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MX2014006910A - Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno, procesos para su preparacion, productos farmaceuticos que comprenden a los mismos y su uso en la preparacion de medicamentos. - Google Patents

Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno, procesos para su preparacion, productos farmaceuticos que comprenden a los mismos y su uso en la preparacion de medicamentos.

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MX2014006910A
MX2014006910A MX2014006910A MX2014006910A MX2014006910A MX 2014006910 A MX2014006910 A MX 2014006910A MX 2014006910 A MX2014006910 A MX 2014006910A MX 2014006910 A MX2014006910 A MX 2014006910A MX 2014006910 A MX2014006910 A MX 2014006910A
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MX
Mexico
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benzo
anulen
dihydro
amino
methyl
Prior art date
Application number
MX2014006910A
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Inventor
Ulrich Bothe
Ludwig Zorn
Rolf Bohlmann
Reinhard Nubbemeyer
Antonius Ter Laak
Tim Wintermantel
Carsten Moeller
Lars Wortmann
Original Assignee
Bayer Ip Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Bayer Ip Gmbh filed Critical Bayer Ip Gmbh
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Abstract

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) y procesos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y su uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de trastornos de sangrado, osteoporosis, endometriosis, miomata, tumores dependientes de homonas, en terapias de reemplazo hormonal y en la anticoncepción.

Description

DERIVADOS DE 6.7-DIHIDRO-5H-BENZOmANULENO. PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN- PRODUCTOS FARMACÉUTICOS QUE COMPRENDEN A LOS MISMOS Y SU USO EN LA PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) y con procesos para su preparación, con su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y con su uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de trastornos de sangrado, osteoporosis, endometriosis, miomata, tumores dependientes de homonas, en terapias de reemplazo hormonal y en la anticoncepción.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los SERM son compuestos que presentan, de manera selectiva de tejidos, una acción antiestrogénica/inhibidora de estrógenos o una acción estrogénica o parcialmente estrogénica, por ejemplo en el caso del útero inhiben la acción de los estrógenos, pero en el caso de los huesos tienen una acción neutra o tipo estrógeno. Como ejemplos de tales compuestos se puede mencionar el tamoxifeno, el raloxifeno y el bazedoxifeno. Los SERM se deben diferenciar de los antiestrógenos puros, que tienen una acción completamente antagonista, que inhiben la acción de los estrógenos, en todosl os tejidos y no presentan ninguna acción estrogénica o parcialmente estrogénica en un tejido. Los SERD (subreguladores selectivos del receptor de estrógenos) pertenecen a los antiestrógenos y conducen a nivel de proteínas a una degradación completa del receptor de estrógenos en las células blanco. El compuesto fulvestrant constituye un ejemplo de un antiestrógeno puro o SERD.
Los derivados de 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno como SERM y su uso en el tratamiento de trastornos de sangrado, osteoporosis, endometriosis, miomata, tumores dependientes de homonas, las terapias de reemplazo hormonal y la anticoncepción ya fueron descritos (véase, WO 00/03979).
(WO 09/47343) Se puede consultar información adicional sobre sustancias estructuralmente más distantes, SERM o el uso de SERM particulares para el tratamiento de enfermedades específicos, por ejemplo, en EP 0584952, WO 96/21656; J. Endocrino!. 1994, 141 , 335; EP 69; US 6645951 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803-4819; US 6153768; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659-4663; DE 19521646 A1 , Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305-311 ; US 6147105, DE 101 17441 , EP 138504, DE 19622457; DE 19636625, WO 98/07740, WO 99/33855, WO 00/14104, Mol. Pharmacol. 1991 , 39: 421 -428; J. Med. Chem. 1986, 29, 2053-2059; J. Med. Chem. 1988, 31 , 1316-1326; WO 00/55137, US 20030105148, WO 2009047343, Indian Journal of Chemistry, volumen 25B, agosto de 1986, 832-837; WO04/58682 o Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554-9573.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención comprende proveer sustancias alternativas que actúan como SERM con propiedades fisicoquímicas mejoradas.
La presente invención provee compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3 y R4 representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, hidroxi, alcoxi, nitrilo, alquiisulfonilo o representan el reemplazo de un grupo CH en el anillo aromático por un átomo de nitrógeno o representan, de manera independiente entre sí, flúor - siempre que uno o más de los demás sustituyentes representen hidroxi, alcoxi, nitrilo o alquiisulfonilo R5, R6 y R7 representan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo o nitrilo, X representa hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, C3-C6-alquenilo o C3-C6-alquinilo que están opcionalmente mono o polisustituidos con halógeno, hidroxi, -CN o deuterio, Y representa C C^alquilo perfluorado o parcialmente fluorado o C3-C8-cicloalquilo perfluorado o parcialmente fluorado, m representa 4, 5, 6 ó 7, n representa 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, p representa 0, 1 ó 2 y q representa 1 , 2, 3 ó 4, y sales, solvatos o solvatos de las sales de los mismos, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
Se encontró que los derivados de 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno (I), que presentan un sustituyente aromático sustituido como se describió previamente unido en la posición 8 y que opcionalmente tienen una cadena alifática sustituida unida en la posición 9, actúan como SERM. Muchos de los derivados de 6,7- dihidro-5H-benzo[7]anuleno reivindicados tienen un efecto desestabilizante sobre el contenido de ERa (un contenido relativo remanente de ERa menor o igual al 30%). Estos compuestos presentan, sobre todo el rango estructural, una elevada acción antiestrogénica in vitro (valores de IC50 inferiores a 0,3 micromolar) y predominantemente aún valores de IC50 nanomolares de dos dígitos o de un solo dígito para la inhibición de la actividad luciferasa inducida por estradiol.
Los compuestos de acurdo con la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, donde los compuestos de las fórmulas indicadas más adelante están comprendidos por la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, y los compuestos indicados más adelante como ejemplos de trabajo, comprendidos en la fórmula (I), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que los compuestos mencionados más adelante comprendidos por la formula (I) no sean ya y sales, solvatos y solvatos de las sales.
Según su estructura, los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). En los compuestos de la fórmula (I), pueden existir estereocentros sobre el átomo de azufre (para p = 1) y/o en el radical X. Por lo tanto, la invención incluye los enantiómeros y/o los diastereómeros, y sus mezclas respectivas. Los constituyentes con uniformidad estereoisomérica se pueden aislar de dichas mezclas de enantiómeros y/o diasterómeros de una manera conocida. En el contexto de la presente invención, un compuesto es enantioméricamente puro a un exceso enantiomérico n de más del 90% (> 90% ee).
Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar en formas tautoméricas, la presente invención abarca a todas las formas tautoméricas.
En el contexto de la presente invención, las sales preferidas son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, la invención también abarca sales que por sí solas no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden ser usadas, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo a la invención incluyen sales de adición ácida de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido mélico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también incluyen las sales de las bases comunes, tales como, por ejemplo y preferiblemente, las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y sales de potasio), las sales de metales alcalino-térreos (por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o de aminas orgánicas de entre 1 y 16 átomos de carbono, tales como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
En el contexto de la invención, los solvatos se refieren a las formas de los compuestos de la invención que, en el estado sólido o líquido, forman un complejo por coordinación con las moléculas del solvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con agua. Los hidratos son los solvatos preferidos en el contexto de la presente invención.
Además, la presente invención también abarca prodrogas de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "prodrogas" incluye compuestos que por su parte pueden ser biológicamente activos o inactivos; sin embargo, durante su tiempo de residencia en el cuerpo son convertidos en los compuestos de acuerdo con la invención (por ejemplo, metabólicamente o hidrolíticamente).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el contexto de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique de otra manera: Un C;-Cfi-alquenilo representa un radical alquenilo de cadena lineal o ramificada que en general tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; a modo de ejemplo y preferiblemente es prop-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo y but-3-en-1-ilo.
Un C Cg-alquinilo representa un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que en general tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; a modo de ejemplo y preferiblemente es prop-2-in-1-ilo, but-2-in-1-ilo y but-3-in-1-ilo.
Un alquilo per se y "alq" y "alquil" en alcoxi, alquilcarbonilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino y alquilsulfonilo representan un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que en general tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, con particular preferencia entre 1 y 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Un alcoxi, a modo de ejemplo y preferiblemente, representa metoxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, ter-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Un alquilsulfonilo, a modo de ejemplo y preferiblemente, representa metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo e isopropilsulfonilo.
Un alcoxialquilo, a modo de ejemplo y preferiblemente, representa metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo.
Un cicloalauilo representa un grupo cicloalquilo que en general tiene entre 3 y 8, preferiblemente entre 5 y 7, átomos de carbono, donde el anillo también puede estar parcialmente insaturado, a modo de ejemplo y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Un halógeno incluye flúor, cloro, bromo y iodo.
El término deuterio o D se usa para describir sustancias donde, en la posición en questión, la proporción de deuterio es muy elevada en comparaión con la relación del isótopo natural, es decir, por ejemplo, los compuestos que tienen una pureza de isótopos de 10-100%, en particular una pureza de isótopo de más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 80% o más del 90%.
Un -Ci-CAalquilo perfluorado representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada completamente fluorado que en general tiene entre 1 y 4, preferiblemente entre 1 y 3, átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente representa trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo y heptafluoroisopropilo.
Un -Ci-C^-alquilo parcialmente fluorado representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada parcialmente fluorado que en general tiene entre 1 y 4 átomos de carbono - seleccionado entre, pero en un sentido no taxativo 1,2,2,2-tetrafluoroetilo, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo, 1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropilo, 1 , 1 ,2,3,3,3-hexafluoropropilo, 1 , 1 ,2,2,3,3,4,4-octafluorobutilo, 1 ,2,2,3,3,3-hexafluoro-1 -metilpropilo, 1 , 1 ,3,3,3-pentafluoro-2-(trifluorometil)propilo, 2,2,2-trifluoro-1 -metil-1 - (trifluorometil)etilo, 2-fluoro-1 ,1-bi(fluorometil)etilo. Se prefiere 1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 1 ,1 ,3,3,3-pentafluoropropilo, 1 , 1 ,2,3,3,3-hexafluoropropilo y 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo. Se prefiere particularmente 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo y 1 , 1 ,3,3,3-pentafluoropropilo.
Un -C -cicloalquilo perfluorado representa un grupo a cicloalquilo completamente fluorado que en general tiene 3-7, preferiblemente 5-6, átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente es perfluorociclopentilo y perfluorociclohexilo.
Un -C -cicloalquilo parcialmente fluorado representa un grupo cicloalquilo parcialmente fluorado que en general tiene entre 3 y 7 átomos de carbono - seleccionados, pero en un sentido no taxativo, entre: 2,2-difluorocicloheptilo, 2-fluorocicloheptilo, 3,3-difluorocicloheptilo, 3-fluorocicloheptilo, 4,4-difluorocicloheptilo, 4-fluorocicloheptilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-fluorociclohexilo, 3,3-difluorociclohexilo, 3-fluorociclohexilo, 2,2-difluorociclohexilo, 2-difluorociclohexilo, 3,3-difluorociclopentilo, 3-fluorociclopentilo, 2,2-difluorociclopentilo, 2-fluorociclopentilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo. Se prefieren 4,4-difluorociclohexilo, 4-fluorociclohexilo, 3,3-difluorociclohexilo, 3,3-difluorociclopentilo, 3,3-difluorociclobutilo y 2,2-difluorociclopropilo. Se prefiere particularmente 4,4-difluorociclohexilo.
Un símbolo * sobre un enlace indica el punto de unión en la molécula.
Cuando los radicales en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los radicales pueden estar mono o polisustituidos, a menos que se indique de otra manera. En el contexto de la presente invención, en todos los radicales que aparecen más de una vez, sus significados son independientes entre sí. Se prefiere la sustitución con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. Se prefiere muy particularmente la sustitución con un sustituyente.
La presente invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3 y R4 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, hidroxi, nitrilo, metilsulfonilo o representan el reemplazo de un grupo CH en el anillo aromático por un átomo de nitrógeno o - con la condición de que uno o más de los otros sustituyentes representan hidroxi, nitrilo, metilsulfonilo - en forma independiente entre sí representan flúor, R5 y R6 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, cloro o flúor, R7 representa hidrógeno, X representa hidrógeno o representa C^C^alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi, Y representa -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3 o -CF(CF3)2, m representa 5 o 6, n representa 3, 4, 5 o 6, p representa 0, 1 o 2 y q representa 2, 3 o 4, y sales, solvatos o solvatos de las sales de los mismos, incluyendo todas las modificaciones cristalinas. La presente invención también provee compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 representan hidrógeno y o bien R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, hidroxi, nitrilo, metilsulfonilo o representa el reemplazo de un grupo CH en el anillo aromático por un átomo de nitrógeno o bien R3 representa flúor y R4 representa hidroxi, nitrilo o metilsulfonilo, R5 y R6 representan hidrógeno, cloro o flúor, pero no representan ambos cloro y no representan ambos flúor X representa C C4-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi, Y representa -CF3 o -C2F5, m representa 5 o 6, n representa 3, 4, 5 o 6, p representa 0, 1 o 2 y q representa 2 o 3, y sales, solvatos o solvatos de las sales de los mismos, incluyendo todas las modificaciones cristalinas. La presente invención de la misma manera provee compuestos de la fórmula (II) en donde R12 representa fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-hidroxfenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-5-hidrox¡fenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-cianofenilo o 3-piridilo, R5 y Re representan hidrógeno o flúor, pero no representan ambos flúor o - si R5 representa hidrógeno - R6 representa cloro, X representa metilo, etilo, metoxietilo, metoxipropilo, hidroxietilo, 3-hidroxipropilo o 2-hidroxi-2-metilpropilo, Y representa -CF3 o -C2F5, m representa 5 o 6, n representa 3, 4, 5 o 6, p representa 0, 1 o 2, q representa 2 o 3 y sales, solvatos o solvatos de las sales de los mismos, incluyendo todas las modificaciones cristalinas. Además, la presente invención provee los siguientes compuestos: 9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(RS)-(4^,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pen dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-6 -dihidro-^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)pentil]^ 5 -/-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)pentil]-6J-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pentil}amino)pentil]-6,7-dih^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{6-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]hexil}amino)pentil]^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]hexil}amino)pentil]-6J benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-h¡drox¡fenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfin¡l]propil}am¡no)hexil]-6 -dihtó 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-dihi benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-6J-d 5 -/-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dihidro benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{5-[(RS)-(4^,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentil}amino)hexil]-6J-dihi 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidrox¡fenil)-9-[6-(met¡l{5-[(4^,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]pentil}am¡no)hexil]-6J-dihtó benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{6-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]hexil}amino)hexil]-6,7-^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifen¡l)-9-[6-(met¡l{6-[(4,4,5,5,5^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)hexil]-6J-dihi benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-mesilfenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6J-dih 5 - -benzo[7]anulen-3-ol 4-{3-hidroxi-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il}benzonitrilo 8-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4 loro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino) 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)pentil]-^ dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]^ 5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4A5,5,5-pentafluoro^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[( ^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-6,7^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9 6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{5^(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-ftuoro-3-hidroxifenil)-9-[6 metil{5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pentil}amino dih idro-5H-benzo[7]an ulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{6-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]hexil}amino^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{6^(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]hexil}amino)h dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pen 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8- (3-fluoro^-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-67 dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9- [5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-8-(3^iridil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-8-(3-piridil)-6J-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)hexil]-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-(3-piridil)-67-^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-mesilfenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]-6J-dihidro^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-mesilfenil)-9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-6J-dihi 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-mesilfenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-6J-dih^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-mes¡lfenil)-9-[6-(met¡l{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8- (4-mesilfenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-67-dih benzo[7]anulen-3-ol 9- [5-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,4,4,4^entafluorobutil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6J-dih 5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9 6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-67-dih^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6J-dihidro-^ benzo[7]anulen-3-ol 8- (3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 9- [6-(metil{3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-67-dihidro-5H-benzo[7]an 9-[6-(metil{4-[(4A4-trifluorobutil)sulfonil]bu^ 9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]a^ ol 9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,4,4,4^entafluorobutil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]prop¡l}amino)hexil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6 -dihidro benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6J-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(met¡l{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6J-dih¡dro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropent¡l)sulfin¡l]propil}amino)hexil]-8-fenil-67-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(8til{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6 -dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-h¡drox¡et¡l){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hex¡l}-8-fen¡l-6J-d¡htó 5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}am¡no]hex¡l}-8-fenil-6,^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6 -dihidro benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxi-2-metilprop¡l){3-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexi 6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 9^6 (2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfin¡l]propil}amino)hex¡l]-8-fenil-6J-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(et¡l{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}am¡no)hexil]-8-fen¡l-6J-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-^ 9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dih benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6J-dihidro^^ benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropro benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihid benzo[7]anulen-3-ol 9 6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]butil}amino)pentil]-8-fenil-6J-dihidra benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)pentil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-(3-hidroxifenil)-67-^ 5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifeni 6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol 8- (3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hex 6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9 6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-^ hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9- [6-(etil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-(3-hidroxifenil)-67-dihi benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifenil)-^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexi dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9 6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-(3-hidroxifenil)-6J-dihid benzo[7]anulen-3-ol 9 6-[(2-hidroxietil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoroprop dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6,7-dih idro-5H-benzo[7]an ulen-3-ol 9 6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxi^^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9^6-[(2-hidroxietil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifenil)-6J-dihid benzo[7]anulen-3-ol 8- (3-hidroxifenil)-9 6-[(3-hidroxipropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9- {6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifeni dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol 4-cloro-9-[6-(metil{3-[(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-cloro-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-cloro-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihi^ 5 - -benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6 dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,^ dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3^(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexi^^ 6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-cloro-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6J-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 8- (4-fluoro-3-hidroxifen¡l)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hex¡n^ benzo[7]anulen-3-ol 9- [5-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)pentil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)pentil]-6J-dihidro-^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil] 6 , 7-dih idro-5/-/-benzo[7]anu len-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)h 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil^^ dihidro-5/- -benzo[7]an u len-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6^metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]butil}am^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]butil}amin 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(f?S)-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3 (RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}am dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propil}amino) dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)h dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino^ 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde R , R2, R3 y R4 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, hidroxi, alcoxi, nitrilo, alquilsulfonilo o representan el reemplazo de un grupo CH en el anillo aromático por un átomo de nitrógeno o en forma independiente entre sí representan flúor (pero con la condición de que al menos uno o más de los otros sustituyentes representa hidroxi, alcoxi, nitrilo, alquilsulfonilo).
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde R5, Rs y R7 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo o nitrilo.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde X se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cícloalquilo, alcoxialquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquín¡lo que puede estar opcionalmente monosustituido o polisustituido con halógeno, hidroxi, -CN o deuterio.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde Y representa -( C-alquilo perfluorado o parcialmente fluorado o C3-C8-cicloalquilo perfluorado o parcialmente fluorado.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde m representa 4, 5, 6 o 7.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde n representa 2, 3, 4, 5, 6 o 7.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde p representa 0, 1 o 2.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde q representa 1 , 2, 3 o 4.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, hidroxi, nitrilo, metilsulfonilo o representan el reemplazo de un grupo CH en el anillo aromático por un átomo de nitrógeno o en forma independiente entre sí representan flúor (pero con la condición de que al menos uno de los otros sustituyentes representa hidroxi, nitrilo, metilsulfonilo).
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde R5 y R6 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, cloro o flúor.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde R7 representa hidrógeno.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde X representa hidrógeno o -d-C4-alquilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde Y representa -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3 o -CF(CF3)2.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde m representa 5 o 6.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde n representa 3, 4, 5 o 6.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde q representa 2, 3 o 4.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3 representan hidrógeno y R4 representa hidrógeno, hidroxi, nitrilo, metilsulfonilo o representa el reemplazo de un grupo CH en el anillo aromático por un átomo de nitrógeno o en donde R1, R2 representan hidrógeno R3 representa flúor y R4 representa hidroxi, nitrilo o metilsulfonilo.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde R5 y R6 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, cloro o flúor, con la condición de que R5 y R6 no representan ambos flúor, no representan ambos cloro y no representan ambos cloro y flúor.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde X representa CVC^-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde Y representa -CF3, -C2F5.
La invención además provee compuestos de la fórmula (I) en donde q representa 2 o 3.
La invención además provee compuestos de la fórmula (II) en donde R12 representa fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-hidroxfenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-cianofenilo o 3-piridilo.
La invención además provee compuestos de la fórmula (II) en donde R5 y R6 en forma independiente entre sí representan hidrógeno o flúor, pero R5 y R6 no representan ambos flúor, o R6 representa cloro y R5 representa hidrógeno.
La invención además provee compuestos de la fórmula (II) en donde X representa metilo, etilo, metoxietilo, metoxipropilo, hidroxietilo, 3-hidroxipropilo o 2-hidroxi-2-metilpropilo.
Los radicales indicados en las respectivas combinaciones o en las combinaciones preferidas forman juntos la definición del radical de manera que, de manera independiente de las respectivas combinaciones de radicales dadas, también se incluy cualquier otra combinación de radicales.
Más particularmente se prefieren las combinaciones de dos o más de los rangos preferidos mencionados previamente.
Las definiciones generales o preferidas de radicales descritas previamente se aplican al producto final de la fórmula (I) y de manera correspondiente a los materiales de partida o intermediarios necesarios en cada caso para la preparación.
La invención provee además un proceso para preparar los compuestos de acuerdo con la invención. La preparación de los compuestos (I) de acuerdo con la invención o de los compuestos (II) como un subconjunto de la fórmula (I), queda ¡lustrada con los siguientes esquemas de síntesis.
La síntesis de los intermediarios 5, preparados de manera análoga a la descripción en la patente WO 03/033461 A1 , se muestra en el siguiente general esquema de fórmula (Esquema de síntesis 1 ), donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado indicado en la fórmula (I).
(Esquema de síntesis 1) Los intermediarios 2 se sintetizan por medio de reacciones de condensación conocidos, por el especialista en el arte, de acetaldehído con uno de los intermediarios 1 (disponible comercialmente, por ejemplo, de Aldrich, ABCR) con catálisis de bases en agua con o sin adición de un solvente orgánico que sea estable bajo estas condiciones (Organic Reactions, 1968, 16, 1 ; Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322; J. Org. Chem. 1951 , 16, 1519; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901 ). En este caso, se prefiere en particular la reacción con hidróxido de potasio con adición de diclorometano a 1 -30 °C. Los intermediarios 2 se hacen reaccionar luego bajo condiciones de Knoevenagel que son conocidas por el especialista en el arte con un ácido arilacético (disponible comercialmente, por ejemplo, de Aldrich, ABCR) (Organic Reactions 1967, 15, 204; Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8013). Se prefiere particularmente la reacción con anhídrido acético y trietilamina a temperatura de reflujo. Los intermediarios 4 se sintetizan mediante hidrogenaciones catalíticas conocidas por el especialista en el arte (Houben Weilo, "Methoden der organischen Chemie" [Métodos de Química Orgánica], volumen 4/1c parte 1 , página 14 y sig., (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York). Los intermediarios 5 se preparan mediante reacciones de cierre de anillo conocidas por el especialista en el arte de acuerdo con Friedel-Crafts (Chem. Rev. 1970, 70, 553; J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981 , 46, 2974; J. Med. Chem. 1986, 29, 1615). Se menciona como particularmente preferido el uso de pentóxido de fósforo en ácido metansulfónico o en ácido trifluorometansulfónico en el rango de temperatura de 0-30°C.
Como alternativa, los intermediarios 5 se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de síntesis 2, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado indicado en la fórmula (I), pero no representan bromo.
Intermediario K lntermediario5 (Esquema de síntesis 2) La preparación de los intermediarios 5 también puede efectuarse por arilación de los Intermediarios K, bien conocida por el especialista en el arte {J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11 108; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 , 1473; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001 , 57, 5967; J. Org. Chem. 2001 , 66, 3284; J. Org. Chem. 2006, 71 , 3816; Org. Lett. 2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org. Lett. 2003, 5, 1479; J. Org. Chem. 2006, 71 , 685; Tetrahedron 2005, 61 , 9716; Angew. Chem. 2005, 117, 2497; Angew. Chem. 2005, 117, 407; Angew. Chem. 2006, 118, 7789). Para tal fin, se hace reaccionar un compuesto de paladio (por ejemplo Pd(OAc)2, Pd2(dba)3) con un ligando (por ejemplo BINAP, 2,2'-bi(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo, xantfós, trifenilfosfina, DTPF, 1 , 1 '-bi(di-o-tolilfosfino)ferroceno, 1 ,3-di-ter-butil-2-cloro-1 ,3,2-diazafosfolidina, 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina) en un solvente (por ejemplo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ter-butil metil éter) con una base (por ejemplo, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hexametildisilazida de potasio, fosfato tripotásico, carbonato de cesio) y un triflato o haluro aromático a una temperatura de 40-160°C. tEI ajuste de la temperatura también depende del solvente. El compuesto de paladio utilizado también se puede conectar a ligandos correspondientes de antemano tal como, por ejemplo, alil[1 ,3-bi(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]cloropaladio(ll), al¡l[1 ,3-bi(2,6-diisopropilfenil)-2-imidazolidiniliden]cloropaladio(ll), Pd(dppf)CI, [PdBrPtBu]2. Para las reacciones se prefiere particularmente el uso de acetato de paladio(ll) con BINAP o xantfós o alilcloro(1 ,3-bi(2,6-di-isopropilfenil)imidazol-2-iliden)paladio. Aquí se prefiere particularmente una sal de un metal alcalino de un alcohol como base en THF a 60-80°C. Se prefiere muy particularmente la reacción con acetato de paladio(ll), xantfós, ter-butóxido de sodio en THF bajo reflujo. Aquí, el exceso de haluro de arilo debe mantenerse tan bajo como sea posible; preferiblemente, se usa un solo equivalente de haluro de arilo y un equivalente de cetona.
Los intermediarios 10 se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema de síntesis 3, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 y también m tienen el significado indicado en la fórmula (I).
-CHj-, -(CHj -, Intermediario 9 -(CH,)3-, -(CHJ Intermediario 8 Intermediario 7 Intermediario 10 (Esquema de síntesis 3) El intermediario 6 se puede preparar bajo condiciones conocidas por el especialista en el arte (Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1 , 97; J. Org. Chem. 1996, 61 , 8536; Synthesis 2002, 2064). También es posible preparar sulfonil enol éteres perfluorados análogos, donde el radical nonafluorobutilo es reemplazado, por ejemplo, por trifluorometilo. Se prefiere en particular la preparación del intermediario 6 con la reacción en presencia de aminas orgánicas en éteres o solventes halogenados. Se prefiere muy particularmente la reacción con fluoruro de nonafluorobutilsulfonilo en tetrahidrofurano/ter-butil metil éter con 2,3,4,5,7,8,9, 10-octahidropirido[1 ,2-4][1 ,3]diazepina como base con enfriamiento a 0-15 °C. Los intermediarios 7 se pueden preparar de acuerdo con Sonogashira usando un catalizador de paladio (por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), Pd(CI)2(PPh3)2 y catalizadores comparables) y una base de amino en un solvente aprótico (Chem. Rev. 2007, 107, 874; Synthesis 1986, 320; Angew. Chem. 1994, 106, 1568), como es conocido por el especialista en el arte. Se prefiere particularmente la reacción con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y trietilamina en DMF a 60-100 °C. Los intermediarios 8 se pueden sintetizar mediante métodos conocidos por el especialista en el arte (J. Org. Chem. 1990, 55, 3484; J. Org. Chem. 1964, 29, 3660; Chem. Ber. 1959, 92, 541 ) usando un catalizador de un metal de transición e hidrógeno. Se prefiere particularmente la hidrogenación con paladio. Se prefiere muy particularmente la hidrogenación en metanol con adición de una base tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio. Para obtener el intermediario 9, se debe clivar metil éter utilizando métodos conocidos por el especialista en el arte ("Protective Groups in Organic Synthesis" 3a edición, página 250 y sig., (1999), John Wiley & Sons, Nueva York). Se prefiere particularmente el clivaje con tribromuro de boro, y se prefiere muy particularmente el clivaje cleavage del metilo éter con tribromuro de boro con adición de un derivado de piridina (por ejemplo, lutidina) con enfriamiento en un solvente inerte (por ejemplo, diclorometano) a 0-10 °C. El intermediario 9 es convertido el intermediario 10 por bromación del grupo hidroxilo, como es conocido por el especialista en el arte (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; Tetrahedron Lett, 1973, 3937; Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801 ; J. Org. Chem. 1969, 34, 212; J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139; J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1 , 1980, 2866; J. Org. Chem. 1986, 51 , 5291 ; J. Org. Chem. 1962, 27, 349). Se prefiere particularmente el uso de trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en un solvente inerte (por ejemplo, tetrahidrofurano) a 0-10 °C.
Los intermediarios 15 se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de síntesis 4, donde Y, q, n, X tienen el significado indicado en la fórmula (I).
Intermediario 15 (Esquema de síntesis 4) Los intermediarios 11 disponibles comercialmente (por ejemplo, de Aldrich) son convertidos mediante métodos conocidos por el especialista en el arte en los intermediarios 12 (J. Chem. Soc. 1939, 1248; Synthesis 1996, 594; Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671). Los intermediarios 13 se pueden sintetizar mediante métodos conocidos por el especialista en el arte (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700). Los intermediarios 14 se preparan mediante métodos de síntesis conocidos por el especialista en el arte (Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998). Los intermediarios 15 se sintetizan mediante métodos conocidos por el especialista en el arte (Org. Synth. Coll., volumen 1 , 102, 1941 ; Org. Synth. Coll. Vol. 2, 290, 1943; Org. Synth. Coll. volumen 3, 256, 1953; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658).
Los intermediarios 17 se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de síntesis 5, donde Y, q, n y X tienen el significado indicado en la fórmula (I).
Intermediario 17 (Esquema de síntesis 5) Los intermediarios 16 se puede preparar mediante métodos conocidos por el especialista en el arte {Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45; J. Org. Chem. 1962, 27, 282). Se prefiere particularmente la oxidación con metaperiodato. Se prefiere muy particularmente la oxidación con metaperiodato de sodio. Los intermediarios 17 se pueden preparar como se describió para la preparación de los intermediarios 15.
Los intermediarios 19 se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de síntesis 6, donde Y, q, n y X tienen el significado indicado en la fórmula (I).
Intermediario 1 Intermediario 18 Intermediario 19 (Esquema de síntesis 6) Los intermediarios 18 se pueden preparar mediante métodos conocidos por el especialista en el arte (J. Org. Chem. 1957, 22, 241 ; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941 , 63, 2939; Org. Lett. 1999, 1 , 189). Se prefiere particularmente la oxidación con perácidos. Los intermediarios 19 se pueden preparar como se describió para los intermediarios 15.
Los intermediarios 13 también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de síntesis 7, donde Y y q tienen el significado indicado en la fórmula (I).
(Esquema de síntesis 7) Los intermediarios 13 también se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de halógeno mediante métodos conocidos por el especialista en el arte (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700; J. Org. Chem. 1984, 49, 3231 ).
El intermediario 23 se puede preparar de acuerdo con el Esquema de síntesis 8.
Intermediario 21 20 (Esquema de síntesis 8) El intermediario 21 se pueden sintetizar como se describió para los intermediarios 14. El intermediario 22 se prepara de manera análoga a la preparación de los intermediarios 16. La desprotección de la función amino en el intermediario 23 se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos por el especialista en el arte (por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis" 3a edición, página 565 y sig., (1999), John Wiley & Sons, Nueva York).
Los ejemplos de compuestos se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema de síntesis 9 por reacción de los intermediarios 15, 17, 19 ó 23 con el intermediario 10, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p, q, X, Y tienen el significado indicado en la fórmula (I).
Compuestos de ejemplo (Esquema de síntesis 9) Las reacciones se pueden llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos por el especialista en el arte como se describe para la conversión del intermediario 14 en el intermediario 15. Se prefiere particularmente la reacción en la presencia de un ioduro de metal alcalino y un carbonato de los metales alcalinos en un solvente aprótico tal como, por ejemplo, DMF o NMP.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen un espectro de acción farmacológico y farmacocinético impredecible y útil. Por lo tanto, los mismos son apropiados para su uso como medicamentos en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales. En el contexto de la presente invención, el término "tratamiento" incluye profilaxis. La eficacia farmacéutica de los compuestos de acuerdo con la invención puede explicarse por su acción como SERM.
La presente invención se relaciona además con el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente de enfermedades ginecológicas, en particular para aliviar los síntomas de la andropausia y la menopausia, es decir en una terapia de reemplazo hormonal (HRT) masculina y femenina, tanto para la prevención como para un tratamiento; para el tratamiento de los problemas que acompañan a una dismenorrea; el tratamiento de un sangrado uterino disfuncional; el tratamiento de acné; la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares; el tratamiento de hipercolesterolemia y de hiperlipidemia; la prevención y el tratamiento de aterosclerosis; para inhibir la proliferación de las células de la musculatura lisa arterial; para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido; el tratamiento de hipertensión pulmonar primaria; para la prevención y el tratamiento de osteoporosis (Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. y Bryant, H. U.: Raloxifene [LY 139481 HCI] prevenís bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63 - 69, 1994); para prevenir la pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas, en mujeres histerectomizadas o en mujeres que fueron tratadas con agonistas o antagonistas de LHRH; para inhibir la maduración del esperma; en el tratamiento de artritis reumatoide; para la prevención del mal de Alzheimer; en el tratamiento de endometriosis; el tratamiento de miomata; el tratamiento de miomata y endometriosis en combinación con LHRH análogos; en el tratamiento de tumores dependientes de homonas, por ejemplo de cáncer de mama o, por ejemplo, de carcinoma de endometrio, en el tratamiento de enfermedades prostáticas, en el tratamiento de enfermedades benignas de la mama, por ejemplo, una mastopatía.Aún más, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para una anticoncepción tanto masculina como femenina, basado en su perfil farmacológico.
La presente invención provee además el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento de la esterilidad y para inducir la ovulación.
La presente invención provee además el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y la profilaxis de un accidente cerebrovascular y del mal de Alzheimer y de otras enfermedades del sistema nervioso central, que están acompañadas de muerte de neuronas.
La presente invención provee además el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en la producción de un producto medicinal para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas previamente.
La presente invención provee además un método para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas previamente, usando una cantidad eficaz de los compuestos de la invención.
La presente invención provee asimismo el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas previamente.
Además, la presente invención provee los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas previamente.
La presente invención también provee medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención y por lo menos uno o más compuestos activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. A modo de ejemplo, los siguientes compuestos se pueden mencionar como compuestos activos adecuados para dichas combinaciones: gestágenos, estrógenos (por ejemplo, en el contexto de una terapia sustitutiva adyuvante [add-back]) y antagonistas del receptor de progesterona.
Los estrógenos son compuestos (compuestos naturales o sintéticos, esferoides y no esteroides) que presentan una eficacia estrogénica. Dichos compuestos comprenden, por ejemplo: etinil estradiol, estradiol, sulfamatode estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, estrona, mestranol, estriol, succinato de estriol y estrógenos conjugados, incluyendo estrógenos conjugados tales como sulfato de estrona, sulfato de 17p-estradiol, sulfato de 17a-estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17p-dihidroequilina, sulfato de 17a-dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 173-dihidroequilenina y sulfato de 17a-dihidroequilenina. Los estrógenos especialmente interesantes son etinil estradiol, estradiol, sulfamato de estradiol, valerato de estradiol, 15-benzoato de estradiol, estrona, mestranol y sulfato de estrona. Los estrógenos preferidos son etinil estradiol, estradiol y mestranol, y el etinil estradiol es especialmente preferido.
Los gestágenos, en el sentido de la presente invención, se interpretan ya sea como la propia progesterona natural o como los derivados sintéticos (esteroides y no esteroides), que al igual que la propia progesterona se unen al receptor de progesterona y, a dosis superiores a la dosis inhibidora de la ovulación, inhiben la ovulación. Se pueden mencionar los siguientes como ejemplos de gestágenos: levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, didrogesterona, drospirenona, 33-hidroxidesogestrel, 3-cetodesogestrel (= etonogestrel), 17-deacetilnorgestimato, 19-norprogesterona, acetoxipregnenolona, alilestrenol, amgestonea, cloromadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gestrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol (= linoestrenol), mecirogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindrona (= noretisterona), noretinodrel, norgestrel (incluyendo d-norgestrel y dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17a)-17-hidroxi-11 -metilen-19-norpregna- , 15-dien-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, algestona acetofenida, nestorona, promegestona, éster de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-17-hidroxiprogesterona, 17a-etinil-testosterona, 17a-etinil-19-nortestosterona, oxima d-17p-acetoxi-13p-etil-17a-etinil-gon-4-en-3-ona o los compuestos divulgados en WO 00/66570, en particular tanaproget. Se prefiere levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, drospirenona, didrogesterona y dienogest. La drospirenona y el dienogest son especialmente preferidos.
Los antagonistas del receptor de progesterona son compuestos que inhiben la acción de la progesterona sobre su receptor. Como ejemplos de los mismos se puede mencionar, RU 486, onapristona, lonaprisán (11 p-(4-acetilfenil)-17p-hidroxi-17a-(1 ,1 ,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona, véase WO 98/34947) y los compuestos reivindicados en WO 08/58767.
Sin embargo, también son posibles las combinaciones con uno o más compuestos activos adicionales, en particular las combinaciones con inhibidores de aromatasa, inhibidores de 17beta HSD1 , inhibidores de esteroide sulfatasa (STS), análogos de LHRH, antagonistas de LHRH, agonistas y antagonistas de GnRH, antagonistas del receptor de kisspeptina ( ISSR), moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SAR ), andrógenos, moduladores selectivos del receptor de progesterona (SPRM), gestágenos, antigestágenos (antagonistas del receptor de progesterona), anticonceptivos orales, estrógenos, inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógenos (MAP) e inhibidores de AP quinasas quinasas ( kk3/6, ek1/2, Erk1/2,) inhibidores de proteína quinasas B (PKBa/ß/?; Akt1/2/3), inhibidores de fosfoinositida 3-quinasas (PI3K), inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK1/2), inhibidores la vía de señales inducida por hipoxia (inhibidores HIFIalfa, activadores de prolilo hidroxilasas), inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), antagonistas del receptor de prostaglandina F (FP) (PTGFR) y drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAID) para el tratamiento de endometriosis.
La invención también se relaciona con preparaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula general I (o una sal de adición fisiológicamente aceptable del mismo con ácidos orgánicos e inorgánicos) y con el uso de estos compuestos en la preparación de medicamentos, en particular para las indicaciones mencionadas previamente.
Los compuestos se pueden usar para las indicaciones mencionadas previamente, tanto por administración oral como parenteral.
Los compuestos también se pueden usar en combinación con la vitamina D3 natural o con análogos de calcitriol para la osteogénesis o como una terapia de soporte para aquellas terapias que causan pérdida de masa ósea (por ejemplo, una terapia con glucocorticoides, una quimioterapia).
Los compuestos de la fórmula general I también se pueden usar en combinación con antagonistas del receptor de progesterona o en combinación con estrógenos puros y, en particular, se pueden usar en una terapia de reemplazo hormonal y en el tratamiento de trastornos ginecológicos y para controlar la fertilidad femenina. Ya se ha descrito un producto terapéutico, que comprende un estrógeno y un antiestrógeno puro para su uso simultáneo, sucesivo o separado de en una terapia selectiva con estrógeno de estados perimenopáusicos o postmenopáusicos, en EP-A 0 346 014.
Los compuestos de la fórmula general I también se pueden administrar en combinación con gestágenos y sustancias con acción gestagénica, en particular para su uso en mujeres premenopáusicas en el tratamiento de enfermedades ginecológicas, tales como endometriosis, miomata o trastornos de la menstruación como por ejemplo dismenorrea o hipermenorrea, o en el tratamiento de tumores dependientes de homonas como por ejemplo el cáncer de mama.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden administrar ya sea de manera continua (por ejemplo una vez por día) o en regímenes intermitentes. A modo de ejemplo (pero no exclusivamente) se pueden mencionar regímenes de tratamiento tales como una vez por semana, una vez por mes, diariamente sobre un período de varios días, en particular los días del ciclo menstrual femenino (por ejemplo, los 14 días consecutivos de la fase secretora o varios días en la mitad del ciclo menstrual). Los compuestos de la fórmula general I también se pueden administrar de manera continua sobre un período de tratamiento más prolongado (por ejemplo, 14-168 días succesivos) seguido por una pausa en el tratamiento, que puede ser fija (por ejemplo, 14-84 días) o flexible y puede durar hasta la menstruación siguiente. En estos regímenes de tratamiento intermitentes los compuestos de la fórmula general I pueden administrarse solos o en combinación con las terapias combinadas mencionadas previamente, y estos por su parte pueden ser administrados de manera continua o de lo contrario también de manera intermitente.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentar una acción sistémica y/o local. Para tal fin, se pueden administrar de una forma apropiada como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como un implante o un stent.
Para dichas rutas de aplicación, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de dosificación adecuadas.
Las formas de dosificación que funcionan de acuerdo con el arte anterior, con una liberación de los compuestos de acuerdo con la invención de manera rápida y/o de una manera modificada, y que contienen a los compuestos de la invención en una forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, por ejemplo como tabletas (tabletas no recubiertas o recubiertas, por ejemplo con recubrimientos entéricos o con recubrimientos que se disuelven con un retardo o con recubrimientos insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), tabletas que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), tabletas recubiertas con azúcar, gránulos, pélets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede efectuarse evitando un paso de absorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con la inclusión de absorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de dosificación adecuadas para una administración parenteral son, entre otras, preparados para inyección e infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Las formas de dosificación adecuadas para las otras rutas de administración son, por ejemplo, las formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores para polvos, nebulizadores), gotas nasales, soluciones y aerosoles; tabletas, películas/obleas o cápsulas, para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas u oftalmológicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas multifase), suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como por ejemplo parches), leches, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes, sistemas intrauterinos, anillos vaginales o stents.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en las formas de dosificación especificadas. Esto se puede realizar de una manera conocida por sí misma, por mezclado con auxiliares inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Estos auxiliarles incluyen, por ejemplo, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores de sabor y/o olor.
La presente invención se relaciona además con productos medicinales que comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o más auxiliares inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables y su uso para los fines mencionados previamente.
En el caso de una administración oral, la cantidad por día comprende entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de la fórmula general I que se puede administrar varía sobre un rango amplio y abarca cualquier cantidad eficaz. La cantidad del compuesto administrado puede ser de 0,01 -100 mg/kg de peso corporal por día, dependiendo de la condición a tratar y el método de administración.
Sin embargo, opcionalmente puede ser necesario apartarse de las cantidades establecidas, dependiendo fundamentalmente del peso corporal, la ruta de administración, la respuesta individual a la active sustancia, el tipo de preparación y el punto de tiempo o intervalo durante el cual tiene lugar la administración. Por lo tanto, en algunos casos puede ser suficiente emplear cantidades menores que la cantidad mínima mencionada previamente, mientras que en otros casos puede ser necesario exceder el límite máximo establecido. En el caso de administrar cantidades relativamente grandes, puede ser aconsejable dividir las mismas en varias dosis individuales en el transcurso del día.
A menos que se indique de otra manera, los porcentajes en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso; y las partes son partes en peso. Las proporciones de solventes, relaciones de dilución y la información acerca de la concentración para líquidos/soluciones líquidas se refieren en cada caso al volumen.
Listado de abreviaturas, química Abreviaturas y acrónimos: Purificación de los compuestos de acuerdo con la invención En algunos casos, los compuestos de acuerdo con la invención se podrían purificar por HPLC preparativa, por ejemplo usando un aparato autopurificante de Waters (detección de los compuestos por medio de detección de UV y ionización por electroatomización) en con columnas para HPLC preempaquetadas, disponibles comercialmente, (por ejemplo, la columna XBridge (de Waters), C18, 5 µ??, 30 x 100 mm). Se usó acetonitrilo/agua con adiciones de amoníaco, acetato de amonio, ácido trifluoroacético o ácido fórmico como sistema de solventes. En lugar de acetonitrilo, también se podría usar, por ejemplo, metanol.
El flujo durante la purificación era de 50 ml/min.
En algunos casos los compuestos de acuerdo con la invención fueron purificados mediante los siguientes métodos: Bomba 2525 del sistema de autopurificación por HPLC Waters, inyector de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, ZQ 4000, columna: XBridge C18, 5 µ?t?, 100 x 30 mm, 50 ml/min, fase móvil: Método X (véase la enumeración a continuación), detección por DAD rango de barrido 210-400 nm, ELSD, S ESI (+), ESI (-), rango de barrido 160-1000 m/z.
Método 1 : Fase móvil: agua con 0,2% de amoníaco-acetonitrilo 50:50, 0-1 minuto; 50:50 -> 20:80, 1-7,5 minutos; 20:80 -> 1 :99, 7,5-7,52 minutos; 1 :99, 7,52-10 minutos Método 2: Fase móvil: agua con 0,2% de amoníaco-acetonitrilo 99:1 , 0-1 minuto; 99: 1 -> 1 :99, 1-7,5 minutos; 1 :99, 7,5-10 minutos Método 3: Fase móvil: agua con 0,2% de amoníaco-acetonitrilo 99:1 , 0-1 minuto; 99:1 -> 1 :99, 1-7 minutos; 1 :99, 7-10 minutos Método 4: Fase móvil: agua con 0,2% de amoníaco-acetonitrilo 30:70, 0-1 minuto; 30:70 -> 1 :99, 1 -7,5 minutos; 1 :99, 7,5-10 minutos Método 5: Fase móvil: agua con 0, 1 % de amoníaco-acetonitrilo 30:70, 0-1 minuto; 30:70 -> 1 :99, 1 -7,5 minutos; 1 :99, 7,5-10 minutos Método 6: Fase móvil: agua con 0,1 % de acetato de amonio-acetonitrilo 30:70, 0-1 minuto; 30:70 -> 1 :99, 1-7,5 minutos; 1 :99, 7,5-10 minutos Método 7: Fase móvil: agua con 0,1 % de acetato de amonio-acetonitrilo 99:1 , 0-1 minuto; 99:1 -> 1 :99, 1-7,5 minutos; 1 :99, 7,5-10 minutos Método 8: Fase móvil: agua con 0, 1 % de acetato de amonio-acetonitrilo 70:30, 0-1 minuto; 70:30 -> 40:60, 1-7,5 minutos; 40:60, 7,5-10 minutos Método 9: Fase móvil: agua con 0,1 % de acetato de amonio-acetonitrilo 50:50, 0-1 minuto; 50:50 -> 1 :99, 1 -7,5 minutos; 1:99, 7,5-10 minutos Método 10: Fase móvil: agua con 0,1% acetato de amonio-acetonitrilo 50:50, 0-1 minuto; 50:50 -> 20:80, 1-7,5 minutos; 20:80 -> 1 :99, 7,5-7,52 minutos; 1 :99, 7,52-10 minutos Método 11 : Fase móvil: agua con 0,1 % de ácido fórmico-metanol 70:30, 0-1 minuto; 70:30 -> 1 :99, 1-7,5 minutos; 1 :99, 7,5-10 minutos Método 12: Fase móvil: agua con 0, 1 % de ácido fórmico-acetonitrilo 99:1 , 0-1 minuto; 99:1 -> 1 :99, 1-7,5 minutos; 1 :99, 7,5-10 minutos Se usó secado por congelamiento o centrifugación bajo vacío para eliminar la mezcla de solventes de HPLC. Los compuestos así obtenidos se pueden encontrar en la forma de sales de TFA o sales de formato y se podrían transformar en las respectivas bases libres mediante procedimientos de laboratorio estándar conocidos por el especialista en el arte.
En algunos casos los compuestos de acuerdo con la invención se pueden purificar por cromatografía de gel de sílice. Para este fin, son adecuados, por ejemplo, los cartuchos de gel de sílice preempaquetados (por ejemplo de Separtis, gel de sílice Isolute® Flash) en combinación con el cromatógrafo Flashmaster II (Argonaut/Biotage) y también se podrían usar solventes o mezclas de solventes para cromatografía tales como, por ejemplo, hexano, acetato de etilo y también diclorometano y metanol, y adiciones de solución acuosa de amoníaco.
Análisis estructural de los compuestos de acuerdo con la invención En algunos casos los compuestos de acuerdo con la invención fueron analizados por LC-MS: Uno de los métodos de análisis utilizados se basó en los siguientes parámetros: Sistema Waters Acquity UPLC-MS: Inyector de solvente binario, inyector/organizador de muestras, controlador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001 , columna: Acquity BEH C18, 1 ,7 µp?, 50 x 2, 1 mm. Se usó agua con 0,1 % de TFA o con 0, 1 % de ácido fórmico como solvente A. El solvente B consistía de acetonitrilo. Gradiente 0-1,6 min 1-99% de B, 1 ,6-2,0 min 99% de B, flujo 0,8 ml/min, temperatura de 60 °C, solución de muestra 1 ,0 mg/ml en acetonitrilo/agua 7:3, inyección de 2,0 µ?, detección por rango de barrido DAD de 210-400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), rango de barrido 160-1000 m/z.
En algunos casos los compuestos de acuerdo con la invención fueron analizados por LC-MS: tiempos de retención Rt del análisis por LC-MS: detección: UV = 200-400 nm (sistema de HPLC Acquity de Waters)/MS 100-800 dalton; 20 V (Micromass/Wafers ZQ 4000) en modalidad ESlpos (para producir iones moleculares de carga positiva); columna de HPLC: X Bridge (Waters), 2,1 x 50 mm, BEH 1 ,7 µ??; solvente: A: agua/0,05% de ácido fórmico, B: acetonitrilo. Gradiente: 10-90% de B en 1 ,7 min, 90% de B durante 0,2 min, 98-2% de B en 0,6 min; velocidad de flujo: 1 ,3 ml/min.
En algunos casos se usó un instrumento Waters ZQ4000 o un detector de masa de un solo cuadrupolo API (ionización por presión atómica) (Waters) para registrar el espectro de masa.
En los datos de NMR de los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan los siguientes símbolos: Las sustancias que no se describieron en la patente 03/033461 A1 pero que se pueden sintetizar de una manera análoga se describirán a continuación.
Intermediario 1-2 (£)-3-(2-Cloro-3-metoxifenil)acrilaldehído: Se agregaron 52 mi de solución de hidróxido de potasio 20% a 20 g (0, 117 mol) de 2-cloro-3-metoxibenzaldehído en 130 mi de diclorometano y 80 mi de agua. Luego se agregaron 26 mi de acetaldehído en 77 mi de agua por goteo a lo largo de 3 horas, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se ajustaron a pH 5-6 con ácido acético-agua 1 :3, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9: 1 y 4: 1). Se obtuvieron 9,2 g (40% del rendimiento teórico) de producto.
H R N (400 MHz, cloroformo-d,): d = 3,94 (s, 3H), 6,70 (dd, 1 H), 6,98-7,04 (m, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2H), 8,00 (d, 1 H), 9,77 (d, 1 H).
Intermediario 2-2 (£)-3-(2-Fluoro-3-metoxifenil)acrilaldehído: Se disolvieron 50 g de hidróxido de potasio en 250 mi de agua, y se agregaron 50 g (0,324 mol) de 2-fluoro-3-metoxibenzaldehído en 200 mi de diclorometano. Se agregaron 57, 16 g de acetaldehído en 250 mi de agua por goteo a lo largo de 3 horas. Luego se continuó la agitación durante la noche y durante otro día a temperatura ambiente. Se agregaron 15 g de acetaldehído en 60 mi de agua por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 horas. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se ajustaron a pH 5-6 con ácido acético-agua 1 :4, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 95:5 y 90:10). Se obtuvieron 38 g (65% del rendimiento teórico) de producto.
'H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 3,92 (s, 3H), 6,77 (dd, 1 H), 7,02-7,07 (m, 1 H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,69 (d, 1 H), 9,73 (d, 1 H).
Intermediario 3-2 (E)-3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)acrilaldehído: Se agregaron 142 mi de solución de hidróxido de potasio 20% a 50 g (0,324 mol) de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído en 250 mi de diclorometano. A lo largo de 2 horas, se agregaron 73 mi (1 ,298 mol) de acetaldehído en 210 mi de agua por goteo por debajo de 30°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. En cuatro días, se agregó en cada caso 1 equivalente molar de acetaldehído por goteo en 3 porciones de 6 mi, y la mezcla se agitó durante la noche o durante el fin de semana. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se ajustaron a pH 5-6 con ácido acético-agua 1 :3, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 95:5, 90:10, 85:15, 80:20 y 70:30). Se obtuvieron 17,56 g (30% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 3,93 (s, 3H), 6,64 (dd, 1 H), 7, 1 1-7, 17 (m, 3H), 7,42 (d, 1 H), 9,69 (d, 1 H).
Intermediario 1-3 ácido (4£)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-fenilpenta-2,4-dienoico: Se agregaron 6,232 g (0,046 mol) de ácido fenilacético y 12,69 mi (0,091 mol) de trietilamina a 9,0 g (0,046 mol) de (E)-3-(2-cloro-3-metoxifenil)acrilaldehído y 8,64 mi (0,091 mol) de anhídrido acético. La mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. La reacción se volcó sobre hielo/agua con ácido clorhídrico concentrado 5% en volumen y se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se agregó éter diisopropílico al residuo, y el producto se retiró por filtración con succión y se secó en una cabina de secado. Se aislaron 6,5 g (45% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (300 MHz, cloroformo-di): d = 3,90 (s, 3H), 6,76-6,88 (m, 2H), 7,03 (dd, 1 H), 7, 13 (t, 1 H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,37-7,53 (m, 4H), 7,80 (d, 1 H).
Intermediario 2-3 ácido (4E)-5-(2-fluoro-3-metox¡fenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)penta-2,4-dienoico: Se agregaron 2,811 g (0,015 mol) de ácido (4-fluoro-3-metoxifenil)acético y 4,23 mi (0,031 mol) de trietilamina a 2,5 g (0,014 mol) de (£)-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)achlaldehído y 2,88 mi (0,031 mol) de anhídrido acético. La mezcla se agitó a 100°C durante 10 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se volcó sobre hielo/agua con ácido clorhídrico concentrado 5% en volumen y se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se agregó éter diisopropílico al residuo, y el producto se retiró por filtración con succión y se secó en una cabina de secado. Se aislaron 2,2 g (46% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,73-6,84 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H).
Intermediario 3-3 ácido (2£ Z,4£)-2,5-bis(4-fluoro-3-metoxifenil)penta-2,4-dienoico: Se agregaron 30,05 g (0, 163 mol) de ácido (4-fluoro-3-metoxifenil)acético y 47,4 mi (0,342 mol) de trietilamina a 28,00 g (0,155 mol) de (£)-3-(4-fluoro-3-metox¡fenil)acr¡laldehído y 32,3 mi (0,342 mol) de anhídrido acético. La mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas. La reacción se volcó sobre hielo/agua con ácido clorhídrico concentrado 5% en volumen, se agitó durante 1 hora y se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron cuatro veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se agregaron 200 mi de éter diisopropílico al residuo, y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas, se retiró por filtración con succión, se lavó con éter diisopropílico frío y se secó a 40°C en una cabina de secado. Se aislaron 31 ,3 g (55% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: isómero principal: d = 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,70 (dd, 1 H), 6,84 (ddd, 1 H), 6,88-7,10 (m, 5H), 7,14 (dd, 1 H), 7,72 (d, 1 H).
Intermediario 4-3 ácido (4£)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)penta-2,4-dienoico Una mezcla de 12,2 g de 3-(2-cloro-3-metoxifenil)acrilaldeh(do y 12,6 g de ácido (4-fluoro-3-metoxifenil)acético en 12,9 mi de anhídrido acético y 18,9 mi de trietilamina se agitó a 100°C durante 7,5 h. La mezcla se volcó sobre hielo-agua (acidificada con solución de ácido clorhídrico 5%), se extrajo con diclorometano, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se precipitó con éter helado. Esto dio 3,6 g de un sólido. C19H16CIF04 (362,79). MS (ESlpos) masa encontrada: 362,00.
Intermediarios 4 Procedimiento General 4 para la preparación de 4: se disolvió 1 g de ácido diencarboxílico en 20-25 mi de tetrahidrofurano y se hidrogenó con 0, 1-0,2 g de paladio sobre carbono activado 10% en peso a presión estándar hasta completarse la incorporación de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración a través de Kieselguhr y se lavó con tetrahidrofurano. El material filtrado se concentró hasta secar. El producto se obtuvo con rendimiento cuantitativo.
Intermediario 1-4 ácido 5-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-fenilpentanoico: Se hicieron reaccionar 10,0 g (31 ,8 mmol) de (4E)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-fenilpenta-2,4-dienoico ácido de acuerdo con el procedimiento general 4. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,47-1 ,72 (m, 2H), 1 ,78-1 ,93 (m, 1 H), 2,07-2,22 (m, 1 H), 2,65-2,88 (m, 2H), 3,58 (t, 1 H), 3,88 (s, 3H), 6,74-6,81 (m, 2H), 7, 11 (t, 1 H), 7,21-7,35 m, 5H).
Intermediario 2-4 ácido 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)pentanoico: Se hicieron reaccionar 36,0 g (103,9 mmol) de ácido (4E)-5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)penta-2,4-dienoico de acuerdo con el procedimiento general 4. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,46-1 ,70 (m, 2H), 1 ,73-1 ,91 (m, 1 H), 2,02-2, 16 (m, 1 H), 2,56-2,74 (m, 2H), 3,52 (t, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,62-7,07 (m, 6H).
Intermediario 3-4 ácido 2,5-bis(4-fluoro-3-metoxifenil)pentanoico.
Se hicieron reaccionar 33,3 g (96,2 mmol) de ácido (4E)-2,5-bis(4-fluoro-3-metoxifenil)penta-2,4-dienoico de acuerdo con el procedimiento general 4. 1H R N (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,44-1 ,69 (m, 2H), 1 ,70-1 ,89 (m, 1 H), 1 ,99-2,14 (m, 1 H), 2,48-2,66 (m, 2H), 3,50 (t, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,63 (ddd, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 6,80 (ddd, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,91-7,05 (m, 2H).
Intermediario 4-4 ácido 5-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)pentanoico Se hicieron reaccionar 3,6 g de ácido (2£,4£)-5-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)penta-2,4-dienoico de acuerdo con el procedimiento general 4. Esto dio 3,6 g del compuesto del título. CigH2oCIF04 (366,82). 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-d): d 1,48 - 1 ,70 (m, 2H), 1 ,81 - 1 ,90 (m, 2H), 2,04 - 2,19 (m, 1 H), 2,71 - 2,80 (m, 1 H), 3,54 (t, 1 H), 6,75 - 6,86 (3H), 6,90 (dd, 1 H), 7, 12 (t, 1 H).
Intermediarios 5 Procedimiento General 5 para la preparación de 5 bajo exclusión de la humedad atmosférica: se disolvió 1 g de ácido carboxilico en 5-7,2 mi de ácido metansulfonico y se agregaron 2,7-2,8 equivalentes de pentóxido de fósforo en porciones con enfriamiento. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3-16 horas. La mezcla de reacción se volcó sobre hielo/agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se ajustaron a pH 7-8 con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró.
Procedimiento General 5-A para la preparación de 5 bajo exclusión de la humedad atmosférica: se disolvió 1 g de ácido carboxílico en aproximadamente 5-10 mi de ácido trifluorometansulfónico. A 5-20°C, se agregaron 2,8 equivalentes de pentóxido de fósforo en 3 porciones. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se volcó sobre hielo/agua y se agitó durante otra media hora. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se ajustaron a pH 7-8 con agua, solución saturada de cloruro de sodio y solución de carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró.
Preparación de los Intermediarios 5 por medio de catálisis con paladio Procedimiento General 5-vPd para la preparación de 5 por medio de catálisis con paladio bajo una atmósfera de argón: se cargaron 1 ,3 equivalentes de tert-butóxido de sodio, 0,05 equivalentes de acetato de paladio(ll) y 0,024 equivalentes de Xantphos inicialmente en tetrahidrofurano (20 ml/1 g de cetona) bajo argón. Se agregó 1 equivalente de 2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (cetona) disuelta en tetrahidrofurano (5 ml/1 g de cetona) por goteo. La mezcla se agitó durante 10 minutos, y luego se agregó 1 equivalente de bromuro de arilo en tetrahidrofurano (5 ml/1 g de bromuro de arilo) por goteo. La mezcla se agitó bajo reflujo durante 10-25 horas. La reacción se enfrió y se volcó sobre amortiguador fosfato de potasio a pH 7. La mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60.
Intermediario 1-5 1 -Cloro-2-metoxi-6-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-5-ona: Se hicieron reaccionar 1 1 ,00 g (34,5 mmol) de ácido 5-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-fenilpentanoico de acuerdo con el procedimiento general 5-A. El residuo y los residuos de una reacción de 8 g y una de 4,5 g se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano-diclorometano 1 : 1 , hexano-diclorometano-acetona 10:10:1). Esto dio 12,75 g (58% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,76-1 ,94 (m, 1 H), 2,04-2,26 (m, 3H), 2,84-2,97 (m, 1 H), 3,51 -3,62 (m, 1 H), 3,96 (s, 3H), 4,01 (dd, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 7,02-7,38 (m, 5H), 7,53 (d, 1 H).
Intermediario 2-5 1-Fluoro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5 -/-benzo[7]anulen-5-ona: Se hicieron reaccionar 35 g (99,90 mmol) de ácido 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)pentanoico de acuerdo con el procedimiento general 5. La mezcla de reacción se volcó sobre hielo/agua y se agitó durante media hora. El producto precipitado se retiró por filtración con succión, se lavó siete veces con agua y se secó en una cabina de secado a 40°C. El material se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetona 95:5 y 9:1 ). Esto dio 5,8 g (17% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d-,): d = 1 ,71-1 ,87 (m, 1 H), 2,07-2,30 (m, 3H), 2,74-2,88 (m, 1 H), 3,36-3,48 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,05 (dd, 1 H), 6,77 (ddd, 1 H), 6,86-6,95 (m, 2H), 7,03 (dd, 1 H), 7,49 (dd, H).
Intermediario 3-5 3-Fluoro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona: Se hicieron reaccionar 33,0 g (94,2 mmol) de ácido 2,5-bis(4-fluoro-3-metoxifenil)pentanoico de acuerdo con el procedimiento general 5. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se volcó sobre hielo/agua y se agitó durante media hora. La mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se recristalizó a partir de isopropanol y una pequeña cantidad de acetona y se secó a 35°C en una cabina de secado. Se obtuvieron 21 ,06 g (67% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,73-1 ,89 (m, 1 H), 2,03-2,28 (m, 3H), 2,91-3,02 (m, 1 H), 3,05-3, 19 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,01 (dd, 1 H), 6,75 (ddd, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 7,49 (d, 1 H).
Intermediario 4-5 1-Cloro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5 -/-benzo[7]anulen-5-ona Se disolvieron 3,6 g de ácido 5-(2-cloro-3-metoxifenil)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)pentanoico en 19 mi de ácido trifluorometansulfónico, se agregaron 3,9 g de dipentóxido de fósforo en porciones a 10 - 20°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se volcó sobre hielo/agua, y se agregó bicarbonato de sodio cuidadosamente en porciones hasta haberse alcanzad un pH de 7. Se agregó acetato de etilo y las fases se separaron después de una breve agitación. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas luego se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 1 ,08 g del compuesto del título. C19H18CIF03 (348,80) MS (ESlpos) masa encontrada: 348,00. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,54 - 1 ,66 (m, 1 H), 1 ,89 - 2,16 (m, 3H), 2,89 - 2,99 (m, 1 H), 3,34- 3,42 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,18 (dd, 1 H), 6,74 - 6,79 (m, 1 H). 7,02 (dd, 1 H), 7,05 - 7,12 (2H), 7,45 (d, 1 H).
Intermediario 1 -5-vPd 2-Metoxi-6-(4-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona: De acuerdo con el procedimiento general 5-vPd, se agitaron 20 g (105,13 mmol) de 2-metox¡-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona bajo reflujo con 13,16 mi (105, 13 mmol) de 1 -bromo-4-metoxibenceno durante 16 horas. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetona 9:1 , 8:2 y 6:4). Se aislaron 20,00 g (64% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,63-1 ,81 (m, 1 H), 1 ,93-2,21 (m, 3H), 2,93 (me, 1 H), 3,12 (me, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,01 (dd, 1 H), 6,79-8,87 (m, 4H), 7, 11 (me, 2H), 7,57 (d, 1 H).
Intermediario 2-5-vPd 2-Metoxi-6-(3-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona: De acuerdo con el procedimiento general 5-vPd, se agitaron 20 g (105, 13 mmol) de 2-metox¡-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona bajo reflujo con 19,66 g (105,13 mmol) de 1-bromo-3-metoxibenceno durante 16 horas. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetona 9:1). Se aislaron 20,00 g (64% del rendimiento teórico). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,52-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,79-2, 18 (m, 3H), 2,88 (dt, 1 H), 3, 11 (me, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,09 (dd, 1 H), 6,73-6,89 (m, 5H), 7, 17 (me, 1 H), 7,51 (d, 1 H).
Intermediario 3-5-vPd 6-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5 -/-benzo[7]anulen-5-ona: De acuerdo con el procedimiento general 5-vPd, se agitaron 20 g (105,13 mmol) de 2-metoxi-6, 7,8,9-tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-5-ona bajo reflujo con 21,55 g (105,13 mmol) de 4-bromo-2-fluoro-1-metoxibenceno, 0,1 equivalente de acetato de paladio(ll) y 0,048 equivalente de Xantphos durante 7 horas. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetona 9:1, 8:2). Esto dio 17,92 g (54% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1,75-1,88 (m, 1H), 2,02-2,23 (m, 3H), 2,95 (ddd, 1H), 3,11 (me, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,99 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H).
Intermediario 4-5-vPd 6-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2-metoxi-6J,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona: De acuerdo con el procedimiento general 5-vPd, se agitaron 20 g (105,13 mmol) de 2-metox¡-6,7,8,9-tetrahidro-5/--benzo[7]anulen-5-ona bajo reflujo con 21,56 g (105,13 mmol) de 4-bromo-1-fluoro-2-metoxibenceno durante 24 horas. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetona 95:5, 90:10). Esto dio 17,6 g (53% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo^ ): d = 1,74-1,90 (m, 1H), 2,02-2,26 (m, 3H), 2,96 (me, 1H), 3,12 (me, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (dd, 1H), 6,73-6,79 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H).
Intermediario 5-5-vPd 2-Metoxi-6-(3-piridil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona: De acuerdo con el procedimiento general 5-vPd, se agitaron 25 g (131,41 mmol) de 2-metox¡-6, 7,8,9-tetrahidro-5--benzo[7]anulen-5-ona bajo reflujo con 20,76 g (131,39 mmol) de 3-bromopiridina durante 10 horas. Se usó diclorometano para la extracción. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-acetona 95:5, 90:10). Esto dio 25 g (71% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, clorofbrmo-d,): d = 1,78-1,91 (m, 1H), 2,05-2,27 (m, 3H), 2,98 (me, 1H), 3,17 (me, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,09 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,68 (dt, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H).
Intermediario 6-5-vPd 6-(4-Mesilfenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona: De acuerdo con el procedimiento general 5-vPd, se agitaron 5 g (26,28 mmol) de 2-metox¡-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona bajo reflujo con 6,18 g (26,28 mmol) de 1-bromo-4-mesilbenceno durante 16 horas. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetona 9:1, 8:2). Se aislaron 3,65 g (39% del rendimiento teórico) del producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d-,): d = 1,79-1,92 (m, 1H), 2,05-2,27 (m, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,98 (me, 1H), 3,15 (me, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,91 (d, 2H).
Intermediario 7-5-vPd 6-(3-Mesilfenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona Se cargó 2-metoxi-6J,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (2,7 g) y 1-bromo-3-mesilbenceno (4,0 g, 1 ,2 equivalentes) inicialmente en THF (50 mi), se agregó tert-butóxido de sodio (5 g) y alilcloro[1 ,3-bis(2,6-diisopropil)imidazol-2-iliden]paladio(ll) (CAS 478980-03-9) (500 mg) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 115 h. Se agregó agua y la mayor parte del THF se retiró. Luego se agregaron acetato de etilo y agua, la fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetona) dio el compuesto del titulo (producto crudo) como un sólido. C19H2o04S (344,43). 1 H RMN (300 Hz, cloroformo-d): d 1 ,81 - 1 ,98 (m, 1 H), 2,1 - 2,35 (m, 3H), 2,97 - 3,08 (m, 1 H), 3,12 (s, 3H), 3,14 - 3,27 (m, 1 H), 3,91 (s, 3H), 4, 17 - 4,26 (m, 1 H), 6,81 - 6,91 (m, 2H), 7,57 - 7,68 (m, 2H), 7,77 (d, 1 H), 7,85 - 7,93 (m, 2H).
Intermediario 8-5-vPd 4-(2-Metoxi-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-6-il)benzonitrilo Una solución de 5,74 g de 4-bromobenzonitrilo en 25 mi de THF se agregó por goteo a una mezcla de 5 g (26 mmol) de 2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona, 12,8 g de fosfato de potasio, 456 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis-(difenilfosfino)-xanteno y 361 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) en 100 mi de THF. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 20 h, luego se agregaron otros 228 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis-(difenllfosfino)-xanteno y 180 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, y se agregó agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dio 7,45 g de un producto crudo. MS (ESlpos) masa encontrada: 291 ,00.
Intermediario 9-5-vPd 6-(2-Fluoro-5-hidroxifenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5 -/-benzo[7]anulen-5-ona Se cargaron 1 ,5 g de 2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona inicialmente en 12 mi de THF, se agregaron 2,8 g de tert-butóxido de sodio, 1 ,20 mi de 2-cloro-1-fluoro-4-metoxibenceno y 135 mg de alilcloro[1 ,3-bis(2,6-düsopropilfenil)imidazol-2-iliden]paladio(ll) y la mezcla se calentó en un recipiente para microondas (recipiente para presión) a 120°C durante 90 min. Se llevaron a cabo dos reacciones análogas, y los lotes se combinaron, se agregó agua, y el THF se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (hexano/acetona) dio 2,29 g del compuesto del título. C19H19F03 (314,36). MS (ESlpos) masa encontrada: 314,00.
Intermediarios 6 Procedimiento General 6-1 para la preparación de 6 bajo una atmósfera de argón: se disolvió 1 g de cetona en 4,5-12,5 mi de tetrahidrofurano anhidro, y se agregaron 1 ,2 equivalentes de 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1 ,2-a]azepina a 3°C. A esta temperatura, se agregaron 1 ,2 equivalentes de fluoruro de 1 , 1 , 2,2, 3,3,4, 4,4-nonafluorobutan-1 -sulfonilo en tetrahidrofurano anhidro (1 g en 0,6-4,5 mi) por goteo. La mezcla se agitó a 3°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se volcó sobre solución saturada de bicarbonato de sodio (10-20 mi de solución por cada 1 g de cetona) y se extrajo tres veces con éter metílico tert-butílico (aproximadamente 10-20 mi por cada 1 g de cetona). Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con solución saturada de cloruro de sodio (aproximadamente 5-20 mi por cada 1 g de cetona), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta secar. Se agregó pentano al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla luego se filtró con succión, se lavó con pentano y se secó en una cabina de secado a temperatura ambiente.
Procedimiento General 6-2 para la preparación de 6 bajo una atmósfera de argón: se disolvió 1 g de cetona en 5-7,5 mi de tetrahidrofurano anhidro/éter metílico tert-butílico (1 : 1 a 4:3), y se agregaron 2,4 equivalentes de 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1 ,2-a]azepina a 3°C. A esta temperatura, se agregaron 2,4 equivalentes de fluoruro de 1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonilo en tetrahidrofurano anhidro (1 g en 1 mi) por goteo. La mezcla se agitó a 3°C durante 3 horas. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agregó una solución saturada de carbonato de potasio, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter metílico tert-butílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secar.
Intermediario 1 -6 3-Metoxi-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato: Se hicieron reaccionar 10,2 g (38,3 mmol) de 2-metoxi-6-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con el procedimiento general 6-1. Se obtuvieron 19,7 g (94% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (400 MHz, cloroformo-d,): d = 2,26 (t, 2H), 2,40 (me, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,83 (d, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 7,30-7,36 (m, 1 H), 7,38-7,49 (m, 5H).
Intermediario 2-6 3-Metoxi-8-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1- sulfonato: Se hicieron reaccionar 9 g (30,37 mmol) de 2-metoxi-6-(3-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con el procedimiento general 6-1. Se aislaron 17,57 g (100% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 Hz, cloroformo-d : d = 2,20-2,29 (m, 2H), 2,39 (me, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,82 (d, 1 H), 6,84-6,90 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,32 (t, 1 H), 7,44 (d, 1 H).
Intermediario 3-6 3-Metoxi-8-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato: Se hicieron reaccionar 20 g (67,48 mmol) de 2-metoxi-6-(4-metoxifenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con el procedimiento general 6-2. Esto dio 64, 12 g (164% del rendimiento teórico) de residuo. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 2,24 (t, 2H), 2,38 (me, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,81 (d, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,93 (d, 2H), 7,36-7,45 (m, 3H).
Intermediario 4-6 8-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1 -sulfonato: Se hicieron reaccionar 9 g (28,63 mmol) de 6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con el procedimiento general 6-1. Esto dio 17,0 g (100% del rendimiento teórico) de producto.
MS (pos): m/z = 596 m+ Intermediario 5-6 8-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1 -sulfonato: Se hicieron reaccionar 6,3 g (20,04 mmol) de 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrah¡dro-5 - -benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con el procedimiento general 6-2. Se aislaron 24,7 g (207% del rendimiento teórico) de producto crudo. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,18-2,26 (m, 2H), 2,37 (me, 2H), 2,83 (t, 2H), 3,85 (s, 3,92 (s, 3H), 6,81 (d, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,42 (d, 1 H).
Intermediario 6-6 3-Metoxi-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2, 3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato: Se disolvieron 10 g (37,41 mmol) de 2-metoxi-6-(3-piridil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona en 45 mi de tetrahidrofurano anhidro, y se agregaron 6,71 mi (44,88 mmol) de 2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidropirimido[1 ,2-a]azepina en un baño de hielo. A esta temperatura, se agregaron 8, 1 mi (45,02 mmol) de fluoruro de 1 ,1 , 2, 2,3,3,4,4, 4-nonafluorobutan-1 -sulfonilo en 20 mi de tetrahidrofurano anhidro por goteo. La mezcla luego se agitó a 0-5°C durante 2 horas y se volcó sobre 150 mi de solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 70 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta secar. Esto dio 20,55 g (100% del rendimiento teórico). 1H RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 2,21-2,31 (m, 2H), 2,42 (me, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,84 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 7,34 (ddd, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,76 (ddd, 1 H), 8,58 (dd, 1 H), 8,68 (dd, 1 H).
Intermediario 7-6 8-(4-Mesilfenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-9-¡l-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato: Se hicieron reaccionar 4, 17 g (12,1 1 mmol) de 6-(4-mesilfenil)-2-metox¡-6,7,8,9-tetrah¡dro-5 - -benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con el procedimiento general 6-2. Se aislaron 15,77 g (208% del rendimiento teórico) de producto crudo. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d!): d = 2,27 (t, 2H), 2,43 (me, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,84 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,63 (me, 2H), 7,98 (me, 2H).
Intermediario 8-6 4-Cloro-3-metoxi-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1, 1 ,2,2, 3,3,4, 4, 4-nonafluorobutan-1-sulfonato: Se hicieron reaccionar 12,50 g (41 ,6 mmol) de 1-cloro-2-metoxi-6-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con el procedimiento general 6-1. Se aislaron 24,22 g (100% del rendimiento teórico) de producto crudo. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,23 (t, 2H), 2,41 (quin, 2H), 3, 13 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,93 (d, 1 H), 7,30-7,46 (m, 6H).
Intermediario 9-6 4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-i nonafluorobutan-1 -sulfonato: Se hicieron reaccionar 5,80 g (17,5 mmol) de 1-fluoro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metoxi-6, 7,8,9-tetrahidro-5 -/-benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con el procedimiento general 6-1 , sin tratamiento con pentano. Se aislaron 10,7 g (100% del rendimiento teórico) de producto crudo.
Intermediario 10-6 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifen¡l)-3-metox^ nonafluorobutan-1 -sulfonato: Se hicieron reaccionar 21 ,00 g (63,2 mmol) de 3-fluoro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metox¡-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona de acuerdo con el procedimiento general 6-2. Se aislaron 40,68 g (105% del rendimiento teórico) de producto crudo. 1H RMN (400 Hz, cloroformo-d^: d = 2,26 (t, 2H), 2,40 (quin, 2H), 2,83 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,87 (d, 1 H), 6,93 (ddd, 1 H), 7,06-7, 14 (m, 2H), 7,22 (d, 1 H).
Intermediario 11-6 8-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato De manera análoga al Procedimiento General 6-1 , se convirtieron 2,20 g de 6-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-5-ona a 4,8 g de producto crudo. C23H18F10O5S (596,44). MS (ionización química, NH3) masa encontrada 614.
Intermediario 12-6 4-Cloro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2, 3,3,4, 4,4-nonafluorobutan-1 -sulfonato De manera análoga al Procedimiento General 6-1 , se convirtió 1 ,00 g de 1-cloro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5 - -benzo[7]anulen-5-ona a 2,8 g del compuesto del título (producto crudo). C23Hi7CIF10O5S (630,89). MS (ESlpos) masa encontrada: 630,00.
Intermediario 13-6 8-(3-Mesilfenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato De manera análoga al Procedimiento General 6-1 , se convirtieron 1 ,5 g de 6-(3-mesilfenil)-2-metox¡-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona a 3,3 g del compuesto del título. CzaH^FgOeSz (626,52). MS (ESlpos) masa encontrada: 626,00.
Intermediario 14-6 8-(4-Cianofenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato De manera análoga al Procedimiento General 6-1 , se convirtieron 7,45 g de 4-(2-metoxi-5-oxo- 6J,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-6-il)benzonitrilo a 18,7 g del compuesto del título como producto crudo.
Intermediario 7 Procedimiento General 7 para la preparación de 7 bajo una atmósfera de argón y con exclusión de humedad: se disolvió 1 g de enoléter de nonafiato en aproximadamente 6-13 mi de ^/V-dimetilformamida anhidra. Se agregaron 2,5-2,6 equivalentes de alquinol, 4,1 equivalentes de trietilamina y 0,033 equivalentes de tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0). La mezcla se agitó a 80°C durante 0,5-1 ,5 horas. La reacción se enfrió y los componentes volátiles se eliminaron bajo bomba de vacío de aceite en un evaporador rotativo. El residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio y se concentró hasta secar. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60.
Intermediario 1-7 5-(3-Metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il)pent-4-in-1-ol: Se hicieron reaccionar 5,53 g (10,08 mmol) de 3-metox¡-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-¡l-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1 -sulfonato y 2,18 g (30,55 mmol) de pent-4-in-1 -ol de acuerdo con el procedimiento general 7. Se hicieron reaccionar 39 g (71 ,11 mmol) de 3-metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 15,37 g (182,72 mmol) de pent-4-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. Ambas reacciones se combinaron y se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 , 8:2, 3: 1 y 1 :1). Se agregó hexano al residuo, y la mezcla se retiró por filtración con succión. El producto se secó bajo presión reducida a temperatura ambiente. Esto dio 15 g (63% del rendimiento teórico). 1H R N (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,67 (quin, 2H), 2,16-2,29 (m, 2H), 2,29-2,42 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,77 (d, 1 H), 6,84 (dd, 1 H), 7,25-7,32 (m, 1 H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1 H), 7,58-7,65 (m, 2H).
Intermediario 2-7 5-[3-Metoxi-8-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1-ol: Se hicieron reaccionar 17,5 g (30,25 mmol) de 3-metoxi-8-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 6,54 g (77,75 mmol) de pent-4-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2, 6:4 y 1 :1). Se aislaron 6,6 g (60% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,49 (t-ancho, 1 H), 1 ,68 (quin, 2H), 2,15-2,36 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,60 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,76 (d, 1 H), 6,81-6,87 (m, 2H), 7,16 (dt, 1 H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,50 (d, 1 H).
Intermediario 3-7 6-[3-Metoxi-8-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1 -ol: Se hicieron reaccionar 17,5 g (30,25 mmol) de 3-metoxi-8-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5/- - benzo[7]anulen-9-il-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 8,57 mi (77,72 mmol) de hex-5-¡n-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2, 2:1 y 1:1). Se aislaron 8 g (70% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1,30 (s-ancho, 1H), 1,48-1,56 (m, 4H), 2,17-2,27 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,57 (me, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,76 (d, 1H), 6,81-6,86 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (me, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,51 (d, 1H).
Intermediario 4-7 5-[3-Metoxi-8-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1-ol: Se hicieron reaccionar 10,7 g (18,43 mmol) de 3-metoxi-8-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5--benzo[7]anulen-9-il-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 3,88 g (46,08 mmol) de pent-4-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1, 4:1, 3:1 y 1:1). Esto dio 3,56 g (53% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1,37 (s-ancho, 1H), 1,76 (quin, 2H), 2,18-2,40 (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,95 (me, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,64 (me, 2H).
Intermediario 5-7 6-[3-Metoxi-8-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5--benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol: Se hicieron reaccionar 19,5 g (33,71 mmol) de 3-metoxi-8-(4-metoxifenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 9,29 ml (84,28 mmol) de hex-5-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9: 1 , 4: 1 , 3: 1 y 1 : 1 y acetato de etilo). Esto dio 4, 18 g (33% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,18 (t-ancho, 1 H), 1 ,48-1,61 (m, 4H), 2,14-2,26 (m, 2H), 2,27-2,35 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,59 (mc, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,75 (d, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 6,90 (mc, 2H), 7,50 (d, 1 H), 7,60 (mc, 2H).
Intermediario 6-7 6-[8-(4-Fluoro-3-metoxifen¡l)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol: Se hicieron reaccionar 17 g (28,50 mmol) de 8-(4-fluoro-3-metox¡fenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 7, 19 g (73,26 mmol) de hex-5-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2, 6:4 y 1 :1 ). Esto dio 6,9 g (61 % del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d-,): d = 1 ,58 (me, 4H), 2,20-2,42 (m, 6H), 2,73 (t, 2H), 3,63 (me, 2H), 3H), 3,97 (s, 3H), 6,80 (d, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 7,05-7, 18 (m, 2H), 7,37 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H).
Intermediario 7-7 5-[8-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1-ol Se hicieron reaccionar 70,3 g de 8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato de manera análoga con 13,0 mi de 4-pentil-1-ol en presencia de 1 g de ioduro de cobre y 5,4 g de Pd(PPh3)4. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 20,8 g (46% del rendimiento teórico) del compuesto del título.
C2 H25FO3 (380,46). 1 H RMN (300 MHz, cloroformo-d): d 1 ,89 (quint., 2H), 2, 14 - 2,34 (m), 2,40 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,76 (d, 1 H), 6,84 (dd, 1 H), 7,01 - 7, 14 (m, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 1 H), 7,49 (d, 1 H).
Intermediario 8-7 5-[8-(3-Fluoro-4-metoxifen¡l)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1-ol: Se hicieron reaccionar 9,28 g (15,56 mmol) de 8-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-9-¡l-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 3,27 g (38,87 mmol) de pent-4-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 , 4:1 , 3: 1 y 1 :1). Se aislaron 4,56 g (78% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,34 (t, 1 H), 1 ,74 (quin., 2H), 2, 16-2,33 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,66 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,75 (d, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,33 (me, 1 H), 7,46-7,53 (m, 2H).
Intermediario 9-7 5-[3-Metoxi-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1 -ol: Se hicieron reaccionar 7,8 g (14,20 mmol) de 3-metoxi-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 3,07 g (36,50 mmol) de pent-4-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano-acetona 9: 1 , 7:3 y 1 :1 ). Las fracciones combinadas se concentraron hasta secar, se agregó éter diisopropílico y el material se retiró por filtración con succión y se secó a temperatura ambiente en una cabina de secado. Se aislaron 4 g (85% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, DMSG-d6): d = 1 ,51 (quin., 2H), 2,15-2,26 (m, 4H), 2,28 (t, 2H), 2,63 (t-ancho, 2H), 3,35 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,41 (t, 1 H), 6,85-6,90 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,97 (dt, 1 H), 8,48 (dd, 1 H), 8,81 (d, 1 H).
Intermediario 10-7 6-[3-Metoxi-8-(3-piridil)-6J-dih¡dro-5/- -benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1 -ol: Se hicieron reaccionar 10,2 g (18,57 mmol) de 3-metoxi-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 5,26 mi (47,71 mmol) de hex-5-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-acetona 9: 1 , 8:2, 7:3, 6:4, 1 :1 y 1 :3). La mezcla se concentró y el residuo se colocó en acetato de etilo, se lavó una vez con amortiguador fosfato a pH 7 y dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta secar. Se obtuvieron 5,6 g (87% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,27-1 ,43 (m, 4H), 2,07-2,26 (m, 6H), 2,58 (t-ancho, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,33 (t, 1 H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,93 (d, H), 8,44 (dd, 1 H), 8,68 (d, 1 H).
Intermediario 11-7 5-[8-(4-Mesilfenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1-ol: Se hicieron reaccionar 7,58 g (12,10 mmol) de 8-(4-mesilfenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 4, 17 g (12,11 mmol) de pent-4-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9: 1 , 4:1 , 3: 1 y 1 : 1 ). Se aislaron 4,44 g (89% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,52 (quin., 2H), 2, 16-2,27 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,42 (t, 1 H), 6,85-6,90 (m, 2H), 7,41 (d, 1 H), 7,85 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
Intermediario 12-7 6-[8-(4-Mesilfenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5W-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol: Se hicieron reaccionar 6,4 g (10,22 mmol) de 8-(4-mesilfenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 2,82 mi (25,54 mmol) de hex-5-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 , 4:1 , 3:1 y 1 :1 ). Se aislaron 3,64 g (84% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,47 (me, 4H), 2, 15-2,34 (m, 6H), 2,66 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,79 (d, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,79-7,84 (m, 2H), 7,89-7,94 (m, 2H).
Intermediario 13-7 6-(3-Metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5W-benzo[7]anulen-9-il)hex-5-in-1-ol: Se hicieron reaccionar 25,79 g (48,86 mmol) de 3-metoxi-8-fen¡l-6,7-d¡hidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-¡l- 1 ,1 , 2, 2,3,3,4, 4,4-nonafluorobutan-1 -sultanato y 13,28 mi (120,44 mmol) de hex-5-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2 y 1 :1 ). Se aislaron 1 1 ,78 g (73% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,14 (me, 1 H), 1 ,45-1 ,57 (m, 4H), 2, 14-2,40 (m, 6H), 2,69 (t, 2H), 3,50-3,63 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,76 (d, 1 H), 6,84 (dd, 1 H), 7,29 (me, 1 H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,51 (d, 1 H), 7,59-7,66 (m, 2H).
Intermediario 14-7 6-(4-Cloro-3-metoxi-8-fenil-6J-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-9-il)hex-5-in-1 -ol: Se hicieron reaccionar 24,0 g (41 ,2 mmol) de 4-cloro-3-metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 10,39 g (105,8 mmol) de hex-5-in-1 -ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 3:1 y 1 :1 ). Se aislaron 14,8 g (94% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,52 (me, 4H), 2,18-2,34 (m, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,57 (me, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,88 (d, 1 H), 7,29 (tt, 1 H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,47 (d, 1 H), 7,60-7,64 (m, 2H).
Intermediario 15-7 6-[4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol: Se hicieron reaccionar 10,7 g (17,4 mmol) de 4-fluoro-3-metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 4,39 g (44,7 mmol) de hex-5-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2, 6:4 y 1 : 1). Se aislaron 5,7 g (79% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,53 (me, 4H), 2,15-2,24 (m, 2H), 2,27-2,36 (m, 4H), 2,78 (dt, 2H), 3,59 (me, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,88 (t, 1 H), 7,03-7, 12 (m, 2H), 7,29 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H).
Intermediario 16-7 6-[2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1 -ol: Se hicieron reaccionar 40,60 g (66,1 mmol) de 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y 16,7 g (170,1 mmol) de hex-5-in-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 7, pero usando solamente 0,003 equivalentes de catalizador. El residuo se purificó dos veces sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 , 8:2, 7:3, 6:4 y 1 :1). Se aislaron 7,37 g (27% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-e.!): d = 1 ,46-1 ,60 (m, 4H), 2, 17-2,37 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 3,59 (me, 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,79 (d, 1 H), 7,02-7, 11 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 2H).
Intermediario 17-7 6-[8-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-¡l]hex-5-in-1-ol Se hicieron reaccionar 4,80 g de 8-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato de manera análoga con 5-hexil-1 -ol. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 2,50 g del compuesto del título. C25H27FO3 (394,5). MS (ESlpos) masa encontrada: 394,00. 1 H RMN (señales seleccionadas, 400 MHz, cloroformo-d): d 1 ,41 - 1 ,48 (m, 4H), 2,19 - 2,31 (m, 6H), 2,67 - 2,74 (m, 2H), 3,50 - 3,57 (m, 2H), 6,75 -6,86 (m, 3H), 6,97 - 7,07 (d, 2H), 7,49 (d, 1 H).
Intermediario 18-7 6-[4-Cloro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol Se hicieron reaccionar 2,75 g de 4-cloro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-d¡hidro-5H- Se hicieron reaccionar 18,7 g de 8-(4-cianofenil)-3-metox¡-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-9-il-1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato de manera análoga con 5-hexil-1-ol. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y trituración con éter dietílico dio 2,01 g de 4-[9-(6-hidroxihex-1 -in-1-il)-3-metoxi-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-8-il]benzonitrilo como producto crudo. C23H16F9N04S (573,44). 1 H RMN (señales seleccionadas, 300 MHz, DMSO-de): d 3,75 (s, 3H), 4,35 (t, 1 H), 6,81 - 6,88 (m, 2H), 7,34 - 7,39 (m, 1 H), 7,72 - 7,83 (m, 4H). MS (ESlpos) masa encontrada: 371 ,00.
Intermediarios 8 Intermediario 1-8 5-(3-Metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il)pentan-1-ol: Se hidrogenaron 7,55 g (22,71 mmol) de 5-(3-metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-il)pent-4-in-1-ol y 755 mg de paladio sobre carbono activado 10% en peso en 80 mi de acetato de etilo y 80 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y presión estándar hasta jaberse incorporado 2 equivalentes molares de gas hidrógeno. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró hasta secar. Esto dio 7,64 g (100% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 , 10-1 ,48 (m, 6H), 2,07-2, 19 (m, 4H), 2,41 (me, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,78 (d, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 7,21-7,30 (m, 4H), 7,32-7,40 (m, 2H).
Intermediario 2-8 5-[3-Metoxi-8-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-il]pentan-1-ol: Se hidrogenaron 6,6 g (18,21 mmol) de 5-[3-metoxi-8-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1-ol y 660 mg de paladio sobre carbonato de calcio 10% en peso en 250 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con tetrahidrofurano y el material filtrado se concentró hasta secar. Esto dio 6,67 g (100% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,07-1 ,29 (m, 4H), 1 ,38 (me, 2H), 2,05-2,19 (m, 4H), 2,42 (me, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,76-6,87 (m, 5H), 7,21 -7,30 (m, 2H).
Intermediario 3-8 6-[3-Metoxi-8-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol: Se hidrogenaron 7 g (18,59 mmol) de 6-[3-metoxi-8-(3-metoxifenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol y 700 mg de paladio sobre carbonato de calcio 10% en peso en 210 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con tetrahidrofurano y el material filtrado se concentró hasta secar. Esto dio 7,1 g (100% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 , 10-1 ,27 (m, 6H), 1 ,37-1 ,46 (m, 2H), 2,06-2, 17 (m, 4H), 2,40 (me, 2H), 2,66 (t-ancho, 2H), 3,53 (me, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,76-6,87 (m, 5H), 7,21-7,30 (m, 2H).
Intermediario 4-8 5-[3-Metoxi-8-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-9-il]pentan-1-ol: Se hidrogenaron 3,56 g (9,82 mmol) de 5-[3-metoxi-8-(4-metoxifenil)-6,7-dih¡dro-5/-/-benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1-ol y 356 mg de paladio sobre carbono activado 10% en peso en 40 mi de tetrahidrofurano y 40 mi de acetato de etilo a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró hasta secar. Esto dio 3,42 g (95% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 , 12-1 ,46 (m, 6H), 2,06-2, 18 (m, 4H), 2,42 (me, 2H), 2,65 (t-ancho, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,84 (s, 6H), 6,77 (d, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,90 (me, 2H), 7, 18 (me, 2H), 7,23 (d, 1 H).
Intermediario 5-8 6-[3-Metoxi-8-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol: Se hidrogenaron 4, 16 g (11 ,05 mmol) de 6-[3-metoxi-8-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-¡n-1-ol y 420 mg de paladio sobre carbono activado 10% en peso en 45 mi de tetrahidrofurano y 70 mi de acetato de etilo a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró hasta secar. Esto dio 4,2 g (100% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,09-1 ,30 (m, 6H), 1 ,36-1 ,49 (m, 2H), 1 ,59 (s-ancho, 1 H), 2,06-2, 17 (m, 4H), 2,40 (me, 2H), 2,65 (me, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,84 (s, 6H), 6,77 (d, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,90 (me, 2H), 7,14-7,25 (m, 3H).
Intermediario 6-8 6-[8-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1 -ol: Se hidrogenaron 6,5 g (16,48 mmol) de 6-[8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol y 650 mg de paladio sobre carbonato de calcio 10% en peso en 250 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con tetrahidrofurano y el material filtrado se concentró hasta secar. Esto dio 6,57 g (100% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,10-1 ,30 (m, 6H), 1 ,37-1 ,49 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 4H), 2,38 (me, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,54 (me, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,75-6,86 (m, 4H), 7,05 (dd, 1 H), 7,23 (d, 1 H).
Intermediario 7-8 5-[8-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-9-il]pentan-1-ol: Se hidrogenaron 4,56 g (11 ,99 mmol) de 5-[8-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1-ol y 533,6 mg de paladio sobre carbono activado 10% en peso en 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró hasta secar. Esto dio 4,58 g (99% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,09-1 ,28 (m, 4H), 1 ,39 (me, 2H), 2,03-2,16 (m, 4H), 2,41 (me, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,77 (d, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,90-7,02 (m, 3H), 7,22 (d, 1 H).
Intermediario 8-8 5-[3-Metoxi-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pentan-1 -ol: Se hidrogenaron 5,4 g (16,20 mmol) de 5-[3-metoxi-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-¡l]pent-4-in-1-ol y 800 mg de paladio sobre carbono activado 10% en peso a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con tetrahidrofurano y el material filtrado se concentró y se secó a 50°C bajo bomba de vacío de aceite. Se aislaron 5,4 g (99% del rendimiento teórico) de producto.
?? RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,97-1 ,26 (m, 6H), 1 ,91 -2,11 (m, 4H), 2,30 (me, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,20 (s-ancho, 1 H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,25 (me, 1 H), 7,38 (ddd, 1 H), 7,64 (dt, 1 H), 8,42-8,49 (m, 2H).
Intermediario 9-8 6-[3-Metoxi-8-(3-piridil)-6,7-d¡hidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol: Se hidrogenaron 5,1 g (14,68 mmol) de 6-[3-metoxi-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol y 714 mg de paladio sobre carbono activado 10% en peso en 100 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con tetrahidrofurano y el material filtrado se concentró y se secó a 50°C bajo bomba de vacío de aceite. Se obtuvieron 5,1 g (99% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 0,95-1 ,28 (m, 8H), 1 ,93-2, 10 (m, 4H), 2,30 (me, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,20 (s-ancho, 1 H), 6,78-6,86 (m, 2H), 7,25 (me, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,67 (dt, 1 H), 8,44-8,50 (m, 2H).
Intermediario 10-8 5-[8-(4-Mesilfenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pentan-1-ol: Se hidrogenaron 4,4 g (10,72 mmol) de 5-[8-(4-mesilfenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1-ol y 388,5 mg de paladio sobre carbono activado 10% en peso en 45 mi de acetato de etilo y 45 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 1 :1 ). Se aislaron 3,77 g (85% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,05-1 ,23 (m, 6H), 2,00-2,12 (m, 4H), 2,35 (me, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,22 (me, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,23 (t, 1 H), 6,84-6,87 (m, 2H), 7,29 (me, 1 H), 7,52 (me, 2H), 7,93 (me, 2H).
Intermediario 11-8 6-[8-(4-Mesilfenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol: Se hidrogenaron 3,64 g (8,57 mmol) de 6-[8-(4-mesilfenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol y 337,6 mg de paladio sobre carbonato de calcio 10% en peso en 35 mi de acetato de etilo y 35 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con acetato de etilo y el material filtrado se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 3: 1 y 1 : 1 ). Esto dio 2,8 g (76% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,07-1 ,47 (m, 8H), 2,03-2,23 (m, 4H), 2,36 (me, 2H), 2,67 (t, 2H), 3, 10 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,79 (d, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,45 (me, 2H), 7,93 (me, 2H).
Intermediario 12-8 6-(3-Metoxi-8-fenil-6,7-d¡hidro-5 - -benzo[7]anulen-9-il)hexan-1-ol: Se hidrogenaron 8,45 g (24,39 mmol) de 6-(3-metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il)hex-5-in-1-ol y 422,5 mg de paladio sobre carbono activado 5% en peso en 340 mi de KOH metanólico 0,02 M a temperatura ambiente y presión estándar. El precipitado resultante se disolvió en tetrahidrofurano. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con tetrahidrofurano y el material filtrado se concentró. El residuo se colocó en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se disolvió en 60 mi de metanol, y se agregaron 5,84 g de carbonato de potasio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron 150 mi de agua, y la mezcla se extrajo tres veces con éter metílico tert-butílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Esto dio 8,0 g (94% del rendimiento teórico) de un sólido blanco. 1H RMN (300 Hz, cloroformo-d,): d = 0,89 (t, 1 H), 1 ,05-1 ,33 (m, 6H), 1 ,35-1 ,48 (m, 2H), 2,06-2,20 (m, 4H), 2,39 (me, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,53 (me, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,78 (d, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 7,21-7,29 (m, 4H), 7,32-7,40 (m, 2H).
Intermediario 13-8 6-(4-Cloro-3-metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-9-il)hexan-1 -ol: Se disolvieron 12,7 g (33,3 mmol) de 6-(4-cioro-3-metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9- ¡l)hex-5-in-1 -ol en 200 mi de metanol con 2 g de hidróxido de potasio. Se agregaron 1 ,52 g de paladio sobre carbono activado 5% en peso, y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con metanol y el material filtrado se concentró. El residuo se colocó en diclorometano y se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El material se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 3:1 y 1 :1). Esto dio 12,5 g (100% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 , 10-1 ,27 (m, 6H), 1 ,42 (me, 2H), 2,02-2, 18 (m, 4H), 2,40 (me, 2H), 2,95 (me, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,85 (d, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,21-7,30 (m, 3H), 7,33-7,40 (m, 2H).
Intermediario 14-8 6-[4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol: Se hidrogenaron 5,7 g (13,8 mmol) de 6-[4-fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol y 0,632 g de paladio sobre carbono activado 5% en peso en 100 mi de solución metanólica de hidróxido de potasio 0,2% a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con metanol y el material filtrado se concentró. El residuo se colocó en diclorometano y se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Esto dio 5,4 g (84% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 , 10-1 ,29 (m, 6H), 1 ,37-1 ,49 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 4H), 2,32-2,42 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1 H), 6,79-6,90 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 2H).
Intermediario 15-8 6-[2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidra-5 -/-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol: Se hidrogenaron 7,35 g (17,8 mmol) de 6-[2-fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol y 0,796 g de paladio sobre carbono activado 5% en peso en 200 mi de solución metanólica de hidróxido de potasio 0,2% a temperatura ambiente y presión estándar. La mezcla se retiró por filtración con succión a través de Celite, la almohadilla de filtrado se lavó con metanol y el material filtrado se concentró. El residuo se colocó en diclorometano y se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Esto dio 6,82 g (92% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,09-1 ,29 (m, 6H), 1 ,37-1 ,49 (m, 2H), 2,03-2,19 (m, 4H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,54 (me, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,75 (ddd, 1 H), 6,79-6,85 (m, 2H), 7,00-7,09 (m, 2H).
Intermediario 16-8 6-[8-(3-Mesilfenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol Comenzando con 1 ,1 g de 6-[8-(3-mesilfenil)-3-metoxi-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1-ol (producto crudo), se prepararon 1 ,10 g del compuesto del título de manera análoga como producto crudo. C25H32O4S (428,6). MS (ESlpos) masa encontrada: 428,00.
Intermediario 17-8 4-[9-(6-Hidroxihexil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il]benzonitrilo Comenzando con 2,00 g de 4-[9-(6-h¡drox¡hex-1 -in-1 -il)-3-metoxi-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-8-il]benzon¡trilo (producto crudo), se obtuvieron 2,35 g de 4-[9-(6-hidroxihex¡l)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-8-il]benzonitrilo de manera análoga como producto crudo.
Intermediario 18-8 6-[8-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metox¡-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1 -ol Se hicieron reaccionar 2,50 g de 6-[8-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hex-5-in-1 -ol de manera análoga en presencia de paladio sobre carbonato de calcio 10% para dar 2,48 g (98% del rendimiento teórico) del compuesto del titulo. C25H31 F03 (398,52). MS (ES+) masa encontrada 399.
Intermediario 19-8 6-[4-Cloro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-9-il]hexan-1 -ol Se agregó 5% paladio sobre carbono a una mezcla de 1 ,00 g de 6-[4-cloro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-9-il]hex-5-¡n-1 -ol y 200 mg de hidróxido de potasio en 20 mi de metanol, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y se concentró, dando 1 ,30 g de un producto crudo el cual se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación. C25H30CIFO3 (432,97). MS (ESlpos) masa encontrada: 432,00.
Intermediario 20-8 5-[8-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-9-il]pentan-1-ol Se hicieron reaccionar 20,8 g de 5-[8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pent-4-in-1-ol de manera análoga en presencia de paladio sobre carbonato de calcio. Esto dio 20,1 g (96% del rendimiento teórico) de un producto crudo.
Intermediarios 9 Procedimiento General 9-1 para la preparación de 9 bajo una atmósfera de gas de protección y con exclusión de humedad: Se disolvió 1 g de metiléter en aproximadamente 11 ,1-20,3 mi de N,N-dimetilformamida anhidra. Se agregaron 2,7-5,5 equivalentes de tiometóxido de sodio, y la mezcla se agitó a 140°C durante 4-9 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se volcó sobre agua y se extrajo tres o cuatro veces con acetato de etilo, y los extractos se lavaron con agua, solución parcialmente saturada de cloruro de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio y se concentró hasta secar.
Procedimiento General 9-2 para la preparación de 9 bajo una atmósfera de gas de protección y con exclusión de humedad: a 3-5°C, se agregaron 3,5 equivalentes de 2,6-dimetilpiridina en diclorometano (aproximadamente 4,4-5,5 ml/g) a 3,5 equivalentes de tribromuro de boro (1 mmol de tribromuro de boro en 1 ,5-4 mi de diclorometano). A 3-5°C, se agregó 1 equivalente de metiléter, disuelto en diclorometano (4,3-6,1 ml/g), por goteo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se volcó sobre hielo-agua, las fases se separaron y ia fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró.
Intermediario 1-9 9-(5-Hidroxipentil)-8-fenil-6,7-d¡hidro-5/-/-benzo[7]anuien-3-ol: Se hicieron reaccionar 7,4 g (21 ,99 mmol) de 5-(3-metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il)pentan-1-ol y 4,14 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9: 1, 8:2, 7:3 y 6:4). El sólido se trituró con éter diisopropílico, se retiró por filtración con succión y se secó. Esto dio 3,42 g (48% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,06-1 ,36 (m, 6H), 1 ,99-2,14 (m, 4H), 2,37 (me, 2H), 2,61 (me, 2H), 3,36 (t, 2H), 6,62-6,71 (m, 2H), 7,12 (d, 1 H), 7,16-7,24 (m, 3H), 7,28-7,36 (m, 2H).
Intermediario 2-9 9-(5-Hidroxipentil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 6,6 g (18,01 mmol) de 5-[3-metoxi-8-(3-metoxifenil)-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pentan-1-ol y 6,82 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2, 6:4 y 4:6). Esto dio 4 g (66% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,07-1 ,40 (m, 6H), 1 ,98-2, 13 (m, 4H), 2,38 (me, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 6,61-6,70 (m, 5H), 7,08-7,17 (m, 2H).
Intermediario 3-9 9-(6-Hidroxihexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 7,6 g (19,97 mmol) de 6-[3-metoxi-8-(3-metoxifeníl)-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol y 7,56 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el Procedimiento 9-1. Se agregaron 40 mi de éter diisopropílico al residuo, y el residuo sólido se retiró por filtración con succión y se secó. Esto dio 3,52 g (50% del rendimiento teórico) de producto. El licor madre se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2, 6:4 y 4:6). Se obtuvieron 0,82 g (12% del rendimiento teórico) de producto.
H R N (600 MHz, D SO-d6): d = 1,02-1,16 (m, 6H), 1,25 (me, 2H), 1,93-1,98 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,33 (me, 2H), 2,53 (t, 2H), 3,26 (me, 2H), 4,24 (t, 1H), 6,61-6,68 (m, 5H), 7,09-7,16 (m, 2H), 9,28 (s-ancho, 1H), 9,32 (s-ancho, 1H).
Intermediario 4-9 9-(5-Hidroxipentil)-8-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 3,4 g (9,28 mmol) de 5-[3-metoxi-8-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5/--benzo[7]anulen-9-il]pentan-1-ol y 3,51 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 y 8:2). Se obtuvieron 2,12 g (68% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1,08-1,26 (m, 4H), 1,32 (me, 2H), 1,97-2,11 (m, 4H), 2,38 (me, 2H), 2,58 (me, 2H), 3,38 (t, 2H), 6,60-6,69 (m, 2H), 6,74 (me, 2H), 7,03 (me, 2H), 7,10 (d, 1H).
Intermediario 5-9 9-(6-Hidroxihexil)-8-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 4,19 g (11,01 mmol) de 6-[3-metoxi-8-(4-metoxifenil)-6,7-d¡h¡dro-5-- benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol y 4,17 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 , 8:2, 7:3, 6:4, 1 :1 y 2:3). Esto dio 3,48 g (90% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,05-1 ,25 (m, 6H), 1 ,28-1 ,43 (m, 2H), 1 ,96-2, 12 (m, 4H), 2,38 (me, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 6,59-6,70 (m, 2H), 6,70-6,77 (m, 2H), 6,99-7,06 (m, 2H), 7,10 (d, 1 H).
Intermediario 6-9 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-(6-hidroxihexil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 6,5 g (16,31 mmol) de 6-[8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol y 6,17 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. Se agregaron 50 mi de éter diisopropílico al residuo y la mezcla se almacenó durante la noche en un congelador, se retiró por filtración con succión y se secó en una cabina de secado durante la noche. Se obtuvieron 1 ,55 g (25% del rendimiento teórico) de cristales blancos. El licor madre se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2, 6:4 y 4:6). Se obtuvieron 4,35 g (72% del rendimiento teórico) de un producto blanco. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,05-1 ,26 (m, 6H), 1 ,28-1 ,43 (m, 2H), 1 ,95-2, 15 (m, 4H), 2,37 (me, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 6,58-6,70 (m, 3H), 6,76 (dd, 1 H), 6,98 (dd, 1 H), 7, 10 (d, 1 H).
Intermediario 7-9 8-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-9-(5-hidroxipentil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 4,58 g (11 ,91 mmol) de 5-[8-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pentan-1-ol y 4,62 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 , 8:2, 7:3, 6:4 y 1 : 1). Esto dio 2,9 g (68% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,07-1 ,40 (m, 6H), 1 ,96-2,12 (m, 4H), 2,34-2,44 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 6,60-6,69 (m, 2H), 6,83-6,93 (m, 3H), 7,11 (d, H).
Intermediario 8-9 9-(5-Hidroxipentil)-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 5,4 g (16,00 mmol) de 5-[3-metoxi-8-(3-piridil)-6,7-d¡hidro-5 - -benzo[7]anulen-9-il]pentan-1-ol y 3,02 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. Se agregó éter diisopropílico al residuo, la mezcla se retiró por filtración con succión y el material se secó en una cabina de secado durante la noche. Esto dio 3,35 g (68% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,94-1 ,23 (m, 6H), 1 ,88-2,08 (m, 4H), 2,27 (me, 2H), 2,52 (me, 2H), 3,19 (me, 2H), 4,21 (t, 1 H), 6,58-6,69 (m, 2H), 7, 12 (d, 1 H), 7,36 (ddd, 1 H), 7,61 (dt, 1 H), 8,39-8,51 (m, 2H), 9,32 (s, 1 H).
Intermediario 9-9 9-(6-Hidroxihexil)-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 5, 1 g (14,51 mmol) de 6-[3-metoxi-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol y 2,74 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. El residuo se agitó en éter diisopropílico y éter dietílico, se retiró por filtración con succión y se secó. Esto dio 1 ,85 g (38% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,93-1 ,27 (m, 8H), 1 ,88-2,07 (m, 4H), 2,27 (me, 2H), 2,52 (t, 2H), 3,22 (me, 2H), 4,22 (t, 1 H), 6,59-6,67 (m, 2H), 7,11 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,61 (dt, 1 H), 8,39-8,47 (m, 2H), 9,32 (s, 1 H).
Intermediario 10-9 9-(5-Hidroxipentil)-8-(4-mesilfenil)-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 3,7 g (8,93 mmol) de 5-[8-(4-mesilfen¡l)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pentan-1 -ol y 3,38 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 1 :1 y 2:3). Esto dio 1,18 g (33% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): d = 1,03-1,26 (m, 6H), 1,98-2,11 (m, 4H), 2,33 (me, 2H), 2,57 (me, 2H), 3,18-3,27 (m, 5H), 4,21 (t, 1H), 6,65-6,72 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 9,34 (s, 1H).
Intermediario 11-9 9-(6-Hidroxihexil)-8-(4-mesilfenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 2,8 g (6,53 mmol) de 6-[8-(4-mesilfenil)-3-metoxi-6,7-d¡hidro-5/--benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol y 2,47 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 1:1 y 1:4). Esto dio 0,63 g (23% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1,06-1,29 (m, 6H), 1,40 (me, 2H), 1,76 (s-ancho, 1H), 2,00-2,17 (m, 4H), 2,34 (me, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 6,32 (s-ancho, 1H), 6,72-6,81 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
Intermediario 12-9 9-(6-Hidroxihexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5--benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 8,75 g (24,96 mmol) de 6-(3-metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-il)hexan-1-ol y 9,45 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexano y se secó en una cabina de secado al vacío a 40°C. Se obtuvieron 5,6 g (67% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,95-1 ,27 (m, 8H), 1 ,90-2,06 (m, 4H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,49-2,56 (m, 2H), 3,22 (me, 2H), 4,20 (t, 1 H), 6,59-6,66 (m, 2H), 7,10 (d, 1 H), 7, 16-7,25 (m, 3H), 7,29-7,37 (m, 2H), 9,26 (s, 1 H).
Intermediario 13-9 4-Cloro-9-(6-hidroxihexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 12,5 g (32,47 mmol) de 6-(4-cloro-3-metoxi-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-9-il)hexan-1-ol y 6, 145 g de tiometóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento general 9-1. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (diclorometano, diclorometano-metanol 97:3 y 95:5). Se obtuvieron 8,2 g (68% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 , 10-1 ,28 (m, 6H), 1 ,42 (me, 2H), 2,04-2,19 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,54 (q, 2H), 5,67 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,21-7,29 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 2H).
Intermediario 14-9 4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-(6-hidroxihexil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 5,4 g (12,96 mmol) de 6-[4-fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 9-2, pero usando 4 equivalentes de cada uno de tribromuro de boro y 2,6-dimetilpiridina. La mezcla se volcó sobre hielo/agua y el precipitado luego se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en una cabina de secado a 40°C. Se obtuvieron 3,8 g (75% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6): d = 0,98-1 ,14 (m, 6H), 1 ,17-1 ,26 (m, 2H), 1 ,87-2,03 (m, 4H), 2,24-2,33 (m, 2H), 2,58 (me, 2H), 3,23 (t, 2H), 6,59 (ddd, 1 H), 6,74-6,82 (m, 2H), 6,93 (d, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 9,81 (s, 1 H).
Intermediario 15-9 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-(6-hidroxihexil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 6,3 g (15,13 mmol) de 6-[2-fluoro-8-(4-fluoro-3-metoxifen¡l)-3-metoxi-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol de acuerdo con el procedimiento general 9-2, pero usando 4 equivalentes de cada uno de tribromuro de boro y 2,6-dimetilpiridina. La mezcla se volcó sobre hielo/agua y el precipitado luego se filtró con succión, se lavó con agua, se recogió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvieron 3,46 g (59% del rendimiento teórico) de producto. La fase orgánica del material filtrado se separó y se descartó. La fase acuosa se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se aislaron 1 ,25 g (21 % del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,95-1 , 15 (m, 6H), 1 ,16-1 ,28 (m, 2H), 1 ,85-2,03 (m, 4H), 2,21 -2,32 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 6,57 (ddd, 1 H), 6,72-6,79 (m, 2H), 7,01 -7,10 (m, 2H), 9,68 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H).
Intermediario 16-9 9-(6-Hidroxihexil)-8-(3-mesilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Una mezcla de 521 mg (1 ,22 mmol) de 6-[8-(4-mesilfen¡l)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol en 6 mi de diclorometano se enfrió en un baño de hielo, y se agregaron 4,25 mi de una solución de tribromuro de boro en diclorometano 1 M. A una temperatura por debajo de 5°C, luego se agregó una solución de 496 microlitros de 2,6-lutidina en 2 mi de diclorometano. La mezcla se agitó con enfriamiento con baño de hielo durante 2 h y a temperatura ambiente durante 18 h 45 min. La mezcla se volcó sobre agua helada y se extrajo tres veces con diclorometano, y los extractos se lavaron con solución de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (fase móvil diclorometano/metanol) dio 266 mg (53% del rendimiento teórico) del compuesto del título. C24H30O4S (414,6). MS (ESlpos) masa encontrada: 414,00.
Intermediario 17-9 4-[3-H¡drox¡-9-(6-hidroxihexil)-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-8-il]benzonitrilo Se hicieron reaccionar 2,35 g de 4-[9-(6-hidroxihexil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il]benzonitrilo de manera análoga. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo) dio 818 mg de 4-[3-hidroxi-9-(6-hidroxihexil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il]benzonitrilo como producto crudo (espuma amarillenta). C24H27NO2 (361 ,49). 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-d): d 1 ,08 - 1 ,26 (m), 1 ,38 - 1 ,47 (m), 2,06 - 2,16 (m, 4H), 2,31 - 2,38 (m, 2H), 2,60 - 2,65 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 6,72 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,32 - 7,39 (m, 2H), 7,62 - 7,69 (m, 2H).
Intermediario 18-9 8-(2-Fluoro-5-hidroxifenil)-9-(6-hidroxihexil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol Se hicieron reaccionar 2,4 g de 6-[8-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metoxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol de manera análoga. La purificación mediante cromatografía en columna (diclorometano / metanol) dio 1 ,73 g (78% del rendimiento teórico) del compuesto del título. C23H27FO3 (370,47). MS (ESlpos) masa encontrada: 370,00.
Intermediario 19-9 4-Cloro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-(6-hidroxihexil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen Se hizo reaccionar 1 ,00 g de 6-[4-cloro-8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-9-il]hexan-1-ol de manera análoga. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y purificación consecutiva mediante HPLC preparativa (columna XBridge de Waters, solvente acetonitrilo / agua con agregado de ácido fórmico 0, 1 %) dio 316 mg del compuesto del título. C^HaeCIFOs (404,91 ). S (ESlpos) masa encontrada: 404,00. 1 H RMN (300 MHz, DMSO de): d 0,96 - 1 ,29 (m, 8H), 1 ,82 - 2,04 (m, 4H), 2,26 - 2,37 (m, 2H), 2,70 - 2,82 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 4,0 - 4,4 (ancho s.), 6,55 - 6,63 (m, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 7,02 - 7, 12 (2H), 9,7 - 10, 1 (ancho s.).
Intermediario 20-9 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-(5-hidroxipentil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol Se hicieron reaccionar 10,6 g de 5-[8-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il]pentan-1-ol (producto crudo) de manera análoga con tribromuro de boro en presencia de lutidina. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 2,17 g del compuesto del título. C22H25FO3 (356,44). MS (EI+): masa encontrada 356 [100]. 1 H RMN (600 MHz, DMSO d6): d 1 ,05 - 1 ,66 (m, 4H), 1 ,21 (quint. 2H), 1 ,92- 1 ,97 (m, 2H), 1 ,99 - 2,05 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,51 - 2,55 (m, obscured by agua signal), 3,24 (t, 2H), 4, 17 - 4,31 (ancho s., 1 H), 6,60 - 6,68 (m, 3H), 6,80 (dd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 7, 12 (d, 1 H), 9,22 - 9,35 (ancho s., 1 H), 9,69 - 9,83 (ancho s., 1 H).
Intermediarios 10 Procedimiento General 10 para la preparación de 10 bajo una atmósfera de gas de protección y con exclusión de humedad: se disolvió 1 g de alcohol en aproximadamente 13-33 mi de diclorometano, una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano o tetrahidrofurano puro. A 0-5°C, se agregaron 1 ,5-1 ,6 equivalentes de trifenilfosfina y 1 ,5-1 ,6 equivalentes de tetrabromuro de carbono en pequeñas porciones. La mezcla se agitó durante otras 2-3 horas a 3-5°C, salvo que se describa lo contrario. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano o éter metílico tert-butílico, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio y se concentró. El residuo luego se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60.
Intermediario 1-10 9-(5-Bromopentil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 3,3 g (10,23 mmol) de 9-(5-hidroxipentil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 4, 11 g de trifenilfosfina y 5,19 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 , 8:2 y 7:3). Se agregó pentano al residuo, y la mezcla se retiró por filtración con succión. Esto dio 3,50 g (89% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,04-1 ,21 (m, 4H), 1 ,52 (me, 2H), 1 ,90-2,07 (m, 4H), 2,29 (me, 2H), 2,52 (me, 2H), 3,28-3,35 (m, 2H y agua), 6,58-6,67 (m, 2H), 7, 10 (d, 1 H), 7, 16-7,26 (m, 3H), 7,28-7,38 (m, 2H), 9,27 (s, 1 H).
Intermediario 2-10 9-(5-Bromopentil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 4 g (1 1 ,82 mmol) de 9-(5-hidroxipent¡l)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol con 4,74 g de trifenilfosfina y 6 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9: 1 , 8:2 y 7:3). Se obtuvieron 3,95 g (83% del rendimiento teórico) de producto.
H R N (400 Hz, DMSO-d6): d = 1 ,09-1 ,24 (m, 4H), 1 ,58 (me, 2H), 1 ,92-2,08 (m, 4H), 2,34 (me, 2H), 2,54 (me, 2H), 3,36 (t, 2H), 6,61 -6,68 (m, 5H), 7,10-7,18 (m, 2H), 9,26 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H).
Intermediario 3-10 9-(6-Bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 4 g (11 ,35 mmol) de 9-(6-hidroxihexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 4,55 g de trifenilfosfina y 5,76 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9: 1 , 8:2 y 7:3). Se obtuvieron 3, 12 g (66% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): d = 1 ,02-1 ,21 (m, 6H), 1 ,63 (me, 2H), 1 ,91-2,07 (m, 4H), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 6,60-6,68 (m, 5H), 7,09-7,18 (m, 2H), 9,26 (s-ancho, 1 H), 9,31 (s-ancho, 1 H).
Intermediario 4-10 9-(5-Bromopentil)-8-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 2,0 g (5,91 mmol) de 9-(5-hidroxipentil)-8-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 2,371 g de trifenilfosfina y 2,998 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se agregaron otros 2,7 g de trifenilfosfina y 3 g de tetrabromuro de carbono. Después de otras 24 horas, la reacción se procesó. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60. Se obtuvieron 1 ,20 g (51 % del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,06-1 ,20 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1 ,89-2,02 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 6,57-6,63 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,08 (d, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H).
Intermediario 5-10 9-(6-Bromohexil)-8-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 3,45 g (9,79 mmol) de 9-(6-hidroxihexil)-8-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 3,93 g de trifenilfosfina y 4,97 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 0. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 8:2 y 1 : 1 ). Esto dio 2,462 g (61 % del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,04-1 ,26 (m, 6H), 1 ,65 (me, 2H), 1 ,97-2, 13 (m, 4H), 2,38 (me, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H y metanol signal), 6,61-6,69 (m, 2H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,10 (d, 1 H).
Intermediario 6-10 9-(5-Bromopentil)-8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 420 mg (1 ,18 mmol) de 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-9-(5-hidroxipent¡l)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 598 mg de trifenilfosfina y 473 mg de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. Después de 3 horas, se agregaron las mismas cantidades de reactivos, y la reacción se procesó a la mañana siguiente. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 1 :1). Esto dio 177 mg (36% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): d = 1 , 12-1 ,31 (m, 4H), 1 ,62 (me, 2H), 1 ,97-2, 15 (m, 4H), 2,35-2,44 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 6,62-6,69 (m, 2H), 6,83-6,93 (m, 3H), 7,1 1 (d, 1 H).
Intermediario 7-10 9-(6-Bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-diri¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 4,35 g (1 1 ,74 mmol) de 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-(6-hidroxihexil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 4,71 g de trifenilfosfina y 5,96 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9: 1 , 8:2 y 7:3). El residuo se trituró con hexano-éter diisopropílico, se retiró por filtración con succión y se secó en una cabina de secado a 50°C. Se obtuvieron 3,85 g (81% del rendimiento teórico) de producto blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,05-1 ,20 (m, 6H), 1 ,63 (me, 2H), 1 ,95 (t, 2H), 2,02 (me, 2H), 2,33 (me, 2H), 2,53 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 6,60-6,67 (m, 3H), 6,80 (dd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 7, 12 (d, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H).
Intermediario 8-10 9-(5-Bromopentil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se hicieron reaccionar 6,85 g de 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-(5-hidroxipentil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol de acuerdo con el procedimiento general 10 en tetrahidrofurano. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dio 6,25 g (78% del rendimiento teórico) del compuesto del título. C22H24BrF02 (419,34). 1 H R N (señales seleccionadas, 300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,04 - 1 ,22 (m, 4H), 1 ,54 (quint., 2H), 1 ,86 - 2,02 (m, 4H), 2,25 - 2,34 (m, 2H), 3,23 -3,37 (m, parcialmente obscured by agua signal), 6,55 - 6,65 (m, 3H), 6,73 - 6,80 (m 1 H), 7,01 - 7, 13 (m, 2H), 9,27 (s, 1 H), 9,76 (s, 1 H).
Intermediario 9-10 9-(5-Bromopentil)-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 3 g (9,28 mmol) de 9-(5-hidroxipentil)-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 3,72 g de trifenilfosfina y 4,71 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10, agitando la reacción a temperatura ambiente durante otras 2 horas. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetona 9: 1 y 8:2). Se aislaron 2,0 g (56% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,05-1 ,27 (m, 4H), 1 ,52-1 ,63 (m, 2H), 1 ,95-2, 13 (m, 4H), 2,33 (me, 2H), 2,54-2,63 (m, 2H), 3,33-3,40 (m, 2H y agua), 6,65-6,71 (m, 2H), 7,17 (d, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,67 (dt, 1 H), 8,45-8,52 (m, 2H), 9,37 (s, 1 H).
Intermediario 10-10 9-(6-Bromohexil)-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 1 ,85 g (5,48 mmol) de 9-(6-hidroxihexil)-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 2,2 g de trifenilfosfina y 2,78 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10, agitando la reacción a temperatura ambiente durante otras 2 horas. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetona 90: 10 y 85:15). Se aislaron 1 ,05 g (48% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 0,97-1 , 17 (m, 6H), 1 ,54-1 ,63 (m, 2H), 1 ,91-2,08 (m, 4H), 2,27 (me, 2H), 2,52 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 6,60-6,67 (m, 2H), 7, 12 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,62 (dt, 1 H), 8,41-8,48 (m, 2H), 9,33 (s, 1 H).
Intermediario 11-10 9-(5-Bromopentil)-8-(4-mesilfenil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 1 , 1 g (2,75 mmol) de 9-(5-hidroxipentil)-8-(4-mesilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 1 , 1 g de trifenilfosfina y 1 ,39 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 1 :1 ). Esto dio 1 , 14 g (90% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,17-1 ,29 (m, 4H), 1 ,66 (me, 2H), 2,08-2,17 (m, 4H), 2,37 (me, 2H), 2,65 (t, 2H), 3, 11 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 4,86 (s, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7, 18 (d, 1 H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H).
Intermediario 12-10 9-(6-Bromohexil)-8-(4-mesilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 0,6 g (1 ,45 mmol) de 9-(6-hidroxihexil)-8-(4-mesilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 0,58 g de trifenilfosfina y 0,73 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice KP-SIL (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 , 8:2 y 7:3). Esto dio 0,285 g (41 % del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,08-1 ,35 (m, 6H), 1 ,71 (me, 2H), 2,07-2,18 (m, 4H), 2,35 (me, 2H), 2,64 (me, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,94 (s-ancho, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,44 (dt, 2H), 7,93 (me, 2H).
Intermediario 13-10 9-(6-Bromohexil)-8-fenil-6J-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 5,6 g (16,64 mmol) de 9-(6-hidroxihexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 6,68 g de trifenilfosfina y 8,44 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9: 1 y 8:2). Esto dio 5,79 g (87% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,06-1 ,30 (m, 6H), 1 ,64-1 ,76 (m, 2H), 2,05-2, 19 (m, 4H), 2,38 (me, 2H), 2,64 (me, 2H), 3,29 (t, 2H), 4,69 (s, 1 H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,19 (d, 1 H), 7,22-7,29 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 2H).
Intermediario 14-10 9-(6-Bromohexil)-4-cloro-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 4,80 g (12,94 mmol) de 4-cloro-9-(6-hidroxihex¡l)-8-fen¡l-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 5,19 g de trifenilfosfina y 6,57 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 95:5, 9: 1 y 8:2). Esto dio 4,61 g (82% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,07-1 ,30 (m, 6H), 1 ,71 (quin, 2H), 2,03-2,20 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 5,63 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7, 16 (d, 1 H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,32-7,41 (m, 2H).
Intermediario 15-10 9-(6-Bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 3,6 g (9,27 mmol) de 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-(6-hidroxihexil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 3,72 g de trifenilfosfina y 4,70 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9:1 y 8:2). Esto dio 3,2 g (77% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,09-1 ,30 (m, 6H), 1 ,72 (quin, 2H), 2,03-2,15 (m, 4H), 2,37 (t, 2H), 2,69-2,75 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 5,09-5,13 (m, 2H), 6,71 (ddd, 1 H), 6,86-6,92 (m, 2H), 6,98 (dd, 1 H), 7,06 (dd, 1 H).
Intermediario 16-10 9-(6-Bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 5, 1 g (13, 13 mmol) de 2-fluoro-8-(4-fiuoro-3-hidroxifenil)-9-(6-hidroxihexil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 5,61 g de trifenilfosfina y 7,1 g de tetrabromuro de carbono de acuerdo con el procedimiento general 10, pero la mezcla se diluyó con acetato de etilo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: hexano, hexano-acetato de etilo 9: 1 , 8:2 y 7:3). Se obtuvieron 4,8 g (81 % del rendimiento teórico) de producto.
H R N (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,10-1 ,31 (m, 6H), 1 ,72 (quin, 2H), 2,01 -2,14 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 5,05 (d, 1 H), 5, 12 (d, 1 H), 6,70 (ddd, 1 H), 6,83-6,89 (m, 2H), 6,98-7,09 (m, 2H).
Intermediario 17-10 4-[9-(6-Bromohexil)-3-hidroxi-6J-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-8-il]benzonitrilo A partir de 814 mg de 4-[3-hidroxi-9-(6-hidroxihexil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il]benzonitrilo (producto crudo) se obtuvieron de manera análoga, después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y HPLC preparativa (columna Chiralpak AD-H 5 m 250x20 mm, hexano / 2-propanol 80:20 + dietilamina 0, 1 %), 525 mg de 4-[9-(6-bromohexil)-3-hidroxi-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-8-il]benzonitrilo (producto crudo). 1 H RMN (señales seleccionadas, 400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,53 - 1 ,63 (m, 2H), 2,24 - 2,31 (m, 2H), 2,49 - 2,55 (m, 2H), 3,36 (t, 2H), 6,61 - 6,66 (m, 2H), 7,12 (d, 1 H), 7,41 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 9,34 (s, 1 H).
Intermediario 18-10 9-(6-Bromohexil)-8-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se hicieron reaccionar 1 ,7 g de 4-fluoro-3-[9-(6-hidroxihexil)-3-metoxi-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-8-il]fenol de manera análoga al Procedimiento General 10 con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en una mezcla de THF (2 mi) y diclorometano (50 mi). Esto dio, después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), 1 ,75 g del compuesto del título contaminado con 9-(6-clorohexil)-8-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol. C23H2eBrF02 (433,37). S (ESlpos) masa encontrada: 433,00. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-de): d 1 ,95 - 2,05 (m, 2H), 2, 18 - 2,27 (m, 2H), 2,49 - 2,55 (m, 2H), 3,36 (t), 6,53 - 6,57 (m, 1 H), 6,59 - 6,66 (m, 3H), 6,96 (t, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 9,28 - 9,31 (m, 1,61-1).
Intermediario 19-10 9-(6-Bromohexil)-4-cloro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se hicieron reaccionar 300 mg de 4-cloro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-(6-hidrox¡hex¡l)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en THF de manera análoga al Procedimiento General 10. Esto dio, después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo), 350 mg del compuesto del título. C23H25BrCIF02 (467,81). MS (ESlpos) masa encontrada: 667,00. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 0,97 - 1 ,27 (m), 1 ,41 - 1 ,68 (m), 1,74 - 1 ,92 (m), 1 ,92 - 2,06 (m), 2,25 - 2,38 (m, 2H), 2,67 - 2,87 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 6,56 - 6,64 (m, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 7,02 - 7, 13 (2H), 9,78 (s, 1 H), 10,0 (s, 1 H).
Intermediario 20-10 9-(6-Bromohexil)-8-(3-mesilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se hicieron reaccionar 266 mg de 9-(6-hidroxihexil)-8-(3-mesilfenil)-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol en 5 mi de diclorometano de manera análoga al Procedimiento General 10. La purificación mediante cromatografía en columna (hexano / acetato de etilo) dio 276 mg del compuesto del título como producto crudo. C24H2SBr03S (477,5); MS (ESlpos) masa encontrada: 477,00. 1 H RMN (señales seleccionadas, 300 MHz, cloroformo d,): d 2,07 - 2,17 (m, 4H), 2,29 - 2,40 (m, 2H), 2,69 - 2,71 (m, 2H), 3,20 (t), 6,71 - 6,81 (m, 2H), 7,18 (d, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 7,81 - 7,87 (m, 2H).
Intermediarios 12 Procedimiento General 12 para la preparación de 12 con exclusión de humedad: se disolvió 1 equivalente molar de alcohol en 5 equivalentes molares de piridina, y se agregaron 1 ,1 equivalentes molares de cloruro de tosilo a 0-5°C. La mezcla luego se agitó a 0°C durante 2,5 horas y a temperatura ambiente durante 1-2 horas o durante la noche. La mezcla de reacción se agitó en una mezcla de hielo-agua y ácido sulfúrico concentrado (10 mi : 1 mi). Por cada 10 mi de piridina se usaron 29-53 mi de agua como base. La mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico, y las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio y se concentró.
Intermediario 1-12 4-metilbencensulfonato de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilo Se hicieron reaccionar 40 g (224,6 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluorpentan-1-ol con 47,04 g de cloruro de tosilo de acuerdo con el procedimiento general 12. Se obtuvieron 39,5 g (53% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d!): d = 1 ,90-2,00 (m, 2H), 2,01-2,17 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 4, 10 (t, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
Intermediario 2-12 4-metilbencensulfonato de 3,3,4,4,4-pentafluorobutilo Se hicieron reaccionar 19,82 g (120,8 mmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-1-ol con 25,33 g de cloruro de tosilo de acuerdo con el procedimiento general 12. Se obtuvieron 27,5 g (72% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 2,40-2,54 (m, 5H), 4,28 (t, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (dt, 2H). Intermediario 3-12 4-metilbencensulfonato de 3,3,3-trifluoropropilo Se hicieron reaccionar 25,5 g (223,5 mmol) de 3,3,3-trifluoropropan-1 -ol con 45,93 g de cloruro de tosilo de acuerdo con el procedimiento general 12. Se obtuvieron 47,26 g (80% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,43-2,59 (m, 5H), 4,22 (t, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,80 (dt, 2H). Intermediarios 13 Procedimiento General 13 para la preparación de 13: se agitó 1 equivalente molar de tosilato/ioduro/cloruro bajo reflujo con 1 ,63 equivalentes molares de tioacetato de potasio en acetona (5, 1-8, 1 mi de acetona por cada g de sustancia) durante 3-3,5 horas. Luego de enfriar, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se agregó a agua. La mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y una vez o dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio y se concentró.
Procedimiento General 13a para la preparación de 13: se agitó 1 equivalente molar de halogenuro y 1 ,63 equivalentes molares de tioacetato de potasio en acetona (5, 1-8,1 mi de acetona por cada g de sustancia) bajo reflujo durante 3-3,5 horas. Luego de enfriar, la mezcla se retiró por filtración con succión y el material filtrado se concentró. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró.
Intermediario 1-13 tioacetato de S-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilo) Se hicieron reaccionar 155 g (466,5 mmol) de 4-metilbencensulfonato de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilo con 86,92 g de tioacetato de potasio de acuerdo con el procedimiento general 13. El residuo se destiló a través de una columna Vigreux corta (10 cm) bajo presión atmosférica. A 170°C, se obtuvieron 84,3 g (77% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,82-1 ,95 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,95 (t, 2H).
Intermediario 2-13 tioacetato de S-(3,3,4,4,4-pentafluorobutilo) Se hicieron reaccionar 35,6 g (11 1 ,9 mmol) de 4-metilbencensulfonato de 3,3,4,4,4-pentafluorobutilo con 20,82 g de tioacetato de potasio de acuerdo con el procedimiento general 13. El residuo se destiló a través de una columna Vigreux corta (10 cm) bajo presión atmosférica. A 70°C, se obtuvieron 16,6 g (67% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 2,24-2,44 (m, 5H), 3,07 (me, 2H).
Intermediario 3-13 tioacetato de S-(3,3,3-trifluoropropilo) Se hicieron reaccionar 44,88 g (167,3 mmol) de 4-metilbencensulfonato de 3,3,3-trifluoropropilo con 31 , 18 g de tioacetato de potasio de acuerdo con el procedimiento general 13. El residuo se destiló a través de una columna Vigreux corta (10 cm) bajo presión atmosférica. A 135-137°C, se obtuvieron 20,71 g (72% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 2,33-2,45 (m, 5H), 3,03 (me, 2H).
Intermediario 4-13 tioacetato de S-(4,4,4-trifluorobutilo) Se hicieron reaccionar 125 g (0,525 mol) de 1 ,1 , 1-trifluoro-4-iodobutano con 97,8 g de tioacetato de potasio de acuerdo con el procedimiento general 13a. La reacción se destiló a 95 mbar. La primera fracción contenía 36,57 g (37% del rendimiento teórico; 35-95°C) y la segunda fracción 48,02 g (49% del rendimiento teórico; 95-98°C). 1H R N (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,81-1 ,90 (m, 2H), 2,09-2,23 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,93 (t, 2H).
Intermediarios 14 Procedimiento General 14 para la preparación de 14: se agregó 1 equivalente molar de tioacetato por goteo con enfriamiento con hielo a 1 ,1-2,0 equivalentes molares de una solución de metóxido de sodio en metanol 30%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A temperatura ambiente, esta solución se agregó por goteo a 1 ,3-2 equivalentes molares de 1-bromo-w-cloroalcano en metanol (1 ,2-1 ,7 mi por cada g de haluro). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-4 horas. Se agregó éter dietílico o éter metílico tert-butílico, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, de ser necesario con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a destilación fraccionada a través de una columna Vigreux corta (10 cm).
Intermediario 1-14 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 132 g (558,54 mmol) de tioacetato de S-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilo) con 131 ,97 g (558,84 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano de acuerdo con el procedimiento general 14. Se obtuvieron 126 g (83% del rendimiento teórico) de producto. P.eb.,18 mbar = 117°C. 1H RMN (400 MHz, cloroformo- ): d = 1 ,85-1 ,94 (m, 2H), 2,04 (quin, 2H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 2-14 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 4-clorobutilo Se hicieron reaccionar 30 g (127,01 mmol) de tioacetato de S-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilo) con 32,67 g (190,51 mmol) de 1-bromo-4-clorobutano de acuerdo con el procedimiento general 14. Se obtuvieron 32,28 g (89% del rendimiento teórico) de producto. P.eb.,3,6 mbar = 110-112°C. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,74-1 ,86 (m, 2H), 1 ,88-2,00 (m, 4H), 2, 12-2,32 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, 4H), 3,61 (t, 2H).
Intermediario 3-14 3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfuro de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 16,6 g (74,72 mmol) de tioacetato de S-(3,3,4,4,4-pentafluorobutilo) en 10 mi de metanol con 14,7 mi (149,43 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano de acuerdo con el procedimiento general 14. Se obtuvieron 17,6 g (92% del rendimiento teórico) de producto. P.eb.,55 mbar = 70°C. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d : d = 2,05 (quin, 2H), 2,24-2,44 (m, 2H), 2,69-2,77 (m, 4H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 4-14 3,3,3-trifluoropropilsulfuro de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 40 g (232,33 mmol) de tioacetato de S-(3,3,3-trifluoropropilo) en 60 mi de metanol con 47,55 g (302,03 mmol) de 1 -bromo-3-cloropropano de acuerdo con el procedimiento general 14.
El producto crudo se sometió a destilación fraccionada a través de una columna Vigreux bajo presión reducida. Se obtuvieron 36,5 g (76% del rendimiento teórico) de producto. P.eb.,10 mbar = 75°C. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 2,05 (quin, 2H), 2,32-2,46 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 4H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 5-14 4,4,4-trifluorobutilsulfuro de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 3,0 g (16,1 1 mmol) de tioacetato de S-(4,4,4-trifluorobutilo) en 10 mi de metanol con 5,07 g (32,22 mmol) de 1-bromo-3-cloropropano de acuerdo con el procedimiento general 14. Todos los componentes volátiles se eliminaron en una bomba. Se obtuvieron 3,7 g (104% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,82-1 ,91 (m, 2H), 2,04 (quin, 2H), 2,16-2,33 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 6-14 3,3,3-trifluoropropilsulfuro de4-clorobutilo Se hicieron reaccionar 19,3 g (0,112 mol) de tioacetato de S-(3,3,3-trifluoropropilo) en 30 mi de metanol con 24,99 g (0,146 mol) de 1-bromo-4-clorobutano de acuerdo con el procedimiento general 14. El solvente se eliminó a 150 mbar y 40°C. El producto crudo se sometió a destilación fraccionada a través de una columna Vigreux. Se obtuvieron 18,5 g (75% del rendimiento teórico) de producto. P.eb., 3mbar = 85°C. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,72-1 ,82 (m, 2H), 1 ,85-1 ,94 (m, 2H), 2,31-2,45 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,66-2,72 (m, 2H), 3,57 (t, 2H).
Intermediario 7-14 4,4,4-trifluorobutilsulfuro de4-clorobutilo Se hicieron reaccionar 6,0 g (32,2 mmol) de tioacetato de S-(4,4,4-trifluorobutilo) en 20 mi de metanol con 6,08 g (35,4 mmol) de 1-bromo-4-clorobutano en 20 mi de metanol de acuerdo con el procedimiento general 14, agitando la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Todos los componentes volátiles se eliminaron en una bomba. Se obtuvieron 7,0 g (93% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,71-1 ,80 (m, 2H), 1 ,81-1 ,93 (m, 4H), 2,16-2,29 (m, 2H), 2,52-2,61 (m, 4H), 3,56 (t, 2H).
Intermediario 8-14 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 5-cloropentilo Se hicieron reaccionar 30 g (127,01 mmol) de tioacetato de S-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilo) con 25, 1 mi (190,51 mmol) de 1-bromo-5-cloropentano de acuerdo con el procedimiento general 14. Se obtuvieron 32,78 g (86% del rendimiento teórico) de producto. P.eb.,3,8 mbar = 124-125°C. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d-,): d = 1 ,48-1 ,68 (m, 4H), 1 ,74-1 ,94 (m, 4H), 2,07-2,27 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,54 (t, 2H).
Intermediario 9-14 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 6-clorohexilo Se hicieron reaccionar 30 g (127,01 mmol) de tioacetato de S-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilo) con 38,01 g (190,51 mmol) de 1-bromo-6-clorohexano de acuerdo con el procedimiento general 14. Se obtuvieron 34,71 g (87% del rendimiento teórico) de producto. P.eb.,3,2 mbar = 134-136°C. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,40-1 ,57 (m, 4H), 1 ,65 (me, 2H), 1 ,77-1 ,99 (m, 4H), 2, 11- 2,32 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,58 (t, 2H).
Intermediarios 16 Procedimiento General 16 para la preparación de 16: se disolvió 1 equivalente molar de tioéter en acetona (1 g de sustancia en 7,3-11 ,2 mi), metanol (1 g de sustancia en 4,3-6,7 mi) y agua (2 mi de agua por cada 1 g de metaperiodato de sodio), y se agregaron 1 ,1 equivalentes molares de metaperiodato de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24-60 horas. El precipitado se retiró por filtración con succión y se lavó exhaustivamente con acetona. El material filtrado se concentró hasta secar, y el residuo se disolvió en éter metílico tert-butilico, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio y se concentró.
Intermediario 1 -16 (RS)-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 18 g (66,5 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 3-cloropropilo de acuerdo con el procedimiento general 16. El producto crudo se digirió en hexano caliente, se retiró por filtración con succión y se secó. Se obtuvieron 17,3 g (91 % del rendimiento teórico) de cristales blancos. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d-,): d = 2, 15-2,41 (m, 6H), 2,75-3,01 (m, 4H), 3,69-3,83 (m, 2H).
Intermediario 2-16 (RS)-4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 4-clorobutilo Se hicieron reaccionar 13 g (45,66 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 4-clorobutilo de acuerdo con el procedimiento general 16. El producto crudo se digirió en hexano caliente, se retiró por filtración con succión y se secó. Se obtuvieron 12,77 g (93% del rendimiento teórico) de cristales blancos. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,90-2,12 (m, 4H), 2,15-2,41 (m, 4H), 2,68-2,90 (m, 4H), 3,62 (t, 2H).
Intermediario 3-16 (RS)- 3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfóxido de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 5,02 g (19,56 mmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfuro de 3-cloropropilo de acuerdo con el procedimiento general 16. Se obtuvieron 4,8 g (90% del rendimiento teórico) de producto. 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-d : d = 2,31 (quin, 2H), 2,50-2,66 (m, 2H), 2,83-3,01 (m, 4H), 3,66-3,78 (m, 2H).
Intermediario 4-16 (RS)-3,3,3-trifluoropropilsulfóxido de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 18 g (87, 1 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfuro de 3-cloropropilo de acuerdo con el procedimiento general 16. Se obtuvieron 17,5 g (90% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,25-2,36 (m, 2H), 2,54-2,71 (m, 2H), 2,80-2,99 (m, 4H), 3,64-3,78 (m, 2H).
Intermediario 5-16 (RS)- 4,4,5, 5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 5-cloropentilo Se hicieron reaccionar 14 g (46,86 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 5-cloropentilo de acuerdo con el procedimiento general 16. El producto crudo se digirió en hexano caliente, se rétiró por filtración con succión y se secó. Se obtuvieron 14,31 g (97% del rendimiento teórico) de cristales blancos.
H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,54-1 ,74 (m, 2H), 1 ,77-1 ,90 (m, 4H), 2,09-2,35 (m, 4H), 2,60-2,82 (m, 4H), 3,56 (t, 2H).
Intermediario 6-16 (RS)- 4,4,5, 5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 6-clorohexilo Se hicieron reaccionar 15 g (47,96 mmol) de 4,4,5, 5,5-pentafluoropentilsulfuro de 6-clorohexilo de acuerdo con el procedimiento general 16. El producto crudo se digirió en hexano caliente, se retiró por filtración con succión y se secó. Se obtuvieron 14,5 g (92% del rendimiento teórico) de cristales blancos. 1 H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,47-1 ,67 (m, 4H), 1 ,75-1 ,97 (m, 4H), 2, 12-2,40 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 4H), 3,59 (t, 2H).
Intermediario 7-16 (RS)- 3,3,3-trifluoropropilsulfóxido de 4-clorobutilo Se hicieron reaccionar 20,0 g (0,091 mol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfuro de 4-clorobutilo de acuerdo con el procedimiento general 16. Se obtuvieron 19 g (95% del rendimiento teórico) de producto. 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,88-2,05 (m, 4H), 2,55-2,95 (m, 6H), 3,55-3,62 (m, 2H). Intermediarios 18 Procedimiento General 18 para la preparación de 18: se disolvió 1 equivalente molar de tioéter en cloroformo. En un baño de hielo, se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (aproximadamente 80-90%) en porciones de manera que la temperatura no excediera 10°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5-3 horas y luego se diluyó con diclorometano. El exceso de perácido se redujo lavando con solución de bisulfito de sodio 39%. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y/o con solución saturada de carbonato de sodio y/o con NaOH 2 M y opcionalmente con agua, se secó sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio y se concentró.
Intermediario 1 -18 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 2,7 g (9,97 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 3-cloropropilo en 27 mi de cloroformo con 3,44 g (19,95 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con el procedimiento general 18. Se obtuvieron 2,81 g (93% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2, 15-2,40 (m, 6H), 3,09 (t, 2H), 3,19 (me, 2H), 3,71 (t, 2H).
Intermediario 2-18 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 4-clorobutilo Se hicieron reaccionar 15 g (52,68 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 4-clorobutilo en 143 mi de cloroformo con 27,27 g (158,05 mmol) de acuerdo con el procedimiento general 18. Se obtuvieron 16,25 g (97% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,91-2,12 (m, 4H), 2, 14-2,38 (m, 4H), 2,99-3, 11 (m, 4H), 3,59 (t, 2H).
Intermediario 3-18 3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfona de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 7 g (27,27 mmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfuro de 3-cloropropilo en 75 mi de cloroformo con 15,06 g (87,27 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con el procedimiento general 18. Se obtuvieron 7,28 g (92% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,38 (me, 2H), 2,54-2,75 (m, 2H), 3,21-3,31 (m, 4H), 3,72 (t, 2H).
Intermediario 4-18 3,3,3-trifluoropropilsulfona de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 18,2 g (88,07 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfuro de 3-cloropropilo en 300 mi de cloroformo con 45,59 g (264,2 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con el procedimiento general 8. El producto crudo se agitó con hexano, se retiró por filtración con succión y se secó en una cabina de secado. Se obtuvieron 20,6 g (98% del rendimiento teórico) de producto. 1H MN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 2,32-2,40 (m, 2H), 2,63-2,76 (m, 2H), 3, 19-3,27 (m, 4H), 3,72 (t, 2H).
Intermediario 5-18 3,3,3-trifluoropropilsulfona de 4-clorobutilo Se hicieron reaccionar 20,0 g (0,091 mol) de 3,3,3-trlfluoropropilsulfuro de 4-clorobutilo en 200 mi de cloroformo con 46,92 g (0,272 mol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con el procedimiento general 18. El producto crudo se trituró con pentano, se retiró por filtración con succión y se secó en una cabina de secado. Se obtuvieron 22,5 g (98% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,91-2, 14 (m, 4H), 2,60-2,78 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3, 15-3,24 (me, 2H), 3,60 (t, 2H).
Intermediario 6-18 4,4,4-trifluorobutilsulfona de 4-clorobutilo Se hizo reaccionar 1 g (4,26 mmol) de 4,4,4-trifluorobutilsulfuro de 4-clorobutilo en 10 mi de cloroformo con 3 g (17,38 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con el procedimiento general 18. Se obtuvieron 1 , 1 g (97% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo- ): d = 1 ,90-2,22 (m, 6H), 2,25-2,43 (m, 2H), 2,98-3, 10 (m, 4H), 3,59 (t, 2H).
Intermediario 7-18 4,4,4-trifluorobutilsulfona de 3-cloropropilo Se hicieron reaccionar 5 g (22,7 mmol) de 4,4,4-trifluorobutilsulfuro de 3-cloropropilo en 53 mi de cloroformo con 14,66 g (85,0 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con el procedimiento general 18, pero la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó pentano al residuo, y la mezcla se retiró por filtración con succión. Se obtuvieron 4,9 g (86% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 2,11-2,24 (m, 2H), 2,26-2,43 (m, 4H), 3,08 (me, 2H), 3, 16 (me, 2H), 3,71 (t, 2H).
Intermediario 8-18 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 5-cloropentilo Se hicieron reaccionar 15 g (50,21 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 5-cloropentilo en 135 mi de cloroformo con 26 g (150,64 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con el procedimiento general 18. Se obtuvieron 16,1 1 g (97% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,59-1 ,68 (m, 2H), 1 ,80-1 ,94 (m, 4H), 2, 15-2,36 (m, 4H), 3,01 (me, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,56 (t, 2H).
Intermediario 9-18 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 6-clorohexilo Se hicieron reaccionar 15 g (47,96 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 6-clorohexilo en 130 mi de cloroformo con 24,83 g (143,87 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico de acuerdo con el procedimiento general 18. Se obtuvieron 16,44 g (99% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,45-1 ,55 (m, 4H), 1 ,75-1 ,93 (m, 4H), 2, 15-2,36 (m, 4H), 3,00 (me, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,54 (t, 2H).
Intermediarios 15, 17, 19 Procedimiento General 15-17-19-A para la preparación de 15-17-19: se disolvió 1 equivalente molar de cloruro en etanol (1 ,7-5,5 mi por cada g de cloruro), y se agregó una solución acuosa de metilamina 40% (12-18 mi por cada g de cloruro). La mezcla se agitó en un autoclave a 40°C durante 4 horas. Luego de enfriar, la mezcla se extrajo tres veces con éter metílico tert-butílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró Procedimiento General 15-17-19-B para la preparación de 15-17-19: se disolvió 1 g de cloruro en 10-25 mi de solución etanólica de metilamina 33% y se agitó en un autoclave a 40°C. Luego de enfriar, la mezcla se concentró.
Procedimiento General 15-17-19-C para la preparación de 15-17-19: se disolvió 1 g de cloruro en 7- 14 mi de metanol y se agitó con 1 ,05 equivalentes molares de trietilamina y 2-5 equivalentes molares de amina a 60°C. De manera alternativa, la mezcla también se agitó en un microondas. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotativo, se agregó solución saturada de carbonato de sodio o agua y solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M y la mezcla se extrajo tres o cuatro veces con diclorometano o cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua de ser necesario, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró.
Procedimiento General 15-17-19-D para la preparación de 15-17-19: se disolvió 1 g de cloruro en 10-67 mi de solución etanólica de metilamina 33% y se agitó a 40°C en un autoclave. Luego de enfriar, la mezcla se concentró. El residuo se colocó en agua y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase acuosa se ajustó a pH >10 con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró.
Intermediario 1-15 Paso A: 4,4,5, 5,5-pentafluoropentilsulfuro de 3-iodopropilo Se disolvieron 10 g (36,94 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 3-cloropropilo en 220 mi de metiletilcetona, y se agregaron 17,6 g (117,4 mmol) de ioduro de sodio. La mezcla se agitó a una temperatura de baño de 100°C durante 5 horas. Luego de enfriar, se agregó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Esto dio 13,32 g (99% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, clorofbrmo-d,): d = 1 ,84-1 ,96 (m, 2H), 2,01-2,31 (m, 4H), 2,57-2,67 (m, 4H), 3,29 (t, 2H).
Paso B: A/-Metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propan-1 -amina Se disolvieron 13,2 g (36,45 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfuro de 3-iodopropilo en 20 mi de etanol y 140 mi de solución acuosa de metilamina 40%). La mezcla se agitó en un autoclave a 40°C durante 4 horas. Luego de enfriar, la mezcla se extrajo tres veces con éter metílico tert-butílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con hidróxido de sodio 1 , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4: 1 , 3:1 , 2:1 , 1 :1 y metanol). Esto dio 5,15 g (53% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,78-1 ,93 (m, 4H), 2,05-2,26 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,74 (t, 2H).
Intermediario 1 -17 /V-Metil-3-[(RS)-(4,4, 5,5, 5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1 -amina Se hicieron reaccionar 30 g (104,6 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 3-cloropropilo de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-A a 40°C durante 24 horas. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 1 : 1 y metanol). Esto dio 12,84 g (44% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 , 12 (s-br, 1 H), 1 ,90-2,05 (m, 2H), 2,08-2,34 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,70-2,81 (m, 6H).
Intermediario 2-17 A/-Metil-4-[( ?S)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butan-1-amina Se hicieron reaccionar 14 g (46,56 mmol) de 4,4,5,5, 5-pentafluoropentilsulfóxido de 4-clorobutilo de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-A. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4: 1 , 3:1 , 2:1 , 1 :1 y metanol con 1 % en volumen y 10% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 12,09 g (88% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,56-1 ,93 (m, 4H), 1 ,96-2,36 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 2,60-2,83 (m, 6H).
Intermediario 3-17 A/-Metil-3-[(f?S)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propan-1-amina Se hicieron reaccionar 4,2 g (18,86 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfóxido de 3-cloropropilo de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-B durante 20 horas. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 2: 1 , 1 : 1 y metanol con 2% en volumen y 5% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 1 ,86 g (45% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,72-1 ,88 (m, 2H), 2,25-2,33 (m, 3H), 2,54-2,92 (m, 7H), 2,96-3,06 (m, 1 H).
Intermediario 4-17 2-Metil-1-({3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)propan-2-ol Se agitaron 4 g (17,96 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfóxido de 3-cloropropilo y 5,61 mi de 1-amino-2-metilpropan-2-ol durante 30 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4: 1 , 1 :1 y metanol). Esto dio 2,2 g (44% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,23 (s, 6H), 2,09 (quin, 2H), 2,58-2,78 (m, 4H), 2,84-3,06 (m, 5H), 3, 12 (ddd, 1 H).
Intermediario 5-17 2-Metil-1-({3-[(f?S)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)propan-2-ol Se agitaron 6, 126 g (21 ,4 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 3-cloropropilo y 4,84 g (54,3 mmol) de 1-amino-2-metilpropan-2-ol de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C a 60°C durante 5 días y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 2: 1 , 1 :1 y metanol con 5% en volumen y 10% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 2,3 g (31 % del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,18 (s, 6H), 1 ,95-2,06 (m, 2H), 2, 11-2,32 (m, 4H), 2,56 (AB, 2H), 2,69-2,88 (m, 6H).
Intermediario 6-17 /V-Metil-3-[(f?S)-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propan-1-amina Se agitaron 4,75 g (17,4 mmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfóxido de 3-cloropropilo en 100 mi de solución etanólica de metilamina 33% durante 20 horas y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 2: 1 , 1 :1 y metanol con 5% en volumen y 10% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 4,45 g (96% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,74 (me, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,44-2,91 (m, 7H), 3,06 (ddd, 1 H). Intermediario 7-17 W-Metil-5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentan-1-amina: Se hicieron reaccionar 14 g (44,48 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 5-cloropentilo de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-A. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 2:1 , 1 :1 y metanol con 1 % en volumen y 10% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 11 ,4 g (83% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,43-1 ,62 (m, 2H), 1 ,72-1 ,92 (m, 4H), 2,04-2,32 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,71-2,84 (m, 2H), 2,91 (t, 2H).
Intermediario 8-17 A/-Metil-6-[(RS)-(4,4, 5,5, 5-pentafluoropentil)sulfinil]hexan-1 -amina: Se hicieron reaccionar 14 g (42,58 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 6-clorohexilo de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-A. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 2: 1 , 1 :1 y metanol con 1 % en volumen y 10% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 12,92 g (94% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,37-1 ,56 (m, 6H), 1 ,74-1 ,84 (m, 2H), 2, 12-2,30 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,62-2,78 (m, 4H).
Intermediario 9-17 A/-Etil-3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propan-1-amina: Se agitaron 4 g (17,96 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfóxido de 3-cloropropilo con 25 mi de solución metanólica de etilamina 30-40% a 60°C durante 30 horas. La solución de reacción fría se concentró, se agregó solución saturada de carbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se aislaron 3,4 g (82% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,10 (t, 3H), 1 ,28 (s-br, 1 H), 1 ,87-2,04 (m, 2H), 2,51 -2,70 (m, 4H), 2,73-2,97 (m, 6H).
Intermediario 10-17 2-({3-[(RS)-(3,3,3-Trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)etanol: Se agitaron 4 g (17,96 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfóxido de 3-cloropropilo y 6,41 mi de 2-aminoetanol durante 30 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4: 1 , 1 : 1 y metanol). Esto dio 1 ,67 g (38% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,98 (quin, 2H), 2,54-2,68 (m, 2H), 2,74-2,94 (m, 8H), 3,63 (t, 2H).
Intermediario 11-17 3-({3-[(RS)-(3,3,3-Trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)propan-1-ol: Se agitaron 4 g (17,96 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfóxido de 3-cloropropilo y 6,41 mi de 3- aminopropan-1-ol durante 30 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4: 1 , 1 : 1 y metanol). Esto dio 2,1 g (45% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,70 (quin, 2H), 1 ,99 (quin, 2H), 2,54-2,69 (m, 2H), 2,72-2,94 (m, 8H), 3,79 (t, 2H).
Intermediario 12-17 A/-Etil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfin¡l]propan-1 -amina: A -5°C, se agregaron 35 mi de solución metanólica de etilamina 30-40% a 6,5 g (22,67 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 3-cloropropilo. La mezcla se agitó en un autoclave a 40°C durante 120 horas. La mezcla se concentró, se agregó solución saturada de carbonato de sodio al residuo y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4: 1 y 2, 1 ). Esto dio 3,08 g (46% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,44 (t, 3H), 2,03-2,61 (m, 6H), 2,82-3,28 (m, 8H).
Intermediario 13-17 2-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)etanol: Se agitaron 7 g (24,4 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 3-cloropropilo y 5,85 mi (97,7 mmol) de 2-aminoetanol en un microondas a 120 watt durante 30 minutos de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 2: 1 , 1 : 1 y metanol con 5% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 2,85 g (37% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,98 (quin, 2H), 2,05-2,33 (m, 6H), 2,67-2,87 (m, 8H), 3,64 (me, 2H).
Intermediario 14-17 3-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)propan-1-ol: Se agitaron 7 g (24,4 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 3-cloropropilo y 7,45 mi (97,7 mmol) de 3-aminopropan-1-ol en un microondas a 120 watt durante 30 minutos de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4: 1 , 1 : 1 y metanol con 5% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 3,54 g (45% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,71 (quin, 2H), 1 ,99 (quin, 2H), 2, 10-2,32 (m, 4H), 2,70-2,83 (m, 6H), 2,89 (t, 2H), 3,80 (t, 2H).
Intermediario 15-17 /V-(2-Metoxietil)-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1-amina: Se hicieron reaccionar 6,2 g (21 ,6 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfóxido de 3-cloropropilo y 6,50 g (86,5 mmol) de 2-metoxietan-1 -amina de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C a 60°C durante 5 días. La mezcla se purificó dos veces sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 90: 10, 80:20, 67:33 y metanol con 5% en volumen de solución de amoníaco 33%, y diclorometano, diclorometano-metanol 9:1 , 4:1 , 2: 1 y metanol con 5% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 2,30 g (33% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d!): d = 1 ,96 (quin, 2H), 2,07-2,33 (m, 4H), 2,68-2,85 (m, 8H), 3,35 (s, 3H), 3,47 (t, 2H).
Intermediario 16-17 3-Metoxi-A -{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}propan-1-amina: Se hicieron reaccionar 6,3 g (22,0 mmol) de 4,4,5,5, 5-pentafluoropentilsulfóxido de 3-cloropropilo y 7,84 g (88,0 mmol) de 3-metoxipropan-1 -amina de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C a 60°C durante 5 días. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 90: 10, 50:50 y metanol con 5% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 3,33 g (42% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,74 (quin, 2H), 1 ,94 (quin, 2H), 2,08-2,35 (m, 4H), 2,61-2,84 (m, 8H), 3,32 (s, 3H), 3,43 (t, 2H).
Intermediario 17-17 W-Metil-4-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]butan-1-amina: Se agitaron 4,40 g (18,6 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfóxido de 4-clorobutilo en 75 mi de solución etanólica de metilamina 33% a 40°C durante 24 horas. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida, se agregaron 50 mi de agua y la mezcla se lavó dos veces con diclorometano. El pH se ajustó a 14 usando solución de hidróxido de sodio 2 M, y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Estas fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvieron 2,5 g (58% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,58-1 ,74 (m, 2H), 1 ,77-1 ,92 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,55-2,93 (m, 8H).
Intermediario 1-19 /-Metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina Se hicieron reaccionar 30 g (99, 1 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 3-cloropropilo a 40°C durante 24 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-A y se sometió a tratamiento posterior. Esto dio 27,8 g (94% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,22 (s-br, 1 H), 2,00 (me, 2H), 2, 13-2,34 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (t, 2H) 3,11 (me, 2H).
Intermediario 2-19 /v-Metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1-amina Se hicieron reaccionar 16,2 g (51 , 15 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 4-clorobutilo a 40°C durante 20 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-B y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 2:1 , 1 : 1 y metanol con 1 % en volumen y 10% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 14,2 g (89% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,49 (s-br, 1 H), 1 ,66 (quin, 2H), 1 ,92 (me, 2H), 2,16-2,34 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,01 -3,08 (m, 4H).
Intermediario 3-19 /V-Metil-3-[(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfonil]propan-1-amina Se agitaron 5,8 g (24,2 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfona de 3-cloropropilo durante 20 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-B y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 2:1 , 1 : 1 y metanol con 1 ,5% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 3,92 g (69% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): d = 2,03 (quin, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,66-2,81 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,33-3,45 (m, 4H).
Intermediario 4-19 /V-Etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfon¡l]propan-1-amina Se agitaron 4 g (16,76 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfona de 3-cloroprop¡lo y 25 mi de solución metanólica de etilamina 30-40% a 60°C durante 30 horas. La solución de reacción fría se concentró, se agregó solución saturada de carbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se aislaron 3,6 g (87% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,05 (s-br, 1 H), 1 ,09 (t, 3H), 1 ,96-2,07 (m, 2H), 2,59-2,81 (m, 6H), 3,13-3,25 (m, 4H).
Intermediario 5-19 2-({3-[(3,3,3-Trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)etanol Se agitaron 4 g (16,76 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfona de 3-cloropropilo y 5,98 mi de 2-aminoetan-1-ol durante 30 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 1 : 1 y metanol). Esto dio 2,3 g (52% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d-,): d = 1 ,82 (s-br, 2H), 2,04 (me, 2H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 4H), 3,14-3,23 (m, 4H), 3,66 (t, 2H).
Intermediario 6-19 3-({3-[(3,3,3-Trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)propan-1-ol Se agitaron 4 g (16,76 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfona de 3-cloropropilo y 5,88 mi de 3- am¡nopropan-1-ol durante 30 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 1 :1 y metanol). Esto dio 2,7 g (58% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,70 (quin, 2H), 2,04 (me, 2H), 2,61-2,74 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 3, 13 (me, 2H), 3, 19 (me, 2H), 3,79 (t, 2H).
Intermediario 7-19 2-Metil-1-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)propan-2-ol Se agitaron 4 g (16,76 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfona de 3-cloropropilo y 5,24 mi de 1 -amino-2-metilpropan-2-ol durante 30 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4: 1 y 1 :1 ). Esto dio 2, 1 g (43% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,19 (s, 6H), 1 ,93-2,05 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,62-2,79 (m, 4H), 3,24 (me, 2H), 3,30-3,42 (m, 2H).
Intermediario 8-19 A/-Metil-3-[(3, 3,4, 4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propan-1 -amina Se agitaron 7,7 g (26,67 mmol) de 3,3,4,4,4-pentafluorobutilsulfona de 3-cloropropilo durante 20 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-B y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 2: 1 , 1 : 1 y metanol con 1 ,5% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 5,21 g (69% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2,03 (quin, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,57-2,77 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,45 (me, 2H).
Intermediario 9-19 2-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfon¡l]propil}amino)etanol Se agitaron 7,39 g (24,4 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 3-cloropropilo y 5,97 g (97,7 mmol) de 3-aminopropan-1 -ol en un microondas a 120 watt durante 30 minutos y se extrajo cuatro veces con cloroformo de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C. Después de la extracción, se retiró un precipitado blanco por filtración con succión de las fases orgánicas combinadas y se secó. Esto dio 385 mg (5% del rendimiento teórico) de producto. Se retiró un precipitado por filtración con succión de la fase acuosa, este precipitado se colocó en cloroformo, se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvo 0,92 g (12% del rendimiento teórico) de producto blanco. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4: 1 , 1 : 1 y metanol con 4% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 1 ,36 g (17% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,98-2,09 (m, 2H), 2,14-2,38 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 4H), 3,03-3, 16 (m, 4H) 3,66 (me, 2H).
Intermediario 10-19 3-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)propan-1-ol Se agitaron 7 g (23,1 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 3-cloropropilo y 6,95 g (92,5 mmol) de 3-aminopropan-1 -ol a 60°C durante 7 días de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 1 :1 y metanol con 2% en volumen y 5% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 4,18 g (53% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,71 (quin, 2H), 1 ,98-2,08 (m, 2H), 2, 14-2,35 (m, 4H), 2,71 (br s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,03-3, 11 (m, 4H) 3,79 (t, 2H).
Intermediario 11-19 2-Metil-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)propan-2-ol Se agitaron 6,5 g (21 ,5 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 3-cloropropilo y 4,86 g (54,6 mmol) de 1-amino-2-metilpropan-2-ol a 60°C durante 8 días de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C y se sometió a tratamiento posterior. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4:1 , 1 :1 y metanol con 4% en volumen y 5% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 1 ,45 g (19% del rendimiento teórico) de producto.
H R N (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,19 (s, 6H), 2,03 (me, 2H), 2, 15-2,38 (m, 4H), 2,55 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,07 (t, 2H) 3,12 (me, 2H).
Intermediario 12-19 A/-(2-Metoxietil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina Se hicieron reaccionar 8,00 g (26,4 mmol) de 4,4,5, 5,5-pentafluoropentilsulfona de 3-cloropropilo y 5,96 g (79,3 mmol) de 2-metoxietilamina de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C a 60°C durante 7 días. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5, 90:10, 80:20, 50:50 y metanol con 4% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 3,36 g (37% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,02 (me, 2H), 2, 12-2,38 (m, 4H), 2,75-2,83 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 3,13 (me, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,48 (t, 2H).
Intermediario 13-19 3-Metoxi-/\/-{3-[(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}propan-1 -amina Se hicieron reaccionar 8,00 g (26,4 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 3-cloropropilo y 5,89 g (66,1 mmol) de 3-metoxipropilamina a 60°C durante 7 días de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-C. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5, 90:10, 70:30, 50:50 y metanol con 4% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 3,99 g (42% del rendimiento teórico) de producto.
H R N (300 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,74 (quin, 2H), 2,00 (me, 2H), 2, 12-2,37 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,12 (me, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (t, 2H).
Intermediario 14-19 /V-Metil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butan-1-amina Se agitaron 5,0 g (19,8 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilsulfona de 4-clorobutilo en 80 mi de solución etanólica de metilamina 33% a 40°C durante 24 horas. Los componentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida, se agregaron 50 mi de agua y la mezcla se lavó dos veces con diclorometano. El pH se ajustó a 14 usando solución de hidróxido de sodio 2 M y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Estas fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvieron 4,4 g (90% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,65 (quin, 2H), 1 ,88-1 ,98 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,66-2,75 (m, 4H), 3,08 (me, 2H), 3, 15-3,21 (m, 2H).
Intermediario 15-19 A/-Metil-3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propan-1 -amina Se agitó 1 ,0 g (3,96 mmol) de 4,4,4-trifluorobutilsulfona de 3-cloropropilo en 50 mi de solución de metilamina en etanol 33% durante 24 horas y se sometió a tratamiento posterior de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-D. Esto dio 0,56 g (57% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, clorofórmo-d,): d = 2,00 (me, 2H), 2,10-2, 19 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,04 (me, 2H), 3,10 (me, 2H).
Intermediario 16-19 N-Metil-4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butan-1 -amina Se agitaron 15,0 g (56,2 mmol) de 4,4,4-trifluorobutilsulfona de 4-clorobutilo en 300 mi de solución de metilamina en etanol 33% durante 36 horas de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-D y se sometió a tratamiento posterior. Esto dio 12,8 g (87% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,65 (quin, 2H), 1 ,87-1 ,97 (m, 2H), 2, 10-2,20 (m, 2H), 2,26-2,41 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,00-3,07 (me, 4H).
Intermediario 17-19 /V-Metil-5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pentan-1-am¡na: Se hicieron reaccionar 16 g (48,36 mmol) de 4,4,5, 5,5-pentafluoropentilsulfona de 5-cloropentilo de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-B a 40°C durante 20 horas. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 2:1 , 1 : 1 y metanol con 1 % en volumen y 10% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 12,02 g (76% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,49-1 ,62 (m, 2H), 1 ,66-1 ,78 (m, 2H), 1 ,86 (me, 2H), 2,02-2, 14 (m, 2H), 2,25-2,46 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,99 (me, 2H), 3,14 (me, 2H), 3,21 (t, 2H).
Intermediario 18-19 A/-Metil-6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]hexan-1 -amina: Se hicieron reaccionar 16,4 g (47,57 mmol) de 4,4,5, 5,5-pentafluoropentilsulfona de 6-clorohexilo de acuerdo con el procedimiento general 15-17-19-B a 40°C durante 16 horas. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 2: 1 , 1 :1 y metanol con 1% en volumen y 10% en volumen de solución de amoníaco 33%). Esto dio 10,07 g (62% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,30-1 ,36 (m, 2H), 1 ,37-1 ,43 (m, 2H), 1 ,53 (quin, 2H), 1 ,64-1 ,71 (m, 2H), 1 ,90-1 ,98 (m, 2H), 2,34-2,48 (m, 5H), 2,75 (t, 2H), 3, 12 (me, 2H), 3,22 (t, 2H).
Intermediario 19-19 /V-Etil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina: Se agitaron 6,5 g (21 ,5 mmol) de 4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfona de 3-cloropropilo con 35 mi de solución metanólica de etilamina 30-40% en un autoclave a 40°C durante 2 días. La solución de reacción fría se concentró, se agregó solución saturada de carbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 4: 1 , 1 : 1 y metanol con 5% en volumen de solución de amoníaco 33%). Se aislaron 2,48 g (37% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,10 (t, 3H), 1 ,97-2,06 (m, 2H), 2, 14-2,34 (m, 4H), 2,65 (q, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,06 (t, 2H) 3, 12 (me, 2H).
Intermediario 21 2-{3-[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfanil]propil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 ,3-diona: En un baño de hielo, se agregó 1 equivalente molar de una solución de metóxido de sodio en metanol 30% a 5 g (21 , 17 mmol) de tioacetato de S-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilo) en 25 mi de metanol, y la mezcla se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos. Se agregaron 5,68 g (21 , 18 mmol) de 2-(3-bromopropil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1 ,3-diona en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró, se recogió en agua y se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se aislaron 8 g (99% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,82-1 ,91 (m, 2H), 1 ,97 (quin, 2H), 2,07-2,22 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,82-8,87 (m, 2H).
Intermediario 22 2-{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfinil]propil}-2,3-dihidro-1 H-iso¡ndol-1 ,3-diona: Se hicieron reaccionar 8 g (20,98 mmol) de 2-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}-2,3-dihidro-1/- -isoindol-1 ,3-diona de acuerdo con el procedimiento general 17. El residuo se digirió con hexano, se retiró por filtración con succión y se secó. Se aislaron 7 g (84% del rendimiento teórico) de cristales blancos. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 2,07-2,33 (m, 6H), 2,66-2,83 (m, 4H), 3,80-3,94 (m, 2H), 7,74 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H).
Intermediario 23 3-[(RS)-(4, 4,5,5, 5-Pentafluoropentil)sulfinil]propan-1-amina: Se agitaron 3,5 g (8,81 mmol) de 2-{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}-2,3-dihidro-1 -/-isoindol-1 ,3-diona en 30 mi de una solución de metilamina en etanol 33% bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró hasta secar. El residuo se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: metanol y metanol con 1 ,5% en volumen de solución de amoníaco 25%). Las fracciones recogidas se concentraron hasta secar, se recogió en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se agregó hexano al residuo, el material se retiró por filtración con succión y se secó en una cabina de secado sobre hidróxido de potasio. Se aislaron 400 mg (17% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,59-1 ,70 (m, 2H), 1 ,87 (quin, 2H), 2,24-2,46 (m, 2H), 2,56-2,88 (m, 6H).
Ejemplos Procedimiento General 11 para la preparación de los ejemplos bajo una atmósfera de gas de protección y con exclusión de humedad: se disolvió 1 g de bromuro en aproximadamente 30-55 mi de DMF. Se agregaron 1 ,2-1 ,4 equivalentes de amina (en base al bromuro), 0,5 equivalentes de ioduro de sodio (en base al bromuro) y 1 ,0 equivalente de carbonato de sodio (en base al bromuro). La mezcla se agitó a una temperatura de baño de 80-85°C durante 10-24 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo bomba de vacío de aceite en un evaporador rotativo. El residuo se colocó en acetato de etilo o diclorometano, se lavó dos veces o tres veces (agua, opcionalmente solución saturada de cloruro de sodio), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto luego se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 60 o HPLC.
Ejemplo 1 9-[5-( etil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 300 mg (0,78 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-fenil-6,7-dih¡dro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol con 289,2 mg (1 ,09 mmol) de A/-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)su!fanil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5). Esto dio 240 mg (54% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,08-1 ,46 (m, 6H), 1 ,74-1 ,97 (m, 4H), 2,08-2,71 (m, 21 H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,20 (me, 1 H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 2H).
Ejemplo 2 9-[5-(Metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 300 mg (0,78 mmol) de 9-(5-bromopent¡l)-8-fenil-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 306,6 mg (1 ,09 mmol) de /V-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). Esto dio 330 mg (72% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d-,): d = 1 ,01-1 ,15 (m, 2H), 1 , 16-1 ,35 (m, 4H), 1 ,90 (me, 2H), 2,03-2,47 (m, 17H), 2,57-2,85 (m, 6H), 6,70-6,79 (m, 2H), 7, 16 (d, 1 H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,30-7,39 (m, 2H).
Ejemplo 3 9-[5-(Metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 300 mg (0,78 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 324 mg (1 ,09 mmol) de A/-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5). Se agregó hexano al residuo, y el producto se retiró por filtración con succión y se secó en una cabina de secado a 50°C. Esto dio 280 mg (60% del rendimiento teórico) de producto. P.f.: 11 1 °C. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,32 (m, 6H), 1 ,94 (me, 2H), 2,04-2,44 (m, 17H), 2,63 (me, 2H), 2,96-3,08 (m, 4H), 6,68-6,76 (m, 2H), 7,17 (d, 1 H), 7,21-7,29 (m, 3H), 7,31-7,40 (m, 2H).
Ejemplo 4 8-(3-Hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-6,7- dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,62 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-hidroxifenil)-6J-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol con 245 mg (0,87 mmol) de A/-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 2. Esto dio 369 mg (98% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 , 13-1 ,23 (m, 2H), 1 ,23-1 ,32 (m, 2H), 1 ,40 (me, 2H), 1 ,95-2,34 (m, 15H), 2,43 (t, 2H), 2,51 (me, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,69-2,86 (m, 4H), 6,65-6,76 (m, 5H), 7,15 (d, 1 H), 7,20 (t, 1 H).
Ejemplo 5 8-(3-Hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfon¡l]propil}amino)pentil]-6,7-d¡hidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,62 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol con 259 mg (0,87 mmol) de A/-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 2. Esto dio 285 mg (74% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,16-1 ,34 (m, 4H), 1 ,46 (me, 2H), 2,03-2,33 (m, 13H), 2,37 (me, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,02-3,11 (m, 4H), 6,61 -6,64 (m, 1 H), 6,69-6,76 (m, 4H), 7, 17 (d, 1 H), 7,22 (t, 1 H).
Ejemplo 6 8-(3-Hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfin¡l]butil}am¡no)pentil]-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,62 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-hidroxifenil)-6J-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 258 mg (0,87 mmol) de A -metil-4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 3. Esto dio 339 mg (88% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 , 16-1 ,35 (m, 4H), 1 ,45 (me, 2H), 1 ,60-1 ,87 (m, 4H), 2,02-2,37 (m, 13H), 2,38-2,50 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,65-2,85 (m, 4H), 6,61-6,64 (m, 1 H), 6,68-6,76 (m, 4H), 7, 16 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H).
Ejemplo 7 8-(3-Hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfon¡l]butil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,62 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 271 mg (0,87 mmol) de A/-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 1. Esto dio 339 mg (88% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 , 19-1 ,37 (m, 4H), 1 ,51 (me, 2H), 1 ,69-1 ,78 (m, 2H), 1 ,84-1 ,93 (m, 2H), 2,02-2,31 (m, 11 H), 2,36-2,50 (m, 6H), 2,61 (t, 2H), 2,98-3,06 (m, 4H), 6,58-6,60 (m, 1 H), 6,68-6,76 (m, 4H), 7, 16 (d, 1 H), 7,23 (t, 1 H).
Ejemplo 8 8-(3-H¡droxifenil)-9-[5-(metil{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentil}amino)pentil]-6,7- dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,62 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 270 mg (0,87 mmol) de /V-metil-5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 1. Esto dio 344 mg (88% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,17-1 ,35 (m, 4H), 1 ,38-1 ,65 (me, 6H), 1 ,83 (me, 2H), 2,02-2,31 (m, 11 H), 2,32-2,49 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,62-2,83 (m, 4H), 6,61-6,64 (m, 1 H), 6,68-6,76 (m, 4H), 7, 15 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H).
Ejemplo 9 8-(3-H¡drox¡fenil)-9-[5-(metil{5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,62 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 284 mg (0,87 mmol) de /V-metil-5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pentan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 1. Esto dio 313 mg (78% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,20-1 ,37 (m, 4H), 1 ,42-1 ,57 (m, 4H), 1 ,59-1 ,69 (m, 2H), 1 ,89 (me, 2H), 2,02-2, 12 (m, 2H), 2, 13-2,34 (m, 9H), 2,37-2,51 (m, 6H), 2,61 (t, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 6,57-6,60 (m, 1 H), 6,67-6,77 (m, 4H), 7, 16 (d, 1 H), 7,23 (t, 1 H).
Ejemplo 10 8-(3-Hidroxifenil)-9-[5-(metil{6-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]hexil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,62 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dih¡dro-5--benzo[7]anulen-3-ol con 282 mg (0,87 mmol) de /V-metil-6-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]hexan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 1. Esto dio 355 mg (88% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1,17-1,39 (m, 6H), 1,41-1,62 (m, 6H), 1,79 (me, 2H), 2,01-2,32 (m, 11H), 2,34-2,49 (m, 6H), 2,55-2,81 (m, 6H), 6,59-6,63 (m, 1H), 6,67-6,77 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (t, 1H).
Ejemplo 11 8-(3-Hidroxifenil)-9-[5-(metil{6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]hexil}amino)pentil]-6,7-dihid benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,62 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol con 296 mg (0,87 mmol) de W-metil-6-[(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfonil]hexan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 1. Esto dio 320 mg (78% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,20-1 ,40 (m, 6H), 1 ,43-1 ,66 (m, 6H), 1 ,85 (me, 2H), 2,02-2, 11 (m, 2H), 2, 13-2,36 (m, 9H), 2,38-2,51 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,92-3,05 (m, 4H), 6,57-6,60 (m, 1 H), 6,66-6,77 (m, 4H), 7,17 (d, 1 H), 7,23 (t, 1 H).
Ejemplo 12 8-(3-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(f?S)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5/7-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,60 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 237 mg (0,84 mmol) de A/-metil-3-[(RS)(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90: 10). Esto dio 290 mg (78% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 0,97-1, 17 (m, 6H), 1 , 19-1 ,31 (m, 2H), 1 ,75 (me, 2H), 1 ,85-2,47 (m, 17H), 2,52-2,57 (m, 2H), 2,59-2,78 (m, 3H), 2,80-2,89 (m, 1 H), 6,59-6,69 (m, 5H), 7,08-7,17 (m, 2H), 9,20-9,36 (m, 2H).
Ejemplo 13 8-(3-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dih benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,60 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol con 251 mg (0,84 mmol) de W-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1 . El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5). Esto dio 300 mg (79% del rendimiento teórico) de producto. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 0,98-1 , 17 (m, 6H), 1 , 19-1 ,38 (m, 2H), 1 ,78 (me, 2H), 1 ,87-2,47 (m, 17H), 2,52-2,57 (m, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 6,60-6,68 (m, 5H), 7,08-7, 17 (m, 2H), 9,20-9,34 (m, 2H).
Ejemplo 14 8-(3-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[( S)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-6,7-d 5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,60 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 249 mg (0,84 mmol) de /V-metil-4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). Esto dio 290 mg (77% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,28 (m, 6H), 1 ,40 (me, 2H), 1 ,65-1 ,92 (m, 4H), 2,04-2,41 (m, 15H), 2,52 (me, 2H), 2,59 (me, 2H), 2,68-2,89 (m, 4H), 6,69-6,77 (m, 4H), 6,81 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7, 19 (t, 1 H).
Ejemplo 15 8-(3-H¡droxifenil)-9-[6-(met¡l{4-[(4,4,5,5,5-pent benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,60 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 262 mg (0,84 mmol) de /\/-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfon¡l]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). Esto dio 300 mg (77% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,04-1 ,28 (m, 6H), 1 ,46 (me, 2H), 1 ,79 (me, 2H), 1 ,94 (me, 2H), 2,05-2,39 (m, 15H), 2,52-2,63 (m, 4H), 3,03-3,11 (m, 4H), 6,69-6,77 (m, 4H), 6,82 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H).
Ejemplo 16 8-(3-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,60 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 261 mg (0,84 mmol) de A/-metil-5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). Esto dio 300 mg (77% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): 5 = 1 ,04-1 ,31 (m, 6H), 1 ,40-1 ,74 (m, 6H), 1 ,87 (me, 2H), 2,01-2,47 (m, 15H), 2,49-2,62 (m, 4H), 2,65-2,87 (m, 4H), 6,68-6,77 (m, 4H), 6,81 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,19 (t, 1 H).
Ejemplo 17 8-(3-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,60 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 274 mg (0,84 mmol) de /V-metil-5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pentan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). Esto dio 300 mg (76% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,03-1 ,28 (m, 6H), 1 ,44-1 ,60 (m, 4H), 1 ,71 (me, 2H), 1,92 (me, 2H), 2,05-2, 13 (m, 4H), 2, 15-2,50 (m, 1 1H), 2,53-2,65 (m, 4H), 3,01 -3,10 (m, 4H), 6,70-6,77 (m, 4H), 6,85 (s, 1 H), 7, 15 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H).
Ejemplo 18 8-(3-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{6-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluo 5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,60 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol con 272 mg (0,84 mmol) de A/-metil-6-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]hexan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 90:10 y 80:20). Esto dio 230 mg (58% del rendimiento teórico) de producto.
H R N (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,27 (m, 6H), 1 ,30-1 ,60 (m, 8H), 1 ,80 (me, 2H), 2,06-2, 10 (m, 4H), 2, 11-2,44 (m, 13H), 2,56 (me, 2H), 2,61-2,84 (m, 4H), 6,66-6,78 (m, 5H), 7, 13 (d, 1 H), 7,19 (t, 1 H).
Ejemplo 19 8-(3-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]hexil}amino)hexil]-6,7-dihidr^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,60 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol con 286 mg (0,84 mmol) de A/-metil-6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]hexan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). Esto dio 300 mg (74% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,03-1 ,29 (m, 6H), 1 ,44 (me, 2H), 1 ,49-1 ,61 (m, 4H), 1,72 (me, 2H), 1 ,89 (me, 2H), 2,03-2,40 (m, 11 H), 2,42-2,74 (m, 8H), 2,98-3, 12 (m, 4H), 6,70-6,78 (m, 4H), 6,89 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,20 (t, 1 H).
Ejemplo 20 8-(4-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropen^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 500 mg (1 ,20 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 479 mg (1 ,81 mmol) de A/-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90: 10). El sólido se digirió con éter diisopropílico. Esto dio 348 mg (48% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,01 -1 ,38 (m, 8H), 1 ,64-1 ,76 (m, 2H), 1 ,77-1 ,89 (m, 2H), 1 ,97-2,33 (m, 11 H), 2,35-2,40 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,59 (t, 4H), 6,61 -6,69 (m, 2H), 6,74 (dt, 2H), 7,03 (dt, 2H), 7, 10 (d, 1 H).
Ejemplo 21 8-(3-Mesilfenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7-di 5H-benzo[7]anulen-3-ol Una mezcla de 163 mg de /V-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1-amina y 198 mg de 9-(6-bromohexil)-8-(3-mesilfenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol, 44 mg de carbonato de sodio y 34 mg de ioduro de potasio en 5 mi de DMF se agitó a 85°C durante 4 h. La mezcla luego se diluyó con 50 mi de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. Esto dio 161 mg del compuesto del título. C33H44F5NO4S2 (677,84). 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-d, señales seleccionadas): d 1 ,0 - 1 ,4 (m, 8H), 3, 1 (s), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,2 (d, 1 H), 7,5 - 7,7 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (m, 2H). LC-MS (ESlpos) masa encontrada: 677,00.
Ejemplo 22 4-{3-Hidroxi-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sufo benzo[7]anulen-8-il}benzonitrilo Se hicieron reaccionar 100 mg de 4-[9-(6-bromohexil)-3-hidroxi-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-iljbenzonitrilo (producto crudo) de manera análoga con 84 mg de W-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina. La purificación mediante HPLC preparativa dio 85 mg del compuesto del título.
C33H41 F5 2O3S (640,76). MS (ESlpos) masa encontrada: 640,28. 1 H RMN (señales seleccionadas, 300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,66 -1 ,80 (m, 2H), 2,03 (s), 2, 10 (t, 2H), 2,99 - 3, 10 (m, 2H), 3, 19 (t, 2H), 6,59 - 6,67 (m, 2H), 7,11 (d, 1 H), 7,40 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
Ejemplo 23 8-(2-Fluoro-5-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se hicieron reaccionar 100 mg de 9-(6-bromohexil)-8-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 96 mg de A/-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de manera análoga al Procedimiento General 11, seguido por purificación HPLC (columna XBridge de Waters, C185pm 30 x 100mm, acetonitrilo / agua + amoníaco 0,1%) y secado por congelamiento para dar 50 mg del compuesto del titulo. C32H 1F6N04S. MS (ESlpos) masa encontrada: 649,27.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0,93 - 1,29 (m, 8H), 1,67 - 1,76 (m, 2H), 1,83 - 1,93 (m, 4H), 1,95 - 2,05 (5H), 2,09 (t, 2H), 2,19-2,44 (m), 3,01 - 3,07 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 6,53 - 6,57 (m, 1H), 6,59 - 6,65 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 9,29 (s).
Ejemplo 24 4-Cloro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol Se hicieron reaccionar 170 mg de 9-(6-bromohexil)-4-cloro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 130 mg de /V-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de manera análoga al Procedimiento General 11. La purificación mediante HPLC preparativa dio 30 mg del compuesto del título. C32H4oCIFeN04S (684,19). MS ESI(pos) masa encontrada: 683,23.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):60,94 -1,26 (m, 8H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,81 -2,01 (m), 2,02 (s), 2,11 (t, 2H), 2,24-2,41 (m), 2,99 - 3,08 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 6,55 - 6,63 (m, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,02 - 7,13 (m, 2H), 9,8 -10,2 (ancho s.).
Ejemplo 25 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]butil}amin dih idro-5H-benzo[7]an u len-3-ol Se hicieron reaccionar 106 mg (0,25 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 95 mg (0,30 mmol) de A/-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1 -amina de manera análoga al Procedimiento General 11. La purificación mediante HPLC preparativa dio 72 mg (44% del rendimiento teórico) del compuesto del título. C32H41F6N04S (649,74). MS ESI(pos) masa encontrada: 649,27. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 0,96 - 1 ,26 (m, 6H), 1 ,43 (quin, 2H), 1 ,51 - 1 ,68 (m, 2H), 1 ,81 - 2,06 (9H, comprende singulete a 2,02 ppm), 2,06 - 2, 17 (m, 2H), 2,22 (t, 2H), 2,25 - 2,44 (m), 3,02 - 3,12 (m, 2H), 3,12 - 3,22 (m, 2H), 6,55 - 6,64 (m, 3H), 6,76 (dd, 1 H), 6,95 - 7, 18 (m, 2H), 8,17 (s).
Ejemplo 26 8-(4-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7 dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 500 mg (1 ,20 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-hidrox¡fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 508 mg (1 ,81 mmol) de A/-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: didorometano, diclorometano-metanol 95:5, 90: 10 y 80:20). Esto dio 613 mg (83% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4): d = 1 ,01-1 ,40 (m, 8H), 1 ,85-1 ,97 (m, 2H), 1 ,98-2, 12 (m, 6H), 2,20-2,43 (m, 9H), 2,47-2,63 (m, 4H), 2,70-2,96 (m, 4H), 6,61-6,68 (m, 2H), 6,74 (dt, 2H), 7,03 (dt, 2H), 7, 10 (d, 1 H).
Ejemplo 27 8-(4-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dih benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 500 mg (1 ,20 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 537 mg (1 ,81 mmol) de A/-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5, 90: 10 y 80:20). Esto dio 489 mg (64% del rendimiento teórico) de producto.
H R N (400 Hz, metanol-d,): d = 1 ,02-1 ,24 (m, 6H), 1 ,25-1 ,36 (m, 2H), 1 ,92 (me, 2H), 1 ,99-2, 13 (m, 6H), 2,16-2,43 (m, 9H), 2,46 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,10 (me, 2H), 3,19 (t, 2H), 6,61 -6,69 (m, 2H), 6,75 (dt, 2H), 7,03 (dt, 2H), 7,10 (d, 1 H).
Ejemplo 28 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,58 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 227 mg (0,81 mmol) de A/-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5, 90:10 y 80:20). El material luego se purificó mediante HPLC método 3. Esto dio 184 mg (50% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1,36 (m, 8H), 2,00 (me, 2H), 2,04-2, 12 (m, 4H), 2,13-2,37 (m, 1 1 H), 2,50 (me, 2H), 2,59 (me, 2H), 2,73-2,88 (m, 4H), 6,66 (ddd, 1 H), 6,70. (d, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 6,90 (dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 7, 14 (d, 1 H).
Ejemplo 29 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,58 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 240 mg (0,81 mmol) de W-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diciorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). El material luego se purificó mediante HPLC método 3. Esto dio 170 mg (45% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (400 MHz, D SO-d6): d = 1 ,02-1 , 11 (m, 2H), 1 , 13-1 ,28 (m, 4H), 1 ,30-1 ,40 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 6H), 2,15-2,35 (m, 11 H), 2,51 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,06-3,13 (m, 4H), 6,66-6,75 (m, 3H), 6,92 (dd, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1 H).
Ejemplo 30 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hex^ 6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,58 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 239 mg (0,81 mmol) de /V-metil-4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5, 90: 10 y 80:20). El material luego se purificó mediante HPLC método 3. Esto dio 162 mg (43% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,03-1 ,38 (m, 8H), 1 ,60-1 ,89 (m, 4H), 2,03-2,34 (m, 15H), 2,35-2,43 (m, 2H), 2,59 (me, 2H), 2,67-2,88 (m, 4H), 6,66 (ddd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 6,91 (dd, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 7, 14 (d, 1 H).
Ejemplo 31 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,58 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 251 mg (0,81 mmol) de A/-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfon¡l]butan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). El material luego se purificó mediante HPLC método 2. Esto dio 141 mg (57% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,11 (m, 2H) 1 , 15-1 ,30 (m, 4H), 1 ,33-1 ,43 (m, 2H), 1 ,69-1 ,79 (m, 2H), 1 ,86-1 ,96 (m, 2H), 2,03-2, 12 (m, 4H), 2,15-2,34 (m, 11 H), 2,43 (me, 2H), 2,59 (me, 2H), 3,03-3,10 (m, 4H), 6,64-6,70 (m, 2H), 6,72 (dd, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1 H).
Ejemplo 32 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentit}amino)hex 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,58 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifen¡l)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 250 mg (0,81 mmol) de A/-metil-5-[(f?S)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 2. Esto dio 213 mg (56% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1,02-1,29 (m, 6H), 1,32-1,65 (m, 6H), 1,85 (mc, 2H), 2,03-2,11 (m, 4H), 2,12-2,33 (m, 11H), 2,39 (mc, 2H), 2,58 (mc, 2H), 2,64-2,84 (m, 4H), 6,64 (ddd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H).
Ejemplo 33 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pentil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,58 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 263 mg (0,81 mmol) de /V-metil-5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pentan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 2. Esto dio 201 mg (51% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d= 1,01-1,11 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 4H), 1,36-1,56 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,91 (mc, 2H), 2,01-2,11 (m, 4H), 2,15-2,35 (m, 11H), 2,45 (mc, 2H), 2,57 (mc, 2H), 2,99-3,09 (m, 4H), 6,64 (ddd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,15 d, 1H).
Ejemplo 34 8-(4-Fluoro-3-hidroxifen¡l)-9-[6-(metil{6-[(RS)-(4,4,5^ 6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,60 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 261 mg (0,81 mmol) de /V-metil-6-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]hexan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 2. Esto dio 232 mg (59% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,01-1 ,26 (m, 6H), 1 ,31-1 ,64 (m, 8H), 1 ,81 (me, 2H), 1 ,99-2,09 (m, 4H), 2,1 1-2,33 (m, 1 1 H), 2,44 (me, 2H), 2,55 (me, 2H), 2,63-2,83 (m, 4H), 6,61 (ddd, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 7, 12 (d, 1 H).
Ejemplo 35 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]hexil}am¡no)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,58 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 274 mg (0,81 mmol) de /V-metil-6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]hexan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 2. Esto dio 321 mg (80% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1,00-1,11 (m, 2H), 1,16-1,29 (m, 4H), 1,33-1,56 (m, 6H), 1,57-1,67 (m, 2H), 1,88 (me, 2H), 2,03-2,12 (m, 4H), 2,14-2,34 (m, 11H), 2,40-2,47 (m, 2H), 2,58 (me, 2H), 2,97-3,07 (m, 4H), 6,64 (ddd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H).
Ejemplo 36 8-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5/--benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 500 mg (1 , 19 mmol) de 9-(5-bromopent¡l)-8-(3-fluoro-4-hidroxifen¡l)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 459 mg (1 ,73 mmol) de A/-metil-3-[(4,4, 5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90: 10). El residuo se trituró con éter diisopropílico. Esto dio 378 mg (53% del rendimiento teórico) de producto.
'H RMN (400 Hz, cloroformo-di): d = 1 ,07-1 ,38 (m, 6H), 1 ,70-1 ,93 (m, 4H), 2,02-2,33 (m, 13H), 2,37 (me, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,56-2,65 (m, 4H), 6,70 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6,90 (dd, 1 H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7, 16 (d, 1 H).
Ejemplo 37 8-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(f?S)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 270 mg (0,64 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 273 mg (0,97 mmol) de A/-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 90:10). Esto dio 292 mg (73% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): d = 1 ,08-1 ,35 (m, 6H), 1 ,85-1 ,97 (m, 2H), 1 ,99-2, 14 (m, 6H), 2,18-2,43 (m, 9H), 2,46-2,53 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,71-2,94 (m, 4H), 6,63 (d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,82-6,93 (m, 3H), 7,11 (d, 1 H).
Ejemplo 38 8-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 500 mg (1 , 19 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 532 mg (1 ,79 mmol) de A/-metil-3-[(4,4, 5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). Esto dio 477 mg (63% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1, 14 (m, 2H), 1 ,16-1 ,30 (m, 4H), 1 ,95 (me, 2H), 2,03-2,42 (m, 17H), 2,60 (t, 2H), 3,00-3,08 (m, 4H), 6,70 (d, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 6,90 (dd, 1 H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7, 16 (d, 1 H).
Ejemplo 39 9-[5-(Metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 320 mg (0,83 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 308 mg (1,16 mmol) de /V-metil-3-[(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfanil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 92,5:7,5). Esto dio 310 mg (66% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (600 Hz, cloroformo-di): d = 1,08-1,15 (m, 2H), 1,19-1,27 (m, 2H), 1,34 (me, 2H), 1,77 (me, 2H), 1,84-1,90 (m, 2H), 2,07-2,32 (m, 11H), 2,36 (me, 2H), 2,47 (me, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,56 (dt, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H).
Ejemplo 40 9-[5-( etil{3-[(RSH4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-8-(3-piridil) benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 320 mg (0,83 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-p¡ridil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 326 mg (1,16 mmol) de A/-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulf¡nil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). Esto dio 240 mg (49% del rendimiento teórico) de producto.
'H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1,07 (me, 2H), 1,19-1,31 (m, 4H), 1,81-1,92 (m, 2H), 2,05 (t, 2H), 2,09-2,31 (m, 11H), 2,32-2,41 (m, 4H), 2,60-2,69 (m, 3H), 2,72-2,84 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,56 (dt, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H).
Ejemplo 41 9-[5-(Metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pro benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 320 mg (0,83 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-piridil)-6,7-d¡hidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 345 mg (1,16 mmol) de A/-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 92,5:7,5). Esto dio 310 mg (62% del rendimiento teórico) de producto.
? R N (600 MHz, cloroformo-d^: d = 1,06-1,13 (m, 2H), 1,19-1,30 (m, 4H), 1,96 (me, 2H), 2,08-2,32 (m, 13H), 2,37 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,01-3,08 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,57 (dt, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H).
Ejemplo 42 9-[6-( etil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]prop¡l}am¡n^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 331 mg (0,83 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-piridil)-6,7-d¡hidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 308 mg (1,16 mmol) de A/-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 92,5:7,5). Esto dio 300 mg (62% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1,04-1,16 (m, 4H), 1,16-1,27 (m, 2H), 1,39 (me, 2H), 1,78-1,92 (m, 4H), 2,06-2,23 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,33-2,41 (m, 4H), 2,51-2,66 (m, 8H), 6,74-6,79 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,57 (dt, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H).
Ejemplo 43 9-[6-(Metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-(3-piridil)-6J-di benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 331 mg (0,83 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-piridil)-6,7-dihidro-5-/-benzo[7]anulen-3-ol con 326 mg (1,16 mmol) de W-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfin¡l]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5, 92,5:7,5 y 90:10). Esto dio 330 mg (66% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (400 MHz, cloroformo-dn): d = 1,04-1,15 (m, 4H), 1,17-1,29 (m, 4H), 1,86-1,99 (m, 2H), 2,05-2,50 (m, 17H), 2,63 (me, 2H), 2,76-2,86 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 6,78 dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,56 (dt, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H).
Ejemplo 44 9-[6-(Metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-(3-p¡ridil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 331 mg (0,83 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-pir¡dil)-6,7-d¡h¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 345 mg (1,16 mmol) de /v-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 92,5:7,5). Esto dio 340 mg (67% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1,03-1,16 (m, 4H), 1,16-1,34 (m, 4H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,07-2,40 (m, 15H), 2,48 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,07 (me, 4H), 6,74 (d, 1H), 6,77 dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,57 (dt, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H).
Ejemplo 45 8-(4- esilfenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 300 mg (0,65 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(4-mesilfenil)-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 258 mg (0,97 mmol) de A -metil-3-[(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfanil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5 y 90:10). Esto dio 258 mg (60% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,16 (m, 2H), 1 , 17-1 ,35 (m, 4H), 1 ,72 (me, 2H), 1 ,81 -1 ,92 (m, 2H), 2,07-2,26 (m, 11 H), 2,30-2,44 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 3, 10 (s, 3H), 6,69-6,74 (m, 2H), 7, 16 (d, 1 H), 7,44 (dt, 2H), 7,92 (dt, 2H).
Ejemplo 46 8-(4-Mesilfenil)-9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 300 mg (0,65 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(4-mesilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 273 mg (0,97 mmol) de A/-met¡l-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 90:10). Esto dio 346 mg (81 % del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,04-1 ,11 (m, 2H), 1 ,18-1,33 (m, 4H), 1 ,84-1 ,94 (m, 2H), 2,06-2,31 (m, 13H), 2,35 (t, 2H), 2,41 (mc, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,65-2,72 (m, 1 H), 2,73-2,84 (m, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,74 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 7, 15 (d, 1 H), 7,44 (mc, 2H), 7,92 (mc, 2H).
Ejemplo 47 8-(4-Mesilfenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 500 mg (1 ,08 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(4-mesilfenil)-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol con 481 mg (1 ,62 mmol) de /V-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 90: 10). Esto dio 257 mg (35% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,04-1 , 14 (m, 2H), 1 ,17-1 ,29 (m, 4H), 1 ,93 (mc, 2H), 2,07-2,41 (m, 17H), 2,65 (t, 2H), 2,98-3,09 (m, 4H), 3, 10 (s, 3H), 6,73 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,45 (dt, 2H), 7,93 (dt, 2H).
Ejemplo 48 8-(4-Mesilfenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7-din 5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 135 mg (0,28 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-mesilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 11 1 ,3 mg (0,40 mmol) de W-metil-3-[(RS)-(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano -> diclorometano-metanol 90:10). Esto dio 190 mg (99% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,14 (m, 4H), 1 ,18-1 ,27 (m, 4H), 1 ,93 (mc, 2H), 2,08-2,31 (m, 13H), 2,35 (t, 2H), 2,39-2,50 (m, 2H), 2,63 (mc, 2H), 2,71 -2,87 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,74 (d, 1 H), 6,78 dd, 1 H), 7, 15 (d, 1 H), 7,44 (dt, 2H), 7,92 (dt, 2H).
Ejemplo 49 8-(4-Mesilfenil)-9-[6-(met¡l{3-[(4,4,5,5,5-pentafl^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 135 mg (0,28 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-mesilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 1 17,7 mg (0,40 mmol) de /V-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano -> diclorometano-metanol 95:5). Esto dio 100 mg (51 % del rendimiento teórico) de producto.
?? RMN (500 MHz, cloroformo-d-,): d = 1 ,04-1 , 14 (m, 4H), 1 ,16-1 ,30 (m, 4H), 1 ,97 (me, 2H), 2,08-2,37 (m, 15H), 2,42 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,02-3,09 (m, 4H), 3, 10 (s, 3H), 6,73 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,44 (dt, 2H), 7,93 (dt, 2H).
Ejemplo 50 9-[5-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulf¡nil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 300 mg (0,78 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 291 mg (1 ,09 mmol) de 3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto se purificó sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano, diclorometano-metanol 95:5, 90:10 y 80:20). Esto dio 280 mg (63% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,02-1, 18 (m, 4H), 1 , 19-1 ,27 (m, 2H), 1 ,77 (me, 2H), 1 ,91 (me, 2H), 1 ,97-2,07 (m, 4H), 2,28-2,46 (m, 6H), 2,56 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,65-2,82 (m, 3H), 2,82-2,88 (m, 1 H), 6,62-6,69 (m, 2H), 7,13 (d, 1 H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,34-7,39 (m, 2H), 9,30 (s, 1 H).
Ejemplo 51 8-(3-Hidroxifen¡l)-9-[6-(metil{3-[(4,4,4-t fluorobu^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 167 mg (0,67 mmol) de A/-metil-3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 1. Esto dio 160 mg (57% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 Hz, cloroformo-d-,): d = 1 ,06-1, 17 (m, 4H), 1 ,18-1 ,23 (m, 2H), 1 ,35 (me, 2H), 2,01-2, 11 (m, 6H), 2,12-2,18 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (me, 2H), 2,28-2,38 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,04-3,09 (m, 4H), 6,69 (d, 1 H), 6,71 -6,78 (m, 4H), 7, 16 (d, 1 H), 7,22 (t, 1 H).
Ejemplo 52 8-(3-H¡droxifen¡l)-9-[6-(met¡l{4-[(4,4,4-tr¡fluo benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-d¡h¡dro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 176,1 mg (0,67 mmol) de A/-metil-4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El producto luego se purificó usando HPLC Método 1 y Chiralpak IA (5µ, 250 x 20 mm, 20 ml/min, fase móvil: n-hexano con dietilamina 0, 1 % -etanol 80:20). Esto dio 45 mg (16% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,08-1 ,27 (m, 6H), 1 ,39 (me, 2H), 1 ,70 (me, 2H), 1 ,89 (me, 2H), 2,04-2,1 1 (m, 4H), 2,12-2, 19 (m, 2H), 2,23-2,37 (m, 9H), 2,43 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,02-3,07 (m, 4H), 6,68 (d, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 6,73-6,77 (m, 3H), 7, 16 (d, 1 H), 7,22 (t, 1 H).
Ejemplo 53 8-(3-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propil}amino)h 5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 180 mg de /V-metil-3-[(RS)-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfin¡l]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material luego se purificó mediante HPLC método 1. Esto dio 120 mg (41 % del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (600 MHz, cloroformo-d : d = 1 ,05-1 , 17 (m, 4H), 1 , 18-1 ,26 (m, 2H), 1 ,31 (me, 2H), 1 ,92-2,03 (m, 2H), 2,05-2, 13 (m, 4H), 2,17-2,27 (m, 5H), 2,38 (me, 2H), 2,43-2,53 (m, 2H), 2,53-2,67 (m, 4H), 2,77-2,83 (m, 1 H), 2,87-3,00 (m, 3H), 6,70 (d, 1 H), 6,71-6,78 (m, 4H), 7,16 (d, 1 H), 7,20 (t, 1 H).
Ejemplo 54 8-(3-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5 benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 191 mg (0,67 mmol) de W-metil-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El producto luego se purificó usando HPLC Método 1 y Chiralpak IA (5µ, 250 x 20 mm, 20 ml/min, fase móvil: n-hexano con dietilamina 0, 1 %-etanol 80:20). Esto dio 90 mg (30% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,07-1 ,19 (m, 4H), 1 ,23 (me, 2H), 1 ,34 (me, 2H), 2,02-2,13 (m, 6H), 2, 1 1 (s, 3H), 2,24 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,58-2,69 (m, 4H), 3, 15 (me, 2H), 3,23 (me, 2H), 6,70 (d, 1 H), 6,72-6,77 (m, 3H), 6,78 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,22 (t, 1 H).
Ejemplo 55 8-(3-Hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[( S)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7-d^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 146 mg (0,67 mmol) de A/-metil-3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 1. Esto dio 175 mg (66% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (600 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,05-1 ,16 (m, 4H), 1 ,17-1,24 (m, 2H), 1 ,29-1 ,35 (m, 2H), 1 ,93-2,04 (m, 2H), 2,05-2,12 (m, 4H), 2,18-2,27 (m, 5H), 2,37 (me, 2H), 2,44-2,54 (m, 2H), 2,56-2,68 (m, 4H), 2,76-2,82 (m, 1 H), 2,85-2,96 (m, 3H), 6,69 (d, 1 H), 6,71-6,77 (m, 4H), 7,15 (d, 1 H), 7,20 (t, 1 H).
Ejemplo 56 8-(3-Hidrox¡fenil)-9-[6-(met¡l{3-[(3,3,3-tr¡fluoroprop¡ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 157 mg (0,67 mmol) de A/-metil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material luego se purificó mediante HPLC método 1. Esto dio 120 mg (44% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d-,): d = 1 ,07-1 ,18 (m, 4H), 1 ,19-1 ,29 (m, 2H), 1 ,31-1 ,37 (m, 2H), 2,01 -2,13 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,24 (me, 2H), 2,37 (me, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,64-2,73 (m, 2H), 3, 13 (me, 2H), 3,21 (me, 2H), 6,70 (d, 1 H), 6,72-6,77 (m, 3H), 6,78 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,22 (t, 1 H).
Ejemplo 57 9-[6-(Metil{3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]pro ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,63 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 185,8 mg (0,75 mmol) de A/-metil-3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 5 y HPLC método 6. Esto dio 77 mg (22% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d-,): d = 1 ,04-1 ,14 (m, 4H), 1 ,17-1 ,28 (m, 4H), 1 ,94 (me, 2H), 2,09-2,20 (m, 1 1 H), 2,27-2,41 (m, 6H), 2,64 (me, 2H), 3,00-3,05 (m, 4H), 6,72 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,23-7,27 (m, 3H), 7,33-7,34 (m, 2H).
Ejemplo 58 9-[6-(Metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,63 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 229 mg (0,88 mmol) de A/-metil-4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 5 y Chiralpak IB (5µ, 150 x 20 mm, 25 ml/min, fase móvil: hexano con dietilamina 0,1 %-etanol 90: 10). Esto dio 67,8 mg (19% del rendimiento teórico) de producto.
'H R N (600 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,07-1 ,14 (m, 4H), 1 , 17-1 ,23 (m, 2H), 1 ,24-1 ,31 (m, 2H), 1,61 (me, 2H), 1 ,86 (me, 2H), 2,09-2,24 (m, 1 1 H), 2,28-2,40 (m, 6H), 2,63 (me, 2H), 2,99-3,05 (m, 4H), 6,72 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 7, 17 (d, 1 H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 59 9-[6-(Metil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,63 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 190,4 mg (0,88 mmol) de A/-metil-3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 4 y HPLC método 9. Esto dio 148 mg (44% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,06-1 , 13 (m, 4H), 1 ,17-1 ,26 (m, 4H), 1 ,83-1 ,96 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 9H), 2,33-2,43 (m, 4H), 2,58-2,69 (m, 4H), 2,72-2,81 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 2H), 6,72 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,23-7,27 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 60 9-[6-( etil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anule ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,63 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 204 mg (0,88 mmol) de /V-metil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 4. Esto dio 160 mg (46% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,14 (m, 4H), 1 ,16-1 ,23 (m, 2H), 1 ,24-1 ,31 (m, 2H), 2,00 (me, 2H), 2,07-2,14 (m, 4H), 2, 18 (s, 3H), 2,23 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,60-2,72 (m, 4H), 3,09 (me, 2H), 3,18 (me, 2H), 6,71 (d, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,23-7,27 (m, 3H), 7,35 (t, 2H).
Ejemplo 61 9-[6-(Metil{3-[(RS)-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 187,4 mg (0,70 mmol) de N-metil-3-[(RS)-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 4. Esto dio 103 mg (35% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05 (me, 2H), 1 , 14 (me, 2H), 1 , 19-1 ,33 (m, 4H), 2,05-2, 19 (m, 6H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,37-2,43 (m, 5H), 2,53-2,67 (m, 4H), 2,69-3,04 (m, 6H), 6,74 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7, 16 (d, 1 H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,35 (t, 2H).
Ejemplo 62 9-[6-(Metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 199 mg (0,70 mmol) de W-metil-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 4. Esto dio 85 mg (28% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 Hz, cloroformo-d^: d = 1 ,04-1 , 14 (m, 4H), 1 ,21 (me, 2H), 1 ,24-1 ,31 (m, 2H), 2,06-2, 15 (m, 6H), 2,26-2,32 (m, 5H), 2,39 (t, 2H), 2,58-2,69 (m, 6H), 3, 16 (t, 2H), 3,24 (me, 2H), 6,73 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,35 (t, 2H).
Ejemplo 63 9-[6-(Metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 240 mg (0,60 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol con 250 mg (0,84 mmol) de N-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 9. Esto dio 188 mg (51 % del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d!): d = 1 ,04-1 , 14 (m, 4H), 1 ,17-1 ,29 (m, 4H), 1 ,95 (me, 2H), 2,08-2,15 (m, 7H), 2,15-2,32 (m, 6H), 2,35-2,41 (m, 4H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,00-3,06 (m, 4H), 6,71 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,23-7,27 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 64 9-[6-(Metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-d¡hidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,63 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 247 mg (0,88 mmol) de A/-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 6. Esto dio 193 mg (51 % del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,04-1 ,14 (m, 4H), 1 ,15-1 ,26 (m, 4H), 1 ,82-1 ,95 (m, 2H), 2,06-2,30 (m, 13H), 2,32-2,43 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,69-2,85 (m, 4H), 6,73 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,32-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 65 9-[6-(Etil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-(3-hidroxifen¡l)-6,7-dih¡dro-5 7-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 166,7 mg (0,67 mmol) de A/-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 10. Esto dio 100 mg (36% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,04-1 , 17 (m, 7H), 1 ,21 (me, 2H), 1 ,42 (me, 2H), 2,04-2, 16 (m, 6H), 2,37 (t, 2H), 2,50 (me, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,65-2,82 (m, 6H), 3, 16 (t, 2H), 3,23 (me, 2H) 6,70 (d, 1 H), 6,71-6,76 (m, 3H), 6,79 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H).
Ejemplo 66 9-[6-(Metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol con 207 mg (0,70 mmol) de A/-metil-4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 254 mg (78% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,04-1 ,12 (m, 2H), 1 ,12-1 ,24 (m, 4H), 1 ,31-1 ,38 (m, 2H), 1 ,75-1 ,96 (m, 4H), 2,08-2,32 (m, 8H), 2,39 (t, 2H), 2,46-2,55 (m, 5H), 2,59-2,69 (m, 3H), 2,70-2,87 (m, 5H), 6,74 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,32-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 67 9-[6-(Metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 218,3 mg (0,70 mmol) de A/-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 231 mg (73% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 , 14 (m, 4H), 1 ,16-1 ,24 (m, 2H), 1 ,30-1 ,36 (m, 2H), 1 ,73 (me, 2H), 1 ,89 (me, 2H), 2,06-2, 14 (m, 4H), 2, 15-2,32 (m, 4H), 2,33-2,41 (m, 7H), 2,55 (t, 2H), 2,62 (me, 2H), 3,01-3,08 (m, 4H), 6,72 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 7, 15 (d, 1 H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 68 9-[6-(Etil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 207 mg (0,70 mmol) de A/-etil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 121 mg (38% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,01-1 ,07 (m, 2H), 1 ,10-1 , 17 (m, 5H), 1 ,21-1 ,30 (m, 4H), 2,07-2,32 (m, 10H), 2,37-2,45 (m, 4H), 2,60-2,67 (m, 2H), 2,76-2,93 (m, 8H), 6,75 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 69 9-[6-(Etil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 218,3 mg (0,70 mmol) de /V-etil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 141 mg (45% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (600 MHz, cloroformo-d,): d = 0,95 (t, 3H), 1 ,04-1 ,14 (m, 4H), 1 , 17-1 ,25 (m, 4H), 1 ,91 (me, 2H), 2,08-2,32 (m, 10H), 2,37 (t, 2H), 2,42-2,49 (m, 4H), 2,64 (me, 2H), 3,01-3,07 (m, 4H), 6,72 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 7, 18 (d, 1 H), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 70 9-{6-[(2-Hidroxietil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-fen¡l-6J-dihi 5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fen¡l-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 218,3 mg (0,70 mmol) de 2-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)etanol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 1 1. Esto dio 90,6 mg (28% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,08 (m, 2H), 1 ,09-1 , 16 (m, 2H), 1 ,19-1 ,26 (m, 4H), 2,03-2,32 (m, 10H), 2,36-2,42 (m, 4H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,69-2,82 (m, 7H), 2,84-2,90 (m, 1 H), 3,66 (t, 2H), 6,74 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 71 9-{6-[(2-Hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihi benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-feni!-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 229,5 mg (0,70 mmol) de 2-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)etanol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 95,8 mg (29% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 , 15 (m, 4H), 1 ,16-1 ,31 (m, 4H), 2,03-2,46 (m, 14H), 2,64 (me, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,03-3, 12 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 6,74 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 72 9-{6-[(3-Hidroxipropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 218,3 mg (0,67 mmol) de 3-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)propan-1-ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 1 1. Esto dio 147,5 mg (45% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,03-1 , 18 (m, 4H), 1 , 19-1 ,28 (m, 4H), 1 ,77 (me, 2H), 2,05-2,32 (m, 10H), 2,36-2,45 (m, 4H), 2,63 (me, 2H), 2,72-2,90 (m, 8H), 3,74 (t, 2H), 6,74 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 73 9-{6-[(3-Hidroxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihi 5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol con 239,3 mg (0,70 mmol) de 3-({3-[(4,4, 5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)propan-1-ol de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 137,4 mg (42% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,04-1,14 (m, 4H), 1 ,17-1 ,28 (m, 4H), 1 ,70 (me, 2H), 2,01-2,42 (m, 14H), 2,58-2,71 (m, 6H), 3,04 (me, 2H), 3, 10 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 6,73 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 74 9-{6-[(2-Hidrox¡-2-metilpropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorope 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 305,9 mg (0,90 mmol) de 2-metil-1-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 88,4 mg (27% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d-,): d = 1 ,02-1 , 15 (m, 4H), 1 ,16-1 ,26 (m, 10H), 2,02 (me, 2H), 2,08-2,32 (m, 8H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,46-2,51 (m, 2H), 2,59-2,68 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 5H), 2,84-2,90 (m, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 7, 16 (d, 1 H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,33-7,37 (m, 2H).
Ejemplo 75 9-{6-[(2-Hidroxi-2-metilpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 213,6 mg (0,60 mmol) de 2-metil-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 42,6 mg (12% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,01-1 ,30 (m, 14H), 1 ,96 (me, 2H), 2,08-2,43 (m, 14H), 2,59-2,68 (m, 4H), 2,98-3,09 (m, 4H), 6,72 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 76 9-[6-(Etil{3-[(RS)-(3,3,3-tr¡fluoropropil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 162, 1 mg (0,70 mmol) de /V-etil-3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 176 mg (63% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,00-1 ,18 (m, 7H), 1 , 19-1 ,34 (m, 4H), 2,04-2,22 (m, 6H), 2,39 (t, 2H), 2,45 (me, 2H), 2,57-2,70 (m, 4H), 2,76-3,01 (m, 8H), 6,74 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7, 15 (d, 1 H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 77 9-[6-(Etil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 173,4 mg (0,70 mmol) de A/-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 185 mg (65% del rendimiento teórico) de producto.
'H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,00-1 ,36 (m, 1 1 H), 2,06-2, 17 (m, 4H), 2,22 (me, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,53 (me, 2H), 2,60-2,76 (m, 4H), 2,88 (q, 2H), 2,93 (me, 2H), 3, 18-3,29 (m, 4H), 6,75 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 7, 16 (d, 1 H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,31-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 78 9-{6-[(2-Hidroxietil){3-[(RS)-(3,3,3-thfluoropropil)sulf¡nil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dih benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 173,4 mg (0,70 mmol) de 2-({3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)etanol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 176 mg (61 % del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,35 (m, 8H), 2,06-2,25 (m, 6H), 2,40 (t, 2H), 2,51 (me, 2H), 2,59-2,71 (m, 4H), 2,78-3,01 (m, 8H), 3,76 (t, 2H), 6,74 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7, 16 (d, 1 H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 79 9-{6-[(2-Hidroxietil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihidro-5 benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 184,6 mg (0,70 mmol) de 2-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)etanol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 1 1. Esto dio 136,5 mg (47% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 ,35 (m, 8H), 2,06-2, 19 (m, 6H), 2,39 (t, 2H), 2,51 (mc, 2H), 2,58-2,76 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,24 (mc, 2H), 3,71 (t, 2H), 6,74 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 80 9-{6-[(3-Hidroxipropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihidro-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol con 183,2 mg (0,70 mmol) de 3-({3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}am¡no)propan-1-ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 135,6 mg (46% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,02-1 , 16 (m, 4H), 1 ,17-1 ,28 (m, 4H), 1 ,72 (me, 2H), 1 ,98-2,16 (m, 6H), 2,30-2,42 (m, 4H), 2,56-2,83 (m, 10H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,73 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 81 9-{6-[(3-Hidroxipropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfo^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,50 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 194,4 mg (0,70 mmol) de 3-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)propan-1 -ol de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material luego se purificó mediante HPLC método 1 1. Esto dio 1 15 mg (39% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,02-1 , 17 (m, 4H), 1 , 18-1 ,32 (m, 4H), 1 ,77 (me, 2H), 2,06-2,20 (m, 6H), 2,39 (t, 2H), 2,45 (me, 2H), 2,58-2,86 (m, 8H), 3,15 (t, 2H), 3,25 (me, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,74-6,79 (m, 2H), 7, 17 (d, 1 H), 7,21 -7,29 (m, 3H), 7,32-7,39 (m, 2H).
Ejemplo 82 9-{6-[(2-Hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-fenil^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,63 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 241 ,3 mg (0,88 mmol) de 2-metil-1-({3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 1 1. Esto dio 43,8 mg (12% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,02-1 , 13 (m, 4H), 1 ,15-1 ,29 (m, 4H), 1 ,99 (me, 2H), 2,06-2, 17 (m, 4H), 2,34-2,47 (m, 6H), 2,58-2,85 (m, 8H), 2,89-2,95 (m, 2H), 6,74 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7, 16 (d, 1 H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 83 9-{6-[(2-Hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfonil]propil}amino]hex¡l}-8-fenil-6,7-dih 5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 250 mg (0,63 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 255,3 mg (0,88 mmol) de 2-metil-1-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]prop¡l}amino)propan-2-ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 1 1. Esto dio 60,4 mg (16% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,04-1 ,14 (m, 4H), 1 , 17-1 ,36 (m, 10H), 2,05-2, 17 (m, 6H), 2,38 (t, 2H), 2,49-2,56 (m, 4H), 2,60-2,76 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 3, 13 (t, 2H), 3, 19-3,25 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (dd, 1 H), 7, 17 (d, 1 H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,32-7,39 (m, 2H).
Ejemplo 84 9-[5-(Metil{4-[(f?S)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}am¡no)pentil]-8-fenil-6,7-d¡hidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 210,8 mg (0,55 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 226,2 mg (0,77 mmol) de A/-met¡l-4-[(RS)-(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulf¡nil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 287 mg (87% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,07-1 , 15 (m, 2H), 1 ,20-1 ,29 (m, 2H), 1 ,36-1 ,45 (m, 2H), 1 ,69-1 ,92 (m, 4H), 2,07-2,32 (m, 8H), 2,37-2,51 (m, 7H), 2,59-2,88 (m, 8H), 6,73 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,33-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 85 9-[5-(Metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-di idro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,52 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 226,2 mg (0,73 mmol) de A/-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 1 1. Esto dio 299,6 mg (94% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,07-1 ,14 (m, 2H), 1 , 19-1 ,26 (m, 2H), 1 ,39-1 ,46 (m, 2H), 1 ,78-1 ,85 (m, 2H), 1 ,86-1 ,93 (m, 2H), 2,07-2, 15 (m, 4H), 2, 15-2,22 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,55 (me, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,03-3,10 (m, 4H), 6,72 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 7, 15 (d, 1 H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,33-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 86 9-[6-(Etil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-(3-hidroxifenil)-6J-dih 5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-h¡drox¡fenil)-6J-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol con 199,1 mg (0,67 mmol) de A/-etil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfin¡l]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 164,2 mg (54% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,26 (m, 9H), 1 ,44-1 ,53 (m, 2H), 2,05-2,34 (m, 10H), 2,40 (t, 2H), 2,57-2,68 (m, 4H), 2,75-3,05 (m, 8H), 6,67-6,76 (m, 4H), 6,82 (t-br., 1 H), 7,14-7,22 (m. 2H).
Ejemplo 87 9-{6-[(2-Hidroxietil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hex¡l}-8-(3-h¡droxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 209,9 mg (0,67 mmol) de 2-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)etanol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 165,2 mg (53% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, clorofbrmo-c ): d = 1 ,01-1 ,17 (m, 4H), 1 ,18-1 ,30 (m, 4H), 1 ,39-1 ,49 (m, 2H), 2,05-2,34 (m, 10H), 2,41 (t, 2H), 2,59-2,66 (m, 4H), 2,75-3,00 (m, 8H), 3,76 (t, 2H), 6,69-6,76 (m, 4H), 6,78 (s-br., 1 H), 7,14-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 88 8-(3-Hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]h 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 209,9 mg (0,65 mmol) de 3-({3-[(RS)-(4,4, 5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)propan-1-ol de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 169 mg (53% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,29 (m, 6H), 1 ,42-1 ,52 (m, 2H), 1 ,86 (me, 2H), 2,04-2,33 (m, 10H), 2,40 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,66 (me, 2H), 2,74-2,90 (m, 4H), 2,92-3,07 (m, 4H), 3,79 (t, 2H), 6,67-6,77 (m, 4H), 6,80 (s-br., 1 H), 7,13-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 89 9-{6-[(2-Hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfin¡l]propil}amino]hexil}-8-(3- hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 228,8 mg (0,67 mmol) de 2-metil-1-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 54 mg (17% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,01-1 ,07 (m, 2H), 1 ,12 (me, 2H), 1 , 18-1 ,24 (m, 8H), 1,35 (me, 2H), 2,02-2,32 (m, 10H), 2,41 (me, 2H), 2,46-2,57 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,70-2,90 (m, 6H), 6,70-6,76 (m, 4H), 6,77 (t, 1 H), 7,16-7,21 (m, 2H).
Ejemplo 90 9-[6-(Etil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}am¡no benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 209,9 mg (0,67 mmol) de /V-etil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 153 mg (49% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 0,98-1 ,30 (m, 9H), 1 ,57 (me, 2H), 2,02-2,14 (m, 4H), 2,15-2,41 (m, 8H), 2,57 (t, 2H), 2,77 (me, 2H), 3,04-3,23 (m, 8H), 6,66-6,76 (m, 4H), 6,82 (t, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,20 (dd, 1 H).
Ejemplo 91 9-{6-[(2-Hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 140 mg (0,34 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 154,5 mg (0,47 mmol) de 2-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)etanol de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 63,9 mg (29% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 0,99-1 ,09 (m, 4H), 1 ,09-1 , 15 (m, 2H), 1 ,18-1 ,25 (m, 2H), 1 ,73 (me, 2H), 1 ,88-1 ,98 (m, 4H), 1 ,99-2,05 (m, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,36-2,43 (m. 4H), 2,45 (t, 2H), 2,51 -2,55 (m, 2H), 3,09 (me, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 6,61-6,67 (m, 5H), 7,10-7, 15 (m, 2H), 9,28 (s-br., 1 H), 9,31 (s-br., 1 H).
Ejemplo 92 8-(3-Hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxiprop¡l){3-[(4,4,5,5,^ dih idro-5H-benzo[7]anu len-3-ol: Se hicieron reaccionar 140 mg (0,34 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 161 , 1 mg (0,47 mmol) de 3-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)propan-1-ol de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material luego se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 82,9 mg (36% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (500 MHz, DMSO-d6): d = 0,98-1 ,16 (m, 6H), 1 ,21 (me, 2H), 1 ,48 (me, 2H), 1 ,74 (me, 2H), 1 ,88-1 ,98 (m, 4H), 1 ,99-2,06 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,30-2,46 (m, 8H), 2,53 (me, 2H), 3,08 (me, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 6,60-6,67 (m, 5H), 7,07-7,16 (m, 2H), 9,30 (s-br., 2H).
Ejemplo 93 9-{6-[(2-Hidroxi-2-metilpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 100 mg (0,24 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 102,7 mg (0,29 mmol) de 2-metil-1-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 14 mg (8% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,31 (m, 12H), 1 ,42 (me, 2H), 2,04-2,42 (m, 12H), 2,56-2,69 (m, 6H), 2,91 (t, 2H), 3,10 (me, 4H), 6,70-6,78 (m, 5H), 7,16 (d, 1 H), 7,20 (t, 1 H).
Ejemplo 94 9-[6-(Etil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-(3-hidro^ benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/-/- benzo[7]anulen-3-ol con 155,9 mg (0,67 mmol) de /V-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 8, HPLC método 7 y HPLC método 12. Esto dio 128 mg (47% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 0,90 (t, 3H), 1 ,00-1 , 16 (m, 6H), 1 ,21 (me, 2H), 1 ,70 (me, 2H), 1 ,93-1 ,98 (m, 2H), 1 ,99-2,05 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,37-2,44 (m, 4H), 2,52-2,55 (m, 2H), 2,58-2,73 (m, 3H), 2,75-2,84 (m, 2H), 3,01 (ddd, 1 H), 6,61-6,67 (m, 5H), 7, 10-7,16 (m, 2H).
Ejemplo 95 9-{6-[(2-H¡droxiet¡l){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 166,7 mg (0,67 mmol) de 2-({3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)etanol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 136 mg (49% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 0,99-1 , 16 (m, 6H), 1 , 17-1 ,25 (m, 2H), 1 ,64-1 ,75 (m, 2H), 1 ,93-1 ,98 (m, 2H), 1 ,99-2,06 (m, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,59-2,73 (m, 3H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,01 (ddd, 1 H), 3,38 (t, 2H), 4,27 (s-br, 1 H), 6,60-6,67 (m, 5H), 7, 10-7, 16 (m, 2H), 9,28 (s-br., 1 H), 9,32 (s-br., 1 H).
Ejemplo 96 8-(3-Hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfin¡l]propil}amino]hexi dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6J-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 176, 1 mg (0,67 mmol) de 3-({3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)propan-1-ol de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 130 mg (45% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,91-1 ,24 (m, 8H), 1 ,44 (me, 2H), 1 ,67 (me, 2H), 1 ,86-2,04 (m, 4H), 2, 16-2,42 (m, 8H), 2,54-2,84 (m, 5H), 2,98 (ddd, 1 H), 3,35 (t, 2H), 6,56-6,64 (m, 5H), 7,05-7, 14 (m, 2H).
Ejemplo 97 9-{6-[(2-Hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(3,3,3-tr¡flu^ 6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 185,6 mg (0,67 mmol) de 2-metil-1-({3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 43 mg (15% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (600 MHz, cloroformo-c ): d = 1 ,01-1 ,07 (m, 2H), 1 ,09-1,15 (m, 2H), 1 , 17-1 ,25 (m, 8H), 1 ,30-1 ,37 (m, 2H), 2,00-2,16 (m, 6H), 2,40 (t, 2H), 2,46-2,54 (m, 4H), 2,59-2,70 (m, 4H), 2,72-2,81 (m, 3H), 2,83-2,89 (m, 1 H), 2,91-2,96 (m, 2H), 6,70-6,78 (m, 4H), 7,17 (d, 1 H), 7,19 (t, 1 H).
Ejemplo 98 9-{6-[(2-Hidroxietil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifenil)-6,7-^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-d¡hidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 177,5 mg (0,67 mmol) de 2-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)etanol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 136 mg (49% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 0,98-1 ,16 (m, 6H), 1 ,18-1 ,25 (m, 2H), 1 ,64-1 ,75 (m, 2H), 1 ,93-1 ,98 (m, 2H), 1 ,99-2,05 (m, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,58-2,73 (m, 3H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,00 (ddd, 1 H), 3,38 (t, 2H), 4,27 (s-br., 1 H), 6,60-6,67 (m, 5H), 7,09-7, 16 (m, 2H), 9,28 (s-br., 1 H), 9,32 (s-br., 1 H).
Ejemplo 99 8-(3-Hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}ami 5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 186,9 mg (0,67 mmol) de 3-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonN]propil}amino)propan-1 -ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 134 mg (45% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): d = 0,92-1 ,25 (m, 8H), 1 ,38-1 ,51 (m, 2H), 1 ,66-1 ,79 (m, 2H), 1 ,85-2,05 (m, 4H), 2, 16-2,43 (m, 8H), 2,59-2,78 (m, 2H), 3,13 (me, 2H), 3,32-3,40 (m, 4H), 6,56-6,66 (m, 5H), 7,04-7,15 (m, 2H).
Ejemplo 100 9-{6-[(2-H¡droxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropro dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,48 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 196,4 mg (0,67 mmol) de 2-metil-1-({3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material luego se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 20,7 mg (7% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (600 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,32 (m, 14H), 1 ,95-2,02 (m, 2H), 2,06-2, 15 (m, 4H), 2,36-2,44 (m, 6H), 2,60-2,74 (m, 6H), 3,06-3, 10 (m, 2H), 3,20 (mc, 2H), 6,70-6,77 (m, 5H), 7, 18 (d, 1 H), 7,20-7,23 (m, 1 H).
Ejemplo 101 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)- 6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 119,9 mg (0,40 mmol) de W-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)suifon¡l]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 20 mg (10% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,26 (m, 6H), 1 ,45 (m, 2H), 2,01-2, 14 (m, 4H), 2, 15-2,37 (m, 8H), 2,40-2,58 (m, 7H), 2,77 (t, 2H), 3,10-3,21 (m, 4H), 6,63 (ddd, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,95-7,06 (m, 2H).
Ejemplo 102 4-Cloro-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 340 mg (0,78 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-cloro-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 326,2 mg (1 , 10 mmol) de /V-metil-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Esto dio 271 mg (53% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,92-1 ,25 (m, 8H), 1 ,66-1 ,79 (m, 2H), 1 ,81 -2,06 (m, 9H), 2, 11 (t, 2H), 2,25-2,40 (m, 6H), 2,79 (me, 2H), 3,04 (me, 2H), 3, 19 (t, 2H), 6,85 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,16-7,27 (m, 3H), 7,29-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 103 4-Cloro-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfonil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-cloro-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 200,9 mg (0,65 mmol) de /V-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 11. Esto dio 168,5 mg (55% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 Hz, cloroformo-d,): d = 1 ,07-1 ,26 (m, 6H), 1 ,35-1 ,46 (m, 2H), 1 ,75-1 ,85 (m, 2H), 1 ,87-1 ,96 (m, 2H), 2,05-2,35 (m, 8H), 2,39 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (me, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,02-3, 10 (m, 4H), 6,95 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,21-7,29 (m, 3H), 7,33-7,38 (m, 2H).
Ejemplo 104 4-Cloro-9-[6-(metil{3-t(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihid 5 -/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 200 mg (0,46 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-cloro-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 181 ,6 mg (0,65 mmol) de /V-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan- 1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 11. Se aislaron 242,7 mg (83% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,29 (m, 6H), 1 ,31-1 ,43 (m, 2H), 2,02-2,33 (m, 10H), 2,34-2,42 (m, 5H), 2,46 (me, 2H), 2,65-2,97 (m, 8H), 6,94 (d, 1 H), 7, 12 (d, 1 H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,32-7,39 (m, 2H).
Ejemplo 105 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexíl}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 100 mg (0,231 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 94,5 mg (0,277 mmol) de /V-(2-metoxietil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material se purificó mediante HPLC método 11. Se aislaron 13,4 mg (8% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo^ ): d = 0,99-1 ,23 (m, 6H), 1 ,38 (me, 2H), 2,00-2,38 (m, 12H), 2,48-2,61 (m, 4H), 2,78-2,89 (m, 4H), 3,12 (me, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 6,65 (ddd, 1 H), 6,68-6,76 (m, 2H), 6,90 (dd, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 7, 14 (d, 1 H).
Ejemplo 106 8-(3-Hidroxifenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 100 mg (0,241 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifen¡l)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 98,6 mg (0,289 mmol) de W-(2-metoxietil)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 28 mg (17% del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (400 MHz, cloroformo-d : d = 0,98-1 ,23 (m, 6H), 1 ,41 (me, 2H), 2,01-2,40 (m, 12H), 2,51 -2,65 (m, 4H), 2,92 (me, 4H), 3,07-3, 16 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 6,68-6,75 (m, 4H), 6,78 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,20 (t, 1 H).
Ejemplo 107 8-(3-Hidroxifenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 100 mg (0,241 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 102,7 mg (0,289 mmol) de 3-metoxi-/V-{3-[(4,4, 5,5,5- pentafluoropent¡l)sulfonil]propil}propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 51 mg (30% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 0,96-1 ,23 (m, 6H), 1 ,48 (me, 2H), 1 ,86 (me, 2H), 2,02-2,42 (m, 12H), 2,56 (me, 2H), 2,66 (me, 2H), 2,94 (me, 2H), 3,01 (t, 2H), 3, 10-3,18 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 6,68-6,75 (m, 4H), 6,80 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,20 (t, 1 H).
Ejemplo 108 8-(3-Hidroxifenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 150 mg (0,36 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidrox¡fen¡l)-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol con 147, 1 mg (0,43 mmol) de 3-metoxi-/V-{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1.
El material se purificó mediante HPLC método 11. Se aislaron 50 mg (20% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d-,): 5 = 0,96-1 ,35 (m, 8H), 1 ,71 (me, 2H), 1 ,88-2,44 (m, 14H), 2,51 -2,67 (m, 6H), 2,69-2,90 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 6,67-6,79 (m, 5H), 7, 11-7,22 (m, 2H).
Ejemplo 109 4-Cloro-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 150 mg (0,35 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-cloro-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 102,6 mg (0,41 mmol) de A/-metil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 75 mg (36% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,05-1 ,26 (m, 6H), 1 ,43 (me, 2H), 1 ,81 (quin, 2H), 1 ,93 (quin, 2H), 2,03-2,17 (m, 4H), 2,38 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (me, 2H), 2,60-2,74 (m, 4H), 2,89 (me, 2H), 3,11 (me, 2H), 3,20 (me, 2H), 6,94 (d, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 2H).
Ejemplo 110 8-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dih benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,30 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro- 5H-benzo[7]anulen-3-ol con 89,0 mg (0,36 mmol) de /V-met¡l-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 82 mg (46% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, metanol-d4): d = 1 ,08-1 ,27 (m, 6H), 1 ,48 (me, 2H), 1 ,74-1 ,91 (m, 4H), 1 ,98-2, 13 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 2,55-2,81 (m, 9H), 2,91 (me, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,33-3,39 (m, 2H), 6,60-6,69 (m, 3H), 6,78 (dd, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 7, 11 (d, 1 H).
Ejemplo 111 9-[5-(Metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}am ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,34 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-fenil-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol con 100, 1 mg (0,40 mmol) de A/-metil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 115 mg (62% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,10 (quin, 2H), 1 ,22 (quin, 2H), 1 ,39 (me, 2H), 1 ,75 (quin, 2H), 1 ,88 (quin, 2H), 2,04-2, 16 (m, 4H), 2,33-2,49 (m, 7H), 2,54-2,73 (m, 6H), 3,07 (me, 2H), 3, 15-3,22 (m, 2H), 6,69-6,76 (m, 2H), 7, 13 (d, 1 H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,35 (t, 2H).
Ejemplo 112 8-(3-Hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,32 mmol) de 9-(5-bromopentil)-8-(3-hidroxifenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 96, 1 mg (0,39 mmol) de A/-met¡l-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 100 mg (54% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): d = 1 , 14-1 ,32 (m, 4H), 1 ,46 (me, 2H), 1 ,74-1 ,90 (m, 4H), 2,00-2, 15 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,63-2,84 (m, 7H), 2,92-2,98 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,33-3,39 (m, 2H), 6,63-6,71 (m, 5H), 7,11-7, 18 (m, 2H).
Ejemplo 113 8-(3-H¡droxifenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol con 92,9 mg (0,38 mmol) de A/-metil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfon¡l]butan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 120 mg (66% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): d = 1 ,09-1 ,28 (m, 6H), 1 ,49 (me, 2H), 1 ,75-1 ,92 (m, 4H), 2,00-2, 14 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,64-2,77 (m, 5H), 2,82 (me, 2H), 2,96 (me, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,36 (me, 2H), 6,63-6,69 (m, 5H), 7, 10-7, 17 (m, 2H).
Ejemplo 114 4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 102,8 mg (0,35 mmol) de A/-metil-3-[(4,4, 5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 24,4 mg (13% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,28 (m, 6H), 1 ,47 (m, 2H), 2,01-2,38 (m, 12H), 2,39- 2,49 (m, 5H), 2,70 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,10-3,20 (m, 4H), 6,65 (ddd, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,03 (dd, 1 H).
Ejemplo 115 4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-h¡droxifenil)-9-{6-[(2-hidroxiet¡l){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxiferiil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 113, 1 mg (0,35 mmol) de 2-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]prop¡l}amino)etanol de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 3,5 mg (2% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,01-1 ,27 (m, 6H), 1 ,35 (m, 2H), 1 ,98-2,39 (m, 12H), 2,45 (m, 2H), 2,64-2,76 (m, 6H), 3,04-3, 15 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 6,67 (ddd, 1 H), 6,84-6,92 (m, 2H), 6,97 (d, 1 H), 7,04 (dd, 1 H).
Ejemplo 116 4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohex¡l)-4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 97,9 mg (0,35 mmol) de A/-metil-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 25,2 mg (13% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,28 (m, 6H), 1 ,50 (m, 2H), 2,01-2, 15 (m, 4H), 2,20-2,36 (m, 4H), 2,45-2,56 (m, 5H), 2,57-2,76 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 3,21-3,34 (m, 4H), 6,64 (ddd, 1 H), 6,87 (t, 1 H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,03 (dd, 1 H).
Ejemplo 117 4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 107,6 mg (0,35 mmol) de A/-metil-4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 25,3 mg (13% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 0,99-1 ,28 (m, 6H), 1 ,52 (m, 2H), 1 ,79-2, 12 (m, 8H), 2, 14-2,38 (m, 6H), 2,43-2,56 (m, 5H), 2,63-2,77 (m, 4H), 3,08-3,16 (m, 4H), 6,62 (ddd, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 6,91-6,98 (m, 2H), 7,02 (dd, 1 H).
Ejemplo 118 4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J- dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 90,3 mg (0,35 mmol) de /V-metil-4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 41 ,9 mg (23% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d^: d = 1 ,06 (m, 2H), 1 ,13-1,26 (m, 4H), 1 ,55 (m, 2H), 1 ,85-2,01 (m, 4H), 2,02-2,11 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,27-2,40 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,12 (t, 4H), 6,60 (ddd, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,02 (dd, 1 H).
Ejemplo 119 4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)h dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 85,5 mg (0,35 mmol) de /V-metil-4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 25,7 mg (14% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo-di): d = 1 ,06 (m, 2H), 1 ,14-1 ,27 (m, 4H), 1 ,56 (m, 2H), 1 ,87-2,14 (m, 8H), 2,32 (t, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,64-2,75 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 6,62 (ddd, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 6,94-6,98 (m, 2H), 7,02 (dd, 1 H).
Ejemplo 120 4-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifen¡l)-9-[6-(met¡l{4-[(RS)-(3A 6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 79,9 mg (0,35 mmol) de A/-metil-4-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 59,8 mg (35% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (400 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,06 (m, 2H), 1 ,12-1 ,26 (m, 4H), 1 ,51 (m, 2H), 1 ,80-1 ,96 (m, 4H), 2,01-2,13 (m, 4H), 2,32 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,58-2,99 (m, 10H), 6,60 (ddd, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,01 (dd, 1 H).
Ejemplo 121 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 120 mg (0,27 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 1 15,9 mg (0,37 mmol) de A/-metil-4-[(4,4, 5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 44,8 mg (25% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,21 (m, 6?), 1 ,52 (m, 2H), 1 ,80-2,12 (m, 8H), 2, 14-2,38 (m, 6H), 2,42-2,60 (m, 7H), 2,76 (m, 2H), 3, 12 (t, 4H), 6,60 (ddd, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,90 (dd, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,01 (dd, 1 H).
Ejemplo 122 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 120 mg (0,27 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 85,3 mg (0,32 mmol) de A/-metil-3-[(RS)-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 20,3 mg (12% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,99-1 ,26 (m, 6H), 1 ,41 (m, 2H), 1 ,98-2, 17 (m, 6H), 2,27 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 5H), 2,48-2,75 (m, 6H), 2,82-3,07 (m, 4H), 6,62 (ddd, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,94-7,06 (m, 2H).
Ejemplo 123 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3, 3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 120 mg (0,27 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 90,4 mg (0,32 mmol) de /V-metil-3-[(3, 3,4,4,4- pentafluorobutil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 43,5 mg (25% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-di): d = 0,98-1 ,22 (m, 6H), 1 ,47 (m, 2H), 2,00-2, 14 (m, 4H), 2,18-2,31 (m, 4H), 2,44-2,75 (m, 9H), 2,86 (t, 2H), 3,20-3,33 (m, 4H), 6,62 (ddd, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,93-7,06 (m, 2H).
Ejemplo 124 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 120 mg (0,27 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 94,2 mg (0,32 mmol) de /V-metil-4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 50,3 mg (28% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,99-1 ,23 (m, 6H), 1 ,49 (m, 2H), 1 ,74-1 ,96 (m, 4H), 1 ,98-2,10 (m, 4H), 2, 1 1-2,35 (m, 6H), 2,41-2,58 (m, 7H), 2,61-2,90 (m, 6H), 6,59 (ddd, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1H), 6,92-7,05 (m, 2H).
Ejemplo 125 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino) 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 75,1 mg (0,35 mmol) de /V-metil-3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 25,7 mg (15% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 Hz, cloroformo-di): d = 1 ,00-1 ,29 (m, 6H), 1 ,40 (m, 2H), 2,01-2, 14 (m, 6H), 2,23-2,41 (m, 7H), 2,52-2,72 (m, 6H), 2,82-2,98 (m, 4H), 6,63 (ddd, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,91 (dd, 1 H), 6,97-7,06 (m, 2H).
Ejemplo 126 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-K^ dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 80,6 mg (0,35 mmol) de /V-metil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 36,2 mg (21 % del rendimiento teórico) de producto. 1H R N (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,98-1 ,27 (m, 6H), 1 ,45 (m, 2H), 2,01-2, 14 (m, 4H), 2, 15-2,32 (m, 4H), 2,38-2,60 (m, 7H), 2,62-2,84 (m, 4H), 3, 17-3,31 (m, 4H), 6,64 (ddd, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,90 (dd, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H).
Ejemplo 127 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexi dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol con 85,5 mg (0,35 mmol) de W-metil-3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 31 ,8 mg (18% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,98-1 ,26 (m, 6H), 1 ,46 (m, 2H), 1 ,98-2,41 (m, 12H), 2,43-2,58 (m, 7H), 2,80 (m, 2H), 3,07-3,21 (m, 4H), 6,62 (ddd, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,94-7,06 (m, 2H).
Ejemplo 128 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 140 mg (0,31 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 97,3 mg (0,37 mmol) de A/-metil-4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butan-1-amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC (XBridge C18, 5µ, 100 x 30 mm, 50 ml/min, fase móvil: agua con 0, 1 % ácido fórmico-acetonitrilo 90: 10, 0-1 minuto; 90.10 -> 1 :99, 1 -7,5 minutos; 1 :99, 7,5-10 minutos). El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó una vez con solución saturada de bicarbonato de sodio y tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se aislaron 12,4 mg (6% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-di ): d = 1 ,00-1 ,35 (m, 6H), 1 ,43 (m, 2H), 1 ,70-1 ,99 (m, 4H), 2,00-2,41 (m, 15H), 2,45-2,58 (m, 4H), 3,02-3,12 (m, 4H), 6,63 (ddd, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,90 (dd, 1 H), 6,95-7,06 (m, 2H).
Ejemplo 129 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 150 mg (0,33 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 128,1 mg (0,47 mmol) de 2-metil-1-({3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)propan-2-ol de acuerdo con el Procedimiento 1 1 a lo largo de 40 horas. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 4,6 mg (2% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 1 ,00-1 ,37 (m, 14H), 1 ,90-2, 16 (m, 6H), 2,29-2,47 (m, 6H), 2,53-2,97 (m, 10H), 6,63 (ddd, 1 H), 6,81 -6,90 (m, 2H), 6,97-7,06 (m, 2H).
Ejemplo 130 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]prop¡l}amino)hexil]-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 130 mg (0,29 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 111 ,0 mg (0,40 mmol) de /V-metil-3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 53 mg (28% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,99-1 ,25 (m, 6H), 1 ,44 (m, 2H), 1 ,97-2,35 (m, 12H), 2,37-2,56 (m, 7H), 2,68-2,91 (m, 6H), 6,60 (ddd, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,93-7,05 (m, 2H).
Ejemplo 131 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 150 mg (0,33 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5W-benzo[7]anulen-3-ol con 129,7 mg (0,40 mmol) de /V-(2-metoxietil)-3-[(/?S)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 11 a lo largo de 40 horas. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 3,7 mg (2% del rendimiento teórico) de producto. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,98-1 ,27 (m, 6H), 1 ,35 (m, 2H), 1 ,92-2,37 (m, 12H), 2,47 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,68-2,92 (m, 8H), 3,33 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 6,61 (ddd, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,95-7,05 (m, 2H).
Ejemplo 132 2-Fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol: Se hicieron reaccionar 150 mg (0,33 mmol) de 9-(6-bromohexil)-2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol con 135,3 mg (0,40 mmol) de 3-metoxi-/V-{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}propan-1 -amina de acuerdo con el Procedimiento 1 1 a lo largo de 40 horas. El material se purificó mediante HPLC método 12. Se aislaron 15 mg (6% del rendimiento teórico) de producto.
H RMN (300 MHz, cloroformo-d,): d = 0,98-1 ,25 (m, 6H), 1 ,39 (m, 2H), 1 ,77 (m, 2H), 1 ,96-2,38 (m, 12H), 2,43-2,59 (m, 4H), 2,67-2,91 (m, 8H), 3,32 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 6,60 (ddd, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 6,94-7,05 (m, 2H).
Ejemplos biológicos Abreviaturas y acrónimos: ER receptor de estrógeno E2 17B-estradiol SERM modulador selectivo del receptor de estrógeno d día OVX animales ovariectom izados Examen farmacológico in vitro de los compuestos de acuerdo con la invención Ejemplo 133 (efecto sobre la estabilidad de la proteína ERa): Además de inhibir la actividad de transcripción del ER, los antlestrógenos afectan el nivel de expresión del ER en los tejidos blanco por estimulación de la degradación proteolítica del ER. En comparación con un complejo de ER-E2, el ER unido en un complejo con el antiestrogeno puro fulvestrant tiene una vida media sustancialmente más corta. A la inversa, la estabilidad del ER mejora con el SERM tamoxifeno, de modo que hay una estabilización global del ER. No obstante, cabe suponer que la capacidad de los antiestrógenos puros y determinados SERM para inducir la degradación del ER contribuye significativamente en la acción global de los compuestos. Los compuestos que tienen una propiedad desestabilizante, pero que al mismo tiempo presentan las cualidades agonistas específicas de tejido deseadas, por ejemplo la protección ósea, deberían presentar en general un perfil farmacológico superior, ya que tienen un menor potencial de efectos secundarios, tal como la estimulación del endometrio.
Se analizó el efecto de los compuestos farmacológicos reivindicados sobre la estabilidad del ER en células de cáncer de mama T47D (véase la Tabla 1 , columna con el encabezado Destabilización normalizada del ER [%]). Estas células expresan al ER en una forma funcional. Las células se incuban durante 24 horas con los compuestos reivindicados a una concentración de 1 µ?. Después de lisar las células, se determinó el contenido de proteína ER mediante un ELISA. A efectos comparativos, se usó un tratamiento con el desestabilizante completo fulvestrant (0% de ER), el estabilizante tamoxifeno (100% de ER) y el medio de control (aproximadamente 30% de ER). Los compuestos con un contenido de ER por debajo del 30% se clasifican como desestabilizantes.
Como se describió antes, se investigó la acción de las sustancias farmacológicas reivindicadas sobre la estabilidad de la proteína ERa (véase la Tabla 1 ). Las sustancias farmacológicas presentan, sobre la mayor parte del rango estructural reivindicado, una acción desestabilizante sobre el contenido de ERa (contenido relativo remanente de ERa menor o igual al 30%).
Tabla 1 Ejemplo 134 (acción antiestrogénica en las células MVLN): Se investigó la acción antiestrogénica de los compuestos farmacológicos reivindicados en las denominadas células MVLN in vitro. Las células MVLN derivan de las células de cáncer de mama MCF7 que responden a hormonas que son conocidas por el especialista en el arte. Estas células MVLN expresan, junto con el receptor de estrógeno (ER) funcional, una construcción informante, que bajo activación del ER expresa luciferasa. La determinación de la actividad de la luciferasa inducida permite una conclusión directa sobre las propiedades estrogénicas de las sustancias. Para investigar las propiedades antiestrogénicas de los compuestos farmacológicos, se los investigó en la presencia de estrógeno por su potencial para inhibir la señal de luciferasa inducida por estradiol.
Las sustancias farmacológicas de prueba reivindicadas se investigaron en células MVLN por su potencial antiestrogénico, como se describirá (véase la Tabla 2). Estos compuestos presentan, sobre todo el rango estructural, una elevada potencia (valores de IC50 menores que 0,3 µ?) y primariamente aún valores de IC50 nanomolares de dos dígitos o de un solo dígito para la inhibición de la actividad luciferasa inducida por estradiol.
Tabla 2 La conveniencia de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de endometriosis se puede demostrar en los siguientes modelos en animales: Se investigó linfluencia de los compuestos de acuerdo con la invención sobre el útero en la prueba de crecimiento del útero (acción estrogénica) y en la prueba de anti-crecimiento del útero test (antiestrogénica acción), ambas realizadas en ratas.
Ejemplo 135 (prueba de anti-crecimiento del útero en rata adulta) Se puede utilizar el útero de ratas estrógeno-sustituidas como un modelo de prueba para detectar la acción directa de sustancias con propiedades antiestrogénicas. El parámetro de acción estrogénica es el crecimiento del útero inducido por estradiol en ratas, que es inhibido por la administración simultánea de una sustancia con acción antiestrogénica.
Los animales experimentales (n = 5-6 animales/grupo) fueron ovariectomizados antes de comenzar la prueba, para descartar la influencia de los estrógenos endógenos. Después de una fase de 6 a 10 días, se administran las sustancias de prueba por vía s.c. durante 3 días consecutivos (d1-d3) en combinación con una dosis de sustitución de 1 ,5 pg/kg/día de 17 -estradiol. El 17 -estradiol administrado sólo sirve como control positivo, y los excipientes sirven como control negativo. Los animales son sacrificados el día 4 (d4) y se retiran los úteros y las vaginas y luego se pesan. El peso de los órganos es convertido en mg/100 g de peso corporal, luego se calcula el valor promedio y la deviación estándar para cada dosificación. La inhibición del crecimiento de útero o vagina inducida por 17p-estradiol se muestra como el porcentaje de inhibición.
Los compuestos de acuerdo con la invención presentan en gran medida una inhibición muy pronunciada del crecimiento del útero inducido por el 17 -estradiol.
Los compuestos de acuerdo con la invención son entonces superiores en el sentido de la presente invención, con respecto a su acción sobre el útero, a los compuestos del arte anterior, por cuanto tienen una menor acción estrogénica, si alguna, sobre este órgano.
Las sustancias reivindicadas seleccionadas se investigaron en ratas hembra adultas, como se describe, por su acción inhibidora, antiestrogénica, sobre el peso del útero. A la dosificación usada, las sustancias presentan una marcada acción antiestrogénica in vivo (Tabla 3 y Tabla 4).
Tabla 3 Tabla 4 Ejemplo 136 (estimulación de la síntesis de estrógenos en ovario): El uso clínico tanto de los antiestrógenos puros como de los diversos SERM en el tratamiento de mujeres premenopáusicas está limitado debido a su propiedad de estimular los ovarios por activación del eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG), que conduce al aumento de los niveles periféricos de estradiol (Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C, Panici, P. L, y Zullo, F. (2002), Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas.a pilot study, J Clin Endocrino! Metab 87, 3603-3608). Esta estimulación del eje HPG está asociada con la penetración de la barrera hemato-encefálica y la penetración en el cerebro. Con el fin de investigar las propiedades estimulantes de los ovarios de los compuestos farmacológicos reivindicados, se trataron ratas adulta hormonalmente intactas con las sustancias diariamente por un período de 10 días. El punto final del estudio es el cociente de los valores periféricos de estradiol después y antes del tratamiento.
En comparación con los antiestrógenos puros y los clásicos SERM, tal como el raloxifeno o el bazedoxifeno, los compuestos farmacológicos reivindicados seleccionados presentan una estimulación marcadamente menor del eje HPG a dosificaciones iguales. Por ello es que presentan propiedades superiores en el uso clínico en mujeres premenopáusicas.
Las sustancias farmacológicas reivindicadas seleccionadas se investigaron como se describe por su acción estimulante del eje HPG o la síntesis de estradiol en ovario. Las sustancias seleccionadas presentan una estimulación marcadamente menor de los ovarios que el compuesto control raloxifeno a dosificaciones iguales (véase la Tabla 5).
Tabla 5 Ejemplo 137 (biodisponibilidad en ratas) La determinación de la biodisponibilidad después de una aplicación intragástrica de las sustancias de prueba se llevó a cabo ratas hembra no anestesiadas con un peso corporal entre por lo menos 0,2 kg y como máximo 0,25 kg. Para ello, las sustancias de prueba se aplicaron en una forma disuelta para ambas aplicaciones intravenosa e intragástrica, en donde se usaron solubilizantes compatibles, tales como PEG400 y/o etanol, en una cantidad compatible. a) Administración intravenosa Las sustancias de prueba se administraron a una dosis de 0,5-1 mg/kg como una infusión rápida sobre un período de 15 minutos. Se tomaron muestras de sangre, de aproximadamente 150 µ?, con un catéter por la vena yugular en los puntos de tiempo de 2 min, 8 min, 15 min (infusión) y 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h después de terminar la infusión. Se agregó litio-heparina como anticoagulante a las muestras de sangre y se guardaron en un refrigerador hasta su uso en un procesamiento adicional. Después de centrifugar las muestras durante 15 min a 3000 rpm, se tomó una alícuota de 100 µ? del sobrenadante (plasma) y se precipitó por adición de 400 pl de acetonitrilo frío o metanol (absoluto). Las muestras precipitadas se descongelaron a -20°C durante la noche, luego se volvieron a centrifugar a 3000 rpm durante 15 min, antes de separar 150 µ? del sobrenadante claro para determinar la concentración. En el análisis se empleó un sistema de HPLC Agilent 1200 acoplado con detección por LCMS/ S.
Cálculo de los parámetros PK (usando un software de cálculo de PK, por ejemplo WinNonLin®): CLplasma: depuración total del plasma de la sustancia de prueba (en l*kg/h); CLsangre: depuración total de sangre de la sustancia de prueba (en l*kg/h), donde (CLsangre = CLplasma*Cp/Cb); Vss: volumen de distribución en estado estable aparente (en l/kg); t1/2: vida media en un intervalo especificado (aquí: t1/2 terminal, en h); AUCnorm; área bajo el perfil de concentración en plasma-tiempo desde el punto de tiempo cero extrapolado al infinito dividido por la dosis normalizada para el peso corporal (en kg*l/h); AUC(0-tn)norm: área integrada bajo el perfil de concentración en plasma-tiempo desde el punto de tiempo cero hasta el último punto de tiempo en el cual la concentración en plasma era medible, dividido por la dosis normalizada para el peso corporal (en kg*l/h); Cmáx: concentración máxima de la sustancia de prueba en el plasma (en g/l); Cmáx.norm: concentración máxima de la sustancia de prueba en el plasma dividida por la dosis normalizada para el peso corporal (en kg/l); Cb/Cp: relación de la distribución de la concentración de sangre a plasma. b) Administración intragástrica: Las sustancias de prueba fueron administradas a ratas hembra en ayuno a una dosis de 2 - 5 mg/kg por vía intragástrica como un bolo usando un tubo de alimentación. Se tomaron muestras de sangre, de aproximadamente 150 µ?, con un catéter por la vena yugular en los puntos de tiempo de 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h. Se agregó litio-heparina como anticoagulante a las muestras de sangre y se guardaron en un refrigerador hasta su uso en un procesamiento adicional. Después de centrifugar las muestras durante 15 min a 3000 rpm, se tomó una alícuota de 100 µ? del sobrenadante (plasma) y se precipitó por adición de 400 µ? de acetonitrilo frío o metanol (absoluto). Las muestras precipitadas se descongelaron a -20°C durante la noche, luego se volvieron a centrifugar a 3000 rpm durante 15 min, antes de tomar 150 µ? del sobrenadante claro para determinar la concentración. En análisis se llevó a cabo usando un sistema de HPLC Agilent 1200 acoplado con detección por LCMS/MS.
Cálculo de los parámetros PK (usando un software de cálculo de P , por ejemplo WinNonLin®): AUCnorm: área bajo el perfil de concentración en plasma-tiempo desde el punto de tiempo cero extrapolado al infinito dividido por la dosis normalizada para el peso corporal (en kg*l/h). AUC(0.tn)norm: área integrada bajo el perfil de concentración en plasma-tiempo desde el punto de tiempo cero hasta el último punto de tiempo en el cual la concentración en plasma era medible, dividido por la dosis normalizada para el peso corporal (en kg*l/h). Cmáx: concentración máxima de la sustancia de prueba en el plasma (en pg/l). Cmáx.norm: concentración máxima de la sustancia de prueba en el plasma dividido por la dosis normalizada para el peso corporal (en kg/l). ti¾: vida media dentro de un intervalo especificado (aquí: terminal, en h). Fobsrti,: biodisponibilidad oral observada, AUC(o-tn)norm después de la administración i.g. dividido por AUC(o.tn)norm después de la administración i.v.. Tmáx: punto de tiempo en el cual se mide la concentración máxima de la sustancia de prueba en el plasma.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden transformar como sigue en preparaciones farmacéuticas. Los compuestos reivindicados se pueden administrar como una tableta. Una composición posible para tales tabletas puede tomar las siguientes formas: Tableta: Composición: 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 , 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de la tableta, 212 mg; diámetro, 8 mm; radio de curvatura, 12 mm.
Producción: La mezcla del compuesto de acuerdo con la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (p/p) de PVP en agua. Después de secar los gránulos, se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se compacta con una prensa para tabletas comercial (véase las indicaciones previas por el fornnato de las tabletas). Se usó una fuerza compresora de 15 kN como un valor tentativo para la compactación.
La receta, los ingredientes, la cantidad de sustancia y la manera de su preparación pueden diferir todos de esta descripción.
Los compuestos reivindicados también se pueden administrar como una suspensión para una aplicación oral. Una composición posible para tales tabletas puede tomar las siguientes formas: Suspensión para una administración oral Composición: 1000 mg del compuesto del ejemplo 1 , 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantán de FMC, Pennsilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una dosis de individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención es equivalente a 10 mi de suspensión oral.
Producción: Se suspende el Rhodigel en etanol y se agrega el compuesto de acuerdo con la invención a la suspensión. El agua se agrega bajo agitación. La mezcla se agita por aproximadamente 6 hs hasta que termina de hincharse el Rhodigel.
La receta, los ingredientes, la cantidad de sustancia y la manera de su preparación pueden diferir todos de esta descripción.
Los compuestos reivindicados también se pueden administrar como una solución para una aplicación oral. Una composición posible para tales tabletas puede tomar las siguientes formas: Solución para una administración oral Composición: 500 mg del compuesto del ejemplo 1 , 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención es equivalente a 20 mg de solución oral.
Producción: El compuesto de acuerdo con la invención se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. La agitación coninúa hasta la disolución completa del compuesto de acuerdo con la invención.
La receta, los ingredientes, la cantidad de sustancia y la manera de su preparación pueden diferir todos de esta descripción.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula general (I), (l) en donde R , R2, R3 y R4 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, hidroxi, alcoxi, nitrilo, alquilsulfonilo o representan el reemplazo de un grupo CH en el anillo aromático por un átomo de nitrógeno o - con la condición de que uno o más de los otros sustituyentes representan hidroxi, alcoxi, nitrilo o alquilsulfonilo - en forma independiente entre sí representan flúor R5, R6 y R7 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo o nitrilo, X representa hidrógeno o alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, C3-C6-alquenilo o C3-Ce-alquinilo que están opcionalmente monosustituidos o polisustituidos con halógeno, hidroxi, -CN o deuterio, Y representa C^C-alquilo perfluorado o parcialmente fluorado o C3-C8-cicloalquilo perfluorado o parcialmente fluorado, m representa 4, 5, 6 o 7, n representa 2, 3, 4, 5, 6 o 7, p representa 0, 1 o 2 y q representa 1 , 2, 3 o 4, y sales, solvatos o solvatos de las sales del mismo, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 , R2, R3 y R4 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, hidroxi, nitrilo, metiisulfonilo o representan el reemplazo de un grupo CH en el anillo aromático por un átomo de nitrógeno o - con la condición de que uno o más de los otros sustituyentes representan hidroxi, nitrilo, metiisulfonilo - en forma independiente entre sí representan flúor, R5 y R6 en forma independiente entre sí representan hidrógeno, cloro o flúor, R7 representa hidrógeno, X representa hidrógeno o representa CVC-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi, Y representa -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3 o -CF(CF3)2, m representa 5 o 6, n representa 3, 4, 5 o 6, P representa 0, 1 o 2 y q representa 2, 3 o 4, y sales, solvatos o solvatos de las sales del mismo, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R1 y R2 representan hidrógeno y o bien R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, hidroxi, nitrilo, metiisulfonilo o representa el reemplazo de un grupo CH en el anillo aromático por un átomo de nitrógeno o bien R3 representa flúor y R4 representa hidroxi, nitrilo o metiisulfonilo, R5 y R6 representan hidrógeno, cloro o flúor, pero no representan ambos cloro y no representan ambos flúor X representa C^Cj-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi, Y representa -CF3 o -C2F5, m representa 5 o 6, n representa 3, 4, 5 o 6, p representa 0, 1 o 2 y q representa 2 o 3, y sales, solvatos o solvatos de las sales del mismo, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 de la fórmula (II) en donde R12 representa fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-hidroxfenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-cianofenilo o 3-piridilo, R5 y R6 representan hidrógeno o flúor, pero no representan ambos flúor o - si R5 representa hidrógeno - R6 representa cloro, X representa metilo, etilo, metoxietilo, metoxipropilo, hidroxietilo, 3-hidroxipropilo o 2-hidroxi-2-metilpropilo, Y representa -CF3 o -C2F5, m representa 5 o 6, n representa 3, 4, 5 o 6, p representa 0, 1 o 2, q representa 2 o 3, y sales, solvatos o solvatos de las sales del mismo, incluyendo todas las modificaciones cristalinas.
  5. 5. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que tienen los siguientes nombres 9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5 benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5^entafluorope benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(met¡l{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-p^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)pentil]-6J-dihidro-5 benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]pentil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pentil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{6-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]hexil}amino)pentil]-6,7-^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]hexil}amino)pentil]-6,7-d¡h¡dro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluorop 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)suifinil]butil}amino)hexil]-6J 5 -/-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butii}amino)hexil]-6J-dihi benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{5-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]pentil}amino)hexil]-6,7-di ? 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pentil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{6-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]hexil}amino)hexil]-67-^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]hexil}amino)hexil]-67-dihidro benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)hexil]-67-di benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-mesilfenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]- 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-{3- idroxi-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il}benzonitrilo 8-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4 ,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-cloro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}ami 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(4A5,5^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6J-dih 5H-benzo[7]anulen-3-oi 8-(4-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-d^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidrox¡fenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4A 6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-^ dih idro-5H-benzo[7]anu len-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]but¡l^^ dihidro-5/- -benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexii]-6J-dih ídro-5H-benzo[7]anu len-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{5-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]pentil}am 6J-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]pent¡l}amino)hexi dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{6-[(^ dih idro-5/-/-benzo[7]anu len-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifen¡l)-9-[6-(met¡l{6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]hex¡l}amino)hex¡l]-6 dih idro-5H-benzo[7]anu len-3-ol 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pen dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8- (3-fluoro-4-hidroxifenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol 9- [5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]prop¡l}amino)pentil]-8-(3-piridil)-6J-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-8-(3^iridil)-67-^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfonil]propil}am¡no)pentil]-8-(3-pir¡dil)-6 ,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfan¡l]prop¡l}amino)hex¡l]-8-(3^¡ridil)-6,7-dihidro-5H- benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-(3-piridil)-67-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-mesilfenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfanil]propil}amino)pentil]-67-dihidro benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-mesilfenil)-9-[5-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-6 -di 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-mesilfenil)-9-[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]propil}amino)pentil]-6J-dihidro-5 benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-mesilfenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4A5^5-pentafluo^ 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8- (4-mes¡lfen¡l)-9-[6-(met¡l{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfon¡l]prop¡l}am¡no)hex¡l]-6,7-d¡h¡dro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol 9- [5-({3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3 (4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-di benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexi benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3 (RS)-(3,3,4,4,4^entafluorobutil)sulfinil]propil}amino)hexil]-67-dihi 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4^-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro^ benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6 -dih benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(4,4,4-trifluorobut¡l)sulfo^ 9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobut¡l)sulfonil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6J-d¡hidro-5H-benz 9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfim^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,4,4,4^entafluorobutil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6J-dihidro-5 benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(4A5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]pro^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]propil}am¡no)hex¡l]-8-fen¡l-6J-dih¡dro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonH^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(met¡l{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfonil]butil}amino)hex¡l]-8-fen¡l-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(RS)-(4, 4,5,5, 5-pentafluoropent¡l)sulfin¡l]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-d¡hidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(et¡l{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfon¡l]propil}am¡no)hexil]-8-fen¡l-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(RS)-(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfin¡l]propil}am¡no]hex¡l}-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]prop¡l}amino]hex¡l}-8-fen¡l-6,7- dih ¡dro-5H-benzo[7]anu len-3-ol 9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-^ benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-o^ 9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropro benzo[7]anulen-3-ol 9^6-[(2-hidroxietil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-d benzo[7]anulen-3-ol 9^6-[(3- idroxipropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino] exil}-8-fenil-6,7-dihidro-5W-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropii)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7 dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{4 (RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)pentil]-8-fenil-6J-dihidro^^ benzo[7]anulen-3-ol 9-[5-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentaf!uoropentil)sulfonil]butil}amino)pentil]-8-fenil-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(RS)-(4, 4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxietil){3^(RS)-(4,4,5,5,5^entafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifenil)- 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8- (3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(RS)-(4^,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amin 6,7-dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol 9- {6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-^ hidroxifenil)-6J-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)suifonil]propil}amino)hexil]-8-(3-hidroxifenil)-6J-dihidro-5H^ benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifen dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8- (3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]h dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9- {6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5 -/-benzo[7]anulen-3-ol 9-[6-(etil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino)hexil]-8-(3-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidrox¡et¡l){3-[(RS)-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfinil]propil}am¡no]hex¡l}-8-(3-h¡drox¡fen¡ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8- (3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}am dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9- {6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amino]hexil}-8-^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 9-{6-[(2-hidroxiet¡l){3-[(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfonil]propil}amino]hex¡l}-8-(3-h¡drox¡fen¡l)-6,7-dihtí benzo[7]anulen-3-ol 8- (3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-hidroxipropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6J-dihidro 5H-benzo[7]anulen-3-ol 9- {6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]propil}amino]hexil}-8-(3-hid dihidro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-cloro-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihid benzo[7]anulen-3-ol 4-cloro-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6 -dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-cloro-9-[6-(metil{3-[(RSH4,4,5,5,5^entafluoro 5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5 --benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil^ dihidro-5W-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexH dih idro-5 -/-benzo[7]an ulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3^(RS)-(4^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-cloro-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8- (4-fluoro-3-hidroxifenil)-9 6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6 -dih benzo[7]anulen-3-ol 9- [5-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)pentil]-8-fenil-6 -dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[5-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)pentil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 8-(3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6J-dihidro-5^^ benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-hidroxietil){3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]propil}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3^idroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3,3,4,4,4^entafluorobutil)sulfonil]propil}ami 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-h¡drox¡fen¡l)-9-[6-(m^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexil]-67 dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]butil}amino)hexil]-6 dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 4-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidrox¡fen¡l)-9 6-(metil{4-[(RS)-(3,3,3-trifluoroprop¡l)sulfinil]butil}am¡no) 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfonil]butil}amin^ 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(/?S)-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(3, 3,4,4, 4-pentafluorobutil)sulfonil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]butil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propil}amin 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]propil}ami dihidro-5/-/-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{4-[(4,4,4-trifluorobutil)sulfonil]butil}amino)hexi^ dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-hidroxi-2-metilpropil){3-[(RS)-(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propii}amino]hexil}-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-[6-(metil{3-[(RS)-(4,4, 5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino)hexil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(2-metoxietil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropent¡l)sulfln¡l]propil}am¡no]hex¡l}-6,7-dih¡dro-5 - -benzo[7]anulen-3-ol 2-fluoro-8-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-9-{6-[(3-metoxipropil){3-[(RS)-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]propil}amino]hexil}-6J<Jihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol.
  6. 6. Un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
  7. 7. Uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula (I) definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un método de inducción de la ovulación, para inhibir la maduración de esperma, para aliviar los síntomas de la andropausia y la menopausia, es decir en una terapia de reemplazo hormonal masculino y femenino, en la prevención o la profilaxis y el tratamiento de trastornos que acompañan la dismenorrea, de un sangrado uterino disfuncional, acné, enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia e hiperlipidemia, aterosclerosis, proliferación de células de la musculatura lisa arterial, síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, hipertensión pulmonar primaria, osteoporosis, pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas, en mujeres histerectomizadas o en mujeres que fueron tratadas con agonistas o antagonistas de LHRH, artritis reumatoide, mal de Alzheimer, endometriosis, miomata, tumores dependientes de homonas, por ejemplo carcinoma de mama o de endometrio, esterilidad, enfermedades prostéticas, enfermedades benignas de mama, por ejemplo mastopatía, accidente cerebrovascular, mal de Alzheimer y otras enfermedades del sistema nervioso central que están asociadas con la muerte de neuronas.
  9. 9. Uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de un medicamento para inducir la ovulación, para inhibir la maduración de esperma, para aliviar los síntomas de la andropausia y la menopausia, es decir en una terapia de reemplazo hormonal masculino y femenino, en la prevención o la profilaxis y el tratamiento de trastornos que acompañan la dismenorrea, de un sangrado uterino disfuncional, acné, enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia e hiperlipidemia, aterosclerosis, proliferación de células de la musculatura lisa arterial, síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, hipertensión pulmonar primaria, osteoporosis, pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas, en mujeres histerectomizadas o en mujeres que fueron tratadas con agonistas o antagonistas de LHRH, artritis reumatoide, mal de Alzheimer, endometriosis, miomata, tumores dependientes de homonas, por ejemplo carcinoma de mama o de endometrio, esterilidad, enfermedades prostéticas, enfermedades benignas de mama, por ejemplo mastopatía, accidente cerebrovascular, mal de Alzheimer y otras enfermedades del sistema nervioso central que están asociadas con la muerte de neuronas.
  10. 10. Un medicamento que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con uno o más compuestos activos adicionales, en particular las combinaciones con inhibidores de aromatasa, inhibidores de 17beta HSD1 , inhibidores de esferoide sulfatasa (STS), análogos de LHRH, antagonistas de LHRH, agonistas y antagonistas de GnRH, antagonistas del receptor de kisspeptina (KISSR), moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM), andrógenos, moduladores selectivos del receptor de progesterona (SPR ), gestágenos, antigestágenos (antagonistas), anticonceptivos orales, estrógenos, inhibidores de proteína quinasas activadas por mitógeno (MAP) e inhibidores de AP quinasas quinasas (Mkk3/6, Mek1/2, Erk1/2,) inhibidores de proteína quinasas B (PKBa/ß/?; Akt1/2/3), inhibidores de fosfoinositida 3-quinasas (PI3K), inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK1/2), inhibidores de la vía de señales inducida por hipoxia (inhibidores de HIFI alfa, activadores de prolilo hidroxilasas), inhibidoresde histona desacetilasa (HDAC), antagonistas del receptor de prostaglandina F (FP) (PTGFR) y drogas antiinflamatorais no esteroides (NSAID) para el tratamiento de endometriosis.
  11. 11. Un medicamento que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 10 ú 11 para inducir la ovulación, para inhibir la maduración de esperma, para aliviar los síntomas de la andropausia y la menopausia, es decir en una terapia de reemplazo hormonal masculino y femenino, en la prevención o la profilaxis y el tratamiento de trastornos que acompañan la dismenorrea, de un sangrado uterino disfuncional, acné, enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia e hiperlipidemia, aterosclerosis, proliferación de células de la musculatura lisa arterial, síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, hipertensión pulmonar primaria, osteoporosis, pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas, en mujeres histerectomizadas o en mujeres que fueron tratadas con agonistas o antagonistas de LHRH, artritis reumatoide, mal de Alzheimer, endometriosis, miomata, tumores dependientes de homonas, por ejemplo carcinoma de mama o de endometrio, esterilidad, enfermedades prostáticas, enfermedades benignas de mama, por ejemplo mastopatía, accidente cerebrovascular, mal de Alzheimer y otras enfermedades del sistema nervioso central que están asociadas con la muerte de neuronas.
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