MX2014012368A - Método y sistema para la administración de un tensioactivo pulmonar mediante atomización. - Google Patents
Método y sistema para la administración de un tensioactivo pulmonar mediante atomización.Info
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Abstract
El método y el sistema de acuerdo con las realizaciones preferidas de la presente invención permiten optimizar la dispensación de medicamentos en aerosol. En particular, el sistema de acuerdo con una realización preferida de la presente invención permite la administración de un tensioactivo pulmonar exógeno a pacientes muy jóvenes (por ejemplo, neonatos a pretérmino). Un catéter 101 transporta tensioactivo atomizado directamente a la región retrofaríngea a fin de aumentar la eficacia de administración del medicamento sin ser invasivo: esto es particularmente importante para pacientes muy jóvenes, tales como neonatos nacidos a pretérmino que padecen de Síndrome de Dificultad Respiratoria neonatal (Nrds). De acuerdo con una realización preferida de la presente invención el catéter se fabrica de material flexible biocompatible (por ejemplo, material plástico). Es posible acoplar el catéter con un armazón rígido (por ejemplo, metálico) para aumentar la rigidez del dispositivo y para mejorar la facilidad de las operaciones de colocación. En una realización preferida de la presente invención, la administración del medicamento atomizado se lleva a cabo por medio de una técnica de impulsión por aire.
Description
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1
MÉTODO Y SISTEMA PARA LA ADMINISTRACIÓN DE UN TENSIOACTIVO PULMONAR
MEDIANTE ATOMIZACIÓN
Descripción
Campo de la teenología
La presente invención se refiere al campo de la instilación retrofaríngea de medicamentos y particularmente a un método y sistema para la administración de un tensioactivo pulmonar mediante atomización.
Antecedentes de la invención
La administración de medicamento en los pulmones se enfrenta a menudo con el problema del correcto equilibrio entre la eficacia y la invasividad del tratamiento. Esto es particularmente difícil en niños [a partir de ahora, en el presente documento, el término neonatos se usa como sinónimo de niños). Los neonatos a pretérmino pueden verse afectados por nRDS (síndrome de dificultad respiratoria neonatal), una enfermedad pulmonar debida a inmadurez generalizada que produce la carencia de tensioactivo pulmonar. Durante muchos años, el nRDS se ha tratado mediante la administración de tensioactivos pulmonares exógenos en forma de bolo mediante instilación endotraqueal en los neonatos a pretérmino intubados mantenidos con ventilación mecánica. Aunque este tratamiento es muy eficaz, como se demuestra por la reducida mortalidad, puede presentar algunos inconvenientes que son intrínsecos a la ventilación mecánica (volu/barotrauma) y al procedimiento de intubación que es, de alguna manera, invasivo.
A la vista de las posible complicaciones asociadas con la intubación y la ventilación mecánica, se ha centrado la atención en diferentes soluciones de administración de
tensioactivos pulmonares exógenos.
En particular, como un posible soporte respiratorio, uso de procedimientos de ventilación no invasivos tales como presión positiva continua en las vías respiratorias nasales tempranas (nCPAP), que administran aire hacia los pulmones a traves de dispositivos nasales específicamente diseñados tales como máscaras, cánulas o tubos nasales, que se han introducido en el cuidado intensivo neonatal.
Tras esta orientación, en los últimos quince años se ha prestado gran atención a buscar una manera alternativa para la administración del tensioactivo pulmonar. La mayoría de los estudios realizados se han centrado en la administración de tensioactivo nebulizado (es decir, partículas con un diámetro másico <10pm) por medio de nebulizadores comerciales conectados al circuito del ventilador, basándose en la hipótesis de que una administración más suave y más gradual debería evitar la elevada fluctuación de sangre cerebral que se puede producir con la administración del bolo (Véase por ejemplo, Mazela J, Merrit TA, Finner NN "Aerosolized surfactants” Curr Opin Pediatr. 2007; 19(2): 155; o Mazela J, Polín RA "Aerosol delivery to ventilated newborn infants: Historical challenges and new directions" Eur J Pediatr. 2011:1-12; o Shah S "Exogenus surfactant: Intubated present, nebulized future?” World Journal of Pediatrics. 2011; 7(1): 11-5). Aunque el tensioactivo da como resultado mejoras más homogéneamente distribuidas, las mejoras en las funcionalidades pulmonares obtenidas en los diferentes estudios manifiestan mucho contraste y no evidencian la eficacia de la solución de nebulización. En otros estudios, el sistema de nebulización del tensioactivo se ha conectado a configuraciones del ventilador no invasivas (es decir, CPAP mediante cánulas nasales); en
estas dolencias, la cantidad de tensioactivo nebulizado que alcanza el pulmón parece ser casi nula (menos de un 20 %). Además, el tensioactivo nebulizado administrado durante CPAP no tiene impactos beneficiosos conclusivos sobre la funcionalidad pulmonar como se muestra en estudios piloto en neonatos a pretérmino (véase, por ejemplo, Berggren E, Liljedhal M, Winbladh B, Andreasson B, Curstedt T, Robertson B, et al "Pilot study of nebulized surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome" Acta Paediatrica 2000;89 (4): 460-4; o Finner NN, Merritt TA, Bernstein G, Job L, Mazela J, Segal R "An open label, pilot study of Aerosurf combined with nCPAP to prevent RDS in preterm neonates” Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 2010; 23(5]: 303-9; o Jorch G, Hartl H, Roth B, Kribs A, Gortner L, Schaible T, et al "Surfactant aerosol treatment of respiratory distress syndrome in spontaneously breathing premature infants” Pediatr Pulmonol. 1997; 24(3]:222-4). Los estudios son muy diferentes y los autores aplican diferentes condiciones con referencia a varios parámetros, por ejemplo: 1] colocación y tipo de generador de aerosol, 2] modo de ventilación, 3] humedad, 4) flujo de aire, 5] tamaño de partículas, 6] modelos nRDS, 7] dilución del tensioactivo, etc.
Por tanto es difícil realizar una comparación adecuada entre ellos. Sin embargo, los sistemas conocidos no demuestran ser muy eficaces de manera general.
Además, cuando se administra un tensioactivo en aerosol con un nebulizador mediante una máscara y no se sincroniza con la respiración del neonato, se puede exhalar alguna parte durante la expiración y bien se deposita en las vías respiratorias superiores o las tuberías/conexiones o se exhala por las extremidades espiratorias. Además, la administración de tensioactivo nebulizado añade espacio muerto a los circuitos de
respiración y, considerando que los recién nacidos a pretérmino pueden tener un volumen tidal de 1 mi o incluso menos, esto puede promover la retención de C02 que, eventualmente, podría llegar a ser peligrosa si se alcanza una situación final de hipercapnia.
Una solución interesante que podría mitigar parcialmente el riesgo anterior ha sido propuesta por Wagner et al (Wagner MH, Amthauer H, Sonntag J, Drenk F, Eichstádt HW, Obladen M "Endotracheal surfactant atomization: an alternative to bolus instillation?" Crit Care Med. 2000; 28(7):2540) que muestra resultados esperanzadores. Se basa en un tubo traqueal modificado con un atomizador insertado en la punta del tubo que produce partículas, que tienen un SMD (Diámetro Promedio de Souter) >100 mm, solo durante la inspiración (identificada por un operario). La elección de poner el atomizador directamente en el tubo ha sido teenológicamente un desafío.
Los resultados prometedores de la solución de Wagner se deben probablemente a las dimensiones más grandes de las partículas que permiten la distribución y absorción del tensioactivo pulmonar de forma similar a los mecanismos implicados en la administración del bolo. En particular, se puede teorizar que las partículas grandes se depositarán en las vías respiratorias centrales, pudiendo alcanzar los alveolos no expandidos mediante gradiente de difusión, efecto Marangoni y capilaridad, pero al mismo tiempo, por el contrario, las partículas nebulizadas pequeñas, que pueden atravesar las vías respiratorias superiores, es probable que bien se exhalen durante la espiración o que se depositen en los alveolos ya abiertos que producen el flujo de aire durante la respiración, sin alcanzar la región ateláctica del pulmón y que contribuyen incluso a una distribución todavía menos homogénea en las constantes temporales del pulmón. Otra ventaja de Wagner es que el
tensioactivo pulmonar se administra solo durante la fase de inspiración y esto ayuda a controlar mejor la cantidad de medicamento administrado eficazmente (con mejoras en resultados de ahorro y clínicos).
Un inconveniente de Wagner es que el tubo debe alcanzar la tráquea (en la que se coloca el nebulizador), para poder administrar las partículas de gran tamaño que se filtrarían a exterior desde de las vías respiratorias superiores, y este procedimiento es invasivo y puede producir problemas, en particular para neonatos. Por otra parte, todos los sistemas conocidos de la téenica anterior que implementan un método de administración no invasivo (es decir, que no penetran en el tubo traqueal) solamente pueden administrar partículas de pequeño tamaño que pueden superar la barrera externa, pero son menos eficaces en alcanzar todas las regiones pulmonares que necesitan tratamiento.
Además, de acuerdo con el experimento de Wagner, la "sincronización" de la administración del medicamento con el ritmo de la inspiración se lleva a cabo manualmente, lo cual no es ideal por motivos obvios que incluyen una pérdida del producto. Por otra parte, todos los intentos conocidos en la materia para implementar dicha sincronización, por ejemplo, los descritos en el documento EP 692273. son dependientes de la presencia de dispositivos tales como un ventilador mecánico. Sin embargo, está solución necesita conexiones con las vías respiratorias del recién nacido, que añaden espacio muerto y carga mecánica a la respiración del paciente.
Por todos estos motivos, se apreciaría mucho un método y sistema no invasivo mejorado para administrar el tensioactivo exógeno que es capaz de combinar las ventajas de la nebulización de partículas de gran tamaño con la sincronización automática adecuada de la administración.
Objetos de la invención
Es un objetivo de la presente invención superar al menos alguno de los problemas asociados con la téenica anterior.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un método y sistema que se muestra en las reivindicaciones acompañantes.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los inventores proporcionan un sistema para administrar un medicamento para pacientes que respiran espontáneamente, que comprende: i) un catéter flexible adaptado para alcanzar la región retrofaríngea del paciente, incluyendo el catéter al menos un primer canal que está adaptado para conducir a la región faríngea del paciente un flujo de medicamento líquido y al menos un segundo canal adaptado para conducir a la región faríngea del paciente un flujo de gas presurizado; ii) primeros medios de bombeo conectados a un primer extremo del al menos un primer canal, adaptados para crear una presión que empuja la columna de medicamento líquido hacia el segundo extremo del al menos un primer canal; iii) segundos medios de bombeo conectados a un primer extremo del al menos segundo canal, adaptado para crear el flujo de gas presurizado; de tal manera que cuando la columna de medicamento líquido y el gas presurizado se encuentran en la cavidad faríngea, la columna líquida se fragmenta en una pluralidad de partículas que dan lugar a que se atomice el medicamento que se va a administrar a los pulmones del paciente; iv) un sensor de presión conectado a al menos un primer canal para medir un valor indicativo de la presión en la cavidad faríngea del paciente, usándose dicho valor para determinar si el paciente está en una fase de inspiración o en una fase de espiración y donde los primeros medios de bombeo se activan selectivamente solo durante la fase de inspiración.
El uso de una luz cargada de líquido del cateter para estimar los cambios de la presión en la cavidad faríngea permite ventajas específicas en comparación con otras soluciones: 1) proporciona una respuesta muy rápida del sistema transductor de presión del catéter (los líquidos no son comprimibles y añaden un mínimo cumplimiento del sistema de medida, dando como resultado constantes de tiempo muy rápidas], que permiten una rápida detección de la fase de respiración de los recién nacidos (la tasa respiratoria en neonatos pequeños a pretérmino puede ser mayor de 60 respiraciones por minuto, un orden de magnitud mayor que para los adultos); 2) el uso de catéteres desechables y de bajo coste sin luces adicionales para el muestreo de la presión y colocándose en transductor de presión cercano al dispositivo principal; 3) la presencia de líquido en la luz evita que la punta del catéter se ocluya debido a los fluidos que están siempre presentes en la faringe, por ejemplo, saliva o humedad debido al entorno saturado por el vapor de agua, una ventaja importante frente a las luces llenas de aire para la detección de la presión; 4) dado que el cambio de presión debido a la ruta de baja resistencia proporcionada por la luz llena de líquido es pequeño en comparación con el de gas, es mucho más fácil detectar cambios de presión muy pequeños en la cavidad faríngea debido a la respiración del neonato, que son de aproximadamente 1 cm de H20.
Preferentemente el catéter se fabrica de material plástico flexible y como alternativa puede incluir un manguito parcialmente rígido. Preferentemente, el al menos segundo canal incluye una pluralidad de canales dispuestos alrededor del primer canal.
Preferentemente, el medicamento en aerosol comprende un tensioactivo pulmonar exógeno, por ejemplo, seleccionado entre el grupo que consiste en tensioactivos pulmonares naturales modificados (por ejemplo, poractant alfa), tensioactivos artificiales, y tensioactivos reconstituidos, mientras que el gas presurizado incluye aire u oxígeno.
De acuerdo con una realización adicional, el catéter incluye medios separadores dispuestos en su superficie externa de tal manera que, cuando el catéter está en su lugar para el tratamiento de aerosol, el segundo extremo del al menos primer y al menos segundo canal se mantienen separados de la pared de la cavidad faríngea.
En un segundo aspecto de la invención, los inventores proporcionan un método para prevenir y/o tratar un síndrome de dificultad respiratoria en pacientes que respiran espontáneamente, comprendiendo dicho método la etapa de administrar un medicamento atomizado a la región retrofaríngea del paciente por medio de un catéter flexible multicanal a una columna de medicamento líquido a baja presión a través al menos de un primer canal del catéter multicanal y un flujo de gas presurizado a través de al menos un segundo canal del catéter multicanal; donde la columna líquida de medicamento se fragmenta en una pluralidad de partículas cuando la columna líquida y el flujo de gas presurizado se encuentran en la cavidad retrofaríngea. Preferentemente el método comprende la etapa de detectar la actividad de inspiración del paciente, preferentemente por medio de un sensor de presión que se conecta a al menos un primer canal; donde la etapa de proporcionar se lleva a cabo solo durante la actividad de inspiración.
Más preferentemente, el método de la invención comprende aplicar al paciente un procedimiento de ventilación no invasivo tal como el de presión positiva continua de las vías respiratorias nasal (nCPAP).
En un tercer aspecto de la invención, los inventores proporcionan un kit que comprende: a) una composición farmacéutica que comprende un tensioactivo pulmonar suspendido en un medio acuoso farmacéuticamente aceptable; b) el sistema de la invención, c) medios para colocar y/ o facilitar la introducción del catéter en la región retrofaríngea; y d) medios de contención para contener la composición farmacéutica, el sistema y los medios de colocación. En un cuarto aspecto de la invención, los inventores proporcionan un método para prevenir y/o tratar un síndrome de dificultad respiratoria en neonatos a pretérmino que respiran espontáneamente, comprendiendo dicho método la etapa de administrar un tensioactivo pulmonar en la cavidad retrofaríngea de dichos neonatos. Un aspecto más adicional de la presente invención proporciona un programa informático para controlar el método anteriormente descrito.
El método y el sistema de acuerdo con las realizaciones preferidas de la presente invención permiten optimizar la dispensación de tensioactivo con una administración eficaz de las partículas atomizadas a los pulmones sin requerir una operación invasiva para colocar el catéter. El método y el sistema de la presente invención proporcionan varias ventajas que incluyen: un proceso de atomización más suave, gracias al catéter de atomización impulsado por aire, cuyo impacto mecánico sobre el tensioactivo es mínimo; una fabricación más fácil y un diseño más compacto del catéter de atomización gracias a la ausencia del estrechamiento final; la posibilidad de vigilar y sincronizar el modelo de respiración del paciente sin la introducción de un sensor, conexiones a la apertura de la vía respiratoria o a una segunda luz; la flexibilidad del dispositivo, que se puede usar tanto durante la respiración espontánea como cuando se proporciona un soporte respiratorio no
invasivo, tal como durante nCPAP u otros procedimientos de ventilación no invasivos con ventilación con presión positiva intermitente nasal (NIPPV); el uso de componentes que son ya familiares al personal del hospital, por ejemplo, catéteres y sensores de presión desechables (similares a los utilizados para vigilar de forma invasiva las tensiones arteriales); todas las partes en contacto con el tensioactivo pulmonar y el paciente son de bajo coste y desechables, garantizando tratamientos más higiénicos y seguros que los de la téenica anterior, lo que es particularmente importante cuando el paciente es un neonato a pretérmino.
Breve descripción de los dibujos
Se hará ahora referencia, a modo de ejemplo, a los dibujos acompañantes, en los que:
La Figura 1 es un diagrama esquemático de implementación del sistema que implementa una realización preferida de la presente invención;
La Figura 2 muestra un ejemplo de catéter multicanal de acuerdo con una realización de la presente invención;
La Figura 3 muestra como ejemplo la dimensión de las partículas de tensioactivo
(CurosurfTM) atomizado de acuerdo con la realización preferida de la presente invención.
Las Figuras 4a y 4b representan respectivamente un sensor de presión de acuerdo con una realización de la presente invención y el circuito que controla el sensor de presión;
La Figura 5 muestra una señal de presión retrofaríngea ilustrativa adquirida en un neonato a pretérmino.
La Figura 6 muestra las etapas del método de acuerdo con una realización preferida de la presente invención;
La Figura 7 muestra un diagrama del volumen tidal relacionado con fetos que se están tratando con el método y el sistema de acuerdo con una realización de la presente invención;
Definiciones
Con el término "tensioactivo pulmonar" se entiende un tensioactivo pulmonar exógeno administrado a los pulmones que podría pertenecer a una de las siguientes clases: i) tensioactivos pulmonares "naturales modificados" que son extractos lípidos de pulmón picado o de lavados pulmonares de mamífero. Estas preparaciones tienen cantidades variables de proteínas SP-B y SP-C y, dependiendo del método de extracción, pueden contener lípidos tensioactivos no pulmonares, proteínas u otros componentes. Algunos de los tensioactivos pulmonares naturales modificados presentes en el mercado, del tipo Survanta™ se mezclan con componentes sintéticos tales como tripalmitina, dipalmitoil fosfatidil colina y ácido palmítico.
ii) los tensioactivos pulmonares "artificiales" que son mezclas simples de compuestos sintéticos, principalmente fosfolípidos y otros lípidos que se formulan para imitar la composición y el comportamiento lípido del tensioactivo pulmonar natural Están desprovistos de proteínas tensioactivas pulmonares;
iif) tensioactivos pulmonares "reconstituidos" que son tensioactivos pulmonares artificiales al cual se han añadido proteínas/péptidos tensioactivos pulmonares aislados de animales o proteínas/péptidos fabricados mediante teenología recombinante tal como los descritos en el documento WO 95/32992 o análogos sintéticos de proteínas tensioactivas pulmonares tales como los descritos en los
documentos WO 89/06657 W096/22315 y WO 00/47623.
La expresión "procedimiento de ventilación no invasivo (NIV)" define una modalidad de ventilación que soporta la respiración sin necesidad de intubación.
Descripción detallada de realizaciones preferidas
Con referencia a la Figura 1, se ilustra una implementación del método y el sistema de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. En el ejemplo descrito aquí, los inventores resolvieron el problema de administrar la cantidad correcta de médicamente atomizado a un paciente; en particular, los inventores administran un tensioactivo pulmonar (por ejemplo, poractant alfa, comercialmente disponible como CurosurfTM de Chiesi Farmaceutici SpA) a por ejemplo, un neonato a pretérmino.
Sin embargo, cualquier tensioactivo pulmonar actualmente en uso, o desarrollado posteriormente para el uso en un sistema de dificultad respiratoria y otras dolencias pulmonares podría ser adecuado para el uso en la presente invención. Estos incluyen tensioactivos pulmonares naturales, artificiales y reconstituidos modificados (PS):
Los tensioactivos pulmonares naturales modificados actuales incluyen, pero no se limitan a, tensioactivo pulmonar lípido bovino (BLESTM, BLES Biochemicals, Inc. Londres, Ont), calfactant (InfasuríTM, Forest Pharmaceuticals, St. Louis, Mo.), bovactant (AlveofactTM, Thomae, Alemania), tensioactivo pulmonar bovino (Tensioactivo pulmonar TATM, Tokyo Tanabe, Japón), poractant alfa (CurosurfTM, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italia), y beractant (SurvantaTM, Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, 111.)
Los ejemplos de tensioactivos artificiales incluyen, pero no se limitan a, pumactant (AlecTM, Britannia Pharmaceuticals, UK), y palmitato de colfosceril (ExosurfTM, GlaxoSmithKline); pie, Middlesex).
Los ejemplos de tensioactivos reconstituidos incluyen, pero no se limitan a, lucinactant (SurfaxinTM, Discoveiy Laboratories, Inc., Warrington, Pa.) y el producto que tiene la composición descrita en la Tabla 2 del Ejemplo 2 del documento WO 2010/139442, cuya enseñanza se incorpora en el presente documento como referencia.
Preferentemente, el tensioactivo pulmonar es un tensioactivo natural modificado o un tensioactivo reconstituido. Mas preferentemente, el tensioactivo pulmonar es poractant alfa (CurosurfTM).
La dosis del tensioactivo pulmonar que se va a administrar varía con el tamaño y la edad del paciente, así como con la gravedad de la dolencia del paciente. Los expertos en la teenica relevante serán capaces de determinar fácilmente estos factores y de ajustar la dosificación de acuerdo con ello.
Un catéter 101 transporta medicamento atomizado (por ejemplo, tensioactivo) directamente a la región retrofaríngea a fin de aumentar la eficacia de administración del medicamento sin ser invasivo: esto es particularmente importante para pacientes muy jóvenes, tales como neonatos nacidos a pretérmino que padecen de Síndrome de Dificultad Respiratoria (nRDS). De acuerdo con una realización preferida de la presente invención el catéter se fabrica de material flexible biocompatible (por ejemplo, material plástico), es posible acoplar el catéter con un armazón rígido (por ejemplo, metálico) para aumentar la rigidez del dispositivo y para mejorar la facilidad de las operaciones de colocación. En una realización preferida de la presente invención, la administración del medicamento atomizado se lleva a cabo por medio de una técnica de impulsión por aire. Usar aire para ayudar a la atomización es una técnica bien conocida que garantiza una atomización
completamente desarrollada también cuando se requieren condiciones de baja presión y de flujo bajo (véase por ejemplo, Arthur Lefebvre, "Atomization and spray", Taylor y Francis, 1989). Dicha téenica se basa en una cantidad relativamente pequeña de gas (por ejemplo, aire, pero podría ser otro gas comprimido, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, o helio) que fluye en uno o más canales separados que el medicamento que se administra en una forma líquida; el flujo de aire se acelera y rompe la columna líquida, induciendo la atomización del medicamento. Por tanto, el catéter 101 incluye una pluralidad de canales (al menos dos, uno para el medicamento y uno para el aire) para conducir de forma simultánea el medicamento y el flujo de aire. La columna de medicamento líquido se fragmenta en gotículas por la turbulencia debida al flujo de aire próximo o alrededor cuando los dos flujos (aire y medicamento líquido) salen de los canales del catéter y se encuentran en la región retrofaríngea. Las gotículas atomizadas tienen un diámetro promedio de al menos 80 micrómetros, preferentemente mayor de 100 micrómetros, más preferentemente de 80-150 micrómetros. Se cree que este efecto está producido por el flujo de aire que acelera la inestabilidad de la lámina de fluido. El aire ayuda también a dispersar las gotículas, evitando la colisión entre ellas y facilitando la difusión del medicamento en los pulmones reduciendo la probabilidad de contacto entre las partículas y la pared de la cavidad retrofaríngea.
En una realización preferida de la presente invención, el medicamento (por ejemplo, el tensioactivo) se suministra por medio de una bomba 103 conectada a un extremo del catéter, que fuerza al medicamento líquido fuera del extremo opuesto del catéter en el que este se encuentra con el flujo de aire (conducido por un canal diferente del catéter) y se
atomiza, es decir, se fragmenta en una pluralidad de pequeñas partículas (gotículas) por el aire presurizado. La bomba 103 puede realizarse por un dispositivo capaz de generar un flujo, tal como una bomba de infusión: en una realización preferida de la presente invención, la bomba 103 se fabrica de un marco mecánico que comprende una estructura que mantiene una jeringuilla que contiene el medicamento líquido y un motor por etapas que impulsa el pistón de la jeringuilla. En una realización de la presente invención, la bomba 103 puede controlarse por una unidad de control 109; dicha unidad de control puede estar abarcada en un ordenador, un microprocesador o, de forma más general cualquier dispositivo capaz de actividad de procesamiento de datos. Un dispositivo de bombeo 105 [que incluye posiblemente una fuente presurizada y un regulador de presión y un filtro) se conecta al uno o más canales que conducen el flujo de aire. Los expertos en la materia apreciarán que en el término bomba los inventores incluyen cualquier dispositivo capaz de proporcionar una presión tanto a un flujo de líquido como a un flujo de gas. La bomba 105 puede controlarse por una unidad de control, tal como se describe para la bomba 103. El flujo de la bomba 103 debe estar en el intervalo de 9-18 ml/H mientras que la presión de la bomba 105 debe estar comprendida entre 0,4 y 0,8 atm (1 atm = 1,01325 Bar).
En una realización preferida de la presente divulgación el catéter 101 incluye múltiples canales, con un canal principal [por ejemplo, central) que conduce el tensioactivo, que está rodeado por una pluralidad de canales adicionales [por ejemplo, laterales) que conducen un flujo de aire presurizado). La téenica de impulsión de aire descrita aquí proporciona la ventaja de una fragmentación más suave del tensioactivo. Los atomizadores
actuales para la administración de fármacos se basan normalmente en orificios pequeños, mientras que el método de acuerdo con la presente divulgación emplea un catéter de atomización que utiliza el aire de la solución de impulsión. La configuración geométrica del orificio sencillo presenta normalmente un estrechamiento en la punta del catéter, la boquilla, que acelera una elevada inestabilidad en la producción de líquido en presencia de una elevada caída de presión (más de 1 Atm) y, como consecuencia, la fragmentación del líquido en partículas. Por el contrario, el catéter de impulsión de aire de acuerdo con una realización preferida de la presente divulgación es un catéter multiluz: el tensioactivo fluye en la luz principal mientras que el aire presurizado fluye en los laterales. Las turbulencias generadas por el fragmento pequeño hacen fluir el aire hacia el tensioactivo de una manera 'suave' Además, el uso de orificios pequeños requeriría una presión muy diferencial a través de la boquilla para inducir la atomización, mientras que el atomizador con impulsión de aire no necesita elevar la presión de impulsión hacia el tensioactivo, dado que el proceso de atomización se ve impulsado por la turbulencia del aire alrededor del tensioactivo.
El tensioactivo pulmonar se administra preferentemente como una suspensión en un medio acuoso estéril farmacéuticamente aceptable, preferentemente en una disolución salina acuosa fisiológica tamponada (cloruro sódico al 0,9 % en p/v)
Su concentración debe ajustarse adecuadamente por la persona experta en la materia.
De manera ventajosa, la concentración del tensioactivo debe estar comprendida entre 2 y 160 mg/ml, preferentemente entre 10 y 100 mg/ml, más preferentemente entre 40 y 80 mg/ml.
El volumen aplicado no debe de ser generalmente de más de 5,0 mi. preferentemente
no más de 3,0 mi. En algunas realizaciones, este podría ser de 1,5 mi o 3 mi.
Una característica adicional posible del método y el sistema de acuerdo con la presente divulgación es la de la sincronización de la administración del tensioactivo pulmonar con la fase de respiración del paciente. Para implementar esta característica, se inserta un sensor de presión 107 a lo largo del catéter del tensioactivo, pero externamente al tubo de la faringe, y proporciona una medida indirecta pero precisa de los cambios de presión en la faringe. Esta medida es posible debido a la presión relativamente baja en el canal que conduce el tensioactivo, que permite el uso de la línea de tensioactivo para medir la presión retrofaringeal con el objetivo de sincronizar la atomización con el modelo de respiración de los pacientes y de ayudar al equipo médico a cargo del paciente a colocar el catéter en el lugar adecuado y vigilar el mantenimiento de la posición adecuada durante el tratamiento, que permite la identificación de un posicionamiento fuerte de la punta del catéter (por ejemplo, en el esófago).
La Figura 2 muestra la implementación del catéter multicanal de acuerdo con una realización preferida de la presente invención. El atomizador de impulsión de aire de la presente realización está realizado por medio de un catéter multiluz con una luz interior central 201 rodeada por algunas luces más pequeñas 203. El tensioactivo fluye en la luz central principal, impulsado por la bomba de infusión, a la vez que el gas (por ejemplo, aire, aire enriquecido con oxígeno u oxígeno puro), fluye a través de las luces laterales. La caída de presión en el catéter central depende de su longitud y su diámetro interno. En una realización preferida de la presente divulgación el catéter presentaría una longitud de 7-15 cm y un diámetro interno de 0,4-0, 6 mm. En este caso, la caída de presión está en el
intervalo de 7,8-0,72 cm de H20, considerando un flujo de tensioactivo de 3 ml/20 min. De esta manera no se requiere una boquilla y la dimensión del tamaño de partículas se determina principalmente por la presión del aire que fluye en el canal lateral. Para generar el flujo de gas en las luces laterales, se puede usar un compresor o una fuente de gas presurizado (por ejemplo, un cilindro o un enchufe de pared de gas médico): la presión se modula mediante un regulador de presión con un filtro mecánico para evitar el flujo de polvo a través del sistema.
Dicho caudal de gas presurizado no puede alterar significativamente la presión en la faringe, ya que el flujo está bastante limitado y las estructuras anatómicas están abiertas a la atmósfera.
La distribución del tamaño de partículas obtenida mediante la realización preferida de la presente invención se ha caracterizado mediante un analizador del tamaño comercial por difracción láser (Malvern, Insitec RT). Las mediciones se han llevado a cabo con condiciones ilustrativas de 0,5 bar (50 kPa) de aire presurizado y un caudal de tensioactivo de 3 ml/20 minutos.
Como resultado, la mayoría del tamaño de las partículas está comprendido entre 100 y 200 micrómetros. En particular, el valor medio es de 137,47 micrómetros, el percentil 109 es 39,50 micrómetros, el percentil 90e es 130,63 como se indica en la Figura 3.
Como posible característica adicional, el catéter utilizado en el método y sistema de la presente divulgación puede estar provisto de algunos separadores en la superficie externa que ayudan a colocarlo y a mantener una distancia mínima entre el propio catéter y la pared de la cavidad retrofaríngea. Esta separación garantiza que el tensioactivo atomizado
se transporta hasta el pulmón mediante el flujo de aire de la inspiración y no se proyecta a las paredes de la cavidad faríngea. Se muestra un ejemplo en la Figura 2b, donde varias nervaduras recorren la superficie externa del catéter; estas nervaduras también tienen una función de refuerzo añadiendo cierta rigidez al catéter (como alternativa a la estructura metálica citada anteriormente). También son posibles otras formas de las nervaduras, por ejemplo, podrían tener la forma de uno o más anillos que rodean el catéter a una distancia predeterminada de separación entre sí: los expertos en la materia apreciarán que se pueden implementar varias alternativas equivalentes.
El laringoscopio es otra herramienta conocida del experto en la materia, que se podría utilizar de manera adecuada para colocar el catéter en la cavidad retrofaríngea.
Además, las pinzas Magill, las cánulas orofaríngeas como la cánula de Mayo, de Guedel, de Safar y de Bierman pueden facilitar la introducción del catéter. En una realización preferida, la cánula de Mayo se utiliza tanto para facilitar la introducción como para mantener la punta del catéter en la posición correcta, es decir, no cerca de la pared faríngea y apuntando hacia la entrada de la tráquea durante el periodo completo de administración del tensioactivo.
La Figura 4a muestra una posible implementación del sensor de presión 107 anteriormente mencionado, que se utiliza en una realización de la presente invención para detectar la presión del aire procedente o que fluye al interior de la cavidad faríngea. Dicha presión medida se utiliza como indicación del ritmos respiratorio del paciente, y el sistema sincroniza la administración del medicamento con ella. Esta sincronización aporta grandes ventajas, tanto en términos de eficacia del tratamiento como en la reducción de pérdidas de
medicamento. La eficacia se debe al transporte del fármaco atomizado mediante el flujo inspiratorio; el ahorro se debe al hecho que el medicamento se suministra solamente cuando se necesita, evitando su pérdida cuando el paciente está exhalando. En una realización de la presente divulgación, el sensor de presión se inserta a lo largo de la línea del tensioactivo y transduce la presión desde la punta del catéter (es decir, la presión en la faringe del neonato) al elemento de detección que actúa como resistencia variable. Cuando el motor se activa, la jeringa empuja suavemente el tensioactivo al interior del catéter de atomización para permitir un flujo promedio de 3 ml/h (este parámetro se puede ajustar en el programa de tratamiento) como se muestra en la Fig. 4b, el sensor aprovecha el fenómeno de piezorresistencia para convertir la presión mecánica en una caída de tensión; tiene una conexión interna por puente Wheatstone, lo que significa que incluye una compensación interna para las fluctuaciones de la temperatura ambiente.
El sensor puede ser, por ejemplo, un sensor de presión desechable, similar al utilizado en mediciones invasivas de la tensión arterial.
La administración de tensioactivo solamente durante la fase de inspiración es una enorme ventaja que proporciona la presente invención: esto da como resultado un mejor control de la cantidad eficaz que alcanza los alveolos y para evitar la pérdida del tensioactivo suministrado. Esto requiere la medición de una señal relacionada con el modelo de respiración en el estado de ventilación del neonato a pretérmino (respiración espontánea y mantenimiento con nCPAP u otro procedimiento de ventilación no invasivo como NIPPV) para detectar el final de la inspiración y predecir el modelo de respiración 'futura' del bebé. De acuerdo con una realización de la presente invención, los inventores
inician la administración del tensioactivo antes de comenzar la inspiración, y la detienen antes de iniciar la espiración con el fin de:
1) Tener en cuenta el retraso mecánico en la atomización;
2) Evitar la pérdida de tensioactivo porque el tensioactivo suministrado al final de la inspiración seguirá en la cavidad faríngea y por tanto se exhalará al principio de la espiración.
En la Figura 5 se indica la traza de la presión retrofaríngea procedente de un bebé pretérmino representativo con edad gestacional de 28 semanas y un peso corporal de 1650 g. El panel a muestra la huella completa, caracterizada por una variabilidad muy elevada con varias espigas y fluctuaciones en la línea base; el panel b incluye una ampliación de la misma señal. Se ha realizado un análisis estadístico de los datos, y se ha diseñado un algoritmo predictivo. Las etapas principales del mismo se recogen en el diagrama de flujo de la Figura 6, con las funciones relativas. En particular, tras la eliminación de las tendencias y del ruido de alta frecuencia, la señal se integra para obtener una nueva señal proporcional al volumen pulmonar, y cuando se busca el máximo y el mínimo, se puede detectar los puntos de final de inspiración y final de espiración. El análisis estadístico de los autores incluye también las medidas de la presión implicada, que es aproximadamente de 1 cm de H20 (98 Pa) en las diferentes condiciones.
Con esta solución, los inventores han obtenido en una simulación ilustrativa, la administración de 97 ± 0,8 % de tensioactivo en 60 ± 21 min en 7 neonatos a pretérmino con una edad gestacional de 29,5±3 semanas y un peso corporal de 1614 g (± 424 g).
Todas las operaciones del sistema descrito aquí están controladas con un microprocesador (por ejemplo, un microcontrolador de la familia PIC18F de Microchip Technology Inc.) que ejecuta un programa informático adaptado para implementar el método de acuerdo con una realización preferida de la presente invención.
Se apreciará que se pueden realizar alteraciones y modificaciones en lo anterior sin separarse del alcance de las reivindicaciones. Naturalmente, para cumplir con los requisitos locales y específicos, un experto en la materia puede aplicar muchas modificaciones y alteraciones a la solución anteriormente descrita. En concreto, aunque la presente divulgación se ha descrito con un importante grado de especificidad con referencia a la realización o realizaciones preferidas de la misma, se deberá entender que las posibles omisiones, sustituciones y cambios en la forma y los detalles, así como otras realizaciones, son también posibles; además, está previsto de manera expresa que los elementos específicos y/o etapas del procedimiento descrito con respecto a cualquier realización de la divulgación descrita puede incorporarse a cualquier otra realización como tema general de la selección del diseño.
Por ejemplo, se aplican consideraciones similares si los componentes (por ejemplo, el microprocesador o los ordenadores) tienen estructura diferente o incluyen unidades equivalentes; en cualquier caso, es posible sustituir los ordenadores por cualquier entidad que pueda ejecutar un código (como una PDA, un teléfono móvil, y similares).
Se aplican consideraciones similares si el programa (que se puede utilizar para implementar algunas realizaciones de la divulgación) se estructura de forma diferente, o si se proporcionan módulos o funciones adicionales; del mismo modo, las estructuras de la
memoria pueden ser de otro tipo, o se pueden sustituir por entidades equivalentes (que no consisten obligatoriamente de medios físicos de almacenamiento). Además, la solución propuesta se puede implementar por sí misma con un método equivalente (que tenga las mismas etapas o etapas adicionales, incluso en un orden diferente). En cualquier caso, el programa puede tener cualquier forma adecuada para usar, o relacionada, con cualquier sistema de procesamiento de datos, tal como un programa informático externo o residente, firmware, o microprogramación (tanto en código de objetos como en código fuente). Además, el programa se puede proporcionar a cualquier medio que se pueda utilizar como un ordenador; el medio puede ser cualquier elemento adecuado para contener, almacenar, comunicar, propagar, o transferir el programa. Los ejemplos de este tipo de medios son discos amovibles (donde el programa puede estar precargado), discos extraíbles, cintas, cartas, cables, fibras, conexiones inalámbricas, redes, comunicación por ondas, y similares; por ejemplo, el medio puede ser de tipo electrónico, magnético, óptico, electromagnético, infrarrojo, o semiconductor.
En cualquier caso, la solución de acuerdo con la presente divulgación puede llevarse por sí misma a una estructura de hardware (por ejemplo, integrarse en un chip o material semiconductor), o mediante una combinación de hardware y programa informático. El sistema de la invención es particularmente adecuado para la prevención y/o tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria (RDS) del neonato (nRDS). Sin embargo, se podría utilizar ventajosamente en la prevención y/o tratamiento del RDS en adultos (ARDS) relacionado con una deficiencia o disfunción del tensioactivo, así como en otras dolencias en las que la dificultad respiratoria puede estar presente como consecuencia de, por
ejemplo, síndrome de aspiración del meconio, infección pulmonar (por ejemplo, neumonía), lesión pulmonar directa y displasia broncopulmonar.
De manera ventajosa, el sistema de la invención se aplica a neonatos a pretérmino que respiran de manera espontánea, y preferiblemente neonatos que tienen un peso extremadamente bajo al nacer (ELBW), peso muy bajo al nacer (VLBW), y peso bajo al nacer (LBW) con 24-35 semanas de edad gestacional, que muestran signos iniciales del síndrome de dificultad respiratorio indicado bien por signos clínicos y/o por una demanda superior de oxígeno (fracción de oxígeno inspirado (Fi02) > 30 %).
De manera más ventajosa, la presión positiva continua en las vías respiratorias nasales (nCPAP) se aplica a dichos neonatos, de acuerdo con los procedimientos conocidos del experto en la materia.
Preferentemente se utiliza una máscara nasal o cánulas nasales. Se puede utilizar cualquier máscara nasal comercialmente disponible, por ejemplo las provistas por The CPAP Store LLC, y la CPAP Company.
La CPAP nasal se aplica de forma habitual a una presión comprendida entre 1 y 12 cm de agua (98 a 1176 Pa), preferentemente 2 y 8 cm de agua (196 a 784 Pa), aunque la presión puede variar dependiendo de la edad del neonato y el estado pulmonar.
Otros procedimientos de ventilación no invasivos con ventilación con presión positiva intermitente nasal (NIPPV), cánula nasal del alto flujo (HFNC), y presión positiva en las vías respiratorias de dos niveles (BiPAP) se pueden aplicar como alternativa a los neonatos.
La invención se ilustra en detalle mediante el siguiente Ejemplo.
La eficacia in vivo del tensioactivo atomizado (en este ejemplo, poractant alfa, como se ha definido anteriormente) se evaluó en neonatos de conejo a pretermino en el 27Q día de gestación (término = 31±1 días). El modelo elegido se parece mucho a las condiciones de los bebés prematuros afectados por RDS ya que los pulmones de estos animales todavía no pueden producir su propio tensioactivo, que pueden garantizar el intercambio gaseoso ya que se expanden en respuesta a la administración de tensioactivo exógeno.
Los tratamientos se realizaron por vía intratraqueal a un volumen de 2 ml/kg, que corresponde a una dosis de 160 mg/kg. Los fetos, paralizados con bromuro de pancuronio (0,02 mg i.p.), se colocaron a continuación en el sistema pletismógrafo a 37 QC y se ventilaron con oxígeno puro a una presión constante (frecuencia 40/min, relación inspiración/espiración 60/40). Se aplicó una presión no positiva al final de la espiración (PEEP). Se aplicó en primer lugar una presión de apertura de 35 cm H20 (3,4 kPa) durante 1 min para superar la resistencia inicial debido a la capilaridad en las vías respiratorias conductoras más finas. Esto fue seguido por 15 min a 25 cmH20 (2,45 kPa), 5 min at 20 cmH20 (1,96 kPa), 5 min a 15 cmH20 (1,47 kPa) y de nuevo a 25 cmH20 (2,45 kPa) para los últimos 5 min.
El flujo respiratorio se midió cada 5 min con un tubo Fleish conectado a cada cámara del sistema pletismógrafo. El volumen tidal (Vt) se obtuvo de manera automática por integración de la curva de flujo.
Se llevaron a cabo dos conjuntos de experimentos.
En el primer conjunto, se recibieron 5 muestras (1 mi cada una). El tensioactivo pulmonar administrado para cada muestra es, respectivamente: poractant alfa no atomizado, poractant alfa atomizado a una presión de aire de 0,0 0,2, 0,5 y 0,8 bares (0,0,
20, 50 y 80 kPa). El tensioactivo pulmonar se atomiza usando la realización preferida de la presente invención.
En este conjunto de experimentos se incluye un grupo de control sin tratamiento.
Todas las muestras atomizadas, incluso las que atraviesan sin presión alguna aplicada, resultaron tan eficaces como el poractant alfa no atomizado (P<0,05, ANOVA monolateral seguido por la prueba de Tukey; Graphpad Prism). No se encontró diferencia estadística significativa entre las diferentes condiciones de atomización.
En el segundo conjunto, se recibieron 3 muestras (1 mi cada una). El tensioactivo pulmonar administrado para cada muestra es, respectivamente: poractant alfa no atomizado, poractant alfa atomizado a una presión de aire de 0,2 0,5 y 0,8 bares (0,0, 20, 50 y 80 kPa).
En este conjunto de experimentos se incluyen dos grupos adicionales, un g grupo de control sin tratamiento alguno y un grupo tratado con un lote de poractant alfa ya comercializado.
Se obtuvieron los mismos resultados en el segundo conjunto de experimentos.
Como los resultados fueron consistentes en ambos conjuntos, se combinaron los datos (Figura 7). El análisis estadístico de estos datos confirmó los resultados anteriores.
En conclusión, el paso por el atomizador, usando la realización preferida de la presente invención, no afecta la eficacia de poractant alfa en fetos prematuros de conejo. En particular, la atomización a presiones comprendidas entre 0,2 y 0,8 bar (20 y 80 kPa) no altera significativamente la eficacia del poractant alfa y la aplicación a 0,5 bar (50 kPa) parece adecuada, aunque no se observa una diferencia estadística significativa entre las diferentes condiciones de atomización.
Claims (22)
1. Un sistema para administrar un medicamento para pacientes que respiran espontáneamente, que comprende: - i) un catéter flexible adaptado para alcanzar la región retrofaríngea del paciente, incluyendo el catéter al menos un primer canal que está adaptado para conducir a la región faríngea del paciente un flujo de medicamento líquido y al menos un segundo canal adaptado para conducir a la región faríngea del paciente un flujo de gas presurizado, - ii) primeros medios de bombeo conectados a un primer extremo del al menos un primer canal, adaptados para crear una presión que empuja la columna de medicamento líquido hacia el segundo extremo del al menos un primer canal; - iii) segundos medios de bombeo conectados a un primer extremo del al menos segundo canal, adaptado para crear el flujo de gas presurizado; de tal manera que cuando la columna de medicamento líquido y el gas presurizado se encuentran en la cavidad faríngea, la columna líquida se fragmenta en una pluralidad de partículas que dan lugar a que se atomice el medicamento que se va a administrar a los pulmones del paciente; - iv) un sensor de presión conectado al el al menos primer canal para medir un valor indicativo de la presión en la cavidad faríngea del paciente, usándose dicho valor para determinar si el paciente está en una fase de inspiración o en una fase de espiración y donde los primeros medios de bombeo se activan selectivamente solo durante la fase de inspiración.
2. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, donde el al menos segundo canal incluye una pluralidad de canales dispuestos alrededor del primer canal.
3. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, donde el catéter está hecho de material plástico flexible.
4. El sistema de acuerdo con la reivindicación 3, donde el catéter comprende un manguito parcialmente rígido.
5. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, donde el catéter incluye medios separadores dispuestos en su superficie externa de tal manera que, cuando el catéter está en su lugar para el tratamiento de aerosol, el segundo extremo del al menos primer y al menos segundo canal se mantienen separados de la pared de la cavidad faríngea.
6. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el medicamento en aerosol incluye un tensioactivo pulmonar.
7. El sistema de acuerdo con la reivindicación 6, donde el tensioactivo pulmonar se selecciona entre el grupo que consiste en tensioactivos pulmonares naturales modificados, tensioactivos artificiales y tensioactivos reconstituidos.
8. El sistema de acuerdo con la reivindicación 7, donde el tensioactivo pulmonar natural modificado es poractant alfa.
9. El sistema de acuerdo con la reivindicación 7, donde el tensioactivo pulmonar es un tensioactivo reconstituido.
10. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el gas presurizado incluye aire.
11. El sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el paciente es un neonato a pretermino con respiración espontánea.
12. Un método implementado mediante un ordenador para suministrar un medicamento atomizado a un paciente que respira espontáneamente, que incluye: - activar de forma selectiva los primeros medios de bombeo para proporcionar en la cavidad retrofaríngea, mediante un catéter flexible multicanal una columna de medicamento líquido a baja presión a través de al menos un primer canal del catéter multicanal; - activar de forma selectiva los segundos medios de bombeo para proporcionar un flujo de aire presurizado a través de al menos un segundo canal del catéter multicanal; - detectar, por medio de un sensor de presión que se conecta al al menos primer canal, la actividad de inspiración del paciente; donde la columna líquida de medicamento se fragmenta en una pluralidad de partículas cuando la columna líquida y el flujo de gas presurizado se encuentran en la cavidad retrofaríngea, de forma que el medicamento atomizado se suministra a los pulmones del paciente; y donde la etapa de proporcionar un medicamento líquido a traves de al menos un primer canal del catéter multicanal se lleva a cabo solamente durante la actividad de inspiración.
13. Un programa informático para implementar las etapas del método de la reivindicación 12, donde el programa se ejecuta en un ordenador.
14. Un método para prevenir y/o tratar un síndrome de dificultad respiratoria en pacientes que respiran espontáneamente, comprendiendo dicho método la etapa de administrar un medicamento atomizado a la región retrofaríngea del paciente por medio de un catéter flexible multicanal, una columna de medicamento líquido a baja presión a través de al menos un primer canal del catéter multicanal y un flujo de gas presurizado a través de al menos un segundo canal del catéter multicanal; donde la columna líquida de medicamento se fragmenta en una pluralidad de partículas cuando la columna líquida y el flujo de gas presurizado se encuentran en la cavidad faríngea.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende además la etapa de detectar mediante un sensor de presión, que está conectado al menos a un primer canal, la actividad de inspiración del paciente; donde dicha etapa de proporcionar se lleva a cabo solo durante la actividad de inspiración.
16. El método de acuerdo con las reivindicaciones 14 o 15, donde el medicamento es un tensioactivo pulmonar.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 16 donde el tensioactivo pulmonar es poractant alfa.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 16 donde el tensioactivo pulmonar es un tensioactivo reconstituido.
19. El método de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende la etapa de aplicar al paciente un procedimiento de ventilación no invasivo.
20. El método de acuerdo con la reivindicación 19 donde se aplica al paciente una presión positiva continua de las vías respiratorias nasal (nCPAP) con un dispositivo nasal tal como una mascarilla o cánulas.
21. El método de acuerdo con la reivindicación 14, donde el paciente es un neonato a pretérmino con respiración espontánea.
22. Un kit que comprende: a) una composición farmacéutica que comprende un tensioactivo pulmonar suspendido en un medio acuoso farmacéuticamente aceptable; b) el sistema de la invención, c] medios para colocar y/o facilitar la introducción del catéter en la región retrofaríngea; y d) medios de contención para contener la composición farmacéutica, el sistema y los medios de colocación.
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