MX2014004008A - Metodos farmaceuticos y composiciones topicas que contienen acitretin. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a métodos y composiciones para administración tópica de acitretin. Más específicamente, la presente invención se relaciona a métodos y composiciones para el tratamiento o prevención o reducción de síntomas o signos de condiciones dermatológicas utilizando acitretin en una administración tópica. Más específicamente, la presente invención se relaciona a métodos y composiciones que contienen acitretin que son efectivas para el tratamiento o prevención o reducción de síntomas o signos de queratosis, en particular queratosis actínica.

Description

MÉTODOS FARMACÉUTICOS Y COMPOSICIONES TÓPICAS QUE CONTIENEN ACITRETIN ANTECEDENTES 1. Campo La presente invención se dirige a métodos y composiciones para administración tópica de acitretin. Más específicamente, la presente invención se relaciona a métodos y composiciones para el tratamiento o prevención o reducción de síntomas o signos de condiciones dermatológicas utilizando acitretin en una administración tópica. Más específicamente, la presente invención se relaciona a métodos y composiciones que contienen acitretin que son efectivos para el tratamiento o prevención o reducción de síntomas o signos de queratosis, en particular queratosis actínica. 2. Descripción de la Técnica Relacionada a. Acitretin El acitretin (ácido ( (22?, 42?, 62?, 82?) -9- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenil ) -3, 7-dimetilnona-2 , 4, 6, 8-tetraenoico) es un análogo aromático sintético de ácido retinoico (derivado de Vitamina A) indicado para el tratamiento de psoriasis severa, trastornos de queratinización y otras dermatosis responsivas a etretinato. El acitretin es un metabolito activo de etretinato. El acitretin está disponible como cápsulas y tabletas orales para el tratamiento sistémico. El acitretin es una causa conocida de defectos de nacimiento cuando es absorbido sistémicamente . El acitretin se desarrolló primero en los años de 1970 por Hoffmann LaRoche Inc .

La Patente de los Estados Unidos No. 4,105,681 describe una síntesis de acitretin. b. Queratosis actínica La queratosis actínica (también llamada "queratosis solar" y "queratosis senil") es uná condición premaligna de parches gruesos, escamosos o costrosos de la piel. La queratosis actínica requiere tratamiento, ya que en algunos casos progresará a carcinoma de célula escamosa. La queratosis actínica es adecuada particularmente para el tratamiento tópico, conforme las lesiones son localizadas usualmente de manera relativa. Las desventajas con el tratamiento tópico pueden incluir irritación de la piel y baja eficacia.

Los tratamientos tópicos existentes para la queratosis actínica incluyen imiquimod (comercializado bajo los nombres de marca Aldara y Zyclara) , diclofenaco (comercializado como Solaraze) y 5-fluorouracilo (Efudix) . c. Formulaciones Las formas de dosificación actuales de acitretin incluyen tabletas y cápsulas orales. Las formas de dosificación orales conocidas de acitretin dan por resultado el fármaco que es absorbido sistémicamente - es decir, por todo el cuerpo completo. La terapia de fármaco sistémico tiene la ventaja de que el fármaco se distribuye por todos los sistemas del cuerpo, no solamente donde sea requerido realmente. Esto puede dar por resultado efectos secundarios indeseables en los sistemas del cuerpo diferentes a aquellos que requieren el tratamiento. Por ejemplo, el acitretin se conoce por causar defectos en el nacimiento en casos de exposición en el útero.

Por lo tanto, seria ventajoso, cuando se utiliza acitretin para el tratamiento o reducción de síntomas de condiciones dermatológicas, confinar lo más lejos posible la distribución del fármaco a la piel - más particularmente, al área de la piel que requiere el tratamiento y para reducir o eliminar la absorción sistémica. La "administración tópica" se refiere a un fármaco o medicación que se aplica a un área específica de la piel de un sujeto y afecta solamente o sustancialmente solo el área a la cual se aplica.

El uso tópico de acitretin se ha sugerido por Hsia y colaboradores, en "Effects of topícally applied acitretin in reconstructed human epidermis and the rhino mouse" , J. Invest. Dermatol. Enero del 2008; 128 ( 1 ) : 125-30. Sin embargo, ningún producto comercial se ha liberado.

Para un medicamento tópico que sea efectivo debe ser rápidamente liberado de la matriz de vehículo e interactuar íntimamente con la piel que es tratada. Para ser efectiva, es deseable por los activos en las composiciones tópicas que sea ya sea completamente disuelta o de nano tamaño, para lograr el grado necesario de penetración. Sin embargo, esto ha probado ser difícil de lograr en el caso de acitretin, en particular debido a que las características de solubilidad de acitretin difieren de otros retinoides.

Los solventes típicos para el uso en cremas incluirían alcohol o agua. Sin embargo, el acitretin es en general muy pobremente soluble en agua, de modo que una formulación acuosa es poco probable que sea clínicamente eficaz. El acitretin también es bastante pobremente soluble en alcoholes adecuados. También, es indeseable usar grandes cantidades de alcohol como un solvente en formulaciones tópicas, ya que los altos niveles de alcohol tienden a irritar la piel del usuario.

Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,721,275 describe composiciones tópicas de retinoides en grandes concentraciones de alcohol.

El documento WO 2006/053006 propone composiciones que comprenden un retinoide, un alcohol anhidro y un éster tal como benzoato de alquilo, palmitato de isopropilo, adipato de diisopropilo o miristato de isopropilo.

El documento WO90/14833 describe vehículos de gel acuosos para la aplicación tópica a la piel de ingredientes activos irritantes tales como retinoides, particularmente tretinoina. Las composiciones incluyen un medio acuoso, un agente gelificante y un antioxidante. Sin embargo, la cantidad de agua en esta formulación significa que sería inadecuada para el uso con acitretin, que sería probable que se cristalice. También, las formulaciones descritas contienen cantidades significativas de etanol o alcohol isopropílico.

La Patente de los Estados Unidos No. 4,034,114 describe un tratamiento para aliviar síntomas de queratosis que consiste de composiciones tópicas que contienen retinal. Las composiciones descritas contienen cantidades significativas de solvente alcohólico y/o dependen sobre los solventes en los cuales el acitretin es mucho menos soluble que el retinal. La Patente de los Estados Unidos No. 3,906,108 describe una emulsión de crema de tretinoina para aplicación tópica que se estabiliza por inclusión de goma de xantano. Estas formulaciones son inefectivas en lograr y mantener la solubilización de acitretin.

Por lo tanto es difícil formular una crema tópica farmacéuticamente aceptable que contenga acitretin. En particular, hay una fuerte tendencia para que el acitretin se cristalice antes que permanezca en solución en las formulaciones de la técnica previa.

Permanece una necesidad para una composición de acitretin tópica con niveles aceptables de eficacia y baja irritación .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a composiciones tópicas mejoradas de acitretin para reducir por lo menos un síntoma de por lo menos una condición dermatológica, y a métodos para fabricar y usar tales composiciones, en las cuales acitretin está en la forma de una nanosuspensión .

En ciertos aspectos, las composiciones se pueden utilizar para tratar un sujeto, el cual puede ser un sujeto humano o un sujeto mamífero, diagnosticado con una condición dermatológica sensible a acitretin o etretinato o un síntoma o síntomas de una condición dermatológica sensible a acitretin o etretinato. En ciertos aspectos, las composiciones se pueden utilizar para tratar un sujeto, el cual puede ser un sujeto humano o un sujeto mamífero, diagnosticado con un trastorno de queratinización, en particular queratosis actínica o con un síntoma o síntomas de queratosis actínica.

En ciertos aspectos las composiciones son formulaciones farmacéuticamente aceptables. En aspectos particulares, las composiciones son geles. En ciertos aspectos particulares, las composiciones pueden comprender una dispersión sólida de acitretin en un copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo en una relación de 3:2 en masa (copovidona) . Un copolímero de copovidona adecuado es comercializado bajo la marca comercial Plasdone- La presente invención además se dirige a un medicamento tópico para reducir por lo menos un síntoma de por lo menos una condición dermatológica, y a métodos para fabricar y usar tales composiciones, que comprenden no menos de 0.25% p/p de acitretin, o por lo menos aproximadamente 0.5% p/p de acitretin, y que muestran una velocidad de liberación de no menos de 0.01 mg/cm2 por min½ como es medido utilizando un sistema de prueba de liberación in vitro de celda de difusión Franz que utiliza las siguientes condiciones: medio receptor que comprende DMSO al 1% en (35% de etanol:65% de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.0), velocidad 700 rpm, polisulfona 0.45µ?? de membrana, dosificación 300 ± 30mg, temperatura 32.5 ± 0.5°C.

En modalidades específicas, las composiciones de la invención pueden comprender acitretin que está en la forma de una nanosuspensión estable (como es definida en la presente) . La invención proporciona un medicamento tópico para reducir por lo menos un síntoma de por lo menos una condición dermatológica que comprende partículas de acitretin como una nanosuspensión, en donde por lo menos 90%, en volumen, de las partículas de acitretin suspendidas son 1 micrón o menos en tamaño, y en donde por lo menos 98%, en volumen, de las partículas de acitretin suspendidas son 1 micrón o menos en tamaño. La invención además proporciona el medicamento tópico en donde por lo menos 99%, en volumen, de las partículas de acitretin suspendidas son 1 micrón o menos en tamaño. La invención además proporciona un medicamento tópico en forma de gel .

La invención además proporciona un medicamento tópico en donde el acitretin es una dispersión sólida de acitretin con un copolímero. La invención además proporciona un medicamento tópico en donde acitretin está presente a aproximadamente 0.25 - 0.5% p/p. La invención además proporciona un medicamento tópico, en donde el copolímero es copovidona .

La invención además proporciona un medicamento tópico adicional que comprende un agente de dispersión, y además en donde el agente de dispersión es un polisorbato, y además en donde el agente de dispersión es polisorbato 20 presente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.3% p/p.

La invención además proporciona un medicamento tópico adicional que comprende un agente quelante adicional en donde el agente quelante es EDTA. La invención además proporciona un medicamento tópico, en donde la composición comprende menos de aproximadamente 0.3% p/p de polisorbato 20, y nada de EDTA. La invención además proporciona un medicamento tópico adicional que comprende EDTA en la ausencia de polisorbato 20. La invención además proporciona un medicamento tópico adicional que comprende EDTA en la presencia de menos de aproximadamente 0.1% p/p de polisorbato 20.

La invención además proporciona un medicamento tópico que comprende solvente residual, además en donde el solvente residual es THF, y además en donde está presente en una concentración de por lo menos aproximadamente 0.4% p/p. La invención además proporciona un medicamento tópico, adicional que comprende por lo menos un conservador, además en donde el conservador se selecciona del grupo que consiste de un parabeno sódico, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, sorbato de potasio, fenoxietanol y combinaciones de los mismos.

La invención además proporciona un medicamento tópico adicional que comprende propilenglicol de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 5% p/p. La invención además proporciona un medicamento tópico en donde la composición comprende carbómero, además en donde acitretin está presente a aproximadamente 0.25 - 0.5 p/p, y el carbómero está entre 0.4% y 0.6%.

La invención además proporciona un medicamento tópico en donde el medicamento muestra una velocidad de liberación de no menos de 0.01 mg/cm2 por min½ como es medido utilizando un sistema de prueba de liberación in vítro de celda de difusión Franz que utiliza las siguientes condiciones: medio receptor que comprende DMSO al 1% en (35% de etanol: 65% de solución amortiguadora de fosfato pH 8.0), velocidad 700 rpm, polisulfona 0.45µ?t? de membrana, dosificación 300 ± 30mg, temperatura 32.5 ± 0.5°C.

La invención proporciona un método para la fabricación del medicamento tópico que comprende formar una dispersión sólida de partículas de acitretin y un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo al pre-disolver secado por rocío el acitretin con un copolímero y combinar la dispersión sólida con una base de gel acuosa, además, en donde por lo menos 90%, en volumen, de las partículas de acitretin formadas son 1 micrón o menos en tamaño, además en donde por lo menos 98%, en volumen, de las partícula de acitretin formadas son 1 micrón o menos en tamaño, además en donde por lo menos 99%, en volumen, de las partículas de acitretin formadas son 1 micrón o menos en tamaño. La invención además proporciona el método en donde el acitretin se presenta a aproximadamente 0.25 - 0.5% p/p. La invención además proporciona el método en donde el copolímero es copovidona .

La invención además proporciona el método en donde el medicamento tópico adicional comprende un agente de dispersión, en donde el agente de dispersión es un polisorbato, además en donde el agente de dispersión es polisorbato 20 presente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.3% ?/?.

La invención además proporciona el método en donde el medicamento tópico adicional comprende un agente quelante, en donde el agente quelante es EDTA. La invención además proporciona el método, en donde la composición comprende menos de aproximadamente 0.3% p/p de polisorbato 20, y nada de EDTA. La invención además proporciona el método, además que comprende EDTA en la ausencia de polisorbato 20. La invención además proporciona el método, además que comprende EDTA en la presencia de menos de aproximadamente 0.1% p/p de polisorbato 20.

La invención además proporciona el método en donde el medicamento tópico comprende solvente residual, además en donde el solvente residual es THF y además en donde se presenta en una concentración de por lo menos aproximadamente 0.4% p/p. La invención proporciona el método en donde el medicamento tópico además comprende por lo menos un conservador, además en donde el conservador se selecciona del grupo que consiste de un parabeno sódico, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, sorbato de potasio, fenoxietanol y combinaciones de los mismos.

La invención proporciona el método en donde el medicamento tópico adicional comprende propilenglicol de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 5% p/p. La invención además proporciona el método, en donde el medicamento tópico además comprende carbómero. La invención además proporciona el método en donde el medicamento tópico comprende acitretin a aproximadamente 0.25 - 0.5% p/p, y el carbómero está entre 0.4% y 0.6%.

La invención proporciona el método en donde el medicamento tópico muestra una velocidad de liberación de no 'menos de 0.01 mg/cm2 por min½ como es medido utilizando un sistema de prueba de liberación in vitro de celda de difusión Franz que utiliza las siguientes condiciones: medio receptor que comprende DMSO al 1% en (35% de etanol:65% de solución amortiguadora de fosfato pH 8.0), velocidad 700 rpm, polisulfona 0.45ym de membrana, dosificación 300 ± 30mg, temperatura 32.5 ± 0.5°C.

Lo anterior y otros objetivos, características y ventajas de la presente invención llegarán a ser más rápidamente evidentes de la siguiente descripción detallada de modalidades ejemplares como son descritas en la presente. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las siguientes figuras forman parte de la presente especificación y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos d la presente invención. La invención puede ser mejor entendida por referencia a una o más de las figuras en combinación con la descripción detallada de modalidades especificas presentadas en la presente.

En las descripciones en la presente: "Tritón X-100" es una marca comercial para un producto, el nombre genérico para el cual es poli (oxi-1, 2-etanodiilo) , o¡- [4- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) fenil] -a-hidroxi; "Tween 20": es un marca comercial para un producto, el término genérico para el cual es polisorbato 20; y "Tween 80" es una marca comercial para un producto, el nombre genérico para el cual es polisorbato 80. Las modalidades de la presente invención son descritas, a manera de ejemplo solamente, con referencia a las figuras adjuntas, en donde: La FIG. 1A ilustra datos de distribución de tamaño de partícula de difracción láser para una muestra de polvo secado por rocío de acitretin que comprende 5% de acitretin dispersado en 95% de Plasdone-S630MR dispersado en agua con Tritón X-100MR al 0.7%.

La FIG. IB ilustra datos de distribución de tamaño de partícula de difracción láser para una muestra de polvo secado por rocío de acitretin que comprende 5% de acitretin dispersado en 95% de Plasdone-S630MR, dispersado en agua con Tween 20MR al 2%.

La FIG. 1C ilustra datos de distribución de tamaño de partícula de difracción láser para una muestra de polvo secado por rocío de acitretin que comprende 5% de acitretin dispersado en 95% de Plasdone-S630MR, dispersado en agua con Tween 80MR al 2%.

La FIG. ID ilustra datos de distribución de tamaño de partícula de difracción láser para una muestra de polvo secado por rocío de acitretin que comprende 3% de acitretin dispersado en 97% de Plasdone-S630MR, dispersado en agua con Tritón X-100MR al 0.7%.

La FIG. IE ilustra datos de distribución de tamaño de partícula de difracción láser para una muestra de polvo secado por rocío de acitretin que comprende 7.5% de acitretin dispersado en 92.5% de Plasdone-S630MR, dispersado en agua con Tritón X-100MR al 0.7%.

La FIG. IF ilustra datos de distribución de tamaño de partícula de difracción láser para una muestra de polvo secado por rocío de acitretin que comprende 10% de acitretin dispersado en 90% de Plasdone-S630MR, dispersado en agua con Tritón X-100MR al 0.7%.

La FIG. 1G ilustra datos de distribución de tamaño de partícula de difracción láser para una muestra de polvo secado por rocío de acitretin que comprende 12.5% de acitretin dispersado en 87.5% de Plasdone-S630MR, dispersado en agua con Tritón X-100MR al 0.7%.

La FIG. 1H ilustra datos de distribución de tamaño de partícula de difracción láser para una muestra de polvo secado por rocío de acitretin que comprende 15% de acitretin dispersado en 85% de Plasdone-S630MR, dispersado en agua con Tritón X-100MR al 0.7%.

La FIG. II ilustra datos de distribución de tamaño de partícula de difracción láser para una muestra de polvo secado por roclo de acitretin que comprende 25% de acitretin dispersado en 75% de Plasdone-S630MR, dispersado en agua con Tritón X-100MR al 0.7%.

La FIG. 2A ilustra el perfil de liberación de fármaco, obtenido mediante la prueba de liberación in vitro utilizando un sistema de celda de difusión Franz como es descrito adicionalmente en la presente, para una formulación de gel de acitretin de acuerdo con el Ejemplo 2 en la presente .

La FIG. 2B ilustra el perfil de liberación de fármaco, obtenido mediante la prueba de liberación in vitro utilizando un sistema de celda de difusión Franz como es descrito adicionalmente en la presente, para una formulación de gel de acitretin de acuerdo con el Ejemplo 3 en la presente .

La FIG. 2C ilustra el perfil de liberación de fármaco, obtenido mediante la prueba de liberación in vitro utilizando un sistema de celda de difusión Franz como es descrito adicionalmente en la presente, para una formulación de gel de acitretin de acuerdo con el Ejemplo 4 en la presente.

La FIG. 2D ilustra el perfil de liberación de fármaco, obtenido mediante la prueba de liberación in vitro utilizando un sistema de celda de difusión Franz como es descrito adicionalmente en la presente, para una formulación de gel de acitretin de acuerdo con el Ejemplo 5 en la presente .

La FIG. 2E ilustra el perfil de liberación de fármaco, obtenido mediante la prueba de liberación in vitro utilizando un sistema de celda de difusión Franz como es descrito adicionalmente en la presente, para una formulación de gel de acitretin de acuerdo con el Ejemplo 6 en la presente .

La FIG. 2F ilustra el perfil de liberación de fármaco, obtenido mediante la prueba de liberación in vitro utilizando un sistema de celda de difusión Franz como es descrito adicionalmente en la presente, para una formulación de gel de acitretin de acuerdo con el Ejemplo 7 en la presente .

La FIG. 2G ilustra el perfil de liberación de fármaco, obtenido mediante la prueba de liberación in vitro utilizando un sistema de celda de difusión Franz como es descrito adicionalmente en la presente, para una formulación de gel de acitretin de acuerdo con el Ejemplo 8 en la presente .

La FIG. 2H ilustra el perfil de liberación de fármaco, obtenido mediante la prueba de liberación in vitro utilizando un sistema de celda de difusión Franz como es descrito adicionalmente en la presente, para una formulación de gel de acitretin de acuerdo con el Ejemplo 9 en la presente .

La FIG. 21 es una presentación gráfica de barras de la velocidad de liberación promedio de formulaciones de gel de acitretin de acuerdo con los Ejemplos 2-9 en la presente.

La FIG. 3A muestra una imagen microscópica óptica de la dispersión sólida de acitretin secada por rocío (5% de acitretin dispersada en 95% de Plasdone-S630MR) a aumento de 400x.

La FIG. 3B muestra una imagen microscópica óptica de una muestra de dispersión sólida de acitretin secada por rocío que contiene preparación de gel, la dispersión sólida que comprende 5% p/p de acitretin dispersada en 95% de Plasdone-S630MR poco después del tiempo de preparación, en aumento de lOOOx.

La FIG. 3C muestra una imagen microscópica óptica de la muestra en la FIG 3B después de 14 días de almacenamiento a 40°C/75%RH, en aumento de lOOOx.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Será apreciado que por simplicidad y claridad de ilustración, donde se considera apropiado, los números de referencia se pueden repetir entre las figuras para indicar elementos correspondientes o análogos. Además, numerosos detalles específicos se exponen para proporcionar un entendimiento exhaustivo de las modalidades de ejemplo descritas en la presente. Sin embargo, será entendido por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica que las modalidades de ejemplo descritas en la presente se pueden practicar sin estos detalles específicos. En otros ejemplos, métodos, procedimientos y componentes no se han descrito en detalle a fin de no oscurecer las modalidades descritas en la presente .

La presente invención se dirige a sistemas, métodos y composiciones para la administración tópica de acitretin.

En modalidades ejemplares, un sujeto en necesidad del tratamiento para una o más condiciones dermatológicas o signos o síntomas de una o más condiciones dermatológicas, tal como un mamífero y en modalidades específicas un humano, se administra acitretin tópicamente. En tales modalidades, la una o más condiciones dermatológicas pueden incluir queratosis actínica.

En modalidades específicas, el sujeto en necesidad del tratamiento es un sujeto que exhibe uno o más signos o síntomas de queratosis actínica. En tales modalidades, los signos o síntomas pueden incluir uno o más de los siguientes: lesiones precancerosas o premalignas planas o engrosadas, escamosas, verrugosas o corneadas, de piel coloreada o enroj ecida .

En modalidades específicas, las composiciones de la invención pueden ser composiciones farmacéuticas en las cuales el acitretin está en la forma de una nanosuspensión estable. Por "estable" se propone por lo menos 90% de potencia de la sustancia de fármaco se preserva durante por lo menos 3 meses de almacenamiento a 40°C/75%RH sin cambio significativo en la velocidad y grado al cual el producto de fármaco se libera de la matriz de producto. En ciertas modalidades particularmente preferidas se puede observar estabilidad más tiempo, por ejemplo por lo menos 90% de potencia de la sustancia de fármaco se puede preservar durante por lo menos 6 meses de almacenamiento a 40°C/75%RH y/o por lo menos 9 meses o por lo menos 12 meses de almacenamiento a 25°C/60%RH sin cambio significativo en la velocidad y grado al cual el producto de fármaco se libera de la matriz de producto. Por "cambio significativo" se propone más de aproximadamente 10-15% de cambio.

La cantidad de acitretin en las presentes composiciones dependerá de la aplicación particular. Generalmente composiciones de acitretin tópicas de acuerdo con esta invención pueden contener, por ejemplo, de 0.01 a 1% p/p de acitretin. En modalidades especificas las composiciones de acuerdo con esta invención pueden, por ejemplo, contener 0.03%, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.6% o 0.75% de acitretin sobre una base en peso. Esta cantidad precisa de acitretin puede en parte ser elegida para optimizar la velocidad de liberación deseada.

Geles En modalidades especificas, las composiciones de la invención se pueden formular como un gel . Por un "gel" se propone una preparación farmacéutica que comprende un coloide en el cual una fase dispersada sólida forma una red en combinación con una fase continua fluida, dando por resultado un sólido semirigido viscoso.

En modalidades especificas, la presente invención describe geles en los cuales el acitretin está presente como una nanosuspensión sustancialmente estable. Por "nanosuspensión" se propone una preparación en la cual al acitretin sólido de nano tamaño se dispersa en una fase liquida. El acitretin puede ser amorfo.

En modalidades especificas, los geles de la invención pueden comprender adicionalmente copovidona. La copovidona es un copolimero de l-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo.

En modalidades especificas, la presente invención describe un método para la fabricación de una nanosuspensión estable de acitretin, que comprende formar una dispersión sólida de acitretin con un copolimero, de preferencia al pre-disolver acitretin secado por roció con copovidona (un copolimero de l-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo), y combinar el polvo resultante con una base de gel acuosa. Por una "dispersión sólida" se propone un material sólido en el cual el activo se dispersa en un estado amorfo. Esto puede resultar por ejemplo del activo que es completamente solubilizado en un solvente, tal como tetrahidrofurano (THF) , antes de ser secado por roció con el copolimero. La Fig 4A muestra una imagen microscópica óptica de tal dispersión sólida .

Cuando se mezcla con la base de gel acuosa, las partículas de polvo secadas por rocío se observan microscópicamente como esferas homogéneas de aproximadamente 5 a 50 micrones en diámetro que comprenden acitretin dispersado en la copovidona. La Fig. 4B muestra tal preparación de gel inmediatamente después de la adición de la dispersión sólida secada por rocío. Se ha observado sorprendentemente que durante el curso de menos de alrededor de 24 horas, en ciertas modalidades preferidas menos de 1 hora, las esferas disueltas que dan por resultado una matriz de gel que contiene partículas precipitadas muy pequeñas (sub-micrón) de acitretin con una distribución de tamaño de partícula relativamente uniforme dentro de la matriz de gel. La distribución de tamaño de partícula por difracción láser indica que la mayoría de las partículas de acitretin son menos de 1 micrón en tamaño. En algunos ejemplos, aunque el tamaño de partícula es pequeño, alguna aglomeración de las partículas puede ocurrir inicialmente . Una aplicación breve de sonicación, por ejemplo un pulso interno de 30 segundos de sonicación, se puede requerir para dispersar tales aglomerados y permitir que sea determinado el verdadero tamaño de partícula. Por microscopía óptica, como se muestra por la Fig. 4C, las partículas de acitretin precipitadas se pueden observar que son sorprendentemente homogéneas en tamaño y forma. Una distribución de tamaño de partícula donde la mayoría de las partículas son menos de 1 micrón en tamaño puede mejorar la absorción tópica de las sustancias de fármaco insolubles tal como acitretin.

Por ejemplo, en modalidades particulares, por lo menos 90% o por lo menos 98%, o por lo menos 99% de la partículas de acitretin suspendidas en el gel (sobre una base en volumen) son 1 micrón o menos en tamaño (es decir, D(v,0.90)NMT 1 micrón) . Se ha encontrado que el polvo secado por rocío de acitretin que exhibe un valor de tamaño de partícula d90>l micrón cuando es dispersado en Triton-X al 0.7%, no efectivamente forma una nanosuspensión dentro de la composición de gel tópica del invención.

La co-precipitación del polímero y el activo en varias relaciones produce dispersiones sólidas. En modalidades específicas, el polvo secado por rocío comprende aproximadamente 5% de acitretin y aproximadamente 95% de copovidona (p/p) . En ciertas modalidades, la relación de % de acitretin a % de copovidona en el polvo secado por rocío puede ser menos de 50:50, en particular menos de o igual a 25:75. En ciertas modalidades, la relación de % de acitretin a % de copovidona en el polvo secado por roció puede ser 25:75, o 20:80, o 15:85, o 12.5:87.5, o 10:90, o 7.5:92.5 o 3: 97.

En general, se ha encontrado que los polvos secados por roció de acitretin que tienen entre 3% y 25% de acitretin se pueden utilizar para formular una composición de gel tópica que contiene una nanosuspensión de acitretin de acuerdo con la invención. Por contraste, los geles preparados utilizando relleno de cápsula de acitretin micronizada (no polvo secado por roció) , no da por resultado la nanosuspensión .

En ciertas modalidades especificas, las formulaciones de gel de acuerdo con la invención pueden comprender un agente de dispersión adecuado. Por ejemplo, un agente de dispersión adecuado puede ser un polisorbato, por ejemplo polisorbato 20, que se vende bajo el nombre comercial Tween 20MR.

Si Tween20 se adiciona, entonces puede ser necesario evitar el uso de queladores efectivos, tal como edentato de sodio (EDTA) . El EDTA se utiliza comúnmente como un agente de fabricación y conservación. Sin embargo, se ha encontrado que como un quelador efectivo, el EDTA puede promover la cristalización de acitretin en las composiciones de la invención, cuando el acitretin no está contenido dentro de las esferas de polvo secado por roció.

En niveles por arriba de aproximadamente 0.3% p/p, se ha encontrado que Tween 20 puede disolver parcialmente las nano-particulas de acitretin. A través del tiempo, la porción disuelta del acitretin es susceptible a recristalización espontánea. Cuando esto ocurre puede promover la disolución y recristalización adicional del acitretin como cristales de acitretin, relativamente grades, típicamente >1 micrón. En la presencia de EDTA, el acitretin disuelto relativamente de manera rápida formará y hará crecer los cristales. En la ausencia de EDTA, el acitretin escapado que resulta de la inclusión de los niveles de Tween20 mayores que 0.3% p/p alentará el crecimiento de los cristales. En la ausencia de Tween20, un gel de acitretin nanodispersado que contiene EDTA no exhibe crecimiento de cristal.

Por lo tanto, las formulaciones preferidas de acuerdo con la invención pueden contener menos de aproximadamente 0.3% p/p Tween20 y de preferencia nada de EDTA, o puede contener EDTA en la ausencia de Tween20, o en la presencia de solamente niveles muy bajos de Tween20, por ejemplo menos de aproximadamente 0.1% p/p.

Las Figs. 1A a II muestran los resultados del análisis de distribución de tamaño de partícula para las muestras de polvo secado por rocío de acitretin (que contienen un intervalo de relaciones de acitretin en copovidona) dispersadas en agua junto con un surfactante o dispersante no iónico, que en estos ejemplos es ya sea Tritón X-100 al 0.7% o Tween 20 o 80 al 2%. Cada uno de estos ejemplos muestran una D(0.9) de menos de un micrón.

El polvo secado por rocío que contiene acitretin activo típicamente también contiene solvente residual tal como THF. Se ha encontrado que si el contenido de THF residual del polvo secado por rocío cae por abajo de aproximadamente 0.4% p/p, la habilidad del acitretin en el polvo secado por rocío para producir nano-dispersiones durante la formulación de gel se pierde. En cambio, el acitretin en el polvo secado por rocío tiende a agregarse para formar cristales grandes y no forma una nanosuspensión cuando se formula en un gel.

Por lo tanto, es preferido que el contenido de THF residual del polvo secado por rocío de acitretin sea 0.4% p/p o por arriba. Sin embargo, cuando se determina el nivel residual aceptable, también es necesario tomar en cuenta la dosificación diaria propuesta de la composición en uso, cuando se compara con el límite de exposición diario permitido para THF.

En ciertas modalidades preferidas, la formulación de gel de acuerdo con la invención puede incluir uno o más conservadores. Los conservadores adecuados incluyen parabenos sódicos, tales como metilparabeno sódico o propilparabeno sódico, sorbato de potasio y fenoxietanol. Estos ingredientes se pueden utilizar ya sea de manera singular o en combinación de dos o más compuestos. Los niveles exactos de conservadores particulares serán determinados para lograr niveles deseados de eficacia del conservador en ejemplos particulares.

Se ha encontrado que las interacciones entre conservadores en la composición puede afectar la formación exitosa de una nanosuspensión . En particular parece que los parabenos sódicos pueden desempeñar una función adicional en generar una nanosuspensión, sobre o arriba simplemente de la elevación del pH . Por ejemplo, si el sorbato de potasio o fenoxietanol se presentan sin metilparabeno sódico y propilparabeno sódico también están presentes, la nanosuspensión tiende a no formarse, aun con el uso de hidróxido de sodio para elevar el pH. Sin embargo, una nanosuspensión se formará cuando el sorbato de potasio o fenoxietanol se utilizan como conservadores en combinación con metilparabeno sódico o propilparabeno sódico.

Otros posibles excipientes se pueden utilizar en la formulación. Por ejemplo, propilenglicol puede ayudar a conservar la formulación. El nivel de propilenglicol utilizado afectará la viscosidad de la formulación. Por ejemplo a 10% p/p de propilenglicol el gel es muy escurridizo. Un nivel preferido de propilenglicol es aproximadamente 2.5% a aproximadamente 5%, mucho más de preferencia aproximadamente 5%.

En ciertas modalidades preferidas, la formulación de gel de acuerdo con la invención puede contener carbomero. Los carbómeros adecuados incluyen polímeros reticulados de alto peso molecular de ácido acrílico, por ejemplo Carbomero 974P. El nivel de carbomero debe ser elegido para lograr una viscosidad adecuado y una velocidad de liberación de IVRT para un 0.25 - 0.5% p/p de gel de acitretin de no menos de aproximadamente 0.010 mg/cm2/min1 2. Por ejemplo, para un 0.25 - 0.5% p/p de gel de acitretin un nivel adecuado de carbomero está entre 0.4% y 0.6%, más de preferencia 0.45 - 0.5%, mucho más de preferencia aproximadamente 0.45%.

De acuerdo con por lo menos una modalidad actualmente preferida de la invención una formulación de gel tópica estable que comprende 0.5% p/p de acitretin como una nanosuspensión estable exhibe una velocidad de liberación de no menos de aproximadamente 0.01 mg/cm2 puede comprender 2.50% de polvo secado por rocío de acitretin que contiene acitretinxopovidona 1:4, 0.3-0.8%, de preferencia 0.4-0.5%, mucho más de preferencia 0.45% de carbomero 974P, 1.0-10%, de preferencia 2.5-7.5%, mucho más de preferencia 5.0% de propilenglicol, hasta 0.40%, de preferencia aproximadamente 0.20% de metilparabeno sódico, hasta 0.73%, de preferencia aproximadamente 0.40% de propilparabeno sódico, aproximadamente 7.50% de rellenador de copovidona y agua.

De acuerdo con por lo menos una modalidad actualmente preferida adicional de la invención una formulación de gel tópica estable que comprende 0.5% p/p de acitretin como una nanosuspensión estable exhibe una velocidad de liberación de no menos de aproximadamente 0.01 mg/cm2 puede comprender 10.00% de polvo secado por rocío de acitretin que contiene acitretinxopovidona 1:19, 0.3-0.8%, de preferencia 0.4-0.5%, mucho más de preferencia 0.45% de carbómero 974P, 1.0-10%, de preferencia 2.5-7.5%, mucho más de preferencia 5.0% de propilenglicol , hasta 0.40%, de preferencia aproximadamente 0.20% de metilparabeno sódico, hasta 0.73%, de preferencia aproximadamente 0.40% de propilparabeno sódico y agua.

De acuerdo con por lo menos una modalidad actualmente preferida adicional de la invención una formulación de gel tópica estable que comprende 0.25% p/p de acitretin como una nanosuspensión estable puede comprender 1.25% de polvo secado por rocío de acitretin que contiene acitretinxopovidona 1:4, 0.3-0.8%, de preferencia 0.4-0.7%, mucho más de preferencia 0.50% de carbómero 974P, 1.0-10%, de preferencia 2.5-7.5%, mucho más de preferencia 5.0% de propilenglicol, hasta 0.40%, de preferencia aproximadamente 0.20% de metilparabeno sódico, hasta 0.73%, de preferencia aproximadamente 0.40% de propilparabeno sódico, aproximadamente 8.50% de rellenador de copovidona y agua.

De acuerdo con por lo menos una modalidad actualmente preferida adicional de la invención una formulación de gel tópica estable que comprende 0.25% p/p de acitretin como una nanosuspensión estable puede comprender 5.00% de polvo secado por rocío de acitretin que contiene acitretinxopovidona 1:19, 0.3-0.8%, de preferencia 0.4-0.7%, mucho más de preferencia 0.50% de carbómero 974P, 1.0-10%, de preferencia 2.5-7.5%, mucho más de preferencia 5.0% de propilenglicol, hasta 0.40%, de preferencia aproximadamente 0.20% de metilparabeno sódico, hasta 0.73%, de preferencia aproximadamente 0.40% de propilparabeno sódico, aproximadamente 4.75% de rellenador de copovidona y agua.

De acuerdo con por lo menos una modalidad actualmente preferida adicional de la invención una formulación de gel tópica estable que comprende 0.25% p/p de acitretin como una nanosuspensión estable exhibe una velocidad de liberación de no menos de aproximadamente 0.01 mg/cm2 puede comprender 1.25% de polvo secado por rocío de acitretin que contiene acitretinxopovidona 1:4, aproximadamente 0.50% de carbómero 974P, 1.0-10%, de preferencia 2.5-7.5%, mucho más de preferencia 5.0% de propilenglicol, hasta 0.40%, de preferencia aproximadamente 0.20% de metilparabeno sódico, hasta 0.73%, de preferencia aproximadamente 0.40% de propilparabeno sódico, aproximadamente 8.50% de rellenador de copovidona y agua.

Dosificación La cantidad de dosificación actual de una composición para el suministro de fármacos se puede determinar por factores físicos y fisiológicos tales como peso corporal, severidad de la condición, el tipo de enfermedad que es tratada, intraversiones terapéuticas previas o concurrentes, idiopatía del paciente y sobre la ruta de administración. El facultativo responsable para la administración, en cualquier evento, determinará la concentración del ingrediente ( s ) activo (s) en una composición y dosis apropiadas para el sujeto individual.

Una cantidad efectiva de la composición terapéutica se determina en base al objetivo propuesto. Como una composición tópica, las composiciones de la invención se proponen para ser aplicada directamente al área o lesión afectada, por ejemplo con una punta del dedo. La cantidad que es administrada, tanto de acuerdo al número de tratamientos como a la dosis unitaria, depende de la protección o efecto deseado .

Empaquetamiento Las composiciones de la invención se pueden empaquetar para el uso en varias formas de empaquetamiento para geles como se conocen en la técnica. Por ejemplo, el gel se puede empaquetar en un tubo, tal como un tubo laminado de barrera de aluminio, que tiene un orificio de diámetro relativamente grande, por ejemplo alrededor de 8mm, caso en el cual un producto relativamente viscoso (por ejemplo, que contiene 0.6% de carbómero, como en el Ejemplo 8) puede ser deseable para prevenir fugas. Alternativamente, el gel se puede empaquetar en un recipiente de orificio pequeño, una bomba o saquito, caso en el cual una formulación menos viscosa (es decir muy escurridizo) puede ser más adecuado (por ejemplo que contiene 0.4% de carbómero, como en el Ejemplo 9) .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Debe ser apreciado por aquellos de habilidad en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por los inventores para funcionar bien en la práctica de la invención, y de esta manera se pueden considerar que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos de habilidad en la técnica deben apreciar, en vista de la presente invención, que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades especificas que son descritas y aun obtienen un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración y no a manera de limitación.

Ejemplo 1A: Preparación de Acitretin Amorfo de 5% p/p de Polvo Secado por Roció 1. Disolver la copovidona y acitretin en THF con agitación constante . 2. Secar por roció la solución resultante utilizando una boquilla de fluido de dos co-corrientes bajo una atmósfera de gas de proceso de nitrógeno con una temperatura de entrada de 120°C y una temperatura de escape de 80°C.

Ejemplo IB: Preparación de Acitretin Amorfo de 20% p/p de Polvo Secado por Roció 1. Disolver la copovidona y acitretin en THF con agitación constante . 2. Secar por roció la solución resultante utilizando una boquilla de fluido de dos co-corrientes bajo una atmósfera de gas de proceso de nitrógeno con una temperatura de entrada de 120°C y una temperatura de escape de 80°C.

Ejemplo 2: 0.5% p/p de Formulación de Gel de Acitretin Preparación de gel 1. Agitar el agua con un mezclador de la parte de arriba del impulsor de cuchilla abierta a 1000 rpm, generando un vórtice ligeramente más grande que el diámetro del impulsor. 2. Lentamente salpicar el carbómero en el vórtice, seguido por todos los otros excipientes excepto el polvo secado por roció amorfo que comprende 5%p/p de acitretin y 95% p/p de copovidona. 3. Continuar el mezclado a una velocidad reducida hasta que la mezcla parezca homogénea. 4. En un vaso de laboratorio de 500 mL pesar el polvo secado por rocío de acitretin amorfo (5% de acitretin, 95% de copovidona como una dispersión sólida) 10.0 g. 5. Transferir cuidadosamente el gel en un vaso de laboratorio que contiene acitretin amorfa y mezclar con el mezclador de la parte de arriba para obtener un gel suave. 6. Agitar cuidadosamente, golpeando, tocando, raspando los lados del vaso de laboratorio para ayudar a la homogeneización .

Esta formulación de ejemplo se encontró que trabaja bien, sin formación de cristal.

Ejemplo 3: 0.25% p/p de Formulación de Gel de Acitretin Total 1000.0 100.0 Preparación de Gel 1. Agitar el agua (840.0 g) en un vaso de laboratorio de 2 L con paleta de dos niveles en el mezclador de la parte de arriba a alta velocidad, generando un vórtice fuerte. 2. Salpicar el carbómero en el vórtice durante un periodo de 10 minutos para evitar la aglomeración. 3. Adicionar el BHT y continuar agitando durante otros 40 minutos en el vórtice reducido para disolver el carbómero. 4. Adicionar el propilenglicol . 5. Adicionar el metilparabeno sódico. Para ayudar a que el mezclado eficiente incremente la rpm conforme el gel se espesa . 6. Adicionar el propilparabeno sódico. 7. Continuar el mezclado a alta velocidad hasta que se homogénea. Espátula con los lados si es necesario. 8. Dividir el gel en dos cantidades iguales. 9. A una de las dos partes adicionar el polvo secado por roció amorfo que comprende 5% p/p de acitretin y 95% p/p de copovidona y agitar con un mezclador de la parte de arriba. 10. A la segunda porción del gel adicionar la copovidona y agua (2.5 g) y agitar con un mezclador de la parte de arriba. 11. Combinar y mezclar conjuntamente los geles de las Etapas 9 y 10.

Esta formulación de ejemplo se encontró que trabaja bien, sin formación de cristal.

Ejemplo 4: 0.5% p/p de Formulación de Gel de Acitretin con 0.3% p/p de Tween 20 Preparación de gel 1. Utilizar un mezclador de la parte de arriba grande con una paleta de tres puntas, agitar el agua (I) en un vaso de laboratorio de 1 L con un mezclador de la parte de arriba a alta velocidad, generando un vórtice fuerte. 2. Salpicar el carbómero en el agua durante un periodo de 10 minutos para evitar la aglomeración. Continuar agitando hasta que el carbómero se ha hidratado completamente, libre de cualquier grumo. 3. En un recipiente pequeño completamente se disuelven los parabenos en agua (II) con un mezclador de la parte de arriba de mesa de laboratorio. 4. En un recipiente mediano dispensar el propilenglicol . 5. En el propilenglicol de la etapa 4 mezclar la solución de parabenos de la etapa 3. 6. En la solución de carbómero de la etapa 2 mezclar la solución de parabenos glicólicos de la etapa 5, incrementando la velocidad de mezclado conforme el gel se cura. 7. Mientras la agitación a alta velocidad con un mezclador de la parte de arriba grande, adicionar el SDP de Acitretin Amorfo al gel de base curado. 8. Continuar el mezclado y observar el gel bajo microscopio hasta que el gel exhiba homogeneidad uniforme de las nanodispersiones . 9. Adicionar el Tween 20 al gel de la etapa 8. Mezclar la muestra bien con un mezclador de la parte de arriba de bajo esfuerzo cortante exactamente durante 5 minutos.

Ejemplo 5 : 0.5% p/p de Formulación de Gel de Acitretin utilizando Acitretin de 20% p/p de Polvo Secado por Roclo Ingrediente Masa (g) Cantidad % (p/p) Preparación de gel 1. En una cámara de tanque de medicina de 50 L, homogeneizar/mezclar el agua (I) . 2. Salpicar el carbómero en el agua (I) durante un periodo de 10 minutos para evitar la aglomeración. Continuar homogeneizando/mezclando hasta que el carbómero se ha deshidratado completamente, libre de cualquier grumo. 3. Adicionar la copovidona mientras el homogeneizado/ mezclado . 4. Adicionar todo el SDP de Acitretin Amorfo mientras la homogeneización/mezclado . 5. En un recipiente mediano disolver completamente los parabenos en agua (II) utilizando un mezclador de la parte de arriba de mesa de laboratorio. 6. En la solución de parabenos mezclar el propilenglicol . 7. En el tanque de medicina adicionar la solución de parabenos glicólicos para curar el gel, mezclando con el mezclador de paleta solamente. 8. Continuar el mezclado y observar el gel bajo microscopio hasta que el gel exhiba homogeneidad uniforme de la nanosuspensión .

Ejemplo 6: 0.25% p/p de Formulación de Gel de Acitretin utilizando Acitretin de 20% p/p de Polvo Secado por Roc ó Preparación de gel 1. En una cámara de tanque de medicina de 50 L, homogeneizar/mezclar el agua (I) . 2. Salpicar el carbómero en el agua (I) durante un período de 10 minutos para evitar la aglomeración. Continuar homogeneizando/mezclado hasta que el carbómero se ha hidratado completamente, libre de cualquier grumo. 3. Adicionar la copovidona mientras la homogeneización/ mezclado . 4. Adicionar SDP de Acitretin Amorfo mientras la homogeneización/mezclado . 5. En un recipiente mediano disolver completamente los parabenos en agua (II) utilizando un mezclador de la parte de arriba de mesa de laboratorio. 6. En la solución de parabenos mezclar el propilenglicol . 7. En el tanque de medicina adicionar la solución de parabenos glicólicos para curar el gel, mezclar con el mezclador de paleta solamente. 8. Continuar el mezclado y observar el gel bajo microscopio hasta que el gel exhiba homogeneidad uniforme de la nanosuspensión .

Ejemplo 7: 0.5% p/p de Formulación de Gel de Acitretin con 0.6% p/p de Carbómero Preparación de gel 1. Agitar agua (I) en un vaso de laboratorio de 1L con un mezclador de la parte de arriba a alta velocidad, generando un vórtice fuerte. 2. Salpicar el carbómero en el agua lentamente para evitar la aglomeración. Continuar agitando hasta que el carbómero sea hidratado completamente. 3. Mientras la agitación para generar un vórtice, adicionar la copovidona al carbómero hidratado. 4. Mientras la agitación para generar un vórtice, adicionar el SDP de Acitretin al carbómero hidratado. 5. Disolver el metilparabeno sódico y propilparabeno sódico en agua (II) en un vaso de laboratorio pequeño. 6. En el vaso de laboratorio pequeño que contiene el propilenglicol agitar en la solución de parabeno. 7. Adicionar la mezcla de parabeno glicólico a la solución de carbómero mientras la agitación, incrementando la velocidad de mezclado conforme el gel se espesa. Continuar el mezclado hasta que sea homogéneo. 8. Adicionar agua (III) con agitación para lograr una masa pura de 500 g.

Ejemplo 8: 0.5% p/p de Formulación de Gel de Acitretin con 0.4% p/p de Carbómero Preparación de gel 1. Agitar agua (I) en un vaso de laboratorio de 1L con un mezclador de la parte de arriba a alta velocidad, generando un vórtice fuerte. 2. Salpicar el carbómero en el agua lentamente para evitar la aglomeración. Continuar la agitación hasta que el carbómero sea hidratado completamente. 3. Mientras la agitación para generar un vórtice, adicionar la copovidona al carbómero hidratado. 4. Mientras la agitación para generar un vórtice, adicionar el SDP de Acitretin al carbómero hidratado. 5. Disolver el metilparabeno sódico y propilparabeno sódico en agua (II) en un vaso de laboratorio pequeño. 6. En un vaso de laboratorio pequeño que contiene el propilenglicol agitar en la solución de parabeno. 7. Adicionar la mezcla de parabeno glicólico a la solución de carbómero mientras la agitación, incrementando la velocidad de mezclado conforme el gel se espesa. Continuar el mezclado hasta que sea homogéneo. 8. Adicionar agua (III) con agitación para lograr una masa pura de 500 g.

Ejemplo 9: 0.5% p/p de Formulación de Gel de Acitretin con 0.45% p/p de Carbómero Preparación de gel 1. Utilizando la paleta de dos niveles agitar 400 g de agua en un vaso de laboratorio de 1L con un mezclador de la parte de arriba a alta velocidad, generando un vórtice fuerte. 2. Salpicar el carbómero en el vórtice durante un periodo de 10 minutos para evitar la aglomeración. Continuar la agitación hasta que la mezcla se ha espesado. 3. Secuencialmente adicionar los otros excipientes de gel de base, incrementando la velocidad de mezclado conforme el gel se espesa. Continuar el mezclado hasta que sea homogéneo. 4. Incrementar/ajustar la velocidad de mezclado para obtener y mantener un vórtice pequeño conforme el polvo secado por roció de Acitretin se cucharea lentamente en el vórtice. Agitar cuidadosamente golpeando y raspando los lados del vaso de laboratorio para ayudar a la homogeneización . 5. Adicionar agua (II) con agitación para lograr una masa pura de 500 g.

Eficacia - Prueba de Liberación In Vitro Para un medicamento tópico que es efectivo debe ser liberado fácilmente de la matriz de vehículo e interactuar intimamente con la piel que es tratada. En estas bases las formulaciones candidatas se pueden clasificar a base de las velocidades de liberación in vitro a través de las membranas de la piel artificiales o post mortem. Esto se lleva a cabo de forma rutinaria utilizando la metodología de Celda de Difusión Franz. La velocidad y grado al cual la sustancia de fármaco se libera de la matriz de producto son particularmente relevantes a la predicción de eficacia relativa de formulaciones candidatas.

La Prueba de Liberación In Vitro (IVRT) es una prueba útil para estimar el producto "similitud" bajo cierta escala y cambios de post aprobación para productos semisólidos. La FDA Guidance on Scale up and Post Approval Changes for Semisolid (SUPAC-SS) describe condiciones adecuadas para esta prueba.

El aparato utilizado para IVRT es un sistema de celda de difusión Franz adquirida de Hanson Research. Este consiste de seis celdas individuales. Cada celda tiene una superficie de vidrio pulimentada de tapa abierta estándar con orificios de 15 mm en diámetro, 7 mL de capacidad de volumen y diámetro total de 25 mm. Aproximadamente 300 mg de la preparación semisólida se coloca uniformemente sobre una membrana sintética y se mantiene ocluida para prevenir la evaporación del solvente y cambios composicionales . Múltiples tiempos de muestreo (por lo menos 5 veces) durante un período de tiempo apropiado se sugieren para generar un perfil de liberación adecuado y para determinar la velocidad de liberación del fármaco.

Las condiciones utilizadas para IVRT de ormulaciones de ejemplo de la invención son como siguen La siguiente tabla muestra los resultados de IVRT bajo las condiciones anteriores en Acitretin de 0.5% p/p de Gel (Ejemplo 2)-: Ejemplo 2: Acitretin de 0.5% p/p de Gel Celda 1 Celda 2 Celda Celda Celda Celda 3 4 5 6 Liberación Total, % 24.6 23.4 22.7 22.5 21.7 22.3 Velocidad de 0.015 0.0130 0.014 0.014 0.013 0.013 Liberación (mg/cm2 por min1'2) Regresión (r) 0.9909 0.9857 0.9835 0.9832 0.9826 0.9819 Liberación total promedio = 22.9% Velocidad de liberación promedio = 0.014 (RSD = 6.0%) Regresión Promedio La siguiente tabla muestra los resultados de IVRT bajo las condiciones anteriores en Acitretin de 0.25% p/p de Gel (Ejemplo 3)- Ejemplo 3: Acitretin de 0.25% p/p de Gel Celda 1 Celda 2 Celda Celda Celda Celda 3 4 5 6 Liberación Total, % 34.7 31.5 27.3 36.0 28.8 28.6 Velocidad de 0.011 0.010 0.009 0.011 0.010 0.010 Liberación (mg/cm2 por m±n1/2) Regresión (r) 0.9767 0.9769 0.9718 0.9797 0.9758 0.9796 Liberación total promedio = = 31.1% Velocidad de liberación promedio = 0.010 (RSD = 7 .4%) Regresión Promedio = 0.9763 La siguiente tabla muestra los resultados <de IVRT bajo las condiciones anteriores en Acitretin de 0.5% p/p de Gel (Ejemplo 4) Ejemplo 4: Acitretin de 0.5% p/p de GEL Celda 1 Celda 2 Celda Celda Celda Celda 3 4 5 6 Liberación Total, % 19.0 17.6 16.5 17.6 19.6 16.3 Velocidad de 0.012 0.011 0.010 0.011 0.012 0.010 Liberación (mg/cm2 por min1/2) Regresión (?) 0.9776 0.9773 0.9751 0.9757 0.9719 0.9784 Liberación total promedio = 17.8% Velocidad de liberación promedio = 0.011 mg/cm2/min1 2 (RSD 7.7 %) Regresión Promedio = 0.9760 La siguiente tabla muestra los resultados de IVRT bajo las condiciones anteriores en Acitretin de 0.5% p/p de Gel (Ejemplo 5) Ejemplo 5: Acitretin de 0.5% p/p de GEL, Celda 1 Celda 2 Celda Celda Celda Celda 3 4 5 6 Liberación Total, % 20.5 18.7 18.4 15.7 17.9 17.2 Velocidad de 0.013 0.012 0.012 0.010 0.012 0.012 Liberación (mg/cm2 por min1/2) Regresión (r) 0.9811 0.9768 0.9723 0.9773 0.9716 0.9698 Liberación total promedio = 18.1% Velocidad de liberación promedio = 0.012 mg/cm2/min1/2 (RSD = 8.3%) Regresión Promedio = 0.9748 La siguiente tabla muestra los resultados de IVRT bajo las condiciones anteriores en Acitretin de 0.25% p/p de Gel (Ejemplo 6) .

Ej emplo 6 : Acitretin de 0.25% p/p de Gel Celda 1 Celda 2 Celda Celda Celda Celda 3 4 5 6 Liberación Total, % 23.8 25.3 23.7 22.2 21.8 21.4 Velocidad de 0.008 0.008 0.007 0.007 0.007 0.007 Liberación (mg/cm2 por min1 2) Regresión (?) 0.9801 0.9728 0.9779 0.9796 0.9758 0.9774 Liberación total promedio = 23.0% Velocidad de liberación promedio = 0.007 mg/cm2/min1/2 (RSD = 7.0%) Regresión Promedio = 0.9773 La siguiente tabla muestra los resultados de IVRT bajo las condiciones anteriores en Acitretin de 0.5% p/p de Gel (Ejemplo 7) .

Ejemplo 7: Acitretin de 0.5% p/p de Gel Celda 1 Celda 2 Celda Celda Celda Celda 3 4 5 6 Liberación Total, % 20.0 19.8 18.8 18.1 19.6 16.8 Velocidad de 0.013 0.012 0.012 0.012 0.012 0.011 Liberación (mg/cm2 por min1/2) Regresión (r) 0.9807 0.9741 0.9723 0.9772 0.9819 0.9800 Liberación total promedio = 18.9% Velocidad de liberación promedio = 0.012 mg/cm2/min1/2 (RSD = 5.3%) Regresión Promedio = 0.9777 La siguiente tabla muestra los resultados de IVRT bajo las condiciones anteriores en Acitretin de 0.5% p/p de Gel (Ejemplo 8) .

Ejemplo 8: Acitretin de 0.5% p/p de Gel Celda 1 Celda 2 Celda Celda Celda Celda 3 4 5 6 Liberación Total, % 22.2 19.4 19.8 20.2 19.2 18.7 Velocidad de 0.014 0.013 0.012 0.013 0.012 0.012 Liberación (mg/cm2 por min1'2) Regresión (r) 0.9830 0.9820 0.9815 0.9806 0.9832 0.9793 Liberación total promedio = 19.9% Velocidad de liberación promedio = 0.013 mg/cm2/min1 2 (RSD = 6.4%) Regresión Promedio = 0.9731 La siguiente tabla muestra los resultados de IVRT bajo las condiciones anteriores en Acitretin de 0.5% p/p de Gel (Ejemplo 9) .

Ejemplo 9: Acitretin de 0.5% p/p de Gel Celda 1 Celda 2 Celda Celda Celda Celda 3 4 5 6 Liberación Total, % 23.9 20.8 24.1 22.2 20.9 21.0 Velocidad Liberación (mg/cm2 por min1/2) Regresión (r) 0 . 9825 0 . 9816 0 . 9832 0 . 9810 0 . 9803 0 . 9771 Liberación total promedio = 22.1% Velocidad de liberación promedio = 0.014 (RSD = 5.3%) Regresión Promedio = 0.9810 Estos resultados también se ilustran en las Figuras 2A a 2H y se resumen en la Figura 21. Como se puede observar, estas formulaciones logran una velocidad de liberación promedio de no menos de 0.01 mg/cm2 por min¾ bajo estas condiciones, con la excepción del Ejemplo 6, donde una velocidad de liberación más baja se ha logrado con un composición que contiene 0.25% p/p de acitretin y 0.6% p/p de carbómero. Para algunos propósitos, puede ser deseado lograr una velocidad más baja de liberación de acitretin, en asociación con propiedades seleccionadas particulares de por ejemplo, viscosidad.

Varias modificaciones a y desviaciones de las modalidades de ejemplo descritas se les ocurrirán a aquellos que tienen habilidad ordinaria en la técnica. La materia objeto que se propone que esté dentro del espíritu de esta invención se expone en las reivindicaciones.

Claims (43)

REIVINDICACIONES

1. Un medicamento tópico para reducir por lo menos un síntoma de por lo menos una condición dermatológica, caracterizado porque comprende acitretin como una nanosuspensión .

2. Un medicamento tópico para reducir por lo menos un síntoma de por lo menos una condición dermatológica, caracterizado porque comprende no menos de 0.25% p/p de acitretin, en donde el medicamento muestra una velocidad de liberación de no menos de 0.01 mg/cm2 por min1/2 como es medido utilizando un sistema de prueba de liberación in vitro de celda de difusión Franz que utiliza las siguientes condiciones: medio receptor que comprende D SO al 1% en (35% de etanol:65% de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.0) velocidad 700 rpm, polisulfona 0.45µp? de membrana, dosificación 300 ± 30 mg, temperatura 32.5 ± 0.5°C.

3. El medicamento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende una nanosuspensión estable de acitretin.

. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es un gel.

5. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el acitretin es sustancialmente amorfo.

6. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque al menos 90% de la distribución de volumen de partículas de acitretin de acuerdo a la técnica de difracción láser son de 1 micrón o menos en diámetro.

7. El medicamento de conformidad .con la reivindicación 3, caracterizado porque al menos 98% de las partículas de acitretin son de 1 micrón o menos en diámetro.

8. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque al menos 99% de las partículas de acitretin son de 1 micrón o menos en diámetro.

9. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo.

10. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende un polvo secado por rocío que comprende una dispersión sólida de acitretin en un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo .

11. El medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el polvo secado por rocío contiene de 3% a 25% p/p de acitretin.

12. El medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la relación de % p/p de acitretin al copolímero en el polvo secado por rocío es 5:95 o 25:75, o 20:80, o 15:85, o 12.5:87.5, o 10:90 o 7.5:92.5, o 3:97.

13. El medicamento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende un agente gelificante .

14. El medicamento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende un agente de dispersión.

15. El medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente de dispersión es un polisorbato.

16. El medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente de dispersión se presenta a un nivel de no más de aproximadamente 0.3% p/p del medicamento.

17. Un método de fabricación del medicamento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende formar una dispersión sólida de acitretin y un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo y combinar la dispersión sólida con una base de gel acuosa.

18. El uso de un medicamento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para el tratamiento de queratosis actinica.

19. Un medicamento tópico para reducir por lo menos un síntoma de por lo menos una condición dermatológica, caracterizado porque comprende por lo menos aproximadamente 0.5% p/p de acitretin, en donde el medicamento muestra una velocidad de liberación de no más de 0.01 mg/cm2 por min1 2 como es medido utilizando un sistema de prueba de liberación in vitro de celda de difusión Franz que utiliza las siguientes condiciones: medio receptor que comprende DMSO al 1% en (35% de etanol:65% de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.0) velocidad 700 rpm, polisulfona 0.45µ?? de membrana, dosificación 300 ± 30mg, temperatura 32.5 ± 0.5°C.

20. Un medicamento tópico para reducir por lo menos un síntoma de por lo menos una condición dermatológica, caracterizado porque comprende partículas de acitretin como una nanosuspensión, en donde por lo menos 90% en volumen, de las partículas de acitretin suspendidas son de 1 micrón o menos en tamaño.

21. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque al menos 98% en volumen de las partículas de acitretin suspendidas son de 1 micrón o menos en tamaño.

22. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque al menos 98% en volumen de las partículas de acitretin suspendidas son de 1 micrón o menos en tamaño.

23. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el medicamento tópico está en forma de gel.

24. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el acitretin es una dispersión sólida de acitretin con un copolímero.

25. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el acitretin se presenta en aproximadamente 0.25-0.5% p/p.

26. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el copolimero es copovidona.

27. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque además comprende un agente de dispersión.

28. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente de dispersión es un polisorbato.

29. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el agente de dispersión es polisorbato 20 presente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.3% p/p.

30. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende un agente quelante .

31. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente quelante es EDTA.

32. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición comprende menos de aproximadamente 0.3% p/p de polisorbato 20, y no EDTA.

33. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque además comprende EDTA en la ausencia de polisorbato 20.

34. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque además comprende EDTA en la presencia de menos de aproximadamente 0.1% p/p de polisorbato 20.

35. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque además comprende solvente residual.

36. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el solvente residual es THF, y se presenta en una concentración de por lo menos aproximadamente 0.4% p/p.

37. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque además comprende por lo menos un conservador.

38. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el conservador se selecciona del grupo que consiste de un parabeno sódico, metiparabeno sódico, propilparabeno sódico, sorbato de potasio, fenoxietanol y combinaciones de los mismos.

39. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque además comprende propilenglicol de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 5% p/p-

40. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la composición comprende carbómero.

41. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque acitretin se presenta a aproximadamente 0.25 - 0.5 p/p, y el carbómero está entre 0.4 y 0.6%.

42. El medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el medicamento muestra una velocidad de liberación de no menos de 0.01 mg/cm2 por min1/2 como es medido utilizando un sistema de prueba de liberación in vitro de celda de difusión Franz que utiliza las siguientes condiciones: medio receptor que comprende DMSO al 1% en (35% de etanol:65% de solución amortiguadora de fosfato, pH 8.0) velocidad 700 rpm, polisulfona 0.45µp? de membrana, dosificación 300 ± 30mg, temperatura 32.5 ± 0.5°C.

43. Un método de fabricación del medicamento tópico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende formar una dispersión sólida de partículas de acitretin y un copolimero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo al secar por rocío el acitretin pre-disuelto con un copolimero, y combinar la dispersión sólida con una base de gel acuoso.