MX2014012384A

MX2014012384A - Derivados sustituidos de xantina.

Info

Publication number: MX2014012384A
Application number: MX2014012384A
Authority: MX
Inventors: Roger D Tung; Scott L Harbeson; Bhaumik Pandya
Original assignee: Concert Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-04-13
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2014-11-26
Also published as: EP2836492A1; CN104364255A; AU2013245662A1; IN2014DN08443A; CA2869874A1; JP2015512947A; US9328113B2; WO2013155465A1; EP2836492B1; EA201491878A8; US20150119407A1; WO2013155465A8; KR20150002779A; EA201491878A1

Abstract

Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son derivados de la xantina sustituidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; por ejemplo, esta invención se refiere a derivados de xantina sustituidos novedosos que son derivados de pentifilina; esta invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un portador y el uso de los compuestos descritos y composiciones en los métodos de tratamiento de enfermedades y condiciones para las cuales son beneficiosos la pentifilina y compuestos relacionados.

Description

DERIVADOS SUSTITUIDOS DE XANTINA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos No. 61/623,858, presentada el 13 de Abril de 2012, cuyo contenido completo de la cual se incorpora en la presente como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchos medicamentos actuales sufren de mala absorción, distribución, metabolismo y/o propiedades de excreción (ADME) que impiden su uso más amplio. Las propiedades ADME pobres son también una de las principales razones del fracaso de los fármacos candidatos en ensayos clínicos. Mientras que las tecnologías de formulación y estrategias de profármaco pueden ser empleadas en algunos casos para mejorar ciertas propiedades de ADME, estos enfoques no han logrado superar los problemas inherentes de ADME que existen para muchas fármacos y fármacos candidatos. Un problema inherente es el metabolismo rápido que provoca una serie de fármacos, que de otro modo sería muy eficaz en el tratamiento de una enfermedad, para ser evacuado demasiado rápido del cuerpo. Una posible solución a la separación rápida del fármaco es frecuente o de alta dosificación para alcanzar un nivel suficientemente alto de plasma de fármaco. Esto, sin embargo, introduce una serie de problemas potenciales de tratamiento, como el pobre cumplimiento del paciente con el régimen de dosificación, los efectos secundarios que se convierten en más agudos con dosis más altas y aumento de los costos del tratamiento.

En algunos casos selectos, un inhibidor metabólico será administrado conjuntamente con un fármaco importante que se evacué rápidamente. Tal es el caso con la clase de inhibidor de la proteasa de fármacos que se utilizan para tratar la infección por el VIH. Estos fármacos son típicamente co-dosificados con ritonavir, un inhibidor de la enzima del citocromo P450 CYP3A4, la enzima responsable de su metabolismo. Ritonavir tiene efectos secundarios y se añade a la carga de la pildora para pacientes con VIH que ya deben tener una combinación de diferentes fármacos. Del mismo modo, dextrometorfano que experimenta metabolismo rápido de CYP2D6 está siendo probado en combinación con la quinidina inhibidor de CYP2D6 para el tratamiento de la enfermedad pseudobulbar.

En general, la combinación de fármacos con inhibidores del citocromo P450 no es una estrategia satisfactoria para disminuir el espacio libre de fármacos. La inhibición de una actividad de la enzima CYP puede afectar el metabolismo y la evacuación de otros medicamentos metabolizados por la misma enzima. Esto puede causar que esos otros fármacos se acumulen en el cuerpo a niveles tóxicos.

Una estrategia potencialmente atractiva, si funciona, para mejorar las propiedades metabólicas de un medicamento es modificación de deuterio. En este enfoque, uno intenta disminuir el metabolismo mediado por CYP de un fármaco mediante la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno con átomos de deuterio. Deuterio es un isótopo estable, seguro y no radiactivo del hidrógeno. El deuterio forma enlaces más fuertes con carbono que con hidrógeno. En casos selectos, la mayor adherencia impartida por deuterio puede impactar positivamente las propiedades de ADME de un fármaco, creando el potencial para la eficacia del medicamento mejorada, seguridad y tolerabilidad. Al mismo tiempo, ya que el tamaño y forma del deuterio son esencialmente idénticos al hidrógeno, sustitución de hidrógeno por deuterio no se esperaría que afectaran la potencia bioquímica y la selectividad del fármaco en comparación con la entidad química original que contiene sólo hidrógeno.

En los últimos 35 años, se han reportado los efectos de la sustitución de deuterio en la tasa de metabolismo para un porcentaje muy pequeño de medicamentos aprobados (véase, por ejemplo, Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91 ; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 ("Fisher")). Los resultados han sido variables e imprevisibles. Para algunos compuestos la deuteración causa una depuración metabólica disminuida in vivo. Para otros, no hubo cambios en el metabolismo. Todavía otros demostraron disminución de depuración metabólica. La variabilidad en los efectos del deuterio ha llevado también a los expertos para cuestionar o dejar la modificación de deuterio como una estrategia de diseño viable de fármacos para inhibir el metabolismo adverso. (Véase a Foster en la pág. 35 y Fisher en la p. 101 ).

Los efectos de la modificación de deuterio en propiedades metabólicas de un medicamento no son predecibles, incluso cuando los átomos de deuterio se incorporan en los sitios conocidos de metabolismo. Sólo por preparar y probar realmente un fármaco deuterado puede uno determinar si y cómo la tasa de metabolismo será diferente de aquel de su contraparte no deuterada. Muchos medicamentos tienen varios sitios donde es posible el metabolismo. El sitio donde se requiere la sustitución del deuterio y el grado de deuteración necesaria para ver un efecto sobre el metabolismo, si los hubiere, será diferente para cada fármaco.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son derivados de la xantina sustituidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, esta invención se refiere a derivados de xantina sustituidos novedosos que están estructuralmente relacionados con pentifilina. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un portador y el uso de los compuestos descritos y composiciones en los métodos de tratamiento de enfermedades y condiciones para las cuales son beneficiosos la pentifilina y compuestos relacionados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos "mejorar" y "tratar" se usan indistintamente e incluyen el tratamiento profiláctico y terapéutico. Ambos términos significan disminuir, suprimir, atenuar, disminuir, detener, o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno delineado en este documento), disminuir la severidad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.

"Enfermedad" significa cualquier condición o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido u órgano.

Se reconocerá que algunas variaciones de abundancia isotópica natural ocurren en un compuesto sintetizado dependiendo sobre el origen de los materiales químicos utilizados en la síntesis. Por lo tanto, una preparación de pentifilina intrínsecamente contendrá pequeñas cantidades de isotopologos deuterados. La concentración de hidrógeno estable naturalmente abundante e isótopos de carbono, a pesar de esta variación, es pequeño y sin importancia en comparación con el grado de sustitución de isótopos estable de compuestos de esta invención. Véase, por ejemplo, Wada E et al., Seikagaku, 1994, 66: 15; Gannes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 1 19: 725. En un compuesto de esta invención, cuando se señala una posición en particular como teniendo deuterio, se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0.015%. Una posición designada como teniendo deuterio típicamente tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de por lo menos 3340 (50.1 % de incorporación de deuterio) en cada átomo denominado como deuterio en dicho compuesto.

El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se utiliza en el presente significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.

En otras modalidades, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico de cada átomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (incorporación de deuterio de 52.5% en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporación de deuterio de 60%), por lo menos 4500 (incorporación de deuterio de 67.5%), por lo menos 5000 (75% de deuterio), por lo menos 5500 (incorporación de deuterio 82.5%), por lo menos 6333.3 (incorporación de deuterio 90%), por lo menos 6333.3 (incorporación de deuterio 95%), por lo menos 6466.7 (incorporación de deuterio 97%), por lo menos 6600 (incorporación de deuterio 99%), o por lo menos 6633.3 (incorporación de deuterio 99.5%).

En los compuestos de esta invención cualquier átomo no específicamente es designado como un isótopo particular para representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando se señala una posición específicamente como "H" o "hidrógeno", la posición se entiende que el hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. A menos que se indique lo contrario, cuando se señala una posición específicamente como "D" o "deuterio", la posición se entiende que tiene deuterio en una abundancia que es por lo menos 3340 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es del 0.015% (es decir, al menos 50.1 de incorporación de deuterio).

El término "isotopólogo" se refiere a una especie que se diferencia de un compuesto específico de esta invención sólo en la composición isotópica del mismo.

El término "compuesto," cuando se refiere a un compuesto de esta invención, se refiere a una colección de moléculas con una estructura química idéntica, excepto que puede haber variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. Por lo tanto, será claro para los de habilidad en la técnica que un compuesto representado por una particular estructura química que contienen átomos de deuterio indicados, también contendrá menor cantidad de isotopólogos con átomos de hidrógeno en uno o más de las posiciones designadas de deuterio en esa estructura. La cantidad relativa de estos isotopólogos en un compuesto de esta invención dependerá de varios factores incluyendo la pureza isotópica de reactivos deuterados utilizados para hacer el compuesto y la eficacia de la incorporación de deuterio en los distintos pasos de síntesis utilizados para preparar el compuesto. Sin embargo, según lo establecido anteriormente, la cantidad relativa de estos isotopólogos en su totalidad será de menos de 49.9% del compuesto.

La invención también proporciona las sales de los compuestos de la invención. Una sal de un compuesto de esta invención se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto, como un grupo amino funcional, o una base y un grupo ácido del compuesto, como un grupo funcional carboxilo. Según otra modalidad, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

El término "farmacéuticamente aceptable", en este documento, se refiere a un componente que, en el marco del criterio médico, es adecuado para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y otros mamíferos sin toxicidad excesiva, irritación, reacción alérgica y similares y está en consonancia con una relación de beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, sobre la administración a un destinatario, sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal sobre la administración a un destinatario.

Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como sulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos como el ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados. Estas sales farmacéuticamente aceptables así incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1 ,4-dioato, hexina-1 ,6-dioate, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato de xileno, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una modalidad, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos minerales como el ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente aquellos formados con ácidos orgánicos como el ácido maleico.

La invención también incluye solvatos e hidratos del compuesto de la invención. En este documento, el término "hidrato" significa un compuesto que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por las fuerzas intermoleculares no covalentes. Según lo utilizado aquí, el término "solvato" significa un compuesto que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solventes como el agua, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol o similares, ligado por las fuerzas intermoleculares no-covalentes.

El término "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado monovalente. Alquilo de Ci-C6 es un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Un alquilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo; etilo; propilo, incluyendo n-propilo e isopropilo; butilo, incluyendo n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo; pentilo, incluyendo, por ejemplo, n-pentilo, isopentilo y neopentilglicol; y hexilo, incluyendo, por ejemplo, n-hexilo y 2-metilpentilo.

Se debe entender que el átomo de carbono que tiene los sustituyentes X1a y X1 b; X2a y X2 ; X3a y X3b; X a y X4b; y X5a y X5b en las fórmulas A, B, B-l, B-ll y E puede ser quiral en algunas instancias (cuando X1a y X1 b son diferentes uno de otro; cuando X2a y X2b son diferentes una de otra; cuando X3a y X3b son diferentes una de otra; X4a y X b son diferentes una de otra; y cuando X5a y X5b son diferentes una de otra; y en otros casos puede ser quiral (cuando X1a y X1 b son las mismas; cuando X2a y X2b son las mismas; cuando X3a y X3b son las mismas; cuando X a y X4b son las mismas; y cuando X5a y X5b son las mismas. Como tal, los compuestos quirales de esta invención pueden existir como enantiómeros individuales, o mezclas racémicas o mezclas escalémicas de enantiómeros. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención incluirá mezclas enantioméricas racémica y escalémica, así como estereoisómeros respectivos individuales que son sustancialmente libres de otro estereoisómero posible. El término "sustancialmente libre de otros estereoisómeros" en este documento significa menos del 25% de otros estereoisómeros, preferiblemente menos del 10% de otros estereoisómeros, más preferiblemente menos del 5% de otros estereoisómeros y más preferentemente menos del 2% de otros estereoisómeros, o menos que "X" % de otros estereoisómeros (donde X es un número entre 0 y 100, inclusive) están presentes. Los métodos de obtención o síntesis de un enantiómero individual para un determinado compuesto son bien conocidos en la técnica y pueden ser aplicados como sea posible a compuestos finales o al material de partida o intermedios.

A menos que se indique de otra forma, cuando un compuesto descrito es nombrado o representado por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.

El término "compuestos estables", en este documento, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período suficiente de tiempo para ser útil para los fines detallados en el presente (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, productos intermedios para su uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, tratamiento de una enfermedad o condición sensible a agentes terapéuticos).

"D" se refiere a deuterio. "Estereoisómero" se refiere a los enantiómeros y diastereómeros. "Tere", nt" y" t "cada uno se refiere a terciario.

"US" se refiere a los Estados Unidos de América.

A lo largo de esta especificación, una variable puede ser referida generalmente (por ejemplo, "cada R") o se puede referir específicamente (por ejemplo, R1 , R2, R3, etc.). Salvo indicación de lo contrario, cuando una variable es referida por lo general, se trata de incluir todas las modalidades específicas de esa variable particular.

Compuestos Terapéuticos La presente invención en una modalidad proporciona compuesto de fórmula A: Fórmula A o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde cada una de X1a, X1 b, X2a, X2b, X3a, X3b, X a, X b, X5a, X5b y X6 es independientemente hidrógeno o deuterio; y cada una de R1, R2, y R3, es independientemente CH3 o CD3; con la condición que si cada X es hidrógeno, entonces al menos un R es CD3.

En una modalidad del compuesto de fórmula A, X3a y X3b cada una es hidrógeno o cada una deuterio.

En una modalidad del compuesto de fórmula A, X4a y X4b cada una es hidrógeno o cada una deuterio.

En una modalidad del compuesto de fórmula A, X5a y X5b cada una es hidrógeno o cada una deuterio.

En una modalidad del compuesto de fórmula A, X6 es hidrógeno. En otra modalidad, X6 es deuterio.

En la modalidad de la fórmula A en donde X6 es hidrógeno, en un aspecto cada una de X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro aspecto, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es deuterio.

En una modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno.

En una modalidad, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio.

En una modalidad, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno.

En una modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es deuterio.

En una modalidad del compuesto de fórmula A, X1a y X1bcada uno es hidrógeno. En una modalidad, X1 a y X b cada una es deuterio. En un aspecto de esta modalidad, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, X2a y X2b cada una es deuterio. En un aspecto de esta modalidad, R1 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es CD3. En un ejemplo de este aspecto, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R2 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R2 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, R3 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R3 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro aspecto, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es deuterio.

En una modalidad del compuesto de fórmula A, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En otra modalidad, X2a y X b cada una es deuterio. En un aspecto de estas modalidades, R es CH3. En un aspecto de estas modalidades, X1a y X1b cada una es hidrógeno. En un aspecto de estas modalidades, R2 es CH3. En otro aspecto de estas modalidades, R2 es CD3. En un aspecto de estas modalidades, R3 es CH3. En otro aspecto de estas modalidades, R3 es CD3. En un aspecto de estas modalidades, cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro aspecto, cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno.

En una modalidad, X1a es deuterio y X1b es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, X2a y X2b cada una es deuterio. En un aspecto de esta modalidad, R1 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es CD3. En un ejemplo de este aspecto, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R2 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R2 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, R3 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R3 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es deuterio.

En un aspecto de la modalidad en donde, X1a es deuterio y X1b es hidrógeno, el carbono que tiene X1 a y X tiene la siguiente estereoquímica: En un ejemplo de este aspecto, X2a y X2b cada una es hidrógeno En otro ejemplo de este aspecto, X2a y X2b cada una es deuterio. En un ejemplo de este aspecto, R1 es CH3. En otro ejemplo de este aspecto, R es CD3. En un ejemplo más particular de este aspecto, R1 es CD3 y X2a y X2b cada una es hidrógeno. En un ejemplo de este aspecto, R2 es CH3. En otro ejemplo de este aspecto, R2 es CD3. En un ejemplo de este aspecto, R3 es CH3. En otro ejemplo de este aspecto, R3 es CD3. En un ejemplo de este aspecto, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno. En otro ejemplo de este aspecto, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno. En otro ejemplo de este aspecto, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es deuterio.

En otro aspecto de la modalidad en donde X1a es deuterio y X1 b es hidrógeno, el carbono que lleva X1a y X1 b tiene la siguiente estereoquímica: En un ejemplo de este aspecto, X y X cada una es hidrógeno. En otro ejemplo de este aspecto, X2a y X2b cada una es deuterio. En un ejemplo de este aspecto, R1 es CH3. En otro ejemplo de este aspecto, R es CD3. En un ejemplo más particular de este aspecto, R1 es CD3 y X2a y X2b cada una es hidrógeno. En un ejemplo de este aspecto, R2 es CH3. En otro ejemplo de este aspecto, R2 es CD3. En un ejemplo de este aspecto, R3 es CH3. En otro ejemplo de este aspecto, R3 es CD3. En un ejemplo de este aspecto, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno. En otro ejemplo de este aspecto, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno. En otro ejemplo de este aspecto, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es deuterio.

Una modalidad del compuesto de fórmula A proporciona un compuesto de fórmula B: Fórmula B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada una de R3 y R2 es independientemente seleccionada de -CH3 y -CD3; X3a y X3b cada una es hidrógeno o cada una deuterio; X4a y X b cada una es hidrógeno o cada una deuterio; X5a y X5b cada una es hidrógeno o cada una deuterio; X6 es hidrógeno o deuterio; y (a) X1a es deuterio y X b es hidrógeno, o (b) X1a y X1 b cada una es hidrógeno o cada una deuterio Una modalidad proporciona un compuesto de fórmula B, en donde cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno. En un aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un aspecto X6 es deuterio. En un aspecto X6 es hidrógeno.

Otra modalidad proporciona un compuesto de fórmula B, en donde cada X3, cada X4 y cada X5 es deuterio. En un aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un aspecto X6 es deuterio. En otro aspecto X6 es hidrógeno.

Todavía otra modalidad proporciona un compuesto de fórmula B, en donde al menos una de R3 y R2 es -CD3. En un aspecto, R3 es -CH3 y R2 es -CD3. En un aspecto, R2 es -CH3 y R3 es -CD3. En un aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un aspecto, X6 es deuterio. En otro aspecto, X6 es hidrógeno. En un aspecto, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno y X6 es deuterio. En otro aspecto, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno y X6 es hidrógeno.

En una modalidad del compuesto de fórmula B, X1a y X1 b cada una es hidrógeno o cada una deuterio. En un aspecto de esta modalidad, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto X6 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X3, cada X4 y cada X5 es deuterio. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto X6 es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R3 y R2 cada una es -CH3. En un aspecto de esta modalidad, al menos una de R3 y R2 es cada -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R3 es -CH3 y R2 es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R2 es -CH3 y R3 es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto, X6 es hidrógeno.

En un ejemplo de este aspecto, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno y X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno y X6 es deuterio.

En una modalidad del compuesto de fórmula B, X1a es deuterio y X1b es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto X6 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X3, cada X4 y cada X5 es deuterio. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto X6 es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R3 y R2 cada una es -CH3. En un aspecto de esta modalidad, al menos una de R3 y R2 es cada -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R3 es -CH3 y R2 es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R2 es -CH3 y R3 es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto, X6 es hidrógeno. En un ejemplo de este aspecto, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno y X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno y X6 es deuterio.

En una modalidad del compuesto de fórmula B, el compuesto tiene la fórmula B-l: Fórmula B-l.

En un aspecto de esta modalidad, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto X6 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X3, cada X4 y cada X5 es deuterio. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto X6 es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R3 y R2 cada una es -CH3. En un aspecto de esta modalidad, al menos una de R3 y R2 es cada -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R3 es -CH3 y R2 es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R2 es -CH3 y R3 es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto, X6 es hidrógeno. En un ejemplo de este aspecto, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno y X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno y X6 es deuterio.

En una modalidad del compuesto de fórmula B, el compuesto tiene la fórmula B-ll: Fórmula B-ll.

En un aspecto de esta modalidad, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto X6 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X3, cada X4 y cada X5 es deuterio. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto X6 es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R3 y R2 cada una es -CH3. En un aspecto de esta modalidad, al menos una de R3 y R2 es cada -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R3 es -CH3 y R2 es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R2 es -CH3 y R3 es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, R3 y R2 cada una es -CD3. En un ejemplo de este aspecto, X6 es deuterio. En otro ejemplo de este aspecto, X6 es hidrógeno. En un ejemplo de este aspecto, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno y X6 es deuterio. En otro ejemplo este aspecto, cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno y X6 es hidrógeno.

La presente invención en una modalidad proporciona compuesto de fórmula E: o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde W es O, S, S(O), S(0)2, NH, o Nalquilo de d-C6; independientemente hidrógeno o deuterio; y cada una de R1, R2, y R3, es independientemente CH3 o CD3; con la condición que si cada X es hidrógeno, entonces al menos un R es CD3.

En una modalidad del compuesto de fórmula A, X4a y X b cada una es hidrógeno o cada una deuterio.

En una modalidad del compuesto de fórmula E, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En otra modalidad, X2a y X2b cada una es deuterio. En un aspecto de estas modalidades, R1 es CH3. En un aspecto de estas modalidades, W es O. En otro aspecto de estas modalidades, W es S. En otro aspecto de estas modalidades, W es NH. En otro aspecto de estas modalidades, W es N-alquilo de dC6. En un aspecto de estas modalidades, R2 es CH3. En otro aspecto de estas modalidades, R2 es CD3. En un aspecto de estas modalidades, R3 es CH3. En otro aspecto de estas modalidades, R3 es CD3. En un aspecto de estas modalidades, cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro aspecto, cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno.

En una modalidad del compuesto de fórmula E, W es O. En un aspecto de esta modalidad, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, X2a y X2b cada una es deuterio. En un aspecto de esta modalidad, R1 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R es CD3. En un ejemplo de este aspecto, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R2 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R2 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, R3 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R3 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro aspecto, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es deuterio.

En una modalidad, W es S, S(O) o S(0)2. En un aspecto de esta modalidad, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, X2a y X2b cada una es deuterio. En un aspecto de esta modalidad, R1 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R es CD3. En un ejemplo de este aspecto, X2a y X b cada una es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R2 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R2 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, R3 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R3 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es deuterio.

En una modalidad, W es NH. En un aspecto de esta modalidad, X2a y X b cada una es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, X2a y X2b cada una es deuterio. En un aspecto de esta modalidad, R1 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es CD3. En un ejemplo de este aspecto, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R2 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R2 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, R3 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R3 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es deuterio.

En una modalidad, W es Nalquilo de C1-C6, donde el alquilo de CrC6 puede ser, por ejemplo, CH3, C2H5, n- C3H7, -C3H7, n-C4H9, sec-C4H9, /'-C4H9 o t- C H9. En un aspecto de esta modalidad, X2a y X2b cada una es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, X2a y X2 cada una es deuterio. En un aspecto de esta modalidad, R1 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es CD3. En un ejemplo de este aspecto, X a y X2b cada una es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R2 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R2 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, R3 es CH3. En otro aspecto de esta modalidad, R3 es CD3. En un aspecto de esta modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuteno; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada Xs es deuterio.

En una modalidad del compuesto de fórmula A, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos del cuadro 1 : CUADRO 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad del compuesto de fórmula E, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos del cuadro 2, en donde W es O: CUADRO 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad del compuesto de fórmula E, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos del cuadro 3, en donde W es NH: CUADRO 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad del compuesto de fórmula E, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos del cuadro 4, en donde W es NCH3: CUADRO 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad del compuesto de fórmula B, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos del cuadro 4, en donde cada uno de X1a y X1b es hidrógeno y X6 es hidrógeno: CUADRO 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad del compuesto de fórmula B, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos del cuadro 6, en donde cada uno de X1a y X1b es deuterio y X6 es hidrógeno: CUADRO 6 sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad del compuesto de fórmula B-l, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos del cuadro 7, en donde X6 es hidrógeno: CUADRO 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad del compuesto de fórmula B-ll, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos del cuadro 8, en donde X6 es hidrógeno: CUADRO 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad del compuesto de fórmula B, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos del cuadro 9, en donde X a es deuterio y X1 b es hidrógeno y cada compuesto es una mezcla racémica, y X6 es hidrógeno: CUADRO 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En cualquiera de las modalidades anteriores, ejemplos, o aspectos, cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

En una modalidad del compuesto de fórmula F, el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos del cuadro 10, en donde W es S(0)2: CUADRO 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La síntesis de compuestos de esta invención puede lograrse mediante químicos sintéticos de habilidad normal. Productos intermedios y los procedimientos pertinentes se describen, por ejemplo en la publicación de patente DE 860217; Sidzhakova, D et al., Farmatsiya, (Sofía, Bulgaria) 1988, 38(4): 1-5; Davis, PJ et al., Xenobiotica, 1985, 15(12): 1001-10; Akgun, H et al., J Pharm Sci, 2001 , 26(2): 67-71 ; publicación de patente alemana DD 274334; patente Czech Nos. CS 237719, CS201558; publicación de patente PCT WO9531450; y en la publicación de patente japonesa Nos. JP58150594, JP58134092, JP58038284, JP57200391 , JP57098284, JP57085387, JP57062278, JP57080385, JP57056481 , JP57024385, JP57011981 , JP57024386, JP57024382, JP56077279, JP56032477, JP56007785, JP56010188, JP56010187, JP55122779, y JP55076876.

Tales métodos se pueden realizar utilizando los reactivos correspondientes deuterados y opcionalmente, otros reactivos y/o intermedios que contienen un isótopo para sintetizar los compuestos delineados en este documento, o invocando protocolos sintéticos estándar conocidos en la técnica para la introducción de átomos de isótopos a una estructura química.

Síntesis ejemplar Métodos para sintetizar compuestos de fórmula se describe en los siguientes esquemas.

ESQUEMA 1 Preparación de compuestos de fórmula A en donde cada X1 es la misma, cada X2 es la misma, cada X3 es hidrógeno, cada X4 es hidrógeno, cada Xs es hidrógeno' y Xs es hidrógeno Fórmula A Comp X1a,b X2a,b X3a,b X4a,b X5a,b X6 R1 R2 R3 102 D D H H H H CD3 CH3 CH3 103 D D H H H H CD3 CD3 CD3 104 H D H H H H CD3 CH3 CH3 105 H D H H H H CD3 CD3 CD3 106 D H H H H H CH3 CD3 CD3 07 D H H H H H CH3 CH3 CH3 110 D D H H H H CD3 CH3 CD3 111 D D H H H H CD3 CD3 CH3 112 H D H H H H CD3 CH3 CD3 113 H D H H H H CD3 CD3 CH3 114 D H H H H H CH3 CD3 CH3 115 D H H H H H CH3 CH3 CD3 Un compuesto ejemplar de fórmula A se puede preparar como se muestra en el esquema 1 mediante la reducción con una fuente de X1 (hidrógeno o deuterio) de la cetona correspondiente.

La cetona 1 se disuelve en un solvente adecuado seguido por la adición de una hidrazida tal como p-toluenosulfonilo hidrazida La mezcla se agitó para una cantidad de tiempo suficiente para formar la hidrazona toluenosulfonilo correspondiente 2 tiempo después la fuente de X1 se añade para proveer el compuesto de fórmula A. Una fuente adecuada de X1 es borodeuteruro de sodio (para X1a = X b = deuterio) o borohidruro de sodio (para X1a = X1b = hidrógeno).

Las cetonas se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en los esquemas 1 a-12b de la solicitud de patente publicada US 2009- 0239886, que se incorpora para referencia aquí.

ESQUEMA 2 3 Fórmula A Los compuestos de fórmula A pueden ser preparados según el esquema 2 anterior. Como un ejemplo, la preparación es adecuada para modalidades en donde cada X1 es deuterio, cada X2 es deuterio, cada X3 es deuterio, cada X4 es deuterio, cada X5 es deuterio' y X6 es hidrógeno. La alquilación de xantina 3, deuterada como sea apropiado, para proveer un compuesto de fórmula A como se muestra en el esquema 2A se puede realizar, como un ejemplo, de una manera análoga a la descrita en el esquema 1A solicitud de patente publicada correspondiente al documento US No. de serie 12/380,579. El esquema 1A se incorpora por referencia aquí. Como otro ejemplo, la alquilación se puede realizar de una manera análoga al procedimiento de Auclair (J. Am. Chem. Soc, 2011 , 113, 7853-7858) al tratar con hidruro de sodio, seguido por la reacción con agente alquilante, tal como bromuro de alquilo.

Las xantinas deuteradas apropiadamente se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en los esquemas 13 y 14 de la solicitud de patente publicada correspondiente a U.S. No. de serie 12/380,579. Los esquemas se incorporan por referencia aquí.

Los compuestos de fórmula A en donde X1 a es deuterio y X b es hidrógeno se puede preparar al reemplazar con deuterio el grupo hidroxilo de los alcoholes correspondientes. Como un ejemplo, el método descrito en Althouse et al., J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, p. 3595-90 se puede usar. El método es adecuado, por ejemplo, para la preparación de compuestos de fórmula B, tal como los compuestos quirales de fórmula B-l, como se en el esquema 3: ESQUEMA 3 Preparación de compuestos de fórmula B-l Como se muestra en el esquema 3, un compuesto de fórmula B-1 se puede preparar de manera análoga a la descrito en Althouse et al. del alcohol con la fórmula que se muestra en el esquema 3. El alcohol puede estar preparado, por ejemplo, según lo establecido en el esquema 1 B de la solicitud de patente publicada US201 10077255. El esquema 1 B está incorporado por referencia en este documento en su totalidad.

Un compuesto de fórmula B-ll puede prepararse en forma similar a lo descrito en el esquema 3 del alcohol con la fórmula Los enfoques específicos y compuestos indicados no pretenden ser limitantes. Las estructuras químicas en los esquemas aquí representan las variables que están definidas por la presente proporcionalmente con las definiciones de grupo químico (radicales, átomos, etc.) de la posición correspondiente en las fórmulas compuestas en este documento, ya sea identificado por el mismo nombre de variable (es decir, R1, R2, R3, etc.) o no. La idoneidad de un grupo químico en una estructura compuesta para su uso en la síntesis de otro compuesto está en el conocimiento de uno de ordinaria habilidad en la técnica.

Métodos adicionales de sintetizar compuestos de esta invención y sus precursores sintéticos, incluyendo aquellas de las rutas que no explícitamente se muestra en los esquemas en el presente, incluidas dentro de los medios de los químicos de ordinaria habilidad en la técnica. Transformaciones química sintética y protección grupo metodologías (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos aplicables son conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo, los que se describen en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y sus ediciones posteriores.

Combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que resultan en la formación de compuestos estables.

Composiciones La invención también proporciona composiciones libres de pirógenos que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención o sus sales farmacéuticamente aceptables; y un portador aceptable. Preferiblemente, una composición de esta invención está formulada para uso farmacéutico ("una composición farmacéutica"), en donde el portador es un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y, en el caso de un portador farmacéuticamente aceptable, no dañino al su recipiente en una cantidad utilizada en el medicamento.

Los portadores farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos que pueden ser utilizados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tal como la albúmina sérica humana, sustancias reguladoras de pH tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales insaturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloqueo de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Si es necesario, la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas pueden aumentar por métodos bien conocidos en la técnica. Un método incluye el uso de los excipientes de lípidos en la formulación. Véase "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs y the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral y Parenteral Drug Delivery: Basic Principies y Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-lnterscience, 2006.

Otro método conocido para mejorar la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de esta invención opcionalmente formulado con un poloxámero, tales como LUTROL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation) o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Véase Patente de E.U.A. 7,014,866; y publicaciones de patentes de E.U.A. 20060094744 y 20060079502.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópico (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). En ciertas modalidades, el compuesto de las fórmulas en el presente documento se administra vía transdérmica (por ejemplo, utilizando un parche transdérmico o técnicas iontoforéticas). Otras formulaciones pueden presentarse adecuadamente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, tabletas, cápsulas de liberación sostenida y en los liposomas y pueden ser preparados por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Véase, por ejemplo, Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17 ed. 1985).

Dichos métodos preparativos incluyen el paso de poner en asociación con la molécula para ser administrados ingredientes tales como el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones son preparadas por uniformemente e íntimamente traer en la asociación los ingredientes activos con portadores líquidos, liposomas o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, formar el producto.

En ciertas modalidades, el compuesto se administra oralmente. Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tal como cápsulas, sobres, o tabletas conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; un polvo o gránulos; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; una emulsión líquida de aceite en el agua; una emulsión líquida de agua en el aceite; empacado en liposomas; o como un bolo, etc. Cápsulas de gelatina blanda pueden ser útiles para contener tales suspensiones, que beneficiosamente pueden aumentar la tasa de absorción de compuestos.

En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen almidón de maíz y lactosa. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, se agregan también normalmente. Para la administración oral en forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seca. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos edulcorantes y/o aromatizantes y/o agentes colorantes.

Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen pastillas que comprenden los ingredientes en una base con sabor, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina, glicerina, o sacarosa y acacia.

Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que contienen antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos y solutos que rinden la formulación isotónica con la sangre del recipiente destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones podrán presentarse en dosis unitaria o contenedores de dosis múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse suspensiones y soluciones de la inyección extemporáneas de polvos estériles, gránulos y tabletas.

Tales soluciones de inyección pueden ser en la forma, por ejemplo, de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tal como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o la suspensión de un diluyente aceptable parenteralmente no tóxico o solvente, por ejemplo, como una solución de 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden ser empleados son el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como medio de solvente o suspensión. Para este propósito, pueden emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicérido son útiles en la preparación de los inyectables, como son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tal como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietilado. Estas soluciones de aceite o suspensiones también pueden contener un alcohol de cadena larga diluyente o dispersante.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mediante la mezcla de un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se derretirán en el recto para liberar los componentes activos. Estos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones están preparadas según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo: Rabinowitz, JD y Zaffaroni, CA, patente de E.UA 6,803,031 , asignado a Alexza Molecular Delivery Corporation.

La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación tópica tópicamente a la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con un ungüento adecuado que contienen los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores de la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo licuado, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto polioxietileno polioxipropileno, emulsión de cera y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede ser formulada con una loción o crema adecuada que contiene el activo compuesto suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden aplicarse tópicamente en el tracto intestinal inferior mediante la formulación de supositorio rectal o en la formulación de un enema adecuado. Los parches transdérmicos tópicamente y administración iontoforética también están incluidos en esta invención.

La aplicación de los terapéuticos objetivos puede ser local, con el fin de ser administrada en el sitio de interés. Diversas técnicas pueden utilizarse para proporcionar que las composiciones objetivas en el sitio de interés, tal como la inyección, el uso de catéteres, trocares, proyectiles, gel plurónico, stents, polímeros de liberación de fármaco sostenido u otro dispositivo que se proporciona acceso interior.

Así, de acuerdo con aún otra modalidad, los compuestos de esta invención pueden ser incorporados en composiciones para el recubrimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, injertos vasculares, válvulas artificiales, stents o catéteres. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos son conocidos en la técnica y se ejemplifican en las patentes de E.U.A. 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son materiales poliméricos típicamente biocompatibles tal como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, etileno vinilo acetato y sus mezclas. Los recubrimientos opcionalmente pueden ser más cubiertos por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada en la composición. Los recubrimientos para dispositivos invasivos son ser incluidos en la definición de portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo, como esos términos son utilizados aquí.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método de recubrimiento un dispositivo médico implantable que comprende el paso de entrar en contacto de dicho dispositivo con la composición de recubrimiento descrita anteriormente. Será evidente para aquellos especializados en la técnica que el recubrimiento del aparato se producirá antes de la implantación en un mamífero.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método de impregnar un dispositivo de liberación de fármaco implantable que comprende el paso de entrar en contacto dicho dispositivo de liberación de fármaco con un compuesto o una composición de esta invención. Los dispositivos de liberación de fármaco implantables incluyen, pero no se limitan a, cápsulas de polímero biodegradable o balas, capsulas de polímero difusible, no degradable, y obleas de polímero biodegradable.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo médico implantable recubierto de un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, tal que dicho compuesto es terapéuticamente activo.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo de liberación de fármaco implantable impregnado con o que contienen un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, tal que dicho compuesto es liberado de dicho dispositivo y es terapéuticamente activo.

Si un órgano o tejido es accesible debido a la eliminación del paciente, dicho órgano o tejido puede ser bañado en un medio que contiene una composición de esta invención, una composición de esta invención puede ser pintada en el órgano, o una composición de esta invención puede ser aplicada en cualquier otra forma conveniente.

En otra modalidad, una composición de esta invención comprende además a un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede ser seleccionado de cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por tener o que demuestra las propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene el mismo mecanismo de acción como pentifilina. Tales agentes incluyen aquellos indicados como que son útiles en combinación con pentifilina, incluyendo pero no limitado a, aquellos que se describen en WO 1997019686, EP 0640342, WO 2003013568, WO 2001032156, WO 2006035418 y WO 1996005838.

Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionados de enfermedad vascular obstructiva periférica; glomerulonefritis; síndrome nefrótico; esteatohepatitis no alcohólica; Leishmaniasis; cirrosis; insuficiencia hepática; distrofia muscular de Duchenne; radiolesiones tardías; linfedema inducida por la radiación; necrosis asociada con radiación; hepatitis alcohólica; fibrosis asociada con radiación; la enterocolitis necrosante en recién nacidos prematuros; nefropatía diabética, insuficiencia renal inducida por la hipertensión y otras enfermedades crónicas del riñon; glomeruloesclerosis focal y segmentaria; sarcoidosis pulmonar; estomatitis aftosa recurrente; dolor de pecho crónica en pacientes con cáncer de mama; tumores cerebrales y del sistema nervioso central; síndrome de malnutrición-inflamación-caquexia; enfermedad mediada por interleucina 1 ; injerto contra la reacción del anfitrión y otras reacciones de aloinjerto; las condiciones del hígado grasosas inducida por dieta, lesiones ateromatosas, degeneración del hígado grasosa y otras dieta inducida por alto contenido de grasa o tejido inducida por condiciones degenerativas de tejido inducidos por alcohol; virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y otras infecciones retrovirales humanas; esclerosis múltiple; cáncer; enfermedades fibroproliferativas; infección fúngica; nefrotoxicidad inducida por fármacos; colitis colagenosa y otras enfermedades o condiciones que se caracterizan por los niveles elevados del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) u otras citoquinas inflamatorias; endometriosis; neuropatía óptica y deterioros de CNS asociados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedades de trastorno inmune; o esclerosis múltiple; enfermedad autoinmune; infección viral respiratoria superior; depresión; incontinencia urinaria; síndrome de intestino irritable; choque séptico; demencia de Alzheimer; dolor neuropático; disuria; retina o daño al nervio óptico; úlcera péptica; diabetes insulino - dependiente; diabetes no insulino - dependiente; nefropatía diabética; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a la insulina; dislipemia; tolerancia a la glucosa patológica; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota; hipercoagulabilidad; e inflamación o lesión asociada quimiotactismo del neutrófilo y/o desgranulación. Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse para controlar la presión infraocular o para estabilizar la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral en sujetos que requieren tal control según lo determinado por examen médico.

En una modalidad, se selecciona el segundo agente terapéutico de a-tocoferol y hidroxiurea.

En otra modalidad, el segundo agente terapéutico es útil en el tratamiento de la diabetes o un trastorno asociado y se selecciona de insulina o análogos de insulina, agonistas del receptor de glucagón-tipo-peptide-1 (GLP-1 ), agentes sulfonilurea, agentes biguanida, inhibidores de la alfa-glucosidasa, agonistas PPAR, agentes de meglitinida, inhibidores de IV dipeptidil-peptidasa (DPP), otros inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE1 , PDE5, PDE9, PDE10 o PDE1), agonistas de amilina, inhibidores de la coenzima A y agentes anti-obesidad.

En otra modalidad, la invención proporciona formas de dosificación separada de un compuesto de esta invención y uno o más de cualquiera de los agentes terapéuticos segundos descritos anteriormente, en donde el compuesto y el segundo agente terapéutico se asocian uno con el otro. El término "asociado uno con el otro" en este documento significa que las formas de dosificación separadas se empacan juntas o de lo contrario de unen una con otra que es evidente que las formas de dosificación independientes se destinan a venderse y administrarse juntas (en menos de 24 horas de una u otra, simultáneamente o consecutivamente).

En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad efectiva. En este documento, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación apropiado, es suficiente para tratar (terapéuticamente o profilácticamente) el trastorno objetivo. Por ejemplo, y la cantidad efectiva es suficiente para reducir o mitigar la severidad, la duración o la progresión del trastorno tratado, evitar el avance del trastorno siendo tratado, causar la regresión del trastorno que es tratado, o incrementado o mejorado con el efecto o los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia.

La interrelación de las dosificaciones para los animales y humanos (basados en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. El área de superficie corporal puede ser determinada aproximadamente a partir de la estatura y peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.

En una modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención está en el intervalo de 20 mg a 2000 mg por tratamiento. En modalidades más específicas las cantidades están en el intervalo de 40 mg a 1000 mg, o en el intervalo de 100 mg a 800 mg o más concretamente en el intervalo de 200 mg a 400 mg por tratamiento. Típicamente, el tratamiento se administra de una a tres veces al día.

Las dosis efectivas también variarán, como se reconoce por aquellos con experiencia en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la severidad de la enfermedad, la ruta de administración, el sexo, edad y condición de salud general del paciente, uso de excipiente, la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos tales como el uso de otros agentes terapéuticos y el juicio del médico tratante. Por ejemplo, orientación para la selección de una dosis efectiva puede determinarse por referencia a la información de prescripción para pentifilina.

Para las composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad efectiva de un segundo agente terapéutico es entre 20% y 100% de la dosificación utilizada normalmente en un régimen de monoterapia utilizando solo este agente. Preferiblemente, una cantidad efectiva está entre 70% y 00% de la dosis normal monoterapéutica. Las dosificaciones monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edición, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edición, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada una de que las referencias se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos referidos anteriormente actúen sinérgicamente con los compuestos de esta invención. Cuando esto ocurre, permitirá que la dosis efectiva de un segundo agente terapéutico y/o el compuesto de esta invención para reducirse de los que requieren en monoterapia. Esto tiene la ventaja de reducir al mínimo los efectos secundarios tóxicos de cualquiera del segundo agente terapéutico de un compuesto de esta invención, mejoras sinérgicas en eficacia, mayor facilidad de administración o uso y/o gasto total reducido de compuesto preparación o formulación.

Métodos de tratamiento En una modalidad, la invención proporciona un método de inhibir la actividad de la fosfodiesterasa (PDE) en una célula, que comprende poner en contacto una célula con uno o más compuestos de fórmula A, incluyendo fórmulas B, B-l y B-ll.

Además de su actividad inhibitoria de PDE, pentifilina es conocida para suprimir la producción de un número de otros agentes biológicos tales como interleucina-1 (IL-1), IL-6, IL-12, TNF-alfa, fibrinógeno y varios factores de crecimiento. En consecuencia, en otra modalidad, la invención proporciona un método de la supresión de la producción de lnterleucina-1 (IL-1 ), IL-6, IL-12, TNF-alfa, fibrinógeno y varios factores de crecimiento en una célula, que comprende poner el contacto una célula con uno o más compuestos de la fórmula A.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método de tratar una enfermedad en un paciente en necesidad misma es tratado beneficiosamente por pentifilina que comprende el paso de la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula A o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula A y un portador farmacéuticamente aceptable.

Dichas enfermedades son bien conocidas en la técnica y se describen en, pero no se limitan a las siguientes patentes y solicitudes publicadas: WO 1988004928, EP 0493682, US 5112827, EP 0484785, WO 1997019686, WO 2003013568, WO 2001032156, WO 1992007566, WO 19980551 10, WO 2005023193, US 4975432, WO 993018770, EP 0490181 y WO 1996005836. Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedad vascular obstructiva periférica; glomerulonefritis; síndrome nefrótico; esteatohepatitis no alcohólica; Leishmaniasis; cirrosis; insuficiencia hepática; distrofia muscular de Duchenne; tarde radiolesiones; linfedema inducidas por la radiación; necrosis de la radiación; hepatitis alcohólica; fibrosis asociada a la radiación; enterocolitis necrosante en recién nacidos prematuros; la nefropatía diabética, insuficiencia renal inducida por la hipertensión y otras enfermedades crónicas del riñon; glomeruloesclerosis segmentaria focal; sarcoidosis pulmonar; estomatitis aftosa recurrente; dolor de pecho crónica en pacientes con cáncer de mama; tumores cerebrales y del sistema nervioso central; síndrome de malnutrición-inflamación-caquexia; enfermedad mediada por interleucina-1 ; injerto contra la reacción del anfitrión y otras reacciones de aloinjerto; condiciones del hígado graso inducidas por la dieta, lesiones ateromatosas, degeneración del hígado grasosa y otras grasas altas inducidas por la dieta o condiciones degenerativas del tejido inducida por el alcohol; virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y otras infecciones retrovirales humanas; esclerosis múltiple; cáncer; enfermedades fibroproliferativas; infección fúngica; nefrotoxicidad inducida por fármacos; colitis colagenosa y otras enfermedades y/o condiciones que se caracterizan por los niveles elevados del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) u otras citoquinas inflamatorias; endometriosis; neuropatía óptica y debilitaciones de CNS asociadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedad de trastorno inmune, o esclerosis múltiple; enfermedad autoinmune; infección viral respiratoria superior; depresión; incontinencia urinaria; síndrome de intestino irritable; choque séptico; demencia de Alzheimer; dolor neuropático; disuria; daño de retina o al nervio óptico; úlcera péptica; diabetes insulino-dependiente; diabetes no insulino-dependiente; nefropatía diabética; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a la insulina; dislipemia; tolerancia a la glucosa patológica; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota; hipercoagulabilidad; hepatitis alcohólica aguda; trastornos del olfato; ductus arterioso permeable; e inflamación o lesión asociada con quimiotactismo del neutrófilo y/o desgranulación.

Los compuestos de fórmula A también pueden utilizarse para controlar la presión intraocular o para estabilizar la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral en sujetos que requieren tal control según lo determinado por el examen médico.

En otra modalidad particular, se utiliza el método de esta invención para tratar una enfermedad o condición en un paciente en necesidad mismos seleccionado de claudicación intermitente sobre la base de enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades y otras enfermedades vasculares obstructivas periféricas; glomerulonefritis; Glomeruloesclerosis focal y segmentaria; síndrome nefrótico; esteatohepatitis no alcohólica; Leishmaniasis; cirrosis; insuficiencia hepática; Distrofia muscular de Duchenne; tarde radiolesiones; linfedema inducidas por la radiación; hepatitis alcohólica; fibrosis inducida por radiación; la enterocolitis necrosante en recién nacidos prematuros; la nefropatía diabética, insuficiencia renal inducida por la hipertensión y otras enfermedades crónicas del riñon; sarcoidosis pulmonar; estomatitis aftosa recurrente; dolor de pecho crónica en pacientes con cáncer de mama; tumores cerebrales y del sistema nervioso central; obesidad; hepatitis alcohólica aguda; trastornos del olfato; infertilidad asociada a la endometriosis; síndrome de malnutrición-inflamación-caquexia; y conducto arterioso patente.

En una modalidad, el método de esta invención se utiliza para tratar la nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o claudicación intermitente sobre la base de enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades. En otra modalidad particular, el método de esta invención se usa para tratar una enfermedad o condición en un paciente en su necesidad seleccionado de claudicación intermitente sobre la base de enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades.

En una modalidad, el método de esta invención se utiliza para tratar la enfermedad renal crónica. La enfermedad renal crónica puede seleccionarse de glomerulonefritis, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, síndrome nefrótico, uropatía reflujo o enfermedad poliquística renal.

En una modalidad, el método de esta invención se usa para tratar la enfermedad crónica del hígado. La enfermedad crónica del hígado puede seleccionarse de esteatohepatitis no alcohólica, degeneración del hígado graso u otra inducida por dieta por el alto grado en grasas o condiciones degenerativas del tejido inducida por el alcohol, cirrosis, insuficiencia hepática o hepatitis alcohólica.

En una modalidad, se utiliza el método de esta invención para una enfermedad relacionada con la diabetes o condición. Esta enfermedad puede ser seleccionada de resistencia a la insulina, retinopatía, úlceras diabéticas, radiación necrosis asociada, insuficiencia renal aguda o nefrotoxicidad inducida por fármacos.

En una modalidad, el método de esta invención se utiliza para tratar a un paciente que sufre de fibrosis quística, incluyendo a aquellos pacientes que sufren de bronquitis crónica de Pseudomonas.

En una modalidad, se utiliza el método de esta invención para ayudar a la cicatrización de heridas. Ejemplos de tipos de heridas que se pueden tratar las úlceras venosas, úlceras diabéticas y las úlceras por presión.

En otra modalidad particular, el método de esta invención se utiliza para tratar una enfermedad o condición en un paciente en necesidad mismos seleccionado de diabetes dependiente de insulina; diabetes no insulina dependiente; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a la insulina; dislipemia; tolerancia a la glucosa patológico; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota; e hipercoagulabilidad.

En una modalidad, el método de esta invención se utiliza para tratar una enfermedad o condición en un paciente en necesidad misma en donde se selecciona la enfermedad o condición de anemia, enfermedad de Graves, oclusión de la vena retiniana, nefritis lúpica, degeneración macular, mielodisplasia, prurito de origen de VIH, hipertensión pulmonar, oclusión de la arteria retiniana, inflamación intestinal, neuropatía óptica isquémica, pancreatitis aguda, anemia drepanocítica y talasemia beta.

Los métodos delineados aquí también incluyen aquellos en donde el paciente se identifica como necesitando un particular tratamiento indicado. Identificación de un paciente que necesita tal tratamiento puede estar en el juicio de un paciente o un profesional de atención médica y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medible por un ensayo o un método de diagnóstico).

En otra modalidad, cualquiera de los métodos anteriores del tratamiento comprende el paso adicional de co-administrar a los pacientes uno o más segundo agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico puede realizarse desde cualquier otro agente terapéutico conocida por ser útil para la co-administración con pentifilina. La elección del segundo agente terapéutico también es dependiente sobre la enfermedad o dolencia concreta a tratar. Los ejemplos de segundos agentes terapéuticos que pueden ser empleados en los métodos de esta invención son los indicados para su uso en composiciones de combinación que comprenden un compuesto de este invento y un segundo agente terapéutico.

En particular, las terapias de combinación de esta invención incluyen la coadministración de un compuesto de fórmula A y un segundo agente terapéutico para el tratamiento de las siguientes condiciones (con el segundo agente terapéutico particular indicado entre paréntesis después de la indicación): radiación tardía inducida por lesiones (a-tocoferol), la fibrosis inducida por radiación (a-tocoferol), linfedema inducida por la radiación (a- tocoferol), dolor en las mamas crónico en pacientes de cáncer de mama (a-tocoferol), nefropatía diabética tipo 2 (captopril), síndrome de malnutrición-inflamación-caquexia (suplemento nutricional oral Nepro; y módulo antiinflamatorio oral, tales como Oxepa); y tumores cerebrales y del sistema nervioso central (terapia de radiación y la hidroxiurea).

Las terapias de combinación de esta invención también incluyen la co-administración de un compuesto de fórmula A y un segundo agente terapéutico para el tratamiento de la diabetes dependiente de insulina; diabetes no insulino-dependiente; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a la insulina; dislipemia; tolerancia a la glucosa patológico; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota; y la hipercoagulabilidad.

El término "co-administrado" aquí significa el segundo agente terapéutico puede ser administrado junto con un compuesto de este invento como parte de una forma de dosis única (como una composición de esta invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como se describió anteriormente) o se separa, múltiples formas de dosificación. Alternativamente, se puede administrar el agente adicional antes, consecutivamente con o después de la administración de un compuesto de esta invención. En esos tratamientos de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención y el segundo agente terapéutico son administrados por los métodos convencionales. La administración de una composición de esta invención, que comprende tanto un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico, a un paciente no excluye la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de esta invención para dicho paciente en otro momento durante un curso de tratamiento.

Las cantidades efectivas de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidos por aquellos especializados en la técnica y orientación para la dosificación puede encontrarse en las patentes y solicitudes de patente publicadas aquí referenciadas, así como en Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edición, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos médicos. Sin embargo, está dentro de alcance de los artesanos calificados para determinar el intervalo de cantidad efectiva óptima del segundo agente terapéutico.

En una modalidad de la invención, donde un segundo agente terapéutico se administra a un sujeto, la cantidad efectiva de los compuestos de esta invención es menor que su importe efectivo sería donde no se administra el segundo agente terapéutico. En otra modalidad, la cantidad efectiva de un segundo agente terapéutico es que menor que la cantidad efectiva sería donde no se administra el compuesto de esta invención. De esta manera, pueden reducirse al mínimo efectos secundarios indeseados asociados con altas dosis de cualquier agente. Otras ventajas potenciales (incluyendo sin limitación mejorada los regímenes de dosificación y/o reducido costo del fármaco) serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica.

En aún otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula A solo o junto con uno o más de los segundos agentes terapéuticos antes descritos en la fabricación de un medicamento, ya sea como una sola composición o como formas de dosificación separadas, para el tratamiento o la prevención en un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma establecidos antes. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula A para uso en el tratamiento o la prevención en un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma mismos delineado en este documento.

EJEMPLOS EJEMPL0 1 Procedimiento general para la alquilación directa de las xantinas Análogos que contienen deuterio de pentifilina fueron preparados de manera análoga al procedimiento de Auclair (J. Am. Chem. Soc, 20 1 , 1 13, 7853-7858). Una suspensión de hidruro de sodio (1 equivalente) en dimetilsulfóxido (0.3M) fue calentada a 60°C. Una vez que el sólido se ha disuelto, la xantina (1 equivalente), deuterado según corresponda, fue agregado como una sola parte y calentado durante 20 minutos. El bromuro de alquilo apropiado (1 equivalente) entonces fue agregado como una sola porción mediante jeringa. La reacción fue calentada por 12 horas adicionales sobre la cual se consideró completa por LCEM. La reacción fue enfriada, diluida con cloroformo y lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El producto deseado se purificó por cromatografía de gel de sílice en un sistema de Teledyne ISCO Combiflash con un sistema gradiente de solvente metanol-diclorometano (0-10%).

Utilizando el procedimiento anterior y comenzar con las xantinas no deuteradas o apropiadamente deuterados (que pueden prepararse, por ejemplo, como se describe en los esquemas 13 y 14 de Ser. E.U.A. No. 12/380,579), los compuestos 100, 101 y 116 fueron preparados como se muestra esquemáticamente abajo: 100 101 3,7-dimetil-1 -(perdeuterohexil)-l H-purina-2,6(3H,7H)-diona 100: se obtuvo el producto deseado como un polvo blanco (236 mg, 0.851 mmol, 85% de rendimiento) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.51 (s, 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). EM (ESI+) 278.3 [(M+H)+]. 1 -(perdeuterohexil)-3,7-bis(trideuterometil)-1 H-purina- 2,6(3H,7H)-diona 101: Se obtuvo el producto deseado como un polvo blanco (22 mg, 0.078 mmol, 8% de rendimiento) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.51 (s, 1 H) EM (ESI+) 284.4 [(M+H)+]. 1-hexil-3,7-bis(trideuterometil)-1 H-purina-2,6(3H,7H)-diona 116: obtuvo el producto deseado como un polvo blanco (22 mg, 0.16 mmol, 16% de rendimiento) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.51 (s, 1 H), 4.03 (t, J =7.7 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (m, 6H), 1.26 (m, 3H). EM (ESI+) 271.1 [(M+H)+].

EJEMPLO 2 Preparación del compuesto 102 3,7-Dimetil-1 -(4,4,6,6,6-pentadeutero-5-oxohexil)-1 H-purina- 2,6(3H,7H)-diona (0.5 g, 1.76 mmol) que puede ser preparado, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente publicada correspondientes a E.U.A. Serie No. 12/380,579, fue condensada con tosilo hidrazina (0.328 g, 1.76 mmol) se realizó en metanol-DI (3.3 mi) a temperatura ambiente durante cuatro horas. Borodeuterido de sodio (221 mg, 5.28 mmol) entonces fue agregado lentamente para evitar el procedimiento exotérmico. La reacción fue calentada a un reflujo suave durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción fue diluida con dicolorometano y lavada con solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron a sequedad. El producto deseado se purificó por cromatografía de gel de sílice en un sistema de Teledyne ISCO Combiflash con un sistema gradiente de solvente metanol-diclorometano (0-10%). El intercambio de deuterio a hidrógeno se realizó según lo establecido en la solicitud de patente publicada correspondiente a E.U.A. Serie No. 12/380, 579 para proporcionar el compuesto 102, 1-(4,4,5,5,6,6,6-heptadeuterohexil)-3,7-dimetil-1 H-purina-2,6(3H,7H)-diona. Se obtuvo el producto deseado como un polvo blanco (28 mg, 0.103 mmol, 10% de rendimiento) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.51 (s, 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.46 (s, 3H) 1.64 (m, 2H), 1.37 (m, 2H). EM (ESI+) 272.3 [(M+H)+].

Evaluación biológica La estabilidad metabólica de los compuestos de la invención puede ser evaluada de acuerdo con uno o ambos de los siguientes métodos: EJEMPLO 1 Evaluación de la estabilidad del compuesto en microsomas de hígado humano. Comparación de compuestos y pentifilina Los microsomas hepáticos humanos (20 mg/ml) se obtienen de Xenotech, LLC (Lenexa, KS). ß-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, reducido forma (NADPH), cloruro de magnesio (MgCI2) y dimetil sulfóxido (DMSO) se adquieren de Sigma-Aldrich.

Determinación de la estabilidad metabólica: 5.7 mm de soluciones madre de compuestos de prueba se preparan en DMSO. Se diluyen las soluciones madre de 7.5 mm a 12.5-50 µ? en acetonithlo (ACN). Los microsomas del hígado humano 20 mg/ml se diluyen a 0.625 mg/ml de regulador de pH de fosfato de potasio 0.1 M, pH 7.4, que contiene 3 mm de MgCI2. Los microsomas diluidos se añaden a los pozos de una placa de polipropileno de pozos profundos de 96 pozos en triplicado. Una alícuota de 10 µ? del compuesto de prueba 12.5-50 pm se agrega a los microsomas y la mezcla es pre-calienta durante 10 minutos. Las reacciones son iniciadas por adición de solución de NADPH precalentada. El volumen final de reacción es de 0.5 mi y contiene microsomas del hígado humano 0.5 mg/ml, 0.25-1.0 pm de compuesto de prueba, y 2 mm de NADPH en regulador de pH de fosfato de potasio 0.1 M, pH 7.4 y 3 mm de MgCI2. Las mezclas de reacción se incuban a 37°C y alícuotas de 50 µ? se remueven a 0, 5, 10, 20 y 30 minutos y se agrega a placas de 96 pozos de pozo poco profundo que contienen 50 µ? de ACN enfriado con hielo con un estándar interno para detener las reacciones. Las placas son almacenadas a 4°C durante 20 minutos después de lo cual 100 µ? de agua se añaden a los pozos de la placa antes de centrifugación para a las proteínas precipitadas en pellas. Sobrenadantes se transfieren a otra placa de 96 pozos y se analizan las cantidades de origen restante por LC-EM/EM usando un espectrómetro de masas aplicado de Bio-Systems API 4000. El mismo procedimiento se siguió para la contraparte no deuterada del compuesto de fórmula I y el control positivo, 7-etoxicoumarin (1 µ??). La prueba se realiza por triplicado.

Análisis de datos: El ti/2s in vitro para compuestos de prueba se calcula desde las pendientes de la regresión lineal de % restante de origen (In) contra la relación de tiempo de incubación. in vitro t ½ = 0.693/k k = - [pendiente de la regresión lineal del % restante de origen (In) contra en tiempo de incubación] Se realizaron los análisis utilizando el Software de Microsoft Excel.

EJEMPLO 2 Ensayo in vivo: Ratas, Sprague-Dawley se administran a una dosis de 10-100 mg/kg del compuesto de prueba por vía intravenosa mediante una cánula o PO vía oral sonda nasogástrica. Se recogieron las muestras de sangre pre-dosis y a aproximadamente 8 puntos del tiempo hasta 24 horas después de la dosis. Las muestras de plasma son obtenidas de la sangre y analizadas para las concentraciones del artículo prueba dosificado por LC-EM/EM.

Sin descripción adicional, se cree que una persona con experiencia en la técnica puede, utilizando la descripción anterior y los ejemplos ilustrativos, hacer y utilizar los compuestos de la presente invención y practicar los métodos reivindicados. Debe entenderse que la discusión anterior y ejemplos simplemente presentan una descripción detallada de ciertas modalidades preferidas. Será evidente para aquellos de experiencia en la técnica que se pueden hacer varias modificaciones y equivalentes sin desviarse de la esencia y alcance la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula A: Fórmula A o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde cada una de X a, xib X2a X2b X3a X3b ?43 X4b ?53 x5 y ?6 es independientemente hidrógeno o deuterio; y cada una de R1, R2, y R3, es independientemente CH3 o CD3; con la condición que si cada X es hidrógeno, entonces al menos un R es CD3.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1a y X b son cada uno hidrógeno.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1a y X1b son cada uno deuterio.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X1a es deuterio y X1 b es hidrógeno.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el carbono que tiene X1a y X1b tiene la siguiente estereoquímica:

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el carbono que tiene X1a y X b tiene la siguiente estereoquímica:

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque X2a y X2b son cada uno hidrógeno.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque X2a y X2b son cada uno deuterio.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R1 es CH3.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R1 es CD3.

1 1. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R2 CH3.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R2 es CD.

13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque R3 es CH.

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque R3 es CD.

15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es hidrógeno.

16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es deuterio.

17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque cada X2 es deuterio; cada X3 es deuterio; cada X4 es deuterio; y cada X5 es hidrógeno.

18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque cada X2 es hidrógeno; cada X3 es hidrógeno; cada X4 es hidrógeno; y cada X5 es deuterio. compuesto de fórmula B

Fórmula B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada una de R3 y R2 es independientemente seleccionada de -CH3 y -CD3; X3a y X3b cada una es hidrógeno o cada una deuterio; X4a y X4b cada una es hidrógeno o cada una deuterio; X5a y X5b cada una es hidrógeno o cada una deuterio; X6 es hidrógeno o deuterio; y (a) X1a es deuterio y X b es hidrógeno, o (b) X1a y X1 b cada una es hidrógeno o cada una deuterio.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque X1a y X1b son cada uno hidrógeno.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque X1a y X b son cada uno deuterio.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, 20 o 21 , caracterizado además porque cada X3, cada X4 y cada X5 es hidrógeno.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, 20 o 21 , caracterizado además porque cada X3, cada X4 y cada X5 es deuterio.

24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado además porque R3 y R2 son cada una CD3.

25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado además porque R3 y R2 son cada uno CH3.

26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado además porque R3 es -CH3 y R2 es -CD3.

27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado además porque R2 es -CH3 y R3 es -CD3.

28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, caracterizado además porque X6 es deuterio.

29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, caracterizado además porque X6es hidrógeno.

30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque X1a es deuterio y X b es hidrógeno.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 o 30, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula B-l: Fórmula B-l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 o 30, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula B-ll: Fórmula B-ll o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consta de los compuestos: Compuesto X1a= X2a= X3a= X4a= X5a= X6 R1 R2 R3 X1 b X2b X3b X4b X5b 100 D D D D D H CD3 CD3 CD3 101 D D D D D H CD3 CH3 CH3 102 D D H H H H CD3 CH3 CH3 103 D D H H H H CD3 CD3 CD3 104 H D H H H H CD3 CH3 CH3 105 H D H H H H CD3 CD3 CD3 106 D H H H H H CH3 CD3 CD3 107 D H H H H H CH3 CH3 CH3 108 D D D D D H CD3 CD3 CH3 109 D D D D D H CD3 CH3 CD3 1 10 D D H H H H CD3 CH3 CD3 1 11 D D H H H H CD3 CD3 CH3 1 12 H D H H H H CD3 CH3 CD3 1 13 H D H H H H CD3 CD3 CH3 1 14 D H H H H H CH3 CD3 CH3 1 15 D H H H H H CH3 CH3 CD3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o 19 y un portador farmacéuticamente aceptable.

36. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o condición en un paciente que lo necesita, en donde la enfermedad se selecciona de la nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o claudicación intermitente sobre la base de enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades.

37. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para preparar un medicamento para tratar la enfermedad renal crónica en un paciente que lo necesita.

38. El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, en donde la enfermedad renal crónica es glomerulonefritis, glomeruloesclerosis segmentaria focal, síndrome nefrótico, uropatía de reflujo o enfermedad poliquística renal.

39. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para preparar un medicamento para tratar la enfermedad crónica del hígado en un paciente que lo necesita.

40. El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde la enfermedad crónica del hígado es esteatohepatitis no alcohólica, degeneración del hígado graso u otra gasa alta inducida por dieta o condiciones degenerativas del tejido inducidas por el alcohol, cirrosis, insuficiencia hepática o hepatitis alcohólica.

41. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad relacionada con diabetes o condición en un paciente que lo necesita, en donde se selecciona la enfermedad o condición de resistencia a la insulina, retinopatía, úlceras diabéticas, necrosis asociada con la radiación, insuficiencia renal aguda o nefrotoxicidad inducida por fármacos.

42. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para preparar un medicamento para tratar la claudicación intermitente en un paciente que lo necesita.

43. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o condición en un paciente que lo necesita, en donde la enfermedad o condición se selecciona de diabetes dependiente de insulina; diabetes no dependiente de insulina; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a la insulina; dislipemia; tolerancia a la glucosa patológica; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota; e hipercoagulabilidad.

44. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o condición en un paciente que lo necesita, en donde la enfermedad o condición se selecciona de anemia, enfermedad de Graves, oclusión de la vena retiniana, nefritis lúpica, degeneración macular, mielodisplasia, prurito del origen de VIH, hipertensión pulmonar, oclusión de la arteria retiniana, inflamación intestinal, neuropatía óptica isquémica, pancreatitis aguda, anemia falciforme y talasemia beta.

45. El compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para usarse en el tratamiento de una enfermedad o condición en un paciente que lo necesita, en donde la enfermedad se selecciona de la nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o claudicación intermitente sobre la base de enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades.

46. El compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para usarse en el tratamiento de la enfermedad renal crónica en un paciente que lo necesita.

47. El compuesto o composición para usarse como se reclama en la reivindicación 37, en donde la enfermedad renal crónica es glomerulonefritis, glomeruloesclerosis segmentaria focal, síndrome nefrótico, uropatía de reflujo o enfermedad poliquística renal.

48. El compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para usarse en el tratamiento de la enfermedad crónica del hígado en un paciente que lo necesita.

49. El compuesto o composición para usarse como se reclama en la reivindicación 39, en donde la enfermedad crónica del hígado es esteatohepatitis no alcohólica, degeneración del hígado graso u otra gasa alta inducida por dieta o condiciones degenerativas del tejido inducidas por el alcohol, cirrosis, insuficiencia hepática o hepatitis alcohólica.

50. El compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para usarse en el tratamiento de una enfermedad relacionada con diabetes o condición en un paciente que lo necesita, en donde se selecciona la enfermedad o condición de resistencia a la insulina, retinopatía, úlceras diabéticas, necrosis asociada con la radiación, insuficiencia renal aguda o nefrotoxicidad inducida por fármacos.

51 . El compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para usarse en el tratamiento de la claudicación intermitente en un paciente que lo necesita.

52. El compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para usarse en el tratamiento de una enfermedad o condición en un paciente que lo necesita, en donde la enfermedad o condición se selecciona de diabetes dependiente de insulina; diabetes no dependiente de insulina; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a la insulina; dislipemia; tolerancia a la glucosa patológica; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota; e hipercoagulabilidad.

53. El compuesto de la reivindicación 1 o 19 o una composición de la reivindicación 35, para usarse en el tratamiento de una enfermedad o condición en un paciente que lo necesita, en donde la enfermedad o condición se selecciona de anemia, enfermedad de Graves, oclusión de la vena retiniana, nefritis lúpica, degeneración macular, mielodisplasia, prurito del origen de VIH, hipertensión pulmonar, oclusión de la arteria retiniana, inflamación intestinal, neuropatía óptica isquémica, pancreatitis aguda, anemia falciforme y talasemia beta.