (15-30 °C).
Se envasarán veinte frascos de MM-398 en una caja de cartón. Los frascos individuales, así como el exterior de la caja de cartón, se etiquetarán de acuerdo con los requisitos normativos locales.
MM-398 se dosificará y administrará como se indica a continuación. Todos los pacientes se analizarán para determinar el alelo UGT1A1*28 en el punto de referencia.
• Los pacientes que carecen del alelo homocigoto para UGT1A1*28 recibirán MM-398 a una dosis de 120 mg/m2.
• Todo paciente homocigoto para UGT1A1*28 recibirá el primer ciclo de terapia a una dosis reducida de 80 mg/m2. Si el paciente no experimenta toxicidad alguna relacionada con el fármaco luego de la primera administración de MM-398, a partir del ciclo 2, su dosis se puede aumentar en incrementos de 20 mg/m2, hasta un máximo de 120 mg/m2.
• Los pacientes que carecen del alelo homocigoto para UGTlAl*28 recibirán MM-398 a una dosis de 80 mg/m2.
• Los pacientes homocigotos para el alelo de UGT1A1*28 y asignados de forma aleatoria al Grupo C recibirán el primer ciclo de terapia a una dosis reducida de 60 mg/m2. Si el paciente no experimenta toxicidad alguna relacionada con el fármaco luego de la primera administración de MM-398, a partir del ciclo 2, la dosis se puede aumentar hasta 80 mg/m2.
• El MM-398 se debería administrar antes de la administración de 5-FU y leucovorina.
En el Grupo A, se administrará MM-398 mediante infusión IV durante 90 minutos el primer día de cada ciclo de 3 semanas en el lugar de la investigación. En el Grupo C, se administrará MM-398 mediante una infusión IV durante 90 minutos para el primer ciclo; el tiempo de infusión se podría reducir a 60 minutos a partir del ciclo 2, en caso de no haber tenido lugar ninguna reacción de infusión grave en el ciclo 1. La duración del ciclo es de 3 semanas para el Grupo A y 2 semanas para el Grupo C. El Día 1 del primer ciclo es un día fijo, las dosis posteriores se deberían administrar el primer día de cada ciclo +/- 3 días.
Antes de la administración, la dosis adecuada de MM-398 se debe diluir en solución de inyección de dextrosa al 5 % (D5W) hasta un volumen final de 500 mL. Se debería tener cuidado de no utilizar filtros en línea o cualquier diluyente sin ser D5W. Se puede administrar MM-398 usando tubos y bolsas de administración intravenosa con PVC estándar.
La dosis real de MM-398 que se debe administrar se determinará calculando el área de superficie corporal del paciente al inicio de cada ciclo. Se permitirá una varianza de +/- 5 % en la dosis total calculada para una mayor facilidad de administración de dosis. Debido a que los frascos de MM-398 son frascos de un solo uso, el personal del establecimiento no debe almacenar ninguna parte sin uso para un uso futuro y deben desechar las partes sin uso del producto.
Todos los pacientes se deben medicar previamente antes de la infusión con MM-398 con dosis estándar de dexametasona y un antagonista de 5-HT3 u otro antiemético de acuerdo con las prácticas institucionales estándar para la administración de irinotecano. Se puede recetar atropina de forma profiláctica para pacientes que hayan experimentado síntomas colinérgicos graves en los ciclos previos.
F. Descripción de 5-FU y leucovorina 5-fluorouracilo es un antagonista de pirimidina que interfiere con la biosíntesis de ácido nucleico. El desoxirribonucleótido del fármaco inhibe la timidilato sintetasa y, por lo tanto, inhibe la formación de ácido timidílico del ácido desoxiuridílico, por lo que interfiere en la síntesis de ADN. También interfiere con la síntesis de ARN.
La leucovorina actúa como un cofactor bioquímico para las reacciones de transferencia de 1 -carbono en la síntesis de purinas y pirimidinas. La leucovorina no requiere la enzima dehidrofolato reductasa (DHFR) para la conversión a ácido tetrahidrofólico. La leucovorina inhibe los efectos de metotrexato y otros antagonistas de DHFR. La leucovorina puede potenciar los efectos citotóxicos de las pirimidinas fluoradas (es decir, fluorouracilo y floxuridina). Luego de activar 5-FU en la célula, este es acompañado por un cofactor de folato e inhibe la enzima timidilato sintetasa, inhibiendo la síntesis de pirimidina. La leucovorina aumenta el grupo folato y, de esta forma, aumenta la unión del cofactor de folato y 5-FU activo con timidilato sintetasa.
El FU y la leucovorina se almacenarán y manipularán de acuerdo con los prospectos incluidos en el envase específicos del país. Se les proporcionarán 5-FU y leucovorina comercialmente disponibles a todos los pacientes en el estudio asignados de forma aleatoria al Grupo B y Grupo C.
El 5-FU y la leucovorina se dosificarán y administrarán como se indica a continuación.
• Se administrará 5-FU a una dosis de 2000 mg/m2 como una infusión IV durante 24 horas (+/- 30 minutos) cada semana durante 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22), seguido por 2 semanas de descanso, en un ciclo de 6 semanas.
• Se administrará leucovorina a una dosis de 200 mg/m2 (forma D o 400 mg/m2 (forma racémica 1 + d) como una infusión IV durante 30 minutos, cada semana durante 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22), seguido por 2 semanas de descanso, en un ciclo de 6 semanas.
• Se administrará 5-FU a una dosis de 2400 mg/m2 como una infusión IV durante 46 horas (+/- 60 minutos), cada 2 semanas.
• Se administrará leucovorina a una dosis de 200 mg/m2 (forma 1) o 400 mg/m2 (forma racémica 1 + d) como una infusión IV durante 30 minutos, cada 2 semanas.
La leucovorina se debería reconstituir según las instrucciones en el prospecto incluido en el envase o las indicaciones institucionales estándar para la reconstitución de leucovorina. La leucovorina se debería administrar antes que la infusión de 5-FU.
La dosis real de 5-FU y leucovorina que se debe administrar se determinará calculando el área de superficie corporal del paciente antes de cada ciclo. Se permitirá una varianza de +/- 5 % en la dosis total calculada para una mayor facilidad de administración de dosis.
Luego del ciclo 1 , para el inicio de cada ciclo nuevo se permitirá un período ventana de +/- 3 días y se permitirá un período ventana de +/- 1 día para las infusiones del día 8, 15 y 22 infusiones.
Todos los pacientes se deben medicar previamente antes de la infusión de 5-FU y leucovorina con dosis estándar de dexametasona, procíorperazina u otro antiemético equivalente según las prácticas institucionales estándar para la administración de 5-FU.
G. Consideraciones importantes del tratamiento con MM-398 Los datos de estudios previos de MM-398 no muestran toxicidad inesperada alguna en comparación con el ingrediente activo, irinotecano, que se estudió de forma extensa. A continuación se proporcionan las advertencias y precauciones para el uso de irinotecano y los procedimientos de tratamiento para tratar esas toxicidades.
Diarrea El irinotecano puede inducir tanto las formas tempranas como tardías de diarrea que parecen estar mediadas por mecanismos diferentes. La diarrea temprana (que ocurre durante o poco después de la infusión de irinotecano) es de naturaleza colinérgica. Normalmente es transitoria y pocas veces es grave. Puede estar acompañada por síntomas de rinitis, mayor producción de saliva, miosis, producción de lágrimas, diaforesis, enrojecimiento e híper-peristaltismo intestinal que puede provocar calambres abdominales. Para los pacientes que presentaron síntomas colinérgicos tempranos durante el ciclo previo de MM-398, la administración profiláctica de atropina se realizará a criterio del investigador.
La diarrea tardía (generalmente más de 24 horas después de la administración de irinotecano) puede ser potencialmente mortal dado que puede ser prolongada y puede producir deshidratación, desequilibro de electrolitos o sepsis. La diarrea tardía se debería tratar inmediatamente con loperamida y se debería considerar octreótido en caso de que la diarrea persista luego del loperamida. La pérdida de fluidos y electrolitos asociada con la diarrea grave o persistente puede producir una deshidratación, insuficiencia renal y desequilibrios de electrolitos posiblemente mortales y puede contribuir a la morbilidad cardiovascular. El riesgo de complicaciones infecciosas aumenta, lo cual puede llevar a sepsis en pacientes con neutropenia inducida por quimioterapia. Se debería controlar cuidadosamente a los pacientes con diarrea, suministrarles fluidos y remplazo de electrolitos en caso de deshidratación y suministrarles apoyo con antibióticos en caso de presentar íleo, fiebre o neutropenia grave.
Neutropenia Se han informado muertes debido a sepsis luego de una neutropenia grave en pacientes tratados con irinotecano. Las complicaciones neutropénicas se deberían tratar inmediatamente con un apoyo antibiótico. Se puede utilizar G-CSF para tratar la neutropenia, de forma prudente. Aquellos pacientes que se sepa que experimentaron neutropenia de grado 3 o 4 mientras que recibían una terapia anti-neoplásica previa se deberían controlar y tratar cuidadosamente.
Hipersensibilidad Se observaron reacciones de hipersensibilidad que incluyen reacciones anafilácticas o anafilactoides graves. Se deberían evitar inmediatamente los fármacos sospechosos y se debería suministrar una terapia agresiva si se producen reacciones de hipersensibilidad.
Colitis/íleo Se han observado casos de colitis complicados por ulceración, sangrado, íleo e infección. Los pacientes que padecen íleo deberían recibir un rápido apoyo antibiótico.
Tromboembolismo Se observaron eventos tromboembolíticos en pacientes que recibían regímenes con irinotecano, no se determinó la causa específica de estos eventos.
Embarazo La categoría de riesgo en el embarazo para el irinotecano es D. Se debería aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que eviten el embarazo durante el tratamiento con irinotecano. En caso de informarse un embarazo, se debería interrumpir el tratamiento. La paciente se debería retirar del estudio y se debería controlar el embarazo hasta conocer el resultado.
Cuidado del punto intravenoso Se debería tener cuidado de evitar la extravasación y se debería controlar el punto de infusión para detectar signos de inflamación. En caso de que se produzca extravasación, se recomienda lavar la zona con solución salina estéril y aplicar hielo.
Pacientes con riesgo especial En los ensayos clínicos del programa semanal de irinotecano, se observó que los pacientes con niveles de referencia de bilirrubina total en suero ligeramente elevados (1,0 a 2,0 mg/dL) tuvieron una probabilidad considerablemente mayor de padecer neutropenia de grado 3 o 4 en el primer ciclo que aquellos con niveles de bilirrubina inferiores a 1 ,0 mg/dL (50,0 % [19/38] en comparación con 17,7 % [47/226]; p < 0,001). Los pacientes con glucuronidación anormal de bilirrubina, como aquellos con síndrome de Gilbert, también pueden tener riesgo de mielosupresión al recibir la terapia con irinotecano.
Reacciones agudas asociadas con la infusión Se informaron reacciones agudas asociadas con la infusión caracterizadas por enrojecimiento, dificultades respiratorias, hinchazón facial, dolor de cabeza, escalofríos, dolor de espalda, opresión en el pecho o la garganta e hipotensión en una pequeña cantidad de pacientes tratados con fármacos liposómicos. En la mayoría de los pacientes, estas reacciones se resuelven generalmente dentro de las 24 horas luego de finalizar la infusión. En algunos pacientes, la reacción se resuelve disminuyendo la velocidad de infusión. La mayoría de los pacientes que experimentaron reacciones agudas a la infusión con fármacos liposómicos pueden tolerar infusiones adicionales sin complicaciones.
Otro potencial de toxicidad MM-398, la nueva formulación de liposomas de irinotecano, difiere del irinotecano en la formulación no encapsulada, por lo que hay potencial de toxicidad sin ser la que provoca el irinotecano. Se debería controlar atentamente a todos los pacientes para determinar signos y síntomas que indiquen toxicidad al fármaco, particularmente durante la administración inicial del tratamiento.
H. Requisitos de modificación de la dosis Se puede detener la dosificación hasta 3 semanas antes de lo previsto, para permitir la recuperación de la toxicidad relacionada con los tratamientos del estudio. Si el tiempo necesario para la recuperación de la toxicidad es superior a 3 semanas, el paciente se debería separar del estudio, salvo que dicho paciente se beneficie del tratamiento del estudio; en tal caso, el investigador y el patrocinador o la persona que nomine deberían tratar la separación del paciente del estudio con respecto a los riesgos y beneficios de la continuidad en el estudio.
En caso de disminuir la dosis de un paciente durante el estudio debido a la toxicidad, debería mantenerse disminuida durante todo el estudio, no se permite volver a aumentar la dosis hasta una dosis previa. Se debe separar del estudio a cualquier paciente con 2 disminuciones de dosis y experimente un evento adverso que pueda requerir una tercera disminución de la dosis.
Se controlarán las reacciones a la infusión. Las reacciones a la infusión se definirán de acuerdo con la definición de CTCAE del Instituto Nacional de Cáncer (versión 4.0) de una reacción alérgica/reacción a la infusión y anafilaxis, como se define a continuación: Se deberán utilizar políticas del lugar del estudio o los siguientes lineamientos del tratamiento para tratar las reacciones a la infusión.
Grado 1: Enrojecimiento o erupción pasajeras, fiebre <38 fi C (<100,4 s F) relacionada con el fármaco, no se sugiere intervención Grado 2: Se sugiere interrumpir la infusión o intervención, rápida respuesta al tratamiento sintomático (p. ej., antihistainas, NSAIDS, narcóticos), medicaciones profilácticas sugeridas durante < 24 hrs.
Grado 3: Broncoespasmo sintomático, con o sin urticaria; se sugiere intervención parenteral; edema/angioedema relacionado con la alergia; hipotensión Grado 4: Consecuencias posiblemente mortales; se sugiere intervención urgente Grado 1 • Disminuir la velocidad de infusión en un 50 % • Controlar al paciente cada 15 minutos para determinar desmejoras de la afección Grado 2 • Detener la infusión • Administrar clorhidrato de difenhidramina 50 mg IV, acetaminofeno 650 mg por vía oral y oxígeno • Retomar la infusión a 50 % de la velocidad anterior luego de haber resuelto la reacción de infusión • Controlar al paciente cada 15 minutos para determinar desmejoras de la afección • Para todas las infusiones posteriores, medicar previamente con clorhidrato de difenhidramina 25-50 mg IV Grado 3 • Detener la infusión y desconectar el tubo de infusión del paciente • Administrar clorhidrato de difenhidramina 50 mg IV, dexametasona 10 mg IV, broncodilatadores para broncoespasmo y otras medicaciones u oxígeno según sea necesario desde el punto de vista médico • No se permitirá tratamiento adicional con MM-398 Grado 4 • Detener la infusión y desconectar el tubo de infusión del paciente • Administrar epinefrina, broncodilatadores u oxígeno según se indique para el broncoespasmo • Administrar clorhidrato de difenhidramina 50 mg IV, dexametasona 10 mg IV • Considerar la internación para observación • No se permitirá tratamiento adicional con MM-398 Para pacientes que experimenten una reacción a la infusión de Grado 1 o Grado 2, las infusiones futuras se podrán administrar a una menor velocidad (durante 120 minutos), de forma prudente.
Para pacientes que experimenten una segunda reacción a la infusión de grado 1 o 2, administrar dexametasona 10 mg IV. Todas las infusiones posteriores deberían recibir previamente clorhidrato de dipenhidramina 50 mg IV, dexametasona 10 mg IV y acetaminofeno 650 mg por vía oral.
I. Modificaciones en la dosis de MM-398 para toxicidades hematológicas Antes de iniciar un nuevo ciclo de terapia, los pacientes deben tener: • ANC > 1500/mm3 • Conteo plaquetario > 100.000/mm3 El tratamiento se debería retrasar para permitir un tiempo de recuperación suficiente y, luego de la recuperación, el tratamiento se debería administrar de acuerdo con los lineamientos que se indican en las tablas a continuación. Si el paciente tuvo neutropenia febril, se debe resolver la ANC hasta > 1500/mm3 y el paciente debe haberse recuperado de la infección.
Tabla: Modificaciones en la dosis de MM-398 para conteos de neutrófilos < 1000 Reducir la dosis Reducir la dosis hasta Reducir la dosis (grado 3/4) de en 20 mg/m2 hasta 60 mg/m2para la primera hasta 50 mg/m2para a Todas las modificaciones de dosis se deberían basar en la peor toxicidad previa bLos pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis más allá de 80 mg/m2 se deben retirar del estudio c Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis más allá de 50 mg/m2 se deben retirar del estudio d Se debería reducir la dosis de los pacientes homocigotos para UGT1A1*28 y cuya dosis se haya aumentado, de acuerdo con los lineamientos para pacientes no homocigotos para IK3T1AG28 e Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis más allá de 40 mg/m2 se deben retirar del estudio Tabla: Modificaciones en la dosis de MM-398 para otras toxicidades hematológicas a Todas las modificaciones de dosis se deberían basar en la peor toxicidad previa b Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis por encima de 80 mg/m2 se deben retirar del estudio c Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis por encima de 50 mg/m2 se deben retirar del estudio d Se debería reducir la dosis de los pacientes homocigotos de UGT1 A1*28 y cuya dosis se haya aumentado, de acuerdo con los lineamientos para pacientes no homocigotos de UGT1 A1*28 e Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis por encima de 40 mg/m2 se deben retirar del estudio J. Modificaciones en la dosis de MM-398 para toxicidades no hematológicas El tratamiento se debería retrasar hasta que se resuelva la diarrea hasta < grado 1 y, para otras toxicidades no hematológicas de grado 3 o 4, hasta que se resuelvan hasta grado 1 o el punto de referencia. A continuación se proporcionan los lineamientos para el ajuste de la dosis de MM-398 para diarrea relacionada con el fármaco y otras toxicidades no hematológicas de grado 3 o 4. Las reacciones de infusión se deberían tratar como se describió anteriormente.
Tabla:ModificacionesenladosisdeMM-398paraladiarrea Grado 3 (7-9 Reducir la Reducir la dosis Reducir la deposiciones/día > dosis en 20 hasta 60 mg/m2 para dosis hasta 50 antes del mg/m2 hasta una la primera mg/m2 para la tratamiento) o dosis mínima de aparición y hasta primera 2b 0 /2 l iió a Todas las modificaciones de dosis se deberían basar en la peor toxicidad previa b Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis por encima de 80 mg/m2 se deben retirar del estudio 0 Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis por encima de 50 g/m2 se deben retirar del estudio d Se debería reducir la dosis de los pacientes homocigotos para UGT1A1*28 y cuya dosis se haya aumentado, de acuerdo con los lineamientos para pacientes no homocigotas de UGT1 A1*28 e Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis por encima de 40 mg/m2 se deben retirar del estudio Tabla: Modificaciones en la dosis de MM-398 para toxicidades no hematológicas sin ser diarrea, astenia y anorexia de grado 3d a Todas las modificaciones de dosis se deberían basar en la peor toxicidad previa b Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis por encima de 80 mg/m2 se deben retirar del estudio c Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis por encima de 50 mg/m2 se deben retirar del estudio d La astenia y anorexia de grado 3 no requieren modificación de la dosis e Se debería reducir la dosis de los pacientes homocigotos para UGT1AT28 y cuya dosis se haya aumentado, de acuerdo con los lineamientos para pacientes no homocigotos para UGT1 A1*28 f Los pacientes que requieran una disminución adicional de la dosis por encima de 40 mg/m2 se deben retirar del estudio K. Modificaciones de dosis de 5-FU y Leucovorina (Grupo B y Grupo C) A continuación se proporcionan los lineamientos para las modificaciones de dosis de 5-FU. No se requieren ajustes de dosis de leucovorina debido a la toxicidad. Se debe administrar leucovorina inmediatamente antes de cada dosis de 5-FU; por lo tanto, si se retiene la dosis de 5-FU, también se debería retener la dosis de leucovorina. En caso de que un paciente presente una reacción a la infusión, se deberían utilizar los lineamientos institucionales o los lineamientos proporcionados para tratar las reacciones a la infusión de MM-398.
L. Modificaciones en la dosis de 5-FU para toxicidades hematológicas Antes de la siguiente dosis en un ciclo o antes de iniciar un nuevo ciclo de terapia, los pacientes deben tener: • ANC ³ 1500/mm3 • WBC ³ 3500/mm3 • Conteo plaquetario ³ 75.000/mm3 (de acuerdo con el resumen europeo de características del producto para 5-FU, se deberían recuperar las plaquetas hasta ³ 100.000/mm3 antes de iniciar la terapia).
El tratamiento se debería retrasar para permitir un tiempo de recuperación suficiente y, luego de la recuperación, el tratamiento se debería administrar de acuerdo con los lineamientos que se indican en la tabla a continuación. La duración de los ciclos se fija en 6 semanas y, si un paciente no puede recibir la dosis de D8, D15 o D22 debido a la toxicidad, la dosis se considerará salteada.
Tabla: Modificaciones en la dosis de 5-FU para toxicidades hematológicas (grupo B y C) a Todas las modificaciones de dosis se deberían basar en la peor toxicidad previa b Los pacientes que requieran más de 2 disminuciones de la dosis se deben retirar del estudio M. Modificaciones en la dosis de 5-FU para toxicidades no hematológicas El tratamiento se debería retrasar hasta que se hayan resuelto todas las toxicidades no hematológicas de grado 3 o 4 hasta grado 1 o punto de referencia. A continuación se proporcionan los lineamientos para el ajuste de la dosis de toxicidades relacionadas con 5-FU. La duración de los ciclos se fija en 6 semanas y, si un paciente no puede recibir la dosis de D8, D15 o D22 debido a la toxicidad, la dosis se considerará salteada.
Tabla: Modificaciones en la dosis de 5-FU para toxicidades no hematológicas sin ser astenia y anorexiac de grado 3 (grupo B y C) a Todas las modificaciones de dosis se deberían basar en la peor toxicidad previa b Los pacientes que requieran más de 2 disminuciones de la dosis se deben retirar del estudio c La astenia y anorexia de grado 3 no requieren modificación de la dosis N. Otras toxicidades que requieren cuidado especial Tanto para los grupos de tratamiento con 5-FU y MM-398, la prolongación de QTc que tiene lugar en la aparición del desequilibrio de electrolitos inducido por diarrea se debería tratar mediante repleción adecuada de electrolitos. Luego de haber corregido la anormalidad subyacente y haber revertido las anormalidades de ECG, se puede continuar el tratamiento con un control cuidadoso y con modificación adecuada de la dosis para la diarrea como se describió anteriormente.
O. Terapia concomitante Todas las afecciones médicas simultáneas y complicaciones de la neoplasia subyacente se tratarán según el juicio del investigador, de acuerdo con estándares locales aceptables de cuidado médico. Los pacientes deberían recibir analgésicos, antieméticos, antibióticos, anti-piréticos y hemoderivados, según sean necesarios. Si bien se permiten las terapias anticoagulantes de tipo warfarina, es imprescindible controlar los parámetros de coagulación para evitar complicaciones de cualquier interacción de fármacos posible. Todos los medicamentos concomitantes, incluyendo transfusiones de hemoderivados, se registrarán en el formulario de informe del caso adecuado.
A continuación se indican los lineamientos para tratar determinadas afecciones médicas. No obstante, también se pueden utilizar los lineamientos institucionales para el tratamiento de estas afecciones. A continuación se indican las terapias concomitantes que requieren cuidado especial.
Medicamentos antieméticos Se administrarán dexametasona y un bloqueador 5-HT3 (p. ej., ondansetrón o granisetrón) a todos los pacientes como medicamentos previos, salvo que estos se encuentren contraindicados para el paciente individual. También se recetarán antieméticos según se sugiera clínicamente durante el período de estudio.
Factores de estimulación de colonias El uso de factores de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF) se encuentra permitido para tratar pacientes con neutropenia o fiebre neutropénica. El uso profiláctico de G-CSF estará permitido solamente en pacientes que hayan tenido al menos un episodio de fiebre neutropénica o neutropenia de grado 3 o 4 mientras que recibían la terapia del estudio o hayan tenido fiebre neutropénica o neutropenia de grado 3 o 4 documentada mientras que recibían una terapia anti-neoplásica previa.
Terapia para la diarrea Pueden aparecer calambres abdominales y diarrea grave, que aparecen durante o dentro de las 24 horas luego de la administración de MM-398, como parte de un síndrome colinérgico. El síndrome se tratará con atropina. Se debería considerar la administración terapéutica o profiláctica de atropina en pacientes que presenten síntomas colinérgicos durante el estudio.
La diarrea puede ser debilitante y, en raras ocasiones, puede llegar a ser potencialmente mortal. A continuación se resumen los lineamientos desarrollados por un panel de ASCO para tratar la diarrea inducida por la quimioterapia.
Tabla: Recomendaciones para tratar la diarrea inducida por la quimioterapia Presentación clínica Intervención El octapéptido octreótido sintético ha mostrado ser eficaz en el control de la diarrea inducida por regímenes de quimioterapia basada en fluoropirimidina cuando se administra como una dosis en aumento mediante infusión continua o inyección subcutánea. El octreótido se puede administrar en dosis que oscilan entre 100 microgramos dos veces al día hasta 500 microgramos tres veces al día, con una dosis máxima tolerada de 2000 microgramos tres veces al día en un régimen de 5 días. Se debería aconsejar a los pacientes la ingesta copiosa de agua durante todo el tratamiento.
Otros tratamientos El tratamiento sintomático de otras toxicidades se debería realizar de acuerdo con los lineamientos institucionales. Está permitida la prevención de alopecia con una gorra fría o de la estomatitis con enjuagues bucales helados.
P. Terapia prohibida Los siguientes fármacos se indican en la información de receta del irinotecano como interactuantes con el irinotecano: Hierba de San Juan, antiepilépticos que inducen CYP3A4 (fenitoína, fenobarbital y carbamazepina), quetoconazol, itraconazol, troleandomicina, eritromicina, diltiazem y verapamil. Cuando sea posible, se debe evitar el tratamiento con estos agentes y cualquier otro que interactúe con el irinotecano. Se debe tener cuidado en caso de ser necesario el uso concomitante, ya que 5-FU interactúa con warfarina. Remitirse a los prospectos incluidos en el envase específico del país para 5-FU y leucovorina para informarse sobre cualquier otra interacción de fármacos.
Las siguientes terapias no están permitidas durante el ensayo: • Otra terapia anti-neoplásica, incluyendo citotóxicos, agentes dirigidos, terapia endocrina u otros anticuerpos.
• Radioterapia posiblemente curativa; se permite la radioterapia paliativa, y No se permite ninguna otra terapia de investigación.
Q. Procedimientos de laboratorio Hemograma completo Se realizará a nivel local un hemograma completo (CBC) y este debe incluir un conteo de glóbulos blancos (WBC) y conteo diferencial, de hemoglobina, hematocritos y plaquetas.
Bioquímica Se realizará un perfil bioquímico a nivel central. Además, también se evaluará la química a nivel local y se podrán utilizar los resultados de laboratorio para las decisiones de inscripción y tratamiento, en caso de no contar con resultados de laboratorio central. Si se utilizan los resultados de laboratorio local para la inscripción, entonces se deben utilizar los resultados de laboratorio local para todas las decisiones posteriores sobre el tratamiento. La bioquímica incluirá electrolitos (sodio, potasio, cloruro y bicarbonato), BUN, creatinina en suero, glucosa, bilirrubina directa y total, AST, ALT, fosfatasa alcalina, LDH, ácido úrico, proteína total, albúmina, calcio, magnesio y fosfato.
CA 19-9 Se medirán a nivel central los niveles de CA 19-9 para todos los pacientes Prueba de embarazo Todas las mujeres en edad reproductiva deben someterse a una prueba de embarazo en suero u orina.
Alelo UGT1A1*28 Se recolectará una muestra de sangre entera de todos los pacientes al inicio y se enviará al laboratorio central para analizar el estado del alelo UGT1A1*28. Se pueden utilizar los resultados del laboratorio local si no se encuentran disponibles los resultados del laboratorio central al momento de la asignación aleatoria.
Evaluaciones farmacocinéticas El análisis PK se realizará a nivel central. Se recolectarán muestras PK en plasma en el ciclo 1 de todos los pacientes asignados de forma aleatoria en este estudio, en los siguientes momentos: • Grupo A: inmediatamente antes de la infusión, durante la infusión (80 a 90 minutos después del inicio de la infusión), entre 2,5 y cuatro horas después del inicio de la infusión y con C1D8 • Grupo B: una muestra al final de la infusión con 5-FU (C1 D2) • Grupo C: inmediatamente antes de la infusión con MM-398, durante la infusión con MM-398 (80 a 90 minutos después del inicio de la infusión), entre 2,5 y cuatro horas después del inicio de la infusión con MM-398 y al final de la infusión con 5-FU y con C1 D8.
Además, se recolectará una muestra PK en el ciclo 1 en cualquier momento entre las 8 y 72 horas después de la administración de MM-398 de pacientes asignados de forma aleatoria al Grupo A y Grupo C, que brinden un consentimiento adicional para la recolección de esta muestra.
R. Evaluación del dolor y consumo de analgésicos Se le proporcionarán diarios de evaluación del dolor y consumo de analgésicos a los pacientes para registrar la intensidad del dolor diariamente en una escala análoga visual y para documentar su uso diario de analgésicos.
S. EORTC-QLQ-C30 Se evaluará la calidad de vida mediante el instrumento EORTC-QLQ-C30. EORTC-QLQ-C30 es una medición válida y confiable de la calidad de vida de los pacientes con cáncer en marcos de investigación clínica multicultural. Esta incorpora nueve escalas de puntos múltiples: cinco escalas funcionales (física, de participación, cognitiva, emocional y social), tres escalas sintomáticas (fatiga, dolor y náuseas y vómitos), y una escala de calidad de vida y salud general. También se incluyen diversas mediciones sintomáticas de un solo punto.
Será necesario que los pacientes completen el cuestionario EORTC-QLQ-C30 en momentos indicados en el Programa de Evaluación. En los días en que el paciente debe recibir el fármaco del estudio, se deben realizar evaluaciones antes de la administración del fármaco del estudio. Solamente será necesario que completen el cuestionario los pacientes para los que haya traducciones convalidadas del cuestionario EORTC-LQL-C30.
T. Supervivencia general/seguimiento posterior al estudio Se recolectarán datos de la supervivencia general luego de que el paciente complete la consulta de seguimiento a los 30 días, cada 1 mes (+/- 1 semana) desde la fecha de la consulta de seguimiento a los 30 días. Los datos posteriores a la interrupción que se deben recolectar incluirán: la fecha de evolución de la enfermedad (si no se encuentra ya documentada; si el paciente interrumpió el tratamiento del estudio por razones diferentes a la evolución objetiva de la enfermedad, el paciente debería continuar la evaluación del tumor cada 6 semanas, hasta el comienzo de la nueva terapia anti-neoplásica o la enfermedad progresiva); documentación de cualquier tratamiento anticáncer que haya recibido el paciente, incluyendo las fechas de toda terapia sistémica, radioterapia o intervención quirúrgica posterior a la interrupción, y la fecha de fallecimiento. Se debe seguir a todos los pacientes hasta el fallecimiento o el fin del estudio, lo que ocurra primero.
U. Determinar la gravedad y el vínculo de eventos adversos Se calificará cada evento adverso de acuerdo con el NCI CTCAE V 4.0, que se puede encontrar en http:bctep.cancer.gov/reporting/ctc.html. Para los eventos no incluidos en el CTCAE, la gravedad se designará como leve, moderada, grave o posiblemente mortal o fatal, lo cual responde a los grados 1 , 2, 3, 4 y 5, respectivamente, en el NCI CTCAE, con las siguientes definiciones: • Leve: un evento que no produce discapacidad o incapacidad y que se resuelve sin intervención, • Moderado: un evento que no produce discapacidad o incapacidad, pero que requiere intervención, • Grave: un evento que produce discapacidad o incapacidad temporal y que requiere intervención, • Posiblemente mortal: un evento que pone al paciente en riesgo de muerte al momento del evento • Mortal: un evento que produce el fallecimiento del paciente.
El investigador debe intentar determinar si existe la posibilidad razonable de que un evento adverso esté relacionado con el uso del fármaco del estudio. Esta relación se debería describir como relacionada o no relacionada.
V. Análisis de la supervivencia general La supervivencia general (OS) es el criterio de evaluación principal de este estudio. La supervivencia general se define como el tiempo desde la fecha de asignación aleatoria del paciente hasta la fecha de fallecimiento o última fecha en que se tuvo conocimiento de vida. Para cada paciente cuyo fallecimiento se conozca a la fecha de corte de inclusión de datos para un análisis particular, se tomará en cuenta la OS para ese análisis a la fecha del último contacto previo a la fecha de corte de datos.
El análisis principal del estudio implicará dos comparaciones de supervivencia en pares entre los tratamientos del estudio, en la población ITT usando la prueba de rango logarítmico sin estratificar. El análisis se realizará de acuerdo con el procedimiento Bonferroni-Holm que controla fuertemente la tasa de error por familia a un nivel de 0,05 (bilateral) [25]: Rechazo de ~ SB(Í), es decir, monoterapia con MM-398 sin efecto con respecto al control, si el valor p de rango logarítmico para esta prueba es menor a 0,025 o si el valor p de rango logarítmico para esta prueba es menor a 0,05 y el valor p de rango logarítmico para la comparación entre el Grupo B y el Grupo C es menor a 0,025.
Rechazo de :^c^ = ^(t), es decir, terapia de combinación con MM-398 sin efecto con respecto al control, si el valor p de rango logarítmico para esta prueba es menor a 0,025 o si el valor p de rango logarítmico para esta prueba es menor a 0,05 y el valor p de rango logarítmico para la comparación entre el Grupo A y el Grupo B es menor a 0,025.
Se realizarán análisis Kaplan-Meier en cada grupo de tratamiento para obtener cálculos no paramétricos de la función de supervivencia y el tiempo de supervivencia medio. Los intervalos de confianza del 95 % correspondientes se calcularán usando el método logarítmico-logarítmico. Se utilizará el modelo de riesgos proporcionales de Cox para calcular las relaciones de riesgos e intervalos de confianza del 95 % correspondientes.
Se realizarán análisis de sensibilidad adicional siguientes para determinar la supervivencia general en la población ITT (salvo lo indicado) para evaluar la solidez de los resultados del análisis principal: comparaciones de rango logarítmico de tratamientos en la población PP análisis de rango logarítmico estratificados, usando factores de estratificación de asignación aleatoria [con cálculos de relación de riesgo a partir del modelo de Cox estratificado] Comparación Wilcoxon de tratamientos Modelo de regresión de Cox con selección en etapas (valor p para el ingreso < 0,25, valor p para permanencia < 0,15) de términos modelo, donde el tratamiento y los factores de pronóstico (indicados a continuación) son candidatos para la inclusión Análisis de una variable para evaluar posibles factores de pronóstico independientes usando análisis de subgrupos de regresión de Cox para examinar las diferencias en los efectos del tratamiento en diferentes segmentos de la población de estudio.
Repetir todos los análisis (principal y de sensibilidad) solamente con pacientes inscriptos en la versión 2 (y posterior) del protocolo.
Los factores de pronóstico que se deben examinar incluyen: KPS inicial, albúmina inicial, etnicidad, ubicación geográfica, etapa de la enfermedad al momento del diagnóstico, ubicación del tumor original, cantidad de tratamientos quimioterapéuticos previos, radioterapia previa, cirugía previa, período desde el último tratamiento, mejor respuesta en el tratamiento previo, CA 19-9 inicial, sexo y edad.
W. Análisis de eficacia secundarios Supervivencia sin evolución La PFS se define como la cantidad de meses desde la fecha de asignación aleatoria hasta la fecha de fallecimiento o evolución, lo que ocurra antes (de acuerdo con RECIST 1.1). Si no se observa ni fallecimiento ni evolución durante el estudio, los datos de PFS se tomarán en cuenta a la última evaluación tumoral válida.
Se comparará la PFS entre los grupos de tratamiento usando pruebas de rango logarítmico no estratificadas en pares. Las curvas de PFS se calcularán usando cálculos Kaplan-Meier. Los cálculos de las relaciones de riesgos y los intervalos de confianza del 95 % correspondientes se obtendrán usando los modelos de riesgos proporcionales de Cox. Los análisis estratificados también se realizarán usando los factores de estratificación de aleatorización. Se explorarán los efectos del tratamiento ajustando las variables de estratificación y otras covariables de pronóstico. Además, se pueden utilizar métodos diferentes de ingreso de datos faltantes y censurados para realizar análisis de sensibilidad en PFS. La metodología para los análisis de sensibilidad se especificará por completo en el Plan de Análisis Estadístico.
Los análisis se realizarán para las poblaciones ITT, PP y EP.
Tiempo hasta la falla del tratamiento El tiempo hasta la falla del tratamiento se define como el tiempo desde la asignación aleatoria hasta la evolución de la enfermedad, el fallecimiento o la interrupción del estudio debido a la toxicidad. Se realizarán análisis Kaplan-Meier tal como se especifica para los análisis de supervivencia libre de evolución para determinar el tiempo hasta la falla del tratamiento.
Los análisis se realizarán para las poblaciones ITT, PP y EP.
Tasa de respuesta objetiva La evaluación del tumor relacionada con ORR se determinará usando RECISTv1.1. Si el patrocinador requiere una revisión independiente de las evaluaciones radiológicas para respaldar una nueva aplicación de fármaco o por cualquier otro motivo, un panel de médicos independientes, así como el patrocinador o la persona que este designe, pueden revisar el estado de respuesta de todos los pacientes. En caso de que haya una discrepancia entre la evaluación del panel independiente y la del investigador, tendrá prioridad la evaluación del panel independiente.
Se calculará la tasa de respuesta objetiva (ORR) de cada grupo de tratamiento combinando la cantidad de pacientes con una mejor respuesta general de CR o PR confirmadas por RECIST. ORR es la mejor respuesta registrada desde la asignación aleatoria hasta la evolución o el final del estudio. Se presentarán la cantidad y el porcentaje de pacientes que presentan una respuesta objetiva (CR + PR confirmadas) al momento del análisis y se calculará el intervalo de confianza del 95 % para la parte. Las tasas de respuesta objetiva de los grupos de tratamiento se compararán usando pruebas exactas de Fischer en pares. Los análisis se realizarán para las poblaciones ITT, PP y EP.
Análisis de respuesta a marcadores tumorales Los niveles de CA 19-9 en suero se medirán dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento (punto de referencia) y posteriormente cada 6 semanas. La respuesta a marcadores tumorales de CA19-9 se evaluará mediante el cambio de los niveles de CA19-9 en suero. La respuesta se define como una disminución del 50 % de CA 19-9 en relación con el nivel del punto de referencia al menos una vez durante el período de tratamiento. Solamente los pacientes con valores de CA 19-9 elevados en el punto de referencia (> 30 U/mL) se incluirán en el cálculo de tasa de respuesta a marcadores tumorales.
Análisis de resultados informados por los pacientes Se realizará un análisis de los cuestionarios EORTC-QLQ-C30 de acuerdo con los lineam ientos de EORTC [22].
Análisis de seguridad Los eventos adversos que surjan del tratamiento se presentarán por grupo de tratamiento, por paciente, por grado de NCI CTCAE y por clase de órgano y sistema (SOC) de MedDRA. Se presentarán listados separados para los eventos adversos totales, eventos adversos graves, eventos adversos relacionados con los fármacos del estudio y eventos adversos de grado 3 y 4. Los datos de laboratorio se presentarán por grupo de tratamiento y por visita. Los valores anormales de laboratorio se evaluarán de acuerdo con el grado de NCI CTCAE, cuando sea posible. La evaluación de QTc se realizará según el método de corrección de Fridericia. Se aplicarán los criterios de CTCAE al QTcF (es decir, grado 3 = QTc > 500 mseg). Todos los análisis de seguridad se realizarán por grupo de tratamiento, ciclo de tratamiento y semana, cuando corresponda. También se evaluará la seguridad general según el grado en los ciclos, SOC y grado de exposición. Adicionalmente, los análisis de seguridad incluirán una comparación entre los grupos de tratamiento en todos los pacientes en la población de seguridad: • Cantidad de transfusiones de sangre necesarias • Proporción de pacientes que requieren G-CSF • Eventos adversos que producen una modificación o retraso de la dosis.
Análisis farmacocinético Se recolectarán los datos farmacocinéticos en todos los pacientes asignados de forma aleatoria a cualquiera de los grupos con MM-398. Los datos de tiempo-concentración en plasma para MM-398 se analizarán usando métodos de farmacocinética de la población. Los parámetros farmacocinéticos se calcularán mediante el modelo de efectos mezclados no lineal usando NONMEM®, Versión 7, nivel 1.0 (ICON Development Solutions, Dublín, Irlanda). Los parámetros PK incluirán Cmáx en plasma, Tmáx, AUC (área bajo la curva de concentración), depuración, volumen de distribución y semivida de eliminación terminal. Se evaluarán los efectos de factores específicos de pacientes (edad, raza, sexo, peso corporal, mediciones de función hepática y renal, valor de ECOG, etc.) en los parámetros farmacocinéticos. Se utilizarán métodos de PK/PD de la población para evaluar las relaciones entre la exposición al fármaco y los parámetros de eficacia y/o toxicidad (p. ej., neutropenia, diarrea). Se puede realizar un análisis exploratorio adicional en las muestras de PK para asistir en la aclaración de cualquier problema de seguridad, eficacia o PK relacionado con MM-398 que pueda surgir durante el transcurso del estudio. Los niveles de concentración de 5-FU se resumirán de forma descriptiva.
Notas finales Si bien la invención se describió en relación con modalidades específicas de la misma, se comprenderá que modificaciones adicionales son posibles y que la presente solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención que siga, en líneas generales, los principios de la invención, incluyendo desviaciones de la presente descripción que se encuentren dentro de la práctica conocida o habitual en la téenica a la que pertenece la invención y se puedan aplicar a las características esenciales que se indican en la presente. La descripción de cada publicación, solicitud de patente o patente estadounidense, internacional u otra mencionada en la presente se incorpora por este medio a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende irinotecano liposómico para usarse en el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente humano, donde la composición se administra al menos un ciclo, donde el ciclo es un período de 3 semanas, y donde para cada ciclo, el irinotecano liposómico se administra el día 1 del ciclo a una dosis de 120 mg/m2, excepto si el paciente es homocigoto para el alelo UGT1A1*28, donde el irinotecano liposómico se administra el día 1 del ciclo 1 a una dosis de 80 mg/m2.
2. La composición de la reivindicación 1 , donde la dosis de irinotecano liposómico que se le administra al paciente homocigoto para el alelo UGT1A1*28 se aumenta después de un ciclo en incrementos de 20 mg/m2, hasta un máximo de 120 mg/m2.
3. La composición que comprende irinotecano liposómico, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina para usarse en el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente humano, donde la composición se administra al menos un ciclo, donde el ciclo es un período de 2 semanas, y donde para cada ciclo: (a) se administra irinotecano liposómico a los pacientes que no son homocigotos para el alelo UGT1A1*28 el día 1 de cada ciclo a una dosis de 80 mg/m2, y a pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 el día 1 del ciclo 1 a una dosis de 60 mg/m2 y el día 1 de cada ciclo posterior a una dosis de 60 mg/m2 u 80 mg/m2; (b) se administra 5-FU a una dosis de 2400 mg/m2 y (c) se administra leucovorina a una dosis de 200 mg/m2 (forma I) o 400 mg/m2 (forma racémica I + d).
4. La composición de la reivindicación 3, donde, en cada ciclo, el irinotecano liposómico se administra antes de la leucovorina y la leucovorina se administra antes del 5-FU.
5. La composición de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, donde, después del ciclo 1, la dosis de irinotecano liposómico que se le administra al paciente homocigoto para el alelo UGT1A1*28 se aumenta hasta 80 mg/m2.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el irinotecano liposómico se administra por vía intravenosa durante 90 minutos.
7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3-6, donde el 5-FU se administra por vía intravenosa durante 46 horas.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3-7, donde la leucovorina se administra por vía intravenosa durante 30 minutos.
9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde, antes de cada administración de irinotecano liposómico, el paciente se medica previamente con dexametasona y/o un antagonista de 5-HT3 u otro antiemético.
10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el cáncer pancreático es un cáncer pancreático exócrino que se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células acinares, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, tumor de células gigantes, neoplasia papilar mucinosa intraductal (IPMN), cistoadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores pseudopapilares y sólidos.
11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el irinotecano liposómico es una inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano.
12. Una formulación de irinotecano para administración conjunta con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina en al menos un ciclo, donde el ciclo es un período de 2 semanas, la formulación de irinotecano es una formulación liposómica de irinotecano, y donde: (a) se administra irinotecano liposómico a los pacientes que no son homocigotos para el alelo UGT1A1*28 el día 1 de cada ciclo a una dosis de 80 mg/m2, y a pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 el día 1 del ciclo 1 a una dosis de 60 mg/m2 y el día 1 de cada ciclo posterior a una dosis de 60 mg/m2 u 80 mg/m2; (b) se administra 5-FU a una dosis de 2400 mg/m2 y (c) se administra leucovorina a una dosis de 200 mg/m2 (forma I) o 400 mg/m2 (forma racémica I + d).
13. La formulación de irinotecano de la reivindicación 12, donde, después del ciclo 1, la dosis de irinotecano liposómico que se le administra al paciente homocigoto para el alelo UGT1 A1*28 se aumenta hasta 80 mg/m2.
14. La formulación de la reivindicación 12 o la reivindicación 13 donde, en cada ciclo, el irinotecano liposómico se administra antes de la leucovorina y la leucovorina se administra antes del 5-FU.
15. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde el irinotecano liposómico se administra por vía intravenosa durante 90 minutos.
16. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 12-15, donde el 5-FU se administra por vía intravenosa durante 46 horas.
17. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 12-16, donde la leucovorina se administra por vía intravenosa durante 30 minutos.
18. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 12-17 donde, antes de cada administración de irinotecano liposómico, el paciente se medica previamente con dexametasona y/o un antagonista de 5-HT3 u otro antiemético.
19. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 12-18, donde el cáncer pancreático es un cáncer pancreático exócrino que se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células acinares, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, tumor de células gigantes, neoplasia papilar mucinosa ¡ntraductal (IPMN), cistoadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores pseudopapilares y sólidos.
20. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 12-19, donde la formulación liposómica de irinotecano es una inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano.
21. Una composición que comprende una sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano para usarse para mejorar los resultados de la quimioterapia mediante el aumento de la vascularidad tumoral, donde sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano se administra como inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano para aumentar la vascularidad tumoral y administrarle simultáneamente al paciente una cantidad eficaz de al menos un agente anticancerígeno distinto de irinotecano.
22. Una inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano para la administración concomitante a un paciente que padece un tumor de 1) una cantidad de una inyección liposómica de sal de octasulfato de sacarosa de irinotecano eficaz para aumentar la vascularidad tumoral y 2) una cantidad eficaz de al menos un agente anticancerígeno distinto de irinotecano.
23. Un kit para tratar el cáncer pancreático en un paciente humano, donde el kit comprende una dosis de irinotecano liposómico e instrucciones para utilizar el irinotecano liposómico en el método de la reivindicación 1 o 2.
24. Un kit para tratar el cáncer pancreático en un paciente humano, donde el kit comprende una dosis de cada uno de irinotecano liposómico, 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina e instrucciones para utilizar el irinotecano liposómico, 5-FU y leucovorina en el método de la reivindicación 3 o 4.
25. El kit de la reivindicación 24, donde el cáncer pancreático es un cáncer pancreático exócrino que se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células acinares, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, tumor de células gigantes, neoplasia papilar mucinosa intraductal (IPMN), cistoadenocarcinoma mucinoso, pancreatoblastoma, cistoadenocarcinoma seroso y tumores pseudopapilares y sólidos.
26. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, donde el irinotecano liposómico es MM-398.
27. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 13-21 , donde la administración conjunta produce una sinergia terapéutica o un resultado positivo en el paciente y donde el resultado positivo es pCR, CR, PR o SD.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA86063C2 (ru) * 2004-05-03 2009-03-25 Хермес Біосайенсез, Інк. Липосомы для снабжения лекарств
US8691231B2 (en) 2011-06-03 2014-04-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies
AU2013202947B2 (en) 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
US9717724B2 (en) 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
JP6758195B2 (ja) * 2014-01-14 2020-09-23 ネクター セラピューティクス 併用ベースの治療方法
MA39599A (fr) 2014-05-14 2016-10-05 Merrimack Pharmaceuticals Inc Dosage et administration d'agents thérapeutiques anti-egfr
AU2015360761B2 (en) * 2014-12-09 2021-05-20 Ipsen Biopharm Ltd. Treatment of breast cancer with liposomal irinotecan
TW201701880A (zh) * 2015-04-14 2017-01-16 莫瑞麥克製藥公司 改善持續釋放藥物治療之藥物動力學及治療指數之方法
US11318131B2 (en) 2015-05-18 2022-05-03 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
MX381475B (es) 2015-08-20 2025-03-12 Ipsen Biopharm Ltd Terapia de combinacion que usa irinotecan liposomal y un inhibidor de poli(adp-ribosa) polimerasa (parp) para el tratamiento del cancer.
TWI778942B (zh) * 2015-08-21 2022-10-01 英商益普生生物製藥有限公司 使用包含微脂伊立替康（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）及奧沙利鉑（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）之組合療法治療轉移性胰臟癌的方法
US10894044B2 (en) 2015-09-16 2021-01-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of topoisomerase-I inhibitors with immunotherapy in the treatment of cancer
JP6941606B2 (ja) 2015-10-16 2021-09-29 イプセン バイオファーム リミティド 安定化カンプトテシン医薬組成物
WO2017172678A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer using combination therapies comprising an oligoclonal anti-egfr antibody preparation and lipsomal irinotecan
CA3023743A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
CN110402163A (zh) 2016-11-02 2019-11-01 易普森生物制药有限公司 使用包括脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(和甲酰四氢叶酸)的组合疗法治疗胃癌
CN113164600A (zh) * 2018-10-17 2021-07-23 百欧林纳克斯有限公司 转移性胰脏腺癌的治疗
US20220072087A1 (en) * 2019-01-17 2022-03-10 Biolinerx Ltd. Specific combination therapy for treatment of pancreatic cancer
WO2020148744A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Biolinerx Ltd. Combination therapy for treatment of pancreatic cancer
WO2021142020A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Tyndall Formulation Services, LLC Formulations of sn-38 with poly(amino acid) block polymers
US11286344B2 (en) 2020-01-10 2022-03-29 Tyndall Formulation Services, LLC Polymer excipients for drug delivery applications
BR112022013685A2 (pt) 2020-01-10 2022-09-06 R Pharm Us Operating Llc Composições de ixabepilona
CN118302192A (zh) * 2021-10-03 2024-07-05 西雅图免疫公司 治疗癌症的方法及其药物组合物

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2628659A (en) * 1951-01-17 1953-02-17 Charles R Carpenter Convertible furniture article
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
JPH0720857B2 (ja) 1988-08-11 1995-03-08 テルモ株式会社 リポソームおよびその製法
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5538954A (en) 1994-06-24 1996-07-23 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Salts of tetracyclines
US5783568A (en) 1994-06-10 1998-07-21 Sugen, Inc. Methods for treating cancer and other cell proliferative diseases
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5800833A (en) 1995-02-27 1998-09-01 University Of British Columbia Method for loading lipid vesicles
DE19605024A1 (de) 1996-01-31 1997-08-07 Schering Ag Neue selektive Taxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5997899A (en) 1996-10-01 1999-12-07 Skyepharma Inc. Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated
WO1998017256A1 (en) 1996-10-22 1998-04-30 Dmitri Kirpotin Compound-loaded liposomes and methods for their preparation
US6210707B1 (en) 1996-11-12 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof
US6787132B1 (en) 1997-12-04 2004-09-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Combined chemo-immunotherapy with liposomal drugs and cytokines
US7244826B1 (en) 1998-04-24 2007-07-17 The Regents Of The University Of California Internalizing ERB2 antibodies
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
IL142573A0 (en) 1998-09-16 2002-03-10 Alza Corp Liposome-entrapped topoisomerase inhibitors
US7311924B2 (en) 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
WO2000066125A1 (en) 1999-04-29 2000-11-09 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US6511676B1 (en) 1999-11-05 2003-01-28 Teni Boulikas Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes
EP1259225B1 (en) 2000-02-04 2006-10-04 Lipoxen Technologies Limited Process of dehydration/rehydration for making liposomes
US6545010B2 (en) 2000-03-17 2003-04-08 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer
WO2001087306A2 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Celgene Corp. Compositions and methods for the treatment of colorectal cancer
AU7038501A (en) 2000-06-30 2002-01-14 Inex Pharmaceuticals Corp Liposomal antineoplastic drugs and uses thereof
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
IL158160A0 (en) 2001-03-26 2004-03-28 Alza Corp Liposome composition for improved intracellular delivery of a therapeutic agent
US7219016B2 (en) 2001-04-20 2007-05-15 Yale University Systems and methods for automated analysis of cells and tissues
WO2003030864A1 (en) 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
WO2003013534A2 (en) 2001-07-23 2003-02-20 Epidauros Biotechnologie Ag Methods for the treatment of cancer with irinotecan based on cyp3a5
US20030077833A1 (en) * 2001-09-07 2003-04-24 Queen's University At Kingston Diagnositc methods for determining susceptibility to convulsive conditions
US7850990B2 (en) 2001-10-03 2010-12-14 Celator Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivery of drug combinations
ITBO20010610A1 (it) 2001-10-05 2003-04-05 Haworth S P A Dispositivo per la connessione di gambe ad elementi di arredamento, ed elemento di arredamento comprendente tale dispositivo
CA2752143C (en) 2002-05-15 2014-09-23 Sutter West Bay Hospitals Delivery of nucleic acid-like compounds
MXPA04011871A (es) 2002-05-31 2005-07-26 Transmolecular Inc Quimioterapia en combinacion con clorotoxina.
WO2004035032A2 (en) 2002-08-20 2004-04-29 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
WO2005000900A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Genentech, Inc. Treatment with anti-vegf antibodies
US8658203B2 (en) 2004-05-03 2014-02-25 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Liposomes useful for drug delivery to the brain
UA86063C2 (ru) 2004-05-03 2009-03-25 Хермес Біосайенсез, Інк. Липосомы для снабжения лекарств
AP2255A (en) 2004-06-01 2011-07-21 Yakult Honsha Kk Irinotecan preparation.
AU2005249201A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with irinotecan (CPT-11) and an EGFR-inhibitor
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
EP1951239A2 (en) 2005-10-25 2008-08-06 Celator Pharmaceuticals, Inc. Fixed ratio drug combination treatments for solid tumors
EP1954286A2 (en) * 2005-11-10 2008-08-13 SmithKline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
WO2007076117A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Celator Pharmaceuticals, Inc. Liposomal formulations comprising secondary and tertiary amines and methods for preparing thereof
CN101370497B (zh) 2006-01-17 2010-11-17 雅培制药有限公司 包含parp抑制剂和细胞毒性剂的联合产品及用途
AU2007227466B2 (en) 2006-03-16 2011-11-17 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer activity augmentation compounds and formulations and methods of use thereof
US8357516B2 (en) * 2006-11-30 2013-01-22 Arkray, Inc. Primer set for amplification of UGT1A1 gene, reagent for amplification of UGT1A1 gene containing the same, and the uses thereof
ES2631727T3 (es) 2007-02-16 2017-09-04 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos contra el ErbB3 y usos de los mismos
US20120003160A1 (en) 2007-06-29 2012-01-05 Amag Pharmaceuticals, Inc. Macrophage-Enhanced MRI (MEMRI) in a Single Imaging Session
WO2009097011A1 (en) 2007-08-17 2009-08-06 Celator Pharmaceuticals, Inc. Improved platinum drug formulations
WO2009040426A1 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Universitätsspital Basel Immunoliposomes for treatment of cancer
US20090123419A1 (en) 2007-11-12 2009-05-14 Bipar Sciences Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
US20090149397A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Bipar Sciences Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors
TWI444384B (zh) * 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
JP2011515478A (ja) 2008-03-25 2011-05-19 シェーリング コーポレイション 結腸直腸がんを処置または予防するための方法
US8067432B2 (en) 2008-03-31 2011-11-29 University Of Kentucky Research Foundation Liposomal, ring-opened camptothecins with prolonged, site-specific delivery of active drug to solid tumors
JP5639039B2 (ja) 2008-04-11 2014-12-10 メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート
US8852630B2 (en) 2008-05-13 2014-10-07 Yale University Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells
AU2008362109B2 (en) * 2008-09-26 2015-08-27 Institut De Cancerologie De L'ouest Individual 5-fluorouracile dose optimization in FOLFIRI treatment
JP5677972B2 (ja) 2008-11-18 2015-02-25 メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート
WO2010125462A2 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Oncozyme Pharma Inc. Pentamidine combinations for treating cancer
PL2508170T3 (pl) 2009-12-03 2015-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co Liposom zawierający irynotekan lub jego chlorowodorek i metoda jego otrzymywania
MY162903A (en) 2010-06-04 2017-07-31 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
AU2011282223A1 (en) 2010-07-19 2013-03-07 Bipar Sciences, Inc. Methods of treating breast cancer using 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents
CN106432495A (zh) 2010-07-22 2017-02-22 加利福尼亚大学董事会 抗肿瘤抗原抗体及其使用方法
RU2541100C2 (ru) 2010-09-03 2015-02-10 Боард Оф Регентс Оф Зе Юниверсити Оф Небраска Способ и композиция для лечения рака
CN103327983A (zh) 2010-12-06 2013-09-25 梅里麦克制药股份有限公司 在使用包含蒽环类化疗剂的erbb2靶向免疫脂质体的治疗中防止心肌毒性的剂量和给药
KR20140092226A (ko) 2010-12-14 2014-07-23 테크니칼 유니버시티 오브 덴마크 나노입자 조성물에서 방사성 핵종의 포집
CA2827118A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivering nucleic acid to a cell
KR101517320B1 (ko) 2011-04-19 2015-05-28 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 단일특이적 및 이중특이적 항-igf-1r 및 항 erbb3 항체
JO3283B1 (ar) * 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
US8691231B2 (en) 2011-06-03 2014-04-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies
AU2013201584A1 (en) * 2012-03-12 2013-09-26 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising an anti-ErbB3 antibody
AU2013249307B2 (en) 2012-04-17 2017-11-09 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-invasive imaging
AU2013202947B2 (en) * 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
US9717724B2 (en) * 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
AU2013374248A1 (en) 2012-12-14 2015-06-11 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Non-invasive imaging methods for patient selection for treatment with nanoparticulate therapeutic agents
AU2014245147B2 (en) 2013-03-27 2017-08-31 Les Laboratoires Servier Antitumor agent including low-dose irinotecan hydrochloride hydrate
EP3038600B1 (en) 2013-08-27 2020-06-03 Northeastern University Nanoparticle drug delivery system and method of treating cancer and neurotrauma
WO2015061592A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Liposomes for non-invasive imaging and drug delivery
AU2015360761B2 (en) 2014-12-09 2021-05-20 Ipsen Biopharm Ltd. Treatment of breast cancer with liposomal irinotecan
TW201701880A (zh) 2015-04-14 2017-01-16 莫瑞麥克製藥公司 改善持續釋放藥物治療之藥物動力學及治療指數之方法
MX381475B (es) 2015-08-20 2025-03-12 Ipsen Biopharm Ltd Terapia de combinacion que usa irinotecan liposomal y un inhibidor de poli(adp-ribosa) polimerasa (parp) para el tratamiento del cancer.
TWI778942B (zh) 2015-08-21 2022-10-01 英商益普生生物製藥有限公司 使用包含微脂伊立替康（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）及奧沙利鉑（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）之組合療法治療轉移性胰臟癌的方法
JP6941606B2 (ja) 2015-10-16 2021-09-29 イプセン バイオファーム リミティド 安定化カンプトテシン医薬組成物
US20170202840A1 (en) 2016-01-14 2017-07-20 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatic cancer with liposomal irinotecan
WO2017172678A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer using combination therapies comprising an oligoclonal anti-egfr antibody preparation and lipsomal irinotecan
US20170333421A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Ipsen Biopharm Ltd. Population Pharmacokinetics of Liposomal Irinotecan
CA3023743A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
CN110402163A (zh) 2016-11-02 2019-11-01 易普森生物制药有限公司 使用包括脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(和甲酰四氢叶酸)的组合疗法治疗胃癌

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