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MX2014010990A - Formulaciones farmaceuticas novedosas. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas novedosas.

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MX2014010990A
MX2014010990A MX2014010990A MX2014010990A MX2014010990A MX 2014010990 A MX2014010990 A MX 2014010990A MX 2014010990 A MX2014010990 A MX 2014010990A MX 2014010990 A MX2014010990 A MX 2014010990A MX 2014010990 A MX2014010990 A MX 2014010990A
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MX
Mexico
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formula
pharmaceutical formulation
lactose
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MX2014010990A
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Alex Herman Copmans
Rudy Laurent Maria Broeckx
Carina Leys
Patrick Hubert J Nieste
Filip Marcel C Vanhoutte
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Respivert Ltd
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Application filed by Respivert Ltd filed Critical Respivert Ltd
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Abstract

Se proporciona inter alia una formulación farmacéutica en polvo seco para inhalación que comprende: (i) 6-(2-((4-amino-3-(3-hidrox ifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(2-clorobencil )-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N,N-bis(2-metoxietil)hex-5-in amida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos del mismo y solvatos del mismo en forma particulada como ingrediente activo; (ii) lactosa particulada como portador; y (iii) un agente estabilizador particulado seleccionado de sales metálicas de ácido esteárico como estearato de magnesio y sales metálicas de estearil fumarato.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS NOVEDOSAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas novedosas en polvo seco para inhalación de un compuesto que inhibe cinasas de fosfoinositida 3 (cinasas PI3), y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias como COPD y asma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cinasas lipídicas catalizan la fosforilación de lípidos para producir especies involucradas en la regulación de una amplia gama de procesos fisiológicos, incluyendo migración y adhesión celulares. Las cinasas PI3 son proteínas asociadas de membrana y pertenecen a la clase de enzimas que catalizan la fosforilación de lípidos, ellos mismos asociados con membranas celulares. La isoenzima delta de la cinasa PI3 (cinasa d PI3) es una de cuatro isoformas de cinasas PI3 de tipo I responsables de generar varias fosfoinositidas 3'-fosforiladas, que median la señalización celular y ha estado implicada en inflamación, señalización de factor de crecimiento, transformación maligna e inmunidad [Véase Review por Rameh, L. E. y Cantley, L. C. J. Biol. Chem., 1999, 274:8347-8350].
La participación de las cinasas PI3 en el control de la inflamación se ha confirmado en varios modelos que usan inhibidores de cinasa pan-PI3, como LY-294002 y wortmannin [Ito, K. et al., J Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321 :1-8]. Se han conducido estudios recientes usando inhibidores selectivos de cinasa PI3 o en ratones knock-out que carecen de una isoforma enzimática específica. Estos estudios han demostrado el papel de trayectorias controladas por enzimas cinasas PI3 en la inflamación. Se encontró que el inhibidor selectivo de cinasa d PI3 IC-87114 inhibe la híper respuesta de las vías respiratorias, liberación de IgE, expresión pro-inflamatoria de citocina, acumulación celular inflamatoria en el pulmón y permeabilidad vascular en ratones sensibilizados con ovoalbúmina, desafiados con ovoalbúmina [Lee, K. S. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2006, 118:403-409 y Lee, K. S. et al., FASEB J., 2006, 20:455-65]. Además, IC-87114 disminuyó la acumulación de neutrófilos en los pulmones de ratones y la función de neutrófilos, simuladas por TNFa [Sadhu, C. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 308:764-9]. La isoforma de cinasa d PI3 es activada por insulina y otros factores de crecimiento, así como por medio de citocinas inflamatorias y de señalización de proteína acoplada de proteína G. Recientemente se reportó que el inhibidor de cinasa doble d/? PI3 TG100-115 inhibe la eosinofilia pulmonar y a la interleucina-13, así como la acumulación de mucina e híper respuesta de las vías respiratorias en un modelo de murino, cuando de administra por aerosolización. Los mismos autores también reportaron que el compuesto era capaz de inhibir la neutrofilia pulmonar provocada por LPS o humo de cigarro [Doukas, J. et al., J Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 328.758-765] Ya que también se activa por estrés oxidativo, es probable que la isoforma de cinasa d PI3 sea relevante como un objetivo para la intervención terapéutica en aquellas enfermedades en donde está implicado un alto nivel de estrés oxidativo. Los mediadores descendentes de la trayectoria de transducción de la señal de cinasa PI3 incluyen Akt (una proteína cinasa de serina/treonina) y el objetivo mamífero de rapamicina, la enzima mTOR. Un estudio reciente ha sugerido que la activación de la cinasa d PI3, que conduce a la fosforilación de Akt, es capaz de inducir un estado de resistencia a corticoesteroides en células de otra forma sensibles a corticoesteroides [To, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904]. Estas observaciones han conducido a la hipótesis de que esta cascada de señalización podría ser un mecanismo responsable de la insensibilidad a corticoesteroides de la inflamación observada en los pulmones de pacientes que padecen de COPD, así como aquellos asmáticos que fuman, sometiendo así a sus pulmones a estrés oxidativo incrementado. De hecho, se ha sugerido que la teofilina, un compuesto usado en el tratamiento tanto de COPD como de asma, invierte la insensibilidad a esferoides a través de mecanismos que involucran la interacción con trayectorias controladas por cinasa d PI3 [To, Y. er a/., Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2010, 182:897-904].
La solicitud de patente internacional WO201 1/048111 divulga muchos compuestos que son inhibidores de cinasas PI3, particularmente cinasa d PI3, incluyendo 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-A ,/V- b¡s(2-metox¡etil)hex-5-inamida en la forma de base libre que se divulga en misma como el Ejemplo 83. Este compuesto también se divulga WO2012/052753.
El compuesto antes mencionado es referido en la presente como "compuesto de la fórmula (I)" o "compuesto de base libre de la fórmula (I)".
Antes de la divulgación más reciente del solicitante (WO2011/0481 1), los inhibidores de cinasa PI3 descritos a la fecha típicamente han estado pensados para administración oral. Sin embargo, una consecuencia no deseada de este enfoque es que los tejidos corporales no- objetivos, especialmente el hígado y el intestino, tienen probabilidades de estar expuestos a concentraciones farmacológicamente activas del fármaco. Una estrategia alternativa es diseñar regímenes de tratamiento en los que el fármaco se dosifique directamente en el órgano inflamado por medio de terapia tópica. En el caso de controlar la inflamación (o proporcionar otro efecto terapéutico) en los pulmones, esto se puede lograr por medio de inhalación del fármaco, lo cual tiene el beneficio de retener el fármaco predominantemente en los pulmones, minimizando así los riesgos de toxicidad sistémica. Para lograr una duración sostenida de acción, se puede usar una formulación apropiada que genere un "depósito" del fármaco activo.
El compuesto de la fórmula (I), en consecuencia, ha sido descrito como útil para la administración tópica en el pulmón (véase WO2011/048111).
Así como para proporcionar afinidad para el órgano objetivo y eficacia sostenida, un fármaco para administración tópica en el pulmón por medio de inhalación también se debe formular para proporcionar una dosis predecible del fármaco, el cual a su vez debe tener propiedades predecibles y reproducibles. El lograr estabilidad química y física aceptable y reproducible del fármaco en la formulación es una meta clave en el desarrollo de producto de productos farmacéuticos para todos los tipos de formas de dosificación farmacéuticas.
Para uso por inhalación, hay 3 formas de dosificación principales - un inhalador de polvo seco (DPI), un inhalador de dosis medida (MDI) y un nebulizador de base acuosa (portátil o de sobremesa). Sin embargo, la mayoría de las ventas globales de productos para inhalación son DPIs y así proporcionan una forma bien aceptada de suministrar fármacos por inhalación. Hay numerosos productos comercializados de DPI, como Flixotide (propionato de fluticasona), Advair (propionato de fluticasona / salmeterol), Symbicort (budesonida / formoterol), Pulmicort (budesonida), Serevent (salmeterol) y Foradil (formoterol).
Las formulaciones para inhalación de polvo seco típicamente consisten en una mezcla de partículas de fármaco (de tamaño inferior a 10 micrómetros y normalmente por debajo de 5 micrómetros) con un diluyente, típicamente lactosa. Debido a que las dosis usuales requeridas para terapias inhaladas están en el intervalo de los microgramos, el diluyente facilita el procesamiento farmacéutico y la dispensación de dosis individuales, por ejemplo, en cápsulas o blísteres o la medición de dosis a partir de un depósito a granel, para la administración subsecuente al paciente. Por lo tanto, típicamente, la masa del diluyente (siendo el más común la lactosa) puede ser mayor que la de la sustancia del fármaco. En este ambiente, las formulaciones aceptables de algunos productos se pueden lograr simplemente mezclando el fármaco con lactosa. Otros productos pueden requerir otros excipientes adicionales u otros pasos de procesamiento para que el producto cumpla con los requerimientos de las autoridades regulatorias.
Uno de tales excipientes adicionales es el estearato de magnesio, el cual se conoce por mejorar ciertas propiedades de las formulaciones que lo contienen. Así, US7186401 B2 (Jagotec AG et al.) divulga que la adición de estearato de magnesio a formulaciones de polvo seco para inhalación mejora la resistencia a la humedad de las formulaciones y permite que una dosificación de partícula altamente fina o fracción de partícula fina se mantenga bajo condiciones húmedas. WO00/53157 (Chiesi) describe estearato de magnesio como lubricante para emplearse en formulaciones de polvo seco para inhalación que es capaz si se incrementa la dosis de partícula fina de ciertos fármacos. US2006/0239932 (Monteith) divulga una formulación farmacéutica sólida inhalable que comprende ciertas sustancias de ingrediente activo susceptibles a interacción química con lactosa, lactosa y estearato de magnesio. Se divulga que el estearato de magnesio inhibe la degradación inducida por lactosa del ingrediente activo, presumiblemente por medio de la reacción de Maillard que involucra la reacción de un grupo amino sobre el ingrediente activo con lactosa. US2012/0082727 (Chiesi) divulga un método para inhibir o reducir la degradación química de un ingrediente activo que posee un grupo susceptible a hidrólisis seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbonato, un grupo carbamato y un grupo éster en una formulación en polvo para inhalación que comprende partículas de portador (como partículas de lactosa), dicho método comprende revestir al menos una porción sobre la superficie de dichas partículas de portador con estearato de magnesio.
Así, permanece la necesidad de proporcionar formas de inhibidores selectivos de cinasa PI3 para usarse en terapia por inhalación que tengan potencial para proporcionar eficacia terapéutica en asma, COPD y otras enfermedades inflamatorias de los pulmones. En particular, sigue siendo un objetivo el de proporcionar una formulación del compuesto de la fórmula (I) que tenga estabilidades física y química apropiadas y otras propiedades necesarias para terapia por inhalación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en polvo seco para inhalación que comprende: (i) 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-/\/,A/-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida (compuesto de la fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos del mismo y solvatos del mismo en forma particulada como ingrediente activo; (ii) lactosa particulada como portador; y (iii) un agente estabilizador particulado seleccionado de sales metálicas de ácido esteárico (como estearato de magnesio) y sales metálicas de estearil fumarato.
Tal formulación en lo sucesivo se refiere como "una formulación de la invención".
Como se explica en los Ejemplos, las formulaciones de la invención parecen tener buena estabilidad física (como se determinó por medio de análisis de XRPD e IR) y buena estabilidad química (como se determinó por medio de análisis de HPLC). Sin estar limitados por la teoría, parece ser, a partir de los descubrimientos de los inventores, que el grupo alquino del compuesto de la fórmula (I) es susceptible a degradación oxidativa catalizada metálica que involucra la hidratación del alquino. También parece ser, a partir de los descubrimientos de los inventores, que el anillo de pirimidinona del compuesto de la fórmula (I) es susceptible a escisión hidrolítica. Los experimentos conducidos por los inventores han determinado que las formulaciones de la invención que contienen lactosa y una sal metálica de ácido esteárico como estearato de magnesio tienen estabilidad química superior que la de las formulaciones correspondientes que no contienen una sal metálica de ácido esteárico como estearato de magnesio. Según el conocimiento de los inventores, no se ha reportado antes que una sal metálica de ácido esteárico como estearato de magnesio pueda actuar como agente protector contra la degradación química de compuestos que contienen alquino (especialmente con respecto a degradación oxidativa catalizada metálica que involucra hidratación del alquino) en formulaciones de inhalación de polvo seco. Según el conocimiento de los inventores, no se ha reportado antes que una sal metálica de ácido esteárico como el estearato de magnesio pueda actuar como agente protector contra la escisión hidrolítica de una sustancia de fármaco que contiene un anillo de pirimidinona. Los inventores extrapolan estos descubrimientos con sales metálicas de ácido esteárico a sales metálicas de estearil fumarato.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un patrón de XRPD adquirido sobre una muestra del compuesto de la fórmula (I) en la forma anhidra cristalina sólida.
La Figura 2 muestra un espectro IR de una muestra de una mezcla del compuesto de la fórmula (I) en forma anhidra (micronizada), Lactohale200® y estearato de magnesio.
La Figura 3 muestra un patrón de XRPD adquirido sobre una muestra de una mezcla del compuesto de la fórmula (I) en forma anhidra (micronizada) con Lactohale200® y estearato de magnesio.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo El compuesto de la fórmula (I) es un inhibidor dual de PI3K delta y PI3K gamma, en donde el término inhibidor como se emplea en la presente está pensado para referirse a un compuesto que reduce (por ejemplo, por al menos 50 %) o elimina la actividad biológica de la proteína objetivo, por ejemplo, la isoenzima de PI3K delta, en un ensayo enzimático in vitro. El término inhibidor delta/gamma como se emplea en la presente se refiere al hecho de que el compuesto inhibe, hasta cierto punto, ambas isoformas enzimáticas, aunque no necesariamente al mismo grado. El compuesto de la fórmula (I) está activo en sistemas de cribado basados en células y por tanto demuestra que posee propiedades adecuadas para penetrar las células y por tanto ejercer efectos farmacológicos intracelulares.
Los procesos genéricos para sintetizar el compuesto de la fórmula (I) se divulgan en WO201 1/048111 , el contenido de la cual se incorpora como referencia en su totalidad, y se puede emplear un método similar al del Ejemplo 1. Véase también WO2012/052753, el contenido de la cual se incorpora como referencia en su totalidad, en donde se proporciona un método específico para sintetizar el compuesto de la fórmula (I) en el Ejemplo.
Adecuadamente, el compuesto de la fórmula (I) está protegido de la luz durante y después de la síntesis, por ejemplo, por medio del uso de cristalería ámbar o empacado impermeable a la luz (por ejemplo, empacado de papel aluminio).
La formulación farmacéutica en polvo seco de la presente invención comprende el compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo en una cantidad terapéuticamente efectiva. Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) está definida como una cantidad suficiente, para una dosis dada de una pluralidad de dosis divididas, para lograr un efecto terapéuticamente significativo en un sujeto cuando se administra a dicho sujeto en un protocolo de tratamiento.
En una modalidad, la formulación farmacéutica en polvo seco comprende de aproximadamente 0.004 % en peso a aproximadamente 50 % en peso del compuesto de la fórmula (I) basándose en el peso de la formulación farmacéutica en polvo seco y basándose en el peso del compuesto de la fórmula (I) como base libre; por ejemplo, de aproximadamente 0.02 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, de aproximadamente 0.02 % en peso a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 0.02 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, o de aproximadamente 0.02 % en peso a aproximadamente 15 % en peso. Preferiblemente, la formulación farmacéutica en polvo seco comprende de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso del compuesto de la fórmula (I) basándose en el peso de la formulación farmacéutica en polvo seco y basándose en el peso del compuesto de la formula (I) como base libre.
Una formulación farmacéutica de la invención puede contener el compuesto de la fórmula (I) como único ingrediente activo. Sin embargo, la formulación farmacéutica puede contener ingredientes activos adicionales. La formulación farmacéutica también se puede co-administrar junto con uno o más ingredientes activos distintos (o una o más formulaciones farmacéuticas que contienen uno o más ingredientes activos). Los ingredientes activos adicionales ejemplares se mencionan más adelante.
El compuesto de la fórmula (I) se prepara en forma particulada de modo que sea adecuado para inhalación de polvo seco. Una formulación farmacéutica de la invención típicamente puede contener partículas de fármaco que tienen un diámetro mediano de volumen (D50) de aproximadamente 0.5 pm a aproximadamente 10 pm, particularmente de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm.
Un método adecuado para determinar el tamaño de partícula es la difracción láser, por ejemplo, usando un instrumento Mastersizer 2000S de Malvern Instruments. Los instrumentos también están disponibles en Sympatec. Para las distribuciones de tamaño de partícula, el valor mediano D50 es el tamaño en micrómetros que divide la distribución de tamaño de partícula con la mitad arriba y la mitad abajo. El resultado primario obtenido de la difracción láser es una distribución de volúmenes, por lo tanto, D50 de hecho es Dv50 (mediana para una distribución de volúmenes) y como se usa en la presente se refiere a distribuciones de tamaño de partícula obtenidas usando difracción láser. Los valores D10 y D90 (cuando se usan en el contexto de difracción láser, tomados para representar los valores Dv10 y Dv90) se refieren al tamaño de partícula en donde el 10 % de la distribución se encuentra debajo del valor D10, y el 90 % de la distribución se encuentra debajo del valor D90, respectivamente.
Las partículas de tamaño adecuado para usarse en una formulación para inhalación en polvo seco se pueden preparar por medio de cualquier método adecuado conocido para el experto en la técnica. Las partículas de fármaco de tamaño adecuado para inhalación se pueden preparar por medio de métodos de reducción de tamaño de partícula que incluyen fresado o más preferiblemente micronización, por ejemplo, usando un dispositivo de micronización de molino de chorro (por ejemplo, fabricado por Hosokawa Alpine). Alternativamente, los particulados de tamaño adecuado se pueden producir en primera instancia por medio de secado por aspersión, congelamiento por aspersión, enfoques de cristalización controlada, por ejemplo, precipitación controlada, cristalización fluida súper crítica, sonocristalización u otro procedimiento de cristalización adecuado, por ejemplo, en un aparato de cristalización continua.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) está en forma de base libre, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o en la forma de un solvato de cualquiera de las dos. Adecuadamente, el compuesto de la fórmula (I) está en forma de base libre, por ejemplo, en forma anhidra.
Adecuadamente, el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, está en forma cristalina sólida.
Sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) En una modalidad se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I).
Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en este documento están pensadas para comprender las formas de sal de adición ácida no tóxica terapéuticamente efectiva que el compuesto de la fórmula (I) puede formar. Estas sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos como hidrácidos halogenados, por ejemplo, ácido clorhídrico o hidrobrómico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, paminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
Así, los ejemplos específicos de sales del compuesto de la fórmula (I) incluyen las sales ácidas adicionales formadas con HCI, HBr y ácido p-toluenosulfónico.
Solvatos La invención también se extiende a solvatos del compuesto de la fórmula (I). Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos y productos higroscópicos como hidratos de canal.
Forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en forma anhidra. En particular se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en forma anhidra cristalina sólida, obtenido por cristalización del compuesto de la fórmula (I) de 1 -propanol. Adecuadamente, el 1 -propanol es seco, por ejemplo, conteniendo un máximo de alrededor de 0.9 % p/p de agua. En una modalidad, el 1-propanol tiene un máximo de 0.8 %, 0.7 %, 0.6 %, 0.5 %, 0.4 %, 0.3 %, 0.2 % o 0.05 % p/p de agua. Adecuadamente, el 1-propanol tiene un máximo de 0.2 % de agua. Adecuadamente, la cristalización se realiza en presencia de un eliminador de metales. Los eliminadores de metales adecuados son materiales que adsorben el metal mientras que son fácilmente separables del compuesto de interés (es decir, el compuesto de la fórmula (I)). Por ejemplo, los sílices funcionalizados son particularmente útiles como eliminadores de metales, ya que una vez que el metal se ha adsorbido, el complejo de metal-sílice entonces se puede separar fácilmente del compuesto de interés por medio de filtración. Los grupos funcionales que forman complejos estables con iones metálicos incluyen grupos que contienen uno o más centros de nitrógeno y/o azufre, y los expertos en la técnica los conocen bien.
Un ejemplo de un eliminador de metal adecuado y comercialmente disponible es SiliaMetS® Tiol (un gel de sílice derivado de tiol adecuado para eliminar una variedad de metales incluyendo Pd, Pt, Cu, Ag y Pb). Adecuadamente, el eliminador de metales está presente en una cantidad suficiente para asegurar que la concentración resultante del ion metálico esté por debajo de 20 ppm, preferiblemente por debajo de 10 ppm. En una modalidad, el eliminador de metales está presente de 1 a 10 % p/p, por ejemplo, de 2 a 8 % p/p o 5 % p/p basándose en el peso del compuesto de la fórmula (I). Adecuadamente, la cristalización se realiza enfriando la solución del compuesto de la fórmula (I) y el solvente desde temperatura elevada (por ejemplo, 80 - 95 °C), continuamente (es decir, enfriamiento continuo) o por etapas (es decir, alternando entre enfriamiento y sosteniendo la solución a una temperatura particular). Los gradientes adecuados de temperatura (continuos o separados) para enfriamiento incluyen 95-15 °C, 95-20 °C, 90-20 °C, 80-20 °C, 95-90 °C, 95-85 °C, 95-80 °C, 90-85 °C y 80-20 °C. En una modalidad, la solución se enfría desde aproximadamente 80-95 °C hasta temperatura ambiente (por ejemplo, alrededor de 20-22 °C). La preparación detallada de tal forma anhidra cristalina sólida del compuesto de la fórmula (I) se proporciona en el Ejemplo 2. Los cristales del compuesto de la fórmula (I) en forma cristalina sólida se pueden recolectar por medio de técnicas usuales de separación (por ejemplo, por filtración o centrifugación).
En una modalidad se proporciona una forma anhidra cristalina sólida del compuesto de la fórmula (I) que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 1. El método para obtener los datos de XRPD se describe en los Procedimientos Generales y los datos se discuten en el Ejemplo 3.
Así, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en una forma anhidra cristalina que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con al menos un (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o los diez) picos en 5.6, 7.9, 11.2, 12.3, 15.6, 17.6, 18.4, 21.4, 22.5, 24.2 (± 0.2 grados, valores 2-theta), estos picos son característicos de la forma anhidra cristalina. Los picos en 17.6, 18.4, 22.5 y 24.2 son particularmente característicos de la forma anhidra y por lo tanto se prefiere ver al menos uno (por ejemplo, uno, dos, tres o los cuatro) de estos picos.
Se investigó la compatibilidad química de la forma anhidra del compuesto (I) con lactosa.
Para evaluar la compatibilidad química se analizaron composiciones de la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) con lactosa por medio de HPLC. Los resultados se resumen en el Ejemplo 4, en donde se indica que bajo ciertas condiciones la composición de la forma anhidra y lactosa se sometió a degradación. Los productos de degradación se investigaron y el degradante principal se identificó por medio de espectrometría de masas como una o ambas de las dos sustancias mostradas como D019328.
D019328 C39H41CIN806 FM = 752.2838 Este producto de degradación tiene probabilidades de ser el resultado de la adición de agua a través del enlace triple alquino y puede existir como una de dos formas con masa idéntica (o puede existir en ambas formas) dependiendo de la orientación de la adición del agua a través del enlace triple. Se ha observado el mismo degradante durante la degradación forzada de la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) con iones metálicos. Como resultado de estudios adicionales, parece ser que la degradación de la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) requiere iones metálicos y agua y se acelera a temperatura elevada.
La investigación adicional que involucra la prueba de estabilidad acelerada (es decir, exposición de la sustancia del fármaco a 80 °C en un frasco cerrado, véase el Ejemplo 7) ha conducido a los inventores a confirmar que al menos se genera el producto de degradación mostrado como D019492 en el Esquema 1 (más adelante). Además, los inventores también concluyeron que un producto de degradación adicional (D0 9493) puede resultar de la escisión hidrolítica del anillo de pirimidinona y la subsecuente reacción intramolecular con el grupo alquino. Se presume que D0193349 es un producto de degradación intermedio que se observó en ciertas circunstancias de temperatura y HR en pruebas de estabilidad (datos no mostrados).
ESQUEMA 1 Se investigó la adición de estearato de magnesio a la combinación de la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) y lactosa. Se encontró que la combinación de la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) con lactosa y estearato de magnesio es físicamente estable (Ejemplo 5). Sin embargo, sorprendentemente, se encontró que la adición de estearato de magnesio causó un incremento en la estabilidad química de la combinación de la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) y lactosa (Ejemplo 6). Se encontró un efecto estabilizador similar usando otras sales metálicas de ácido esteárico, específicamente estearato de sodio y estearato de calcio (Ejemplo 7).
Sin desear estar limitados por la teoría, parece ser que la sal metálica de ácido esteárico como estearato de magnesio (o, según se cree, una sal metálica de estearil fumarato) puede actuar como agente protector contra la degradación química del grupo alquino en el compuesto de la fórmula (I) y contra la degradación química del anillo de pirimidinona en el compuesto de la fórmula (I) que se observa cuando la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) está en una mezcla con lactosa.
Lactosa particulada como portador Como se usa en la presente, el término "lactosa" se refiere a un componente que contiene lactosa, incluyendo monohidrato de a-lactosa, monohidrato de ß-lactosa, a-lactosa anhidra, ß-lactosa anhidra y lactosa amorfa. Los componentes de lactosa se pueden procesar por micronización, tamizado, fresado, compresión, aglomeración o secado por aspersión. Las formas de lactosa comercialmente disponibles en varias formas también están abarcadas, por ejemplo, productos de Lactohale® (lactosa de grado de inhalación; Frieslandfoods), lnhaLac®70 (lactosa tamizada para inhalador de polvo seco; Meggle) y Respitose® (lactosa tamizada de grado de inhalación; DFE Pharma). En una modalidad, el componente de lactosa se selecciona del grupo que consiste en monohidrato de a-lactosa, a-lactosa anhidra y lactosa amorfa. Preferiblemente, la lactosa es un monohidrato de a-lactosa.
Para penetrar lo suficientemente lejos en los pulmones, el ingrediente activo particulado (en este caso, el compuesto (I)) debe ser de un tamaño adecuado como se describió anteriormente. Estas partículas pequeñas tendrán la tendencia a aglomerarse. El uso de un portador como la lactosa previene esta aglomeración y puede mejorar la fluidez. Adicionalmente, el uso de un portador asegura que una dosificación correcta y consistente alcance los pulmones. El ingrediente activo usualmente formará una monocapa sobre la partícula más grande de lactosa, entonces durante la inhalación el ingrediente activo y el portador se separan y el ingrediente activo se inhala, mientras que la mayoría del portador no. Como tal, el uso de lactosa particulada como portador para el ingrediente activo asegura que cada dosis de la formulación farmacéutica en polvo seco libere la misma cantidad del ingrediente activo.
Generalmente, para prevenir aglomeración de las partículas pequeñas activas se usa lactosa con un tamaño de partícula de aproximadamente o al menos diez veces que el del ingrediente activo (por ejemplo, se usa lactosa que tiene un D50 aproximadamente o al menos diez veces que el del ingrediente activo).
En una modalidad, la formulación en polvo seco de la presente invención comprende lactosa particulada que tiene D50 en el intervalo de 40 a 150 µ?t?.
La formulación farmacéutica en polvo seco de la presente invención comprende lactosa particulada como portador en una cantidad suficiente para asegurar que la dosificación correcta y consistente del ingrediente activo alcance los pulmones. En una modalidad, la formulación farmacéutica en polvo seco comprende de aproximadamente 40 % en peso a aproximadamente 99.88 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente 50 % en peso a aproximadamente 99.88 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente 65 % en peso a aproximadamente 99.88 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente 75 % en peso a aproximadamente 99.99 % en peso de lactosa particulada basándose en el peso de la formulación farmacéutica en polvo seco. Preferiblemente, la formulación farmacéutica en polvo seco comprende de aproximadamente 80 % en peso a aproximadamente 99.98 % en peso o, por ejemplo, de aproximadamente 80 % en peso a aproximadamente 99.9 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente 85 % en peso a aproximadamente 99.98 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente 95 % en peso a aproximadamente 99 % en peso de lactosa particulada basándose en el peso de la formulación farmacéutica en polvo seco.
Sal metálica particulada de ácido esteárico como estearato de magnesio o sal metálica de estearil fumarato como agente estabilizador Una sal metálica ejemplar de ácido esteárico es estearato de magnesio.
Las sales metálicas alternativas de ácido esteárico que se pueden emplear incluyen sales de ácido esteárico formadas con metales del Grupo I y otros del Grupo II, como estearato de sodio, estearato de calcio y estearato de litio. Otras sales metálicas de ácido esteárico que se pueden mencionar incluyen estearato de cinc y estearato de aluminio.
Las sales metálicas de estearil fumarato (por ejemplo, estearil fumarato de sodio) parecen tener propiedades similares a las de las sales metálicas de ácido esteárico (véase Shah et al, Drug development and Industrial pharmacy 1986, Vol. 12 No. 8-9, 1329-1346). En la opinión de los inventores, se pueden emplear como una alternativa a las sales metálicas de ácido esteárico en la presente invención.
Como se usa en la presente, el término "estearato de magnesio" incluye trihidrato de estearato de magnesio, dihidrato de estearato de magnesio, monohidrato de estearato de magnesio y estearato de magnesio amorfo. El estearato de magnesio como se define en la presente incluye una tolerancia en donde cualquier material definido como "estearato de magnesio" puede contener hasta 25 % (por ejemplo, hasta 10 %, por ejemplo, hasta 5 %, por ejemplo, hasta 1 %) de sal de palmitato.
Más generalmente, las sales metálicas de ácido esteárico o sales metálicas de estearil fumarato se pueden emplear en forma anhidra o como un hidrato y pueden contener hasta 25 % (por ejemplo, hasta 10 %, por ejemplo, hasta 5 %, por ejemplo, hasta 1 %) de sal de palmitato.
Como se usa en la presente, la expresión "agente estabilizador seleccionado de sales metálicas de ácido esteárico como estearato de magnesio y sales metálicas de estearil fumarato" puede incluir una mezcla de sales metálicas de ácido esteárico y/o estearil fumarato, aunque se preferiría el uso de una sola sal.
La sal metálica de ácido esteárico como estearato de magnesio o sal metálica de estearil fumarato típicamente se obtiene como un polvo fino que no necesita micronizarse. Adecuadamente, el D50 de la sal metálica de ácido esteárico como estearato de magnesio o la sal metálica de estearil fumarato es mayor que 5 pm, por ejemplo, alrededor de 10 pm o mayor que 10 pm, por ejemplo, en el intervalo de 5 a 100 pm, por ejemplo, de 5 a 50 pm, por ejemplo, de 5 a 20 µ?t?, por ejemplo, de 10 a 20 pm. El estearato de magnesio puede, por ejemplo, obtenerse de Avantor (marca Hyqual 2257) o Peter Greven. El estearato de sodio y el estearato de calcio pueden, por ejemplo, obtenerse de Sigma-Aldrich. El estearil fumarato de sodio puede, por ejemplo, obtenerse de ScienceLab.
La formulación farmacéutica en polvo seco de la presente invención comprende un agente estabilizador particulado seleccionado de sales metálicas de ácido esteárico como estearato de magnesio y sales metálicas de estearil fumarato en una cantidad suficiente para asegurar la estabilidad química de la formulación ("una cantidad estabilizadora"). La estabilidad química es, por ejemplo, demostrada cuando la producción de degradante D019328 (una o ambas sustancias) está al nivel de menos de 0.2 % en peso después del almacenamiento de la composición que contiene el Compuesto de la fórmula (I) por 4 semanas a 50 °C. Alternativamente o de forma adicional, la estabilidad química es, por ejemplo, demostrada cuando la producción de degradante D019493 está al nivel de menos de 0.5 % en peso después del almacenamiento de la composición que contiene el compuesto de la fórmula (I) por 2 semanas a 80 °C. Alternativamente, o de forma adicional, la estabilidad química es, por ejemplo, demostrada cuando la producción de degradante D019492 está al nivel de menos de 0.4 % en peso después del almacenamiento de la composición que contiene el Compuesto de la fórmula (I) por 2 semanas a 80 °C. En una modalidad, la formulación farmacéutica en polvo seco comprende de aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 15 % en peso, por ejemplo, de 0.1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, 10 % en peso 5 % en peso, 2 % ó 1 % en peso de agente estabilizador particulado seleccionado de sal metálica de ácido esteárico como estearato de magnesio y sales metálicas de estearil fumarato basándose en el peso de la formulación farmacéutica en polvo seco. Preferiblemente, la formulación farmacéutica en polvo seco comprende de aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 5 % en peso, por ejemplo, de 1 a 2 % p/p de agente estabilizador particulado seleccionado de sal metálica particulada de ácido esteárico como estearato de magnesio y sales metálicas de estearil fumarato basándose en el peso de la composición farmacéutica en polvo seco. Adecuadamente, el agente estabilizador particulado seleccionado de sal metálica de ácido esteárico como estearato de magnesio y sales metálicas de estearil fumarato está presente en una cantidad suficiente para asegurar la estabilidad física de la formulación. La estabilidad física es, por ejemplo, demostrada cuando el espectro IR y el patrón de XRPD de la composición (especialmente en relación con picos característicos del Compuesto de la fórmula (I)) están sustancialmente inalterados después del almacenamiento de la composición que contiene el Compuesto de la fórmula (I) por 4 semanas a 50 °C.
En una modalidad, la formulación farmacéutica en polvo seco para inhalación de la presente invención comprende: (i) de aproximadamente 0.02 a 50 % en peso de 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1/-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo- 3,4-dihidroquinazolin-5-il)-A/,N-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos de los mismos y solvatos de los mismos en forma particulada como ingrediente activo; (ii) de aproximadamente 40 % en peso a aproximadamente 99.88 % en peso de lactosa particulada; y (iii) de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de agente estabilizador particulado seleccionado de sales metálicas de ácido esteárico (como estearato de magnesio) y sales metálicas de estearil fumarato.
En una modalidad adicional, la formulación farmacéutica en polvo seco para inhalación de la presente invención comprende: (i) de aproximadamente 0.02 a 50 % en peso de 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-1 -il) metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-/V,/V-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida en forma de base libre; (ii) de aproximadamente 40 % en peso a aproximadamente 99.88 % en peso de lactosa particulada; y (iii) de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de agente estabilizador particulado seleccionado de sales metálicas de ácido esteárico (como estearato de magnesio) y sales metálicas de estearil fumarato.
Un aspecto adicional de la invención se relaciona con el uso de un agente estabilizador seleccionado de sal metálica de ácido esteárico como estearato de magnesio y sales metálicas de estearil fumarato en una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y lactosa para incrementar la estabilidad del compuesto de la fórmula (I) a la degradación química (particularmente con respecto a la adición catalizada de ion metálico de agua al grupo alquino y/o hidrólisis del anillo de pirimidinona del compuesto de la fórmula (I)) y con un método para incrementar la estabilidad de una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y lactosa a la degradación química (particularmente con respecto a la adición catalizada de ion metálico de agua al grupo alquino y/o hidrólisis del anillo de pirimidinona del compuesto de la fórmula (I)) que comprende incluir en dicha formulación una cantidad estabilizadora de un agente estabilizador seleccionado de sales metálicas de ácido esteárico como estearato de magnesio y sales metálicas de estearil fumarato. Adecuadamente, el compuesto de la fórmula (I) está en forma anhidra cristalina sólida.
El agente estabilizador preferido es estearato de magnesio.
Usos farmacéuticos y métodos de administración Se proporciona, de conformidad con un aspecto de la presente invención, el uso de la formulación farmacéutica de la invención como inhibidor de cinasa PI3.
En una modalidad se proporciona el uso de una formulación farmacéutica de la invención para el tratamiento de COPD y/o asma, en particular COPD o asma severa, por inhalación, es decir, por administración tópica al pulmón. Ventajosamente, la administración al pulmón permite que se realicen los efectos benéficos de los compuestos mientras se minimizan los efectos secundarios para los pacientes.
En una modalidad, la formulación farmacéutica de la invención es adecuada para sensibilizar a los pacientes al tratamiento con un corticoesteroide.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar convenientemente en forma de unidad de dosificación y se pueden preparar por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985).
La administración tópica al pulmón se logra mediante el uso de un dispositivo de inhalación.
Así, un aspecto de la invención incluye un dispositivo de inhalación que comprende una o más dosis de una formulación farmacéutica de conformidad con la invención. Los dispositivos de inhalación para formulaciones en polvo seco típicamente se operan con el aliento, de modo que la dosis se retira del dispositivo y se administra al sujeto usando la energía de los pulmones del sujeto inhalando desde una boquilla. Sin embargo, opcionalmente, se puede proporcionar energía externa para asistir en la administración de la dosis. Típicamente el dispositivo de inhalación comprenderá una pluralidad de dosis de una formulación farmacéutica de conformidad con la invención, por ejemplo, 2 ó 4 u 8 ó 28 ó 30 ó 60 o más dosis. Así el dispositivo de inhalación puede comprender el abastecimiento de dosis de un mes. Opcionalmente, las dosis están divididas, por ejemplo, de modo que una dosis se administre usando dos (o más) inhalaciones del dispositivo de inhalación. De conformidad con una modalidad de la invención, las dosis de la formulación se pre-miden en el dispositivo de inhalación. Por ejemplo, las dosis pre-medidas pueden estar contenidas en las bolsas de una tira o disco de blisteres o dentro de cápsulas. En una modalidad, una dosis se mide en una cápsula para usarse una por una en un dispositivo de inhalación adaptado para suministrar el contenido de una cápsula a un sujeto tras la inhalación. De conformidad con otra modalidad de la invención, las dosis de la formulación se miden al usarse. Así, el dispositivo de inhalación contiene un depósito de polvo seco y el dispositivo mide una dosis de polvo (típicamente sobre una base de volumen fijo) antes o en el momento de la administración.
Los dispositivos de inhalación de polvo seco ejemplares incluyen SPINHALER, ECLIPSE, ROTAHALER, HANDIHALER, AEROLISER, CYCLOHALER, BREEZHALER/NEOHALER, FLOWCAPS, TWINCAPS, X-CAPS, TURBOSPIN, ELPENHALER, DISKHALER, TURBUHALER, MIATHALER, TWISTHALER, NOVOLIZER, DISKUS, SKYEHALER, inhalador de polvo seco ORIEL, MICRODOSE, ACCUHALER, PULVINAL, EASYHALER, ULTRAHALER, TAIFUN, PULMOJET, OMNIHALER, GYROHALER, TAPER, CONIX, XCELOVAIR, PROHALER y CLICKHALER.
Otro ejemplo es el inhalador MONODOSE.
Opcionalmente, el dispositivo de inhalación se puede envolver para almacenamiento para protegerlo contra el ingreso de humedad. Opcionalmente se puede emplear un desecante dentro de una envoltura o dentro del dispositivo. Adecuadamente, la formulación farmacéutica de conformidad con la invención en el dispositivo de inhalación está protegida de la luz.
Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios que incluyen COPD, bronquitis crónica, enfisema, asma, asma pediátrica, fibrosis quística, sarcoidosis y fibrosis pulmonar idiopática y especialmente asma, bronquitis crónica y COPD.
Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con la invención pueden comprender el compuesto de la fórmula (I) como el único ingrediente activo, o pueden comprender ingredientes activos adicionales, por ejemplo, ingredientes activos adecuados para tratar las condiciones anteriormente mencionadas. Por ejemplo, las combinaciones posibles para el tratamiento de trastornos respiratorios incluyen combinaciones con esteroides (por ejemplo, budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, furoato de fluticasona, flunisolida, ciclesonida, triamcinolona), agonistas beta (por ejemplo, terbutalina, bambuterol, salbutamol, levalbuterol, salmeterol, formoterol, clenbuterol, fenoterol, broxaterol, indacaterol, reproterol, procaterol, vilanterol) y/o xantinas (por ejemplo, teofilina), antagonistas muscarínicos, (por ejemplo, ipratropio, tiotropio, oxitropio, glicopirronio, glicopirrolato, aclidinio, trospio), antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, zafirlukast, pranlukast, zileuton, montelukast) y/o un inhibidor de cinasa p38 MAP. Se entenderá que cualquiera de los ingredientes activos anteriormente mencionados se pueden emplear en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la formulación farmacéutica de la invención se administra en combinación con un agente antiviral, por ejemplo, aciclovir, oseltamivir (Tamiflu®), zanamivir (Relenza®) o interferón.
En una modalidad, la combinación del compuesto de la fórmula (I) y otro(s) ingrediente(s) activos(s) se co-formula en la formulación farmacéutica de la invención. En otra modalidad, el(los) otro(s) ingrediente(s) activo(s) se administra(n) en una o más formulaciones farmacéuticas separadas.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) se co-formula en la formulación farmacéutica de la invención o se co-administra en una formulación separada con un corticoesteroide, por ejemplo, para usarse en terapia de mantenimiento de asma, COPD o cáncer de pulmón que incluye la prevención de éste último.
En una modalidad, la formulación farmacéutica de la invención se administra por inhalación y un corticoesteroide se administra oralmente o por inhalación ya sea en combinación o separadamente.
La formulación farmacéutica de la invención también puede re- sensibilizar la condición de los pacientes al tratamiento con un corticoesteroide, cuando la condición del paciente previamente se había vuelto refractaria al mismo.
En una modalidad de la invención, una dosis de la formulación farmacéutica empleada es igual a aquella adecuada para usarse como monoterapia pero administrada en combinación con un corticoesteroide.
En una modalidad, se emplea una dosis de formulación farmacéutica que seria sub-terapéutica como un solo agente, y se administra en combinación con un corticoesteroide, restaurando por tanto la respuesta del paciente a éste último, en casos en donde el paciente ya previamente se había vuelto refractario al mismo.
Adicionalmente, la formulación farmacéutica de la invención puede exhibir actividad antiviral y ser útil en el tratamiento de exacerbaciones virales de condiciones inflamatorias como asma y/o COPD.
La formulación farmacéutica de la presente invención también puede ser útil en la profilaxis, tratamiento o mejora del virus de la influenza, rinovirus y/o virus sincitial respiratorio.
En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas actualmente divulgadas son útiles en el tratamiento o prevención del cáncer, en particular del cáncer de pulmón, especialmente por administración tópica al pulmón.
Así, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica como se describe en la presente para usarse en el tratamiento de una o más de las condiciones anteriormente mencionadas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica como se describe en la presente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las condiciones anteriormente mencionadas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la invención de la misma.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las enfermedades anteriormente identificadas.
La palabra "tratamiento" está pensada para abarcar profilaxis, así como tratamiento terapéutico.
A menos que se especifique de otra manera, los valores en porcentaje como se usan en la presente son valores en porcentaje en peso (porcentaje en peso).
Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden tener la ventaja de que tienen estabilidad física mejorada (por ejemplo, medida por medio de análisis de XRPD y/o IR), estabilidad química mejorada (por ejemplo, medida por medio de HPLC), compatibilidad física mejorada con lactosa, compatibilidad química mejorada con lactosa, distribución mejorada de tamaño de partícula en la administración (como lo evidencia la masa mejorada de partícula fina) o pueden tener otras propiedades favorables en comparación con formulaciones similares que no contienen un agente estabilizador seleccionado de sal metálica de ácido esteárico como estearato de magnesio y sales metálicas de estearil fumarato.
Abreviaturas ac acuoso COPD enfermedad pulmonar obstructiva crónica d doblete DCM diclorometano DMAP 4-dimetilaminopiridina DMSO dimetil sulfóxido DPI inhalador de polvo seco DSC calorimetría de barrido diferencial DVS sorción de vapor dinámica EDC.HCI clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (ES+) ionización por electroaspersión, modo positivo EtOAc acetato de etilo HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento HPLC-MS espectrometría de masa por cromatografía líquida de alto rendimiento hr hora(s) IR infrarrojo LPS lipopolisacárido (M+H)+ ion molecular protonado MDI inhalador de dosis medida MeOH metanol MEK metiletilcetona MHz megahertz min minuto(s) mm Milimetro(s) ms espectrometría de masas mTOR objetivo mamífero de rapamicína m/z relación de masa con carga NH4OAc acetato de amonio RMN resonancia magnética nuclear (espectroscopia) Pd(dppf)CI2 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) ppm partes por millón q cuarteto quin quinteto HR humedad relativa RRT tiempo relativo de retención Rl tiempo de retención TA temperatura ambiente s singlete triplete TBDMSCI cloruro de ferc-butildimetilsilil TGA análisis termogravimétrico TNFa factor alfa de necrosis tumoral XRPD difracción de polvo de rayos X EJEMPLOS Procedimientos Generales HPLC-MS Realizada sobre sistemas Agilent HP1200 usando columnas Agilent Extend C18, (1.8 pm, 4.6 x 30 mm) a 40 °C y una velocidad de flujo de 2.5-4.5 ml_ min"1, eluyendo con un gradiente de H20- eCN que contiene 0.1 % v/v de ácido fórmico por 4 min. Información de gradiente: 0-3.00 min, llevada a 95 % de H20-5 % de MeCN a 5 % de H20-95 % de MeCN; 3.00-3.01 min, sostenida a 5 % de H20-95 % de MeCN, la velocidad de flujo se incrementó a 4.5 ml_ min"1; 3.01-3.50 min, sostenida a 5 % de H2O-95 % de MeCN; 3.50-3.60 min, regresada a 95 % de H20-5 % de MeCN; velocidad de flujo reducida a 3.50 ml_ min"1; 3.60-3.90 min, sostenida a 95 % de H20-5 % de MeCN; 3.90-4.00 min, sostenida a 95 % de H20-5 % de MeCN, velocidad de flujo reducida a 2.5 mL min"1. La detección de UV se realizó a 254 nm usando un detector de longitud de onda variable Agilent G1314B.
Espectros de masa (MS) Se obtuvieron usando ionización por electroaspersión (ESI) sobre el intervalo de 60 a 2000 m/z a una velocidad de muestreo de 1.6 seg/ciclo usando un Agilent G1956B, sobre 150 a 850 m/z a una velocidad de muestreo de 2 Hz usando un Waters ZMD o sobre 100 a 1000 m/z a una velocidad de muestreo de 2 Hz usando un sistema Shimadzu 2010 LC-MS.
Espectros de RMN Los espectros de H RMN (excepto por los del Ejemplo 7) se adquirieron sobre un espectrómetro Bruker Avance III a 400 MHz usando solvente no deuterado residual como referencia.
El espectro de 1H RMN para el Ejemplo 7 se adquirió sobre un espectrómetro Bruker Avance a 600 MHz usando solvente no deuterado residual como referencia.
Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) Los patrones de XRPD se adquirieron sobre un difractómetro PANalytical (Philips) X'PertPRO MPD equipado con un tubo de rayos X Cu LFF (45 kV; 40 mA; Bragg-Brentano; etapa de ruleta) se adquirieron usando radiación de Cu Ka y las siguientes condiciones de medición: modo de barrido: continuo intervalo de barrido:3 a 50 0 2T tamaño de paso: 0.02 °/paso tiempo de conteo: 30 seg/paso tiempo de revolución de ruleta: 1 seg tipo de radiación: CuKa Trayectoria de haz de incidencia rendija de divergencia programada 15 mm rendija soller: 0.04 rad máscara de haz: 15 mm rendija de anti-dispersión 1o cuchilla de haz: + Trayectoria de haz difractado escudo largo de anti-dispersión: + Rendija soller: 0.04 rad Filtro Ni + detector: X'Celerator Las muestras se prepararon esparciendo sobre un sujetador de muestra de fondo cero.
Espectrometría Infrarroja (IR) Se usó la Reflectancia Total Micro-Atenuada (microATR) y la muestra se analizó usando un accesorio microATR adecuado y las siguientes condiciones de medición: aparato: Espectrómetro Thermo Nexus 670 FTIR número de barridos: 32 resolución: 1 cm 1 intervalo de longitud de onda: 4000 a 400 cm"1 detector: DTGS con ventanas KBr divisor de haz: Ge sobre KBr accesorio micro ATR: Guisante Partido de Harrick con cristal de Si Estabilidad química - Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC) El análisis de HPLC se llevó a cabo usando las siguientes condiciones de operación: Columna Waters Xbridge C18 (150 x 3.0 x 3.5 mm) o equivalente (una columna se considera equivalente si se cumple con el rendimiento como está especificado en SST y si se demuestra una separación comparable de todos los compuestos relevantes).
Temperatura de columna 35 °C Temperatura de muestra 10°C Velocidad de flujo 0.45 ml/min Volumen de inyección. El volumen de inyección se puede ajusfar siempre y cuando los límites de calificación del sistema no se excedan (detector e inyector) y la forma del pico del compuesto principal sea aceptable. Como guía, 30 µ? se considera adecuado.
Detección detección UV a 255 nm Fase móvil Preparación y composición: A acetato de amonio 10 mM (0.771 g/l) + 0.1 %, v/v de ácido trifluoroacético en agua B Acetonitrilo Gradiente El tiempo de corrida analítica es de 41 minutos Con este método de HPLC, el degradante D019492 eluye a RRT0.86.
Estabilidad química - Cromatografía Líquida de Presión Ultra Alta (UPLC) El análisis de UPLC se llevó a cabo usando las siguientes condiciones de operación: Columna Acquity BEH C18; 2.1 x 150 mm; 1.7 µ?? o equivalente (una columna se considera equivalente si se cumple con el rendimiento como está especificado en SST y se demuestra una separación comparable de todos los compuestos relevantes) Temperatura de columna 35 °C Temperatura de muestra 10°C Velocidad de flujo 0.40 ml/min Volumen de inyección. El volumen de inyección se puede ajustar siempre y cuando los límites de calificación del sistema no se excedan (detector e inyector) y la forma del pico del compuesto principal sea aceptable.
Como guía, 4 µ? se considera adecuado.
Detección detección UV a 255 nm Fase móvil Preparación y composición: A acetato de amonio 10 mM (0.771 g/l) + 0.1 %, v/v de ácido trifluoroacético en agua B Acetonitrilo Gradiente El tiempo de corrida analítica es de 23 minutos Con este método de UPLC, el degradante D019492 eluye a RRT = 0.92-0.93 y el degradante D019493 eluye a RRT = 0.86-0.87.
Reactivos y abastecedores Lactohale200®: abastecido por Frieslandfoods. Tamaño de partícula (Sympatec): D10: 5-15 pm; D50: 50-100 pm; D90: 120-160 pm.
Estearato de magnesio: Grade Hyqual® 2257; provisto por Avantor. Tamaño de partícula: D10: típicamente 3 pm; D50: típicamente 1 1.5 pm (10.5 - 16.5 pm); D90: típicamente 24 pm (18 - 28 pm). Provisto como un polvo fino.
EJEMPLO 1 Preparación de 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1 H-pirazolor3,4- d1pirim¡din-1 -il) metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)- /V,/V-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida 5-Bromo-3-(2-clorobencil)-2-(clorometil)quinazolin-4(3H)-ona (2) A una solución agitada de ácido 2-amino-6-bromo-benzoico (3.06 g, 14.2 mmoles) en tolueno (75 mL) enfriado a 0 °C en un baño con hielo se agregó piridina (0.60 mL, 7.10 mmoles) seguido por una solución de cloruro de cloroacetilo (2.26 mL, 28.4 mmoles) en tolueno (75 mL) gota a gota durante 1 hr. La mezcla de reacción se dejó entibiar a TA y se calentó a 1 15 °C durante 3 hr y luego se dejó enfriar a TA. El volumen del solvente se redujo por la mitad por evaporación in vacuo. Después de dejar reposar durante la noche, el producto se precipitó y se recolectó por filtración para producir ácido 2-bromo-6-(2-cloroacetamido)benzoico (1a, X = Cl) (1.44 g) como un sólido blanco: m/z 290/292 (M+H)+ (ES+). El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se trituró con etanol/heptano para producir ácido 2-bromo-6-(2-hidroxiacetamido) benzoico (1 b X =OH) (1.02 g, rendimiento combinado, 59%): m/z 274/276 (M+H)+ (ES+). Tanto 1a como 1b se pueden usar sin purificación adicional en el siguiente paso.
A una mezcla agitada del compuesto (1a) (7.50 g, 27.4 mmoles), 2-clorobencilamina (5.00 mL, 41.05 mmoles) y trietilamina (5.70 mL, 41.1 mmoles) en tolueno (250 mL) se agregó una solución de tricloruro de fósforo (2.60 mL, 30.1 mmoles) en tolueno (250 mL) gota a gota durante 1 hr. La mezcla de reacción se calentó a 1 0 °C por 24 hr, con lo cual la solución caliente se decantó y concentró in vacuo. El residuo se trituró con propan-2-ol (50 mL) para producir el compuesto del título (2) (6.41 g, 59%) como un sólido amarillo: R* 2.67 min; m/z 397/399 (M+H)+ (ES+). 3-(3-(terc-Butildimetilsililoxi)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-amina (6) A una suspensión agitada de 3-yodo-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3) (8.22 g, 31.5 mmoles) se agregaron ácido 3-fenol borónico (13.0 g, 94.5 mmoles) y fosfato de potasio (10.0 g, 47.3 mmoles) en DMF/agua desgasificada (3:2, 140 mL) Pd(dppf)CI2 (13.0 g, 15.7 mmoles). La mezcla de reacción se enjuagó con nitrógeno, se calentó a 120 °C por 2 horas y luego se dejó enfriar a TA. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mL) y ácido clorhídrico (2 M, 500 mL) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se extrajo con ácido clorhídrico (2 M, 2 x 500 mL). Los extractos acuosos combinados se basificaron con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio a pH 10. El precipitado formado se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 1 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para producir un sólido gris. Todos los materiales sólidos generados durante el procedimiento de elaboración se combinaron y trituraron con DCM para producir 3-(4-amino-1 -/-pirazolo[3,4-c ]pirimidin-3-il)fenol (5) (6.04 g, 84 %) como un sólido gris: m/z 228 (M+H)+ (ES+).
A una solución agitada de fenol (5) (4.69 g, 20.66 mmoles) e imidazol (2.10 g, 30.99 mmoles) en DMF seco (100 mL) se agregó TBDMSCI (4.70 g, 30.99 mmoles). Después de 16 hr, se agregaron alícuotas adicionales de imidazol (2.10 g, 30.99 mmoles) y TBDMSCI (4.70 g, 30.99 mmoles) y la mezcla se agitó por 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 mL), se secaron, se filtraron y el volumen se redujo a aproximadamente 100 mL por evaporación in vacuo. El lodo resultante se filtró y el sólido se lavó con heptano (50 mL) para producir el compuesto del título (6) (6.05 g, 85 %) como un sólido blanquecino: m/z 343 (M+H)+ (ES+).
Intermediario A: 2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1 H-pirazolof3,4- dlpirimidin-1-il)metil)-5-bromo-3-(2-clorobenc¡l)quinazolin-4(3H)-ona Intermediario A A una mezcla agitada de 5-bromo-3-(2-clorobencil)-2- (clorometil)qu¡nazol¡n-4(3H)-ona (2) (100 mg, 0.25 mmoles) y carbonato de potasio (42 mg, 0.30 mmoles) en DMF (2.5 ml_) se agregó una solución de 3- (3-(terc-butildimetilsililoxi)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (6) (94 mg, 0.28 mmol) en DMF (2.5ml_) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 18 horas. Carbonato de potasio (3 x 35 mg, 0.75 mmoles) se agregó en tres porciones por 30 hr. después de lo cual el solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea, eluyendo con 4.5 % de metanol en DCM, para producir el compuesto del título, Intermediario A, (94 mg, 64 %) como un sólido blanquecino: R' 2.01 min; m/z 588/590 (M+H)+, (ES+).
Intermediario B: N,N-bis(2-Metoxietil)hex-5-inamida Intermediario B A una solución de ácido hex-5-inoico (7.1 1 g, 63.4 mmoles), EDC.HCI (14.0 g, 72.9 mmoles) y DMAP (387 mg, 3.17 mmoles) en DCM (600 mL) a 0°C se agregó ¿>/s(2-metoxiet¡l)amina (9.3 mL, 63 mmoles). La mezcla resultante se calentó a TA por 20 horas y después se lavó con ácido clorhídrico (1 M, 2 x 500 mL) y con agua (500 mL). La capa orgánica se secó y se evaporó in vacuo para producir el compuesto del título, Intermediario B, como un aceite amarillo (16 g, 97 %): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.88 (3H, m), 2.26 (2H, m), 2.49 (2H, m), 3.32 (6H, s), 3.51 (4H, m), 3.55 (4H, m) 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1 H-pirazolor3,4-d1pirimidin-1-il) metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-/\ 1/V-bis(2-metoxietiOhex-5-inamida (I) El Intermediario A ((2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-o pinmidin-1-il)metil)-5-bromo-3-(2-clorobencil)quinazolin-4(3^ ona (65.7 g, 1.0 eq.)), yoduro de cobre(l) (1.06 g, 0.05 moles/mol), b¡s(trifenilfosfina)cloruro de paladio(ll) (3.92 g, 0.05 moles/mol), el Intermediario B (N,N-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida (63.42 g, 2.5 moles/mol) y dietilamina (837.05 mL; 591.21 g, 7.5 L/mol) se agregaron a un reactor de 2 L y la mezcla se desgasificó con purgado con argón. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C (temperatura de reflujo) por 30 minutos y después se agitó a 55 °C. Después de 2 horas, la mezcla se enfrío a 22 °C antes de concentrarse in vacuo para producir un residuo semi-sólido pardo obscuro (201.0 g). Después el residuo se disolvió en MEK (781 mL) y se agregó agua (223 mL). Después de agitar fuertemente por 5 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se desechó. La capa orgánica se lavó con NH4OAc acuoso al 10 % p/v (300 mL) y NaCI acuoso al 2 % p/v (1 12 mL) antes de ser parcialmente concentrada in vacuo a una mezcla homogénea en MEK (230 g). La mezcla se agitó por 16 horas y después se filtró, y el precipitado se lavó con MEK (3 x 25 mL). El sólido resultante se secó a 50 °C in vacuo por 18 horas para dar 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pihmidin-1 -il) metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-¡l)-A/,A/-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida "cruda" (compuesto de la fórmula (I)) (54.13 g; 0.66 equiv; 65.97 % de rendimiento).
El compuesto crudo de la fórmula (I) (53.5 g; 1.00 equiv), metanol (7.28 mL, 0.1 L/mol) y diclorometano (145.53 mL, 2 L/mol) se agitaron en un reactor de 250 mL a 22 °C. Después de 4 horas el sólido se filtró y se lavó con diclorometano (29 mL) antes de secarse in vacuo a 40 °C por 18 horas para obtener el compuesto de la fórmula (I) (el compuesto del título) (45.3 g; 0.85 equiv; 84.67 % de rendimiento de cristalización) como un sólido blancuzco.
EJEMPLO 2 Preparación del Compuesto de la fórmula fl) en forma anhidra cristalina sólida Todas las reacciones descritas dentro de este ejemplo se llevaron a cabo bajo un flujo de gas nitrógeno. El compuesto de la fórmula (I) como se preparó en el Ejemplo 1 (14.0 g) y 1 -propanol (210 mL, 15 L/kg) se agregaron a un recipiente de cristalización de 400 mL. La mezcla heterogénea resultante se agitó y calentó a 90 °C (con la mezcla volviéndose homogénea a 85 °C). Una vez que la solución había alcanzado los 90 °C, un eliminador de metales (SiliaMetS® Tiol 0.7 g (5 % p/p)) se agregó y la mezcla se calentó a 95 °C. Después de agitación por 15 minutos a 95 °C, la mezcla se enfrió a 90 °C y se agitó por 2 horas adicionales a 90 °C. El eliminador de metales después se filtró y el filtrado homogéneo se agitó una vez más y se calentó a 95 °C, antes de enfriarse a 85 °C y agitarse por 8 horas. Después el filtrado se enfrió durante 8 horas a 20 °C y se agitó por 6 horas adicionales a 20 °C. Después el producto se filtró y lavó con 1 -propanol (6 mi) antes de secarse in vacuo a 50 °C por 18 horas para producir el compuesto de la fórmula (I) en forma anhidra (12.6 g, 90 %) como un sólido blanco.
El método anterior opcionalmente se puede adaptar para facilitar la cristalización con pre-selección.
EJEMPLO 3 Análisis de XRPD del Compuesto de la fórmula (I) en forma anhidra cristalina sólida El análisis de XRPD de la forma anhidra sólida del compuesto de la fórmula (I) (Ejemplo 2) se realizó usando el método descrito en los Procedimientos Generales. El patrón resultante de difracción se muestra en la Figura 1. El patrón de XRPD mostró picos de difracción sin la presencia de un halo, indicando por tanto que ambos materiales son cristalinos. Los picos característicos de las formas se dan a continuación en el Cuadro 1 : CUADRO 1 Picos característicos de XRPD para la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) picos de XRPD (± 0.2 grados, valores 2-theta) 5.6 7.9 1 1.2 12.3 15.6 17.6 18.4 21.4 22.5 24.2 EJEMPLO 4 Análisis de HPLC del Compuesto de la fórmula (I) en forma anhidra cristalina sólida (micronizada) con lactosa La compatibilidad química de la forma anhidra cristalina sólida del compuesto de la fórmula (I) (micronizada) en combinación con lactosa se determinó por medio de análisis de HPLC.
La forma anhidra micronizada del compuesto de la fórmula (I) se preparó usando un dispositivo de micronización de molino de chorro (1.5 bares) (fabricado por Hosokawa Alpine) para producir la siguiente distribución de tamaño de partícula: D10 = 1.40 pm; D50 = 2.77 pm y D90 = 5.29 pm (la distribución de tamaño de partícula se determinó usando difracción láser (instrumento Malvern Mastersizer).
El lote de prueba se tomó del suministro que contiene 3.519 mg de forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) (micronizada) y 6006.64 mg de Lactohale200.
Después las mezclas se analizaron por medio de HPLC en tiempo cero y después de diferentes condiciones de almacenamiento. Las muestras se almacenaron bajo las siguientes condiciones: (i) 1 , 2, 3 y 4 semanas a 50 °C (ii) 1 semana a 80 °C (iii) 1 , 2, 3 y 4 semanas a 40 °C / 75 % HR.
Los datos mostrados en el Cuadro 2 indican que se observó degradación significativa después del almacenamiento por 1 semana a 80 °C y también se observó degradación después del almacenamiento por 4 semanas a 50 °C. Estos resultados sugieren que la forma anhidra (micronizada) del compuesto de la fórmula (I) no es químicamente estable en combinación con lactosa, por lo que los dos componentes no serían compatibles en una formulación farmacéutica.
El pico en el RRT 0.86 se ha atribuido al (los) derivado(s) hidratados D019328 mostrado(s) anteriormente.
CUADRO 2 Datos de estabilidad para la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) (micronizada) con lactosa *Porcentaje de área por medio de HPLC en el RRT indicado. El compuesto de la fórmula (I) tiene un RRT = 1.0 EJEMPLO 5 Análisis de XRPD/IR del Compuesto de la fórmula (I) en forma anhidra cristalina sólida con lactosa y estearato de magnesio Se preparó una mezcla de la forma anhidra cristalina sólida (micronizada) del compuesto de la fórmula (I) con lactosa con la adición de 1 % de estearato de magnesio (micronización del compuesto de la fórmula (I) como se describe en el Ejemplo 4).
Preparación de la mezcla: se agregaron aproximadamente 500 mg de Lactohale200® y aproximadamente 10 mg de estearato de magnesio a un mortero de ágata antes de mezclarse usando una maja y una hoja de plástico (Feton) por 5 minutos. Aproximadamente 500 mg del compuesto anhidro de la fórmula (I) (micronizado) se agregaron a la mezcla y la mezcla se mezcló por 5 minutos adicionales.
Las mezclas se almacenaron bajo diferentes temperaturas y humedades y se analizaron por medio de XRPD e IR en tiempo cero y después de 1 semana y 4 semanas de almacenamiento. Las condiciones para 1 semana de almacenamiento fueron: 40 °C/75 % HR abiertas; 1 semana a 50 °C cerradas; y 1 semana a 80 °C cerradas. Las condiciones para 4 semanas de almacenamiento de estabilidad fueron: 4 semanas a 50 °C cerradas; 4 semanas a 40 °C/75 % HR abiertas.
El espectro IR adquirido en el tiempo cero se muestra en la Figura 2. Los espectros IR se prepararon para muestras en los estudios de estabilidad. No se observaron diferencias entre los espectros IR de las muestras de estabilidad de 1 y 4 semanas y el espectro IR en el tiempo cero. No se observó interacción entre la forma anhidra, lactosa y estearato de magnesio y la forma anhidra se mantuvo estable bajo todas las condiciones de almacenamiento.
El espectro de XRPD adquirido en el tiempo cero se muestra en la Figura 3. Los espectros de XRPD se prepararon para muestras en los estudios de estabilidad. Los patrones de XRPD generados de las muestras de estabilidad de 1 semana y 4 semanas fueron similares a los patrones de difracción en el tiempo cero. Fue claramente visible que los picos típicos de difracción de la forma anhidra no cambiaron en presencia de Lactohale200® y estearato de magnesio, indicando que la forma anhidra es físicamente estable en presencia de lactosa y estearato de magnesio.
Los espectros IR no mostraron interacción entre la forma anhidra, la lactosa y el estearato de magnesio, y los resultados de XRPD mostraron que no había conversión de estado sólido de la forma anhidra. Como resultado se puede concluir que la forma anhidra es físicamente compatible con la lactosa y el estearato de magnesio.
EJEMPLO 6 Análisis de HPLC del Compuesto de la fórmula (P en forma anhidra con lactosa y estearato de magnesio La compatibilidad química de la forma anhidra cristalina sólida (micronizada) del compuesto de la fórmula (I) en combinación con lactosa y 1 % de estearato de magnesio se determinó por medio de análisis de HPLC (micronización del compuesto de la fórmula (I) como se describe en el Ejemplo 4).
El lote de prueba se tomó del suministro que contiene 3.704 mg de forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) (micronizada), 6017.90 mg de Lactohale200 y 67.33 mg de estearato de magnesio.
Los datos mostrados en el Cuadro 3 indican un incremento significativo en la estabilidad química en comparación con la misma composición con la ausencia de estearato de magnesio (véase el Cuadro 2), evidenciado por sólo una pequeña cantidad de degradación observada después del almacenamiento por 1 semana a 80 °C (véase, por ejemplo, RRT 0.86, 0.28 %). Estos resultados sugieren que la estabilidad química de la forma anhidra (micronizada) del compuesto de la fórmula (I) con lactosa se ve mejorada significativamente por medio de la adición de estearato de magnesio a la composición. Como tal, la adición de estearato de magnesio mejora la compatibilidad química de la forma anhidra (micronizada) del compuesto de la fórmula (I) en combinación con lactosa, de modo que puedan ser compatibles en una formulación farmacéutica.
CUADRO 3 Datos de estabilidad para la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) (micronizada) con lactosa y estearato de magnesio "Porcentaje de área por medio de HPLC en el RRT indicado. El compuesto de la fórmula (I) tiene un RRT EJEMPLO 7 Análisis de UPLC del Compuesto de la fórmula (I) en forma anhidra con lactosa y sales metálicas de ácido esteárico La compatibilidad química de la forma anhidra cristalina sólida (micronizada) del compuesto de la fórmula (I) en combinación con lactosa y 1 % de sal metálica de ácido esteárico (estearato de magnesio, estearato de sodio y estearato de calcio) se determinó por medio de análisis de UPLC (micronización del compuesto de la fórmula (I) como se describe en el Ejemplo 4).
Las muestras de prueba se prepararon como se describe en el Cuadro 4 a continuación: CUADRO 4 Muestras de prueba para análisis de UPLC después de la prueba de estabilidad acelerada Las muestras se dispensaron en viales sellados con tapones y se mantuvieron a 80 °C por 1 ó 2 semanas. La muestra 1 se usó para los estudios de 1 semana y la muestra 2 se usó para los estudios de 2 semanas.
Los resultados se muestran en el Cuadro 5 a continuación: CUADRO 5 Resultados del análisis de UPLC después de la prueba de estabilidad acelerada *Porcentaje de área por medio de UPLC en el RRT indicado. El compuesto de la fórmula (I) tiene un RRT = 1.0 El análisis de espectroscopia de masas indica que la sustancia con RRT = 0.87 es D019493 y la sustancia con RRT = 0.92 es D019492 (confirmado por medio de RMN) (véase el Esquema 1 ). Las asignaciones de resonancia RMN para D019492 se dan en el Cuadro 6: CUADRO 6 Asignaciones de resonancia 1H RMN para D019492 Los datos mostrados en el Cuadro 5 indican un incremento significativo en la estabilidad química para formulaciones que contienen una sal metálica de ácido esteárico en comparación con la misma composición en ausencia de una sal metálica de ácido esteárico, evidenciado por medio de una cantidad comparativamente pequeña de degradación observada después del almacenamiento por 1 ó 2 semanas a 80 °C. Estos resultados sugieren que la estabilidad química de la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) con lactosa se ve mejorada significativamente por medio de la adición de sales metálicas de ácido esteárico a la composición. Por lo tanto, la adición de sales metálicas de ácido esteárico mejora la compatibilidad química de la forma anhidra del compuesto de la fórmula (I) en combinación con lactosa, de modo que puedan ser compatibles en una formulación farmacéutica.
EJEMPLO 8 Preparación de formulaciones farmacéuticas de conformidad con la invención Una formulación farmacéutica ejemplar de la invención consiste en 0.5 % en peso del compuesto de la fórmula (I) (forma anhidra cristalina sólida, micronizada), 98.5 % en peso de monohidrato de lactosa (grado de inhalación) y 1.0 % en peso de estearato de magnesio, en donde el porcentaje en peso de todos los componentes está basado en el peso de la formulación farmacéutica seca.
En la especificación y las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto indique otra cosa, se entenderá que la palabra "comprenden" y variaciones como "comprende" y "que comprende(n)" implican la inclusión de un entero establecido, paso, grupo de enteros o grupo de pasos, pero no la exclusión de cualquier otro entero, paso, grupo de enteros o grupo de pasos.

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una formulación farmacéutica en polvo seco para inhalación que comprende: (i) un compuesto de la fórmula (I) que es 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1 /-/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il) metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroqu¡nazolin-5-il)-A ,/\/-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos del mismo y solvatos del mismo en forma particulada como ingrediente activo; (ii) lactosa particulada como portador; y (iii) un agente estabilizador particulado seleccionado de sales metálicas de ácido esteárico y sales metálicas de estearil fumarato.
2.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (I) está en su forma de base libre.
3.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (I) está en forma cristalina sólida.
4 - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (I) está en forma anhidra.
5. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (I) está en forma cristalina sólida que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
6. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (I) está en forma cristalina sólida que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene uno, dos, tres o cuatro picos seleccionados de (± 0.2) 17.6, 18.4, 22.5 y 24.2 grados 2-theta.
7. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el ingrediente activo ha sido micronizado.
8.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el agente estabilizador es una sal metálica de ácido esteárico.
9.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente estabilizador es estearato de magnesio.
10. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque la lactosa es monohidrato de a-lactosa.
11. - Un dispositivo de inhalación que comprende una o más dosis de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un dispositivo de inhalación de conformidad con la reivindicación 11 , para usarse en el tratamiento o prevención de una condición seleccionada de: COPD (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), asma incluyendo asma pediátrico, fibrosis quística, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, caquexia e inhibición del crecimiento y metástasis de tumores pulmonares incluyendo carcinoma pulmonar de células no pequeñas.
13. - El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición seleccionada de: COPD (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), asma incluyendo asma pediátrico, fibrosis quística, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, caquexia e inhibición del crecimiento y metástasis de tumores pulmonares incluyendo carcinoma pulmonar de células no pequeñas.
14. - Un método de tratamiento de una condición seleccionada de: COPD (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), asma incluyendo asma pediátrico, fibrosis quística, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, caquexia e inhibición del crecimiento y metástasis de tumores pulmonares incluyendo carcinoma pulmonar de células no pequeñas que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
15. - El uso de un agente estabilizador seleccionado de sales metálicas de ácido esteárico y sales metálicas de estearil fumarato en una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y lactosa para incrementar la estabilidad del compuesto de la fórmula (I) a degradación química.
16. - El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el compuesto de la fórmula (I) está en forma anhidra cristalina sólida.
17.- El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto de la fórmula (I) está en forma cristalina sólida que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
18. - El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto de la fórmula (I) está en forma cristalina sólida que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene uno, dos, tres o cuatro picos seleccionados de (± 0.2) 17.6, 18.4, 22.5 y 24.2 grados 2-theta.
19. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde el agente estabilizador es una sal metálica de ácido esteárico.
20.- El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el agente estabilizador es estearato de magnesio.
21 - Un método para incrementar la estabilidad de una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y lactosa a degradación química que comprende incluir en dicha formulación una cantidad estabilizadora de un agente estabilizador seleccionado de sales metálicas de ácido esteárico como estearato de magnesio y sales metálicas de estearil fumarato.
22. - El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) está en forma anhidra cristalina sólida.
23. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) está en forma cristalina sólida que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
24. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) está en forma cristalina sólida que tiene el patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene uno, dos, tres o cuatro picos seleccionados de (± 0.2) 17.6, 18.4, 22.5 y 24.2 grados 2-theta.
25. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizado además porque el agente estabilizador es una sal metálica de ácido esteárico.
26.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el agente estabilizador es estearato de magnesio.
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