TW201927286A - 用於噴霧投藥之包含肺表面張力素的藥學調配物 - Google Patents

Abstract

一種藥學調配物，其包含肺表面張力素的水性懸浮液形式，用於治療受呼吸窘迫症候群(nRDS)影響的病患，並以人工呼吸機維持換氣，其中i)所包含之肺表面張力素劑量為160至600 mg/kg；ii)該表面張力素係以由連接到人工呼吸機的霧化器產生的氣霧形式投藥。該霧化器包括一主體，其具有一第一連接部，用於將霧化器連接到該人工呼吸機，以及一第二連接部，用於將霧化器連接到鼻介面而導至病患，其中該主體形成從第一連接部到第二連接部的流動通道；以及一霧化裝置，用於霧化該表面張力素，其設計並配置在第一連接部和第二連接部之間的流動通道中。

Description

用於噴霧投藥之包含肺表面張力素的藥學調配物

發明領域
本發明相關於氣霧投藥至肺部之領域，尤其是以噴霧投藥一外源性肺表面張力素，以治療由於內源性表面張力素缺乏及/或功能失常造成之疾病。

發明背景
本發明相關於治療改變肺部表面活性特性之疾病的方法與組成物。

所有哺乳動物肺部之一重要特徵為肺泡中存在有表面活性襯裡材料。這些表面活性物質為肺表面張力素，其主要包含表面活性蛋白質和磷脂質，它們在肺部自然產生，且為肺部吸收氧氣能力所必需。

在沒有足夠的肺表面張力素或肺表面張力素功能受損的情況下，這些氣囊容易塌陷，結果為肺部無法吸收足夠的氧氣。

表面張力素在肺部的缺乏或功能障礙，會導致新生兒和成人的各種呼吸道疾病。例如，肺表面張力素不足可能表現為早產兒呼吸窘迫症候群(“nRDS”)，早產兒為在妊娠32週之前出生者，他們尚未充分發展足夠量的內源性肺表面張力素。

多年來，nRDS已以外源性肺表面張力素投藥治療，經由氣管內滴注至經機械換氣之插管早產新生兒。

例如，在臨床實踐中使用的經修飾天然表面張力素是源自豬肺的藥物豬肺磷脂a(poractant alfa)(商品名為Curosurf^® )、守肺佳(beractant) (Surfacten Surfacten^Ò 或Survanta^Ò 或Survanta^Ò )、勃法客坦(bovactant) (AlveofactÒ)，此兩者來自牛肺，以及來自小牛肺的表面張力素(InfasurfÒ)。

儘管死亡率降低證明了該治療非常有效，但存在有機械換氣(體積/氣壓創傷)和插管手術所固有的一些缺點，無論如何都是侵入性的。

鑑於與插管和機械換氣相關的潛在倂發症，研究係集中於用於管理早產新生兒的不同方法上。

尤其是，作為可能的初始呼吸支撐，使用非侵入式換氣手術，例如早期鼻部連續呼吸道正壓(nCPAP)換氣，其經由專門設計的鼻部裝置，如面罩、導管或管子，將空氣輸送到肺部，以引入新生兒重症監護。

雖然這種方法對於一些新生兒是可行的，但是如果nCPAP失敗，表面張力素經由氣管內滴注的有效輸送會顯著延遲，並且與持續性肺泡塌陷相關的運動損傷可能會導致更嚴重的疾病，與表面張力素在疾病早期給予而可避免者相較。

因此，在過去的二十年中，科學家已將注意力放在找出肺表面張力素投藥但不需要伴隨機械換氣的替代方法。

大部分的努力集中在肺表面張力素的氣霧投藥，經由連接到呼吸器線路的商用霧化器。

具有氣霧輸送系統的動物模型臨床前研究，已顯示出提高療效的一些希望。使用氣霧法在動物肺模型中觀察到的氣體交換和機械效益，與用滴注技術觀察到的相當，但這些效益僅可藉由常規100 mg/kg(BW)體重的滴注劑量之一部分實現(請見MacIntyre, N. R., "Aerosolized Medications for Altering Lung Surface Active Properties". Respir Care 2000; 45(3) 676-683)。

在Hutten, M等人所著Ped Res 2015, 78, 664-669一文中，使用Pari e-Flow Neos裝置投予豬肺磷脂a(poractant alfa)至自發性呼吸的早產羔羊，其保持在雙側CPAP換氣下。然而，在相當長的噴霧時間後，可達成一些增進的氧合化和肺功能。

將表面張力素氣霧療法與CPAP系統同時投藥，已發現具有臨床可行性並可改善呼吸參數。請見如 Jorch G et al; "To the Editor: Surfactant Aerosol Treatment of Respiratory Distress Syndrome in Spontaneously Breathing Premature Infants"; Pediatric Pulmonology 24:22-224 (1997)；以及Smedsaas-Lofvenberg A; "Nebulization of Drugs in a Nasal CPAP System"; Acta Paediatr 88: 89-92 (1999)。

Berggren E等人在Acta Pediatr 1990, 89(4), 460-464中報導，使用nCPAP 與氣霧化豬肺磷脂a(poractant alfa)治療34位患有RDS的新生兒 。然而，研究者無法證明氣霧化表面張力素輸送的優勢超過nCPAP。

Finer N等人在J Aerosol Med Pulm Drug Del 2010, 23, 1-7中報導， 使用霧化器Aeroneb^® Pro將合成表面張力素投予具早期RDS病徵之新生兒。 該程序證明是安全的，但缺乏療效。

Pillow J等人在J Ped Child Health 2013, 49(Suppl. 2), A126中報導，投予200 mg/kg豬肺磷脂a(poractant alfa)至29-33胎齡之新生兒，其維持在標準或氣泡CPAP下，使用研究用Pari flow Neos裝置。使用面罩作為介面。並未提供關於72小時插管需求減少與單獨CPAP相關的結論性數據。

迄今為止得到的不良臨床結果，可能是由於表面張力素氣霧輸送到肺部的效果遠低於直接滴注，這主要是因為輸送系統中氣霧的大量損失。 對於大多數傳統輸送系統而言，氣霧化表面張力素的肺部遞送估計值，通常低於霧化器中放置的液體表面張力素量的1-10%。

Linner R等人所著之(Neonatology 2015, 107, 277-282) 中，比較經由面罩、鼻導管或氣管導管投藥200 m/kg豬肺磷脂a(poractant alfa)至仔豬之表面張力素沉積，其保持於標準或氣泡CPAP，使用研究用Pari flow Neos裝置。

作者報導，使用該霧化器，鼻導管的沉積可得到改善，即14%。然而，儘管這些發現可能具有生理學相關性，但它們係於具有與人類新生兒非常不同解剖學特徵的動物物種中完成。數據的變異性也相當高。

此外，並無數據報導不同劑量之肺表面張力素。

由於上述變異性，到目前為止尚未得出關於肺表面張力素在噴霧投藥時，最適當的治療劑量結論。

由此可見，由於現有氣霧輸送技術效率低下，許多用於治療肺表面張力素缺乏或功能障礙的重要呼吸治療，尚不具有成本效益或實用性。

因此，就噴霧的劑量和時間而言，仍然需要更有效的表面張力素投藥法，以使維持在非侵入性呼吸支撐下的新生兒之風險最小，並可進一步避免與推注液滴注相關的臨床不穩定性。

本發明的目的之一是克服與現有技術相關的一些問題。

發明概要
根據第一觀點，本發明相關於一種水性懸浮液形式的藥學調配物，其包含肺表面張力素，用於治療受呼吸窘迫症候群(nRDS)影響，並經由人工呼吸機維持換氣的病患，其中：i) 所包含之肺表面張力素之劑量介於160至600 mg/kg之間； ii) 該表面張力素以氣霧方式投藥，其由連接到人工呼吸機的霧化器產生，該霧化器包括一主體，其具有一第一連接部，用於將該霧化器連接到該人工呼吸機，以及一第二連接部，用於將該霧化器連接到鼻介面而導至病患，其中該主體形成一從第一連接部到第二連接部的流動通道；以及一霧化裝置，用於霧化該表面張力素，其設計並配置在該第一連接部和第二連接部之間的流動通道中。

在一較佳實施例中，該肺表面張力素為經修飾之天然肺表面張力素或重組(reconstituted)之表面張力素，當其懸浮於水性溶液且濃度為80/mg/ml時，其具有一在室溫下為等於或小於15 mPas (cP)之一黏度。較佳該肺表面張力素選自於豬肺磷脂a(poractant alfa)或其生物類似物。

在一較佳實施例中，其中該霧化器在第二連接部具有一矩形介面埠，以將鼻導管連接到霧化器。在一較佳實施例中，該鼻介面包括鼻導管，更佳該導管具有長度介於8與13 mm之間，以及內徑介於3.50與5.0 mm之間。

霧化器系統可更包括一轉接器。轉接器可配置成將霧化器轉接至口腔及/或鼻腔連通元件，例如鼻導管、鼻罩、面罩或接口管。

轉接器可具有配置在第二連接部的介面埠，用於將口腔及/或鼻連通元件(例如鼻導管、鼻罩、面罩或接口管)連接到霧化器。在沿著流體流過轉接器的方向的示意圖中，該介面埠可為實質上矩形，即，具有實質上矩形的形狀。尤其是，該介面埠可為凹槽或空腔的形式，例如，實質上矩形的凹槽或空腔。

轉接器可具有轉接器流動通道，以允許流體從霧化器的第二連接部流到口腔及/或鼻連通元件，例如鼻導管、鼻罩、面罩或接口管。

轉接器可設置有溫度感測器。該溫度感測器可配置成可測定、偵測、感測或測量流過轉接器的流體溫度。該溫度感測器可配置成可測定、偵測、感測或測量流過轉接器流動通道的流體溫度。

溫度感測器可至少部分地配置在轉接器流動通道內。溫度感測器可延伸到轉接器流動通道中。例如，溫度感測器可經由設置在轉接器壁，如外壁中的開口，而延伸到轉接器流動通道中。

溫度感測器允許可靠地監測流過轉接器的流體溫度，特別是流過轉接器流動通道的溫度。 因此，可確保供應給病患的流體具有期望的溫度。

例如，流過轉接器的流體溫度可藉由溫度感測器監測，並控制在35°C至42°C的範圍內，更佳為37°C至39°C，尤佳為約37℃。輔助呼吸裝置及/或霧化器可經配置，以使供應至病患的流體停止，當由溫度感測器測定的溫度超過閾值時。該閾值可為如42°C、41°C、40°C、39°C或38°C。

霧化裝置應包括一可振動膜和一振動器。該振動器可配置成使該可振動膜振動，以霧化該液體。

例如，該霧化裝置可包含或為一振動膜氣霧產生器。該霧化裝置可包含或為電子氣霧產生器，例如壓電驅動的氣霧產生器，即由壓電元件驅動的氣霧產生器。在此情況下，霧化裝置的振動器可包括壓電元件或由壓電元件組成，其配置成用於振動或振盪該可振動膜。

該可振動膜係以具複數個開口方式提供，特別是微米開口，即直徑在微米範圍內的開口，用於霧化液體。較佳地，可振動膜實質上配置在垂直於第一連接部往第二連接部的流動方向上，以達成在流動方向上或平行於流動方向上之霧化。在此觀點中，術語“實質上”應理解為該膜亦可配置於流動通道中，其與垂直線偏離最多45°的微小梯度。

關於這種霧化裝置的功能，可參考DE 101 22 065 A1和US 9,168,556 B2，以獲得更多細節。

膜開口較佳為雷射鑽孔。 雷射鑽孔技術可包括至少兩個雷射鑽孔步驟，且較佳為三個雷射鑽孔步驟。該膜可具有多於1.500個開口，以產生氣霧，且較佳約3.000個開口。

在製造此種振動膜的過程中，該膜必須連接到使膜振動(振盪)的振動器、致動器或振盪器上，特別是壓電振動器、致動器或振盪器。此種連接可經由將膜附著到載體或基材上來實現，例如藉由使用黏合劑將膜黏合到載體或基材上。

該膜及/或載體或基材可由適合且核准用於醫療用途之不鏽鋼或另一金屬材料形成。因此，該膜之壁厚度較佳小於200 µm，更佳介於25 µm 至200 µm，尤佳介於50 µm至120 µm。該載體之壁厚度較佳小於500 µm，更佳介於50 µm至500 µm，尤佳介於100 µm至400 µm。

此外，如上所述，可提供振動器、致動器或振盪器，以使至少用於霧化流體的膜產生振盪，因此振動器、致動器或振盪器可形成載體，或可連接(例如黏附)至載體上。振動器、致動器或振盪器可配置在與膜同一側或配置在載體之對面第二側上。此外，振動器、致動器或振盪器較佳為壓電陶瓷振動器、致動器或振盪器，特別是壓電振動器、壓電致動器或壓電振盪器。因此，振動器、致動器或振盪器具可比擬的尺寸，且較佳小於500 µm，更佳介於25 µm至500 µm，尤佳介於100 µm 至400 µm。

載體或基材可配置成具有實質上圓形的形狀。 然而，載體或基材亦可具有其他形狀，例如橢圓形。

振動器、致動器或振盪器可配置成具有基本上環形的形狀，即在中心具有開口的環形。 然而，振動器、致動器或振盪器亦可具有其他形狀，例如在中心具有開口的橢圓形。該膜可配置成至少部分地設置在振動器、致動器或振盪器的開口內。

在一些實施例中，該霧化裝置可包括載體或基材、膜、殼體和振動器、致動器或振盪器。例如，殼體可由塑膠材料製成。載體或基材可至少部分地容納在殼體中，並由殼體支撐。該膜和振動器、致動器或振盪器可設置在該載體或基材上。

殼體可具有一開口，特別是中心開口。尤其是，殼體可配置成具有實質上環形的形狀，即在中心具有開口的環形。然而，殼體亦可具有其他形狀，例如在中心具有開口的橢圓形。該膜可經由殼體的開口而暴露於外界。

用於向振動器、致動器或振盪器，特別是壓電振動器、壓電致動器或壓電振盪器供電的線路，可設置在載體或基材上。

除了上述膜式霧化器之外，本發明亦提供一種具有此種膜式霧化器或振動膜的霧化器系統。

膜較佳配置成具有圓形形狀。然而，膜亦可具有其他形狀，例如橢圓形。

藉由使用具有此種可振動膜的霧化裝置，即使當霧化器系統的液體容器打開時，亦能可靠地防止流體流出流動通道並流出系統，例如，液體容器的蓋子可經轉開以便填充。因此，可以簡單且可靠的方式確保避免經由霧化裝置的壓力損失。以這種方式，提供一種霧化器系統，其允許在呼吸輔助期間(例如人工呼吸)，向其有效地填充液體，例如藉由將液體填充至液體容器中，而不會損失系統中的壓力。

流動通道可具有一無效體積，其可由例如Y形分叉和第二連接部或出口通道至病患之間的體積定義出。無效體積可為30ml或更少，較佳為15ml或更少，更佳為10ml或更少。如此，可進一步提高氣霧劑量精準度，特別是對於治療兒童，尤其是新生兒的情況。

霧化裝置可配置在流動通道中，使得由輔助呼吸裝置產生，且由第一連接部往第二連接部的流動通道流動的氣流(即呼吸氣流)，可圍繞霧化裝置流動。

經由採用此種霧化裝置的配置，可實現由霧化裝置產生的液滴被呼吸道氣流包圍，例如以鞘狀方式。以這種方式，抑制了液滴在霧化裝置中，例如在其內壁上的沉積，同時確保液滴和呼吸空氣彼此有效混合，因而增強氣霧的產生。因此，可以特別有效和可靠的方式，防止霧化裝置中出現氣霧損失。

流動通道流動環繞部分，該處呼吸空氣流可通過，可沿徑向方向配置在霧化裝置例如其可振動膜與主體之間，其橫截面實質上等於或大於導至病患的輔助呼吸裝置管線的最小橫截面積。用於成人的管線之最小橫截面積一般為約400 mm²。就小孩而言，如新生兒，此管線的最小橫截面積一般為約80至180 mm²。

藉由選擇具有此種橫截面積的流動環繞部分，可使由於霧化器在空氣供應和病患管線中整合而導致的流動阻力增加最小化，因而能可靠地確保輔助呼吸裝置的有效操作。

霧化器或霧化器系統亦可包括一維持元件。該維持元件可將霧化裝置維持在流動通道中的適當位置。該維持元件可包括複數個通孔。通孔可允許由輔助呼吸裝置產生並由第一連接部往第二連接部流動通道流動的空氣流，即呼吸氣流，從其流過。

藉由採用霧化器或霧化器系統的此種維持元件配置，可特別可靠地確保呼吸空氣流可圍繞霧化裝置流動。

通孔可配置成允許呼吸空氣實質上不受阻礙地圍繞霧化裝置流動。

通孔可經配置，以使得最初呈亂流的呼吸氣流，可藉由穿過通孔而轉換成主要為層流，這有利於霧化裝置所產生液滴的有效輸送。尤其是，以這種方式可確保慣性對此種輸送的影響最小化。

維持元件可包括多個支撐元件，例如以輻條或類似物形式。每個支撐元件可在流動通道的徑向方向上延伸。支撐元件可將霧化裝置維持在流動通道中的適當位置。

維持元件的此種配置允許霧化裝置在流動通道中有特別簡單和有效的配置。例如，通孔可設置在支撐元件之間及/或之內。

流動通道可包含配置在霧化裝置下游的錐形部分，其中，在錐形部分中，流動通道的直徑在第一連接部或振動膜朝向第二連接部的方向上減少。藉由此種方式，可進一步增進氣霧送往口腔及/或鼻腔連通元件(例如鼻導管、鼻罩、面罩或口罩)的輸送效率。

霧化裝置可配置成使液體於實質上平行於第一連接部往第二連接部流動之方向上霧化。 因此，該霧化裝置可配置成使液體在實質上平行於第一連接部往第二連接部流動之方向上霧化。較佳地，該霧化裝置被配置成使液體在實質上為第一連接部往第二連接部流動之方向上霧化。

在這種情況下，呼吸空氣可以在吸入循環中環繞通過霧化裝置，待霧化的液體會被霧化裝置霧化，該霧化裝置平行於呼吸氣流的方向，且較佳地在呼吸氣流的方向上霧化。因此，氣霧流係於平行於呼吸氣流的方向且較佳地在呼吸氣流的方向上產生。因此，抑制了氣霧在流動通道表面上的撞擊與因此造成的沉積，因而使氣霧損失的發生最小化，因而可以特別高的劑量精準度向病患提供氣霧。

霧化裝置的此種配置可例如藉由提供霧化裝置來實現，該霧化裝置包含用於霧化該液體的可振動膜，並經由將可振動膜配置成實質上垂直於由第一連接部往第二連接部的流動方向。

霧化裝置可配置成使液體在與第一連接部往第二連接部流動的方向之+/-45°的角度內霧化，且較佳地在流動方向上霧化。藉由此種方式，可達成將霧化裝置配置在流動通道內的高度自由度，同時減少霧化器中氣霧損失的發生。

在一特定觀點中，霧化器可由一維持系統支撐。

較佳地，用於維持霧化器的維持系統包括：具有一彎曲形狀的基部，較佳為U形；從該基部延伸出來的單臂維持結構；以及一維持元件，配置成可維持該霧化器，其中該維持臂具有第一端，以及與該第一端相對的第二端，該維持臂的第一端連接至該基部，且該維持元件連結至該維持臂，其實質上位於該維持臂的第二端。較佳地，維持臂為可撓性。

根據第二觀點，本發明相關於一種使用水性懸浮液形式之藥學調配物的用途，該水性懸浮液包含選自於豬肺磷脂a(poractant alfa)或其生物類似物之肺表面張力素，以製備用於治療病患的藥物，較佳地，該病患為受呼吸窘迫症候群(RDS)影響的新生兒，更佳為自發性呼吸並以人工呼吸機維持換氣的新生兒，其中： i)所包含之肺表面張力素劑量介於160至600 mg/kg之間；ii)該表面張力素以氣霧方式投藥，其由連接到人工呼吸機的霧化器產生，該霧化器包括一主體，其具有一第一連接部，用於將該霧化器連接到該人工呼吸機，以及一第二連接部，用於將該霧化器連接到鼻介面而導至病患，其中該主體形成一從第一連接部到第二連接部的流動通道；以及一霧化裝置，用於霧化該表面張力素，其設計並配置在該第一連接部和第二連接部之間的流動通道中。

根據第三觀點，本發明係提供一種治療病患的方法，較佳為受呼吸窘迫症候群(RDS)影響的新生兒，更佳為自發性呼吸並以人工呼吸機維持換氣的新生兒，該方法包含投予水性懸浮液形式之藥學調配物之步驟，該藥學調配物包含該水性懸浮液，包含選自於豬肺磷脂a(poractant alfa) 或其生物類似物之肺表面張力素，其中：i)所包含之肺表面張力素劑量介於160至600 mg/kg之間；ii)該表面張力素以氣霧方式投藥，其由連接到人工呼吸機的霧化器產生，該霧化器包括一主體，其具有一第一連接部，用於將該霧化器連接到該人工呼吸機，以及一第二連接部，用於將該霧化器連接到鼻介面而導至病患，其中該主體形成一從第一連接部到第二連接部的流動通道；以及一霧化裝置，用於霧化該表面張力素，其設計並配置在該第一連接部和第二連接部之間的流動通道中。

定義

術語 “新生兒(neonate)”與 “新生兒(newborn)” 使用作為同義詞。

在本說明書內文中，術語“病患”是指人類病患。術語“肺表面張力素”是指投至肺部之外源性肺表面張力素，可屬於下列類別之一：“經修飾天然” 肺表面張力素，其為切碎的哺乳動物之肺或肺灌洗液的脂質提取物。這些製劑具有可變量之SP-B和SP-C蛋白質，並取決於萃取方法，可含有非肺表面張力素脂質、蛋白質或其他成分。市售之一些經修飾天然肺表面張力素，如Survanta^TM ，係加入合成成分如三棕櫚酸、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼和棕櫚酸。

目前經修飾之天然肺表面張力素包括但不限於，牛脂質表面張力素(BLES^TM , BLES Biochemicals, Inc. London, Ont)、小牛表面張力素(calfactant) (Infasurf^TM , Forest Pharmaceuticals, St. Louis, Mo.)、勃法克坦(bovactant)(Alveofact^TM , Thomae, Germany)、牛肺表面張力素 (Pulmonary surfactant TA^TM , Tokyo Tanabe, Japan)、豬肺磷脂a(poractant alfa)(Curosurf^TM , Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italy)，與守肺佳(beractant)(Survanta^TM , Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, Ill.)。

“人工” 肺表面張力素，其為合成化合物的簡單混合物，主要為磷脂質和其他脂質，其被配製成模仿天然肺表面張力素的脂質組成和行為。它們沒有肺表面張力素蛋白質。人工表面張力素之範利包括，但不限於，普馬坦(pumactant)(Alec^TM , Britannia Pharmaceuticals, UK)，以及考福西立棕櫚酸鹽(colfosceril palmitate) (Exosurf^TM , GlaxoSmithKline, plc, Middlesex)。

“重組之” 肺表面張力素，其為人工肺表面張力素，其中已添加分離自動物或經由重組技術製造之肺表面張力素蛋白質/胜肽，如描述於 WO 95/32992者，或合成肺表面張力素蛋白質類似物，如描述於WO 89/06657、WO 92/22315與WO 00/47623。重組之表面張力素範例包括但不限於，盧西納坦(lucinactant) (Surfaxin^TM , Windtree Therapeutics, Inc., Warrington, Pa.)，以及具有如WO 2010/139442中所述之組成物。

使用於此，術語“豬肺磷脂a(poractant alfa)”是指由豬肺中萃取的經修飾天然表面張力素，其實質上由極性脂質，主要是磷脂質和蛋白質(SP-B 與SP-C)組成。 豬肺磷脂a(poractant alfa)之商品名為Curosurf^® 。

術語“非侵入式換氣(NIV)”程序定義出一種呼吸模式，無需插管即可支撐呼吸。

術語“呼吸支撐”包括治療呼吸系統疾病的任何干預措施，包括如補充氧氣、機械換氣和鼻CPAP的施用。

術語“治療”是指用於治療、症狀緩解、疾病或病症的症狀減輕。

術語“預防”是指用於使疾病或病症的進展減慢，及/或發作延遲。

用於表面張力素製劑之“表面張力素活性”， 係定義為降低表面張力之能力。

外源性表面張力素製劑的體外功效，通常可藉由使用合適的裝置如Wilhelmy Balance、Pulsating Bubble Surfactometer、Captive Bubble Surfactometer和Capillary Surfactometer，測量它們降低表面張力的能力。

外源性表面張力素製劑的體內功效，可根據本領域技術人員已知的方法，經由在早產動物模型中測量肺部動力學而得。

術語“鼻導管”是指用於將氣流輸送至病患的介面。該介面由輕質管組成，該輕質管在一端分成兩個叉狀物，該兩個叉狀物放置在病患的鼻孔中。 術語“鼻導管(nasal prongs)”和“鼻導管(nasal cannulae)”為同義詞。

術語“振動篩網霧化裝置”是指其中氣霧液滴由穿孔振動膜產生的裝置。

術語“豬肺磷脂a(poractant alfa)之類似物” 是指經修飾之天然肺表面張力素 ，其具有相同的安全性特徵，其具有治療等效性，在質量定量組成上具有至少80%的相似性(特別是磷脂質和表面張力素蛋白SP-B和SP-C)，其室溫黏度等於或小於15 mPas(cP)，以80/mg/ml的濃度懸浮於水溶液中。
較佳實施例之詳細說明

一般而言，本發明包含以下步驟：提供一肺表面張力素調配物的藥學調配物，其以霧化裝置如振動網式氣霧產生器霧化該肺表面張力素調配物，以形成霧化肺表面張力素；並將表面張力素氣霧引入非侵入性呼吸支撐線路的氣流中，該支撐線路經由鼻導管連接到新生兒的呼吸系統，因而可將治療有效量的表面張力素輸送到病患的肺部。

在於此報導的範例中，我們解決了向病病患輸送適量霧化肺表面張力素的問題：特別是我們投予肺表面張力素豬肺磷脂a(poractant alfa)，市售商品名為Curosurf^TM (來自Chiesi Farmaceutici SpA)，至如早產新生兒。

然而，目前使用的該肺表面張力素的任何生物類似物，或此後開發用於呼吸系統窘迫和其它肺病的任何生物性類似物，都適用於本發明中。

肺表面張力素較佳以在無菌之藥學上可接受的水性介質中，較佳在緩衝生理食鹽水(0.9% w/v氯化鈉)水溶液中的懸浮液形式投藥。 較佳地，表面張力素的濃度可為25至160 mg/ml，更佳40至100 mg/ml，尤佳40至80 mg/ml，特佳為80 mg/ml。

較佳為，肺表面張力素係以未稀釋濃度80 mg/ml投藥。

施加體積一般不超過8.0 ml，較佳不超過7.5 ml。在一些實施例中，其可為2.5 ml，而在其他實施例中，其可為6 ml。

較佳為，應包含之劑量介於160至600 mg/kg之間。

更佳為，可包含之劑量介於160至320 mg/kg，較佳為200 mg/kg，或介於320至480 mg/kg，較佳為400 mg/kg，或介於480至600 mg/kg，較佳為600 mg/kg。

在一實施例中，該劑量範圍可為160至320 mg/ kg，較佳為200 mg，投藥體積為2至4 ml，較佳為2.5 ml。

在另一實施例中，該劑量可在320至480 mg/kg之間變化，投藥體積為4至6 ml。

在又一實施例中，該劑量可在480至600 mg/kg之間變化，較佳為600 mg/kg，投藥體積為6至7.5 ml。

在本發明之尤佳實施例中，該劑量可為400 mg/kg，投藥體積為5 ml。

依據一較佳實施例，該藥學調配物係以霧化系統輸送，其可在人工呼吸機中達成有效的氣霧處理，具有增強之氣霧劑量精準度，特別是用於治療任何病患，尤其是新生兒。

本發明的另一目的是提供一種用於維持霧化器或霧化器系統的維持系統，其允許從霧化器到病患，特別是新生兒的有效氣霧輸送，以便被固定並可靠地維持。

較佳地，用於維持霧化器的維持系統包括：具有一彎曲形狀的基部，較佳為U形；從該基部延伸出來的單臂維持結構；一維持元件，配置成可維持該霧化器，其中該維持臂具有第一端，以及與該第一端相對的第二端，該維持臂的第一端連接至該基部，且該維持元件連結至該維持臂，其實質上位於該維持臂的第二端。較佳地，維持臂為可撓性。

目前已發現，藉由使用於此公開的霧化器，可在可接受的輸送時間內投予不同劑量的肺表面張力素，其範圍為160 mg/kg至600 mg/kg，即小於60分鐘。

此外，若藉由將霧化器連接到鼻導管而非其他工具(例如面罩)，來投予肺表面張力素，則觀察到較少的漏逸，且肺中的沉積顯著更高。

任何市售的鼻導管皆可使用，例如由Inspiration Healthcare Ltd (Leicestershire, UK)，或Fisher & Paykel Healthcare (Auckland, New Zealand)提供者。

較佳為，所使用之鼻導管其中所包含的導管長度介於8.0至13.0 mm，較佳為9.0至12.0 mm，以及其內徑介於3.5至5.0 mm。

例如，該導管可為市售之特小號(ES)、小號(S)、中號(M)與大號 (L) Inspire，得自Inspiration Healthcare Group plc (Albourne, UK)。

事實上，吾人發現，導管可具有較霧化器至鼻部之間，氣霧必須通過的更短和稍寬之流體路徑，以得到表面張力素在肺部的沉積更高，與現有技術相較(約19%比約14%)。

在受理論限制的範圍內，其優勢應該與氣霧對導管壁的衝擊降低有關。

該增進可於所有測試劑量中達成，且變異度非常低(CV小於±5%)。

亦發現霧化速度越慢，肺劑量越高。因此，應調整輸出率以縮短霧化時間，但不會危及肺內沉積劑量的百分比。

較佳地，輸出速率調節為不長於60分鐘的霧化時間，較佳不長於45分鐘，更佳不長於30分鐘。

一般而言，若投予150至300 mg/kg的劑量，則霧化時間應小於30分鐘。在另一實施例中，若投予300至500 mg/kg的劑量，則霧化時間應小於45分鐘，而若投予450至600 mg/kg的劑量，則霧化時間應小於 60分鐘。

在某些情況下，可在12小時後或24小時後重複治療。

一般而言，醫生應適當評估是否需要重新投藥以及其頻率。

為了產生氣流，可使用壓縮機或加壓氣體源：壓力可藉由具有機械過濾器的壓力調節器調節，以避免灰塵流過該系統。較佳地，壓力保持在20 mbar以下，較佳在3和15 mbar之間，更佳在5至11 mbar之間。本領域技術人員應適當調節該壓力值。

非侵入式換氣支撐需要輸送加濕和加熱的空氣，以避免呼吸道黏膜乾燥。較佳地，加濕空氣係於35至42℃，較佳在37℃至39°C之間，更佳在約37°C的溫度下使用。通常，加濕空氣在體溫下使用。在另一種情況下，特別是使用約42°C的溫度來模擬發燒效應。較佳地，濕度在95%和100%之間(未冷凝)，更佳地在99%至100%之間。由於加濕和加熱的空氣可使用環境空氣及/或空氣混合物，並可包括額外的氧氣，至多100%的氧氣及/或空氣濃縮物及/或氧氣供應。本領域技術人員應適當地調節溫度和相對濕度，以及空氣的氧含量。

本發明方法的藥學調配物可包含適用於預防及/或治療新生兒RDS的其他活性成分，例如用於吸入的類固醇，即二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)和布地奈德(budesonide)，以及維生素A。

本發明方法適用於預防及/或治療由於內源性表面張力素缺乏及/或功能障礙，而患有疾病(較佳為呼吸窘迫症候群(RDS))的任何人類病患，較佳為新生兒。

在一較佳觀點中，本發明方法適用於預防及/或治療受任何嚴重程度的新生兒RDS(nRDS)，較佳為輕度至中度nRDS，影響的早產新生兒。

然而，其可有利地用於預防及/或治療與表面張力素-缺陷或功能障礙相關的成人/急性RDS(ARDS)，以及由此引起的呼吸窘迫病症， 例如，胎糞吸入症候群、肺部感染(如肺炎)、直接肺損傷和支氣管肺發育不良。

較佳地，本發明方法適用於新生兒，較佳為自發性呼吸的早產新生兒，孕齡為24-37週，更佳為孕齡26-35週，尤佳為28-32週。

在本發明之一較佳實施例中，鼻連續式呼吸道正壓換氣(nCPAP)可作為非侵入式換氣支撐。 例如，用於nCPAP的典型裝置可購自Inspiration Healthcare Ltd (Leicestershire, UK) Fisher & Paykel Healthcare (Auckland, New Zealand)，以及Philips Respironics (Murrysville, PA, USA)。

有利地，nCPAP可根據本領域技術人員已知的程序，經由使用鼻介面而施加至上述病患。

其他非侵入式換氣手術，如鼻間歇正壓換氣(nIPPV)、同步nIPPV(SnIPPV)和雙水平氣道正壓換氣(BiPAP)，亦可施加至病患。

在本發明更佳實施例中，nCPAP在包含1至12 cm水，較佳2至8 cm水的壓力下施加。然而，醫師可根據病患的年齡和肺部疾病的嚴重程度來調整壓力。

在本發明的另一個實施例中，可施加同步鼻間歇正壓換氣(SnIPPV)，因為如果使用此換氣支撐取代nCPAP，則可獲得與範例2中報導的類似結果。

用於SnIPPV的典型設備可得自Medical Produktion AG (Hirze, Switzerland)與Fritz Stephan GmbH (Gackenbach, Germany)。

本發明實施例的霧化器系統將參考附圖進行描述。

圖1所示之霧化系統包含該霧化器、一轉接器 104，其如圖11與12或19所示之轉接器 300，以及口部及/或鼻部連通元件，為鼻導管200形式、鼻罩600或面罩700。鼻導管200、鼻罩600或面罩700可經由轉接器104連接至該霧化器，如圖1之虛線103所示。

圖1至5所示之霧化器包含三個主要元件 ，即第一主體部分1、第二主體部分2與霧化裝置3 (請見圖 2)。該第一與第二主體部分1與2，共同形成該主體，較佳係由塑膠製成，且較佳由射出成型製程形成。

該第一主體部分1包含一第一連接部10，其由二連接元件11、12組成。如圖 1清楚顯示，該第一連接元件11係經配置，以連結人工呼吸機100之空氣供應管線101。該人工呼吸機100為目前輔助呼吸裝置之較佳實施例。第二連接元件12接著配置成與人工呼吸機100的排氣管線連接。因此，空氣供應管線101和排氣管線102各自由單獨的管(未顯示)形成，其可具有內徑如成人用的為22 mm，或者孩童用的為10 mm和15mm。

連接元件11、12各自配置成可將這些常規管連接到連接元件11、12。特別地，如圖1所示，每一連接元件11、12具有一彎曲部分，在該處相對應的連接元件11、12向上彎曲約90°。這些彎曲部分允許連接元件11、12以特別有利的方式，與空氣供應管線101和排氣管線102的管子連接，而不會顯著損害待治療或測試的病患的可取得性。這對於病患，尤其是新生兒的治療特別有益。

當霧化器系統與本發明的維持系統結合使用時(參見圖17)，連接元件11、12如上述定義配置，可特別有效地發揮功能，因而使病患的可取得性最大化。 因此，氣霧療法可以特別高的精準度和效率進行。

此外，在第一主體部分1中形成旁路13(請見圖4和5)，該旁路13配置在霧化裝置3之前(即，在呼吸空氣的流動方向上游)。該旁路13確保由人工呼吸機100產生基本氣流，可調節供應至病患800(請見圖17)的呼吸用空氣，可在病患800的吸氣循環及/或呼氣循環之外，直接從空氣供應管線101流動進入排氣管線102，經由連接元件11、旁路13和連接元件12，而不通過霧化裝置3(如圖5中的虛線箭頭所示)。 該基本氣流的流速高達30 l/min。 基本氣流通常也稱為“偏差流”。

人工呼吸機100可為正壓輔助呼吸裝置 ，如BiPAP、CPAP，或nCPAP。

病患800可為自發性呼吸的早產新生兒，其孕齡為26至32週，患有RDS (請見圖 17)。

此外，第一主體部分1更包含用於接受待霧化液體的液體容器14。液體容器14可接受之可能液體範例已於上述。特別地，該液體可為水溶液或水懸浮液形式的藥學調配物。該藥學調配物可包含肺表面張力素。肺表面張力素的劑量可為150至600 mg/kg體重。

液體容器14較佳為該第一主體部分1的整合元件。然而，它也可配置成使其可部分地或完全地連接和分離。

亦可考量到，液體容器14不直接容納待霧化的液體，而是在液體容器14中設置例如尖針裝置，以便打開(例如刺穿)原本置入液體容器14中的安瓿，待霧化的液體可由該液體容器14中向外供應到霧化裝置3和液體腔室24(稍後將描述)。此種配置如圖8所示。

特別地，如圖8所示，該液體容器14可以具有開口元件128，例如尖針或類似物，其配置成可刺穿包含流體的安瓿129，之方式提供。尤其是，當安瓿129置入液體容器14中時，該開口元件128會刺穿安瓿129的底部130並將其折回，使得流體可流入流體室24中。該開口元件128係經配置，以成為可允許流體通過的空心狀態。

根據所示實施例，該液體容器14具有一實質上圓柱形部分15，該部分具有實質上圓形的橫截面。外螺紋16形成在圓柱形部分15的外圓周表面上，其位於圓柱形部分15上遠離霧化裝置3之一端。蓋子18的內螺紋17，其形成於蓋子18的內圓周表面上，可與此外螺紋16嚙合，使得蓋子18可旋到液體容器14的圓柱形部分15上。蓋子18更包括在其內表面上包含一圓周套環19。當蓋子18旋上時，可藉由密封材料直接或間接地與圓柱形部分15的內表面密封接合。此外，圓柱形部分15包括一環繞凹槽20，蓋子固定裝置21的一端(請見圖1)可固定於其中，而另一端可連結在蓋子18的蘑菇形凸起22上。

錐形部分23位於圓柱形部分15上遠離蓋子18之一端，該錐形部分23在霧化裝置3的方向上逐漸變細，且開口向外通向液體腔室24。在所示的實施例中，錐形部分23由壁26的橫截面構成，壁26實質上平行延伸至稍後描述的可振動膜37，且壁25以與垂直方向及/或膜37呈40°至50°的角度延伸，且具有實質上圓錐形的形狀。因此，錐體的尖端部實質上位於液體腔室24中。

第一主體部分1更包含一環繞套環27，在第一連接部10的對面端，該套環27可連接至第二主體部分2(請見下文)。密封材料28係於此套環27內，徑向射出成型，或與由硬彈性塑膠製成的第一主體部分1，一起以雙成分製程製造。此密封材料28包括周圍凸起29。亦提供一環繞密封口30，其鄰接液體腔室24，並壓靠在可振動膜37上以進行密封，使得液體腔24被膜37緊密密封，並密封口30。

第二主體部分2包括第二連接部分31，其由連接元件32形成。該連接元件32較佳地以與管子類似的方式設計，以分別連接到連接元件11和12，其形成線路101與102。在這種方式中，可確保所示的霧化器只能以適當的方式整合到人工呼吸機100。其他可達成此目的的設計亦列入考量。重要的是，連接元件31和10並非以相同方式設計，以排除皆由管子形成的線路101、102之一者連接到連接元件32，或轉接器104連接到連接元件11或12之一者的可能性。

第二主體部分2更包含分佈在其圓周上的複數個鎖定裝置，在此案例中稱為鎖定卡扣33。在所示實施例中，提供六個此種鎖定卡扣33或卡扣鉤。 然而，亦可考慮更少或更多此種裝置。因此，鎖定卡扣33係以此種方式設計，使其在組裝狀態下可與第一主體部分1的周圍套環27接合，因為它們在套環27後面夾緊，使得第一和第二主體部分1和 2可以相互連接。在鎖定卡扣33的徑向內側，第二主體部分2更包含兩個環繞、同軸心配置的腹板34和35，其在徑向方向上的距離，係與密封材料28之凸起29在徑向方向上的寬度相配合，使得第一和第二主體部分1和2接合時，在凸起29和兩個腹板34和35之間形成迷宮式密封。

第二主體部分2更包括至少兩個、較佳四個，且可能更多個支撐凸起36，用於維持該霧化裝置3(請見下文)。它們均勻地配置在該第二鎖定主體2的圓周上，彼此徑向相對，並在四個元件的情況下，每一者以90°間隔。

第二主體部分2可設計成旋轉對稱，使其可圍繞其中心軸線，而以任何方向連接到第一主體部分1。

霧化裝置3包含可振動膜37，其具有複數個直徑在微米範圍內的微小開口或孔(未顯示)，其完全穿透該膜37。膜37可藉由振動器47如壓電元件振動，意即，膜37可藉由振動器47振盪或振動。振動器47具有一環形形狀，且配置在膜37的周圍部分(請見圖4和5)。由於膜37的振盪或振動，膜37一側上的液體，即來自液體腔室24的液體，將通過該開口或孔，而在膜37另一側上的液體則在形成於主體內的霧化室38內霧化。例如，在US 5,518,179中更詳細地解釋了此一般原理，因此這裡將不提供對該操作模式的詳細描述。

根據本發明，膜37為一扁平且均勻的元件，借助於輻條(未顯示)而維持在框架(未顯示)中。膜37和框架係設計成實質上圓形或環形。 框架採用軟彈性材料40嵌件成型，該軟彈性材料40與密封材料38相同或類似，並圍繞框架以及其連接部分41，如圖5所示，用於控制和供電至霧化裝置3。除了沿著該膜之完整圓周的輻條之外，間隙42係於膜37和圍繞該膜37的框架之徑向內圓周表面(其由框架和嵌件模組40組成)之間形成，在主體1、2的流動通道中的流動環繞部分之該間隙形成部分，將於稍後說明。此外，除了連接區域41之外，另一間隙43係形成組裝狀態，介於框架的外表面(其由嵌件模組40和框架組成)和該主體(於此為第一主體部分1)的內圓周表面之間，該間隙43形成上述流通部分的另一部分。

就組裝而言，預先組裝的霧化裝置3係根據凹槽與連接元件41對準，並插入第一主體部分1中，因此該環繞密封口30圍繞膜37部分，其配置有開口或孔。之後安裝第二主體部分2，由此該凸起36壓靠在以彈性材料40嵌件成型的框架上，並沿該第一主體部分1的方向推動它。因此將霧化裝置3沿著該密封口30的方向推動，且膜37因此被推靠在該環繞密封口30上，使膜37形成密封，或圍繞膜37和液體腔室24的區域緊密密封。霧化器可以立即組裝，且無法被打開或拆開方式提供。

此外，同軸腹板34和35與密封材料28的凸起29接合，並形成迷宮式密封，由於藉由夾緊套環27後面的鎖定鎖扣33而保持抵靠相對應元件的密封壓力。在連接部41的區域中，霧化裝置3的一部分離開主體1、2，在軟彈性塑膠40和第二鎖定部分2的腹板之間產生密封，凸起44環繞該第一鎖定部分1之凹槽，用於接受連接元件41，因而可在此也提供足夠的密封。

在組裝狀態下，主體1、2經由連接元件11形成一流動通道，從第一連接元件10連通至由連接元件32組成的第二連接元件31，由此空氣沿著流動通道42、43而圍繞霧化裝置3流動。流體流入連接元件11與從連接元件32流出的方向是相同的，且膜37及/或膜37所在的平面係垂直於該流動方向，或設置在各連接元件11、12或31的中心軸線上。這導致液體容器14中所含的液體可通過膜37上的開口或孔而霧化，沿著流動方向，即與其平行，進入霧化室38。因此減少了流體(即，所產生的氣霧)在流動通道的表面上或在隨後的管中的沉積，並提高了系統的效率。

本實施例的設計更允許偏向流由空氣供應管線101流入排氣管線102，經由旁路13而不通過霧化裝置3，特別是霧化室38，因此此偏向流不會將霧化裝置3產生的任何氣霧，即霧化液體，沖到排氣管線102(其位於吸氣循環及/或呼氣循環之外)中，結果進一步提高了系統的效率。

此外，藉由三個連接元件11、12和32，以及液體容器14與主體1、2的整合連接，形成一穩定防傾斜單元，該傾斜-穩定單元有利於由液體容器14流出並進入液體腔室24且一直到達膜37的液體之流動特性。藉由錐形部分23的設計，特別是壁25的傾斜，進一步促進了液體的均勻和一致的供應。因此，即使圖4中所示的霧化器繞著連接元件32的中心軸線轉動，該軸在兩個方向其中之一方向上的45°角，仍然能可靠地確保膜37上的液體之存在。

流動通道42和43的橫截面配置成使其不顯著小於且不顯著大於(後者不會產生不必要的大無效體積，其在輔助呼吸情況下的病患呼氣時，必須被排出)通向病患800(線路101和經過轉接器104以及口及/或鼻連通元件的連接線)的人工呼吸機100線路中的最小橫截面積。這可防止流動阻力增加以及無效體積增加，其對人工呼吸機100的功能性具有負面影響。

此外，緊密性係由密封材料28和框架39的嵌件模組40達成，其亦可以承受高達100 mbar的壓力。由於使用具有微小開口或孔的可振動膜37，亦可防止當液體容器14打開時，系統中的壓力損失。流體無法經由微小開口流出流動通道並進入液體容器14。

霧化裝置3可經由連接部41聯接到人工呼吸機100的控制器，以便僅在吸入循環中驅動霧化裝置3。意即，只有在病患800吸入時，無論是由人工呼吸機100輔助還是強制，膜37才會振動，而使得液體容器14中的液體產生霧化。由此可進一步提高系統的效率。

流動通道可包含配置在霧化裝置3下游的錐形部分，其中，在錐形部分中，流動通道的直徑在從第一連接部10朝向第二連接部31的方向上減小。如此，氣霧輸送效率可進一步增進。

圖6顯示本發明另一實施例的霧化器系統透視圖。圖6中所示實施例之霧化器系統，與圖1至5中所示的實施例之霧化器系統，僅有在連結至人工呼吸機100的配置不同。

特別地，在圖6的實施例中，霧化器的第一主體部分1的第一連接部10，係由單一連接元件11構成。連接元件11具有一彎曲部分，在該處，彎曲部分向上彎曲大約90°。連接器105，例如Y形件，係連接(例如，可釋放地連接)至連接元件11。連接器105配置成將連接元件11連接到空氣供應管線101和排氣管線102。此種配置允許霧化器以特別有利的方式聯接到空氣供應管線101和排氣管線102的管子處，而不會顯著損害待治療或測試病患的可取得性。

圖7顯示本發明另一實施例的霧化器系統透視圖。

圖7中所示的霧化器系統包括霧化器、轉接器300(請參見圖11和12或19)，以及鼻連通元件200(請參見圖13)。鼻連通元件200可經由轉接器300連接到該霧化器。

圖7中所示實施例的霧化器系統，與圖1至5中所示實施例之霧化器系統，僅有在連結至人工呼吸機100的配置不同。

特別地，在圖7的實施例中，該霧化器的第一主體部分1之第一連接部10，係由單一連接元件11組成。連接元件11具有沿霧化器的縱向軸線延伸的實質上筆直的形狀。連接器105連接，例如可釋放地連接至連接元件11。連接器105配置成將連接元件11連接到人工呼吸機100的空氣供應管線101和排氣管線102。尤其是，如圖7所示，連接器105實質上是Y形件的形式，具有一彎曲部分，在該彎曲部分處向上彎曲大約90°。

同時，此種配置允許霧化器以特別有利的方式聯接到空氣供應管線101和排氣管線102的管子，而不會顯著損害待治療或測試病患的可取得性。

上述實施例的每一霧化器配置成適於口及/或鼻連通元件，特別是鼻連通元件200。特別是，上述每一實施例的霧化器系統皆包含一轉接器，且該轉接器300配置成使該霧化器適合該鼻連通元件200。

圖7中所示實施例的霧化器系統，包含該霧化器、轉接器300和鼻連通元件200，如圖9所示。圖10亦顯示轉接器300和鼻連通元件200， 其中圖10(a)是局部分解透視圖，圖10(b)為顯示處於連接狀態的轉接器300和鼻連通元件200的透視圖。圖11和12分別是轉接器300的透視頂視圖和仰視圖。

轉接器300附接到霧化器的主體1、2，如圖9中的箭頭所示。特別地，轉接器300具有一附接部分302，其附接至霧化器的第二連接部31之連接元件32內(例如，請參見圖1和圖9)，因而將轉接器300附接到主體1、2。附接部分302具有圓柱形狀，具有垂直於其軸向的圓形橫截面。轉接器300可拆卸地附接在主體1、2上，因此可容易地更換。

轉接器300更具有一配置在第二連接部31處的介面埠304(請參見圖10(a)與11)，用於將鼻連通元件200連接至該霧化器。介面埠304實質上為矩形。特別地，介面埠304呈實質上矩形凹槽的形式(請參見圖11)。

轉接器300具有一延伸通過轉接器300的轉接器流動通道306，如圖11和12所示。轉接器流動通道306允許流體從霧化器的第二連接部31流到鼻連通元件200。轉接器流動通道306的一部分308，在垂直於轉接器流動通道306的軸向方向之平面中具有一拉長橫截面(請見圖11)。 轉接器流動通道306的拉長部分308部分地配置在介面埠304內。

轉接器流動通道306的橫截面沿轉接器流動通道306的軸向方向變化。特別地，轉接器流動通道306的橫截面面積，在第二連接部31往鼻連通元件200的方向上減小。此外，轉接器流動通道306的橫截面形狀在第二連接部31往鼻連通元件200的方向上，從實質上圓形的形狀(請見圖12)變為拉長形狀(請見圖11和12)。

此外，轉接器300具有一對接合元件310，用於接合鼻連通元件200的相對應連通開口(未顯示)，此將於下面詳細描述。接合元件310從介面埠304的底表面突出。每一接合元件310在沿著流體流過轉接器300的方向視圖中，具有實質上半圓形的形狀。此外，接合元件310係經配置，以使其部分地圍繞轉接器流動通道306的出口開口312。特別地，該接合元件310係經配置，以使其實質上沿著出口開口312的相對應端部延伸。

借助於轉接器300，鼻連通元件200可直接連接至霧化器，即連接至其第二連接部31。因此，該連接不需要諸如管子、管道或管線的中間元件，因而可進一步抑制氣霧損失的發生。

鼻連通元件200係經配置，以建立在霧化器和病患800的鼻部之間的流體連通。鼻連通元件200為鼻導管形式。

圖13顯示圖9和10中所示的鼻連通元件200之放大透視圖。鼻連通元件200包含一介面元件202(請參見圖10(a)和13)，用於連接至接器300的介面埠304。介面元件202係經配置，用於在介面埠304內被接收。介面元件202在沿著流體流動通過介面元件202的方向視角上，具有實質上矩形的形狀。鼻連通元件200藉由將介面元件202插入轉接器300的介面埠304，而可釋放地連接至轉接器300 (請見圖10(b))。

介面元件202具有兩個連通開口(圖10(a)和13中未顯示；請參見圖14和15(a)至(c)中的連通開口204)，用於與轉接器流動通道306連通。當介面元件202插入轉接器300的介面埠304時，轉接器300的接合元件310會接合這些連通開口，使得鼻連通元件200特別可靠地維持在其相對於轉接器300的位置中。

鼻連通元件200更包含兩個流體引導元件206，用於引導由霧化裝置3產生的氣霧至病患的鼻腔。該兩個流體引導元件206經由兩個單獨通道(未顯示)與介面元件202流體連通。每一流體引導元件206與介面元件202的一個相對應連通開口流體連通。兩個流體引導元件206和兩個連通開口，係於霧化器和病患800的相對應鼻入口之間建立流體連通。此外，如圖13所示，鼻連通元件200具有配置在其相對側的兩個側翼208。側翼208允許鼻連通元件200以特別可靠的方式維持在其在病患鼻部位置上，因此進一步有助於在霧化器和病患之間的介面處發生的氣霧損失最小化。

轉接器300具有一帶狀形式的支撐元件314，用於將鼻連通元件200維持在病患頭部位置。

圖19中顯示轉接器300的修改。圖19中示出的經修改轉接器300，與圖11和圖12中顯示的轉接器300，不同之處僅在於溫度感測器316與溫度感測器316之電性連接部318。在經修改轉接器300的描述中，與圖11和12中所示轉接器300的元件相同的元件，係由相同的附圖標記表示，並省略其重複的詳細描述。

溫度感測器316經由設置在附接部分302中的開口延伸到流動通道306中。溫度感測器316的電性連接部318配置在附接部分302的外表面處，用於達成控制和供電至溫度感測器316。電性連接部318可配置在與霧化裝置3的電性連接41實質上相同的圓周位置處(請見如圖1和2)。 以這種方式，霧化裝置3和溫度感測裝置316可以特別簡單和有效的方式，電性連接至例如控制器及/或電源，因而使電纜、電線等所需的空間最小化。

溫度感測器316係經配置，以確定從霧化器的第二連接部31流至鼻連通元件200的流體溫度(請見如圖7)。因此，此溫度能可靠地監測。

例如，流經流動通道306的流體溫度可藉由溫度感測器316監測，並控制在35℃至42℃的範圍內，更佳37℃至39℃，尤佳約37℃。以此種方式可確保供應給病患的流體具有希望的溫度。輔助呼吸裝置100及/或霧化器可配置為若溫度感測器316測定的溫度超過閾值，向病患供應的流體便會停止。閾值可為如42°C、41°C、40°C、39°C或38°C。

其他類型的鼻連通元件200示於圖14和15(a)至(c)。這些鼻連通元件200的一般配置與圖9、10(a)、10(b)與13中所示的鼻連通元件200的一般配置實質上相同。因此，相同的附圖標記用於表示相同或相似的組件。

圖14和15(a)至(c)所示的鼻連通元件200，具有實質上矩形的介面元件202、兩個連通開口204和兩個流體引導元件206。圖14和15(a)至(c)中所示的鼻連通元件200，與圖9、10(a)和10(b)中所示者不同之處在於該兩個流體引導元件206的形狀和配置。特別地，圖14和15(a)至(c)所示兩個流體引導元件206的形狀具有一彎曲的，即略微彎曲的形狀，並由介面元件202，以相對於垂直於介面元件202的前表面方向之某一角度延伸出，該處提供連通開口204。

圖14和15(a)至(c)中的鼻連通元件200不同之處在於，該兩個連通開口204和兩個流體引導元件206的尺寸和配置彼此不同。用於氣霧處理的鼻連通元件200可經適當選擇，係根據待治療的病患800的生理結構選擇。例如，圖15(a)的鼻連通元件200可用於治療成人，而圖15(c)的鼻連通元件200可用於治療新生兒。 因此，霧化器系統可立即符合病患800的需求。

轉接器300及/或鼻連通元件200可由塑膠製成。轉接器300及/或鼻連通元件200可以射出成型製程製造。

圖16顯示本發明實施例的維持系統400的部分分解透視圖。維持系統400係配置成可用於維持圖9中所示的霧化器系統。

維持系統400包含一基部402、一由基部402延伸出的維持臂404，以及一維持元件406，其配置成可維持霧化器系統。該維持臂404具有第一端408和與第一端408相對的第二端410。維持臂404的第一端408附接到基部402。在維持臂404的第二端410處，該維持元件406附接到維持臂404。

基部402及/或維持臂404及/或維持元件406，可由金屬製成。

維持系統400允許霧化器系統穩定地維持在其位置(請參見圖17)，因而可確保並可靠地維持由霧化器到病患800的有效氣霧輸送。因此，可高精準度和高效率地進行氣霧治療。

維持臂404的第一端408可拆卸地連接到基部402，如圖16中的箭頭所示，允許以簡單的方式更換維持臂404。在維持臂404的第二端410處，維持元件406以可拆卸方式連接到維持臂404。在這兩種情況下，可拆卸式連接分別藉由夾式螺釘，即夾式螺釘412和夾式螺釘414達成。

基部402具有一彎曲的形狀，即U形，允許維持系統400在放置表面上之特別安全和穩定的放置(請見圖17)。

維持臂404為可撓性。特別地，維持臂404係配置成使其可實質上自由地彎曲成期望的形狀，且之後可保持此形狀。因此，維持系統400可容易且有效地符合待治療病患800的特定需求。

維持臂404的長度在20cm至50cm的範圍內，確保了病患800的良好可取得性，同時可確保維持系統400的穩定安排。

維持元件406具有複數個維持部分416，即三個維持部分416。每一維持部分416係經配置，以維持霧化器系統的組件，特別是霧化器系統的管子、管道或管線(請見圖17)。 每一維持部分416呈凹口或切口的形式，其配置成可部分地容納霧化器系統的管子、管道或管線。

圖17顯示本發明實施例包含圖9霧化器系統和圖16維持系統之組合的透視圖。尤其是，圖17顯示該組合在用於治療病患800為新生兒之狀態下。

在此狀態下，鼻連通元件200藉由轉接器300的支撐元件314牢固地保持在病患頭部位置。維持系統400的基部402係放置在一置放表面上，例如醫院病床或類似位置。霧化器系統的管子500，其可分別將霧化器的連接元件11、12，連接到人工呼吸機100的空氣供應管線101和排氣管線102，其係由相應的維持部分416維持，並引導其越過維持元件406，使得病患800保持可立即取得，如圖17所示。尤其是，病患800的此種可取得性，可藉由維持臂404實現，允許維持元件406配置成與基部402分離。此外，藉由維持霧化器系統的管子500，維持系統400也可穩定維持該霧化器。

藉由使用圖17中所示的組合，可進行向病患投予氣霧的本發明方法實施例。尤其是，在圖17所示的狀態中，可藉由霧化裝置3將液體容器14中容納的液體進行霧化來產生氣霧。隨後，由此產生的氣霧可提供給病患800，經由霧化器的第二連接部31、轉接器300和鼻連通元件200。以這種方式，可進行特別有效的氣霧治療。

藉由以下範例詳細說明本發明。
範例 1 – 藉由本發明噴霧輸送凱適福 (Curosurf)- 體內沉積研究

為了比較的目的，一些動物被視為“INSURE”，即經由氣管插管直接滴注表面張力素而進行插管。

我們測試下列群組：
1.經由鼻導管投予凱適福(Curosurf^® ) (200 mg/kg)連續式噴霧之CPAP，其中動物側躺：群組名為 “n-CPAP+連續式neb(CC 200) 側躺”；
2.經由鼻導管投予凱適福(Curosurf^® ) (600 mg/kg)連續式噴霧之CPAP，其中動物側躺：群組名為 “n-CPAP+連續式neb(CC 600)”。
1.1 方法

我們研究12-36小時大之足月重1550(1195-2150)克 [中位數(最小 - 最大)]的仔豬。仔豬以i.m.預先投予氯胺酮(ketamine)、咪達唑侖(midazolam)和阿托品(atropine)。進行耳靜脈插管，然後牠們以連續靜脈輸注右美托咪定(dexmedetomidine)和氯胺酮(ketamine)而鎮靜。鎮靜劑補充有小量間歇性靜脈注射液異丙酚(propofol)、右美托咪定(dexmedetomidine)和瑞芬太尼(remifentanyl)，以保持動物舒適。在局部麻醉和超音波引導下，將動脈導管置於股動脈中。在所有動物中連續監測溫度、ECG、侵入式血壓、心率、脈搏血氧飽和度、腦血氧飽和度和經皮二氧化碳分壓。
經由 鼻 導管以連續模式 接受 n-CPAP 與 200 mg/kg 未經稀釋之霧化 凱適福 (Curosurf^® ) (n=12)

製備後，將動物隨機分配至治療組。一旦進入其中一個會產生氣霧的培養箱，且在所有監測器到位後(EKG、脈搏血氧儀、腦血氧計、直腸溫度、侵入式壓力監測、食管壓力導管，當在培養箱A中)，鼻孔滴入 鼻減充血劑：Nezeril(肟基氯化物氯化物)。利多卡因(Lidocaine)(2 mg)/腎上腺素(0.5 mg)混合物作為吸入投藥，以防止鼻導管刺激造成的腫脹和不必要的疼痛。將動物側躺，然後將導管插入鼻孔並連接到霧化器T形元件上。T形元件的另一端已預先連接到提供CPAP的設備(Servo-I呼吸機)，該設備設置為鼻-CPAP模式，3 cm H₂ O，以及FiO₂ = 0.4。因此，霧化器位於設備無效空間中，其包括大約8 mL的體積。經由主動加濕器(Fisher-Paykel 850)調節空氣 - 氧氣混合物。在該流程中註明，將該組中的其他豬隻分別隨機放置在右側或左側。之後將凱適福(Curosurf^® ) (200 mg/kg， 80 mg/mL之2.5 mL/kg)與放射性追踪劑(約0.3 ml)在注射器中充分混合，並將混合物轉移到霧化器室中。立即啟動霧化。在治療期間，每5分鐘記錄流程中註明的所有相關參數。如上所述採集血中氣體。治療期間完成霧化及/或任何中斷的時間，係紀錄於流程中。
經由 鼻 導管以連續模式 接受 n-CPAP 與 600 mg/kg 未經稀釋之霧化 凱適福 (Curosurf^® ) (n=12)

如上所述，凱適福(Curosurf^® ) (600 mg/kg，80 mg/mL之7.5 mL/kg)與放射性追踪劑(約0.3 ml)在注射器中充分混合，並將混合物轉移到霧化器室中。
1.1.1 動物換氣系統

非侵入式換氣介面係由我們自己組裝的客製化鼻導管組成。將ID(內徑)3.0 mm和OD(外徑)4.7 mm (Teleflex Medical GmbH, Kernen, Germany)的兩個Rusch軟PVC氣管導管，於近端切割成距氣管尖端3.5 cm的總長度。之後將此二元件連接到Kendall Argyle的新生兒鼻插管大號的剛性塑膠連接器/支架上，如圖2所示。匯集(compiled)的導管連接到e-Flow霧化器(PARI Pharma GmbH, Gräfelfing, Germany)，其連接器接附至雙肢嬰兒Evaqua™呼吸迴路 (Fisher&Paykel Healthcare, Auckland, New Zealand)的Y形元件，其連接至換氣機作為CPAP產生器：一種鼻腔CPAP模式下的Servo-I (Maquet, Solna, Sweden)，或非侵入式壓力支持模式。Servo Duo Guard過濾器(Maquet Critical Care AB, Solna, Sweden)係於換氣機入口處的呼氣末端使用，以吸收水分並呼出放射性混合物。經由主動加濕器FP850 (Fisher&Paykel Healthcare, Auckland, New Zealand)調節輸送的空氣-氧氣混合物。在鼻-CPAP模式中，換氣機保持3 cm H₂ O的持續呼吸道正壓(CPAP)，吸入氧氣分數(FiO₂ )為40%。口部維持關閉。在非侵入性壓力支持模式中，施加高於3 cm H₂ O 之PEEP之3 cm H₂ O，吸入氧氣分數(FiO₂ )為40%。口部維持關閉。
1.1.2 表面張力素分佈之測量

^99m Tc-標記的奈米膠體活性係以輻射計數器測量。對於每隻接受霧化Curosurf^® 的仔豬，在投藥前立即將200 MBq之經99m鎝標記的奈米膠體顆粒與Curosurf^® 充分混合。每一仔豬的凱適福(Curosurf^® )總體積為22.5 mL/kg (80 mg/mL, 200 mg/kg)或7.5 mL/kg (80 mg/mL, 600 mg/kg)，取決於組別分配。

用γ閃爍掃描法評估霧化或滴注的表面張力素的分佈。在靜脈注射之前和之後拍攝圖像。注射經^99m Tc-標記的巨聚集人類血清白蛋白(MAA)，此為一種被肺毛細血管捕捉的物質，可描繪出肺的領域。此外，MAA注射係用於校正圖像。如此可確定沉積在肺中的^99m Tc-標記之奈米膠體量，並經由推斷，亦可確定表面張力素的沉積量。該程序在下一系列插圖中詳述。

將自發性呼吸並經由標準鼻導管接收額外氧氣的動物，傳送到Gamma攝影機。
1.2 結果

如圖18所示，200 mg/kg組之吸入表面張力素的平均肺沉積為15.9%(範圍3.3-38.6)，而600 mg/kg組為23.1% (5.3–47.8)。即使兩組出現明顯的個體間變異性(可能與每種動物特定的呼吸模式和上氣道充血狀態有關)，報告的數據顯示，與使用面罩進行非侵入性輸送沉積的文獻報導相較，有顯著的沉積改善，即約5%(Linner R等人，Neonatology 2015,107,281)。
1.3 結論
這項研究的主要發現為：

1 – 使用eFlow技術的PARI Pharma新型新生兒霧化器，在整個研究中顯示出穩定的輸出，只有非常少的異常值。

2 – 觀察到的肺沉積存在很大的變異性。一組中的沉積範圍可由總投藥劑量的百分之幾到總劑量的51%之間變化。我們無法確定能夠解釋這種大的體內變異性的任何單一因素。所有組中的平均沉積均超過總投藥劑量的15%(在俯臥組中為32.9%)。

3 – 我們已證實使用非同步霧化投予表面張力素的可行性。考慮到仔豬的上呼吸道應該具有更高的流動阻力(這有助於所施加的氣霧流出)，似乎可以合理地假設，大量的霧化表面張力素將到達人類新生兒的較大呼吸道。
範例 2 - 在 nCPAP 中管理的呼吸窘迫成年兔模型中的 凱適福 (Curosurf^® ) 霧化輸送劑量發現研究
2.1 材料與方法
2.1.1 霧化器

使用本發明的客製化振動膜霧化器(eFlow Neonatal Nebulizer System, PARI Pharma, Munich, Germany) 進行凱適福(Curosurf^® )霧化。霧化器位於鼻導管(Fisher & Paykel Healthcare, 鼻導管3520)和CPAP管線的Y形元件之間。藉由PARI客製化轉接器將導管直接連接到霧化器(圖11、12、19)。
2.1.2 動物與輸送流程
實驗在6至7週齡的成年兔中進行。實驗程序經當地動物倫理委員會批准，符合歐洲動物研究標準。動物的管理和使用符合歐洲經濟共同體(EEC)和國家動物護理規定。將兔子(體重1.5-2.5 kg)以美托咪定(Domitor^® ) 2 mg / kg肌肉注射(im)鎮靜，並在喉嚨剃毛後，以利多卡因(lidocaine)凝膠(Luan 1%®)在前頸部進行局部麻醉。鎮靜後30分鐘，動物i.m.接受50 mg/kg氯胺酮(Imalgene^® )和5 mg/kg甲苯噻嗪(xylazine)。處於仰臥位的兔子插管，並在正壓換氣(Acutronic Fabian HFO)下穩定，具有以下設定：FiO₂ 100%，流量Insp = 10/min，呼吸速率(RR)= 40次呼吸/min，呼氣終了正壓(PEEP)= 3 cmH₂ O，潮氣量為7 ml / kg(考慮PIP不高於23 cmH₂ O)，吸氣時間為0.5秒。藉由連接到氣管內管的流量感測器，連續監測氣道流量、壓力和潮氣量。以直腸探針連續監測體溫，並藉由在動物下方放置加熱墊來維持體溫。將脈衝血氧計連接到兔子的腿上，以監測血氧飽和度和心率。插管後，將導管插入右頸靜脈，連續輸注1 mg/ml氯胺酮(ketamine)和0.1 mg/ml甲苯噻嗪(xylazine)，同時將第二導管插入右頸動脈進行血液取樣。操作後，連續監測血中氣體。若滿足PIP ＜ 15 cm H₂ O時，PaO₂ 值＞ 450mmHg的內含標準，則該動物在該研究中標記出，並進行重複的支氣管肺泡灌洗(BALs)，以達到表面張力素耗盡。BAL係以30 ml預回溫的0.9% NaCl溶液沖洗呼吸道進行，之後在其間短暫恢復，直至達到PaO₂ 值 ＜ 150mmHg。之後，如果在機械換氣穩定15分鐘後，藉由新的血中氣體分析(穩定期；15ST)重新確認呼吸衰竭狀況，則使用Fisher & Paykel鼻導管將動物拔管，並經由nCPAP進行管理。一旦在5 cmH₂ O的位準上建立自發性呼吸，霧化器便插入鼻導管和Y連接器之間。之後將動物隨機分配到六個研究組之一：

- nCPAP組，n= 6：將由BAL誘導而缺乏表面張力素之兔子，維持在nCPAP中180分鐘。在該組中，將霧化器放置在線路中30分鐘而未經表面張力素處理。為陰性對照組。

-霧化凱適福(Curosurf) 100 mg/kg，n=9：由BAL誘發而缺乏表面張力素的兔子，接受100 mg/kg霧化凱適福(Curosurf)，並維持於nCPAP中180分鐘。

- 霧化凱適福(Curosurf) 200 mg/kg，n=9：由BAL誘發而缺乏表面張力素的兔子，接受200 mg/kg霧化凱適福(Curosurf)，並維持於nCPAP中180分鐘。

- 霧化凱適福(Curosurf) 400 mg/kg，n=9：由BAL誘發而缺乏表面張力素的兔子，接受400 mg/kg霧化凱適福(Curosurf)，並維持於nCPAP中180分鐘。

- 霧化凱適福(Curosurf) 600 mg/kg，n=9：由BAL誘發而缺乏表面張力素的兔子，接受600 mg/kg霧化凱適福(Curosurf)，並維持於nCPAP中180分鐘。

- InSurE 200 mg/kg n=9: 由BAL誘發而缺乏表面張力素的兔子，接受 200 mg/kg之凱適福(Curosurf)，使用InSurE技術 (H. Verder, B. Robertson, G. Greisen et al., “Surfactant therapy and nasal continuous positive airway pressure for newborns with respiratory distress syndrome,” New England Journal of Medicine, vol. 331, no. 16, pp. 1051–1055, 1994)。凱適福(Curosurf)推注約於一分鐘內投予完成。在表面張力素投藥後，將動物維持於nCPAP中180分鐘。為陽性對照組。

在觀察期結束時(表面張力素投藥結束後120分鐘)，對動物進行插管並在機械換氣中進行管理，基準線使用相同的設定：FiO₂ 100%，流量Insp = 10/min；呼吸頻率(RR)= 40次呼吸/分鐘，呼氣末正壓(PEEP)= 3 cmH₂ O，潮氣量為7 ml/kg，吸氣時間為0.5秒。在機械換氣15分鐘後，測量呼吸參數，以與基準線和BAL後值進行比較。在實驗結束時，以過量的Penthotal® 60mg/kg i.v.對動物實施安樂死。最後，進行壓力/體積(P/V)曲線(7)，並收集BAL以回收蛋白質和磷脂肺泡內容物(進行重複灌洗，直至在液體中沒有觀察到表面張力素的可視跡象)。有關實驗程序說明和模型驗證的更多詳細訊息，請參閱報告PRECLI-RP-1254與PRECLI-WI- 0186。
2.1.3 生理肺功能分析

在BAL誘導的肺損傷後，在穩定期結束時(機械換氣BAL後15分鐘，15ST)和拔管後，在動物進行nCPAP後，立即在基準線(基礎值)測量動脈pH和血中氣體。對於進行nCPAP的動物，在15分鐘和30分鐘時測量動脈血中氣體，之後每30分鐘測量一次，直到實驗結束。計算肺泡 - 動脈(A-a)氧張力差(A-aDO₂ )和動脈/肺泡(a/A)比。PaO2 (mmHg)/ (713*FiO₂ ) - (PaCO₂ (mmHg)/0.8)。經由計算呼吸機顯示器上呼吸流量的1分鐘峰值來計算RR。RR係於基準線(基線)測定，在收集BAL後，於機械換氣穩定期結束時，以及拔管後在nCPAP期間，於15分鐘和30分鐘，以及每30分鐘測定一次，直到實驗結束。動態順應性(Cdyn)、潮氣量(VT)、換氣效率指數(VEI)和氧合指數(OI)之數值，係於基準線(基礎值)、在BAL誘導的肺損傷後，以及在穩定期結束後( BALs終止後15分鐘)測量。 計算VEI以評估機械換氣動物的整體換氣效率，其與不同的呼吸機壓力、呼吸速率和PaCO₂ 值無關。計算氧合指數(OI)以描述經換氣動物的肺功能障礙嚴重程度。 經由注射器逐漸施加5、10、15、20、25和30ml的空氣體積，在動物死後進行P/V曲線。在每個體積點記錄系統的壓力。表面張力素蛋白和磷脂的半定量測量，將在實驗開始時(表面張力素耗盡期間)和結束時(以外源性表面張力素治療後)收集的BAL樣本上進行。
2.1.4 數據分析

所有數據均以平均值±SEM表示。原始數據經過重複測量的雙向方差分析(ANOVA)作為組別和時間的函數，來進行分析和比較，之後進行Tukey's t-hoc測試。使用GraphPad軟體6.0版進行統計分析。
2.2 結果
2.2.1 體重

不論該組別為何，動物的體重皆沒有顯著差異 (nCPAP: 1.72 ± 0.09 kg；InSurE + nCPAP組：1.7 ± 0.07 kg；nCPAP + 凱適福(Curosurf) 600 mg/kg：1.74 ± 0.07 kg；nCPAP + 凱適福(Curosurf) 400 mg/kg：1.76 ±0.06 kg; nCPAP + 凱適福(Curosurf) 200 mg/kg：1.71 ± 0.07 kg；nCPAP + 凱適福(Curosurf) 100 mg/kg：1.8 ± 0.06 kg)。
2.2.2 成年兔之表面張力素耗盡

表面張力素耗盡是由重複的BAL，使用30 ml/kg預熱(37°C)的生理食鹽水而產生。對所有組別進行多次灌洗：nCPAP組：7.33 ± 1.02； InSurE+nCPAP組：5.1 ± 0.7；nCPAP+凱適福(Curosurf) 600 mg/kg：6.3 ± 0.66；nCPAP+凱適福(Curosurf) 400 mg/kg：6.22±0.59；nCPAP+凱適福(Curosurf) 200：5.78 ± 1.05；nCPAP+Neb100：7.44 ± 0.67)。達到表面張力素耗盡所需的平均灌洗次數，在各組之間沒有差異。
2.2.3 在基準線之氣體交換、換氣參數和肺部力學

所有動物在基準線時以及誘導表面張力素缺乏症(15ST)後15分鐘，具有相似的氣體交換和換氣參數(表1)。BAL會引起PaO₂ 、VEI和a/ADO₂ 的突然降低，所有組中的OI、A-aDO₂ 和PaCO₂ 位準皆顯著增加。此外，在BAL後，所有組皆顯示VT和Cdyn顯著降低。上述參數的損失顯示對成年兔進行重複BAL，會誘導穩定和嚴重的呼吸衰竭，使表面張力素耗盡的動物成為一種有用的臨床前模型，以評估表面張力素投藥的不同模式的藥效。
2.2.4 耗盡動物治療。治療結束後 120 分鐘追蹤

在本節中，在治療結束後兩小時比較結果。
氣體交換與換氣參數

在表面張力素投藥(推注或噴霧)結束後，PaO₂ 值顯示InSurE、200、400和600 mg/kg治療組的快速增進。120分鐘後，所有這些組皆顯示明顯更高的PaO₂ 值，與nCPAP治療的陰性對照組相較。在100 mg/kg組中的增進是輕微和緩慢的，其在治療後2小時具有顯著低於InSurE組的數值，且與nCPAP組相較無顯著差異。儘管有nCPAP支持，未經治療的動物(陰性對照)並未恢復，其氧合值也沒有變化(~100 mmHg)。

表面張力素投藥(推注或噴霧)結束後，與陰性對照組相較，所有表面張力素處理組均表現出PaCO₂ 降低的趨勢。表面張力素處理結束後2小時，與陰性對照組相較，400 mg/kg組的PaCO₂ 和pH值顯著提高。然而，平均PaCO₂ 和pH值並未恢復到基準線。

表面張力素治療結束後，與陰性對照組相較，所有治療組呼吸頻率均降低，以及與陰性對照組相較，所有表面張力素組治療結束後2小時均有顯著差異。
肺部力學

所有動物在BAL之後，皆顯示OI明顯的增加以及 VEI 顯著的降低。在實驗結束時，以霧化表面張力素治療的所有組別之OI值皆明顯降低，與陰性對照組相較。100 mg/kg劑量之OI值與Insure組明顯不同。此外，僅有InSurE組與400 mg/kg組的 VEI 值明顯增加，與陰性對照組相較。

在BAL之後，所有組別皆顯示動力學順應性(dynamic compliance)之降低。在實驗終點，以霧化表面張力素治療的所有組別的動力學順應性皆增進，與陰性對照組相較。然而，僅有以200與400 mg/kg劑量治療之組別的適應值達到統計學顯著性，與陰性對照組相較。
2.3 結論

本研究係於成年兔(6-7周大) 中進行，其具有以生理食鹽水重複進行BAL而誘發的表面張力素缺乏。在此動物模式中，BAL誘發整體肺功能包括氣體交換、換氣參數與肺部力學之明顯惡化。在穩定期結束時(在誘發肺損傷之後)，所有動物皆顯示穩定與可再現之強呼吸壓力。在此階段，nCPAP係於5 cmH₂ O下建立。

Curosurf^® 係以噴霧投藥，使用本發明之客製化新穎震動膜霧化器 (eFlow Neonatal System, Pari Pharma, Munich, Germany)。係測試四種不同劑量之凱適福(Curosurf^® ) (100 mg/kg、200 mg/kg、400 mg/kg或600 mg/kg)，以氣霧投藥。來自這些組別的結果係與兩個良好建立之臨床治療組相較：使用InSurE技術投予表面張力素，以及nCPAP (無表面張力素) 治療。

在nCPAP治療期間，並未觀察到在氣體交換、換氣參數或肺部力學方面的增進。在此組中，所有組別並未在研究過程中改變。如預期地， 凱適福(Curosurf^® )使用InSurE技術的推注投藥，可使氣體交換產生快速增進(在治療後30分鐘，其PaO₂ 值可與基準值相比擬)，並顯示，在研究結束時，換氣參數與肺部力學明顯增進，與nCPAP治療組相較。在四種劑量之霧化表面張力素組別中，200與400 mg/kg組呈現同藥效，在InSurE技術下， 就氣體交換、換氣參數與肺部力學方面而言。儘管與nCPAP組相較，600 mg/kg組顯示明顯的增進，但其表現度並非總是可與InSurE治療組相較。亦值得注意的是，在投以100 mg/kg劑量之後，到達肺部的表面張力素量 ，不足以引起顯著的治療效果。事實上， 100 mg/kg組僅顯示出些微增進，與nCPAP陰性對照組相較。結論為，考慮到在此研究中所監測的所有參數，範圍界於200至600 mg/kg之霧化凱適福(Curosurf^® )投藥，發現可有效治療表面張力素-耗盡之成年RDS兔模式。尤其是，200與400 mg/kg劑量可誘發持續性恢復，與在使用InSurE技術投予凱適福(Curosurf^® )後達到的恢復相較。
範例 3 – 具有不同種類介面之霧化器的體外表現度

背景與目標： 氣霧肺部沉積在早產兒中明顯降低，由於其呼吸模式以及窄呼吸道與換氣介面的橫截面所致。我們的目標係測定本發明客製化震動膜霧化器之體外表現度，針對豬肺磷脂a (凱適福(Curosurf^® ))肺部沉積，當使用不同種類的介面時。

方法：表面張力素氣霧粒徑分佈與可呼吸分數(RF)，係以雷射繞射與次世代衝擊器(Impactor)(NGI)測定。呼吸模擬研究係以實驗設定方式引入，其由加濕CPAP線路(5 cmH₂ O)、置於Y-型元件與換氣介面(鼻罩或導管，請見表1)之間的霧化器、早期上呼吸道3D模型 (1.75 kg 早產兒之PrINT模式)，以及呼吸模擬器(流速5 L/min、潮氣體積 9 ml/kg，以及呼吸速率70/min)。收集過濾器置於PrINT模型(cast)上方，以預估表面張力素的肺劑量。所收集的表面張力素分液之磷脂質含量，係以液相層析-質譜法測定。總質量350 mg (200 mg/kg劑量)之表面張力素 (80 mg/ml)係經霧化。

結果： 結果報導於2。質量中間直徑為3.0 mm ，以及RF為93.7%。不論換氣介面，表面張力素肺部劑量相對高，就新生兒標準而言，其介於10至19%，具低相關輸送次數。

結論： 豬肺磷脂a (poractant alfa)的eFlow Neos噴霧可產生適當的表面張力素氣霧特性，並提供高肺部沉積，在現實的新生兒體外條件下。
表1

表2
範例 4 – 臨床試驗流程
流程重點

縮寫和術語定義表

1‧‧‧第一主體部分

2‧‧‧第二主體部分

3‧‧‧霧化裝置

10‧‧‧第一連接部

11‧‧‧第一連接元件

12‧‧‧第一連接元件

13‧‧‧旁路

14‧‧‧液體容器

15‧‧‧圓柱形部分

16‧‧‧外螺紋

17‧‧‧內螺紋

18‧‧‧蓋子

19‧‧‧圓周套環

20‧‧‧環繞凹槽

21‧‧‧固定裝置

22‧‧‧蘑菇形凸起

23‧‧‧錐形部分

24‧‧‧液體腔室

25‧‧‧壁

26‧‧‧壁

27‧‧‧環繞套環

28‧‧‧密封材料

29‧‧‧周圍凸起

30‧‧‧密封口

31‧‧‧第二連接部分

32‧‧‧連接元件

33‧‧‧鎖定卡扣

34‧‧‧腹板

35‧‧‧腹板

36‧‧‧支撐凸起

37‧‧‧可振動膜

38‧‧‧霧化室

39‧‧‧框架

40‧‧‧嵌件模組(軟彈性塑膠)

41‧‧‧連接元件

42‧‧‧間隙

43‧‧‧間隙

44‧‧‧凸起

47‧‧‧振動器

100‧‧‧人工呼吸機

101‧‧‧空氣供應管線

102‧‧‧排氣管線

103‧‧‧虛線

104‧‧‧轉接器

105‧‧‧連接器

128‧‧‧開口元件

129‧‧‧安瓿

130‧‧‧底部

200‧‧‧鼻導管

202‧‧‧介面元件

204‧‧‧連通開口

206‧‧‧流體引導元件

208‧‧‧側翼

300‧‧‧轉接器

302‧‧‧附接部分

304‧‧‧介面埠

306‧‧‧流動通道

308‧‧‧流動通道306的一部分

310‧‧‧接合元件

312‧‧‧出口開口

314‧‧‧支撐元件

316‧‧‧溫度感測器

318‧‧‧電性連接部

400‧‧‧維持系統

402‧‧‧基部

404‧‧‧維持臂

406‧‧‧維持元件

408‧‧‧第一端

410‧‧‧第二端

412‧‧‧夾式螺釘

414‧‧‧夾式螺釘

416‧‧‧維持部分

500‧‧‧管子

600‧‧‧鼻罩

700‧‧‧面罩

800‧‧‧病患

圖1顯示本發明實施例之霧化器系統的透視圖，其示意性地連結至一人工呼吸機；

圖2顯示圖1霧化器的頂視圖；

圖3顯示圖1霧化器的倒置側視圖；

圖4顯示圖1霧化器沿圖2之線A-A的縱向橫截面圖；

圖5顯示圖1霧化器沿圖3之線B-B的縱向橫截面圖；

圖6顯示本發明另一實施例的霧化器系統之透視圖，其示意性地連結至一人工呼吸機；

圖7顯示本發明又一實施例的霧化器系統之透視圖，其示意性地連結至一人工呼吸機；

圖8顯示本發明又一實施例的霧化器系統之橫截面圖；

圖9顯示圖1所示本發明實施例的霧化器系統之透視圖，包含該霧化器、轉接器和鼻連通元件；

圖10顯示圖9的轉接器和鼻連通元件，其中圖10(a)為局部分解透視圖，圖10(b)為顯示轉接器和連通狀態之鼻連通元件的透視圖；

圖11顯示圖9轉接器的透視頂視圖；

圖12顯示圖9轉接器的透視仰視圖；

圖13顯示圖9和10中所示的鼻連通元件的放大透視圖；

圖14顯示另一種類型的鼻連通元件透視圖；

圖15顯示其他鼻連通元件的透視圖；

圖16顯示本發明實施例的維持系統之部分分解透視圖；

圖17顯示本發明實施例包括圖9霧化器系統和圖16維持系統之組合的透視圖；

圖18顯示範例1的體內沉積研究結果；

圖19顯示圖9之一實施例的轉接器之透視仰視圖。

Claims (17)

1. 一種藥學調配物，為水性懸浮物形式，包含一種肺表面張力素 ，用於治療患有由於內源性表面張力素缺乏及/或功能失常造成之疾病，並以人工呼吸機維持換氣的病患，其中 i) 所包含之肺表面張力素劑量介於160至600 mg/kg之間； ii) 該表面張力素以氣霧方式投藥，其由連接到人工呼吸機的霧化器產生，該霧化器包含一主體，其具有一第一連接部，用於將該霧化器連接到該人工呼吸機，以及一第二連接部，用於將該霧化器連接到一鼻介面而導至病患，其中該主體形成一從第一連接部到第二連接部的流動通道；以及一霧化裝置，用於霧化該表面張力素，其經設計並配置在該第一連接部和第二連接部之間的流動通道中。
2. 如請求項1所述之用於治療病患之藥學調配物，其中該肺表面張力素為經修飾之天然肺表面張力素或重組之表面張力素，當其懸浮於水性溶液且濃度為80/mg/ml時，其具有一在室溫下為等於或小於15 mPas (cP)之一黏度。
3. 如請求項1或2所述之用於治療新生兒之藥學調配物，其中該肺表面張力素選自於豬肺磷脂a(poractant alfa) 或其生物性類似物。
4. 如前述請求項中任一項所述之用於治療病患之藥學調配物，其中該鼻介面包括鼻導管。
5. 如前述請求項中任一項所述之用於治療病患之藥學調配物，其中該霧化裝置包括一可振動膜和一振動器，以及該振動器係經配置，以使該可振動膜振動，以霧化該液體。
6. 如前述請求項中任一項所述之用於治療病患之藥學調配物，其中該霧化器在第二連接部具有一矩形介面埠，以將鼻導管連接到該霧化器。
7. 如前述請求項中任一項所述之用於治療病患之藥學調配物，其中該霧化器係由一維持系統支撐。
8. 如前述請求項中任一項所述之用於治療病患之藥學調配物，其中該用於霧化肺表面張力素之霧化裝置，係經設計並配置在介於該第一連接部和該第二連接部之間的流動通道中，使得該表面張力素可於基本上平行於該第一連接部往該第二連接部的流動方向上被霧化。
9. 如前述請求項中任一項所述之用於治療病患之藥學調配物，其中該霧化裝置配置在該流動通道中，使得由人工呼吸機產生並經由該流動通道由該第一連接部朝向該第二連接部流動的氣流圍繞該霧化裝置流動。
10. 如前述請求項中任一項所述之用於治療病患之藥學調配物，其中該人工呼吸機為一正壓輔助呼吸裝置，其選自於由鼻CPAP和鼻IPPV組成之群組。
11. 如前述請求項8或9所述之用於治療病患之藥學調配物， 其中該霧化裝置係配置為使表面張力素在與該第一連接部往第二連接部的流動方向成+/-45°之角度內霧化，較佳是在該第一連接部往第二連接部的流動方向上霧化。
12. 如前述請求項中任一項所述之用於治療病患之藥學調配物，其中所包含之豬肺磷脂a(poractant alfa)劑量介於160至600 mg/kg之間，其投藥體積為2至7.5 ml。
13. 如請求項12所述之用於治療病患之藥學調配物，其中所包含之豬肺磷脂a(poractant alfa)劑量介於160至320 mg/kg 之間，其投藥體積為2至4 ml。
14. 如請求項12所述之用於治療病患之藥學調配物，其中所包含之豬肺磷脂a(poractant alfa)劑量介於320至480 mg/kg之間，其投藥體積為4至6 ml。
15. 如請求項12所述之用於治療病患之藥學調配物，其中所包含之豬肺磷脂a(poractant alfa)劑量介於480至600 mg/kg之間，其投藥體積為6至7.5 ml。
16. 如前述請求項中任一項所述之用於治療病患之藥學調配物，其中該病患是受新生兒RDS影響的自發性呼吸早產新生兒。
17. 如請求項16所述之用於治療病患之藥學調配物，其中該新生兒的胎齡為26至32週。