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MX2014005390A - N-(pirid-4-il)amidas y n-(pirimidin-4-il)amidas y sus usos farmaceutico y cosmetico. - Google Patents

N-(pirid-4-il)amidas y n-(pirimidin-4-il)amidas y sus usos farmaceutico y cosmetico.

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Publication number
MX2014005390A
MX2014005390A MX2014005390A MX2014005390A MX2014005390A MX 2014005390 A MX2014005390 A MX 2014005390A MX 2014005390 A MX2014005390 A MX 2014005390A MX 2014005390 A MX2014005390 A MX 2014005390A MX 2014005390 A MX2014005390 A MX 2014005390A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
pyridin
hydroxy
bromo
methoxy
Prior art date
Application number
MX2014005390A
Other languages
English (en)
Inventor
Cédric Poinsard
Original Assignee
Galderma Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Res & Dev filed Critical Galderma Res & Dev
Publication of MX2014005390A publication Critical patent/MX2014005390A/es

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Abstract

La presente invención se refiere en general al campo de farmacéuticos y cosméticos. Más específicamente, la presente invención pertenece a ciertas N-(pirid-4-il)amidas y N-(pirimidin-4-il)amidas de fórmula (1) las cuales son moduladores potentes (por ejemplo, inhibidores) de un receptor andrógeno, y las cuales son útiles, por ejemplo, en terapia, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad o tratamiento dermatológico; una enfermedad o trastorno de la(s) glándula(s) sebácea(s); acné; hiperseborrea; piel aceitosa; dermatitis seborréica; hiperpilosidad o hirsutismo; dermatits atópica; o alopecia androgénica; especialmente acné. La presente invención también se refiere a composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas, composiciones cosméticas) que comprenden los compuestos; métodos para preparar las composiciones; métodos para modular (por ejemplo, inhibir) un receptor andrógeno usando los compuestos y/o composiciones; y uso médico y/o cosmético de los compuestos y composiciones.

Description

N- (PIRID-4-IL) AMIDAS Y N- (PIRIMIDIN-4 - IL) AMIDAS Y SUS USOS FARMACEUTICO Y COSMETICO Campo de la Invención La presente invención se refiere en general al campo de farmacéuticos y cosméticos. Más específicamente, la presente invención pertenece a ciertas N- (pirid-4 -il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amidas, como se describe en la presente, las cuales son moduladores potentes (por ejemplo, inhibidores) de un receptor andrógeno, y las cuales son útiles, por ejemplo, en terapia, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad o tratamiento dermatológico; una enfermedad o trastorno de la(s) glándula (s) sebácea (s); acné; hiperseborrea; piel aceitosa; dermatitis seborréica; hiperpilosidad o hirsutismo; dermatits atópica; o alopecia androgénica ; especialmente acné. La presente invención también se refiere a composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas, composiciones cosméticas) que comprenden los compuestos; métodos para preparar las composiciones; métodos para modular (por ejemplo, inhibir) un receptor andrógeno usando los compuestos y/o composiciones; y uso médico y/o cosmético de los compuestos y composiciones.
Antecedentes de la Invención Un número de patentes y publicaciones son citadas en la presente con el fin de describir la invención más REF.: 248342 completamente y el estado de la técnica al cual pertenece la invención. Cada una de estas referencias es incorporada en la presente por referencia en su totalidad en la presente descripción, en la misma magnitud como si cada referencia individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia.
A través de esta especificación, que incluye las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra "comprenden", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" serán entendidas por implicar la inclusión de un integrante o etapa o grupo de integrantes o etapas declarados pero no la exclusión de cualquier otro integrante o etapa o grupo de integrantes o etapas .
Se debe notar que, como se usa en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el", incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo. De este modo, por ejemplo, referencia a un "portador farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de tales portadores, y similares.
Los intervalos son a menudo expresados en la presente como desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando tal intervalo es expresado, otra modalidad incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores son expresados como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximado", se entenderá que el valor particular forma otra modalidad.
Esta descripción incluye información que puede ser útil en el entendimiento de la presente invención. No es una admisión de que cualquiera de la información proporcionada en la presente sea técnica anterior o relevante a la invención actualmente reivindicada, o que cualquier publicación específicamente o implícitamente referenciada es técnica anterior.
La presente invención se refiere a la provisión de amidas novedosas que son moduladores potentes de receptores andrógenos .
Los documentos que describen moduladores conocidos de receptores andrógenos incluyen EP 0 079 191; WO 2010/143803; CN 1597662; WO 2004/064747; y WO 2005/000794.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la presente invención pertenece a ciertas N- (pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4 - il ) amidas, y sales, hidratos, y solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica; una composición fisiológicamente aceptable; una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, y un portador, diluyente o excipiente (por ejemplo, un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; un portador, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable; un portador, diluyente o excipiente cosmético) .
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica; una composición fisiológicamente aceptable; una composición cosmética) que comprende mezclar una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, y un portador, diluyente o excipiente (por ejemplo, un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; un portador, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable; un portador, diluyente o excipiente cosmético) .
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método para modular (por ejemplo, inhibir) un receptor andrógeno, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto el receptor andrógeno con una cantidad efectiva de una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4 - il) amida, como se describe en la presente.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método para modular (por ejemplo, inhibir) un receptor andrógeno en una célula, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente.
Otro aspecto de la invención es una N- (pirid-4-il)amida o N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal .
Otro aspecto de la invención es una N- (pirid-4-il)amida o N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno.
Otro aspecto de la invención es el uso de una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno.
Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o trastorno que es aliviado por la modulación (por ejemplo, inhibición) de un receptor andrógeno.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente del andrógeno.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o tratamiento dermatológico; una enfermedad o trastorno de la(s) glándula(s) sebácea(s); acné; hiperseborrea; piel aceitosa; dermatitis seborréica; hiperpilosidad o hirsutismo; dermatits atópica; o alopecia androgénica .
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de acné.
Otro aspecto de la invención pertenece a un kit que comprende (a) una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4 -il) amida como se describe en la presente, o una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica; una composición fisiológicamente aceptable; una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4 -il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente, por ejemplo, preferiblemente proporcionada en un contenedor adecuado y/o con envasado adecuado; y (b) instrucciones para uso, por ejemplo, instrucciones escritas en cómo administrar el compuesto o composición .
Otro aspecto de la presente invención pertenece a una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4 -il) amida, como se describe en la presente, para uso en un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello .
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello, que comprende aplicar al cuerpo y/o cabello de un sujeto una cantidad efectiva de una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4 -il) amida, como se describe en la presente, preferiblemente en la forma de una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) .
Otro aspecto de la presente invención pertenece al uso de una N- (pirid-4 - il ) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, en un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, para uso en un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello.
Otro aspecto de la presente invención pertenece al uso de una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, en la manufactura de una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) para uso en un método no terapéutico para el cuidado corporal y/o cuidado del cabello.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello, que comprende aplicar al cuerpo y/o cabello de un sujeto una cantidad efectiva de una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente.
Otro aspecto de la presente invención pertenece al uso de una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4 - il ) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente en un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4 -il) amida, como se describe en la presente, para uso en un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello .
Otro aspecto de la presente invención es una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente que se obtiene por un método de síntesis como se describe en la presente, o un método que comprende un método de síntesis como se describe en la presente.
Otro aspecto de la presente invención es una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente obtenida por un método de síntesis como se describe en la presente, o un método que comprende un método de síntesis como se describe en la presente.
Otro aspecto de la presente invención es un nuevo intermediario, como se describe en la presente, el cual es adecuado para uso en los métodos de síntesis descritos en la presente .
Otro aspecto de la presente invención es el uso de tales nuevos intermediarios, como se describe en la presente, en los métodos de síntesis descritos en la presente.
Como se apreciará por uno de habilidad en la técnica, las características y modalidades preferidas de un aspecto de la invención también pertenecerán a otros aspectos de la invención.
Descripción Detallada de la Invención Compuestos La presente invención se refiere a ciertas N-(pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4 - il ) amidas las cuales están estructuralmente relacionadas con 2-hidroxi-N- (pirid-4- -acetamida y 2-hidroxi-N- (pirimidin-4-il) -acetamida 2-hidrox¡-N-(pirid-4-il)-acetamida 2-hidroxi-N-(pirimidin-4-il)-acetamida De este modo, un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de fórmula (1), y sales, hidratos, y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X, -R1, -R2, -R3, y -R4 son como se definen en la presente: En una modalidad: R1 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi Ci-6, -S (O) m-alquilo Ci-6, fluroalquilo Ci-6, fluoroalquiloxi C1-6, alquilo Ci-6-OH, - (CH2) i-alquiloxi Ci-6, - (CH2) jO-fluroalquilo Ci-6, C0Ra, CN, N02, NR5R6, o un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_7, alquiloxi Ci-6, -S (O) n-alquilo C1-6, fluoroalquilo ??_6, fluoroalquiloxi Ci_6, alquilo Ci-6-OH, (CH2)k-alquiloxi Ci-6, - (CH2) ?-0-fluroalquilo Ci-6, CORb, CN, N02/ NR5 R6' , OH, o un átomo de halógeno ; R3 y R4 son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-9, fluroalquilo Ci-6, -alquilo Ci-6-OH, - (CH2) p-alquiloxi Ci-6í - (CH2) q-cicloalquilo C3-9, - (CH2) r-fluroalquilo Ci-6, - (CH2) s-0-fluroalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, grupo heterociclilo, - (CH2) t-fenilo, o - (CH2) v-heteroarilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc; y adicionalmente , R3 y R4 , junto con el átomo de carbono que portan, pueden formar un grupo cicloalquilo C3-9 o un grupo heterociclilo, tal como tet rahidrofurani lo , t e t rahidropi rani lo , t et rahidrot iop iranilo, tetrahidro-1- oxo - 1 iop i rani lo , o tetrahidro-1, 1 - dioxo - t iopi rani lo ; Rc es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi Ci-6, -S (0) u-alquilo Ci-6, fluroalquilo Ci_6, fluoroalquiloxi Ci_6, alquilo Ci-6-0H, C0Rd, CN, N02, NR9R10, OH, o un átomo de halógeno; Ra, Rb, y Rd son idénticos o diferentes y son alquilo Ci_6, alquiloxi Ci-6, o NR7R8; R5, R5', R6, R6', R7, R8, R9 y R10 son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, o - (CH2) w-cicloalquilo C3-7; y adicionalmente, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo, tal como: azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; y adicionalmente, R5 ' y R61 , junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo, tal como: azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; y adicionalmente, R7 y Re, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo, tal como: azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; y adicionalmente, R9 y Ri0, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo, tal como: azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; i, j, k, 1, p, q, r, s, t, v, y w son diferentes o idénticos y son 1, 2 o 3 ; m, n, y u son diferentes o idénticos y son 0, l o 2; y X es CH o N.
Dependiendo de los valores de R3 y R4, el átomo de carbono al cual están unidos puede ser quiral, y sí es así, pueden estar independientemente en la configuración (R) o (S) . A menos que se indique de otro modo, se pretende que ambas configuraciones sean abarcadas. En una modalidad, la configuración es (S) . En una modalidad, la configuración es (R) .
Lo siguiente se entiende en el contexto de la invención : -Cb-c, donde b y c pueden asumir valores desde 1 hasta 12 , es una cadena de carbono de b hasta c átomos de carbono, por ejemplo Ci-6, es una cadena de carbono que puede tener 1 hasta 6 átomos de carbono. - alquilo es un grupo alifático saturado lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquilo Ci-6 es una cadena de carbono lineal o ramificada de 1 hasta 6 átomos, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, e isohexilo . - cicloalquilo es una cadena de carbono saturada cíclica, posiblemente ramificada que comprende 3 hasta 7 átomos de carbono, y un grupo cicloalquilo C3-7 es una cadena de carbono de 3 hasta 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo . - heterociclilo es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, cíclica o bicíclica, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S y N, que incluyen ejemplos tales como azetidinilo, p i rol idini lo , piperidinil azepanilo, morfol ini lo , p iperaz ini lo , tetrahidrofurani lo , tetrahidropiranilo , y morfolinilo. - heteroarilo es un grupo aromático heterociclilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, e imidazolilo. - halógeno es un átomo de flúor, cloro o bromo. - alquiloxi es un grupo -O-alquilo. - fluoroalquilo es un grupo alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno es/han sido reemplazados por un átomo de flúor, por ejemplo, -CF3. - fluoroalquiloxi es un grupo alquiloxi en donde uno o más átomos de hidrógeno es/han sido reemplazados por un átomo de flúor, por ejemplo, -0CF3.
En algunas modalidades preferidas: R1 es un átomo de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, metoxi , etoxi, isopropoxi, tiometilo, tioetilo, tioisopropilo, o metilsulfona; y/o R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, metoxi, etoxi, isopropoxi, tiometilo, tioetilo, o tioisopropilo; y/o, R3 y R4 son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-i2, cicloalquilo C3-9, -(CH2)q-cicloalquilo C3-9, fenilo, heteroarilo, un grupo heterociclilo, - (CH2) t-fenilo , o - (CH2) v-heteroarilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos R°.
En algunas modalidades más preferidas: R1 es un átomo de halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, tiometilo, tioetilo, trifluorometilo, nitrilo, o metilsulfona; y/o, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, tiometilo, tioetilo, o trifluorometilo; y/o, R3 y R4 son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo i~12, cicloalquilo C3-9, - (CH2)q-cicloalquilo C3-9, fenilo, heteroarilo, un grupo heterociclilo, - (CH2) t-fenilo, o - (CH2) v-heteroarilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
El Grupo X En una modalidad, X es CH o N.
En una modalidad, X es CH.
En una modalidad, X es N.
El Grupo R1 En una modalidad, R1 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, -S (0) m-alquilo Ci-6, fluoroalquilo Ci_6, fluoroalquiloxi C1-6, alquilo C1-6-0H, - (CH2) i-alquiloxi Ci-6, -(CH2) j-O-fluroalquilo C1-6, COR3, CN, N02, NR5R6, o un átomo de halógeno .
En una modalidad, R1 es un átomo de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, metoxi, etoxi , isopropoxi, tiometilo, tioetilo, tioisopropilo, o metilsulfona .
En una modalidad, R1 es un átomo de halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, tiometilo, tioetilo, trifluorometilo, nitrilo, o metilsulfona .
En una modalidad, R1 es un átomo de halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, o nitrilo.
En una modalidad, R1 es un átomo de bromo o metoxi.
En una modalidad, R1 es un átomo de bromo.
En una modalidad, R1 es metoxi.
El Grupo R2 En una modalidad, R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-s, -S (0) n-alquilo Ci-6, fluroalquilo Ci-6, fluoroalquiloxi Ci_6, alquilo C!_6-0H, -(CH2)k-alquiloxi Ci-6, - (CH2) ?-0-fluroalquilo Ci-6, C0Rb, CN, N02, NR5 R6' , OH, o un átomo de halógeno.
En una modalidad, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, metoxi, etoxi, isopropoxi, tiometilo, tioetilo, o tioisopropilo.
En una modalidad, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, tiometilo, tioetilo, o trifluorometilo.
En una modalidad, R2 es un átomo de hidrógeno, metilo, o metoxi .
En una modalidad, 2 es un átomo de hidrógeno o metoxi .
En una modalidad, R2 es un átomo de hidrógeno.
En una modalidad, R2 es metoxi.
Los Grupos R3 y R4 En una modalidad, R3 y R4 son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo C\- 2, cicloalquilo C3_9, fluroalquilo Ci-6, -alquilo C1-6-OH, - (CH2) p-alquiloxi C1-6f (CH2) q-cicloalquilo C3-9, - (CH2) r-fluroalquilo Ci-6, -(CH2)s-0-fluroalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, - (CH2)t-fenilo, o - (CH2) v-heteroarilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc; y adicionalmente , R3 y R4, junto con el átomo de carbono que portan, pueden formar un grupo cicloalquilo C3-9 o un grupo heterociclilo, tal como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidro-l-oxo-tiopiranilo, o tetrahidro-1 , 1-dioxo-tiopiranilo .
En una modalidad, R3 y R4 son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-12, cicloalquilo C3-9, fluroalquilo C1-6, -alquilo Ci-6-OH, - (CH2) p-alquiloxi C1-6, (CH2) q-cicloalquilo C3-9, - (CH2) r-fluroalquilo Ci-6, -(CH2)s-0- fluroalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)t-fenilo, o - (CH2) v-heteroarilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos c; y adicionalmente , R3 y R4, junto con el átomo de carbono que portan, pueden formar un grupo cicloalquilo C3-9.
En una modalidad, R3 y R4 son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo C!-12, cicloalquilo C3-9, - (CH2) q-cicloalquilo C3-9, fenilo, heteroarilo, un grupo heterociclilo, - (CH2) t-fenilo , o - (CH2) v-heteroarilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
En una modalidad, R3 y R4, junto con el átomo de carbono que los portan, forman un grupo cicloalquilo C3-9.
En una modalidad, R3 y R4, junto con el átomo de carbono que los portan, forman un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
El Grupo R3 En una modalidad, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-i2, cicloalquilo C3-9, - (CH2) q-cicloalquilo C3-9, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, - (CH2) t-fenilo, o -(CH2)v-heteroarilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos R°.
En una modalidad, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, - (CH2) q-cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, - (CH2) t-fenilo, o -(CH2)v-heteroarilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
En una modalidad, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-9, o fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos R°.
En una modalidad, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, o fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
En una modalidad, R3 es alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, o fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
En una modalidad, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, o fenilo.
En una modalidad, R3 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, o fenilo.
En una modalidad, R3 es un átomo de hidrógeno.
En una modalidad, R3 es alquilo Cl-8.
En una modalidad, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, o isoheptilo .
En una modalidad, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, o tere-butilo.
En una modalidad, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o isobutilo.
En una modalidad, R3 es metilo, etilo, propilo, o isopropilo.
En una modalidad, R3 es metilo o etilo.
En una modalidad, R3 es metilo.
En una modalidad, R3 es cicloalquilo C3-7.
En una modalidad, R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
En una modalidad, R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo.
En una modalidad, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
En una modalidad, R3 es fenilo.
El Grupo R4 En una modalidad, R4 es alquilo Ci-i2, cicloalquilo C3-9, -alquilo C1-6-0H, - (CH2) p-alquiloxi C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-9, fenilo, o - (CH2) t-fenilo, en donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos R°.
En una modalidad, R4 es alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, -alquilo Ci-6-0H, - (CH2) p-alquiloxi Ci-6, -(CH2)q- cicloalquilo C3-7, fenilo, o - (CH2) t- enilo, en donde cada fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
En una modalidad, R4 es alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, -alquilo Ci-6-OH, o - (CH2) t-fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
En una modalidad, R4 es alquilo Ci-8.
En una modalidad, R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, o isoheptilo.
En una modalidad, R4 es alquilo C3-8.
En una modalidad, R4 es propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, o isoheptilo.
En una modalidad, R4 es propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, o isohexilo.
En una modalidad, R4 es propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, o isopentilo .
En una modalidad, R4 es propilo o isopropilo.
En una modalidad, R4 es butilo, isobutilo, sec-butilo, o tere-butilo.
En una modalidad, R4 es butilo o isobutilo.
En una modalidad, R4 es isobutilo.
En una modalidad, R4 es pentilo o isopentilo.
En una modalidad, R4 es isopentilo.
En una modalidad, R4 es cicloalquilo C3-7.
En una modalidad, R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
En una modalidad, R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo.
En una modalidad, R4 es fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos R°.
Los Grupos Ra, Rb, y Rd Los grupos Ra, Rb, y Rd aparecen en los grupos CORa, C0RB, y C0RD.
En una modalidad, Ra, Rb, y Rd, si se presentan, son idénticos o diferentes y son alquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6, o NR7R8.
En una modalidad, Ra, si se presenta, es alquilo (¼-6.
En una modalidad, Ra, si se presenta, es alquiloxi C1-6.
En una modalidad, Ra, si se presenta, es R7R8.
En una modalidad, Rb, si se presenta, es alquilo Ci-6.
En una modalidad, Rb, si se presenta, es alquiloxi C1-6.
En una modalidad, Rb, si se presenta, es NR7R8.
En una modalidad, Rd, si se presenta, es alquilo QL-6.
En una modalidad, Rd, si se presenta, es alquiloxi Ci-6.
En una modalidad, Rd, si se presenta, es NR7R8.
El Grupo Rc El grupo R° aparece como un sustituyente opcional en fenilo y heteroarilo.
En una modalidad, cada Rc, si se presenta, es idéntico o diferente y es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, -S (0) u-alquilo Ci-6, fluroalquilo Ci-6, fluoroalquiloxi C1-6, alquilo ¾.6-0?, C0Rd, CN, N02, NR9R10, OH, o un átomo de halógeno.
En una modalidad, cada Rc, si se presenta, es idéntico o diferente y es alquilo C1-6, alquiloxi Ci-6, -S(0)u-alquilo Ci-6, fluoroalquilo Ci-6, fluoroalquiloxi Ci-6, alquilo C1-6-0H, CORd, NR9R10, OH, o un átomo de halógeno.
En una modalidad, cada Rc, si se presenta, es idéntico o diferente y es alquilo Ci_6, alquiloxi Ci-6, fluroalquilo Ci-6, fluoroalquiloxi Ci-6, OH, o un átomo de halógeno .
En una modalidad, cada Rc, si se presenta, es idéntico o diferente y es alquilo C1-6, alquiloxi C1-5, OH, o un átomo de halógeno.
En una modalidad, cada R°, si se presenta, es idéntico o diferente y es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi , isobutoxi, sec-butoxi, tere- butoxi, OH, un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un átomo de bromo .
En una modalidad, cada R , si se presenta, es idéntico o diferente y es metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, OH, un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un átomo de bromo.
Los Grupos R5, R5' , R6, R6', R7, R8, R9 y R1Q Los grupos R5, R5' , R6, R6', R7, R8, R9 y R10 aparecen en los grupos NR5R6, NR5'R6', NR7R8, y NR9R10.
En una modalidad, R5, R5', R6, R6' , R7, R8, R9 y R10, si se presentan, son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, o -(CH2)W-cicloalquilo C3-7; y adicionalmente , R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo; y adicionalmente, R5' y R6' , junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo,- y adicionalmente, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo; y adicionalmente, R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo.
En una modalidad, R5 , R5', R6, R6' , R7, R8, R9 y R10, si se presentan, son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, o -(CH2)W-cicloalquilo C3-7; y adicionalmente, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; y adicionalmente, R5' y R6' , junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; y adicionalmente, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; y adicionalmente, R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo .
Los índices i, j, k, 1, p, q, r, s, t, v, y w Los índices i, j, k, 1, p, q, r, s, t, v, y w aparecen en los grupos -(CH2)i, -(CH2)j-, -(CH2)k-, -(CH2)i, -(CH2)P-, -(CH2)q-, -(CH2)r, -(CH2)B-, -(CH2)r, -(CH2)V-, y -(CH2)W- .
En una modalidad, i, j, k, 1, p, q, r, s, t, v, y w, si se presentan, son diferentes o idénticos y son 1, 2 o 3.
En una modalidad, i, j, k, 1, p, q, r, s, t, v, y resentan, son diferentes o idénticos y son 1 o 2 En una modalidad si se presenta es 1 En una modalidad si se presenta es 2 En una modalidad si se presenta es 3 En una modalidad si se presenta es 1 En una modalidad si se presenta es 2 En una modalidad si se presenta es 3 En una modalidad si se presenta es 1 En una modalidad si se presenta es 2 En una modalidad si se presenta es 3 En una modalidad si se presenta es 1 En una modalidad si se presenta es 2 En una modalidad si se presenta es 3 En una modalidad si se presenta es 1 En una modalidad si se presenta es 2 En una modalidad si se presenta es 3 En una modalidad si se presenta es 1 En una modalidad si se presenta es 2 En una modalidad si se presenta es 3 En una modalidad si se presenta es 1 En una modalidad si se presenta es 2 En una modalidad si se presenta es 3 En una modalidad si se presenta es 1 En una modalidad si se presenta es 2 En una modalidad si se presenta es 3 En una modalidad, t, si se presenta, es 1.
En una modalidad, t, si se presenta, es 2.
En una modalidad, t, si se presenta, es 3.
En una modalidad, v, si se presenta, es 1.
En una modalidad, v, si se presenta, es 2.
En una modalidad, v, si se presenta, es 3.
En una modalidad, w, si se presenta, es 1.
En una modalidad, w, si se presenta, es 2.
En una modalidad, w, si se presenta, es 3.
Los índices m, n, y u Los índices m, n y u aparecen en los S(0)m-, -S(0)n-, y -S(0)u-.
En una modalidad, m, si se presenta, es 0.
En una modalidad, m, si se presenta, es 1.
En una modalidad, m, si se presenta, es 2.
En una modalidad. n, si se presenta, es 0.
En una modalidad, n, si se presenta, es 1.
En una modalidad, n, si se presenta, es 2.
En una modalidad, u, si se presenta, es 0.
En una modalidad, u, si se presenta, es 1.
En una modalidad, u, si se presenta, es 2.
Configuración Si R3 y R4 son diferentes, entonces el átomo de carbono al cual R3 y R4 están unidos es quiral, y pueden estar en la configuración (S) o la configuración {R) .
En una modalidad, si R3 y R4 son diferentes, entonces el átomo de carbono al cual R3 y R4 están unidos está en la configuración (S) .
En una modalidad, si R3 y R4 son diferentes, entonces el átomo de carbono al cual R3 y R4 están unidos está en la configuración (R) .
Compuestos Específicos En una modalidad, el compuesto es un compuesto seleccionado a partir de los siguientes compuestos, o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable : Nombre Estructura (2-bromo-p¡r¡din-4-il)-am¡da del ácido 2-Hidroxi-2,4-dimetil-pentanoico (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Etil-2-hidroxi-hexanoico (2-bromo-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Hidroxi-2-propil-pentanoico N-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-ciclohexil-2- hidroxi-butiramida (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil-hexanoico N-(2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il)-2- ciclopentil-2-hidroxi-butiramida Nombre Estructura N-(2-Bromo-pir¡din-4-il)-2-hidrox¡-2- (2-metoxi-fenil)-propionam¡da (2,6-dimetox¡-p¡rimidin-4-il)-amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil-pentanoico (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil-octanoico N-(2-Bromo-6-metoxi-pir¡din-4-il)-2- etil-2-hidroxi-3-metil-but¡ram¡da N-(2-Bromo-pir¡din-4-il)-2-h¡droxi-2- metil-propionamida N-(2-Bromo-p¡ridin-4-il)-2-hidroxi-2- metil-butiramida O Nombre Estructura (2-bromo-6-metoxi-p¡ridin-4-¡l)-am¡da del ácido 2-Etil-2-hidroxi-4-metil- pentanoico N-(2-Bromo-piridin-4-il)-2- ciclopentil-2-hidroxi-propionamida (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-¡l)-am¡da del ácido 2-Hidroxi-2-metil- heptanoico (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Etil-2-hidroxi-pentanoico (2-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Hidroxi-2,4-dimetil-pentanoico N-(2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il)-2- ciclopentil-2-hidroxi-propionamida Nombre Estructura (2-bromo-pir¡d¡n-4-il)-am¡da del ácido 2-Hidroxi-2-met¡l-hexanoico (2-bromo-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Et¡l-2-h¡drox¡-pentanoico N-(2-Bromo-piridin-4-il)-2-(4-fluoro- fenil)-2-hidroxi-butiramida (2-bromo-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Etil-2-hidroxi-4-metil-pentano¡co (2-bromo-piridin-4-il)-amida del ác¡do2-Etil-2-hidroxi-hexanoico (2-trifluoromet¡l-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil-pentanoico Nombre Estructura (2-bromo-p¡r¡d¡n-4-il)-amida del ácidol -Hidroxi-ciclopentancarboxílico (2-bromo-piridin-4-il)-am¡da del ácidol -Hidroxi-cicIohexancarboxílico Ester metílico del ácido 4-(2-Hidroxi- 2-metil-pentanoilamino)-piridin-2- carboxílico (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil- pentanoico (6-bromo-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-amida del ácido 2-H¡droxi-2-metil-pentanoico (véase anotación abajo) N-(2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il)-2- hidroxi-2-metil-butiramida Nota: El compuesto 61 es nombrado y dibujado anteriormente como una lH-piridin-2 -ona, es decir, como el tautómero de (6-bromo-2-hidroxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico. Como se discute abajo, y a menos que se especifique de otro modo, se pretende que una referencia a un tautómero abarque todos los tautómeros .
En una modalidad, el compuesto es el siguiente compuesto, o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable: No. de comp. Nombre Estructura 81 N-{2-Bromo-6-metoxi-p¡r¡din-4-il)-2- ciclopropil-2-hidroxi-propionamida 82 N-(2-Bromo-6-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-2- ciclopropil-2-hidroxi-butiramida 83 N-(2-Bromo-6-metoxi-pirid¡n-4-il)-2- ciclobutil-2-hidroxi-but¡ramida 84 N-(2-Bromo-6-metoxi-pir¡d¡n-4-il)-2,2- diciclopropil-2-hidroxi-acetamida Nombre Estructura N-(2-Bromo-6-metoxi-pir¡din-4-il)-2,2- diciclobutil-2-hidroxi-acetamida (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-¡l)-am¡da del ácido 2-Ciclopropil-2-hidroxi- pentanoico (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Ciclopropil-2-hidroxi-4- metil-pentanoico (2-bromo-6-metoxi-pirid¡n-4-il)-amida del ácido 2-Ciclobutil-2-hidroxi- 4-metil-pentanoico (2,6-dimetoxi-piridin-4-il)-amida del ácido 2-Hidroxi-2,4-dimetil- pentanoico En una modalidad, el compuesto es el siguiente compuesto, o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable: En una modalidad, el compuesto es el siguiente compuesto, o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable: En una modalidad, el compuesto es el siguiente compuesto, o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable: Combinaciones Se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales son, por claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también pueden ser proporcionadas en combinación en una modalidad única. Contrariamente, varias características de la invención, las cuales son, por brevedad, descritas en el contexto de una modalidad única, también pueden ser proporcionadas separadamente o en cualquier sub-combinación adecuada. Todas las combinaciones de las modalidades que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, R1, R2, R3, R\ R5, R5', R6, R6', R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc, Rd, X, i, j, k, 1, m, n, p, q, r, s, t, u, v, w, etc.) están específicamente abarcados por la presente invención y se describen solo como si cualquiera y cada combinación fuera individualmente y explícitamente descrita, en la medida en que tales combinaciones abarcan compuestos que son compuestos estables, (es decir, compuestos que pueden ser aislados, caracterizados, y probados por su actividad biológica) . Además, todas las sub-combinaciones de los grupos listados en las modalidades que describen tales variables también están específicamente abarcadas por la presente invención y se describen solo como si cualquiera y cada una de tal sub-combinación de grupos químico fuera individualmente y explícitamente descrita en la presente.
Formas Sustancialmente Purificadas Un aspecto de la presente invención pertenece a ciertas N- (pirid-4 - il ) amidas y N- (pirimidin-4-il) amidas, como se describe en la presente, en forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes .
En una modalidad, el compuesto está en forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes.
En una modalidad, el compuesto está en una forma sustancialmente purificada con una pureza de al menos 50% en peso, por ejemplo, al menos 60% en peso, por ejemplo, al menos 70% en peso, por ejemplo, al menos 80% en peso, por ejemplo, al menos 90% en peso, por ejemplo, al menos 95% en peso, por ejemplo, al menos 97% en peso, por ejemplo, al menos 98% en peso, por ejemplo, al menos 99% en peso.
A menos que se especifique, la forma sustancialmente purificada se refiere al compuesto en cualquier forma estereoisomérica o enantiomérica . Por ejemplo, en una modalidad, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de estereoisómeros , es decir, purificada con respecto a otros compuestos. En una modalidad, la forma sustancialmente purificada se refiere a un estereoisómero, por ejemplo, estereoisómero ópticamente puro. En una modalidad, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de enantiómeros . En una modalidad, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla equimolar de enantiómeros (es decir, una mezcla racémica, un racemato) . En una modalidad, la forma sustancialmente purificada se refiere a un enantiómero, por ejemplo, enantiómero ópticamente puro.
En una modalidad, el compuesto está en una forma sustancialmente libre de contaminantes en donde los contaminantes representan no más de 50% en peso, por ejemplo, no más de 40% en peso, por ejemplo, no más de 30% en peso, por ejemplo, no más de 20% en peso, por ejemplo, no más de 10% en peso, por ejemplo, no más de 5% en peso, por ejemplo, no más de 3% en peso, por ejemplo, no más de 2% en peso, por ejemplo, no más de 1 % en peso.
A menos que se especifique, los contaminantes se refieren a otros compuestos, es decir, distintos de estereoisómeros o enantiómeros. En una modalidad, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otros estereoisómeros . En una modalidad, los contaminantes se refieren a otros compuestos y al otro enantiomero.
En una modalidad, el compuesto está en una forma sustancialmente purificada con una pureza óptica de al menos 60% (es decir, 60% del compuesto, en una base molar, es del estereoisómero o enantiomero deseado, y 40% es del (los) estereoisómero (s) o enantiomero (s) deseado(s)), por ejemplo, al menos 70%, por ejemplo, al menos 80%, por ejemplo, al menos 90%, por ejemplo, al menos 95%, por ejemplo, al menos 97%, por ejemplo, al menos 98%, por ejemplo, al menos 99%.
Isómeros Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas particulares geométrica, óptica, enantiomérica, diastereoisomérica, epimérica, atrópica, estereisomérica, tautomérica, conformacional o anomérica, que incluyen pero no se limitan a, formas cis- y trans; formas E- y Z-; formas c-, t-, y r- ; formas endo- y exo- ; formas R- , S-, y meso-; formas D- y L-; formas d- e i-; formas (+) y (-) ; formas ceto-, enol-, y enolato-; formas syn- y anti-; formas synclinal-y anticlinal-; formas a- y ß-; formas axial y ecuatorial; formas de bote-, asiento-, rizo-, envoltura-, y medio asiento-,- y combinaciones de las mismas, posteriormente colectivamente referido como "isómeros" (o "formas isoméricas").
Por ejemplo, Las N- (pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amidas como se describen en la presente pueden tener uno o más átomos de carbono quirales . Tales compuestos pueden existir por lo tanto, en la forma de un enantiómero o diastereoisómero particular, o una mezcla de enantiómeros o diaestereoisómeros . Estos enantiómeros y diaestereoisómeros, así como también sus mezclas, que incluyen las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Se observa que, excepto como se discute abajo para formas tautomérica, específicamente excluidas del término "isómeros", como se usa en la presente, son isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros los cuales difieren en las conexiones entre átomos en lugar de solamente por la posición de los átomos en el espacio) . Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -0CH3, no está siendo construida como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De manera similar, una referencia a orto-clorofenilo no está siendo construida como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo . Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras puede también incluir formas isoméricas estructurales que caen dentro de tales clases (por ejemplo, alquilo Ci-8 incluye n-propilo e isopropilo; butilo incluye n-, iso-, sec-, y tere-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-, y para-metoxifenilo) .
La discusión anterior no pertenece a formas tautoméricas, por ejemplo, formas, ceto-, enol-, y enolato-, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos : ceto/enol (ilustrado aba o), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol , N-nitroso/hidroxiazo, y nitro/aci -nitro . ceto enol enolato Por ejemplo, lH-piridin-2 -ona y 2-hidroxi-piridina son tautómeros (como se muestra abajo) . Por ejemplo, el Compuesto 61 es nombrado y mostrado anteriormente como una lH-piridin-2 -ona, es decir, como el tautómero de (6-bromo-2-hidroxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico. A menos que se especifique de otro modo, se pretende que una referencia a un tautómero abarque todos los tautómeros . 1 H-pir¡d¡n-2-ona 2-hidrox¡-pir¡dina Se observa que específicamente incluido en el término "isómero" están compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en la forma isotópica, que incluye ¾, 2H (D) , y ¾ (T) ; C puede estar en la forma isotópica, que incluye ^C, 13C, y 14C; O puede estar en la forma isotópica, que incluye 160 y 180; y similares.
A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular incluye todas de tales formas isoméricas, que incluyen mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) del mismo. Los métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccional y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas son ya sea conocidos en la técnica o son fácilmente obtenidos por la adaptación de los métodos mostrados en la presente, o métodos conocidos, en una manera conocida.
Sales Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y/o manejar una sal correspondiente del compuesto, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm . Sci . , Vol. 66, pp. 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional el cual puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO") , entonces una sal puede ser formada con un catión adecuado.
Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metal álcali tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ión de amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como también amino ácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional el cual puede ser catiónico (por ejemplo, NH2 puede ser -NH3+) , entonces una sal puede ser formada con un catión adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, y fosforoso. Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos orgánicos: 2 -acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etandisulfónico, etansulfónico, fumárico, glucheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalen carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metansulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluensulfónico, y valérico. Ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular también incluye formas de sal del mismo.
Por ejemplo, las N- (pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amidas como se describen en la presente pueden existir en el estado de base o estado de adición de sales con ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales pueden ser ventajosamente preparadas con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo aquellos usados para la purificación o aislamiento de los compuestos también pueden ser usados, y también forman parte de la invención. Estos ácidos pueden ser, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido nítrico. Para una revisión de sales fisiológicamente aceptables véase el Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection and Use por Stahl and Wermuth (Wiley- VCH, 2002) .
Solvatos e Hidratos Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato del compuesto correspondiente. El término "solvato" es usado en la presente en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal del compuesto) y solvente. Si el solvente es agua, el solvato puede ser convenientemente referido como un hidrato, por ejemplo, un semi-hidrato, un mono-hidrato, un di-hidrato, un tri-hidrato, etc .
Por ejemplo, los solvatos y/o hidratos pueden ser obtenidos directamente al final del proceso de síntesis, con el compuesto objetivo a ser aislado en la forma de un hidrato, por ejemplo un mono- o hemi-hidrato, o en la forma de un solvato del solvente de reacción y/o solvente de purificación.
A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular también incluye formas de solvato (por ejemplo, hidrato) del mismo.
Procesos típicos para elaborar e identificar hidratos y solvatos adecuados son bien conocidos por aquellos en la técnica; véase por ejemplo, páginas 202-209 of K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorfous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol . 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999.
Los hidratos y solvatos pueden ser aislados y caracterizados por métodos conocidos en la técnica, tales como, análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) , TGA-espectroscopia de masas, TGA-espectroscopia infrarroja, difracción en polvo de rayos-X (XRPD, por sus siglas en inglés) , titulación Karl Fisher, difracción de rayos-X de alta resolución, y similares. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficientes para identificar tales solvatos e hidratos en una base rutinaria.
Para evitar duda, se entiende que la frase "sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables" y la frase "sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable" abarcan solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como también solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
Síntesis Química Los métodos para la síntesis química de las N-(pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amidas (como se describe en la presente) se describen en la presente. Estos y/u otros métodos bien conocidos pueden ser modificados y/o adaptados en formas conocidas con el fin de facilitar la síntesis de N- (pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amidas adicionales (como se describe en la presente) .
Compuestos de fórmula (1) pueden ser preparados, por ejemplo, por los métodos descritos en el Esquema de reacción 1 y Esquema de reacción 2 siguientes.
Esquema de reacción 1 Método 1a Método 1 b Cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo (V) (X) Esquema de reacción 2 Método 1d En un procedimiento, compuestos de fórmula (1) pueden ser preparados a partir de un intermediario del tipo cetoamida de fórmula (IV) , por reacción con un derivado organometálico tal como un compuesto de organomagnesio (R4MgY) o un compuesto de organolitio (R4Li) en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrof rano, de conformidad con el Método la ilustrado en el Esquema de reacción 1.
Los intermediarios del tipo cetoamida de fórmula (IV) pueden ser preparados por una reacción de acoplamiento peptídico entre un cetoácido de fórmula (II) y una amina de fórmula (III) en la presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, pero no limitado a, diciclohexilcarbodiimida por analogía, por ejemplo, a las reacciones descritas en Bodansky, M. , Synthesis (1972) , pp. 453-463. Aminas de fórmula (III) son comercialmente disponibles y/o pueden ser preparadas de conformidad con los métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica.
En otro enfoque, los compuestos de fórmula (1) pueden ser preparados por una reacción entre un ácido de fórmula (V) , activado en la forma de un cloruro de acilo por medio, por ejemplo, de cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, y una amina de fórmula (III) , en la presencia de una base tal como trietilamina y en un solvente tal como tetrahidrofurano, por ejemplo, de conformidad con el Método Ib ilustrado en el Esquema de reacción 1.
Los compuestos de ácido de fórmula (V) son comercialmente disponibles y/o pueden ser preparados, por ejemplo, a partir de cetoácidos de fórmula (II) por reacción con un derivado organometálico tal como un compuesto de o ganomagnesio (R4MgY) o un compuesto de organolitio (R4Li) en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, de conformidad con el Esquema de reacción 3. Los cetoácidos de fórmula (II) son compuestos comercialmente disponibles y/o pueden ser preparados de conformidad con los métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica.
Esquema de reacción 3 (li) (V) En otro procedimiento, compuestos de fórmula (1) pueden ser preparados por una reacción entre un ácido de fórmula (V) y un compuesto del tipo sulfinilamina de fórmula (X) en un solvente tal como tolueno, por ejemplo, de conformidad con el Método le ilustrado en el Esquema de reacción 1 y por analogía, por ejemplo, a las reacciones descritas en Hee Kim Yong et al., Tetrahedron Letters, (1985) , pp. 3821-3824.
Los compuestos del tipo sulfinilamina de fórmula (X) pueden ser preparados a partir de aminas de fórmula (III) por reacción, por ejemplo, con cloruro de tionilo, como se describe en Hee Kim Yong et al., Tetrahedron Letters, (1985), pp. 3821-3824 o Hanson et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans . 1, (1990) , pp. 2089-2097.
En otro procedimiento, compuestos de fórmula (1) también pueden ser preparados por la reacción de un derivado organometálico tal como un compuesto de organomagnesio (R4MgZ) o un compuesto de organolitio (R4Li) y un intermediario de cetoamida de fórmula (IV) de conformidad con el Método Id ilustrado en el Esquema de reacción 2 y por analogía, por ejemplo, con las reacciones descritas en Grimm et al., Bioorganic & Medicinal Cemistry, (2003) , pp. 4133-4141.
Los derivados de cetoamida de fórmula (IX) pueden ser preparados por la reacción de un intermediario de N-metoxi N-metiloxalamida, de fórmula (VIII) y un derivado organometálico tal como un compuesto de organomagnesio (R4MgZ) o un compuesto de organolitio (R4Li) en un solvente tal como tetrahidrofurano (THF) , por ejemplo.
Los intermediarios de N-metoxi N-metiloxalamida de fórmula (VIII) pueden ser preparados por acoplamiento peptídico entre un intermediario de ácido de fórmula (VII) y O, -dimetil-hidroxilamina en la presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, y no limitado a, tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU) , en la presencia de a base tal como trietilamina (TEA) , por ejemplo, en un solvente tal como tetrahidrofurano, por ejemplo, y por analogía, por ejemplo, con las reacciones descritas en Gillessen, D., Tetrahedron Letters, (1989) pp. 1927-1930.
Los intermediarios de ácido de fórmula (VII) pueden ser obtenidos por hidrólisis del intermediario de fórmula (VI), por ejemplo por medio de hidróxido de sodio acuoso.
Los intermediarios de fórmula (VI) pueden ser obtenidos por acoplamiento peptídico entre aminas de fórmula (III) y cloruro de etiloxalato en la presencia de a base tal como trietilamina, por ejemplo, en un solvente tal como tetrahidrofurano, por ejemplo.
Composiciones Otro aspecto de la presente invención pertenece a una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica; una composición fisiológicamente aceptable; una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4-il) amida o N-(pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, y un portador, diluyente o excipiente (por ejemplo, un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; un portador, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable; un portador, diluyente o excipiente cosmético) .
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica; una composición fisiológicamente aceptable; una composición cosmética) que comprende mezclar una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4 - il) amida, como se describe en la presente, y un portador, diluyente o excipiente (por ejemplo, un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; un portador, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable; un portador, diluyente o excipiente cosmético) .
Usos Las N- (pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amidas, como se describe en la presente, son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos y enfermedades que son aliviadas por la inhibición de un receptor andrógeno, como se describe en la presente.
Uso en los Métodos para Modular (por ejemplo, inhibir) un Receptor Andrógeno Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método para modular (por ejemplo, inhibir) un receptor andrógeno, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto el receptor andrógeno con una cantidad efectiva de una N- (pirid-4-il) amida o N-(pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método para modular (por ejemplo, inhibir) un receptor andrógeno en una célula, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente.
Ensayos adecuados para determinar la modulación del receptor andrógeno (por ejemplo, inhibición) se describen en la presente y/o se conocen en la técnica.
En una modalidad, el método es realizado in vitro.
En una modalidad, el método es realizado in vivo. En una modalidad, la N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida se proporcionan en la forma de una composición farmacéuticamente aceptable.
Cualquier tipo de célula puede ser tratada, que incluye pero no se limita a, piel, adiposa, pulmón, gastrointestinal (que incluye, por ejemplo, intestino, colon) , mama (mamaria) , ovario, próstata, hígado (hepáticas) , riñón (renal), vejiga, páncreas y cerebro.
Uno de habilidad ordinaria en la técnica es fácilmente capaz de determinar si no un compuesto candidato modula (por ejemplo, inhibe) un receptor andrógeno. Por ejemplo, ensayos adecuados se describen en la presente.
Uso en Métodos de Terapia Otro aspecto de la presente invención pertenece a una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4 - il) amida, como se describe en la presente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia .
Uso en la manufactura de Medicamentos Otro aspecto de la presente invención pertenece al uso de una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4 -il) amida, como se describe en la presente, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento.
En una modalidad, el medicamento comprende la N-(pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida.
Métodos de Tratamiento Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica.
Enfermedades y Trastornos Aliviados por la Modulación (por ejemplo, por inhibición) de un Receptor Androgeno Compuestos que modulan (por ejemplo, inhiben) un receptor androgeno, por ejemplo, agonistas del receptor androgeno y antagonistas del receptor androgeno, son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, varias enfermedades y trastornos dependientes de la hormona (por ejemplo, enfermedades y trastornos dependientes del androgeno) .
En una modalidad (por ejemplo, de uso en los métodos de terapia, de uso en la manufactura de medicamentos, de métodos de tratamiento) , el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o trastorno que es aliviado por la modulación (por e emplo, inhibición) de un receptor androgeno.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente del androgeno.
Enfermedades y Trastornos Dermatológicos Un número de enfermedades y trastornos dermatológicos pueden ser tratados con compuestos que modulan (por ejemplo, inhiben) un receptor androgeno.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o tratamiento dermatológico; una enfermedad o trastorno de la(s) glándula (s) sebácea (s); acné; hiperseborrea; piel aceitosa; dermatitis seborréica,-hiperpilosidad o hirsutísimo; dermatits atópica; o alopecia androgénica .
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o tratamiento dermatológico.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o trastorno de la(s) glándula (s) sebácea (s) .
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de acné .
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de hiperseborrea .
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de piel aceitosa.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de dermatitis seborréica.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de hiperpilosidad o hirsutismo.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de dermatits atópica.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de alopecia androgénica.
Enfermedades y Trastornos Dependientes de la Hormona Adicional En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de un cáncer dependiente de la hormona, tal como cáncer de próstata o mama.
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de una hiperplasia benigna de la glándula prostética, pubertad prematura, virilización, síndrome de ovario poliquístico, síndrome de Stein-Lelventhal , pérdida la libido, o endometriosis .
En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de pérdida de masa muscular (sarcopenia) , atrofia muscular, impotencia, esterilidad masculina, diferenciación masculina anormal (hermafrodismo), hipogonadismo, u osteoporosis .
Tratamiento El término "tratamiento," como se usa en la presente en el contexto de tratar un trastorno, pertenece en general al tratamiento y terapia, si es de un humano o animal (por ejemplo, en aplicaciones de veterinaria) , en el cual se logra algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso del trastorno, e incluye una reducción en la velocidad del progreso, un impedimento en la velocidad del progreso, alivio de síntomas del trastorno, alivio del trastorno, y cura del trastorno. El tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis) también está incluido. Por ejemplo, el uso con pacientes quienes aún no han desarrollado el trastorno, pero quienes están en riesgo de desarrollar el trastorno, está abarcado por el término "tratamiento" .
Por ejemplo, el tratamiento incluye la profilaxis del acné, reduciendo la incidencia del acné, aliviando los síntomas del acné, etc.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva," como se usa en la presente, pertenece a aquella cantidad de un compuesto, o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto, el cual es efectivo para producir algún efecto terapéutico deseado, conmensurado con una relación de beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de conformidad con un régimen de tratamiento deseado.
Terapias de Combinación El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias de combinación, en las cuales dos o más tratamientos o terapias son combinados, por ejemplo, secuencialmente o simultáneamente. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente también pueden ser usados en terapias de combinación, por ejemplo, en conjunto con otros agentes.
Un aspecto de la presente invención pertenece a un compuesto como se describe en la presente, en combinación con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) agentes terapéuticos adicionales, como se describe abajo.
La combinación particular podría ser a la discreción del especialista quien podría seleccionar dosificaciones usando su conocimiento general camin y regímenes de dosificación conocidos por un practicante experto .
Los agentes (es decir, el compuesto descrito en la presente, más uno o más de otros agentes) pueden ser administrados simultáneamente o secuencialmente , y pueden ser administrados en esquemas de dosis que varían individualmente y mediante rutas diferentes. Por ejemplo, cuando se administran secuencialmente, los agentes pueden ser administrados a intervalos estrechamente espaciados (por ejemplo, durante un periodo de 5-10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o más horas aparte, o aún periodos más largos aparte donde se requiera) , el régimen de dosificación preciso es conmensurado con las propiedades del(los) agente(s) terapéutico (s) .
Los agentes (es decir, el compuesto descrito en la presente, más uno o más de otros agentes) puede ser formulado en conjunto en una forma de dosificación individual, o alternativamente, los agentes individuales pueden ser formulados separadamente y presentados en conjunto en la forma de un kit, opcionalmente con instrucciones para su uso.
Por ejemplo, las N- (pirid-4-il) amidas y N-(pirimidin-4-il) amidas como se describen en la presente pueden ser usadas solas o en combinación, por ejemplo, con uno o más de : un producto antibiótico, tal como eritromicina o ácido fusídico; ácido azeálico o un derivado del mismo; un retinoide o un derivado retinoide para el tratamiento del acné, tal como tretinoina, adapaleno, o tazaroleno; un inhibidor de 5a-reductasa, tal como (5a,17ß)-?-1 , l-dimetiletil-3 -oxo-4 -aza-androst- l-en-17-carboxamida (también conocido como finasterido, Prosear, y Propecia) ; un agente que bloquea el receptor androgeno para el tratamiento del acné, alopecia o hirsutismo; un producto que estimula el crecimiento del cabello o para el tratamiento de alopecia, tal como 3 -óxido de 6-piperidin-1- ilpirimidin-2 , 4 -diamina (también conocido como minoxidilo) .
Usos No Terapéuticos y Cosméticos Las N- (pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amidas, como se describe en la presente, también son útiles en el campo de cosméticos, especialmente en el cuidado corporal y cuidado del cabello, y más especialmente para el tratamiento de la piel con una tendencia acnéica.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, y un portador, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable (por ejemplo, un portador, diluyente o excipiente cosmético) .
El términos "fisiológicamente aceptable" y "cosmético", como se usan en la presente, pertenecen a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., las cuales son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuadas para uso cosmético en contacto con los tejidos (por ejemplo, piel, cabello, uñas, mucosa, etc.) del sujeto en cuestión (por ejemplo, humano) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada portador, diluyente, excipiente, etc., (por ejemplo cosmético) fisiológicamente aceptable, también debe ser "aceptable" en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de la formulación.
La composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, composición cosmética) es una composición compatible con la piel y, como sea necesario, con sus anexos (pestañas, uñas, cabello) y/o membranas mucosas.
La composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, composición cosmética) puede ser en la forma de, por ejemplo, un ungüento, una crema, una leche, una pomada, un gel, una suspensión (por ejemplo, una suspensión de microesfera o nanoesfera, ampollas poliméricas o lipídicas, o parches gelificados o poliméricos que permiten la liberación controlada, un polvo, una ampolla lipídica o polimérica, un algodón con alcohol, un detergente sintético, una solución, un atomizador, una espuma, una barra, un jabón, una base limpiadora, o un champú.
La concentración de la N- (pirid-4-il) amida o N-(pirimidin-4 - il) amida en la composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, composición cosmética) es preferiblemente entre 0.001 % y 3% en peso con relación al peso total de la composición.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello que comprende aplicar al cuerpo y/o cabello de un sujeto una cantidad efectiva de una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, preferiblemente en la forma de una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) .
Otro aspecto de la presente invención pertenece al uso de una N- (pirid-4 - il ) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, en un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a una N- (pirid-4 - il ) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, para uso en un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello.
Otro aspecto de la presente invención pertenece al uso de una N- (pirid-4 - il ) amida o N- (pirimidin-4 - il ) amida, como se describe en la presente, en la manufactura de una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) para uso en un método no terapéutico para el cuidado corporal y/o cuidado del cabello.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello, que comprende aplicar al cuerpo y/o cabello de un sujeto una cantidad efectiva de una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente .
Otro aspecto de la presente invención pertenece al uso de una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente en un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a una composición fisiológicamente aceptable (por ejemplo, una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, para uso en un método no terapéutico (por ejemplo, un método cosmético) para el cuidado corporal y/o cuidado para el cabello.
Otros usos Las N- (pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente también se pueden usar aditivos de cultivo celular para modular (por ejemplo, inhibir) un receptor de androgeno, etc.
Las N- (pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente también se pueden usar como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, para determinar si un hospedero candidato es probable que se beneficie del tratamiento con el compuesto en cuestión.
Las N- (pirid-4-il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente también se pueden usar como un estándar, por ejemplo, en un ensayo, para identificar otros compuestos activos, otros moduladores (por ejemplo, inhibidores) de un receptor de androgeno, etc.
Kits Otro aspecto de la invención pertenece a un kit que comprende (a) una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente, o una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica; una composición fisiológicamente aceptable; una composición cosmética) que comprende una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida como se describe en la presente, por ejemplo, preferiblemente proporcionada en un contenedor adecuado y/o con envasado adecuado; y (b) instrucciones para uso, por ejemplo. instrucciones escritas de cómo administrar el compuesto o composición .
Las instrucciones escritas pueden también incluir una lista de indicaciones para las cuales el ingrediente activo es un tratamiento adecuado.
Rutas de Administración La N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida o composición farmacéutica que comprende la N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida puede ser administrada a un sujeto por cualquier ruta de administración conveniente, ya sea sistémicamente/periféricamente o tópicamente (es decir, en el sitio de deseado de acción) .
Rutas de administración incluyen, pero no se limita a, oral (por ejemplo, por ingestión) ; bucal; sublingual; transdérmica (que incluye, por ejemplo, por un parche, yeso, etc.); transmucosal (que incluye, por ejemplo, por un parche, yeso, etc.); intranasal (por ejemplo, por atomización nasal); ocular (por ejemplo, por gotas de ojos) ; pulmonarmente (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, vía un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o nariz) ; rectal (por ejemplo, por supositorio o enema) ; vaginal (por ejemplo, por presario) ; parenteral, por ejemplo, por inyección, que incluye subcutáneo, indradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial , intracardiaca, intratecal, intraespinal , intracapsular, subcapsular, intraorbital , intraperitoneal, intratraqueal , subcuticular, intraarticular, subaracnoidea, y intraesternal ; por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente .
En algunas modalidades preferidas, el compuesto o composición se administra transdérmicamente y/o transmucosalmente, por ejemplo, por la piel y/o membrana de la mucosa del sujeto/paciente.
Para estas modalidades, el compuesto o composición puede adecuadamente ser aplicada en la forma de un ungüento, una crema, una leche, una pomada, un gel, una suspensión (por ejemplo, una suspensión de microesfera o nanoesfera) , paquetes en ampolla lipidíeos o poliméricos o parches poliméricos o gelificados que permite liberación controlada, un polvo, un paquete en ampolla lipídico o polimérico, una gasa con alcohol, un detergente sintético, una solución, un atomizador, un mousse, una tira, un jabón, una base de limpieza, o un champú.
Para estas modalidades, el compuesto está presente en la composición a una concentración generalmente que varía de 0.001 % a 30% en peso, y preferiblemente de 0.01 % a 10% en peso, en relación al peso total de la composición.
El Sujeto/Paciente El su eto/paciente puede ser un cordado, un vertebrado, un mamífero, un mamífero placental, un marsupial (por ejemplo canguro, wombat) , un roedor (por ejemplo, un cobayo, un hámster, una rata, un ratón) , murino (por ejemplo, un ratón) , un lagomorfo (por ejemplo, un conejo) , ave (por ejemplo, un pájaro) , canino (por ejemplo, un perro) , felino (por ejemplo, un gato) , equino (por ejemplo, un caballo) , porcino (por ejemplo, un cerdo) , ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono, chimpancé) , un mono (por ejemplo, mono tití, babuino), un chimpancé (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) , o un humano.
En una modalidad preferida, el sujeto/paciente es un humano.
Formulaciones Mientras es posible que el compuesto sea administrado solo, es preferible en la actualidad como una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que comprende al menos una N-(pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4 -il ) amida, como se describe en la presente, junto con uno o más de otro ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, portadores, diluyentes, excipientes, adyuvantes, reíleñadores , amortiguadores, preservativos, anti-oxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizadores , tensoactivos (por ejemplo, agentes de humectación) , agentes enmascarantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, y agentes edulcorantes farmacéuticamente aceptables. La formulación puede además comprender otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Por lo tanto, la presente invención además proporciona una composición farmacéuticas, como se define anteriormente, y métodos para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos una N- (pirid-4-il) amida o N- (pirimidin-4-il) amida, como se describe en la presente, junto con uno o más de otro ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocido por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, portadores, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades discretas (por ejemplo, tabletas, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosificación) del compuesto.
El término "farmacéuticamente aceptable," como se usa en la presente, pertenece a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., los cuales están, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuado para uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, humano) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, o otro problema o complicación, conmensurado con una proporción beneficio/riesgo razonable. Cada portador, diluyente, excipiente, etc., puede también ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación .
Portadores, diluyentes, excipientes, adecuados etc., se pueden encontrar en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edición, 2005.
Las formulaciones se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. Estos métodos incluyen la etapa de llevar en asociación el compuesto con a portador el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones son preparadas con uniformidad e íntimamente llevadas en asociación con el compuesto con portadores (por ejemplo, portadores líquidos, portador sólido finamente dividido, etc.), y después dando forma al producto, si es necesario.
La formulación se puede preparar para proporcionar liberación rápida y lenta; liberación inmediata, retrasada, programada, o sostenida; o una combinación de los mismos.
Formulaciones pueden adecuadamente estar en la forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosa, no-acuosa) , suspensiones (por ejemplo, acuosa, no-acuosa) (que incluye, por ejemplo, suspensiones de microesfera y nanoesfera) , emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite) , elíxires, jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, tabletas (que incluye, por ejemplo, tabletas recubiertas), gránulos, polvos, grageas, pastillas, cápsulas (que incluye, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura y suave), sobres, pildoras, ampolletas, bolos, supositorios, pesarios, tinturas, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, espumas, atomizadores, nebulizantes, o aerosoles .
Las formulaciones pueden adecuadamente ser proporcionadas como un parche, yeso adhesivo, vendaje, paños, o similares el cual es impregnado con uno o más compuestos y opcionalmente uno o más de otro ingredientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen, por ejemplo, mejoradores de penetración, permeación, y absorción. Las formulaciones pueden también de forma adecuada ser proporcionadas en la forma de un depósito o reservorio.
El compuesto se puede disolver en, suspende en, o mezclar con uno o más de otro ingredientes farmacéuticamente aceptables. El compuesto se puede presentar en un liposoma u otra micropartícula la cual es diseñada para dirigirse al compuesto, por ejemplo, a componentes de sangre o uno o más órganos .
Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, por ingestión) incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosa, no-acuosa) , suspensiones (por ejemplo, acuosa, no-acuosa) , emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite) , elíxires, jarabes, electuarios, tabletas, gránulos, polvos, cápsulas, sobres, pildoras, ampolletas, bolos.
Formulaciones adecuadas para administración bucal incluyen enjuagues bucales, grageas, pastillas, así como también parches, yesos adhesivos, depósitos, y reservorios.
Grageas típicamente comprenden el compuesto en una base con algún sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto.
Pastillas típicamente comprenden el compuesto en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia.
Enjuagues bucales típicamente comprenden el compuesto en un portador líquido adecuado.
Formulaciones adecuadas para administración sublingual incluyen tabletas, grageas, pastillas, cápsulas, y pildoras.
Formulaciones adecuadas para administración transmucosal oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosa, no-acuosa) , suspensiones (por ejemplo, acuosa, no-acuosa) , emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite) , enjuagues bucales, grageas, pastillas, así como también parches, yesos adhesivos, depósitos, y reservorios .
Formulaciones adecuadas para administración transmucosal non-oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosa, no-acuosa) , suspensiones (por ejemplo, acuosa, no-acuosa) , emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), supositorios, pesarios, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, así como también parches, yesos adhesivos, depósitos, y reservorios.
Formulaciones adecuadas para administración transdérmica incluyen geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, y aceites, así como también parches, yesos adhesivos, vendajes, paños, depósitos, y reservorios.
Las tabletas se pueden elaborar por medios convencionales, por ejemplo, compresión o modelado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclar con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulosa); rellenadores o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosamicrocristalina, fosfato hidrógeno de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice) ; desintegrantes (por ejemplo, glicolato almidón de sodio, povidona reticulada, reticulado carboximetil celulosa de sodio) ; activo en la superficie o de dispersión o agentes de humectación (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) ; preservativos (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido ascórbico) ; saborizantes , agentes mejoradores de sabor, y edulcorantes. Tabletas moldeadas se pueden elaborar modelando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente se recubiertas o marcadas y pueden ser formuladas para proporcionar liberación lenta o controlada del compuesto usado en esta, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variadas para proporcionar el perfil de liberación deseada. Las tabletas pueden opcionalmente ser proporcionadas con un recubrimiento, por ejemplo, para afectar la liberación, por ejemplo un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino u otras de estómago.
Los ungüentos son típicamente preparados del compuesto y una base del ungüento parafínico o miscible en agua .
Las cremas son típicamente preparadas del compuesto y una base cremosa de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base cremosa puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente 30% en p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilen glicol, butan-1,3-diol , manitol, sorbitol, glicerol y poletilen glicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden deseablemente incluir un compuesto el cual mejora la absorción o penetración del compuesto a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de estos mej oradores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados .
Las emulsiones son típicamente preparadas del compuesto y una fase aceitosa, la cual puede opcionalmente comprende solamente un emulsificador (de otra manera conocido como un emulgente) , o puede comprende una mezcla de al menos un emulsificador con una grasa o un aceite o con ambos una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsificador hidrofílico es incluido junto con un emulsificador lipofílico el cual actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsificador ( es ) con o sin estabilizador (es ) compone (n) la así llamada cera emulsificadora, y la cera junto con el aceite y/o grasa componen la así llamada base de ungüento emulsificante la cual forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones cremosas.
Emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto en la mayoría de los aceites probables a ser usados en las formulaciones de emulsión farmacéuticas puede ser muy baja. Por lo tanto la crema debe ser preferiblemente un producto no grasoso, sin tinción y lavable con una consistencia adecuada para evitar filtración de tubos u otros contenedores. Los ésteres de alquilo de cadena lineal o ramificada, mono- o di-básicos, diéster de propilen glicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o se puede usar una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocido como Crodamol CAP, los últimos tres ésteres son preferidos. Estos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden usar lípidos de alto punto de fusión tal como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales .
Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, en donde el portador es un líquido, que incluye, por ejemplo, atomizador nasal, gotas nasales, o administración en aerosol por nebulizador, que incluye soluciones acuosas o aceitosas del compuesto.
Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, en donde el portador es un sólido, incluye, por ejemplo, aquellos presentados como un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mieras se administra en la manera que se toma el tabaco, es decir, por inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un contenedor del polvo mantenido cerca de la nariz.
Las formulaciones adecuadas para administración pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación) incluyen aquellas presentadas como atomizador en aerosol desde un empaque presurizado, con el uso de un impulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano , dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otros gases adecuados.
Las formulaciones adecuadas para administración ocular incluyen gotas para ojos en donde el compuesto se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente adecuado para el compuesto.
Las formulaciones adecuadas para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o como una solución o suspensión para el tratamiento por enema.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como formulaciones en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que contiene además del compuesto, estos portadores como se conocen en la técnica por ser apropiados .
Formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, por inyección) , incluye líquidos estériles acuosos o no-acuosos, isotónicos, libres de pirógenos, (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en los cuales el compuesto se disuelve, suspende, o de otra manera proporcionada (por ejemplo, en un liposoma u otra micropartícula) . Estos líquidos pueden adicionalmente contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tal como anti-oxidantes , amortiguadores, preservativos, estabilizadores, bacterioestatos , agentes de suspensión, agentes espesantes, y solutos los cuales hacen la formulación isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del receptor planeado. Ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, y similares. Ejemplos de portadores isotónicos adecuados para uso en estas formulaciones incluyen Inyección Cloruro de sodio. Solución de Ringer, o Inyección de Ringer Lactado. Típicamente, la concentración del compuesto en el líquido es de aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 10 µg mL, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/mL a aproximadamente 1 yg/mL. Las formulaciones se pueden presentar en contenedores sellados de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y viales, y se puede almacenar en una condición de secado por congelamiento (liofilizado) condición que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso.
Soluciones y suspensiones de inyección extemporánea se pueden preparar de polvos, gránulos, y tabletas estériles.
Dosificación Se apreciará por uno de experiencia en la técnica que las dosificaciones apropiadas de las N- (pirid-4 - il ) amida o N- (pirimidin- 4 - i 1 ) amida , y composiciones que comprende las N- (pirid-4 - il ) amida o N- (pirimidin-4 - il ) amida, pueden variar de paciente a paciente. Determinar la dosificación óptima podrá generalmente involucrar el balance del nivel de beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado podrá depender de una variedad de factores que incluyen, pero no se limitan a, la actividad de la N- (pirid-4 - il ) amida o N- (pirimidin-4 - il ) amida particular, la ruta de administración, el tiempo de administración, la proporción de excreción de la N- (pirid-4 - i 1 ) amida o N- (pirimidin-4 - il ) amida, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos, y/o materiales usados en combinación, la severidad del trastorno, y las especies, sexo, edad, peso, condición, salud general, y la historia médica anterior del paciente. La cantidad de de - (pirid-4-il)amida o N- (pirimidin-4 - il ) amida y ruta de administración serán en última instancia a la discreción del médico, veterinario o clínico, a pesar que generalmente la dosificación será seleccionada para lograr concentraciones locales en el sitio de acción lo cual logra el efecto deseado sin causar sustancialmente efectos secundarios nocivos o perjudiciales.
La administración se puede efectuar en una dosis, continuamente o intermitentemente (por ejemplo, en dosis divididas en intervalos apropiados) a través del curso del tratamiento. Métodos para determinar los medios y dosificaciones más efectivas de administración son bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica y pueden variar con la formulación usada para terapia, el propósito de la terapia, las células objetivo a ser tratadas y el sujeto a ser tratado. Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples con el nivel de dosis y patrón a ser seleccionado por el médico veterinario o clínico tratante.
En general, una dosis adecuada de las N- (pirid- 4-il) amida o N- (pirimidin-4 - il ) amida está en el intervalo de aproximadamente 10 µ9 a aproximadamente 250 mg (más típicamente aproximadamente 100 µg a aproximadamente 25 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. En donde el compuesto es una sal, un éster, una amida, un profármaco, o similares, la cantidad administrada se calcula en las bases del compuesto precursor y de forma que el peso actual para ser usado se incrementa proporcionalmente .
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan solamente para ilustrar la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención, como se describe en la presente.
Síntesis Química Síntesis 1 ( 2 -bromo-piridin-4 - il ) -amida del ácido 2-Hidroxi - 2 -met il -pentanoico (Compuesto 1) Preparación de conformidad con el Esquema de reacción 1, Método la.
Etapa 1.1 N- (2 -bromo-piridin-4 - il ) -2-oxo-propionamida 2.8 g (32.2 mmol, 2 eq.) de ácido pirúvico (producto inicial 1) se vertieron en un matraz de collar único de 50 mL, se agregó 20 mL de tionilo a esto y se calentó a reflujo por 2 horas. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró en seco azetropeándolo varias veces con tolueno seco. Se diluyó 2.8 g (16.1 mmol , 1 eq . ) de 2 -bromo-piridin-4 - ilamina (producto inicial 2) , en 5 mL de piridina, después se agregó, gota a gota a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se lavó con 50 mL de una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, seguido por 3 x 50 mL de agua. La fase orgánica se concentró en seco. El residuo se sometió a cromatografía en sílice con una mezcla de heptanos/acetato de etilo (2/1 v/v) como eluyente. Se obtuvo N- ( 2 -bromo-piridin-4 - il ) - 2 -oxo-propionamida en la forma de un sólido blanco.
Etapa 1.2 (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidro i - 2 -metil -pentanoico Se vertió 170 mg (0.70 mmol, 1 eq.) de N-(2-bromo-piridin-4 - il ) - 2 -oxo-propionamida en un matraz de tres cuellos y se agregó 5 mL de tetrahidrofurano y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó 1.1 mL (2.0 mmol, 3 eq.) de una solución de bromuro de magnesio magnesio (producto inicial 3) (2 M) al tetrahidrofurano gota a gota y se agitó por 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó2 5 mL de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) . Las fases orgánicas se extrajeron con 2 x 50 mL de acetato de etilo, se lavaron con 2 x 50 mL de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron en seco. Se obtuvo un aceite amarillo el cual se sometió a cromatografía en sílice con una mezcla de heptanos/acetato de etilo (1/1 v/v) como eluyente. Se obtuvo (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico en la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 102°C. NMR (¾, DMSO) : 0.82-0.86 (t; 3H; J=8Hz); 1.14-1.17 (m; 1H) ; 1.41 (s; 31-1)1.41-1.44 (m; 1H) ; 1.49-156 (m; 1H) ; 1.67-1.70 (m; 11-1)5.74 (s; 1H) ; 7.81- 7.83 (d; 1H; J=8HZ) ; 8.13 (s; 1H) ; 8.21-8.23 (d; 1H; J= 8Hz) ; 10.15 (s; 1H) .
Síntesis 2 a 51 Síntesis 2 a 51 se describen en la Tabla 1 siguiente. Los compuestos se sintetizaron de conformidad con el procedimiento anterior reemplazando los productos iniciales 1, 2 y 3 mencionados en la Síntesis 1 por los productos iniciales mencionados en la Tabla 1. En el contexto de los datos 1H NMR mostrados en la Tabla 1, s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, q = cuartete, J = constante de acoplamiento en hertz (Hz) .
Tabla 1 Síntesis 52 (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-etil-2,6-dihidroxi-hexanoico (Compuesto 52) Preparación de conformidad con Esquema de reacción 1, Método la.
Etapa 52.1: (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 6- (terc- Butil-dimetil -silaniloxi) -2 -etil-2 -hidroxi-hexanoico Se agregaron 9.3 mL (4.65 mmol , 3 eq.) de una solución de cloruro de 4- (terc-butildimetilsiloxi) butil magnesio 0.5 M en tetrahidrofurano gota a gota a una solución se enfriada a 0°C de 400 mg (1.55 mmol, 1 eq.) de N-(2-bromo-piridin-4-il) -2-oxo-butiramida (preparada de conformidad con la Síntesis 1) en 20 mL de tetrahidrofurano . Después de 30 minutos, el medio de reacción se concentró en seco y el residuo se disolvió en 30 mL de acetato de etilo y después se lavó con una solución acuosa saturada en cloruro de amonio, y después con agua. La fase orgánica después se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró en seco bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice y eluyendo con una mezcla l/l (v/v) heptano/acetato de etilo. Se obtuvo (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 6- (terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -2-etil-2-hidroxi-hexanoico en la forma de un aceite incoloro.
Etapa 52.2: (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Etil-2,6-dihidroxi-hexanoico 1 mL (1 mmol, 1.1 eq.) de fluoruro de tetrabutil amonio como una solución 1M en tetrahidrofurano se agregó a una solución de 410 mg (0.92 mmol, 1 eq.) de (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 6- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2 -etil-2-hidroxi-hexanoico en 20 mL de tetrahidrofurano. La solución se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y después se concentró en seco. El residuo se disolvió en acetato de etilo y esta solución se lavó con una solución acuosa saturada en cloruro de amonio y después con agua. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio y después se concentró en seco bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice y eluyendo por una mezcla l/l (v/v) heptano/acetato de etilo, y después con 100% de acetato de etilo. Se obtuvo (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-etil-2 , 6-dihidroxi-hexanoico en la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 103°C. NMR (¾, DMSO) : 0.78-0.82 (t, 3 H,J = 7.4 Hz) , 1.03-1 .15 (m, 1 H) , 1.34-1.37 (m, 2 H) , 1.49-1.58 (m, 3 H) , 1.73-1 .76 (m, 2 H) , 3.32- 3.36 (m, 2H) , 4.32-4.34 (t, 1 H, J = 5.1 Hz) , 5.48 (s, 1 H) , 7.81 -7.83 (dd, 1 H, J = 5.7, 1.9 Hz) , 8.14 (d, 1 H, J = 1.9 Hz) , 8.22 (d, 1 H, J = 5.7 Hz) , 10.10 (s, 1 H) .
Síntesis 53 (2-ciano-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2 , 4 -dimetil-pentanoico (Compuesto 53) En un tubo de microondas 6 mL, se disolvió 0.2 g (0.6 mmol, 1 eq.) de (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-hidroxi-2 , 4 -dimetil-pentanoico (Síntesis 41) en 5 mL de dimetilformamida y después se agregó 0.054 g (0.6 mmol, 1 eq.) de cianuro de cobre (II) . La mezcla de reacción después se desgasificó bajo vacío, y después se agregó 0.035 g (0.03 mmol, 0.05 eq.) de tetraquis trifenilfosfina de paladio. El tubo se selló y se calentó por 1 hora a 170°C en un horno de microondas. La mezcla de reacción después se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, y después se filtró en celite; lo filtrado se lavó tres veces con 50 mL de agua, después se secó en sulfato de magnesio, y se concentró en seco bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice en elución usando una mezcla 7/3 (v/v) heptano/acetato de etilo. El producto obtenido se purificó nuevamente por cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla 99/1 (v/v) diclorometano/metanol . Se obtuvo (2-ciano-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2 , 4-dimetil-pentanoico en la forma de un aceite.
NMR (Hl, D SO) : 0.67 (m, 3H) ; 0.8 (m, 3H) ; 1.23 (s, 3H) , 1.35-1.45 (m, 1 H) ; 1.6-1.7 (m, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 5.68 (s, 1 H) ; 7.54 (d, 1 H, J=l .6 Hz) ; 7.92 (d, 1H, J=1.6Hz); 10.2 (s, H) .
Síntesis 54 N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-hidroxi-propionamida (Compuesto 54) Bajo las condiciones de preparación de N- (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2 -ciclopentil-2-hidroxi-propionamida (Síntesis 21) descritas en el Método la anterior, también se obtuvo N- (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-hidroxi-propionamida como un producto secundario de la reacción en la forma de un sólido blanco.
NMR (¾, DMSO): 1.3 (d; 3H; J=8 Hz); 3.8 (s; 3H) ; 4.1-4.2 (q; 1 H; Jl =7 Hz ; J2'=7 Hz) ; 7.3 (d; 1 H; J=1.4 Hz) ; 7.7 (d; 1 H; J=1.4 Hz) ; 10.2 (s; 1 H) .
Síntesis 55 N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-hidroxi-butiramida (Compuesto 55) Bajo las condiciones de preparación de N- (2-bromo-6 -metoxi-piridin-4 - il ) -2 -ciclopentil -2 -hidroxi-butiramida (Síntesis 9) descrita en el Método la anterior, también se obtuvo N- (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-hidroxi-butiramida como un producto secundario de la reacción en la forma de un sólido blanco.
R (¾, DMSO) : 0.9 (Tr; 3H; J=8Hz) ; 1.6 (m; 1 H) ; 1.7 (m; 1 H) ; 3.8 (s; 3H) ; 4.0 (m; 1 H) ; 5.9 (s; 1 H) ; 7.3 (d; 1 H; J=1.6Hz); 7.7 (d; 1 H; J=1.6Hz); 10.2 (s; 1 H) .
Síntesis 56 N- (2-Bromo-6-metoxi-pirimidin-4-il) -2-etil-2-hidroxi-butiramida (Compuesto 56) Se disolvieron 179 mg (0.59 mmol, 1 eq.) de éster etílico del ácido N- (2-bromo-6-metoxi-pirimidin-4-il) -oxalámico en 5 mL de tetrahidrofurano . Se agregó 0.59 mL (1.77 mmol, 3 eq.) de una solución de bromuro de etil magnesio (3 M) en tetrahidrofurano gota a gota a 0°C. Después de 30 minutos, se agregaron 5 mL de una solución de ácido clorhídrico (1 M) y 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 2 x 50 mL de agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en seco bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla 1/1 (v/v) heptano/etilo . Se obtuvo N-(2-Bromo-6-metoxi-pirimidin-4-il) -2-etil-2-hidroxi-butiramida en la forma de un sólido blanco.
NMR (Hi, DMSO): 0.8 (t; 6H; J=8Hz) ; 1.6 (m; 2H) ; 1.7-1.8 (m; 2H) ; 3.9 (s; 3H) ; 5.8 (s; 1 H) ; 8.0 (s; 1 H) ; 9.7 (s; 1 H) .
Preparación de éster etílico del ácido N- (2-Bromo-6-metoxi -pirimidin-4-il) -oxalámico : Se disolvió 120 mg (0.59 mmol, 1 eq.) de 2-bromo-6-metoxi-pirimidin-4-ilamina en 10 mL de diclorometano a 0°C. Se agregaron 0.9 mL (0.65 mmol, 1.1 eq.) de trietilamina y 80.3 mg (0.59 mmol, 1 eq.) de cloruro de etil oxalato. Después de 30 minutos, a temperatura ambiente, se agregó 30 mL de diclorometano. La fase orgánica después se lavó con 50 mL de una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y después con 2 x 50 mL de agua. La fase orgánica después se aisló y se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró en seco bajo vacío. Se obtuvo éster etílico del ácido N- (2-Bromo-6-metoxi-pirimidin-4-il) -oxalámico en la forma de un aceite amarillo pálido.
Preparación de 2-Bromo-6-metoxi-pirimidin-4-ilamina : Se agregó 85 mL (34 mmol, 2.2 eq.) de una solución de amoníaco (0.4 M) en tetrahidrofurano a 5 mg (0.32 mmol, 1 eq.) de 2 , 4 , 6-tribromo-pirimidina en un matraz de 250 mi. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró en seco bajo vacío. Se obtuvo 5.4 g de un sólido blanco. Después se mezclaron 2.5 g de este sólido con 650 mg de hidróxido de sodio en 8 mL de metanol . La mezcla se calentó a 100°C en un horno de microondas por 2 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, y después se lavó con 2 x 50 mL de agua. La fase orgánica después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en seco bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla 1/1 (v/v) heptano/acetato de etilo. Se obtuvo 2-Bromo-6-metoxi-pirimidin-4 - ilamina en la forma de un sólido blanco.
Síntesis 57 (2 -bromo-piridin-4 -il ) -amida del ácido 1-Hidroxi-ciclopentancarboxílico (Compuesto 57) Preparación de conformidad con el Esquema de reacción 1, Método Ib: Se agregaron 2.2 mL (25.9 mmol, 9 eq.) de cloruro de oxalilo, gota a gota, a una solución enfriada a 0°C de 1.13 g (8.7 mmol, 3 eq.) de ácido 1-hidroxi-ciclopentancarboxílico en 20 mL de tetrahidrofurano . La solución se agitó a 0°C por 1 hora, y después a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó en seco. El residuo se absorbió en diclorometano y se agregó a una solución de 500 mg (2.80 mmol, 1 eq.) de 5-bromo-piridin-3-ilamina en 20 mi de diclorometano. Después se agregó 1.2 mL (8.6 mmol, 3 eq.) de trietilamina . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. No quedó producto inicial. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla congelada de sodio y diclorometano. La fase orgánica se extrajo en diclorometano y después se lavó en agua dos veces, después se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró en seco bajo vacío. El residuo se precipitó en diclorometano y heptanos. Se obtuvo (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 1-hidroxi-ciclopentancarboxílico en la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 153°C. NMR (¾, DMSO) : 1.70-1.76 (m, 6 H) , 1.95-2.03 (m, 2 H) , 5.74 (s, 1 H) , 7.81-7.83 (dd, 1 H, J = 5.7, 1.9 Hz) , 8.14 (d, 1 H, J = 1.8 Hz) , 8.23 (d, 1 H, J = 5.7 Hz) , 10.35 (s, 1 H) .
Síntesis 58 (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 1-Hidroxi-ciclohexancarboxílico (Compuesto 58) Preparado en la misma forma como en la Síntesis 57, reemplazando ácido 1-hidroxiciclopentan carboxílico con ácidol-hidroxi -ciclohexan carboxílico. Se obtuvo (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 1-Hidroxi-ciclohexan carboxílico en la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 179°C. NMR (XH, DMSO) 1.15-1.28 (m, 1 H) , 1.50-1.71 (m, 9 H) , 5.61 (s, 1 H) , 7.79-7.81 (dd, 1 H, J = 5.7, 1.9 Hz) , 8.12 (d, 1 H, J = 1.8 Hz) , 8.22 (d, 1 H, J = 5.7 Hz) , 10.31 (1 H, s) .
Síntesis 59 Ester metílico del ácido 4- (2-Hidroxi-2-metil-pentanoilamino) -piridina-2 -carboxílico (Compuesto 59) Preparación de conformidad con el Esquema de reacción 1, Método le: Se agregó 377 mg (2.3 mmol 1.4 eq.) de 1,2,4-triazol a una solución de 220 mg (1.66 mmol, 1 eq.) de ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico en 20 mL de diclorometano . Esta solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió a 0°C y se agregó el metil éster de N-sulfinil 4-piridinamina 2-carboxílico. El medio se agitó por 3 horas a 0°C, después a temperatura ambiente por 16 horas. Lo precipitado se filtró y lo filtrado se lavó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico hasta H 1, y después se lavó en agua con agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y la fase orgánica después se secó sobre sulfato de sodio y después se concentró en seco bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice gel eluyendo con una mezcla l/l (v/v) de heptanos/acetato de etilo. El residuo obtenido se purificó nuevamente por cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla 2/3 (v/v) heptano/acetato de etilo. Se obtuvo éster metílico del ácido 4- (2-Hidroxi-2-metil-pentanoilamino) -piridina-2 -carboxilico en la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 122°C. NMR (¾, DMSO) 0.93-0.97 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1.25-1.38 (m, 1 H) , 1.45-1.54 (m, 1 H) , 1.55 (s, 3 H) , 1.62-1.69 (m, 1 H) , 1.95-1.98 (ra, 1 H) , 2.35 (s, 1 H) , 4.02 (s, 3 H) , 7.98-8.0 (dd, 1 H, J = 5.5, 2.2 Hz) , 8.18 (d, 1 H, J = 2.1 Hz) , 8.66 (d, 1 H, J = 5.5 Hz) , 9.06 (s, 1 H) .
Preparación de metil éster de N-sulfinil 4-piridinamin 2 -carboxílico: Se agregó 800 µ?? (11 mmol, 4.8 eq.) de cloruro de tionilo a una solución enfriada a -10°C de 320 mg (4.7 mmol, 2 eq.) de imidazol en 30 mL de diclorometano . Esta solución se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente. El cloruro de imidazolio entonces se filtró. 800 µ (11 mmol, 4.8 eq.) de cloruro de tionilo se agregó a lo filtrado a -10°C y esta nueva solución se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se agregó a -40°C a 350 mg (2.3 mmol, 1 eq.) de 4 -amino-piridina-2 -carboxílico éster metílico del ácido en 20 mL de diclorometano. Esta nueva solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Lo precipitado entonces se filtró y lo filtrado se evaporó en seco. El residuo aceitoso se usó como tal.
Preparación de ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico : Preparación de conformidad con Esquema de reacción 3 : En un matraz de tres cuellos de 50 mL, 2 g (22.71 mmol, 1 eq.) de ácido pirúvico se disolvió en 10 mi de tetrahidrofurano y la solución se enfrió a -10°C. 34.1 mL (68.14 mmol, 3 eq.) de una solución de bromuro de propilmagnesio (2 M) en tetrahidrofurano se agregaron gota a gota y la mezcla de reacción se dejó bajo agitación por 2 horas a -10°C. 50 mL de una solución acuosa de bromuro de propilmagnesio (2 M) en tetrahidrofurano se agregaron gota a gota y la mezcla de reacción se dejó agitar por 2 horas a -10°C. 50 mL de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) después se agregaron y la fase orgánica se extrajo con 2 x 50 mL de acetato de etilo, y después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en seco bajo vacío. El ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico se obtuvo entonces en la forma de un aceite amarillo ligeramente pálido.
Síntesis 60 (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2- Hidroxi-2-metil-pentanoico (Compuesto 60) Preparación de conformidad con Esquema de reacción 1, Método le: En un matraz de cuello único de 50 mL se introdujeron 500 mg (2.4 mmol, 1 eq.) de 2 bromo-6-metoxi-piridin-4-ilamina, al cual se agregó 20 mL de tolueno y 586 mg (4.92 mmol, 2 eq. ) de cloruro de tionilo, y la mezcla se calentó a reflujo por 3 horas. El medio de reacción se concentró en seco bajo vacío, y el residuo se regresó a la solución en 20 mL de acetonitrilo . 325 mg (2.46 mmol, 1 eq.) de 2 -hidroxi-2 -metil-pentanoico ácido después se agregaron a temperatura ambiente. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 4 horas, después a 60°C por 3 días, y la mezcla de reacción después se concentró en seco. El residuo se disolvió en 50 mL de acetato de etilo. La solución se lavó dos veces con 50 mL de una solución acuosa saturada con cloruro de amonio, y después dos veces con 50 mL de agua. La fase orgánica después se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró en seco bajo vacío. Se obtuvo un aceite marrón el cual se purificó por cromatografía en sílice con una mezcla 1/1 (v/v) de heptano/acetato de etilo como el eluyente. Entonces se obtuvo un sólido marrón y se purificó por cromatografía en sílice C18 injertado con una mezcla de agua/acetonitrilo como el eluyente (gradiente 5 a 100% de acetonitrilo) . (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil-pentanoico se obtuvo en la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 122°C. NMR K, DMSO) : 0.9 (t; 3H; J=4 Hz) ; 1.1 -1.3 (m; 1 H) ; 1.4 (s; 3H) ; 1.4-1 .5 (m; 1 H); 1.6 (m; 1 H) ; 1.7 (m; 1 H) ; 3.9 (s; 3H) ; 5.8 (s; 1 H) ; 7.4 (d; 1 H; J=l .4 Hz) ; 7.8 (d; 1 H; J=l .4 Hz) ; 10.2 (s; 1 H) .
Síntesis 61 (6-bromo-2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-4 - il ) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil-pentanoico (Compuesto 61) 2 gotas de ácido bromhídrico a 45% en ácido acético se agregaron a una solución de 100 mg (0.31 mmol, 1 eq.) de (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico (Síntesis 60) en 5 mL de ácido acético. Esta solución se calentó a reflujo por 6 horas. El solvente se evaporó y el residuo se absorbió por acetato de etilo y se lavó con agua. La fase extraída se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se recolectaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó en sílice gel y eluyó por una mezcla 7/3 (v/v) de heptano/acetato de etilo. (6-bromo-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-4-il) -amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico se obtuvo en la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión = 188°C. NMR (¾, DMSO) 0.82-0.85 (t, 3 H, J = 7.3 Hz) , 1.12-1.15 (m, 1 H) , 1.30 (s, 3 H) , 1.39-1.54 (m, 2H) , 1.63-1 .66 (m, 1 H) , 5.69 (s, 1 H) , 7.11 (s, 1 H) , 7.51 (s, 1 H) , 9.96 (s, 1 H) .
Síntesis 62 N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2 -hidroxi-2 -metil-butiramida (Compuesto 62) Preparación de conformidad con Esquema de reacción 1, Método le: (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-hexanoico se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Síntesis 6 reemplazando ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico por ácido 2-hidroxi-2-metil-butírico. N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-hidroxi-2-metil-butiramida se obtuvo en la forma de un sólido blanco.
NMR (¾, DMSO): 0.8 (t; 3H; J= 8Hz) ; 1.3 (s; 3H) ; 1.6 (m; 1 H) ; 1.7 (m; 1 H) ; 3.81 (s; 3H) ; 5.7 (s; 1 H) ; 7.3 (d; 1 H; J=1.5 Hz); 7.7 (d; 1 H; J=1.4 Hz) ; 10.1 (s; 1 H) .
Síntesis 63 (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-hexanoico (Compuesto 63) Preparación de conformidad con Esquema de reacción 1, Método le: (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-hexanoico se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en la Síntesis 60 reemplazando ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico por ácido 2 -hidroxi-hexanoico . (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-hexanoico se obtuvo en la forma de un aceite incoloro.
NMR (1H, DMSO) : 0.9 (t; 3H; J=8Hz) ; 1.3 (m 4H) ; 1.5-1.6 (m; 1 H) ; 1.6-1 .7 (m; 1 H) ; 3.8 (s; 3H) ; 4.0-4.1 (m; 1 H) ; 5.9 (s; 1 H) ; 7.3 (d; 1 H;J=1 .4 Hz); 7,7 (d; 1 H; J=l .5 Hz) ; 10.2 (s; 1 H) .
Síntesis 64 (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-isopropil-pentanoico (Compuesto 64) Preparación de conformidad con Esquema de reacción 2, Método Id: Etapa 64.1: éster etílico del ácido N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -oxalámico En un matraz de tres cuellos de 250 mL bajo nitrógeno, y a temperatura ambiente, 10 g (49.25 mmol, 1 eq.) de 2-bromo-6-metoxi-piridina-4-ilamina (producto inicial 1 ) se disolvieron parcialmente en 100 mL de diclorometano . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y después se agregaron 7.51 mL (54.18 mmol, 1.1 eq.) de trietilamina, seguido por 5.50 mL (49.25 mmol, 1 eq.) de cloruro de etil oxalato gota a gota. Después de 1 hora a temperatura ambiente, 250 mL de agua se agregaron seguidos por 150 mL de diclorometano. La fase orgánica después se extrajo y se lavó dos veces con 150 mL de una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio, después con 150 mL de una solución acuosa saturada con cloruro de amonio, y después dos veces con agua. Después del secado sobre sulfato de magnesio, la fase orgánica se concentró bajo vacío y el residuo se trituró en éter dietílico. Ester etílico del ácido N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4 - il ) -oxalámico se aisló en la forma de un sólido blanco rosado.
Etapa 64.2: ácido N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -oxalámico En un matraz de tres cuellos de 500 mL bajo nitrógeno y a temperatura ambiente, 6.70 g (22.10 mmol, 1 eq.) éster etílico del ácido de N- (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -oxalámico (22.10 mmol, 1 eq. ) se disolvió en una mezcla de 210 mL de tetrahidrofurano y 23 mL de metanol . 4.42 g (1 10.52 mmol, 5 eq.) de hidróxido de sodio se agregaron a -20 °C bajo agitación. Después de 1 hora a -10°C, la mezcla de reacción se vertió en 200 mL de agua y aproximadamente 9 mL de ácido clorhídrico acuoso (12 N) se agregaron hasta pH 2. La fase orgánica se extrajo con 250 mL de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en seco bajo vacío. El residuo sólido blanco se trituró en éter dietílico. Ácido N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -oxalámico se aisló en la forma de un sólido blanco.
Etapa 64.3: N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -N1 -metoxi-N1 -metil-oxalamida En un matraz de tres cuellos de 500 mL bajo nitrógeno, y a temperatura ambiente, 11.60 g (42.17 mmol, 1 eq. ) de ácido N- (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -oxalámico se suspendió en 400 mL de tetrahidrofurano, y después 1354 g (42.17 mmol, 1 eq.) de tetrafluoroborato de 2-(l H-benzotriazol- 1-il ) - 1, 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio se agregaron. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, 21.77 mL (126.51 mmol, 3 eq.) de N, N-diisopropiletilamina y 4.11 g (42.17 mmol, 1 eq.) de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina se agregaron. Después de 3 horas y 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 400 mL de ácido cítrico acuoso al 5%. Se agregaron 400 mL de acetato de etilo y la fase orgánica se extrajo y después se lavó con 300 mL de una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio y dos veces con 300 mL de agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio. Después de concentración seca bajo vacio, ácido N- (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il ) - 1 -metoxi- ' -metil-oxalamida se aisló en la forma de un sólido blanco.
Etapa 64.4: N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -3-metil-2-oxo-butiramida En un matraz de tres cuellos de 100 mL bajo nitrógeno, y a temperatura ambiente, 2.5 g (7.86 mmol, 1 eq. ) de N- (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -N' -metoxi-N 1 -metil-oxalamida se disolvieron en 75 mL de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se enfrió a -15°C, y después 7.86 mL (23.58 mmol, 3 eq.) de una solución de cloruro de dipropilmagnesio (producto inicial 2) (3 M) entonces se agregaron al tetrahidrofurano . Después de 30 minutos bajo agitación a 0°, la mezcla de reacción se trató con 200 mL de una solución acuosa saturada con cloruro de amonio. La fase orgánica se extrajo con 200 mL de acetato de etilo, después se lavó dos veces con 100 mL de agua, después se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró en seco bajo vacio. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en sílice eluyendo con una mezcla de 9/1 (v/v) de heptano/acetato de etilo. N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -3-metil-2-oxo-butiramida se aisló en la forma de un sólido blanco.
Etapa 64.5: (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il ) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-isopropil-pentanoico En un matraz de tres cuellos de 50 mL bajo nitrógeno y a temperatura ambiente, 0.45 g (1.49 mmol, 1 eq. ) de N- ( 2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il ) -3-metil-2-oxo-butiramida se disolvieron en 13.5 mL de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se enfrió a -20°C, y después 2.24 mL (4.48 mmol, 3 eq.) de una solución de bromuro de n-propilmagnesio (2 M) (producto inicial 3) se agregaron rápidamente al tetrahidrofurano. Después de 10 minutos bajo agitación a -10°, la mezcla de reacción se vertió en 30 mL de una solución acuosa saturada con cloruro de amonio. La fase orgánica se extrajo con 30 mL de acetato de etilo, se lavó con 30 mL de agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de sílice eluyendo con una mezcla de 9/1 (v/v) de heptano/acetato de etilo. Se recuperó un producto en la forma de un aceite el cual se trituró con diisopropil éter y heptanos. (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-isopropil-pentanoico se aisló en la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión - 1 16°C. NMR (XH, DMSO) : 0.78-0.88 (m. 6H) ; 1.03 (m, 1 H) ; 1.4-1.7 (m, 3H) ; 1.94 (m; 1 H) ; 3.8 (s, 3H) ; 5.33 (s, 1 H) ; 7.33 (d, J=1.4 Hz, 1 H) ; 7.73 (d, J=l.4 Hz, 1 H) ; 9.9 (s, 1 H) .
Síntesis 65 a 70 Las Síntesis 65 a 70 se describen en la Tabla 1 siguiente .
Los compuestos se sintetizaron de conformidad con el procedimiento anterior reemplazando los productos iniciales 1, 2 y 3 mencionados en la Síntesis 64 por los productos iniciales mencionados en la Tabla 2. En el contexto del 1H NMR los datos son mostrados en la Tabla 2, s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, q = cuartete, J = constante de acoplamiento en hertz (Hz) .
Tabla 2 Síntesis 71 (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido (R) -2-Hidroxi-2, 4-dimetil-pentanoico (Compuesto 71A) (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido (S) -2-Hidroxi-2 , 4-dimetil-pentanoico (Compuesto 71 B) Los dos enantiómeros de la mezcla racémica preparada en la Síntesis 41 se separaron por HPLC (cromatografía líquida de alta presión) en una fase estacionaria quiral Chiralpak tipo la, Chiral Technologies, diámetro 2 cm, longitud 25 cm, eluyendo con 93/7 (v/v) de heptano/isopropanol que contiene 0.1 % (v/v) de ácido trifluoroacético . La velocidad de flujo fue 18 mL/minuto. El volumen de inyección fue 1 mL de una solución de 20 mg de la mezcla racémica disuelta en una mezcla 1/1 (v/v) de heptano/isopropanol. Los tiempos de retención de los dos enantiómeros fueron 8.38 minutos y 9.70 minutos. Después de 6 inyecciones, 40 mg de los dos enantiómeros se obtuvieron como aceites después de la evaporación del solvente.
Análisis 71 Se realizó análisis adicional usando HPLC quiral (Chiralpak tipo la, Chiral Technologies, 250 x 4.6 mm, eluyente 93/7 (v/v) de heptano/isopropanol que contiene 0.1 % (v/v) de ácido trifluoroacético con una velocidad de flujo de 1 mL/minuto por 20 minutos. El Compuesto 71A tiene un tiempo de retención de 6.77 minutos, y el Compuesto 71B tiene un tiempo de retención de 8.71 minutos.
La configuración absoluta del Compuesto 71B se determinó usando difracción de rayos-X (X D) , y se encontró por ser la configuración (S) . Por consiguiente, el Compuesto 71A se determinó por estar en la configuración (R) .
Síntesis 72-80 La separación de los enantiómeros en un número de mezclas racémicas (obtenidas en las síntesis anteriores) se realizó en la misma manera como se describe en la Síntesis 71. El análisis se hizo en la misma manera como se describe en el Análisis 71, con las siguientes modificaciones: Estudios Biológicos Estudio Las N- (pirid-4 -il) amidas y N- (pirimidin-4-il) amidas como se describe en la presente presentan propiedades inhibidoras del receptor andrógeno (AR) . Esta actividad de inhibición de AR se midió en el ensayo de transactivación por las constantes de disociación KdR (reposo) , KdA (activa) , y Kdapp (aparente) .
Un compuesto puede decirse que es un inhibidor de AR si tiene una constante de disociación, Kdapp, de menos de o igual a 1 µ?, y una relación KdR/KdA de menos de o igual a 10 en un ensayo de transactivación.
Los inhibidores del receptor de tipo AR preferidos tienen una constante de disociación de menos que o igual a 500 nM, y más preferiblemente menor que o igual a 100 nM.
El ensayo de transactivación se llevó a cabo en la línea celular PALM (Luciferasa MMTV del receptor andrógeno PC3) , la cual es un transíectante estable que contiene los plásmidos PMMTV-neo-Luc (gen reportero) y pSG5puro-AR.
En este estudio, se determinó la afinidad de cada compuesto de ensayo para los 2 estados del receptor (KdR y KdA) junto con la Kd aparente (KdApp) . Esta constante depende de las 2 Kd (KdR y KdA) , pero también depende del equilibrio inicial del receptor entre el estado activo y el estado de reposo (L0) y de su velocidad de expresión. Se determina por la siguiente fórmula: 1/KdApp = (Lo/ (1+Lo) ) x ( 1/KdR) + (l/(l+L0)) x ( 1/KdA) Para determinar estas constantes, "curvas cruzadas" del compuesto de ensayo contra un agonista de referencia, metiltrienolona, se llevan a cabo en una placa de 96 cavidades. El compuesto de ensayo se usa en 10 concentraciones y el agonista de referencia en 7 concentraciones .
Los valores de Kdapp para un número de compuestos son reportados en la Tabla 3.
Tabla 3 Los siguientes compuestos se encontraron por tener un Kdapp de 10 µ? o menos: Compuestos 1, 8, 9, 13, 19, 23, 24, 25, 27, 32, 38, 41, 43, 51, 59, 60, 64, 66, 68, 69, 71A, 71B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B, 80A, y 80B.
Los siguientes compuestos se encontraron por tener un Kdapp de 1 µ? o menos : Compuestos 1, 8, 9, 13, 19, 23, 24, 25, 27, 32, 38, 41, 43, 51, 60, 64, 66, 68, 69, 71A, 71B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B, 80A, y 80B.
Los siguientes compuestos se encontraron por tener un Kdapp de 300 nM o menos : Compuestos 1, 8, 9, 13, 19, 23, 24, 25, 27, 32, 38, 41, 43, 51, 60, 64, 66, 68, 71A, 71B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B, 80A, y 80B.
Los siguientes compuestos se encontraron por tener un Kdapp de 100 nM o menos : Compuestos 1, 8, 9, 13, 19, 23, 25, 32, 41, 43, 51, 60, 64, 66, 68, 71A, 71 B, 72A, 72B, 73A, 73B, 74A, 74B, 75A, 75B, 76A, 76B, 77A, 77B, 78A, 78B, 79A, 79B, y 80A.
Los siguientes compuestos se encontraron por tener un Kdapp de 30 nM o menos : Compuestos 8, 9, 13, 19, 23, 25, 41, 51, 64, 68, 71 A, 71 B, 72A, 73A, 74A, 74B, 76A, 77A, 77B, 79B, y 79A.
Estudio 2 Estudio in vivo Modelo Animal con Reducción en el Tamaño de las Glándulas Sebáceas El modelo de la glándula sebácea de la oreja de un hámster Sirio descrito por Plewig y Luderschmidt en J. Inv. Derm. , (1977), pp . 171-176 es una herramienta clásica para el estudio in vivo de la función de la glándula sebácea. En efecto, las caras internas de los lóbulos de la oreja del hámster contienen un alto número de glándulas sebáceas descritas por ser similares a aquellas de los folículos sebáceos humanos en términos de ciertas características, que incluyen su morfología y respuesta a andrógenos y anti-andrógenos . En efecto, el crecimiento y lipogénesis de las glándulas sebáceas en su cara interna de la oreja de los hámsteres Sirios depende de los andrógenos. La actividad anti-adrogénica de los compuestos de ensayo puede ser fácilmente evaluada midiendo el tamaño de las glándulas sebáceas. Sin embargo, este modelo ha sido seleccionado para evaluar la eficacia de los antagonistas del receptor con los andrógenos en las glándulas sebáceas.
Los compuestos de ensayo se evaluaron de conformidad con el siguiente protocolo: hámsteres macho de 10 semanas de edad se trataron diariamente por 24 días en la cara interna de la oreja derecha con 30 µL de una solución del compuesto de ensayo para ser evaluado en etanol absoluto. Por cada compuesto de ensayo, los grupos se trataron con soluciones a un intervalo de concentraciones (por ejemplo, de 0.01 g%/mL hasta 3 g%/mL) , así como también se usó etanol absoluto como un control. (Una concentración de 3 g%/mL significa una concentración de 0.03 g/mL.) Al final del estudio, se tomaron muestras de las orejas tratadas. La piel de la cara interna de la oreja se separó del cartílago. Bajo una lupa amplificante binocular, dos zonas de 4 mm2 fueron numeradas . El tamaño de las glándulas sebáceas se midió en las imágenes numéricas recortando manualmente las glándulas por medio de software de análisis de imagen (TINA.20) . Por cada imagen se midieron algunas veinte glándulas. El área promedio de las glándulas sebáceas se calculó para cada grupo de tratamiento.
Se realizó una prueba t de Student para grupos independientes comparando cada dosis con el vehículo para comparar el tamaño promedio de las glándulas sebáceas como una función de las dosis aplicadas. Cuando la evolución del efecto es representada gráficamente como una función de la dosis administrada del compuesto de ensayo, la curva obtenida es sigmoide en forma. En la parte mediana, esta sigmoide puede compararse con una línea recta. La dosis que corresponde a 50% del efecto máximo corresponde gráficamente al punto localizado en el centro de la sección lineal definido como "50 dosis efectivas" . Esta DE5o caracteriza la potencia del compuesto de ensayo.
Los resultados obtenidos en este ensayo para ciertos compuestos descritos en la presente se muestran en la Tabla 4. Por ejemplo, para el Compuesto 1, 50% del efecto máximo se observó a una concentración de 0.2 g%/mL.
El porcentaje de reducción en el tamaño de la glándula sebácea observado después del tratamiento con'l g%/mL de solución del compuesto de ensayo, comparado con el control, también se muestra en la Tabla 4. Por ejemplo, para el Compuesto 1, una concentración de 1 g%/mL provoca un 53% de reducción en el tamaño de las glándulas sebáceas comparado con el control .
Tabla 4 Lo anterior ha sido descrito con los principios, modalidades preferidas, y modos de operación de la presente invención. Sin embargo, la invención no debe ser construida como limitada las modalidades particulares discutidas. Preferiblemente, las modalidades descritas anteriormente deben ser consideradas como ilustrativas en lugar de restrictivas, y se debe apreciar que se pueden hacer variaciones en aquellas modalidades por trabajadores expertos en la técnica sin apartarse del alcance de la presente invención .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (77)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de fórmula (1), o una sal, hidrato, solvato del mismo farmacéuticamente aceptable: caracterizado porque: R1 es alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, -S (O) m-alquilo Ci-6, fluroalquilo Ci_6, fluoroalquiloxi C1-6, alquilo Ci_6-OH, - (CH2) i-alquiloxi C1-6, - ( CH2 ) jO-fluroalquilo C 1-6, CORa, CN, N02, NR5R6, o un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3_7, alquiloxi Ci-6, -S (0) n-alquilo C1-6, fluoroalquilo Ci-6, fluoroalquiloxi C1-6, alquilo Ci-S-0H, (CH2) k-alquiloxi Ci_6, - (CH2) ?-0-fluroalquilo Ci-6, C0Rb, CN, N02, NR5'R6', OH, O un átomo de halógeno; R3 y R4 son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo C1 -C12 , cicloalquilo C3-9, fluroalquilo C1-6, -alquilo C 1-6-OH, - (CH2) p-alquiloxi C 1-6, - (CH2 ) q-cicloalquilo C3-9/ - (CH2) r-fluroalquilo Ci_6, - (CH2 ) s-0-fluroalquilo Ci-6, fenilo, heteroarilo, grupo heterociclilo, - (CH2) t_fenilo, o - (CH2) v-heteroarilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc; y adicionalmente , R3 y R4, junto con el átomo de carbono que portan, pueden formar un grupo cicloalquilo C3-9 o un grupo heterociclilo, tal como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidro-l-oxo-tiopiranilo, o tetrahidro-1 , 1-dioxo- tiopiranilo; R° es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi Ci-6, -S (O) u-alquilo Ci-6, fluroalquilo C1-6, fluoroalquiloxi Ci-6, alquilo Ci_6-0H, C0Rd, CN, N02, NR9R10, OH, o un átomo de halógeno; Ra, Rb, y Rd son idénticos o diferentes y son alquilo Ci-6, alquiloxi C1-6, o NR7R8; R5, R5', Rs, R6', R7, R8, R9 y R10 son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo 0?.6, cicloalquilo C3-7, o - (CH2) w-cicloalquilo C3-7; y adicionalmente, R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo; y adicionalmente, R5 ' y R61 , junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo; y adicionalmente, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo; y adicionalmente, R9 y Ri0, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar un grupo heterociclilo;
1. j, k, 1, p, q, r, s, t, v, y w son diferentes o idénticos y son 1, 2 o 3; m, n, y u son diferentes o idénticos y son 0, l o 2; y X es CH o N.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es N.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es un átomo de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, metoxi, etoxi, isopropoxi, tiometilo, tioetilo, tioisopropilo, o metilsulfona .
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es un átomo de halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, tiometilo, tioetilo, trifluorometilo, nitrilo, o metilsulfona.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es un átomo de halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, o nitrilo.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es un átomo de bromo o metoxi.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es un átomo de bromo .
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es metoxi .
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, nitrilo, nitro, metoxi, etoxi, isopropoxi, tiometilo, tioetilo, o tioisopropilo .
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, tiometilo, tioetilo, o trifluorometilo .
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno, metilo, o metoxi.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno .
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 es metoxi .
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-12, cicloalquilo C3-9, -(CH2)q-cicloalquilo C3-9, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)t-fenilo, o - (CH2) v-heteroarilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, o fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos R°.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, o fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos R°.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-ß, cicloalquilo C3-7, o fenilo.
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, o fenilo.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno .
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es alquilo Ci-8.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o isobutilo.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es metilo.
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es cicloalquilo C3-7.
25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 es fenilo .
28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R4 es alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, -alquilo Ci-6-??, o -(CH2)t_ fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos Rc.
29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R4 es alquilo Ci-8.
30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R4 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, o isoheptilo.
31. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R4 es alquilo C3-8.
32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R4 es propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, o isoheptilo .
33. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R4 es isobutilo .
34. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R4 es cicloalquilo C3-7.
35. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
36. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R4 es fenilo, en donde fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres idénticos o diferentes grupos R°.
37. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 y R4, junto con el átomo de carbono que los portan, forman un grupo cicloalquilo C3-9.
38. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R3 y R4, junto con el átomo de carbono que los portan, forman un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
39. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque cada Rc, si se presenta, es idéntico o diferente y es alquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6, fluoroalquilo Ci-6, fluoroalquiloxi Ci-6, OH, o un átomo de halógeno.
40. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque cada Rc, si se presenta, es idéntico o diferente y es alquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6, OH, o un átomo de halógeno.
41. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque cada Rc, si se presenta, es idéntico o diferente y es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, metoxi , etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tere-butoxi, OH, un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un átomo de bromo.
42. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque cada Rc, si se presenta, es idéntico o diferente y es metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, OH, un átomo de flúor, un átomo de cloro, o un átomo de bromo.
43. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, caracterizado porque: R5, R5 ' , R6, R6', R7, R8, R9 y R10, si se presentan, son idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, o - (CH2) «-cicloalquilo C3-7; y adicionalmente , R5 y Re, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; y adicionalmente, R5' y R6' , junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo ; y adicionalmente, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo; y adicionalmente , R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno que portan, pueden formar azetidinilo, pirolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, o piperazinilo .
44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto seleccionado a partir de los siguientes compuestos, o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable : (2-bromo-piridin-4-il) -amida de ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico (Compuesto No. 1) ; (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Etil-2-hidroxi-5-metil-hexanoico (Compuesto No. 2) ; N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2 -hidroxi-2 - (4-metoxi-fenil) -propionamida (Compuesto No. 3); (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2 , 4-dimetil-pentanoico (Compuesto No. 4); (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Etil-2-hidroxi-hexanoico (Compuesto No. 5) ; (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-propil -pentanoico (Compuesto No. 6) ; N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-ciclohexil-2-hidroxi- buritramida (Compuesto No. 7) ; (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil-hexanoico (Compuesto No. 8); N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-ciclopentil-2-hidroxi-buritramida (Compuesto No. 9); N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-hidroxi-2- (2-metoxi-fenil) -propionamida (Compuesto No. 10); (2 , 6 -dimetoxi -pirimidin-4 - il ) -amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico (Compuesto No. 11) ,- (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2- Hidroxi-2-metil-octanoico (Compuesto No. 12); N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-etil-2-hidroxi-3 -metil-buritramida (Compuesto No. 13); N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-hidroxi-2-metil-propionamida (Compuesto No. 14) ; N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-hidroxi-2 -metil-buritramida (Compuesto No. 15) ; (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Etil-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (Compuesto No. 16) ; N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-ciclopentil-2-hidroxi-propionamida (Compuesto No. 17) ; (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi -2 -metil-heptanoico (Compuesto No. 18) ; (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Etil-2-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 19); (2-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2 , -dimetil-pentanoico (Compuesto No. 20); N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-ciclopentil-2-hidroxi-propionamida (Compuesto No. 21); N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-etil-2-hidroxi-buritramida (Compuesto No. 22) ; (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Butil-2-hidroxi-hexanoico (Compuesto No. 23); N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -2-metil-buritramida (Compuesto No. 24); N- (2 -Bromo-6-metoxi-piridin-4 -il ) -2 -hidroxi-2 , 3 -dimetil-buritramida (Compuesto No. 25) ; N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2 -hidroxi-2 -metil-4-fenil-buritramida (Compuesto No. 26); 2- (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- (2-metoxi-piridin-4-il) -propionamida (Compuesto No. 27); N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-hidroxi-4- (2-metoxi-fenil) -2-metil-buritramida (Compuesto No. 28); (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-propil-pentanoico (Compuesto No. 29) ; 3- (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- (2-metoxi-piridin-4 -il) -2-metil-propionamida (Compuesto No. 30); N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-etil-2-hidroxi-buritramida (Compuesto No. 31) ; N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-hidroxi-2-fenil- propionamida (Compuesto No. 32) ; N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-hidroxi-2-metil-3-fenil-propionamida (Compuesto No. 33); (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil-heptanoico (Compuesto No. 34) ; N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-hidroxi-2- (3-metoxi-fenil) -propionamida (Compuesto No. 35); (2-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Etil-2-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 36); N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) -2-metil-buritramida (Compuesto No. 37) ; N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2 -hidroxi-2 -metil-propionamida (Compuesto No. 38); (2-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico (Compuesto No. 39) ; (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil-octanoico (Compuesto No. 40); (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2 , 4-dimetil-pentanoico (Compuesto No. 41); (2-bromo-6-metil-piridin-4-il) -amida del ácido 2- Hidroxi-2-metil-hexanoico (Compuesto No. 42); N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2-hidroxi-2-metil-4-fenil-buritramida (Compuesto No. 43); N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2 -hidroxi-2 -fenil-propionamida (Compuesto No. 44); (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-metil-hexanoico (Compuesto No. 45) ; (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Etil-2-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 46); N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-buritramida (Compuesto No. 47) ; (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Etil-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (Compuesto No. 48) ,- 2-Etil-2-hidroxi-hexanoico (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido (Compuesto No. 49) ; (2-trifluorometil-piridin-4-il) -amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico (Compuesto No. 50) ; N- (2-Bromo-piridin-4-il) -2 -ciclopentil-2 -hidroxi-buritramida (Compuesto No. 51) ; (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Etil-2,6-dihidroxi-hexanoico (Compuesto No. 52); (2-ciano-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2 , 4-dimetil-pentanoico (Compuesto No. 53); N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-hidroxi-propionamida (Compuesto No. 54); N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-hidroxi-buritramida (Compuesto No. 55); N- (2-Bromo-6-metoxi-pirimidin-4-il) -2-etil-2-hidroxi-buritramida (Compuesto No. 56); (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 1-Hidroxi- ciclopentancarboxílico (Compuesto No. 57) ; (2-bromo-piridin-4-il) -amida del ácido 1-Hidroxi-ciclohexancarboxílico (Compuesto No. 58) ; éster metílico del ácido 4- (2-Hidroxi-2-metil-pentanoilamino) -piridin-2-carboxílico (Compuesto No. 59); (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico (Compuesto No. 60) ; (6-bromo-2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-4 -il ) -amida del ácido 2-hidroxi-2-metil-pentanoico (Compuesto No. 61); N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2 -hidroxi-2 -metil-buritramida (Compuesto No. 62); (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-hexanoico (Compuesto No. 63); (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-isopropil-pentanoico (Compuesto No. 64) ; (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Butil-2-hidroxi-hexanoico (Compuesto No. 66); N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2,2-diciclopentil-2-hidroxi-acetamide (Compuesto No. 67); N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2 -hidroxi-2 -isopropil-3-metil-buritramida (Compuesto No. 68) ; N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-hidroxi-2-(tetrahidro-piran-4-il) -propionamida (Compuesto No. 69); (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2-propil-hexanoico (Compuesto No. 70) ; N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-ciclopropil-2-hidroxi-propionamida (Compuesto No. 81) ; N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-ciclopropil-2-hidroxi-buritramida (Compuesto No. 82) ; N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2-ciclobutil-2-hidroxi-buritramida (Compuesto No. 83) ; N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2,2-diciclopropil-2-hidroxi-acetamida (Compuesto No. 84) ; N- (2-Bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -2 , 2-diciclobutil-2-hidroxi-acetamida (Compuesto No. 85) ; (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Ciclopropil-2-hidroxi-pentanoico (Compuesto No. 86) ; (2-bromo-6-metoxi- piridin-4-il) -amida del ácido 2-Ciclopropil-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (Compuesto No. 87) ; y (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Ciclobutil-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (Compuesto No. 88) .
45. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque si R3 y R4 son diferentes, entonces el átomo de carbono al cual R3 y R4 están unidos es en la configuración (S) .
46. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque si R3 y R4 son diferentes, entonces el átomo de carbono al cual R3 y R4 están unidos es en la configuración (R) .
47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el siguiente compuesto, o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable: (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido 2-Hidroxi-2 , 4 -dimetil-pentanoico (Compuesto No. 41) .
48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el siguiente compuesto, o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable: (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida de ácido {R) -2-Hidroxi-2 , 4 -dimetil -pentanoico (Compuesto No. 71 A) .
49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es el siguiente compuesto, o una sal, hidrato, o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable: (2-bromo-6-metoxi-piridin-4-il) -amida del ácido (S) -2-Hidroxi-2, 4 -dimetil-pentanoico (Compuesto No. 71 B) .
50. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, y un portador, diluyente o excipiente .
51. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable .
52. Un método para preparar una composición farmacéutica caracterizado porque comprende la etapa de mezclar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
53. Un método para modular (por ejemplo, inhibir) un receptor andrógeno, in vitro o in vivo, caracterizado porque comprende poner en contacto el receptor andrógeno con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49.
54. Un método para modular (por ejemplo, inhibir) un receptor andrógeno en una célula, in vitro o in vivo, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49.
55. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para usarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal .
56. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para usarse en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno que es aliviado por la modulación (por ejemplo, inhibición) de un receptor androgeno .
57. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para usarse en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente del androgeno .
58. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para usarse en un método de tratamiento de una enfermedad o tratamiento dermatológico; una enfermedad o trastorno de la(s) glándula (s) sebácea (s) ;¦ acné; hiperseborrea; piel aceitosa; dermatitis seborréica; hiperpilosidad o hirsutismo; dermatits atópica; o alopecia androgénica.
59. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para usarse en un método de tratamiento de acné.
60. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que es aliviado por la modulación (por ejemplo, inhibición) de un receptor androgeno.
61. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente del andrógeno.
62. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o tratamiento dermatológico; una enfermedad o trastorno de la(s) glándula(s) sebácea(s); acné; hiperseborrea ; piel aceitosa; dermatitis seborréica; hiperpilosidad o hirsutismo; dermatits atópica; o alopecia androgénica.
63. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de acné.
6 . Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno que es aliviado por la modulación (por ejemplo, inhibición) de un receptor andrógeno, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, a un paciente en necesidad de tal tratamiento .
65. Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente del andrógeno, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
66. Un método de tratamiento de una enfermedad o tratamiento dermatológico; una enfermedad o trastorno de la(s) glándula(s) sebácea(s); acné; hiperseborrea; piel aceitosa; dermatitis seborréica; hiperpilosidad o hirsutismo; dermatits atópica; o alopecia androgénica; caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, a un paciente en necesidad de tal tratamiento .
67. Un método de tratamiento de acné, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, a un paciente en necesidad de tal tratamiento .
68. Un kit caracterizado porque comprende (a) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49; e (b) instrucciones para uso.
69. Una composición cosmética caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, y un portador, diluyente o excipiente cosmético.
70. Una composición cosmética de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque está en la forma de un ungüento, una crema, una leche, una pomada, un gel, una suspensión (por ejemplo, una suspensión de microesfera o nanoesfera, ampollas poliméricas o lipídicas, o parches gelificados o poliméricos que permiten la liberación controlada, un polvo, una ampolla lipidica o polimérica, un algodón con alcohol, un detergente sintético, una solución, un atomizador, una espuma, una barra, un jabón, una base limpiadora, o un champú.
71. Un método no terapéutico para el cuidado corporal y/o cuidado del cabello, caracterizado porque comprende aplicar al cuerpo y/o cabello de un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49.
72. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en un método no terapéutico para el cuidado corporal y/o cuidado del cabello.
73. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para usarse en un método no terapéutico para el cuidado corporal y/o cuidado del cabello.
74. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para la manufactura de composición cosmética para uso en un método no terapéutico para el cuidado corporal y/o cuidado del cabello.
75. Un método no terapéutico para el cuidado corporal y/o cuidado del cabello, caracterizado porque comprende aplicar al cuerpo y/o cabello de un sujeto una cantidad efectiva de una composición cosmética que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49.
76. Uso de una composición cosmética que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en un método no terapéutico para el cuidado corporal y/o cuidado del cabello.
77. Una composición cosmética caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para usarse en un método no terapéutico para el cuidado corporal y/o cuidado del cabello.
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