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MX2014008630A - Derivados de espiroindolina como antagonistas del receptor de la hormoma liberadora de gonadotropina. - Google Patents

Derivados de espiroindolina como antagonistas del receptor de la hormoma liberadora de gonadotropina.

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MX2014008630A
MX2014008630A MX2014008630A MX2014008630A MX2014008630A MX 2014008630 A MX2014008630 A MX 2014008630A MX 2014008630 A MX2014008630 A MX 2014008630A MX 2014008630 A MX2014008630 A MX 2014008630A MX 2014008630 A MX2014008630 A MX 2014008630A
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MX
Mexico
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sulfonyl
cyclopropyl
hexahydrospiro
thiopyran
alkyl
Prior art date
Application number
MX2014008630A
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English (en)
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Stefan BÄURLE
Wolfgang Schwede
Mark Jean Gnoth
Reinhard Nubbemeyer
Olaf Panknin
Sven Ring
Wilhelm Bone
Katrin Nowak-Reppel
Eckhard Bender
Original Assignee
Bayer Ip Gmbh
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Publication date
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Application filed by Bayer Ip Gmbh filed Critical Bayer Ip Gmbh
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Abstract

Derivados de espiroindolina, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas con los mismos, su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y su uso en la elaboración de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en especial enfermedades relacionadas con las hormonas sexuales, tanto en hombres como en mujeres, en particular aquellas seleccionadas del grupo de endometriosis, fibroides uterina, enfermedad de ovario poliquístico, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esteroides gonadales tales como cánceres de próstata, de mama y de ovario, adenomas pituitarios gonadotrópicos, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostática benigna, anticoncepción y esterilidad (por ejemplo, terapia de reproducción asistida tal como la fertilización in vitro). La presente solicitud se relaciona en particular con derivados de espiroindolina como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

Description

DERIVADOS DE ESPIROINDOLINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención hace referencia a derivados de espiroindolinae como antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), composiciones farmacéuticas que contienen un derivado de espiroindolina de acuerdo con la invención y métodos para tratar trastornos por administración de un derivado de espiroindolina de acuerdo con la invención a un mamífero, particularmente un humano, que lo necesite.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es un decapéptido (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) que es liberado por el hipotálamo, también conocida como hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH). La GnRH actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo-estimulante (FSH). La LH liberada de la glándula pituitaria es responsable de la regulación de la producción de esferoides gonadales en ambos géneros y del desarrollo tardío del folículo ovárico y de la ovulación en mamíferos de sexo femenino, la FSH regula la espermatogénesis en mamíferos masculinos y el desarrollo folicular en mamíferos femeninos. Por consiguiente, la GnRH cumple un rol clave en la reproducción humana.
Como consecuencia de su significancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos de la GnRH has sido el centro de diversas actividades de investigación, en particular en el campo de la endometriosis, fibroides uterina, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, hiperplasia prostática, terapia de reproducción asistida y pubertad precoz.
Por ejemplo, se han descrito agonistas peptídicos de la GnRH, tal como la leuprorelina (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt), para su uso en el tratamiento de dichas condiciones (The Lancet 2001 , 8, 1793-1803; Mol. Cell. Endo. 2000, 166, 9-14). Dichos agonistas inducen inicialmente la síntesis y la liberación de gonadotropinas por la unión al receptor GnRH sobre las células gonadotrópicas pituitarias ('reacción de enrojecimiento'). Sin embargo, la administración crónica de agonistas de GnRH reduce la liberación de gonadotropinas de la pituitaria y da como resultado la subregulación del receptor, con la consecuente supresión de la producción de hormonas esteroides sexuales después de un cierto período de tratamiento.
Por el contrario, se supone que los antagonistas de GnRH suprimen las gonadotropinas desde el inicio, lo cual ofrece varias ventajas, en particular la falta de los efectos secundarios asociados con la reacción de enrojecimiento observada bajo un tratamiento con un superagonista de GnRH. En el arte se conocen varios antagonistas peptídicos con un bajo potencial de liberación de histamina. Estos productos peptídicos presentan una baja biodisponibilidad oral que limita su uso clínico.
En WO2011/076687, WO05/007165, WO03/064429 y WO04/067535 se describen compuestos no peptídicos que son activos como antagonistas de receptores de la GnRH. Aunque se han conducido investigaciones intensivas por más de 15 años que apuntan a los antagonistas de GnRH no peptídicos, hasta el presente ninguna ha podido alcanzar el mercado.
No obstante, en el campo de la farmacéutica aún existe una gran necesidad de ligandos efectivos del receptor de GnRH de molécula pequeña, en especial de compuestos que son activos como antagonistas así como composiciones farmacéuticas que contienen a dichos antagonistas del receptor de GnRH y de métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar, por ejemplo, condiciones relacionadas con las hormonas sexuales, en particular para el tratamiento de leiomioma.
Los derivados de espiroindolina de acuerdo con la presente invención buscan cumplir con dicha necesidad y proporcionan al mismo tiempo otras ventajas ante el arte conocido.
Los derivados de espiroindolina son conocidos en el arte como ingredientes farmacéuticamente activos y en el campo de la ciencia de los cultivos como insecticidas, pero su actividad como antagonistas del receptor GnRH no se ha descrito a la fecha.
En el documento WO00/66554 se describen indolinas genéricas como potenciales antagonistas de receptores de progesterona.
El documento US2006/63791 , en la página 20, describe la síntesis de una nitroindolina por condensación de un aldehido y una fenilhidrazina bajo condiciones ácidas (síntesis de índoles de Fischer) y la subsiguiente reducción del intermediario de indolenina.
Liu et al., describen la síntesis de un espirotetrahidropirano de una manera similar en una reacción en un solo recipiente (Tetrahedron 2010, 66, 3, 573-577).
El documento WO10/151737, en la página 224, describe la síntesis de una mezcla de indolenina según una síntesis de índoles de Fischer análoga por condensación de un aldehido con una fenilhidrazina.
El documento WO06/090261 , en las páginas 67-68, describe la síntesis de una espiropiperidina mediante la síntesis de índoles de Fischer y la subsiguiente adición de un reactivo de Grignard al intermediario indolenina.
En el documento WO08/157741 , en las páginas 41-42, describe la síntesis de una espiropiperidina comenzando a partir de un precursor de oxindol por medio de la adición de Grignard y una subsiguiente desoxigenación.
En el documento WO93/15051 se divulga un oxindol genérico como un potencial antagonista de vasopresina/oxitocina.
Otros derivados de espiroindolina que presentan propiedades farmacéuticas fueron divulgados, por ejemplo, en los documentos W01994/29309, W01999/64002 y WO2002/47679.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención fue proveer antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), métodos para elaborarlos, usos y composiciones farmacéuticas que los comprendieran.
En particular, la presente invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) en donde W se selecciona entre el grupo que consiste en O, S(0)x con x = 0, 1 o 2; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, arilo, hidroxi-d-Ce-alquilo; Ci-Ce-alcoxi-d-Ce-alquilo; R2 es un grupo arilo o heteroarilo que puede no estar sustituido o estar sustituido entre una y tres veces con un grupo R4 seleccionado entre un halógeno, hidroxi, Ci-C6-alquilo, CrC6-haloalquilo, C C6-alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-C1-C6-alquilo, C(0)NH2, C(0)NH-C C6-alquilo, C(0)N(C C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí, CN; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en C(0)N(R5a)(R5b), N(H)C(0)R6, N(H)C(0)N(R6a)(R5b), o N(H)C(0)OR7 y R5a, R5b y R6 se seleccionan, en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste en hidrógeno, d-d-alquilo, d-C6-haloalquilo, hidroxi-d-C6-alquilo; C2-C6-alquenilo, C2-Ce-alquinilo, CrC6-alcoxi-d-C6-alquilo, C3-C 0-cicloalquilo, C3-C10-cicloalquil- Ci-Ce-alquileno, arilo, aril- d-Ce-alqu¡leno, aril-ciclopropilo, heteroarilo, heteroaril- d-C6-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, d-Ce-alcoxi, C C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-d-C6-alqu¡lo, CN, C(0)NH2, S(0)2-C C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(d-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en C,-C6-alquilo, d-Ce-haloalqu¡lo, hidrox¡-d-Ce-alquilo, C2-Ce-alquenilo, C2-C6-alquinilo, d-Ce-alcoxi-d-d-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C3-C10-cicloalquil-d-Ce-alquilen, arilo, aril-Ci-Ce-alquileno, heteroariio, o heteroaril-C Ce-alquileno en donde dicho grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo está opcionalmente sustituido hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, d-Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo, C,-Ce-alcox¡, Ci-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, CÍOJO-d-Ce-alquilo, CN, C(0)NH2, SíO^-C Ce-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(C -C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
Una forma particular de la invención hace referencia a los compuestos de acuerdo con la Fórmula da) en donde x = 0, 1 o 2; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en C^-Ce-alquilo, VCe-cicloalquilo, alquenilo; R4 es halógeno, hidroxi, CrCe-alquilo, C C6-alcoxi, C^Ce-haloalcoxi, C(0)OH, 0(0)0-0,-06-alquilo, C(0)NH2, C(0)N(C1-Ce-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí, CN; R5a es C3-C10-cicloalquilo, Cs-C-io-cicloalquil-d-Ce-alquileno, arilo, aril-d-Ce-alquileno, heteroarilo, heteroaril-d-Ce-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta dos veces con un halógeno, hidroxi, C^Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo, Ci-Ce-alcoxi, d-C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-CyC6-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-d-C6-alqu¡lo, S(0)2NH2, S(0)2N(d-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
Otra forma particular de la invención hace referencia a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ib) donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en d-C6-alqu¡lo, d-C6-cicloalqu¡lo, alquenilo; R4 es halógeno, hidroxi, C C6-alquilo, d-C6-alcoxi, d-C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-d-C6- alquilo, C(0)NH2, C(0)N(Ci-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí, CN; R5a es C3-C10-cicloalquilo, Ca-C^-cicloalquil-C^Ce-alquileno, arilo, aril-Ci-C6-alquileno, heteroarilo, heteroaril-CrCe-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta dos veces con un halógeno, hidroxi, C-i-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C^Ce-alcoxi, Ci-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C JO-d-Ce-alquilo, CN, C(0)NH2, SÍOfe-d-Ce-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(C C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos que están cubiertos por las fórmulas (I), (la), (Ib) y son de las fórmulas mencionadas en adelante, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y los compuestos que están cubiertos por las fórmulas (I), (la), (Ib) y se mencionan en adelante como formas de realización de ejemplo, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, siempre y cuando los compuestos cubiertos por las fórmulas (I), (la), (Ib) y mencionados en adelante no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los hodratos de los compuestos de la invención o sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con agua, como por ejemplo hemi-, mono-, o dihidratos.
Los solvatos de los compuestos de la invención o sus sales son composiciones estequimétricas de los compuestos con solventes.
Los solvatos preferidos a los fines de la presente invención son hidratos.
Los sales a los fines de la presente invención son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención (por ejemplo, véase S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida de ácidos minerales, ácido carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, y glutámico.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de bases comunes, como por ejemplo y preferentemente sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio, litio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio), y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas, como por ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, bencilamina, dibencilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, dehidroabietilamina, arginina, lisina, y etilendiamina.
También se incluyen sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero pueden usarse por ejemplo para aislar o purificar los compuestos de la invención.
La presente invención adicionalmente comprende prodrogas de los compuestos de la invención. El término "prodrogas" comprende compuestos pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero que se convierten durante su estancia en el cuerpo a compuestos de la invención (por ejemplo por metabolismo o hidrólisis).
La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros aislados, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo isómeros R o S, o isómeros E o Z, en cualquier porporción.
Todos los isómeros, tanto separados, puros, parcialmente puros o en una mezcla racémica, de los compuestos de esta invención están cubiertos dentro del alcance de esta invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede realizarse por medio de técnicas estándar conocidas en la especialidad. Por ejemplo, las mezclas diasteroméricas pueden separarse en sus isómeros individuales por procesos cromatográficos o cristalización, y los racematos pueden separarse en sus respectivos enantiómeros por procesos cromatográficos sobre fases quirales o por resolución.
Si los compuestos de la invención pueden existir en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
Salvo que se especifique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a los sustituyentes y residuos usados a lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones. Los grupos químicos y átomos mencionados particularmente (por ejemplo flúor, metilo, metiloxi y otros) deben considerarse como formas de realización particulares de los grupos respectivos en los compuestos de acuerdo con la invención.
El término "átomo de halógeno" o "halo" debe comprenderse como un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo.
El término "Ct-Ce-alquilo" preferentemente debe comprenderse como un grupo hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado monovalente que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, fer-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, neopentilo, 1 , 1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, o 1 ,2-dimetilbutilo, o un isómero de los mismos. Particularmente, dicho grupo tiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono ("Ci-C3-alquilo"), metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo.
El término "CT-Ce-haloalquilo" preferentemente debe comprenderse como a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado monovalente en donde el término "Ci-C6-alquilo" se define precedentemente, y en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de halógeno, de manera igual o diferente, por ejemplo un átomo de halógeno en forma independiente entre sí.
Particularmente, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor. Dicho grupo d-CVhaloalquilo es en particular -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CF2CH3, o -CH2CF3.
El término "Ci-C6-alcoxi" preferentemente debe comprenderse como un grupo hidrocarbonado saturadi lineal o ramificado monovalente de la fórmula -O-alquilo, en donde el término "alquilo" se define precedentemente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, fer-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi o hexiloxi, o un isómero de los mismos.
El término "C Ce-haloalcoxi" preferentemente debe comprenderse como un grupo C Ce-alcoxi saturado lineal o ramificado monovalente, como se define precedentemente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan, en en forma igual o diferente, por un átomo de halógeno.
Particularmente, dicho átomo de halógeno un átomo de flúor. Dicho grupo CVCe-haloalcoxi es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, o -OCH2CF3.
El término "(IVCe-alcoxi-CVCe-alquilo" preferiblemente hace referencia a un grupo alquilo monovalente y saturado, lineal o ramificado, que puede ser como se describió con anterioridad, en el cual se han reemplazado uno o más átomos de hidrógeno por grupos alcoxilo C Ce como los que se describieron con anterioridad, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden seleccionarse de manera independiente entre los grupos metoxialquilo, etoxialquilo, propoxialquilo, isopropoxialquilo, butoxialquilo, isobutoxialquilo, ter-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, isopentiloxialquilo y hexiloxialquilo, o bien por isómeros de cualquiera de los grupos que se han enumerado.
El término "Ci-Ce-haloalcoxi-C Ce-alquilo" preferiblemente hace referencia a un grupo C C6-alcoxi-C C6-alquilo monovalente y saturado, lineal o ramificado, que puede ser como se describió con anterioridad, en el cual se han reemplazado uno o más átomos de hidrógeno por átomos halógenos idénticos o diferentes.
En particular, los átomos halógenos son átomos de F, en cuyo caso el grupo CrCe-haloalcoxi-C!- Ce-alquilo puede tomar la forma de un grupo-CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, - CH2CH2OCF2CF3 o -CH2CH2OCH2CF3.
El término "alquilcarbonilo" generalmente hace referencia a un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende entre 1 y 4 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo. Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y pivaloílo.
Los grupos alcoxicarbonilamino de acuerdo con la presente invención preferiblemente toman la forma de grupos metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino o terbutoxicarbonilamino.
Los grupos alcoxicarbonilo de acuerdo con la presente invención preferiblemente toman la forma de grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo o terbutoxicarbonilo.
El término "alquilsulfonilo" generalmente hace referencia a un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende entre 1 y 4 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula a través de un grupo sulfonilo (-S02-). Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo y terbutilsulfonilo.
El término "S-alquilsulfonimidilo" generalmente hace referencia a un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende entre 1 y 4 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre de un grupo sulfonimidilo (-S(=0)(=NH)-). Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos S-metilsulfonimidilo, S-etilsulfonimidilo, S-propilsulfonimidilo, S-isopropilsulfonimidilo, S-butilsulfonimidilo y S-ter-butilsulfonimidilo.
El término "monoalquilamino" generalmente hace referencia a un grupo amino que comprende un grupo alquilo unido a un átomo de nitrógeno. Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y terbutilamino. Este razonamiento también puede aplicarse a los grupos monoalquilaminocarbonilo.
El término "dialquilamino" generalmente hace referencia a un grupo amino que comprende dos grupos alquilo independientes unidos a un átomo de nitrógeno. Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos N,N-dimet¡lamino, ?,?-dietilamino, N,N-diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, N-isopropil-N-propilamino y N-terbutil-N-metilamino. Este razonamiento también puede aplicarse a los grupos dialquilaminocarbonilo.
Los grupos monoalquilaminocarbonilo de acuerdo con la presente invención preferiblemente toman la forma de grupos metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo o terbutilaminocarbonilo.
Los grupos dialquilaminocarbonilo de acuerdo con la presente invención preferiblemente toman la forma de grupos ?,?-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, ?,?-diisopropilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-propilaminocarbonilo o N-terbutil-N-metil-aminocarbonilo.
El término "alquilcarbonilamino" generalmente hace referencia a un grupo alquilo linear o ramificado que comprende entre 1 y 4 átomos de carbono, que está unido al resto de la molécula a través del átomo de carbono de un grupo carbonilamino (-C(=0)-NH-). Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino y pivaloilamino.
El término "C2-C6-alquenilo" preferiblemente hace referencia a un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que comprende uno o más enlaces dobles, que comprende 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que preferiblemente comprende 2 ó 3 átomos de carbono (en cuyo caso se lo conoce como un grupo alquenilo C2-C3). Cuando un grupo alquenilo como el que se ha descnpto comprende más de un enlace doble, cabe la posibilidad de que los enlaces se encuentren aislados o de que estén conjugados.
Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1 -enilo, (Z)-but-l-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-penH-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-l-enilo, (Z)-hex-l-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)- 1- metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1 -enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)-2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1 ,1-dimetilprop-2-enilo, 1-etilprop-1-enilo, 1 -propilvinilo, 1 -isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-1 -metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent- 2- enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1 -enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent-1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1 -etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1 -etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1 -etilbut-1-enilo, (Z)-1 -etilbut-1-enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1-propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1-enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1 -enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-1-isopropilprop-1 -enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1 -(1 ,1-dimetiletil)vinilo, buta-1 ,3-dienilo, penta-1 ,4-dienilo, hexa-1 ,5-dienilo y metilhexadienilo. En particular, se trata de un grupo vinilo o alilo.
El término "C2-Ce-alquinilo" preferiblemente hace referencia a un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que comprende uno o más enlaces triples, que comprende 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que preferiblemente comprende 2 ó 3 átomos de carbono (en cuyo caso se lo conoce como un grupo alquinilo C2-C3).
Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1 -inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1-metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1-metilbut-3-inilo, 1-metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1 -inilo, 1 -etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1-metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1 -metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1 -inilo, 3-metilpent-1-inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-2-inilo, 1-propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1 , 1 -dimetilbut-3-inilo, 1 , 1 -dimetilbut-2-inilo y 3,3-dimetilbut-1 -inilo. En particular, se trata de un grupo etinilo, prop-1 -inilo o prop-2-inilo.
El término "C3-C10-cicloalquilo" preferiblemente hace referencia a un anillo hidrocarbonado monovalente y saturado, monocíclico o bicíclico, que comprende 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono y que preferiblemente comprende 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono (en cuyo caso se lo conoce como un grupo cicloalquilo C3-C6).
Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse grupos monocíclicos como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el cicloheptilo, el ciclooctilo, el ciclononilo o el ciclodecilo, y también grupos bicíclicos como el perhidropentalenileno o la decalina. También es posible que un grupo cicloalquilo comprenda uno o más enlaces dobles, en cuyo caso podrá tomar la forma de un grupo cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo o ciclodecenilo, donde el enlace entre el anillo y el resto de la molécula podrá estar localizado en cualquier átomo de carbono, independientemente del hecho de que se encuentre saturado o no.
El término "heterocicloalquilo de entre 3 y 10 miembros" preferiblemente hace referencia a un grupo hidrocarbonado monovalente, monocíclico o bicíclico, que puede estar saturado de manera total o parcial y que comprende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de carbono y uno o más grupos que comprenden heteroátomos, que pueden seleccionarse entre los grupos C(=0), O, S, S(=0), S(=0)2, NH y NR', donde R' representa un grupo C Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-Ce heterocicloalquilo, C(=0)R9, C(=O)NR10R11, -S(=0)2R9 o -S(=O)2NR 0R11, que puede ser como se indicó con anterioridad. Cuando R' represente un grupo C3-C6 heterocicloalquilo, éste estará presente en una sola ocasión. Es posible que el anillo comprenda 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono y uno o más grupos que comprendan heteroátomos como los que se describieron con anterioridad (en cuyo caso se lo conocerá como un grupo heterocicloalquilo de entre 3 y 6 miembros). También es posible que el anillo comprenda 4 ó 5 átomos de carbono y uno o más grupos que comprendan heteroátomos como los que se describieron con anterioridad (en cuyo caso se lo conocerá como un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros).
Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, sulfolanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-oxazolidinilo, 1 ,3-tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 ,3-dioxanilo,1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1-dioxidotiomorfolinilo, perhidro-azepinilo, perhidro-1 ,4-diazepinilo, perhidro-1 ,4-oxazepinilo, perhidroazocinilo, octahidropirrolo-[3,4-b]pirrolilo, octahidroisoindolilo, octahidropirrolo[3,4-b]piridilo, octahidropirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, decahidroisoquinolinilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.0]heptilo, 7-azabiciclo-[4.1.0]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-azabiciclo-[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo.
En este contexto, resultan particularmente preferidos los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de entre 5 y 7 miembros que comprenden hasta 2 heteroátomos que pueden seleccionarse del grupo que consiste en el N, el O y el S. Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos tetrahidrofuranilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, perhidro-azepinilo, perhidro-1 ,4-diazepinilo y perhidro-1 ,4-oxazepinilo.
El término "arilo" preferiblemente hace referencia a un anillo hidrocarbonado monovalente, aromático o parcialmente aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico, que comprende 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 ó 14 átomos de carbono (en cuyo caso se lo conoce como un grupo arilo C6-C14). En particular, cuando el grupo arilo toma la forma de un anillo compuesto por 6 átomos de carbono, tal como un grupo fenilo o bifenilo, se lo conoce como un grupo arilo C6. Cuando el grupo arilo toma la forma de un anillo compuesto por 9 átomos de carbono, tal como un grupo indanilo o indenilo, se lo conoce como un grupo arilo C9. Cuando el grupo arilo toma la forma de un anillo compuesto por 10 átomos de carbono, tal como un grupo tetralinilo, dihidronaftilo o naftilo, se lo conoce como un grupo arilo C10. Cuando el grupo arilo toma la forma de un anillo compuesto por 13 átomos de carbono, tal como un grupo fluorenilo, se lo conoce como un grupo arilo Ci3. Finalmente, cando el grupo arilo toma la forma de un anillo compuesto por 14 átomos de carbono, tal como un antranilo, se lo conoce como un grupo arilo C14.
El término "heteroarilo" preferiblemente hace referencia a un sistema de anillos hidrocarbonados monovalente, aromático o parcialmente aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico, que comprende 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 en los anillos (en cuyo caso se lo conoce como un grupo heteroarilo de entre 5 y 14 miembros), que preferiblemente comprende 5, 6, 9 ó 10 átomos, que se encuentra parcialmente saturado, que comprende uno o más heteroátomos idénticos o diferentes, que pueden seleccionarse entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre, y que puede estar benzocondensado. En particular, en este contexto se prefieren los grupos heteroarilo de 6 miembros que comprenden hasta 2 átomos de nitrógeno y los grupos heteroarilo de 5 miembros que comprenden hasta 3 heteroátomos. Entre los ejemplos no limitativos de los grupos que se han descripto, pueden mencionarse los grupos tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, azocinilo, indolizinilo, purinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo y oxepinilo, así como sus derivados del tipo benzo, como es el caso de los grupos benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, quinazolinilo o ¡soquinolinilo. Más preferiblemente, los grupos heteroarilo de acuerdo con la presente invención toman la forma de grupos tienilo, oxazolilo, tiazolilo, 1 H-tetrazol-5-ilo, piridilo, benzotienilo o furanilo.
El término "alquileno" preferiblemente hace referencia a un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido que comprende 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que puede tomar la forma de un grupo -CH2- opcionalmente sustituido, que puede conocerse como un grupo etileno, tal como un grupo -C(Me)2-, de un grupo -CH2-CH2- opcionalmente sustituido, que puede conocerse como un grupo etileno o dimetileno, de un grupo -CH2-CH2-CH2-, opcionalmente sustituido, que puede conocerse como un grupo propileno o "trimetileno", de un grupo -CH2-CH2-CH2-CH2- opcionalmente sustituido, que puede conocerse como un grupo butileno o tetrametileno, de un grupo -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- opcionalmente sustituido, que puede conocerse como un grupo pentileno o pentametileno, o de un grupo -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- opcionalmente sustituido, que puede conocerse como un grupo hexileno o hexametileno. Preferiblemente, un grupo alquileno de acuerdo con la presente invención comprende 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono, y más preferiblemente comprende 1 ó 2 átomos de carbono.
El término "Ci-Ce", tal como se lo emplea en la presente, por ejemplo, aplicado a la definición de un grupo alquilo C Cg, de un grupo haloalquilo C Ce, de un grupo alcoxilo C^-C6 o de un grupo haloalcoxilo CrCe, denota que el grupo en cuestión comprende entre 1 y 6 átomos de carbono, lo que evidentemente implica que puede comprender 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Dentro del alcance de la presente invención han de quedar incluidos todos los subrangos abarcados por el término "C C6", lo que abarca los rangos C^-Ce, C2-C5, C3-C4, Ci-C2, C^-C3, Ci-C4, C^-C5 y C^-Ce, preferiblemente abarca los rangos C-1-C2, C C3, C1-C4, C-1-C5 y C C6, y más particularmente abarca el rango (- C4. En el caso de los grupos haloalquilo Ci-C6 y haloalcoxilo C-|-C6, se prefiere en particular el rango C^^.
De manera similar, el término "C2-C6", tal como se lo emplea en la presente, por ejemplo, aplicado a la definición de un grupo alquenilo C2-C6 o de un grupo alquinilo C2-C6, denota que el grupo alquenilo o alquinilo comprende entre 2 y 6 átomos de carbono, lo que evidentemente implica que puede comprender 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Una vez más, dentro del alcance de la presente invención han de quedar incluidos todos los subrangos abarcados por el término "C2-C6", lo que abarca los rangos C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4 y C2-C5, y preferiblemente abarca el rango C2-C3.
Más aun, el término "C3-C10", tal como se lo emplea en la presente, por ejemplo, aplicado a la definición de un grupo cicloalquilo C3-Ci0, denota que el grupo cicloalquilo comprende entre 3 y 10 átomos de carbono, lo que evidentemente implica que puede comprender 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, y que preferiblemente comprende 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Una vez más, dentro del alcance de la presente invención han de quedar incluidos todos los subrangos abarcados por el término "C3-C10", lo que abarca los rangos C3-C10, C4-C9, C5-C8 y C6-C7, y preferiblemente abarca el rango C3-C6.
Oxo representa un átomo de oxígeno unido por un doble enlace.
Como se lo utiliza en la presente, el término "una o más veces", por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, debe comprenderse como "una, dos, tres, cuatro o cinco veces", particularmente "una, dos, tres o cuatro veces", más particularmente "una, dos o tres veces", aun más particularmente "una o dos veces".
A lo largo de este documento, con el fin de simplificar, se da preferencia al uso del singular por sobre el plural, pero generalmente la intención es incluir el plural salvo que se especifique lo contrario. Por ejemplo, la expresión "un método de tratamiento de una enfermedad en un paciente, que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I)" incluye el tratamiento simultáneo de más que una enfermedad así como también la administración de más que un compuesto de la fórmula (I).
La presencia del símbolo "*" en una fórmula indica la exiostencia de un centro estereogénico. Las formas de realización particulares de los compuestos de la fórmula general (I) como se describe precedentemente se ilustran a continuación.
En conjunción con las definiciones y formas de realización precedentes o siguientes, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (la), (Ib) son en particular aquellos en donde R se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C6-alquilo, C3-C10-cicloalquilo.
Además, para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (la), (Ib) como una forma de realización particular de acuerdo con la invención R2 es un grupo fenilo.
R4 en la fórmula (I), (la), (ib) como una forma de realización de acuerdo con la invención es un halógeno, un grupo C C6-alcoxi, (VCVhaloalcoxi, C^O-CVCe-alquilo, C(0)OH, o C(0)NH2.
Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), (la), (Ib) de la presente invención comprende, de acuerdo con otra forma de realización particular, R2 como un grupo fenilo sustituido en posición para donde R4 es un flúor o un OCF2H.
Otra forma de realización de acuerdo con la invención es provista por los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (la), (Ib) en donde R2 es un grupo fenilo sustituido en posición meta donde R4 es un C C6-alcoxi, CVCVhaloalcoxi, o C(0)0-C1-Ce-alquilo.
En relación a formas de realización particulares de compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (la), (Ib), los grupos R3 y R5a se definen de la siguiente manera: R3 se selecciona entre el grupo que consiste en C(0)NH(R5a) y R5a es C3-Cio-cicloalquilo, C3-Ci0-cicloalquil-Ci-C6-alquileno, arilo, aril-C^Ce-alquileno, heteroarilo, o heteroaril-CVCe-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, d-C6-alcox¡, d-C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(O)0-d-Ce-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-d-C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(d-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
De acuerdo con una alternativa particular adicional los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (la), (Ib) comprenden los grupos R3 y R6 definidos de la siguiente manera: R3 es N(H)C(0)Re, y R6 es C3-Ci0-cicloalqu¡lo, C3-C 0-cicloalquil-Ci-C6-alquileno, arilo, aril-CrCValquileno, heteroarilo, o heteroaril-CVCe-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, CVC6-alquilo, d-C6-haloalquilo, d-C6-alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C(O)0-d-C6-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-d-C6-alqu¡lo, S(0)2NH2, S(0)2N(d-Ce-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
Otra forma de realización de acuerdo con la invención hace referencia a compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (la), (Ib) en donde R5a es C3-Ci0-cicloalquilo, d-do-cicloalquil-d-Ce-alquileno, arilo o aril-Ci-Ce-alquileno, heteroarilo, o heteroaril-d-Ce-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, C C6-alquilo, Cr Cs-haloalquilo, d-C6-alcoxi, d-C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(O)O-d-C6-alquil0, CN, C(0)NH2, S(0)2-d-Ce-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(d-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
Otra alternativa de acuerdo con la invención comprende compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (la), (Ib) en donde R5b es hidrógeno o d-Ce-alqu¡lo.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (la), (Ib) comprenden de acuerdo con una forma específica de la invención R6 como un C3-Ci0-cicloalquilo, C3-Cio-cicloalquil-d-C6-alquileno, arilo, aril-d-C6-alquileno, heteroarilo, o heteroar¡l-d-C6-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, Ci-C6-alquilo, d-C6-haloalquilo, C C6-alcoxi, d-C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-d-C6-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-C Ce-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(d-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
De acuerdo con otra forma de realización particular de la invención, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), (la), (Ib) comprenden R5a, R6 y R7 seleccionados entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopropil-CH2-, ciclopentilo, ciclopentil-CH2-, ciclohexilo, ciclohexil-CH2-, fenilo, fenil-CH2-, piridilo, piridil-CH2-, 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilo, opcionalmente sustituido hasta dos veces con un halógeno, hidroxi, d-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-Ce-alcoxi.d-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-C1-C6-alquilo, CN, C(0)NH2, SíO^-d-d-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(CH3)2 o, más particularmente, R5a, R6 y R7 seleccionados entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopropil-CH2-, ciclopentilo, ciclopentil-CH2-, ciclohexilo, ciclohexil-CH2-, 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilo; y fenilo, fenil-CH2-, piridilo, piridil-CH2-, sustituido una o dos veces con flúor, cloro, hidroxi, CH3, CF3, CF2H, d-Ce-alcoxi,d-C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)OCH3, CN, C(0)NH2, S(0)2-CH3, S(0)2NH2, S(0)2N(CH3)2.
Además las formas de realización de acuerdo con la presente invención comprenden en particular compuestos de acuerdo con la fórmula (la) en donde x es 1 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, ciclopropilo, etinilo y alilo; R4 es flúor, d-C6-alcox¡, Ci-C6-haloalcoxi, C(0)OCi-Ce-alquilo.
Ciertas formas de realización particulares de la invención hacen referencia a un compuesto de acuerdo con la fórmula (la) donde x es igual a 2, R se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, ciclopropilo, etinilo y alilo; R4 es flúor, d-C6-alcoxi, d-C6-haloalcoxi, dC-JO-d-d-alquilo.
Un compuesto de acuerdo con la fórmula (la) se define de acuerdo con una una forma de realización específica de la invención donde R4 se encuentra en posición para o meta en el radical fenilo de la fórmula (la), en particular R4 es flúor o OCF2H en posición para en el radical fenilo de la fórmula (la), o como una alternativa particular adicional donde R4 es d-Ce-alcoxi o C(0)O-C1-Ce-alquilo en posición meta en el radical fenilo de la fórmula (la).
De acuerdo con otra forma de realización particular de la invención, los compuestos de acuerdo con la fórmula (la) comprenden aquellos donde R5a es C3-C10-cicloalquilo, C3-Cio-cicloalquil-C C6-alquileno, arilo o ar¡l-d-C6-alqu¡leno, heteroarilo, o heteroaril-d-C6-alqu¡leno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, d-C6-alquilo, d-Ce-haloalquilo, d-C6-alcox¡, C C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-C C6-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-d-C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(d-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
Más particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula (la) comprenden aquelos donde R5a es ciclopropilo, ciclopropil-CH2-, ciclopentilo, ciclopentil-CH2-, ciclohexilo, ciclohexil-CH2-, fenilo, fenil-CH2-, piridilo, piridil-CH2-, 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilo, opcionalmente sustituido hasta dos veces con un halógeno, hidroxi, C C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, d-Ce-alcoxi.d-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-C1-C6-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-C C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(CH3)2.
Además otras formas de realización particulares de compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) son aquellas en donde R1 es d-C6-alquilo y R4 es flúor, d-C6-alcoxi, d-C6-haloalcoxi, C(0)Od-C6-alquilo.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) comprenden en particular R4 en posición meta o para en el radical fenilo de la fórmula (Ib).
Ciertas formas de realización particulares de la invención hacen referencia a un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib) en donde R1 es metilo, etilo, ciclopropilo, etinilo y alilo y R4 es flúor, d-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, C(0)OCi-Ce-alquilo, o en una alternativa específica adicional R1 es un metilo y R4 es un flúor en posición para en el radical fenilo de la fórmula (Ib).
De acuerdo con otra forma de realización particular de la invención, los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) comprenden aquellos donde R5a es arilo o aril-C Ce-alquileno, heteroarilo, o heteroar¡l-d-C6-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, d-C6-alquilo, d-C6-haloalquilo, d-C6-alcox¡, d-C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(O)0-d-C6-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-d-Ce-alqu¡lo, S(0)2NH2, S(0)2N(C C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
Más particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) comprenden aquellos donde R5a es fenilo, fenil-CH2-, piridilo, pir¡dil-CH2-, opcionalmente sustituido hasta dos veces con un halógeno, hidroxi, C Ce-alquilo, d-C6-haloalqu¡lo, d-Ce-alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-d-C6-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-d-C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(CH3)2.
Los compuestos de acuerdo con la invención son: /V-[(3-Cloropiridin-2-il)metil]-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2\3\5\6'-hexahidroespiro[i 3,4'-piran]-5-carboxamida /V-(2-clorobencil)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2',3',5,,6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5- carboxamida 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-m^ hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxamida 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-W-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,2\3\5 6'-hexahidroespiro[ piran]-5-carboxamida Ai-[(3-cloro-5-fluoropindin-2-il)metil]-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1,2,2 3\5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxamida 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-/V-(2-piridN^ carboxamida A 4-fluorobencil)-1 -[(4-fluorofenil)sulfo^^ carboxamida A/-(2-cianobencil)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-m^ carboxamida 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-A/-(2-mesilbenci^ carboxamida 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-A/-(3-mesilfenil)-2-metil-1 ,2,2\3\5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-pi carboxamida W-[3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil]-1 (4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2',3',5,,6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxamida W-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofe^^ tiopiran]-5-carboxamida 1 '-óxido de /V-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6' hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1', 1 '-dióxido de W-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-/\/-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil} 1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1', 1 '-dióxido de W-(2-doro-4-fluorobencil)-2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6' hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-[(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil]-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-t¡opiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2 ,3' ,5' ,6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-(2-cloro-4-fluoro-a,a-dimetilbencil)-2-c¡clopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-A/-(4-fluoro-a,a-dimetilbencil)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5 6 hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1', 1 '-dióxido de /V-[1 -(2-clorofenil)ciclopropil]-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-/V-(2-piridilmetil)-1 ,2,2',3,,5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-/\/-(3-mes¡lfenil)-1 ,2,2',3l,5,,6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-(3-clorofenil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2,3 5',B'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de A/-[2-(2-clorofenil)etil]-2-ciclopropil- -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de A/-[(3-clorop¡ridin-2-il)metil]-1 -[(4-fluorofen¡l)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2\3\5\6'-hexah¡droespiro[¡ndol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(2-cloro-4-fluoro-a,a-dimetilbenril)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de W-[(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil]-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-A -(5-metilpiridin-2-il)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]- V-{3-sulfamoilfenil)-1 ,2,2 ,3' ,5' ,&- hexahidroespiro[indol-3,4'-tiop¡ran]-5-carboxamida '-dióxido de 2-c¡clopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonii]-/V-[{3-metilpiridin-2-il)metil]-1 ,2,2\3\5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-A/-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-W-(3^-dihidro-2H-cromen-4-il)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-[({2-c¡cloprop¡l-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ',1'-dioxido-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[ tiopiran]-5-il}carbonil)amino]benzoato de metilo 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-/V-(ciclopropilmetil)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiop¡ran]-5-carboxamida 1', 1 '-dióxido de W-(ciclohexilmetil)-2-ciclopropil-1-[(4-fluorofeníl)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-/V-[3-(dimetilsulfamoil)fenil]-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1', 1 '-dióxido de /V-(ciclopentilmetil)-2-ciclopropil-1-[(4-f!uorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5,,6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-/ /-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ,2,2',3\5\6'-hexahidroespiro[indol-3^-tiopiran]-5-carboxamida 1', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)sulfon¡^ hexah¡droespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de A/-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-2-ciclopropil-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1',1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-/V-(3-sulfamoilfenil)-1 ,2,2',3,,5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-N-[3-(dimeiilsulfamoil)fenil]-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2',^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'- hexah¡droesp¡ro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxam¡da 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-W-[(3-metilpiridin-2-¡l)meti hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida '-dióxido de W-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2',^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-A/-(2-fluorobencil)-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6' hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-[({2-cidoprop¡l-1-[(3-metoxífenil)sulfon^ tiopiran]-5-il}carbonil)amino]benzoato de metilo ácido 3-[({2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1',1 '-dioxido-1 ,2,2\3,,5',6,-hexahidroespi 3,4'-tiopiran]-5-¡l}carbonil)amino]benzoico ácido 3-[({2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)5ulfonil]-1 ',1 '-dioxido-1 ,2,2',3',5,,6'-hexahidroespiro[indol' 3,4'-tiopiran]-5-il}carbonil)amino]benzoico 1 ',1 '-dióxido de A/-(3-carbamo¡lfenil)-2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ',1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-/V-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 ,2,2',3',5',6' hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ',1 '-dióxido de 2-cicloprop¡l-W-[(3-fluoropir¡din-2-¡l)m^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-({5-[A -(2-clorobencil)carbamoil]-1,,1 ,-dioxido-2-(prop-2-en-1-il)-1 ,2,2,,3,,5,,6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 -il}sulfonil)benzoato de metilo 3-({5-[A -(2-clorobencil)carbamoil]- l'.l'-dioxido^-vinil-l ^^'.S'.S'.e'-hexahidroespirolindol-S^'-tiopiran]-1-il}sulfonil)benzoato de metilo ácido 3-({5-[(2-clorobencil)carbamoil]-r,1'-dioxido-2-(prop-2-en-1-il)-2',3',5',6' tetrah¡droespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il}sulfonil)benzoico 1 ', 1 '-dióxido de N-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(prop-2-en-1 -il) 1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-[({1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1\1 '-dioxido-2-(prop-2-en-1-il)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroesp^ 3,4'-t¡opiran]-5-¡l}carbonil)am¡no]benzoato de metilo ácido 3-[({1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ', 1 '-dioxido-2-(prop-2-en-1 -il)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-¡l}carbon¡l)amino]benzo¡co 3-({5-[(2 lorobencil)carbamoil]-2-ciclopropil-1 \ 1 '-dioxido-2\3\5\6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il}sulfonil)benzoato de metilo ácido 3-({5-[(2-clorobencil)carbamoil]-2-ciclopropil-1 ', 1 '-dioxido-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il}sulfonil)benzoico 1 ', 1 '-dióxido de N-(3-{[bis(dimet¡lamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-ciclopropil-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2\3',5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(1 ,2-oxazol-3-il)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(3-{[bis(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofeni sulfonill-l ^^'.S'.S'.e'-hexahidroespirotindol-S^'-tiopiranl-S-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-{3-[(5-metil-1 ,2-oxazol-3-il)sulfamoil]fenil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxam¡da 1 ', 1 '-dióxido de N-(2-clorofenil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 , 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-N-[2-(difluorometil)bencil]-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidroxibencil)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-1-[(4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1 ,2,2\ hexahidroesp¡ro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 , 1 '-dióxido de N-(5-cloropiridin-3-il)-1-[(4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,2',3',5',6'- hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1'-dióxido de l-Ií^cianofeniOsulfonill^-ciclopropil-N-ÍI .S-oxazol^-i -l ^^'.S'.S'.e'-hexahidroesp¡ro[¡ndol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(2-clorofenil)-1 -[(4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1 ,2,2 2> ' hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-(2-fluorofenil)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(2-clorobencil)-1 -[(3-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-ÍS-cloropiridin-S-i -l-tíS-cianofeni sulfonill^-ciclopropil-l ^^'.S'.S'.e'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida '-dióxido de 1 -[(3-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-(1 ,3-oxazol-2-il)-1 ,2,2',Z',5 Q'-hexahidroespiro[¡ndol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(3-cianofenil)sulfonil]-2-c¡clopropil-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1'-dióxido de 1 -[(3-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-(1 ,2-oxazol-3-il)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1 -{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2\3 hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-{[(2-c¡clopropil-1 \ 1'-dioxido-1 -{[3-(trifluorometox¡)fenil]sulfonil}-1 ,2,^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-il)carbonil]amino}benzoato de metilo ácido 3-{[(2-ciclopropil-1\ 1'-dioxido-1 -{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-il)carbonil]amino}benzoico 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroesp¡ro[indol-3,4'-t¡opiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-N-(5-metilpiridin-3-il)-1 -{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfon hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1'-dióxido de N-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1-{[3-(difluorome hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-illmetilJ-l ^^'.S'.S'.e'-hexahidroespirolindol-S^'-tiopiranl-S-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(5-cloropiridin-3-il)-2-crclopropil-1-{[3-{difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ^^'^',d',ß'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-{[(2-ciclopropil-1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 \ 1 '-dioxido-1 ,^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-il)carbonil]amino}benzoato de metilo ácido 3-{[(2-cidopropil-1-{[3-(difluorometox¡)fenil]sulfonil}-1 \ 1 '-dioxido-1 ,2,2\3 hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-il)carbonil]amino}benzoico 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-{[4-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-N-[2-(difluorometil)bencil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -{[4-(difluorometoxi)fenil]sulfon¡l}-N-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -{[4-(dif luorometoxi)fenil]sulfonil}-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(4-carbamoilfenil)sulfonil]-N-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1 ,2,2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiop¡ran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(4-carbamoilfenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-{3-[(1-metilpirrolidin-2-iliden)sulfamoil]fenil}-1 ,2,2',3\5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(4-carbamoilfenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-[3-(1 ,3-tiazol-2-ilsulfamoil)fenil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida W-{2-cidopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ',1 '-dioxido-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidr^^ tiopiran]-5-il}ciclopropancarboxamida A/-{2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofen¡l)sulfonil]-1 ', 1 '-dioxido-1 ,2,2\3',5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-il}ciclohexancarboxamida Ay-{2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 1 '-dioxido-1 ,2,2',3',5\6'-hexahidro tiopiran]-5-il}ciclopentancarboxamida Otra forma de realización de la presente invención provee compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), (la), (Ib) y formas de realización específicas relacionadas para su uso como un medicamento.
En otra forma de realización, la presente invención provee un método para tratar un trastorno relacionado con la GnRH en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención como se definió previamente.
En aún otro aspecto, la invención provee el uso de un compuesto de acuerdo con la invención definido previamente en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con la GnRH.
El término "tratando" o "tratamiento", según se estableció en todo este documento de usa de la manera convencional, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aminorar, reducir, aliviar, mejorar la condición, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como, por ejemplo, endometriosis y fibroides uterina.
El término "sujeto" o "paciente" incluye organismos que pueden sufrir de un trastorno o que podrían beneficiarse de otra manera con la administración de un compuesto de la invención, tales como animales humanos y no humanos. Los seres humanos preferidos incluyen pacientes humanos que sufren o que son susceptibles a sufrir de trastornos tales como, por ejemplo, endometriosis y fibroides uterinos. El término "animales no humanos" incluye vertebrados, por ejemplo, mamíferos, tales como primates no humanos, ovejas, vacas, perros, gatos y roedores, por ejemplo, ratones, y no mamíferos, tales como pollos, anfibios, reptiles, etc.
En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En aún otro aspecto, la invención provee un proceso para preparar una composición farmacéutica. El proceso incluye el paso de combinar por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención definida previamente con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y obtener la combinación en una forma de administración adecuada.
Los compuestos de acuerdo con las fórmulas generales (I), (la), (Ib) se usan como un medicamento. En particular, dichos compuestos se usan para tratar condiciones relacionadas con las hormonas sexuales tanto en hombres como mujeres, así como un mamífero en general (también designado "sujeto" en la presente). Por ejemplo, dichas condiciones incluyen endometriosis, fibroides uterina, enfermedad de ovario poliquístico, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasias dependientes de esferoides gonadales tal como cánceres de próstata, de mama y de ovario, adenomas pituitarios gonadotrópicos, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostética benigna y esterilidad, terapia de reproducción asistida tal como fertilización in vitro.
Los compuestos de acuerdo con las fórmulas generales (I), (la), (Ib) se usan además como anticonceptivos.
Los compuestos de esta invención también son de utilidad como un adjunto en el tratamiento de una deficiencia de la hormona de crecimiento y baja estatura, y para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico.
De acuerdo con una forma de realización adicional de la presente invención, los compuestos de acuerdo con las fórmulas generales (I), (la), (Ib) también son de utilidad y se pueden usar en combinación con andrógenos, estrógenos, progestinas, SERM, antiestrógenos y antiprogestinas para el tratamiento de endometriosis, fibroides uterina, y en la anticoncepción, así como en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de la angiotensina II o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibroides uterina.
También forma parte de la presente invención una combinación de los compuestos de acuerdo con las fórmulas generales (I), (la), (Ib) con bifosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones en el metabolismo del calcio, del fosfato y óseo, y en combinación con estrógenos, SERM, progestinas y/o andrógenos para la prevención o el tratamiento de la pérdida ósea o de los síntomas hipogonadales tales como sofocos durante la terapia con un antagonista de GnRH.
Los métodos de esta invención incluyen administrar una cantidad eficaz de un antagonista de receptores de la GnRH, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica, a un mamífero que lo necesita. Por consiguiente, en otra forma de realización adicional, se divulgan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de GnRH de esta invención en combinación con un vehículo y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada. Para tal fin, en la presente se ofrecen diversas referencias que describen con mayor detalle determinada información de antecedente, procedimientos, compuestos y cada una se incorpora por completo en la presente a modo de referencia.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en general como el ácido libre o la base libre. Como alternativa, los compuestos de esta invención se pueden usar en la forma de las sales de adición ácida o básica.
Por consiguiente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" de los compuestos de las fórmulas generales (I), (la), (Ib) pretende abarcar cualquiera y todas las formas de sales aceptables.
Además, las prodrogas también están incluidas en el contexto de esta invención. Las prodrogas comprenden cualquier vehículo unido de manera covalente que liberan un compuesto de las fórmulas generales (I), (la), (Ib) in vivo cuando dicha prodroga es administrada a un paciente. Generalmente, las prodrogas se preparan por modificación de grupos funcionales de una manera tal que dicha modificación es clivada, ya sea por manipulación de rutina o in vivo, dando como resultado el compuesto parental.
Las prodrogas incluyen, por ejemplo, a los compuestos de esta invención en donde se han unido grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo a cualquier grupo que, cuando se administran a un paciente, son olivadas para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por lo tanto, los ejemplos representativos de prodrogas incluyen, sin limitaciones, derivados acetato, formato y benzoato de alcohol y grupos funcionales amina de los compuestos de las fórmulas generales (I), (la), (Ib). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), se pueden emplear ésteres tales como metil ésteres, etil ésteres y semejantes.
Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de las fórmulas generales (I), (la), (Ib) pueden tener centros quirales y se pueden encontrar en la forma de racematos, mezclas racémicas y como los enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas dichas formas isoméricas están incluidas en la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas. Aún más, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de las fórmulas generales (I), (la), (Ib) pueden existir como polimorfos, que también se incluyen en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de las fórmulas generales (I), (la), (Ib) también pueden formar solv'atos con agua u otros solventes orgánicos. De manera similar, dichos solvatos están incluidos dentro del alcance de esta invención.
La eficacia de un compuesto como antagonista del receptor de la GnRH se puede determinar utilizando diversas técnicas de ensayo. Las técnicas de ensayo bien conocidas en el campo incluyen el uso de células pituitarias cultivadas para medir la actividad de la GnRH (Vale et al., Endocrinology 1972, 91, 562-572) y la medición de la unión de un radioligando a membranas pituitarias de rata (Perrin et al., Mol. Pharmacol. 1983, 23, 44 - 51 ) o a las membranas de células que expresan receptores clonados como se describe más adelante. Otras técnicas de ensayo incluyen (pero en un sentido no taxativo) la medición de los efectos de los antagonistas del receptor de GnRH sobre la inhibición del flujo de calcio estimulado por la GnRH, la modulación de la hidrólisis de fosfoinositol y las concentraciones en circulación de gonadotropinas en animales castrados. Las descripciones de estas técnicas, la síntesis de ligandos radiomarcados, el empleo de ligandos radiomarcados en radioinmunoensayos y la medición de la eficacia de un compuesto como un antagonista de receptores de la GnRH se proveen más adelante.
En otra forma de realización de la invención, se divulgan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de la GnRH. Para la administración, los compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un antagonista del receptor de la GnRH de la presente invención y un vehículo y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable. El antagonista del receptor de la GnRH está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno particular, es decir, una cantidad suficiente para obtener actividad del antagonista del receptor de la GnRH y preferiblemente con una toxicidad aceptable para el paciente. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un antagonista del receptor de la GnRH en una cantidad de entre 0,1 mg y 500 mg por dosificación diaria dependiendo de la ruta de administración, y más típicamente de entre 5 mg y 150 mg por día. Los especialistas en el arte también podrán determinar las concentraciones y las dosis apropiadas.
El médico o veterinario (el "clínico a cargo"), como un especialista en el arte, podrá determinar fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad profilácticamente eficaz de los compuestos de la invención mediante el uso de técnicas conocidas y la observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente a juicio del clínico a cargo; la severidad de la condición bajo tratamiento y el compuesto particular a emplear. Para determinar la cantidad o dosis terapéuticamente eficaz, y la cantidad o dosis profilácticamente eficaz, el clínico a cargo deberá considerar numerosos factores incluyendo, pero en un sentido no taxativo: el trastorno específico mediado por la GnRH considerado; las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; los tiempos de tratamiento deseados; la especie de mamífero; su tamaño, edad y estado general de salud; la enfermedad específico involucrada; el grado o el compromiso o la severidad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el tipo de tratamiento concurrente (es decir, la interacción del compuesto de la invención con otros fármacos coadministrados); y otras circunstancias relevantes.
El tratamiento se puede iniciar con dosis menores, que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, se puede aumentar la dosis en incrementos pequeños hasta alcanzar el efecto óptimo teniendo en cuenta las circunstancias. Para mayor conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones a lo largo del día si así se desea.
Los vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables resultarán familiares para los especialistas en el arte. En las composiciones formuladas como soluciones líquidas, los vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y opcionalmente pueden incluir antioxidantes, soluciones amortiguadoras, bacteriostatos y otros aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular como pildoras, cápsulas, gránulos o tabletas que contienen, además de un antagonista del receptor de la GnRH, diluyentes, agentes dispersantes y tensioactivos, aglutinantes y lubricantes. Un especialista en este arte también podrá formular al antagonista del receptor de la GnRH de una manera apropiada y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tales como las divulgadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
En otra forma de realización, la presente invención provee un método para tratar condiciones relacionadas con las hormonas sexuales descritas previamente. Dichos métodos incluyen la administración de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente en una cantidad suficiente para tratar la condición. En este contexto, el término "tratar" incluye una administración profiláctica. Tales métodos incluyen la administración sistémica de un antagonista del receptor de la GnRH de esta invención, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica como se describió previamente. Según se usa en la presente, una administración sistémica incluye métodos de administración por vía oral y parenteral. Para una administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas de los antagonistas del receptor de GnRH incluyen polvos, gránulos, pildoras, tabletas y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir saborizantes, conservantes, agentes de suspensión, espesantes y emulsionantes, y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para una administración por vía parenteral, los compuestos de la presente invención se pueden preparar en soluciones acuosas inyectables que pueden contener, además del antagonista del receptor de la GnRH, soluciones amortiguadoras, antioxidantes, bacteriostatos y otros aditivos empleados comúnmente en dichas soluciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS En la figura 1 se representa el nivel de la LH que se obtuvo después de la administración del compuesto del ejemplo 14.1 , un ejemplo de un compuesto de acuerdo con la presente invención, en ratas adultas ovariectomizadas. Con los círculos rellenos se representa el resultado que se obtuvo con el vehículo. Con los cuadrados rellenos se representa el resultado que se obtuvo con el cetrorelix (en una dosis de 0, 1 mg/kg). Con los triángulos invertidos no rellenos se representa el resultado que se obtuvo con el compuesto del ejemplo 14.1 en una dosis de 30 mg/kg. Con los rombos no rellenos se representa el resultado que se obtuvo con el compuesto del ejemplo 14.1 en una dosis de 10 mg/kg. Con los triángulos no rellenos se representa el resultado que se obtuvo con el compuesto del ejemplo 14.1 en una dosis de 1 mg/kg. Los resultados son la media ± la desviación estándar (n = 6).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos se proveen con fines ilustrativos y no constituyen limitación alguna. En resumen, los antagonistas del receptor GnRH de esta invención pueden evaluarse por medio de los métodos generales decritos precedentemente, mientras que los siguientes ejemplos describen la síntesis de compuestos representativos de esta invención.
DETALLES EXPERIMENTALES Y PROCESOS GENERALES La siguiente table provee las abreviaturas usadas en esta sección y en la sección de ejemplos salvo que se decriban en el texto.
Las formas de los picos RMN se mencionan como aparecen en los espectros, no habiéndose considerado posibles efectos de orden mayor. Los desplazamientos químicos se proveen en ppm; todos los espectros se calibraron contra el pico de solvente residual. Las integrales se expresan en números enteros.
Métodos de cromatografía líquida de rendimiento ultra /cromatografía líquida espectrometría de masa: Los términos "UPLC-MS (ESI+)" o "UPLC-MS (ESI-)" hacen referencia a las siguientes condiciones: Instrumento: Aguas Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; columna: Acquity UPLC BEH C18 1 ,7 50x2, 1mm; eluyente A: agua + ácido fórmico 0, 1 % vol. (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1 ,6 min B 1-99%, 1 ,6-2,0 min B 99%; flujo 0,8 mL/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 µ?; escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD; o Instrumento: Aguas Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; columna: Acquity UPLC BEH C18 1 ,7 50x2, 1 mm; eluyente A: agua + ácido fórmico 0,05% vol. (98%), eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico 0,05% vol. (98%); gradiente: 0-1 ,6 min B 1-99%, 1 ,6-2,0 min B 99%; flujo 0,8 mL/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 µ?; escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD; o Instrumento: Aguas Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; columna: Acquity UPLC BEH C18 1 ,7 50x2, 1 mm; Eluyente A: agua + amoníaco 0,2% vol. (32%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1 ,6 min B 1-99%, 1 ,6-2,0 min B 99%; flujo 0,8 mL/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 µ?; escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD.
La caracterización analítica de enantiómeros se llevó a cabo mediante HPLC quiral analítica. En la descripción de los ejemplos individuales se hace referencia al procedimiento HPLC de la siguiente lista aplicado: El método A se puso en práctica con una columna Waters Alliance 2695, que estuvo equipada con un detector DAD 996 y una corona ESA. La velocidad del flujo fue de 1,0 ml/minuto. La temperatura fue de 25°C. El volumen inyectado fue de 5,0 µ?. En la inyección, se empleó una mezcla de etanol y metanol en una proporción de 1 :1 , con una concentración de 1 ,0 mg/ml. En cada ejemplo pueden proveerse detalles adicionales relacionados con las columnas o los sistemas de solventes que se emplearon.
El método B1 se puso en práctica con una columna Dionex, que estuvo equipada con una bomba 680, un dispositivo ASI 100 y un detector UV Waters 2487. La velocidad del flujo fue de 1 ,0 ml/minuto. La temperatura fue de 25°C. El volumen inyectado fue de 5,0 µ?. En la inyección, se empleó una mezcla de etanol y metanol en una proporción de 1 :1 , con una concentración de 1 ,0 mg/ml. La detección se realizó con una longitud de onda de 280 nm. En cada ejemplo pueden proveerse detalles adicionales relacionados con las columnas o los sistemas de solventes que se emplearon.
El método B2 se puso en práctica con una columna Dionex, que estuvo equipada con una bomba 680, un dispositivo ASI 100 y un detector K-2501. La velocidad del flujo fue de 1 ,0 ml/minuto. La temperatura fue de 25°C. El volumen inyectado fue de 5,0 µ?. En la inyección, se empleó una mezcla de etanol y metanol en una proporción de 2:1 , con una concentración de 1 ,0 mg/ml. En cada ejemplo pueden proveerse detalles adicionales relacionados con las columnas, los sistemas de solventes o los sistemas de detección que se emplearon.
El método B3 se puso en práctica con una columna Dionex, que estuvo equipada con una bomba 680, un dispositivo ASI 100 y un detector 170U. La velocidad del flujo fue de 1 ,0 ml/minuto. El volumen inyectado fue de 5,0 µ?. En la inyección, se empleó etanol en una concentración de 1 mg/ml. La detección se realizó con una longitud de onda de 254 nm. En cada ejemplo pueden proveerse detalles adicionales relacionados con las columnas o los sistemas de solventes que se emplearon.
El método C se puso en práctica con una columna 1260 AS MWD, que estuvo equipada con un módulo Aurora SFC. La velocidad del flujo fue de 4,0 ml/minuto. La presión en la salida fue de 100 ó 120 bar. La temperatura fue de 37,5°C. El volumen inyectado fue de 10,0 µ?. En la inyección, se empleó una mezcla de etanol y metanol en una proporción de 1 : 1 , con una concentración de 1 ,0 mg/ml. En cada ejemplo pueden proveerse detalles adicionales relacionados con las columnas o los sistemas de solventes que se emplearon.
Los nombre químicos se generaron de acuerdo con las reglas de la IUPAC [ACD/Name Batch ver. 12.00] o usando AutoNom2000 según se implementa en MDL ISIS Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)]. En algunos casos se usaron nombres generalmente aceptados de reactivos disponibles comercialmente en lugar de nombres IUPAC o nombres generados por AutoNom2000. Se usan estéreo-descriptores de acuerdo con Chemical Abstráete.
Las reacciones que utilizan irradiación de microondas pueden llevarse a cabo en un horno de microondas Biotage Initíator® opcionalmente equipado con una unidad robotizada. Los tiempos de reacción informados utilizados en el calentamiento por microodnas deben comprenderse como tiempos de reacción fijos después de alcanzar la temperatura de reacción indicada.
Los compuestos e intermediarios producidos de acuerdo con los métodos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de compuestos orgánicos es conocida por los especialistas en la materia y pueden existir diversas maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, la purificación puede no ser necesaria. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cristalización. En algunos casos, las impurezas pueden eliminarse usando un solvente adecuado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse mediante cromatografía, particularmente cromatografía flash en columna, usando por ejemplo cartuchos de gel de sílice rellenados previamente, por ejemplo cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® o KP-NH® en combinación con un sistema de autopurificación Biotage (SP4® o Isolera Four®) y eluyentes como por ejemplo gradientes de hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse mediante HPLC preparativa usando por ejemplo un autopurificador Aguas equipado con un detector de arreglo de diodos y/o espectrómetro de masa con ionización por electrorrociado en combinación con una columna en fase reversa rellena previamente adecuada y eluyentes como por ejemplo gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos como por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoníaco acuoso.
En algunos casos, los métodos de purificación descritos precedentemente pueden proveer aquellos compuestos de la presehte invención que poseen una funcionalidad suficientemente básica o ácida en forma de una sal, como por ejemplo, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente básico, una sal trifluoroacetato o formiato por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, una sal de amonio por ejemplo. Una sal de este tipo puede convertirse en su forma de base libre o ácido libre, respectivamente, por medio de diversos métodos conocidos por los especialistas en la materia, o puede usarse como sal en ensayos biológicos subsecuentes. Debe comprenderse que la forma específica (por ejemplo sal, base libre, etc.) de un compuesto de la presente invención que se aisla y se describe en la presente no es necesariamente la única forma en la que puede aplicarse dicho compuesto al ensayo biológico con el fin de cuantificar la actividad biológica específica.
Los siguientes esquemas y procedimientos generales ilustran las rutas sintéticas generales para obtener los compuestos de la fórmula general (I) de la invención y no constituyen limitación alguna. Será evidente para los especialistas en la materia que el orden de las transformaciones ejemplificado en los Esquemas 1 a 6 puede modificarse de diversas maneras. El orden de las transformaciones ejemplificadas en los Esquemas 1 a 6 por lo tanto no constituye limitación alguna. Además, la interconversión de sustituyentes, por ejemplo de residuos R1, R2, R3, R5a, R5b y R6 puede llevarse a cabo antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser la introducción de grupos protectores, la separación de grupos protectores, la reducción u oxidación de grupos funcionales, la halogenación, la metalación, la sustitución u otras reacciones conocidas por los especialistas en la materia. Estas transformaciones incluyen las que introducen una funcionalidad que permite la interconversión adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y separación son conocidos por los especialistas en la materia (véase por ejemplo T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, Wiley 1999).
Los compuestos de la fórmula general 6 pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 a partir de ácido carboxílicos de la fórmula 8 funcionalizados adecuadamente por reacción con aminas apropiadas HN(R5a)(R5b) 9. Para la formación de amida, sin embargo, pueden aplicarse todos los procesos conocidos en la química de péptidos. Los ácidos de la fórmula general 8 pueden hacerse reaccionar con una amina apropiada, en solventes apróticos polares, como por ejemplo DMF, acetonitrilo o /V-metilpirrolid-2-ona por medio de un derivado de ácido activado, que puede obtenerse por ejemplo con hidroxibenzotriazol y una carbodiimida como por ejemplo diisopropilcarbodiimida, o con reactivos preparados previamente, como por ejemplo hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (véase por ejemplo Chem. Comm. 1994, 201 - 203), o con agentes activantes como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida / W,/V-d¡metilam¡nop¡ridina o A/-etil-?/',?/'-dimetilaminopropilcarbodiimida / /V,/V-dimetiiaminopiridina. Puede ser necesaria la adición de una base adecuada como por ejemplo N-metilmorfolina, TEA o DI PEA. En ciertos casos, el derivado de ácido activado puede aislarse antes de la reacción con la amina apropiada. La formación de amida también puede llevarse a cabo por medio de un halogenuro de ácido (que puede formarse a partir de un ácido carboxíiico por reacción, por ejemplo, con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o cloruro de sulfurilo), un anhídrido de ácido mixto (que puede formarse a partir de un ácido carboxíiico por reacción, por ejemplo, con cloroformato de isobutilo), una imidazolida (que puede formarse a partir de un ácido carboxíiico por reacción, por ejemplo, con carbonildiimidazol) o una azida (que puede formarse a partir de un ácido carboxíiico por reacción, por ejemplo, con difenilfosforilazida).
Los ácidos carboxílícos de la fórmula general 8 a su vez pueden obtenerse a partir de ésteres carboxílicos de la fórmula 7 por saponificación con bases inorgánicas como por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en un solvente adecuado como por ejemplo metanol, THF, agua o mezclas de los mismos a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente (o mezcla), típicamente a temperatura ambiente. De manera alternativa, los ácidos carboxílicos de la fórmula general 8 pueden formarse directamente a partir de bromuros de arilo de la fórmula general 5 bajo condiciones de carbonilacion catalizada por paladio. De este modo, los bromuros de la fórmula 5 pueden hacerse reaccionar en un solvente adecuado como por ejemplo dimetilsulfóxido en presencia de una fuente de monóxido de carbono como por ejemplo hexacarbonilmolibdeno o bajo una atmósfera de monóxido de carbono a presiones entre 1 y 20 bar y en presencia de un sistema de catalizador de paladio como por ejemplo acetato de paladio(ll) / 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno y una base como por ejemplo acetato de potasio a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a 100°C.
Los ésteres carboxílicos de la fórmula general 7 pueden sintetizarse a partir de bromuros de arilo de la fórmula 5 por reacción con un alcohol apropiado bajo condiciones de carbonilacion catalizada por paladio. Los bromuros de la fórmula 5 pueden hacerse reaccionar en un solvente aprótico polar como por ejemplo sulfóxido de dimetilo con un alcohol apropiado como por ejemplo metanol en presencia de una fuente de monóxido de carbono como por ejemplo hexacarbonilmolibdeno o bajo una atmósfera de monóxido de carbono a presiones entre 1 y 20 bar y en presencia de un catalizador de paladio adecuado como por ejemplo dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(ll) y una base como por ejemplo trietilamina a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a 100°C.
De manera alternativa, las amidas de la fórmula general 6 pueden sintetizarse directamente a partir de los bromuros de arilo de la fórmula 5 por reacción con aminas HN(R5a)(R5b) 9 apropiadas bajo condiciones de carbonilación catalizada por paladio. Para esta carbonilación pueden aplicarse todos los procesos conocidos por los especialistas en la materia. Los bromuros de la fórmula 5 pueden hacerse reaccionar en un solvente aprótico polar como por ejemplo dioxano con una amina apropiada, en presencia de una fuente de monóxido de carbono como por ejemplo hexacarbonilmolibdeno o bajo una atmósfera de monóxido de carbono a presiones entre 1 y 20 bar y en presencia de un catalizador de paladio como por ejemplo acetato de paladio(ll) y una base como por ejemplo carbonato de sodio a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a 110°C. Puede ser necesario agregar un ligando como por ejemplo tetrafluoroborato de tri-fer-butilfosfonio a la mezcla.
Los bromuros de arilo de la fórmula general 5 a su vez pueden prepararse a partir de indolinas de la fórmula general 4 por reacción con electrófilos de fórmula R2-S02-Cl, en un solvente orgánico como por ejemplo diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o acetonitrilo en presencia de una base amina terciaria como por ejemplo trietilamina o DIPEA y opcionalmente en presencia de 4-dimetilaminopiridina a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, típicamente a 80°C. De manera alternativa, las indolinas de la fórmula general 4 pueden hacerse reaccionar con electrófilos de fórmula R2-S02-Cl sin un solvente adicional en presencia de una base terciaria como por ejemplo trietilamina o piridina a temperatura ambiente para dar bromuros de arilo de la fórmula general 5. En los procedimientos precedentes, los electrófilos R2-S02-Cl están disponibles comercialmente, son compuestos conocidos o pueden se formados a partir de compuestos conocidos por medio de métodos conocidos por especialistas en la materia.
Las indolinas de la fórmula general 4 pueden sintetizarse a partir de indoleninas de las fórmulas generales 3a o 3b funcionalizadas adecuadamente por reducción (3a a 4) o adición de un nucleófilo (3b a 4). Para la reducción, las indoleninas 3a pueden hacerse reaccionar en un solvente orgánico adecuado como por ejemplo metanol en presencia de un agente reductor como por ejemplo borhidruro de sodio, (triacetoxi)borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, típicamente a temperatura ambiente. En el caso de una adición nucleofílica, las indoleninas 3b pueden hacerse reaccionar en un solvente orgánico adecuado como por ejemplo THF con un nucleófilo R^M, donde M es una especie metálica; R M es, por ejemplo, un reactivo de Grignard, a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, típicamente a temperatura ambiente (véase WO06/090261 , pp. 67-68 por un procedimiento similar). Puede ser necesario agregar un ácido de Lewis como por ejemplo dietileterato de trifluoruro de boro a la mezcla.
De manera alternativa, 3b puede hacerse reaccionar en un solvente orgánico adecuado como por ejemplo tolueno donde el reactivo de Grignard R^M, en presencia de cloruro de cobre(l) a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, típicamente a 120°C para dar ¡ndolinas de la fórmula general 4 (véase J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1988, 3243-3247).
Las indoleninas de las fórmulas generales 3a o 3b pueden obtenerse a partir de compuestos con carbón i lo de las fórmulas generales 2a o 2b funcionalizados adecuadamente y una fenilhidrazina de la fórmula 1 por condensación para dar un intermediario hidrazona y una reacción de ciclización consecutiva (síntesis de indol de Fischer) en un solvente orgánico como por ejemplo cloroformo o ácido acético y en presencia de un ácido adecuado como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente (véase por ejemplo Liu et al. , Tetrahedron 2010, 66, 3, 573-577 o WO10/151737, p. 224 por procedimientos similares).
En los procedimientos precedentes, los compuestos con carbonilo de las fórmulas generales 2a o 2b y fenilhidrazinas de la fórmula general 1 están disponibles comercialmente, son compuestos conocidos o pueden ser formados a partir de compuestos conocidos por medio de métodos conocidos por los especialistas en la materia.
Las indolinas de la fórmula general 6 pueden ser quirales y pueden separarse en sus diasterómeros y/o enantiómeros por HPLC quiral.
Esquema 1 Esquema 1 Procedimientos generales para la preparación de compuestos de la fórmula general 6; W, R1, R2, R5a y R5b son como se definen en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de esta invención. Los procedimientos también son útiles para la síntesis de compuestos de fórmula general (I) donde R3 es C(0)N(R5a)(R5b).
En lugar de usar compuestos con carbonilo de la fórmula general 2b en la síntesis de indolenina (véase el Esquema 1 ), en ciertos casos pueden aplicarse enoléteres de la fórmula general 10 para obtener indoleninas de la fórmula general 3b como se ilustra en el Esquema 2. Las condiciones de reacción son comparables a las descritas en el Esquema 1 para la síntesis de 3b a partir de 1 y 2b. Los enoléteres de la fórmula 10 están disponibles comercialmente, son compuestos conocidos o pueden ser formados a partir de compuestos conocidos por medio de métodos conocidos por los especialistas en la materia.
Esquema 2 Esquema 2 Procedimiento general para la preparación de compuestos de la fórmula general 3b, donde W es como se define en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de la invención.
En el caso de espirotetrahidrotiopiranos el átomo de azufre puede oxidarse como se ilustra en el Esquema 3. Las sulfonas de la fórmula general 13 pueden obtenerse a partir de espirotetrahidrotiopiranos de la fórmula general 11 funcionalizados adecuadamente por oxidación doble usando peróxidos. De este modo, los espirotetrahidrotiopiranos de la fórmula 11 pueden hacerse reaccionar en solventes orgánicos como por ejemplo diclorometano o acetonitrilo con peróxidos como por ejemplo ácido 3-cloroperoxibenzoico o urea-peróxido de hidrógeno en presencia de anhídrido trifluoroacético a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a temperatura ambiente. Podría ser necesario agregar anhídrido trifluoroacético a la mezcla. De manera alternativa, las sulfonas de la fórmula 13 pueden sintetizarse a partir de sulfóxidos de la fórmula general 12 bajo condiciones de reacción similares a las descritas para la síntesis de 13 a partir de 11.
Esquema 3 Esquema 3 Procedimientos generales para la preparación de compuestos de la fórmula general 12 y 13; R1 , R2, y R3 son como se define en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de esta invención. Los procedimientos son favorables para la síntesis de compuestos de la fórmula general (I) donde W es SO o S02.
Los sulfóxidos de la fórmula general 12 pueden obtenerse a partir de espirotetrahidrotiopiranos de la fórmula general 11 por mono-oxidación en un solvente orgánico como por ejemplo acetonitrilo con ácido periódico y una cantidad catalítica de cloruro de hierro(lll) a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, preferentemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula general 20 pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos mostrados en el Esquema 4. Los compuestos de las fórmulas 20, 21 y 22 pueden obtenerse de manera análoga a la descrita para los compuestos de las fórmulas 6, 7 y 8 en el Esquema 1.
Las sulfonas de la fórmula general 19 pueden sintetizarse a partir de compuestos de la fórmula general 18 por oxidación con peróxidos. Los procedimientos son análogos a los descritos para la síntesis de 13 a partir de 11 en el Esquema 3.
Las sulfonamidas de la fórmula general 18 pueden obtenerse a partir de indolinas de la fórmula general 17 funcionalizadas adecuadamente por reacción con electrófilos de fórmula R2-S02-Cl describe para la síntesis de 5 a partir de 4 en el Esquema 1.
Esquema 4 4 Referencias 1. Nucleófilo 2. Electrófilo 3. Oxidación 4. Carbonilación 5. Activación con un ácido 6. Saponificación En el esquema 4 se detalla un procedimiento general con el que pueden prepararse los compuestos de la fórmula general 20, donde R , R2, R5a y R5b son como se los define en la sección correspondiente a la descripción de la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas. Este procedimiento puede resultar particularmente apropiado para sintetizar aquellos compuestos de la fórmula general (I) donde W es S02, R1 no es H y R3 es C(0)N(R5a)(R5b).
Las indolinas de la fórmula general 17 pueden sintetizarse a partir de indoleninas de la fórmula general 16 funcionalizadas adecuadamente por reacción en un solvente orgánico adecuado como por ejemplo THF con un nucleófilo Ri-M (donde M es una especie metálica; R-i-M es, por ejemplo, un reactivo de Grignard, en presencia de un ácido de Lewis como por ejemplo dietileterato de trifluoruro de boro a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, típicamente a temperatura ambiente. De manera alternativa, 16 puede hacerse reaccionar en un solvente orgánico adecuado como por ejemplo tolueno con un reactivo de Grignard R-,- , en presencia de cloruro de cobre(l) a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, típicamente a 120°C (véase J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1988, 3243-3247).
Las indoleninas de la fórmula general 16 pueden obtenerse a partir de compuestos con carbonilo de la fórmula general 14 funcionalizados adecuadamente y una fenilhidrazina de la fórmula 1 por condensación de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3b a partir de 1 y 2b en el Esquema 1. De manera alternativa, las indoleninas de la fórmula general 16 pueden sintetizarse a partir de enoléteres funcionalizados adecuadamente de la fórmula general 15 y una fenilhidrazina de la fórmula 1 como se describe en el Esquema 2.
Es evidente para los especialistas en la materia que las oxidaciones ejemplificadas en el Esquema 3 y el Esquema 4 pueden realizarse en distintas etapas de las síntesis para obtener compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula general (I), que pueden tomar la forma de amidas, de ureas o de carbamatos, pueden sintetizarse de acuerdo con el procedimiento que se representa en el esquema 5, para lo cual pueden usarse anilinas con unidades funcionales apropiadas de la fórmula general 25 como material de partida, sobre la base de una reacción con electrófilos apropiados. Más precisamente, las anilinas de fórmula 25 pueden hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos apropiados para formar las amidas (I), aunque para este propósito también ha de ser posible recurrir a otros procedimientos conocidos en la técnica (tales como los que se describen en el contexto de la síntesis de los compuestos de fórmula 6 a partir de los compuestos de fórmula 8 ó 9 en el esquema 1 ).
Por otro lado, las anilinas de la fórmula general 25 pueden hacerse reaccionar con isocianatos apropiados, en solventes orgánicos apropiados, como es el caso de la DMF, y opcionalmente en presencia de una base apropiada, que puede tomar la forma de una amina terciaria, tal como la trietilamina o la DIPEA, a una temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente. De esta manera, pueden obtenerse las ureas (I).
Más aun, las anilinas de la fórmula general 25 pueden hacerse reaccionar con cloroformatos o 4-nitrofenilcarbonatos apropiados, en solventes orgánicos apropiados, como es el caso de la THF, en presencia de una base apropiada, que puede tomar la forma de una amina terciaria, tal como la trietilamina o la DIPEA, a una temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente. De esta manera, pueden obtenerse los carbamatos (I).
Esquema 5 Referencias 1. Deshalogenación 2. Nitración 3. Reducción En el esquema 5 se detalla un procedimiento general con el que pueden prepararse los compuestos de la fórmula general (I), donde W, R1, R2 y R3 son como se los define en la sección correspondiente a la descripción de la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas. Este procedimiento puede resultar particularmente apropiado para sintetizar aquellos compuestos de la fórmula general (I) donde R3 es N(H)C(0)R6, N(H)C(0)N(R5a)(R5b) o N(H)C(0)OR7.
Las anilinas de la fórmula general 25 pueden obtenerse a partir de nitroarenos de la fórmula general 24, sobre la base de una reacción de reducción, la cual puede llevarse a cabo de acuerdo con una variedad de protocolos que han de resultar conocidos para aquellos versados en la técnica. A modo de ejemplo, los nitroarenos 24 pueden hidrogenarse bajo una atmósfera de hidrógeno, a una presión de entre 1 y 100 bar, en un solvente apropiado, como es el caso del acetato de etilo, el metanol o el etanol, o bien mediante la introducción de hidrógeno en la solución, en presencia de un catalizador metálico apropiado, tal como el paladio sobre el carbón, a una temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, y más típicamente a temperatura ambiente. Puede resultar necesario agregar un ácido apropiado, tal como el ácido clorhídrico o el ácido acético.
Los nitroarenos de la fórmula general 24 pueden sintetizarse a partir de compuestos de la fórmula general 23, sobre la base de una reacción de nitración regioselectiva, la cual puede llevarse a cabo de acuerdo con una variedad de protocolos que han de resultar conocidos para aquellos versados en la técnica. A modo de ejemplo, los compuestos de fórmula 23 pueden hacerse reaccionar con una mezcla compuesta por ácido nítrico concentrado y ácido sulfúrico o con una mezcla compuesta por ácido nítrico concentrado y ácido acético, a una temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, y más típicamente a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula general 23 pueden obtenerse a partir de bromuros de arilo de la fórmula general 5, sobre la base de una reacción de deshalogenacion. A modo de ejemplo, los bromuros de fórmula 5 pueden hidrogenarse bajo una atmósfera de hidrógeno, a una presión de entre 1 y 100 bar, en un solvente apropiado, como es el caso del acetato de etilo, el metanol, el etanol o las mezclas que los comprenden, o bien mediante la introducción de hidrógeno en la mezcla de reacción, en presencia de un catalizador metálico apropiado, tal como el paladio sobre el carbón, a una temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, y más típicamente a temperatura ambiente.
Los bromuros de arilo de la fórmula general 5 pueden obtenerse de acuerdo con el procedimiento que se representa en el esquema 1.
Como alternativa, las anilinas de la fórmula general 25 pueden obtenerse a partir de ácidos carboxílicos de la fórmula general 8, de acuerdo con un protocolo de dos pasos, en el que primero se pone en práctica una redistribución de Curtius y luego se realiza una desprotección de los grupos terbutiloxicarbonilo (Boc), según se representa en el esquema 6, lo cual puede llevarse a cabo de maneras conocidas en la técnica. Las anilinas protegidas de la fórmula general 26 pueden hacerse reaccionar en un solvente orgánico apropiado, tal como el diclorometano, el éter dietílico o el 1 ,4-dioxano, con un ácido apropiado, tal como el ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico, a una temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, y preferiblemente a temperatura ambiente. De esta manera, pueden obtenerse los compuestos de fórmula 25.
Esquema 6 Referencias 1. Redistribución de Curtius 2. Terbutanol 3. Desprotección En el esquema 6 se representa un procedimiento alternativo con el que pueden prepararse los compuestos de la fórmula general 25, en el que se emplean ácidos carboxílicos de la fórmula general 8 como material de partida, donde W, R1 y R2 son como se los define en la sección correspondiente a la descripción de la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas.
Las anilinas protegidas de la fórmula general 26 también pueden obtenerse a partir de los ácidos carboxílicos de la fórmula general 8 por medio de una reacción en un solvente orgánico apropiado, tal como el terbutanol, con una fuente de azida apropiada, tal como la difenilfosforil azida, en presencia de una base orgánica apropiada, como es el caso de la trietilamina, a una temperatura de entre 40°C y 150°C, y preferiblemente a 85°C. Puede resultar necesario agregarle tamices moleculares a la mezcla.
PROCEDIMIENTOS GENERALES En los siguientes párrafos se describen procedimientos generales detallados para la síntesis de intermediarios clave y compuestos de la presente invención.
Procedimiento general 1 (GP 1): Formación de indolenina (3a y 3b, Esquemas 1 y 2) Método 1 (GP 1.1 ): Similar a Liu et al., Tetrahedron 2010, 66, 3, 573-577 o WO10/151737, p. 224.
A una solución agitada de 1 eq. de hidrazina 1 y 1 eq. de compuesto con carbonilo 2a o 2b o enoléter 10 en cloroformo a 0°C, se agregan 3,3 eq. de ácido trifluoroacético por goteo. La mezcla de reacción se calienta a 50°C hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (18 h) y luego se enfría a temperatura ambiente. Se agrega una solución acuosa de amoníaco (25%) cuidadosamente para alcanzar un pH de ~ 8. La mezcla se vuelca sobre agua y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se seca con sulfato de sodio y los solventes se eliminan al vacío. El producto crudo se lleva al siguiente paso sin purificación adicional.
Método 2 (GP 1.2): Formación de indolenina en ácido acético / ácido clorhídrico aq.
A una solución agitada de 1 eq. de hidrazina 1 en ácido acético (2 mL/mmol) se agrega 1 eq. de ácido clorhídrico concentrado (aq.) a temperatura ambiente. Luego de 5 minutos de agitación, se agrega 1 eq. de compuesto con carbonilo 2a o 2b o enoléter 10 a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calienta a 100°C hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió casi completamente el material de partida (4 - 24 h) y luego se enfría a temperatura ambiente. Se agrega una solución acuosa de amoníaco (25%) cuidadosamente para alcanzar un pH de ~ 8. La mezcla se vuelca sobre agua y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se seca con sulfato de sodio y los solventes se eliminan al vacío. El producto crudo se lleva al siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 2 (GP 2): Reducción de indolenina (3a? 4, Esquema 1) A una solución agitada de la indolenina 3a en metanol, se agregan 4 eq. de borhidruro de sodio cuidadosamente a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (1 h) y luego se concentra al vacío. El residuo se coloca en agua, se acidifica con ácido clorhídrico aq. (1 M) hasta un pH de ~ 5 y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato de sodio y los solventes e eliminan al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash o HPLC preparativa.
Procedimiento general 3 (GP 3): Reacción de Grignard (Adición de nucleófilo, 3b ? 4, Esquema 1) Similar a WO06/090261 , pp. 67-68.
A una solución agitada de la indolenina 3b en THF, se agrega 1 eq. de complejo trifluoruro de boro-éter dietílico por goteo a 0°C. Luego de 5 min de agitación, se agregan 3 eq. del reactivo de Grignard correspondiente (solución comercial en THF o preparada a partir del bromuro de alquilo respectivo de acuerdo con procedimientos estándar) por goteo, manteniendo la temperatura de la mezcla a 5 - 10°C. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (3 h). Luego se agrega solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se particiona entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se concentra y se purifica por cromatografía flash (SiC*2-hexano/acetato de etilo).
Procedimiento general 4 (GP 4): Formación de sulfonamída (4? 5, Esquema 1) Método 1 (GP 4.1): Formación de sulfonamída en 1 ,2-dicloroetano A una solución de la indolína 4 en 1 ,2-dicloroetano se agregan 2 eq. de cloruro de sulfonilo y 5 eq. de trietilamina a temperatura ambiente y la mezcla se agita a 80°C durante 18 - 24 h. De ser necesario, pueden agregarse otros 2 eq. de cloruro de sulfonilo y 3 eq de trietilamina y la mezcla se agita durante otras 18 h. La mezcla de reacción se particiona entre agua y diclorometano, se extrae con díclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se seca con sulfato de sodio, se concentra y se purifica por cromatografía flash (Si02-hexano/acetato de etilo).
Método 2 (GP 4.2): Formación de sulfonamída en piridina Una mezcla de ¡ndolina 4, 2 eq. de cloruro de sulfonilo y 6 eq. de piridina se agita a temperatura ambiente durante 18 - 24 h. La mezcla de reacción se particiona entre agua y diclorometano, se extrae con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se seca con sulfato de sodio, se concentra y se purifica por cromatografía flash (Si02-hexano/acetato de etilo).
Procedimiento general 5 (GP 5): Oxidación a sulfona (11? 13, Esquema 3) Método 1 (GP 5.1): Oxidación con mCPBA A una solución del sulfuro 11 en diclorometano, se agregan 3 eq. de ácido 3-cloroperoxibenzoico a 0°C. La mezcla se agita hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (4 h) y luego se particiona entre diclorometano y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se lava con solución de carbonato ácido de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (S¡02-hexano/acetato de etilo).
Método 2 (GP 5.2): Oxidación con urea-peróxido de hidrógeno Se disuelven 6 eq. de anhídrido trifluoroacético en acetonitrilo (5-6 mL/mmol) a 0°C y se agregan 8 eq. de urea-peróxido de hidrógeno lentamente. Luego de 20 min de agitación a temperatura ambiente, se agrega una solución de 1 eq. del sulfuro 11 en acetonitrilo (3,5 mL/mmol) por goteo y la mezcla se agita durante aproximadamente 2 h a temperatura ambiente. En el caso de una conversión incompleta, pueden agregarse hasta 8 eq. adicionales de urea-peróxido de hidrógeno y la cantidad correspondiente de anhídrido trifluoroacético. Una vez completa la conversión, la mezcla se particiona entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se seca con sulfato de sodio. Los solventes se eliminan al vacío y el producto crudo se purifica mediante cromatografía flash para obtener la sulfona deseada.
Método 3 (GP 5.3): Oxidación con Oxone® A una solución del sulfuro 11 en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (1 : 1), se agrega una solución de 4 eq de Oxone® en agua (0,15 - 0,35 M) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (2 h) y luego se particiona entre agua y acetato de etilo. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato de sodio y los solventes eliminan al vacío. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía flash (Si02-hexano/acetato de etilo).
Procedimiento general 6 (GP 6): Carbonilación para dar metilester (5? 7, Esquema 1) El bromuro de arilo 5 se coloca en un autoclave de acero bajo atmósfera de argón y se disuelve en una mezcla 10: 1 de metanol y dimetilsulfóxido (aprox. 30 mL/mmol). Se agregan 0,2 eq. de dicloruro de trans-bis(trifenilfosfin)paladio(ll) y 2,5 eq. de trietilamina y la mezcla se purga 3 veces con monóxido de carbono. La mezcla se agita durante 30 min a 20°C bajo una presión de monóxido de carbono de aproximadamente 9,5 bar. El autoclave se coloca bajo vacío nuevamente, luego se aplica una presión de monóxido de carbono de aproximadamente 8,6 bar y la mezcla se calienta a 100°C hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (22 h), dando una presión máxima de aproximadamente 12,2 bar. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se libera la presión y la mezcla de reacción se concentra al vacío y se redisuelve en acetato de etilo / agua. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, luego se seca con sulfato de sodio y los solventes se eliminan al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash (Si02-hexano/acetato de etilo).
Procedimiento general 7 (GP 7): Saponificación de éster (7? 8, Esquema 1 ) El metiléster 7 se disuelve en una mezcla 1 :1 de THF y una solución acuosa de hidróxido de litio 2 (aprox. 30 mL/mmol) y se agita a temperatura ambiente hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (18 h). La mezcla se ajusta a pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2M y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto se usa sin purificación adicional.
Procedimiento general 8 (GP 8): Carbonilación para dar ácido carboxílico (5? 8, Esquema 1) El bromuro de arilo 5 se coloca en un autoclave de acero bajo atmósfera de argón y se disuelve en dimetilsulfóxido (aprox. 25 mL/mmol). Se agregan 5mol% de acetato de paladio(ll), 0,2 eq. de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno y 4 eq. de acetato de potasio y la mezcla se purga 3 veces con monóxido de carbono. La mezcla se agita durante 30 min a 20°C bajo una presión de monóxido de carbono de aproximadamente 10,5 bar. El autoclave se coloca bajo vacío nuevamente, luego se aplica una presión de monóxido de carbono de aproximadamente 11 bar y la mezcla se calienta a 100°C hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (22 h), dando una presión máxima de aproximadamente 13,5 bar. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se libera la presión y la mezcla de reacción se vuelca sobre una mezcla de HCIaq 2 M en hielo-agua. Luego de agitar durante 20 min, el precipitado formado se retira por filtración, se lava con agua y se redisuelve en diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacío. El producto crudo obtenido se lleva al siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 9 (GP 9): Formación de amida (8? 6, Esquema 1 ) Método 1 (GP 9.1): Formación de amida in situ El ácido carboxílico 8 se disuelve en DMF y se agrega 2 eq. del componente amina correspondiente, 1 ,5 eq. de HATU y 3 eq. de trietilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (2 h), luego se agrega agua. El precipitado formado se retira por filtración, se lava con agua y se seca en un gabinete para secado al vacío a 40°C. De ser apropiado, el producto se purifica mediante HPLC preparativa.
Método 2 (GP 9.2): Formación de amida después de la aislación del éster activo (éster HOAt) El ácido carboxílico 8 se disuelve en DMF, se agrega 1 ,5 eq. de HATU y 1 ,5 eq. de trietilamina.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (2 - 3 h), luego se agrega agua. El precipitado formado se retira por filtración, se lava con agua, se disuelve en diclorometano, se seca y se concentra al vacío para dar el éster HOAt.
El éster HOAt y 1 ,5 eq. del componente amina correspondiente se agitan en acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y A/-metil-2-pirrolidona a 55 - 80°C hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el éster HOAt (1 - 30 h). Luego la mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, luego se seca con sulfato de sodio y los solventes se eliminan al vacío. De ser apropiado, el producto se purifica mediante HPLC preparativa o cromatografía flash.
Procedimiento general 10 (GP 10): Carbonilación para dar amidas directamente (5 ? 6, Esquema 1) A una solución del bromuro de arilo 5 en 1 ,4-dioxano (que contiene aproximadamente 1 % de agua) se agregan 3 eq. de la amina correspondiente, 1 eq. de hexacarbonilmolibdeno, 3 eq. de carbonato de sodio, 0,1 eq. de tetrafluoroboratp de tri-fer-butilfosfonio y 0,1 eq. de acetato de paladio(ll). La mezcla de reacción se agita enérgicamente a 120-140°C hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indica que se consumió completamente el material de partida (18 h). De manera alternativa, puede aplicarse irradiación de microondas (200 W, 20 min, 140°C, 1 ,2 bar). La mezcla se enfría a temperatura ambiente, los sólidos se filtran y se enjuaga con acetato de etilo. El material filtrado se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash (Si02-hexano/acetato de etilo) y adicionalmente, en caso de ser apropiado, mediante HPLC preparativa.
Procedimiento general 11 (GP 11): Oxidación de sulfuro? sulfóxido (11? 12, Esquema 3) A una solución del sulfuro 11 en acetonitrilo se agrega 0,13 eq. de cloruro de hierro(lll) a temperatura ambiente. Luego de 15 min de agitación, se agrega 1 , 1 eq. de ácido periódico y la mezcla se agita durante otros 45 min. La mezcla se particiona entre agua y acetato de etilo. El pH se ajusta a ~ pH 10 por adición de solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato de sodio y los solventes e evaporan. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash o HPLC preparativa.
Procedimiento general 12 (GP 12): Deshalogenación (5? 23, esquema 5) Al bromuro de arilo 5 en etanol (aproximadamente 10 ml/mmol) o a una mezcla de etanol y tetrahidrofurano (3: 1 ) se les agregan 0,3 eq. de paladio sobre carbón (al 10%, con 50% de agua) a temperatura ambiente. Luego se introduce hidrógeno gaseoso en la mezcla hasta que, por medio de análisis de TLC y/o de LCMS, se determina que se ha consumido por completo el material de partida (2-3 horas). Se elimina el catalizador por medio de un procedimiento de filtración y se realiza un lavado con etanol y THF. La fracción filtrada se concentra al vacío y el residuo se somete a un procedimiento de partición entre diclorometano y agua. Las capas se separan, la capa acuosa se extrae con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de hidrocarbonato de sodio y solución salina, luego se las seca con sulfato de magnesio y se eliminan los solventes al vacío. El producto en bruto obtenido se usa en el paso ulterior sin purificarlo.
Procedimiento general 13 (GP 13): Nitración (23? 24, esquema 5) A una solución de la indolina 23 en ácido acético (aproximadamente 6,5 ml/mmol) se le agregan 30 eq. de ácido nítrico concentrado de manera cuidadosa, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que, por medio de análisis de TLC y/o de LCMS, se determina que se ha consumido por completo el material de partida (2-3 horas). Posteriormente, se la combina por goteo con una solución saturada de hidrocarbonato de sodio (aproximadamente 140 ml/mmol). Una vez que finaliza la evolución del gas, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se lavan las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de hidrocarbonato de sodio y solución salina, se las seca con sulfato de magnesio y se eliminan los solventes al vacío. El producto en bruto obtenido se usa en el paso ulterior sin purificarlo.
Procedimiento general 14 (GP 14): Reducción N02? NH2 (24? 25, esquema 5) Al nitroareno 24 en acetato de etilo (aproximadamente 20 ml/mmol) se le agregan 0,1 eq. de paladio sobre carbón (al 10%) a temperatura ambiente. Luego se introduce hidrógeno gaseoso en la mezcla hasta que, por medio de análisis de TLC y/o de LCMS, se determina que se ha consumido por completo el material de partida (2-5 horas). Se elimina el catalizador por medio de un procedimiento de filtración y se realiza un lavado con acetato de etilo. La fracción filtrada se concentra al vacío y el producto en bruto resultante se purifica por medio de una cromatografía instantánea (con una mezcla de Si02, hexano y acetato de etilo).
Procedimiento general 15 (GP 15): Reacción de las anilinas con los electrófilos (25? (I), esquema 5) Método 1 (GP 15.1): Formación de las amidas Se disuelve el ácido carboxílico correspondiente (1 ,5 eq.) en DMF y 1 eq. de la anilina 25 y se agregan 1 ,5 eq. de HATU y 1 ,5 eq. de trietilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que, por medio de análisis de TLC y/o de LCMS, se determina que se ha consumido por completo el material de partida (8-24 horas). Luego se agrega agua. El precipitado formado se elimina por medio de un procedimiento de filtración, se lo somete a un lavado con agua y se lo toma con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de magnesio y se concentra al vacío. De resultar apropiado, se purifica el producto por medio de una cromatografía instantánea (con una mezcla de S¡02, hexano y acetato de etilo) o a una HPLC preparativa.
SÍNTESIS DE INTERMEDIARIOS CLAVE Intermediario A.1 Preparación de 5-bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Acceso por medio de compuesto con carbonilo: Paso 1a oxidación de Swern Preparación de 3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-carbaldehído Se disolvió 1 ,4 eq. de cloruro de oxalilo (6,72 g, 52,9 mmol) en 200 mL de cloruro de metileno y la solución se enfrió a -65°C. Se agregaron 2 eq. de dimetiisulfóxido (5,91 g, 75,6 mmol), disuelto en 30 mL de cloruro de metileno, por goteo a lo largo de 10 min, de manera tal que temperatura no excediera -50°C. Luego de 15 min, se agregó 1 eq. de tetrahidrotiopiran-4-metanol (5,00 g, 37,8 mmol), disuelto en 30 mL de cloruro de metileno, por goteo a lo largo de 5 min a -45°C como máximo. La mezcla se agitó durante 1 h, calentando a -30°C. Se agregaron 3 eq. de trietilamina (1 1 ,5 g, 113 mmol) por goteo y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Luego de agitar 1 h, la mezcla se volcó sobre agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó con sulfato de sodio, los solventes se eliminaron al vacío y el producto crudo (5,70 g, 98%) se utilizó directamente en el siguiente paso.
Acceso por medio de enoléter: Paso 1b reacción de Wittig (WO09/007747, pp. 60-61) Preparación de 4-(metoximetilen)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirano Una mezcla de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (885 g, 2,58 mol, 1 ,50 eq.) en THF (1300 mL) se enfrió a -50°C y se agregó LDA (1 ,29 L de un solución 2 M en THF/Heptano/ Etilbenceno, 2,58 mol, 1 ,50 eq.) por goteo manteniendo la temperatura por debajo de -20°C. Luego de 15 min a -20°C, la mezcla de reacción color rojo intenso se enfrió a -40°C y se agregó una solución de tetrahidrotiopiran-4-ona (200 g, 1 ,72 mol, 1 ,00 eq) en THF (1000 mL) por goteo. Luego de 15 min a -40°C la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante ia noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró al vacío y se filtró nuevamente. El filtrado obtenido se purificó mediante destilación (p.eb. 60°C, 0,02 mbar) para dar el compuesto del título (125 g, 50%). 1H-RMN (300MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm] = 2,27 - 2,30 (m, 2H), 2,52 - 2,55 (m, 2H), 2,59 - 2,62 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 5,82 (s, 1 H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 145.
Paso 2 síntesis de indol de Fischer Preparación de 5-bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] De acuerdo con GP 1.1 se disolvió 1 eq. de clorhidrato de 4-bromo-fenilhidrazina (8,96 g, 40, 1 mmol) y 1 eq. de 3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopiran-4-carbaldehído (5,80 g, 40 mmol) o, de manera alternativa, 1 eq. de 4-(metoximetilen)-3,4,5,6-tetrahidro-2 - -tiopirano en 250 mL de cloroformo. La solución se enfrió a 0°C y se agregaron 3,3 eq. de ácido trifluoroacético (15,8 g) por goteo. La reacción se calentó a 50°C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Una solución acuosa de amoníaco (25%) se agregó cuidadosamente para alcanzar un pH de aproximadamente 8. La mezcla se volcó sobre agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó con sulfato de sodio y se eliminaron los solventes. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. UPLC-MS (ESI+): [ + Hf = 282 / 284 (patrón de isótopos de Br).
Intermediario A.2 Preparación de 5-bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-pirano] El intermediario A.2 se preparó análogamente al intermediario A.1 de acuerdo con GP 1.1 comenzando a partir de 3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (Nro. CAS [50675-18-8]) y clorhidrato de 4-bromo-fenilhidrazina. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 266 / 268 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario A.3 Preparación de 5-bromo-2-ciclopropil-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-pirano] El intermediario A.3 se preparó de acuerdo con GP 1.2 comenzando a partir de ciclopropil-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-metanona (Nro. CAS [1340079-14-2]) y clorhidrato de 4-bromo-fenilhidrazina. UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 306 / 308 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario B.1 Preparación de 5-bromo-2-ciclopropil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] De acuerdo con GP 3, el intermediario A.1 (8,82 g, 27,2 mmol), 81,6 mmol de bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 en THF) y 1 eq (3,86 g) de eterato de trifluoruro de boro se hicieron reaccionar en 100 mL de THF para dar 3,50 g (32%) del intermediario B.1. H-R N (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 0,08 - 0,19 (m, H), 0,32 - 0,42 (m, 2H), 0,43 - 0,54 (m, 1H), 0,77 - 0,88 (m, 1H), 1,58 - 1,66 (m, 1H), 1,81 - 1,88 (m, 1H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,57-2,76 (m, 4H), 2,80 (d, 1H), 5,77 (s, br, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 324 / 326 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario B.2 Preparación de 5-bromo-2-metil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó B.2 análogamente al intermediario B.1 de acuerdo con GP 3 comenzando a partir A.1 y bromuro de metilmagnesio. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 298 / 300 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario B.3 Preparación de 5-bromo-2-(prop-2-en-1-il)-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespirot¡ndol-3,4'-tiopirano] Se preparó B.3 análogamente al intermediario B.1 de acuerdo con GP 3 comenzando a partir de A.1 y bromuro de alilmagnesio.1H-RMN (300MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm] = 1,80 (m, 1H), 1,96 -2,15 (m, 4H), 2,32 (dbr, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,70-2,88 (m, 3H), 3,50 (dbr, 1H), 5,62 (dbr, 1H), 5,18 (dbr, 1 H), 5,80 (m, 1 H), 6,50 (dbr, 1 H), 7, 14 (dbr, 1 H), 7,27 (br. s., 1 H). UPLC-MS (ESI+): [ + H]+ = 324 / 326 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario B.4 Preparación de 5-bromo-2-vinil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó B.4 análogamente al intermediario B.1 de acuerdo con GP 3 comenzando a partir de A.1 y bromuro de vinilmagnesio. 1H-RMN (300MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm] = 1 ,80 (m, 1 H), 2,00 (m, 4H), 2,55 - 2,80 (m, 3H), 2,90 (m, 1 H), 4,00 (d, 1 H), 5,18 (dbr, 1 H), 5,30 (dbr, 1 H), 5,82 (ddbr, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 7,15 (dbr, 1 H), 7,24 (br. s., 1 H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 310 / 312 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario B.5 Preparación de 5-bromo-2-metil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-pirano] Se preparó B.5 análogamente al intermediario B.2 de acuerdo con GP 3 comenzando a partir de A.2. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 282 / 284 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario B.6 Preparación de 5-bromo-2-ciclopropil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-pirano] De acuerdo con GP 2, el intermediario A.3 (510 mg, 1 ,67 mmol) y 252 mg (6,67 mmol) de borhidruro de sodio se hicieron reaccionar en 10 mL de metanol y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 53 mg (10%) del intermediario B.6. %. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,07-1,21 (m, 1H), 1,48- 1,92 (m, 7H), 2,02- 2,12 (m, 1H), 3,00-3,09 (m, 1H), 3,42 (dt, 1H), 3,67 (dt, 1H), 3,75 - 3,89 (m, 3H), 6,49 (d, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 2H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 308 / 310 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.1 Preparación de 5-bromo-2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] De acuerdo con GP 4.1 la indolina B.1 (8,88 mmol) se hizo reaccionar con 5 eq. de trietilamina y 3 eq. de cloruro de 4-fluorobencensulfonilo (Nro. CAS [349-88-2]) en 180 mL de 1 ,2-dicloroetano a 80°C durante 18 h, conduciendo a un 80% de conversión (según LCMS). Se agregaron otros 3 eq. de trietilamina y 2 eq. de cloruro de 4-fluorobencensulfonilo y se agitó durante otras 24 h a 80°C para completar la reacción. Rendimiento aislado: 52%.1H-RMN (300MHz, DMSO-d6). Desplazamiento [ppm] = 0,19 (d, 1H), 0,30 - 0,45 (m, 2H), 0,51 - 0,61 (m, 1H), 0,66 - 0,75 (m, 1H), 0,88 - 1,02 (m, 2H), 1,94 (d, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,56 (d, 1H), 2,69-2,86 (m, 2H), 3,98 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,80-7,84 (m, 2H). UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 482/484 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.2 Preparación de 5-bromo-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1,2,2',3',5',6,-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó C.2 análogamente al intermediario C.1 de acuerdo con GP 4.1 comenzando a partir de B.2. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 456 / 458 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.3 Preparación de S-tfS-bromo^-Íprop^-en-l-i -l ^^'.S'.S '-hexahidroespirotindol-S^'-tiopiran]-! -il]sulfonil}benzoato de metilo Se preparó C.3 de acuerdo con GP 4.2 comenzando a partir de B.3 y 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (Nro. CAS [63555-50-0]). 1 H-RMN (400MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm] = 0,48 (dbr, 1 H), 1 , 10 (tbr, 1 H), 2,06 (m, 2H), 2,22 (dbr, 1 H), 2,32 (m, 1 H), 2,61 (m, 2H), 2,70 (qbr, 1 H), 3,96 (s, 3H), 4,38 (m, 1 H), 5,02 - 5, 12 (m, 2H), 5,78 (m, 1 H), 7, 1 1 (s, 1 H), 7,37 (dbr, 1 H), 7,53 (m, 2H), 7,95 (dbr, 1 H), 8,23 (dbr, 1 H), 8,49 (br. s.). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 522 / 524 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.4 Preparación de 3-[(5-bromo-2-vinil-1 ,2,2\3\5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 -il)sulfonil]benzoato de metilo Se preparó C.4 análogamente al intermediario C.3 de acuerdo con GP 4.1 comenzando a partir de B.4 y 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (Nro. CAS [63555-50-0]). 1 H-RMN (300MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm] = 0,98 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 2,21 (dbr, 1H), 2,50 (dbr, 1H), 2,60 -2,90 (m, 3H), 3,96 (s, 3H) 4,70 (d, 1H), 5,29 (dbr, 1H), 5,50 (dbr, 1H), 5,68 (ddbr, 1H), 1,17 (s, 1H), 7,35 (dbr, 1H), 7,46 (dbr, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,98 (dbr, 1H), 8,22 (dbr, H), 8,51 (br. s., 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 508 / 510 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.5 Preparación de 5-bromo-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-pirano] Se preparó C.5 análogamente al intermediario C.2 de acuerdo con GP 4.1 comenzando a partir de B.5.1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= -0,13 (d, 1H), 1,03 (dt, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,59 (dd, 1H), 2,00 (dt, 1H), 3,30 - 3,37 (m, 2H), 3,43 (dt, 1H), 3,74 - 3,81 (m, 1H), 4,45 (q, 1H), 7,35 -7,43 (m, 5H), 7,84 - 7,89 (m, 2H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 440 / 442 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.6 Preparación de 5-bromo-2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 , 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó C.6 análogamente al intermediario C.1 de acuerdo con GP 4.1 comenzando a partir de B.1 y cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (Nro. CAS [10130-74-2]). UPLC-MS (ESI+): [M + H]* = 494 / 496 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.7 Preparación de 4-[(5-bromo-2-ciclopropil-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il)sulfonil]benzonitrilo Se preparó C.7 de acuerdo con GP 4.2 comenzando a partir de B.1 y cloruro de 4-cianobencensulfonilo (Nro. CAS [60958-06-71). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 489 / 491 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.8 Preparación de 3-[(5-bromo-2-ciclopropil-2,,3,l5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il)sulfonil]benzonitrilo Se preparó C.8 de acuerdo con GP 4.2 comenzando a partir de B.1 y cloruro de 3-cianobencensulfonilo (Nro. CAS [56542-67-71). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 489 / 491 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.9 Preparación de 5-bromo-2-ciclopropil-1-{[3-(trifluorometoxi)fen¡l]sulfonil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-t¡op¡rano] Se preparó C.9 de acuerdo con GP 4.2 comenzando a partir de B.1 y cloruro de 3-trifluorometoxibencensulfonilo (Nro. CAS [220227-84-91). UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 548 / 550 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.10 Preparación de 5-bromo-2-ciclopropil-1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 , 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó C.10 de acuerdo con GP 4.2 comenzando a partir de B.1 y cloruro de 3-difluorometoxibencensulfonilo (Nro. CAS [351003-38-81). UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 530 / 532.
Intermediario C.11 Preparación de 5-bromo-2-ciclopropil-1-{[4-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiop¡rano] Se preparó C.11 de acuerdo con GP 4.2 comenzando a partir de B.1 y cloruro de 4-difluorometoxibencensulfonilo (Nro. CAS [351003-34-41). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 530 / 532 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.12 Preparación de 4-[(5-bromo-2-ciclopropil-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[¡ndol-3,4'-t¡opiran]-1(2H)-il)sulfonil]benzamida Se preparó C.12 de acuerdo con GP 4.2 comenzando a partir de B.1 y cloruro de 4-carbamoilbencensulfonilo (Nro. CAS [885526-86-31).1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,09-0,13(m, 1H), 0,34-0,51 (m, 2H), 0,56 - 0,65 (m, 1H), 0,72-0,81 (m, 1H), 0,90 - 1,00 (m, 2H), 1,87- 1,92 (m, 1H), 2,06- 2,16 (m, 1H), 2,29-2,34 (m, 1H), 2,56-2,61 (m, 1H), 2,76-2,89 (m, 2H), 3,99 - 4,06 (m, 1 H), 7,39 - 7,48 (m, 3H), 7,62 (br. s., 1 H), 7,84 - 7,87 (m, 2H), 7,94 - 7,97 (m, 2H), 8,14 (br. s., 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 507 / 509 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.13 Preparación de 5-bromo-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(prop-2-en-1-il)-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó C.13 de acuerdo con GP 4.2 comenzando a partir de B.3 y cloruro de 4-fluorobencensulfonilo (Nro. CAS [349-88-2]). H-R N (400MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm]= 0,52 (dbr, 1 H), 1 ,13 m (1 H), 2,02 - 2,18 (m, 2H), 2,21 (dbr, 1 H), 2,32 (m, 1 H), 2,55 - 2,68 (m, 3H), 2,75 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 5,00-5,10 (m, 2H), 5,80 (m, 1 H), 7,13 (m, 3H), 7,38 (dbr, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,82 (m, 2H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 482 / 484 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario C.14 Preparación de 3-[(5-bromo-2-ciclopropil-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il)sulfonil]benzoato de metilo Se preparó C.14 de acuerdo con GP 4.2 comenzando a partir de B.1 y 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (Nro. CAS Í63555-50-01). 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0, 13 - 0,24 (m, 1 H), 0,33 - 0,52 (m, 1 H), 0,53 - 0,66 (m, 1 H), 0,75 - 0,88 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H), 4,08 (d, 1 H), 7,39 -7,46 (m, 3H), 7,72 (tr, 1 H), 8,03 - 8,10 (m, 1 H), 8,16 - 8,26 (m, 2H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 522 / 524 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.1 Preparación de 1 ', 1 '-dióxido de 5-bromo-2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] De acuerdo con GP 5.2, se oxidaron 8,84 g (18,3 mmol) del intermediario C.1 con 13,8 g (8 eq.) de urea peróxido de hidrógeno / 23 g (6 eq.) de anhídrido trifluoroacético para dar 9,25 g (98%) de la suifona deseada. H-R N (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,13 - 0,22 (m, 1 H), 0,32 - 0,48 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 1H), 0,74-0,83 (m, 1H), 0,89- 1,01 (m, 1H), 1,41 (dt, 1H), 2,34-2,58 (m, 3H), 3,09-3,17 (m, 2H), 3,56 (dt, 1H), 4,26 (d, 1H), 7,34 -7,47 (m, 5H), 7,80-7,88 (m, 2H). UPLC- S (ESI+): [M + H]+ = 514 / 516 (patrón de isótopo de Br).
De manera alternativa, se oxidaron 8 mmol del intermediario C.1 (3,86 g) de acuerdo con GP 5.1 con 3 eq (4,19 g) de ácido 3-cloroperoxibenzoico durante 4h a 0°C para dar 2,3 g (56%) de la suifona deseada (idéntica según UPLC).
Intermediario D.2 Preparación de 1',1 '-dióxido de 5-bromo-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó D.2 análogamente al intermediario D.1 de acuerdo con GP 5.1 comenzando a partir de C.2. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 488 / 490 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.3 Preparación de 3-{[5-bromo-1',1'-dioxido-2-(prop-2-en-1-il)-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol- 3,4'-tiopiran]-1-il]sulfonil}benzoato de metilo Se preparó D.3 en una modificación del GP 5.3 comenzando a partir de C.3. A diferencia de GP 5.3, la mezcla de reacción se enfrió a -20°C durante la adición de Oxone® y se agitó a -20°C durante 7 horas luego de completarse la adición. Luego, se sometió a tratamiento posterior como se describe en GP 5.3.1H-RMN (300MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm] = 0,74 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,68 (tbr, 1H), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,50 - 2,68 (m, 3H), 2,92 - 3,20 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (tbr 1H), 5,02-5,15 (m, 2H), 5,68-5,85 (m, 1H), 7,18 (br. s., 1H), 7,42 (dbr, 1H), 7,50 (dbr, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,97 (dbr, 1H), 8,23 (dbr, 1H), 8,49 (br. s., 1H). UPLC-MS (ESI+): [ + H]+ = 554 / 556 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.4 Preparación de 3-[(5-bromo -1',1'-dioxido-2-vinil-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1-¡l)sulfonil]benzoato de metilo Se preparó D.4 de acuerdo con GP 5.3 comenzando a partir de C.4.1H-R N (400MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm] = 1,30 (m, 1H), 1,97 (dt, 1H), 2,15 (dbr, 1H), 2,50-2,65 (m, 1H), 2,82 (br. s., 1H), 2,81 (dbr, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,15 (dt, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,74 (d, 2H), 4,33 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,67 (ddbr, 1H), 7,25 (dbr, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 8,02 (dbr, 1H), 8,26 (dbr, 1H), 8,51 (br. s., 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 540 / 542 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.5 Preparación de 1',1 '-dióxido de 5-bromo-2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó D.5 análogamente al intermediario D.1 de acuerdo con GP 5.2 comenzando a partir de C.6. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 526 / 528 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.6 Preparación de 4-[(5-bromo-2-ciclopropil-1',1'-dioxido-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1(2H)-il)sulfonil]benzonitrilo Se preparó D.6 análogamente al intermediario D.1 de acuerdo con GP 5.2 comenzando a partir de C.7.1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,08 (d, 1H), 0,33 - 0,43 (m, 1H), 0,44 -0,61 (m, 2H), 0,75-0,84 (m, 1H), 0,90-1,01 (m, 1H), 1,33-1,44 (m, 1H), 2,33 -2,43 (m, 1H), 2,51 -2,67 (m, 2H), 3,04 - 3,19 (m, 2H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 4,27 (d, 1H), 7,39 - 7,49 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 8,01 (d, 2H). UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 522 / 524 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.7 Preparación de 3-[(5-bromo-2-ciclopropil-1 ', 1'-dioxido-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il)sulfonil]benzonitrilo Se preparó D.7 análogamente al intermediario D.1 de acuerdo con GP 5.2 comenzando a partir de C.8. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 522 / 524 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.8 Preparación de 1 ',1 '-dióxido de 5-bromo-2-ciclopropil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3\5\6' iexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó D.8 análogamente al intermediario D.1 de acuerdo con GP 5.2 comenzando a partir de C.9. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 580 / 582 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.9 Preparación de 1', 1 '-dióxido de 5-bromo-2-ciclopropil-1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó D.9 análogamente al intermediario D.1 de acuerdo con GP 5.2 comenzando a partir de C.10. UPLC- S (ESI+): [ + H]+ = 562 / 564 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.10 Preparación de 1',1 '-dióxido de 5-bromo-2-ciclopropil-1 -{[4-(difluorometoxi)fen¡l]sulfonil}-1 ,2,2\3\5\6 iexahidroespiro[indol-3,4'-t¡opirano] Se preparó D.10 análogamente al intermediario D.1 de acuerdo con GP 5.2 comenzando a partir de C.11. UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 562 / 564 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.1 1 Preparación de 4-[(5-bromo-2-ciclopropil-1 ', 1 '-dioxido-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[¡ndol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il)sulfonil]benzamida Se preparó D.1 1 en una modificación del GP 5.2 comenzando a partir de C.12. A diferencia de GP 5.2, la mezcla de reacción se filtró al completarse y el residuo obtenido se lavó con acetonitrilo para obtener un primer lote de producto. El material filtrado se sometió a tratamiento posterior como se describe en GP 5.2 para obtener un segundo lote. Ambos materiales se combinaron y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,08 -0,13 (m, 1 H), 0,38 - 0,45 (m, 1 H), 0,48 - 0,54 (m, 1 H), 0,56 - 0,63 (m, 1 H), 0,82 - 0,88 (m, 1 H), 0,95 -1 ,03 (m, 1 H), 1 ,39 (dt, 1 H), 2,39 - 2,56 (m, 3H), 3, 16 - 3, 18 (m, 2H), 3,60 (dt, 1 H), 4,32 (d, 1 H), 7,46 -7,48 (m, 3H), 7,60 (br. s., 1 H), 7,86 - 7,88 (m, 2H), 7,93 - 7,96 (m, 2H), 8,12 (br. s., 1 H). UPLC- S (ESI+): [M + Hf = 539 / 541 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.12 Preparación de 1',1 '-dióxido de 5-bromo-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(prop-2-en-1 -il)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] Se preparó D.12 en una modificación del GP 5.3 comenzando a partir de C.13. A diferencia de GP 5.3, la mezcla de reacción se enfrió a -20°C durante la adición de Oxone® y se agitó a -20°C durante 7 horas luego de completarse la adición. Luego, se sometió a tratamiento posterior como se describe en GP 5.3. H-RMN (300MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm] = 0,72 (dbr, 1 H), 1 ,68 (tbr, 1 H), 2,35 (m, 2H), 2,88 - 3,20 (m, 3H), 4,30 (t, 1 H), 5,05-5, 17 (m, 2H), 5,75 (m, 1 H), 7,12 - 7,25 (3H), 7,41 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,85 (m, 2H). HPLC-MS (ESI+): [M]+ = 514 / 516 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario D.13 Preparación de 3-[(5-bromo-2-ciclopropil-1 ', 1'-dioxido-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il)sulfonil]benzoato de metilo Se preparó D.13 análogamente al intermediario D.1 de acuerdo con GP 5.2 comenzando a partir de C.14 HPLC-MS (ESI+): [M]+ = 554 / 556 (patrón de isótopo de Br).
Intermediario E.1 Preparación de 1 ',1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxilato de metilo De acuerdo con GP 6, se carbonilaron 4,2 mmol del intermediario D.1 en una mezcla de 120 mL de metanol, 12 mL de DMSO y 1 ,4 mL de trietilamina (10,5 mmol) en presencia de 600 mg de dicloruro de trans-bis(trifenilfosfin)paladio(ll) (0,84 mmol). Se aplicó una presión de monóxido de carbono de 8,59 bar a 20°C, luego el autoclave se calentó a 100°C de temperatura interna para alcanzar una presión de 12,2 bar. La reacción se completó después de 22 h. Rendimiento: 1,80 g del metiléster deseado (82%). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 494.
Intermediario E.2 Preparación de 1',1 '-dióxido de 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxilato de metilo Se preparó E.2 análogamente al intermediario E.1 de acuerdo con GP 6 comenzando a partir de D.2. UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 467.
Intermediario E.3 Preparación de 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxilato de metilo Se preparó E.3 análogamente al intermediario E.2 de acuerdo con GP 6 comenzando a partir de C.5.1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,01 (d, 1H), 1,03 (dt, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,66 (d, 1H), 2,02 (dt, 1H), 3,33 - 3,39 (m, 2H), 3,47 (dt, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,79- 3,84 (m, 1H), 4,54 (q, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,89-7.93 (m, 2H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 420.
Intermediario E.4 Preparación de 1',1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1,2,2',3',5',6'- hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxilato de metilo Se preparó E.4 análogamente al intermediario E.1 de acuerdo con GP 6 comenzando a partir de D.5. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 506.
Intermediario E.5 Preparación de 1 ',1'-dióxido de 2-ciclopropil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[¡ndol-3,4'-tiopiran]-5-carboxilato de metilo Se preparó E.5 análogamente al intermediario E.1 de acuerdo con GP 6 comenzando a partir de D.8. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,19 (d, 1 H), 0,32 - 0,62 (m, 3H), 0,76 - 0,85 (m, 1 H), 0,89 - 1 ,02 (m, 1 H), 1 ,40 (dt, 1 H), 3,62 (dt, 1 H), 3,79 (s, 3H), 4,35 (d, 1 H), 7,60 - 7,96 (m, 7H). UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 560.
Intermediario E.6 Preparación de 1 ',1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxilato de metilo Se preparó E.6 análogamente al intermediario E.1 de acuerdo con GP 6 comenzando a partir de D.9. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 542.
Intermediario E.7 Preparación de 1 ',1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-{[4-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxilato de metilo Se preparó E.7 análogamente al intermediario E.1 de acuerdo con GP 6 comenzando a partir de D.10. UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 542.
Intermediario E.8 Preparación de 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(prop-2-en-1-il)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-t¡opiran]-5-carboxilato de metilo Se preparó E.8 análogamente al intermediario E.1 de acuerdo con GP 6 comenzando a partir de D.12. H-R N (400MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm]= 0,81 (dbr, 1H), 1,72 (tbr, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,60 - 2,77 (m, 3H), 2,90 - 3,15 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,38 (t, 1H), 5,00 - 5,12 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,04 (d, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 494.
Intermediario F.1 Preparación de 1',1'-dióxido de ácido 2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxílico De acuerdo con GP 7, se hidrolizaron 1,90 g del intermediario E.1 en 130 mL de una mezcla 1:1 de THF y solución acuosa de hidróxido de litio 2M para dar 1,50 g (77%) del ácido carboxílico deseado. UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 478.
Intermediario F.2 Preparación de 1',1 '-dióxido de ácido 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxílico Se preparó F.2 análogamente al intermediario F.1 de acuerdo con GP 7 comenzando a partir de E.2. UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 452.
Intermediario F.3 Preparación de ácido 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxílico Se preparó F.3 análogamente al intermediario F.2 de acuerdo con GP 7 comenzando a partir de E.3. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,01 (d, 1 H), 1 ,03 (dt, 1 H), 1 ,24 (d, 3H), 1 ,66 (d, 1 H), 2,00 (dt, 1 H), 3,33 - 3,39 (m, 2H), 3,47 (dt, 1 H), 3,78 - 3,84 (m, 1 H), 4,53 (q, 1 H), 7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,56 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,89 - 7. 93 (m, 2H). UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 404; UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 406.
Intermediario F.4 Preparación de 1 ', 1 '-dióxido de ácido 2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxílico Se preparó F.4 análogamente al intermediario F.1 de acuerdo con GP 7 comenzando a partir de E.4. UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 490.
Intermediario F.5 Preparación de 1 ', 1 '-dióxido de ácido 2-ciclopropil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroesp¡ro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxílico Se preparó F.5 análogamente al intermediario F.1 de acuerdo con GP 7 comenzando a partir de E.5. UPLC-MS (ESI-): [M - Hf = 544.
Intermediario F.6 Preparación de 1 ',1 '-dióxido de ácido 2-ciclopropil-1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxílico Se preparó F.6 análogamente al intermediario F.1 de acuerdo con GP 7 comenzando a partir de E.6. UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 526.
Intermediario F.7 Preparación de 1 ', 1 '-dióxido de ácido 2-ciclopropil-1-{[4-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxílico Se preparó F.7 análogamente al intermediario F.1 de acuerdo con GP 7 comenzando a partir de E.7. UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 526.
Intermediario F.8 Preparación de 1 ', 1 '-dióxido de ácido 1-[(4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxílico Se preparó F.8 de acuerdo con GP 8 comenzando a partir de D.6. El bromuro de arilo D.6 (1 g) se colocó en un autoclave de acero bajo atmósfera de argón y se disolvió en sulfóxido de dimetilo (30 mL). Se agregaron 25 mg de acetato de paladio(ll), 250 mg de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno y 750 mg de acetato de potasio y la mezcla se purgó 3 veces con monóxido de carbono. La mezcla se agitó durante 30 min a 20°C bajo una presión de monóxido de carbono de aproximadamente 11 ,3 bar. El autoclave se colocó bajo vacío nuevamente, luego se aplicó una presión de monóxido de carbono de aproximadamente 12,69 bar y la mezcla se calentó a 100°C hasta que el análisis por TLC y/o LCMS indicó que se había consumido completamente el material de partida (24 h), dando una presión máxima de aproximadamente 14,9 bar. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se liberó la presión y la mezcla de reacción se colocó sobre una mezcla de HCIaq 2 M en hielo-agua. Luego de agitar durante 20 min, el precipitado formado se retiró por filtración y se lavó con agua. El producto crudo obtenido se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. UPLC- S (ESI-): [M - H]" = 485.
Intermediario F.9 Preparación de 1 ',1 '-dióxido de ácido 1-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxílico Se preparó F.9 análogamente al intermediario F.8 de acuerdo con GP 8 comenzando a partir de D.7. UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 485.
Intermediario F.10 Preparación de 1',1 '-dióxido de ácido 1-[(4-carbamoilfenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxílico Se preparó F.10 en una modificación del GP 8 comenzando a partir de D.11. A diferencia de GP 8, el precipitado obtenido después del tratamiento posterior acuoso se disolvió nuevamente en acetato de etilo. Luego se trató adicionalmente como se describe en GP 8. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,16 - 0,21 (m, 1H), 0,38 - 0,47 (m, 1H), 0,50 - 0,65 (m, 2H), 0,83 - 0,90 (m, 1H), 0,94 - 1,03 (m, 1H), 1,34 - 1,44 (m, 1H), 2,50-2,56 (m, 3H), 3,17 - 3,22 (m, 2H), 3,59 -3,69 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 7,60-7,66 (m, 3H), 7,88-7,96 (m, 5H), 8,11 (br. s., 1H), 12,93 (br. s., 1H). UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 503.
I ntermediario F.11 Preparación de 1',1 '-dióxido de ácido 1-[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-2-(prop-2-en-1-il)-1,2,2,,3',5,,6'-hexahidroespíro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxílico Se preparó F.11 análogamente al intermediario F.1 de acuerdo con GP 7 comenzando a partir de E.8. 1H-RMN (300MHz, CDCI3): Desplazamiento [ppm]= 0,80 (m, 1 H), 1 ,77 (tbr, 1 H), 2,40 (m, 2H), 2,60 -2,88 (m, 3H), 2,90 - 3,30 (m, 3H), 4,39 (sbr, 1 H), 5,00 - 5, 18 (m, 2H), 5,70 (m, 1 H), 7, 13 (m, 2H), 7,70 (m, 1 H), 7,78 - 8,00 (m, 3H), 8,14 (d, 1 H). UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 478.
Intermediario F.12 Preparación de 1',1 '-dióxido de ácido 2-ciclopropil-1-{[3-(metoxicarbonil)fenil]sulfonil}-l ^^'.S'.S'.e'-hexahidroespiroIindol-S^'-tiopiranl-S-carboxílico Se preparó F.12 análogamente al intermediario F.8 de acuerdo con GP 8 comenzando a partir de D.13. UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 518.
Intermediario G.1 Preparación de 1 ',1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] De acuerdo con GP 12, se hidrogenaron 2,90 g (5,63 mmol) del intermediario D.1 con 1 ,80 g de paladio sobre carbón (Pd/C 10%; contiene 50% de agua) durante 2,5 h para dar 2,23 g (91 %) de la indolina desbromada deseada. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,25 - 0,30 (m, 1H), 0,36 - 0,42 (m, 1H), 0,45 - 0,52 (m, 1H), 0,55 - 0,61 (m, 1H), 0,80 - 0,86 (m, 1H), 0,93 - 1,01 (m, 1H), 1,41 (dt, 1H), 2,39-2,58 (m, 3H), 3,18-3,21 (m, 2H), 3,58 (dt, 1H), 4,28 (d, 1H), 7,10 (dt, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,30 (dt, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,83 - 7,88 (m, 2H). UPLC- S (ESI+): [M + H]+ = 436.
Intermediario H.1 Preparación de 1',1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-nitro-1,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopirano] De acuerdo con GP 13, se nitraron 2,23 g (5,11 mmol) del intermediario G.1 con 6,4 mL (153 mmol) de ácido nítrico concentrado durante 2 h para dar 2,39 g (97%) de el nitroareno deseado.1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,33-0,66 (m, 4H), 0,81 -0,89 (m, 1H), 0,96-1,05 (m, 1H), 1,55 (dt, 1H), 2,50 - 2,56 (m, 1H), 2,61 - 2,69 (m, 2H), 3,18 - 3,22 (m, 2H), 3,66 (dt, 1H), 4,45 (d, 1H), 7,41 - 7,47 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,93 - 7,97 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H). UPLC-MS (ESI+):[M + H]+ = 481.
Intermediario 1.1 Preparación de 1',1'-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1,2,2',3',5,,6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-amina De acuerdo con GP 14, se hidrogenaron 2,54 g (5,63 mmol) del intermediario H.1 con 600 mg de paladio sobre carbón (Pd/C 10%) durante 4,5 h. En una leve modificación al GP 14, el producto crudo se colocó en acetato de etilo (80 mL). El sólido obtenido se retiró por filtración, se enjuagó con una pequeña cantidad de acetato de etilo (20 mL) y se secó para dar una primera cantidad de la anilina deseada (1 ,2 g, 51 %). El material filtrado se purificó mediante cromatografía flash (Si02-hexano/acetato de etilo) para dar otra cantidad de producto (502 mg, 21 %). 1H-RMN (300MHz, D SO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,1 1 -0,16 (m, 1 H), 0,33 - 0,60 (m, 3H), 0,77 - 0,85 (m, 1 H), 0,91 - 1 ,00 (m, 1 H), 1 ,34 (dt, 1 H), 2,29 - 2,50 (m, 3H), 3,15 - 3,19 (m, 2H), 3,50 (dt, 1 H), 4, 13 (d, 1 H), 5,04 (br. s., 2H), 6,38 (d, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,76 - 7,80 (m, 2H). UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 451.
Compuestos de acuerdo con la invención: Ejemplo 1 W-[(3-Cloropiridin-2-il)met¡l]-1-[(4-fluorofenil)^ 3,4'-piran]-5-carboxamida De acuerdo con GP 9.1 , 250 mg (0,62 mmol) del intermediario F.3 y 105 mg (0,74 mmol, 1 ,2 eq.) de 1-(3-clorpiridin-2-il)metilamina (Nro. CAS [500305-98-6]) se hicieron reaccionar con 280 mg (0,74 mmol, 1 ,2 eq.) de HATU en presencia de 0,32 mL (0,23 mmol, 3,7 eq.) de trietilamina en 10 mL de DMF para dar 300 mg (84%) de la amida deseada. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= -0,02 (d, 1 H), 0,97 - 1 ,08 (m, 1 H), 1 ,25 (d, 3H), 1 ,67 (d, 1 H), 1 ,96 - 2,08 (m, 1 H), 3,32 - 3,50 (m, 3H), 3,79 - 3,87 (m, 1 H), 4,50 (q, 1 H), 4,63 (d, 2H), 7,33 (dd, 1 H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,54 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,87 - 7,92 (m, 3H), 8,44 (dd, 1 H), 8,80 (t, 1 H). UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 530 / 532 (patrón de isótopo de Cl).
Los enantiómeros del material racémico del ejemplo 1 se separaron por HPLC preparativa quiral (Sistema: Dionex: Bomba P 580, Gilson: Administrador de líquidos 215, Knauer: Detector UV K-2501 ; Columna: Chiralpak IC 5µ?t? 250x30 mm; Solvente: Hexano / etanol 70:30; Flujo: 40 mL/min; Temperatura: temperatura ambiente; Inyección: 1 ,0 mL/corrida, 68 mg/mL de THF; Detección: UV 280 nm) y se caracterizaron analíticamente mediante HPLC método A con Columna: Chiralpak IC 5µ?? 150x4,6 mm; Solvente: hexano / etanol 70:30; Detección: DAD 280 nm: Ejemplo 1.1 : Rt = 17,81 min; Ejemplo 1.2: Rt = 23,01 min; Tabla 1 Los siguientes ejemplos (3 a 11 ) se prepararon análogamente al ejemplo 1 comenzando a partir del intermediario F.3 y aminas disponibles comercialmente, aplicando el procedimiento general indicado. El Ejemplo 2 se preparó a partir del intermediario C.5 de acuerdo con el procedimiento povisto.
Ejemplo 2 A-(2-Clorobencil)-2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1,2,2',3',5,,6'-hexahidroespiro[indol tiopiran]-5-carboxamida En una adaptación de GP 10, se disolvieron 2,70 g (5,60 mmol) del intermediario C.1 en 40 mide 1,4-dioxano (con 0,1 mL agua) y se agregaron 2,38 g (3 eq.) de 2-clorobencilamina (Nro. CAS [89-97- 4]), 1,48 g (1 eq.) de hexacarbonilmolibdeno, 1,78 g (3 eq.) de carbonato de sodio, 162 mg (0,1 eq.) de tetrafluoroborato de tri-ferf-butilfosfonio y 126 mg (0,1 eq.) de acetato de paladio(ll). La mezcla se calentó a reflujo (temperatura de baño 120°C) durante 18 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se retiraron por filtración y se enjuagó con acetato de etilo. Los materiales filtrados combinados se lavaron con agua, se secó con sulfato de sodio y los solventes se eliminaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (rendimiento: 31%) o HPLC preparativa, respectivamente. 1H- RMN (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,25 (d, 1H), 0,32 - 0,49 (m, 2H), 0,52 - 0,63 (m, 1H), 0,67-0,77 (m, 1H), 0,87- 1,07 (m, 2H), 1,98 (d, 1H), 2,07-2,22 (m, 1H), 2,35 (d, 1H), 2,59-2,69 (m, 1 H), 2,82 (m, 2H), 4,03 (d, 1 H), 4,48 (d, 2H), 7,23 - 7,43 (m, 6H), 7,53 (d, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,81 -7,88 (m, 3H), 8,94 (t, 1 H); UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 571 / 573 (patrón de isótopo de Cl).
Los enantiómeros del material racémico del ejemplo 12 se separaron por HPLC preparativa quiral (Sistema: Dionex: Bomba P 580, Gilson: Administrador de líquidos 215, Knauer: Detector UV K-2501 ; Columna: Chiralpak IC 5µ?? 250x30 mm; Solvente: hexano / etanol 90:10; Flujo: 40 mL/min; Temperatura: temperatura ambiente; Inyección: 0,75 mL/corrida, 63 mg/mL de THF; Detección: UV 280 nm) y se caracterizaron analíticamente mediante HPLC método A con Columna: Chiralpak IC 5 m 150x4,6 mm; Solvente: hexano / etanol 90:10; Detección: DAD 280 nm: Ejemplo 12.1 : Rt = 18,04 min (enantiómero 1) Ejemplo 12.2: Rt = 20,35 min (enantiómero 2) Ejemplo 13: 1 '-óxido de A/-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida De acuerdo con GP 11 , se disolvieron 250 mg (0,44 mmol) del compuesto del ejemplo 12 a temperatura ambiente en 12 mL de acetonitrilo, se agregaron 10 mg (0,06 mmol, 0,14 eq.) de cloruro de hierro(lll) y luego de 15 min de agitación, se agregaron 110 mg (0,48 mmol, 1 , 1 eq.) ácido periódico. Luego de 45 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se particionó entre acetato de etilo y hidrocarbonato de sodio acuoso parcialmente saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa (pH ~ 10) se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio y los solventes se eliminaron al vacío. El producto crudo (rendimiento: 78%) se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se obtuvo como una mezcla 3: 1 de diasterómeros de sulfóxido. 1H-RMN (300MHz, D SO-d6, isómero mayoritario:): Desplazamiento [ppm]= -0,19 (d, 1 H), 0,33 -0,44 (m, 2H), 0,48-0,63 (m, 1H), 0,71 -0,84 (m, 1H), 0,88- 1,00 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,97-2,35 (m, 2H), 2,62 - 2,82 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,16 (d, 1H) [isómero minoritario: 4,11 (d, 1H)], 4,48 (d, 2H), 7,22 - 7,43 (m, 6H), 7,54 (d, 1H) [isómero minoritario: 7,56 (d, 1H)], 7,75 - 7,92 (m, 4H), 9,05 (t, 1H) [isómero minoritario: 8,91 (t, 1H)]. UPLC-MS (ESI+): [M + Hf = 587 / 589 (patrón de isótopo de Cl).
Ejemplo 13.1 y Ejemplo 13.2 Los sulfuras enantioméricamente puros 12.1 y 12.2 se oxidaron a los sulfóxidos correspondientes 13.1 y 13.2 de acuerdo con el mismo procedimiento que el provisto para el racemato 12. Los productos crudos se purificaron mediante HPLC preparativa para obtener el isómero de sulfóxido mayoritario, respectivamente.
Ejemplo 14 1',1 '-dióxido de A/-[(3-cloropiridin-2-il)met¡l]-2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2' ,?' ,5' hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida De acuerdo con GP 9.1, se hicieron reaccionar 4,34 mmol del intermediario F.1 y 8,67 mmol de 1-(3-clorpiridin-2-il)metilamina (Nro. CAS [500305-98-6]) con 6,51 mmol de HATU en presencia de 1,81 mL (13 mmol) de trietilamina en 170 mL de DMF para dar 2,40 g (85%) de la amida deseada. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,22 (d, 1H), 0,33 - 0,61 (m, 3H), 0,77 - 0,85 (m, 1H), 0,91 - 1,02 (m, 1H), 1,35 - 1,49 (m, 1H), 2,40 - 2,63 (m, 3H), 3,10 - 3,23 (m, 2H), 3,54 - 3,67 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,63 (d, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,81 - 7,90 (m, 5H), 8,44 (d, 1H), 8,96 (t, 1H); UPLC-MS (ESI+): [M + H]* = 604 / 606 (patrón de isótopo de Cl).
Los enantiómeros del material racémico del ejemplo 1 se separaron por HPLC preparativa quiral (Sistema: Dionex: Bomba P 580, Gilson: Administrador de líquidos 215, Knauer: Detector UV K-2501; Columna: Chiralpak IA 5µ?? 250x30 mm; Solvente: Metanol / 0,1% de dietilamina; Flujo: 30 mL/min; Temperatura: temperatura ambiente; Inyección: 0,6 mL/corrida, 130 mg/mL de DMSO / metanol; Detección: UV 280 nm) y se caracterizaron analíticamente mediante HPLC (método B1 con Columna: Chiralpak IC 5µ?? 150x6,6 mm; Solvente: Metanol / 0, 1 % de dietilamina) y rotación óptica específica: Ejemplo 14.1 : Rt = 5,12 min; [oc]D20 = -109,5° +/- 0,21 ° (C = 0,60, cloroformo) Ejemplo 14.2: Rt = 6,65 min; [a]D20 = +108,5° +/- 0, 13° (C = 0,61 , cloroformo) Tabla 2. Los siguientes ejemplos se prepararon análogamente al ejemplo 14 comenzando a partir de los intermediarios ácido correspondientes F.1 , F.2, F.4, F.5, F.6, F.7, F.8, F.9, F.10, F.1 1 o F.12 y aminas disponibles comercialmente, aplicando el procedimiento general indicado. Los ejemplos 49.1 , 49.2, 50, 51.1 , 51.2, 54, 55, 56, 59, 61.1 , 61.2, 81 , 83, 86, 90.1 , 90.2 y 94 se prepararon de acuerdo con los procedimientos povistos. 5 20 25 Ejemplo 97 W-{2-Ciclopropil-1-[(4-fluorofen¡l)su^ tiopiran]-5-il}ciclopropancarboxamida De acuerdo con GP 15.1, se hicieron reaccionar 111 µ???? del intermediario 1.1 y 166 µ?t??? de ácido ciclopropancarboxílico con 170 µ?-iol de HATU en presencia de 23 pL (170 pmol) de trietilamina en 2 mL de DMF para dar 58 mg (100%) de la amida deseada. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm]= 0,18 (d, 1H), 0,31 -0,48 (m, 2H), 0,49-0,59 (m, 1H), 0,69-0,84 (m, 5H), 0,88- 1,02 (m, 1H), 1,27- 1,39 (m, 1H), 1,64- 1,72 (m, 1H), 2,32 - 2,42 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 1H), 3,12 - 3,19 (m, 2H), 3,52 (dt, 1H), 4,21 (d, 1H), 7,31 - 7,44 (m, 4H), 7,49 (s, br, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 2H), 10,16 (s, 1H); UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 519.
Tabla 3. Los siguientes ejemplos se prepararon análogamente al ejemplo 97 comenzando a partir del intermediario anilina 1.1 y ácidos carboxílicos disponibles comercialmente, aplicando el procedimiento general indicado.
ENSAYOS BIOLÓGICOS 1. MATERIALES La buserelina se obtuvo de Welding (Frankfurt/Main, Alemania) o de USbiological (N° B8995, Swampscott, EE.UU.) para los ensayos con IP-One HTRF® y la LHRH de Sigma-Aldrich® (Munich, Alemania). Las células marcadas, la solución amortiguadora Tag-Lite, el péptido de unión a GnRHR marcado y no marcado para el ensayo de unión a Tag-lite® se obtuvieron de Cisbio Bioassays (Bagnols- sur-Céze Cedex, Francia). La marcación radioactiva se realizó en el Departamento de Química de Isótopos de Bayer Schering Pharma AG (Berlín, Alemania) con el método del iodógeno usando ioduro [125l] de sodio (2000 Ci/mmol; Perkin Elmer Life y Analytical Sciences, EE.UU.) dando [125l]monoiodo- buserelina. El radie-trazador se purificó por HPLC de fase reversa sobre una columna Spherisorb ODS II (250 x 4 mm, tamaño de partícula de 3 µ?t?) por elución con acetonitrilo / agua (34:66) que contiene ácido trifluoracético 39 m , a una velocidad de flujo de 1 ml/min.
El tiempo de retención de la [125l]monoiodo-buserelina era de 17 min aproximadamente. Las demás sustancias químicas se obtuvieron de fuentes comerciales con el mayor grado de pureza disponible. 2. MÉTODOS 2.1. ENSAYO DE UNIÓN AL RECEPTOR USANDO BUSERELINA RADIOMARCADA Los estudios de unión para las curvas de competencia se corrieron con muestras triplicadas en placas para microtitulación de polipropileno de 96 pocilios (Nunc, Nueva Jersey, EE. UU.). Una muestra de ensayo contenía 70 µ? de 300.000 células para las células CHO transfectadas de forma estable con el receptor de la GnRH humana, 20 µ? de buserelina marcada 125l (100.000 cpm por muestra para las curvas de competencia) y 10 µ? de solución amortiguadora de ensayo o solución del compuesto de prueba. Los compuestos de prueba se disolvieron en DIVISO. El cetrorelix se disolvió en ácido clorhídrico 0, 1 M. Las diluciones en serie (5 x 10"6 M a 5 x 10"12 M) se prepararon en solución amortiguadora de ensayo (medio DMEM o DMEM/F12 de Ham, solución amortiguadora Hepes 10 mM pH 7,5, 0,5% de BSA). La unión no específica se determinó en la presencia de un exceso de buserelina no marcada (10~5 M). Las muestras de prueba se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Los ligandos unido y libre se separaron por filtración sobre placas para microtitulación filtrantes Unifilter GF/C (Perkin Elmer, CT, EE.UU.) por aplicación de presión negativa y dos lavados con 200 mi de 0,02 M de Tris/ácido clorhídrico, pH 7,4. Las placas filtrantes se embebieron con 0,3% de polietilenimina (Serva; Heidelberg, Alemania) durante 30 min antes de su uso con el fin de reducir la unión no específica. La radioactividad retenida por los filtros se determinó con un equipo TopCount NXT HTS (Perkin Elmer, CT, EE. UU.) usando 20µ?/??a??? de cóctel para centellador MicroScint40 (Perkin Elmer, CT, EE. UU.). Las curvas de competencia se obtuvieron graficando la radioactividad medida contra la respectiva concentración del compuesto de prueba usando un software de los autores de la presente. 2.2. ENSAYO DE UNIÓN AL RECEPTOR CON TAG-LITE® Este ensayo de unión se basa en la transferencia de energía de resonancia con fluorescencia entre la GnRHR humana marcada con un donante de fluorescencia y un péptido de unión a GnRHR marcado verde. Los compuestos que interfieren con el lado de la unión al ligando de la GnRHR humana reemplazarán al péptido marcado lo cual resulta en una disminución de la señal. El principio del ensayo fue establecido por Cisbio Bioassays (Bagnols-sur-Céze Cedex, Francia) y los detalles sobre el mismo se encuentran disponibles en su página de internet.
El procedimiento del ensayo se optimizó además para su uso en las instalaciones de los autores con volúmenes de ensayo reducidos. Las células Hek293 congeladas, transfectadas transitoriamente con la GnRHR humano y el marcado con terbio del receptor, fueron suministrados por Cisbio Bioassays, así como la solución amortiguadora Tag-Lite y el péptido de unión a GnRHR marcado verde. Las células se descongelaron y transfirieron a solución amortiguadora Tag-Lite fría. Se agregó un volumen de 8 µ? de esta suspensión de células a 100 ni de una solución 160X del compuesto de prueba en DMSO dispuesta con anterioridad en pocilios de una placa para microtitulación blanca de volumen bajo y 384 pocilios (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). La mezcla se incubó durante 5 minutos a temperatura ambiente. En el paso siguiente, se transfirieron ya sea 4 µ? solución amortiguadora Tag-Lite o como un control 4 µ? de una cantidad en exceso del péptido de unión no marcado en solución amortiguadora Tag-Lite a la mezcla. El péptido de unión a GnRHR marcado verde se agregó en un paso final a EC50 en un volumen de 4 µ? de solución amortiguadora Tag-Lite. Después de una incubación de 1 h a temperatura ambiente, se midieron las placas en un lector de microplacas, por ejemplo un equipo PHERAstar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) usando un módulo óptico específico.
Se calculó la relación entre las emisiones de fluorescencia a 520 nm (fluorescencia verde) y a 490 nm (señal basal de GnRHR marcada con terbio) y los datos se normalizaron (reacción sin compuesto de prueba = 0% de inhibición de unión del péptido marcado verde; reacción sin compuesto de prueba con una cantidad en exceso del péptido de unión no marcado = 100% de inhibición de unión del péptido marcado verde). Los compuestos fueron evaluados en la misma placa para microtitulación a 10 concentraciones diferentes en el rango de entre 12,5 µ? y 0,64 nM (12,5 µ?, 4,2 µ , 1 ,4 µ?, 0,46 µ?, 0,15 µ?, 51 ??, 17 ? , 5,7 ??, 1 ,9 nM y 0,64 nM; las series de dilución preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 160x con diluciones en serie 1 :3 en 100% de DMSO) con valores por duplicado para cada concentración. Los valores de IC50 se calcularon con un ajuste de 4 parámetros, usando un software de los autores de la presente. 2.3. ENSAYO CON IP-UNO HTRF® La generación de un componente de la cascada se señalización del GnRH-R se puede medir usando transferencia de energía por resonancia de fluorescencia homogénea con resolución temporal (HTRF). Después de estimular células CHO que expresan de manera estable al receptor de GnRH humano (establecidas por el Prof. Thomas Gudermann, actualmente en la Universidad de Marburg, Alemania; suministradas como alícuotas de células congeladas por Cell Culture Services, Hamburgo, Alemania) con la EC80 del agonista de GnRH buserelina, se activa la cascada de señalización del receptor acoplado a la proteína Gq dando como resultado el clivaje dependiente de PLC de PIP2 en inositol-1 ,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol. El segundo mensajero IP3 es degradado intracelularmente en mioinositol. La inhibición del paso de degradación final del inositol-1-fosfato (IP1) en mioinositol por adición de cloruro de litio conduce a la acumulación de IP1 en las células. En los lisados celulares, el IP1 se puede detectar mediante una tecnología de detección por HTRF basada en anticuerpos, donde el IP1 puede desplazar al aceptor de FRET IP1-d2 de la unión con el anticuerpo anti-IP1 marcado con terbio como donante, dando como resultado una disminución de la señal. Los compuestos fueron evaluados por su capacidad para inhibir la activación de GnRH-R por la buserelina.
Para todos los ensayos, se usaron los reactivos IP-One HTRF® de Cisbio Bioassays (conjunto de elementos IP-One Tb Jumbo, N° 62IPAPEJ; Cisbio Bioassays, Bagnols sur Céze Cedex, Francia).
Para el ensayo, se descongelaron alícuotas de células congeladas y se preparó una suspensión de células (3,33 x 106 células/ml) que contiene IP1-d2 (dilución 1 :40) y se incubó a 37°C. Después de 1 h, se agregó un volumen de 3 µ? de esta suspensión de células a 50 ni de una solución 100X del compuesto de prueba en DMSO dispuesta con anterioridad en pocilios de una placa para microtitulación blanca de volumen bajo y 384 pocilios (Greiner Bio-Uno, Frickenhausen, Alemania). La mezcla se incubó durante 20 min a 22 °C para permitir la unión del compuesto de prueba al GnRH-R. La cascada de señalización del receptor se estimuló por adición de 2 µ? de buserelina o LHRH (a EC50 o EC8o) en solución amortiguadora de estimulación (Hepes 10 m pH 7,4, CaCI2 1 mM, MgCI2 0,5 mM, KCI 4,2 mM, NaCI 146 mM, a-D-glucosa 5,5 mM, 0,05% de BSA, LiCI 125 mM (concentración de ensayo final 50 mM) en agua destilada). Las placas se incubaron durante 1 h a 37 °C y 5% de dióxido de carbono antes de lisar las células por adición de 3 µ? de anticuerpo anti-IP1 marcado con terbio (1 :40) diluido en solución amortiguadora de conjugado y lisis suministrada con el conjunto de elementos. Después de una incubación por 1 h a 22 °C para permitir una lisis celular completa y la unión del anticuerpo al IP1 libre o a IP1-d2, se midieron las placas en un lector de HTRF, por ejemplo un equipo RUBYstar, PHERAstar (ambos de BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un equipo Viewlux (Perkin Elmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Alemania).
La relación (emisión a 665 nm dividido por la emisión a 620 nm) se calculó a partir de las emisiones de fluorescencia a 665 nm (FRET) y a 620 nm (señal basal de anticuerpo-terbio), y los datos se normalizaron (reacción sin compuesto de prueba = 0% de inhibición; todos los demás componentes del ensayo excepto el agonista = 100% de inhibición). Los compuestos fueron evaluados en la misma placa para microtitulación a 10 concentraciones diferentes en el rango de entre 20 µ y 1 nM (20 µ?, 6,7 µ?, 2,2 µ?, 0,74 µ?, 0,25 µ?, 82 ? , 27 ? , 9,2 ??, 3, 1 nM y 1 nM; las series de dilución preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 100x con diluciones en serie 1 :3 en 100% de DMSO) con valores por duplicado para cada concentración. Los valores de IC50 se calcularon con un ajuste de 4 parámetros, usando un software de los autores de la presente. 2.4. SUPRESIÓN DE LH EN RATAS OVARIECTOMIZADAS Se puede cuantificar la potencia in vivo de los antagonistas de la GnRH con un prueba de supresión de LH en ratas ovariectomizadas. La GnRH dispara la liberación de LH de la pituitaria mediada por los receptores de la GnRH. Una ovariectomía de ratas hembra adultas da como resultado niveles elevados de LH en la circulación debido a la falta de una retroalimentación negativa por esteroides gonadales. Los antagonistas de la GnRH suprimen la liberación de LH y por lo tanto se puede usar la supresión de los niveles de LH para cuantificar la potencia in vivo de los antagonistas de la GnRH.
Se ovariectomizaron quirúrgicamente ratas hembra adultas y luego se dejó que se recuperaran durante por lo menos una semana. Los animales recibieron 1 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg del Ejemplo 14.1 mediante una sola administración per oral. Por razones comparativos, se administró un control de vehículo y un control positivo, 0, 1 mg/kg de cetrorelix (i.p.), una sola vez. A los 0 min, 15 min, 30 min, 1 hora, 2 horas, 6 horas y 24 horas después de administrar el compuesto, se extrajo sangre del plexo retroorbital (n = 6 por extracción de sangre) para la medición de los niveles de LH en suero y de compuesto en suero. 6 horas después de la administración peroral del compuesto del ejemplo 14.1 en las ratas ovariectomizadas, fue posible observar una supresión de 11 % (con la dosis de 1 mg/kg), de 89% (con la dosis de 10 mg/kg) o de 88% (con la dosis de 30 mg/kg) en el nivel de la LH (véase la figura 1 ). Por otro lado, después de 6 horas, en el control positivo, que había sido tratado con 0,1 mg/kg de cetrorelix (por vía intraperitoneal), se observó una supresión de 91 % en el nivel de la LH. Una vez transcurridas otras 6 horas, el nivel del compuesto se incrementó hasta 0,04 µ? ± 0,02 µ (con la dosis de 1 mg/kg), 0,77 µ? ± 0,2 µ? (con la dosis de 10 mg/kg) o 1 ,84 µ? ± 0,53 µ? (con la dosis de 30 mg/kg).
En función de lo anterior, puede concluirse que el compuesto del ejemplo 14.1 presentó actividad de antagonismo sobre los receptores de la GnRH in vivo.
Resultados En función de las observaciones que se realizaron, puede inferirse que los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan actividad de antagonismo sobre los receptores de la GnRH humanos, que se vio reflejada en su capacidad de antagonizar los receptores de la GnRH en el análisis HTRF® IP-One, en un nivel equivalente a al menos el triple de la desviación estándar, con relación al nivel basal.
Tabla 4. Potencia, expresada como la IC50 (µ???), determinada en el análisis TAG-LITE® Tabla 5. Potencia, expresada como la IC50 (pmM), determinada en el análisis HTRF® IP-One, en presencia de estimulación con 5 10 20

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en donde W se selecciona entre el grupo que consiste en O, S(0)x con x = 0, 1 o 2; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, d-C6-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, C2-Ce-alquenilo, C2-C6-alquinilo, arilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, d-Ce-alcoxi-Ci-Ce-alquilo; R2 es un grupo arilo o heteroarilo que puede no estar sustituido o estar sustituido entre una y tres veces con un grupo R4 seleccionado entre un halógeno, hidroxi, d-Ce-alqu¡lo, d-C6-haloalqu¡lo, Ci-C6-alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-Ci-C6-alquilo, C(0)NH2, C(0)NH-d-C6-alquilo, C(0)N(d-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí, CN; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en C(0)N(R5a)(R5b), N(H)C(0)R6, N(H)C(0)N(R5a)(R5b), o N(H)C(0)OR7 y R5a, R5b y R6 se seleccionan, en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste en hidrógeno, d-C6-alquilo, d-C6-haloalquilo, hidroxi-d-Ce-alquilo; C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C C6-alcoxi-C!-Ce-alquilo, C3-C10-cicloalquilo, Cs-do-cicloalquil-d-d-alquileno, arilo, aril-d-Ce-alquileno, aril-ciclopropilo, heteroarilo, heteroaril-d-C6-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, d-C6-alquilo, d-C6-haloalquilo, C C6-alcoxi, d-C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-d-C6-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-d-C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(Ci-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C6-alquilo, d-Ce-haloalquilo, hidroxi-d-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, d-dralcoxi-d-Ce-alquilo, C3-C10-c¡cloalquilo, C3-C10-cicloalquil- C^Ce-alquileno, arilo, aril-CrCe-alquileno, heteroarilo, o heteroaril-d-Ce-alquileno en donde dicho grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo está opcionalmente sustituido hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, CT C6-alquilo, d-Ce-haloalquilo, d-Ce-alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-CrC6-alqu¡lo, CN, C(0)NH2, S(0)2-CrC6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(C1-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 se selecciona entre el grupo que consiste en d-Ce-alquilo, C3-C10-cicloalquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque R2 es un fenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque R4 es un halógeno, d-Ce-alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, CCOJO-CrCe-alquilo, C(0)OH, o C(0)NH2.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque R2 es un grupo fenilo sustituido en posición para donde R4 es un flúor o un OCF2H.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque R2 es un grupo fenilo sustituido en posición meta donde R4 es d-Ce-alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, o dOJO-d-Ce-alquilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R3 se selecciona entre el grupo que consiste en C(0)NH(R5a) y R5a es C3-Ci0-cicloalquilo, C3-Ci0-cicloalquil-Ci-C6-alquileno, arilo, aril-Ci-C6-alquileno, heteroarilo, o heteroaril-d-Ce-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, C-pCe-alquilo, CrCe-haloalquilo, d-Ce-alcoxi, C C6-haloalcoxi, C(0)OH, C^O-d-Ce-alquilo, CN, C(0)NH2, S^-d-Ce-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(C C6-alqu¡l)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R3 es N(H)C(0)R6, y R6 es C3-Ci0-cicloalquilo, Ca-CurCicloalquil-d-Ce-alquileno, arilo, aril-Ci-C6-alquileno, heteroarilo, o heteroaril-CrCe-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, C C6-alqu¡lo, Ci-Ce-haloalquilo, d-Ce-alcoxi, Cr C6-haloalcoxi, C(0)OH, C^O-C^Ce-alquilo, CN, C(0)NH2, S^-C^Ce-afquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(C Ce-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R5a es C3-C10-cicloalquilo, Cs-do-cicloalquil-d-Ce-alquileno, arilo o aril-d-Ce-alquileno, heteroarilo, o heteroaril-d-Ce-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, d-Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo, d-C6-alcoxi, Ci-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-d-C6-alqu¡lo, CN, C(0)NH2, S(0)2-d-Ce-alqu¡lo, S(0)2NH2, S(0)2N(C1-Ce-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R5b es hidrógeno o d-C6-alquilo, d-C6-haloalquilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R8 es C3-C10-cicloalquilo, C3-do-cicloalquil-d-C6-alquileno, arilo, aril-d-dralquileno, heteroarilo, o heteroaril-d-dj-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, CVC6-alquilo, d-Ce-haloalquilo, (-VCValcoxi, C C6-haloalcoxi, C(0)OH, C^O-C Ce-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-C1-C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(Ci-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R5a, R6 y R7 se seleccionan entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopropil-CH2-, ciclopentilo, ciclopentil-CH2-, ciclohexilo, ciclohexil-CH2-, fenilo, fenil-CH2-, piridilo, piridil-CH2-, 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilo, opcionalmente sustituido hasta dos veces con un halógeno, hidroxi, C CValquilo, C C6-haloalquilo, d-Ce-alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, CÍOJO-C Ce-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-C C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(CH3)2.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R5a, R6 y R7 se seleccionan entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclopropil-CH2-, ciclopentilo, ciclopentil-CH2-, ciclohexilo, ciclohexil-CH2-, 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilo; y fenilo, fenil-CH2-, piridilo, piridil-CH2-, sustituido una o dos veces con flúor, cloro, hidroxi, CH3, CF2H, CF3, Ci-C6-alcoxi, C Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)OCH3, CN, C(0)NH2, S(0)2-CH3, S(0)2NH2, S(0)2N(CH3)2.
14. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (la) en donde x = 0, 1 o 2; R se selecciona entre el grupo que consiste en d-C6-alquilo, C C6-cicloalquilo, alquenilo; R4 es halógeno, hidroxi, d-Ce-alquilo, C C6-alcoxi, d-Ce-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)OC C6-alquilo, C(0)NH2, C(0)N(C1-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí, CN; R5a es C3-C10-cicloalquilo, Cs-do-cicloalquil-d-Ce-alquileno, arilo, aril-Ci-C6-alquileno, heteroarilo, heteroaril-C Ce-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta dos veces con un halógeno, hidroxi, d-Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo, d-Ce-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-C C6-alquilo, CN, C(0)NH2, SíO^-d-Ce-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(C C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizado porque x es 1 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, ciclopropilo, etinilo y alilo; R4 es flúor, Ci-C6-alcoxi, C C6-haloalcoxi, C(0)0-CrC6-alquilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 o 15 caracterizado porque x es 2; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, ciclopropilo, etinilo y alilo; R4 es flúor, C-|-C6-alcox¡, CVCVhaloalcoxi, CíOJO-C Ce-alquilo.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 caracterizado porque R4 se encuentra en posición meta o para en el radical fenilo de la fórmula (la).
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17 caracterizado porque R4 es un flúor o un OCF2H en posición para en el radical fenilo de la fórmula (la).
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18 caracterizado porque R4 es C^Ce-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, CCOJO-Ci-Ce-alquilo en posición meta en el radical fenilo de la fórmula (la).
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19 caracterizado porque R5a es C3-C10-cicloalquilo, Cs-C-io-cicloalquil-C Ce-alquileno, arilo o aril-CrC6-alquileno, heteroarilo, o heteroaril-CVCe-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, CVCValquilo, Ci-C6-haloalquilo, C Ce-alcoxi, CVCe-haloalcoxi, C(0)OH, CCOJO-C^Ce-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-C1-C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(Ci-C6-alqu¡l)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20 caracterizado porque R5a es ciclopropilo, ciclopropil-CH2-, ciclopentilo, ciclopentil-CH2-, ciclohexilo, ciclohexil-CH2-, fenilo, fenil-CH2-, piridilo, piridil-CH2-, 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilo, opcionalmente sustituido hasta dos veces con un halógeno, hidroxi, C Ce-alquilo, CVCVhaloalquilo, C Ce-alcoxi, C Ce-haloalcoxi, C(0)OH, CÍOJO-d-Ce-alquilo, CN, C(0)NH2, SíO^-d-Ce-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(CH3)2.
22. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ib) en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en C-pCe-alquilo, C Css-cicloalquilo, alquenilo; R4 es halógeno, hidroxi, C^Ce-alquilo, d-Ce-alcoxi, Ci-C6-haloalcox¡, C(0)OH, C(0)0-C C6-alquilo, C(0)NH2, C(0)N(C1-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí, CN; R5a es C3-C 0-cicloalquilo, Ca-C^-cicloalquil-CrCValquileno, arilo, aril-Ci-C6-alquileno, heteroarilo, heteroaril-Ci-Ce-alquileno, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta dos veces con un halógeno, hidroxi, C^Ce-alquilo, C!-Ce-haloalquilo, Ci-C6-alcox¡, C6-haloalcox¡, C(0)OH, (.¡(OJO-C Ce-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-C1-C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(C C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 caracterizado porque R es Ci-C6-alquilo; R4 es flúor, Ci-C6-alcoxi, CrCe-haloalcoxi, C(0)0-Ci-C6-alquilo.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 o 23 caracterizado porque R1 es metilo, etilo, ciclopropilo, etinilo y alilo; R4 es flúor, C C6-alcoxi, (-VCe-haloalcoxi, CÍC^O-CVCe-alquilo.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24 caracterizado porque R4 se encuentra en posición meta o para en el radical fenilo de la fórmula (Ib).
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25 caracterizado porque R1 es un metilo; R4 es un flúor en posición para en el radical fenilo de la fórmula (Ib).
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26 caracterizado porque R5a es arilo o aril-d-C6-alquileno, heteroarilo, o heteroaril-d-Ce-alquileno, en donde dichos grupos arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos hasta tres veces con un halógeno, hidroxi, d-C6-alquilo, d-C6-haloalqu¡lo, C C6-alcox¡, C C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(O)0-C1-C6-alquil0, CN, C(0)NH2, S(0)2-Ci-C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(d-C6-alquil)2 en donde los dos grupos alquilo son independentes entre sí.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27 caracterizado porque R5a es un fenilo, fenil-CH2-, piridilo, piridil-CH2-, opcionalmente sustituido hasta dos veces con un halógeno, hidroxi, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-Ce-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, C(0)OH, C(0)0-d-C6-alquilo, CN, C(0)NH2, S(0)2-d-C6-alquilo, S(0)2NH2, S(0)2N(CH3)2.
29. ^-[(S-Cloropiridin^-i metill-l-^-fluorofeni sulfonii -metil-l^^'.a'.S'.e'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxam¡da W-(2-clorobencil)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2\3\5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxamida 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-A/-{[3-(trifluorometil)piridin-2-¡l]metil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxamida 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-met¡l-N-[2-(tr¡fluorom piran]-5-carboxamida A/-[(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil]-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxamida 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-A/-(2-piridilmetil)-1 ,2,2\3\5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5 carboxamida A/-(4-fluorobencil)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2\3\5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxamida V-(2-cianobencil)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ^^'.S'.S'.e'-hexahidroespirotindol-S^'-piranl-S-carboxamida 1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]- V-(2-mesilbencil)-2-metil-1 ,2,2\3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxamida 1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-W-(3-mesilfenil)-2-metil-1 ,2,2\3\5 6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-piran] carboxamida N-[3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil^ hexahidroespiro[indol-3,4'-piran]-5-carboxamida N-(2-clorobencil)-2-cidopropil-1 -[(4-fluorofen^ tiopiran]-5-carboxamida 1 '-óxido de A/-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de A/-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-A -{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}- 1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de A/-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-[(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metii]-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-(2-cloro-4-fluoro-a,a-dimetilbencil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-/V-(4-fluoro-a,a-dimetilbencil)-1 -[(4-fluorofenii)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de A -[1-(2-clorofenil)ciclopropil]-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2\3\5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-W-(2-piridilmetil)-1 ,2,2',3',5',&-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-/\/-(3-mesilfen¡l)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de A/-(3-clorofenil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de W-[2-(2-clorofenil)etil]-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-1 ,2,2,,3',5,,6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiop¡ran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ^^',ß',d',ß'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de A/-(2-cloro-4-fluoro-a,a-dimetilbencil)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de A/-[(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)metil]-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-/V-(5-metilpiridin-2-il)-1 ,2,2\3\5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-A/-(3-sulfamoilfenil)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-A/-[(3-metilpiridin-2-il)metil]-1 ^^'^',d',T'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-/V-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[¡ndol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-A/-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3,,5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-[({2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ' '-dioxido-1 ,2,2',3\5',6'-hexahidroespiro[ tiopiran]-5-il}carbonil)amino]benzoato de metilo 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-A/-(ciclopropilmetil)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 , 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-(c¡clohexilmetil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida '-dióxido de 2-ciclopropil-A/-[3-(dimetilsulfamoil)fenil]-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2\3\ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-(ciclopentilmetil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(3-metoxifen¡l)sulfonil]-A/-{[3-(trifluoromet¡l)piridin-2-il]metil}-l ^^'.S'.S'.e'-hexahidroespiroIindol-S^'-tiopiranl-S-carboxainida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-/\/-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 , 1 '-dióxido de /V-[(3-cloropiridin-2-¡l)metil]-2-c¡clopropil-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2',^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxam¡da 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-/V-(3-sulfamoilfenil)-1 , 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-A/-[3-(dimetilsulfamoil)fenil]-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de A/^-clorobenci ^-ciclopropil-l-IÍS-metoxifenilJsulfonilJ-l ^^'.S'.S'.e'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-A/- -metilpiridin-2-il)metil]-1 ,2 hexah¡droespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de /V-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-A/-(2-fluorobencil)-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-[({2-ciclopropil-1 -[(3-metoxifen¡l)sulfo^^ tiopiran]-5-il}carbonil)amino]benzoato de metilo ácido 3-[({2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ', 1 '-dioxido-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-il}carbonil)amino]benzoico ácido 3-[({2-ciclopropil-1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 \1'-dioxido-1 ,2,2\3\5\6'-hexahidroespiro[in 3,4'-t¡opiran]-5-il}carbon¡l)amino]benzo¡co 1 ', 1 '-dióxido de /V-(3-carbamoilfenil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[{4-fluorofenil)sulfonil]-A -[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ',1 '-dióxido de 2-ciclopropil-/V-[(3-fluoropiridin-2-il)m hexahidroespiro[indol-3,4'-tiop¡ran]-5-carboxamida 3-({5-[/V-(2-clorobencil)carbamoil]-1\ 1 '-dioxido-2-(prop-2-en-1-il)-1 ,2,2\3',5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1-il}sulfonil)benzoato de metilo 3-({5-[/V-(2-clorobencil)carbamoil]- 1', 1'-dioxido-2-vin¡l-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-t¡opiran]-1 -il}sulfonil)benzoato de metilo ácido 3-({5-[(2-clorobencil)carbamo¡l]-1',1 '-d¡oxido-2-(prop-2-en-1-il)-2,,3',5,,6'-tetrahidroespirotindol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il}sulfonil)benzoico 1 ', 1 '-dióxido de N-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(prop-2-en-1 -il)- 1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-[({1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ',1,-dioxido-2-(prop-2-en-1 -il)-1 ,2,2\3\5',6'-hexahidro^^ 3,4'-tiopiran]-5-il}carbonil)amino]benzoato de metilo ácido 3-[({1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ',1 '-diox¡do-2-(prop-2-en-1-il)-1 ,2,2,,3,,5,,6,-hexahidroespiro[indol-3,4'-t¡opiran]-5-il}carbonil)amino]benzoico 3-({5-[(2-clorobencil)carbamoil]-2-ciclopropil-1', 1'-dioxido-2',3,,5',6,-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il}sulfonil)benzoato de metilo ácido 3-({5-[(2-clorobencil)carbamoil]-2-ciclopropil-1',1 '-dioxido-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-1 (2H)-il}sulfonil)benzoico 1 ', 1 '-dióxido de N-(3-{[bis(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-ciclopropil-1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiop¡ran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(1 ,2-oxazol-3-il)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(3-{[bis(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-{3-[(5-metil-1 ,2-oxazol-3-il)sulfamoil]fenil}- 1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(2-clorofenil)-2-ciclopropii-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 ,2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-t¡opiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-N-[2-(difluorometil)bencil]-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 , 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidrox¡bencil)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-1 -[(4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 1 '-dióxido de N-(5-cloropiridin-3-il)-1 -[(4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-[2-(trifluorometil)bencil]-1 , 2, 2', 3', 5', 6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(4-cianofenil)sulfonil]-2-cicloprop¡l-N-(1 ,3-oxazol-2-¡l)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 , 1 '-dióxido de N-(2-clorofenil)-1 -[(4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil- ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[{4-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-{2-fluorofenil)-1 , ,?'^',d',ß'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(2-clorobencil)-1 -[(3-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(5-cloropiridin-3-il)-1-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(3-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-(1 ,3-oxazol-2-il)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(3-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(3-cianofenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-(1 ,2-oxazol-3-il)-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1 -{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2\3\^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-{[(2-ciclopropil-1 ', 1 '-dioxido-1 -{[3-(trifluorometox¡)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3'^ hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-il)carbonil]amino}benzoato de metilo ácido 3-{[(2-ciclopropil-1', 1 '-dioxido-1 -{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3,,5,,6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-il)carbonil]amino}benzoico 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-N-(5-metilpiridin-3-il)-1 -{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfoni hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(2-clorobencil)-2-ciclopropil-1 -{[3-(difluorometox¡)fenil]sulfonil}-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-c¡clopropil-1 -{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-illmetiQ-I ^. '.S'.S'.e'-hexahidroespiroIindol-S^'-tiopiranl-S-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de N-(5-cloropiridin-3-il)-2-ciclopropil-1 -{[3-(d¡fluoro hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 3-{[(2-dclopropil-1 -{[3-(difluorom hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-il)carbonil]amino}benzoato de metilo ácido S-í^-cidopropil-l- -ídifluorometoxiJfenillsulfonilí-l '. l '-dioxido-l ^^'.S'.S'.e'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-il)carbonil]amino}benzoico 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -{[4-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-N-[2-(difluorometil)bencil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -{[4-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-N-[2-(trifluorometil)bencil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiop¡ran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 2-ciclopropil-1 -{[4-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-N-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1 ,2,2\3\5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(4-carbamoilfenil)sulfonil]-N-(2-clorobencil)-2-ciclopropiI-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida 1 ', 1 '-dióxido de 1 -[(4-carbamoilfenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-{3-[(1 -metilpirrolidin-2-iliden)sulfamoil]fenil}-1 ,2,2',3',5\6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxa 1 , 1 '-dióxido de 1 -[(4-carbamoilfenil)sulfonil]-2-ciclopropil-N-[3-(1 ,3-t¡azol-2-ilsulfamoil)fenil]-1 ,2,2',3',5',6'-hexahidroespiro[indol-3,4'-tiopiran]-5-carboxamida W-{2-cicloprop¡l-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-1 \ 1'-dioxido-1 ,2,2\3\5\6'-hexahidroespiro[ tiopiran]-5-il}ciclopropancarboxamida W-{2-ciclopropil-1 -[(4-fluorofenil)su^ tiopiran]-5-il}ciclohexancarboxamida A/-{2-ciclopropil-1-[(4-fluorofeni^ tiopiran]-5-il}ciclopentancarboxamida
30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para su uso como medicamento.
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para su uso en el tratamiento de la endometriosis, los fibroides en el útero, la enfermedad del ovario poliquístico, el hirsutismo, la pubertad precoz, las neoplasias en las gónadas que dependen de los esferoides, tales como el cáncer de próstata, el cáncer de mama o el cáncer de ovario, los adenomas gonadotrópicos en la pituitaria, la apnea del sueño, el síndrome del intestino irritable, el síndrome premenstrual, la hipertrofia prostética benigna, la infertilidad, una deficiencia hormonal, la estatura baja o el lupus eritematoso sistémico, o bien para poner en práctica un procedimiento anticonceptivo o una terapia reproductiva asistida, tal como una fertilización in vitro.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para su uso como anticonceptivo.
33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
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