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MX2014000015A - Nuevos moduladores alostericos positivos del receptor de acetilcolina nicotinico. - Google Patents

Nuevos moduladores alostericos positivos del receptor de acetilcolina nicotinico.

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Publication number
MX2014000015A
MX2014000015A MX2014000015A MX2014000015A MX2014000015A MX 2014000015 A MX2014000015 A MX 2014000015A MX 2014000015 A MX2014000015 A MX 2014000015A MX 2014000015 A MX2014000015 A MX 2014000015A MX 2014000015 A MX2014000015 A MX 2014000015A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
pyridin
ethyl
cyclopropanecarboxylic acid
amide
Prior art date
Application number
MX2014000015A
Other languages
English (en)
Inventor
Ask Püschl
Jørgen Eskildsen
Anette Graven Sams
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47505537&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2014000015(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of MX2014000015A publication Critical patent/MX2014000015A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles en terapia, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a métodos para tratar enfermedades que comprenden la administración de dichos compuestos. Los compuestos a los que se hace referencia son moduladores alostéricos positivos (PAMs) del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

Description

NUEVOS MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS DEL RECEPTOR DE ACETILCOLINA NICOTÍNICO.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles en terapia, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a métodos de tratamiento de enfermedades que comprenden la administración de dichos compuestos. Los compuestos a los que se hace referencia son moduladores alostéricos positivos (PAMs, por sus siglas en inglés) del receptor nicotínico al de acetilcolina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs, por sus siglas en inglés) pertenecen a la superfamilia de canales iónicos dependiente del ligando, y activan el flujo de cationes incluyendo calcio. Los nAChRs son endógenamente activados por acetilcolina (ACh, por sus siglas en inglés) y pueden dividirse en receptores nicotínicos de la unión neuromuscular y receptores nicotínicos neuronales (NNRs, por sus siglas en inglés). Los NNRs son ampliamente expresados a través del sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (PNS, por sus siglas en inglés). Se ha sugerido que los NNRs juegan un rol importante en la función del SNC modulando la liberación de muchos neurotransmisores, por ejemplo, ACh, norepinefrina, dopamina, serotonina, y GABA, entre otros, dando como resultado un amplio rango de efectos fisiológicos.
Diecisiete subunidades de nAChRs han sido informadas hasta la fecha, las cuales son identificadas como a2-a10, ß1-ß4, ?, d y e. De estas subunidades, nueve subunidades, a2 a al y ß2 a ß4, existen prominentemente en el cerebro del mamífero. Existen muchos complejos de nAChR funcionalmente distintos, por ejemplo cinco subunidades al pueden formar un receptor como un pentámero funcional homomérico o combinaciones de diferentes subunidades pueden formar receptores heteroméricos tales como receptores a4ß2 y a3ß4 (Gotti, C. et al., Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396; Gotti, C. et al., Biochemical Pharmacology, 2009, 78: 703-711) El receptor a7 homomérico es uno de los NNRs más abundante, junto con receptores a4ß2, en el cerebro, donde es altamente expresado en el hipocampo, la corteza, núcleo talámico, área ventral tegmental y sustancia negra (Broad, L. M. et al., Drugs of the Future, 2007, 32(2): 161-170, Poorthuis RB, Biochem Pharmacol. 2009, 1 ;78(7):668-76).
El rol de a7 NNR en el señalamiento neuronal ha sido activamente investigado. Se ha demostrado que los a7 NNRs regulan la excitabilidad interneuronal y modulan la liberación de neurotransmisores excitatorios así como también inhibidores. Adicionalmente, se ha informado que los a7 NNRs están involucrados en efectos neuroprotectores en modelos experimentales de daño celular (Shimohama, S., Biol Pharm Bull. 2009, 32(3):332-6).
Los estudios han demostrado que las subunidades a7, cuando se expresan recombinantes in-vitro, se activan y desensibilizan rápidamente, y exhiben permeabilidad al calcio relativamente superior en comparación con otras combinaciones de NNR (Papke, R.L. et al., J Pharmacol Exp Ther. 2009, 329(2):791-807).
Los NNRs, en general, están involucrados en diversas funciones cognitivas, tales como el aprendizaje, la memoria y la atención, y por lo tanto, en trastornos del SNC, es decir, en la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad por déficit atencional (THDA), síndrome de Tourette, esquizofrenia, trastorno bipolar, dolor y dependencia del tabaco (Keller, J. J. et al., Behav. Brain Res. 2005, 162: 143-52; Haydar, S.N. et al., Curr Top Med Chem. 2010;10(2):144-52).
Los al NNRs en particular, han sido además vinculados con trastornos cognitivos incluyendo, por ejemplo, THDA, trastornos del espectro del autismo, EA, deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE), demencia senil, degeneración lobular frontotemporal, demencia asociada a VIH (HAD, por sus siglas en inglés), deterioro cognitivo asociado a VIH (HIV-CI, por sus siglas en inglés), enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, deterioro cognitivo asociado con Esclerosis Múltiple, Demencia Vascular, deterioro cognitivo en Epilepsia, deterioro cognitivo asociado con X frágil, deterioro cognitivo asociado con Ataxia de Friedreich, y demencia asociada con el síndrome de Down, así como también deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia. Por añadidura, se ha demostrado que a7-NNRs están involucrados en los efectos neuroprotectores de nicotina tanto in vitro (Jonnala, R. B. et al., J. Neurosci. Res., 2001 , 66: 565- 572) como in vivo (Shimohama, S., Brain Res., 1998, 779: 359-363) así como también en el señalamiento del dolor. Más específicamente, la neurodegeneración es la causa subyacente de diversos trastornos del SNC progresivos, incluyendo, aunque sin limitarse a, EA, EP, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, así como también función del SNC disminuida como resultado de lesión cerebral traumática. Por ejemplo, la función deteriorada de a7 NNRs por péptidos beta-amiloides vinculados con EA ha sido implicada como un factor clave en el desarrollo de los déficits cognitivos asociados con la enfermedad (Liu, Q.-S., et al., PNAS, 2001 ,98: 4734^4739). Por ende, la modulación de la actividad de a7 NNRs demuestra un potencial prometedor para prevenir o tratar una variedad de enfermedades indicadas con anterioridad, tal como la EA, otras demencias, otras enfermedades neurodegenerativas, esquizofrenia y neurodegeneración, con una patología subyacente que involucra la función cognitiva, incluyendo, por ejemplo, aspectos del aprendizaje, la memoria y la atención (Thomsen, M.S. et al., Curr Pharm Des. 2010 Ene;16(3):323~43; Olincy, A. et al., Arch Gen Psychiatry. 2006, 63(6):630-8¡ Deutsch, S.I., Clin Neuropharmacol. 2010, 33(3):114-20; Feuerbach, D., Neuropharmacology. 2009, 56(1): 254-63) Los ligandos de NNR, incluyendo los ligandos a7, también han sido implicados en el control del peso, inflamación diabética, trastorno obsesivo- compulsivo (TOC), angiogénesis y como potenciales analgésicos (Marrero, M.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 332(1): 173-80; Vincler, M., Exp. Opin.lnvest. Drugs, 2005, 14 (10): 1 191-1 198; Rosas-Ballina, M., J. Intern Med. 2009 265(6):663-79; Arias, H.R., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009, 41 (7):1441-51 ; Tizabi, Y., Biol Psychiatry. 2002, 51 (2):164-71).
Se sabe que la nicotina aumenta la atención y el rendimiento cognitivo, ansiedad reducida, activación sensorial mejorada y analgesia y efectos neuroprotectores cuando se administra. Dichos efectos son mediados por el efecto no selectivo de nicotina en múltiples subtipos de receptores nicotínicos. Sin embargo, la nicotina también ejerce eventos adversos, tales como problemas cardiovasculares y gastrointestinales (Karaconji, I.B. et al., Arh Hig Rada Toksikol. 2005, 56(4):363-71). Por consiguiente, existe la necesidad de identificar compuestos selectivos del subtipo que retienen los efectos beneficiosos de la nicotina, o un ligando de NNR, eliminando al mismo tiempo o reduciendo los efectos adversos.
Los ejemplos de ligandos de NNR reportados son agonistas de a7 NNR, tales como DMXB-A, SSR18071 1 y ABT-107, los cuales han demostrado ciertos efectos beneficiosos sobre el procesamiento cognitivo tanto en roedores como en los seres humanos (H312: 1213-22; Olincy, A. et al., Arch Gen Psychiatry. 2006 63(6):630-8; Pichat, P., et al., Neuropsychopharmacology. 2007 32(1):17-34; Bitner, R.S., J Pharmacol Exp Ther. 2010 1 ;334(3):875-86). Por añadidura, se ha informado que la modulación de a7 NNRs mejora los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia (Freedman, R. et al., Am J Psychiatry. 2008 165(8): 1040-7).
A pesar de los efectos beneficiosos de los ligandos de NNR, sigue sin saberse si el tratamiento crónico con agonistas que afectan a los NNRs puede proporcionar un beneficio subóptimo debido a la activación sostenida y desensibilización de los NNRs, en particular del subtipo a7 de NNR. En contraste con los agonistas, la administración de un modulador alostérico positivo (PAM, por sus siglas en inglés) puede reforzar la transmisión colinérgica endógena sin estimular directamente al receptor objetivo. Los PAMs nicotínicos pueden modular selectivamente la actividad de ACh en NNRs, preservando la cinética de activación y desactivación del receptor. Por lo tanto, han surgido PAMs selectivos para NNR a7 (Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106).
Por consiguiente, sería beneficioso aumentar la función de NNR a7 aumentando el efecto del neurotransmisor endógeno acetilcolina por medio de los PAMs. Esto podría reforzar la neurotransmisión colinérgica endógena sin activar directamente los NNR a7, como agonistas. De hecho, PAMs para aumentar la actividad de los canales han probado ser clínicamente exitosos para los receptores GABAa donde las benzodiazepinas y los barbituratos, se comportan como PAMs actuando en distintos sitios (Hevers, W. et al., Mol. Neurobiol., 1998, 18: 35-86).
Hasta la fecha, solamente se conocen unos pocos PAMs de NNR, tales como 5-hidroxiindol (5-HI), ivermectina, galantamina, y SLURP-1 , un péptido derivado de acetilcolinesterasa (AChE). También se informó que la genisteína, un inhibidor de quinasas aumenta las respuestas a a7. PNU-120596, un derivado de la urea, se informó que aumenta la potencia ACh así como también mejora los déficits de activación de la audición inducidos por anfetamina en ratas. Asimismo, se ha informado que NS1738, JNJ-1930942 y el compuesto 6 potencian la respuesta de ACh y ejercen un efecto beneficioso en modelos experimentales de procesamiento sensorial y cognitivo en roedores. Otros PAMs de NNR incluyen derivados de quinuclidina, indol, benzopirazol, tiazol, y benzoisotiazoles (Hurst, R. S. et al., J. Neurosci. 2005, 25: 4396-4405; Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106; Timmermann, D.B., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 323(1 ):294-307; Ng, H.J. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U S A. 2007, 8; 104(19):8059-64; Dinklo, T., J. Pharmacol. Exp. Ther. 201 1 , 336(2):560-74.).
WO 2009/043784 describe compuestos de la estructura general dichos compuestos se dice que son PAMs del NNR a7.
Los PAMs de NNR al actualmente conocidos generalmente demuestran actividad débil, tienen un rango de efectos no específicos, o pueden lograr solamente acceso limitado al sistema nervioso central donde los NNRs a7 son abundantemente expresados. Por lo tanto, sería beneficioso identificar y proporcionar nuevos compuestos de PAM de NNRs a7 y composiciones para tratar enfermedades y trastornos donde los NNRs a7 están involucrados. Sería además particularmente beneficioso si dichos compuestos pueden proporcionar una eficacia mejorada de tratamiento reduciendo al mismo tiempo los efectos adversos asociados con compuestos que se dirigen hacia los receptores nicotínicos neuronales modulando selectivamente NNRs a7.
WO 2010/137351 describe compuestos de la estructura general como bloqueadores de los canales de calcio o sodio. No se pretende que los ejemplos de los compuestos descritos en WO 2010/137351 sean incluidos en la presente invención.
Particularmente, los compuestos {(S)— 1—[5— (2 , 2 , 2— trif I u o r— etoxi)— p i rid ¡n— 2— i I]— etil}-am¡da del ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico, {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-il]-et¡l}-amida del ácido (1 S,2S)-2-(2-Cloro-4-fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico y {(S)—1— [5— (2,2,2— trifluor— etoxi)— piridin— 2— il]—etil)— amida del ácido (1 S,2S)-2-(2-Fluor-4-metoxi-fenil)-ciclopropancarboxílico son descritos en WO 2010/137351 se excluyen de la presente invención.
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son moduladores alostéricos positivos (PAMs, por sus siglas en inglés) del subtipo a7 del receptor nicotínico de acetilcolina.
Los compuestos de la presente invención son definidos mediante la fórmula [I] que aparece a continuación: [I] donde R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, C2-6alquinilo, alcoxi Ci_6, ciano y halógeno, donde dicho alquilo Ci_6, alquenilo C2_6 y alquinilo C2_6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro y flúor; R6 se selecciona entre alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6 y alcoxi Ci_6, donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2_6 y alquinilo C2-6 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi Ci_6 y flúor; A7 es C-R7 o N, A8 es C-R8 o N y A9 es C-R9 o N, siempre que por lo menos uno de A7, A8 o y 9 es N y no más de dos de A7, A8 y A9 es N; R7, R8, R9, R10 y R1 1 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo Ci_s, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci_6, ciano, NR12R13, alquilsulfonilo Ci_6, halógeno y OR14, donde dicho alquilo Ci_6, alquenilo C2s, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, alcoxi C1-6, ciano y NR12R13; R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; R14 representa un resto de anillos saturados monocíclicos que tiene 4-6 átomos de anillos donde uno de dichos átomos de anillos es O y el resto es C; o R9 y R10 pueden estar ligados entre sí para formar el resto indicado a continuación donde n es 1 , 2 o 3; sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto de fórmula [I] sea otro que {(S)-1 -[5-(2 , 2 , 2-trif I uo r-etoxi)-pi ríd i ?-2-i l]-etil}-am ida del ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirid¡n-2-il]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-(2-Cloro?4-fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida del ácido (1 S,2S)-2-(2-Fluor-4-metoxi-fenil)-ciclopropancarboxílico.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula [I], y sus sales farmacéuticamente aceptables, para utilizar como un medicamento.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula [I], y sus sales farmacéuticamente aceptables, para utilizar en terapia.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula [I], y sus sales farmacéuticamente aceptables, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre Sicosis; Esquizofrenia; trastornos cognitivos; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; trastorno de hiperactividad por déficit atencional (THDA); trastornos del espectro autista, enfermedad de Alzheimer (EA); deterioro cognitivo leve (DCL); deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE); demencia senil; demencia por SIDA; enfermedad de Pick; demencia asociada con cuerpos de Lewy; demencia asociada con síndrome de Down; Enfermedad de Huntington; mal de Parkinson (MP); trastorno obsesivo compulsivo (TOC); lesión cerebral traumática; epilepsia; estrés postraumático; síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS); amnesia postraumática; déficits cognitivos asociados con la depresión; diabetes, control de peso, trastornos inflamatorios, angiogénesis reducida; esclerosis lateral amiotrófica y dolor.
En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula [I] y sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere a un kit que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula [I], y sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un compuesto seleccionado de la lista que consiste en inhibidores de acetilcolinesterasa; antagonistas de receptores de glutamato; inhibidores del transporte de dopamina; inhibidores del transporte de noradrenalina; antagonistas de D2; agonistas parciales de D2; antagonistas de PDE10; antagonistas de 5-HT2A; antagonistas de 5-HT6; antagonistas de KCNQ; litio; bloqueadores de los canales de sodio y potenciadores del señalamiento de GABA.
En una realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre Sicosis; Esquizofrenia; trastornos cognitivos; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; trastorno de hiperactividad por déficit atencional (THDA); trastornos del espectro autista, enfermedad de Alzheimer (AD); deterioro cognitivo leve (DCL); deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE); demencia senil; demencia por SIDA; enfermedad de Pick; demencia asociada con cuerpos de Lewy; demencia asociada con síndrome de Down; Enfermedad de Huntington; Enfermedad de Parkinson (EP); trastorno obsesivo compulsivo (TOC); lesión cerebral traumática; epilepsia; estrés postraumático; síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS); amnesia postraumática; déficits cognitivos asociados con la depresión; diabetes, control de peso, trastornos inflamatorios, angiogénesis reducida; esclerosis lateral amiotrófica y dolor, método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula [I], y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula [I], y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre Sicosis; Esquizofrenia; trastornos cognitivos; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; trastorno de hiperactividad por déficit atencional (THDA); trastornos del espectro autista, enfermedad de Alzheimer (AD); deterioro cognitivo leve (DCL); deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE); demencia senil; demencia por SIDA; enfermedad de Pick; demencia asociada con cuerpos de Lewy; demencia asociada con síndrome de Down; Enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson (EP); trastorno obsesivo compulsivo (TOC); lesión cerebral traumática; epilepsia; estrés postraumático; síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS); amnesia postraumática; déficits cognitivos asociados con la depresión; diabetes, control de peso, trastornos inflamatorios, angiogénesis reducida; esclerosis lateral amiotrófica y dolor.
Definiciones En el presente contexto, "opcionalmente sustituido" significa que el resto indicado puede o no estar sustituido, y cuando está sustituido es sustituido una, dos o tres veces, tal como con 1 , 2 o 3 sustituyentes. En algunos casos, el sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, alcoxi C1-6, hidroxi y halógeno. Se entiende que donde no se indican sustituyentes para un resto "opcionalmente sustituido", entonces la posición es mantenida por un átomo de hidrógeno.
En el presente contexto, "alquilo" tiene el propósito de indicar un hidrocarburo saturado recto, ramificado y/o cíclico. En particular "alquilo Ci_6" tiene el propósito de indicar dicho hidrocarburo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, metilciclopropilo, 2-metil-prop¡lo y tere-butilo. Los ejemplos de alquilo Ci_e sustituido incluyen por ej. fluormetilo e hidroximetilo.
En el presente contexto, "alquenilo" tiene el propósito de indicar un hidrocarburo no aromático, recto, ramificado y/o cíclico que comprende por lo menos un enlace doble carbono- carbono. En particular "alquenilo C2-6" tiene el propósito de indicar dicho hidrocarburo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo C2-6 incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo y ciclohexenilo.
En el presente contexto, "alquinilo" tiene el propósito de indicar un hidrocarburo no aromático, recto, ramificado y/o cíclico que comprende por lo menos un enlace triple carbono- carbono y opcionalmente también uno o más enlaces dobles carbono- carbono. En particular "alquinilo C2-6" tiene el propósito de indicar dicho hidrocarburo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquinilo C2-6 incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2— butinilo, 3-butinilo y 5— but— 1— en— 3— inilo.
En el presente contexto, "hidroxi" tiene el propósito de indicar -OH.
En el presente contexto, "alcoxi" tiene el propósito de indicar un resto de la fórmula -OR', donde R' indica alquilo según lo definido anteriormente. En particular "alcoxi Ci_ d" tiene el propósito de indicar dicho resto donde la parte alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi Ci_6" incluyen metoxi, etoxi, n-butoxi y terc-butoxi.
En el presente contexto, "alquilsulfonilo" tiene el propósito de indicar -S(0)2alquilo. En particular alquilsulfonilo Ci_6 tiene el propósito de indicar dicho resto donde la parte alquilo tiene 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Se menciona en particular al metilsulfonilo.
En el presente contexto, un "resto monocíclico" significa un resto cíclico que comprende solamente un anillo, dicho resto cíclico puede ser saturado o insaturado.
En el presente contexto, los términos "halo" y "halógeno" se utilizan de modo indistinto y se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.
En el presente contexto, el término "ciano" indica el grupo -C=N, el cual consiste en un átomo de carbono con enlace triple a un átomo de nitrógeno.
En el presente contexto, "átomo del anillo" tiene el propósito de indicar los átomos que constituyen un anillo, y los átomos del anillo se seleccionan entre C, N, O y S. Como un ejemplo, benceno y tolueno ambos tienen 6 carbonos como átomos del anillo mientras que piridina tiene 5 carbonos y 1 nitrógeno como átomos del anillo.
En el presente contexto, "heteroátomo" significa un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En el presente contexto, "deuterio" indica el isótopo atómico de hidrógeno que consiste en un protón y un neutrón en su núcleo, y por ende que tiene un peso aproximado de dos (2). Deuterio es representado como D, d o 2H. Un ejemplo de un sustituyente que comprende deuterio es (2,2,2-d3)-etoxi donde tres de los hidrógenos en etoxi son los isótopos 2H.
En el presente contexto, "exceso enantiomérico" representa el % de exceso de un compuesto en una mezcla de enantiómeros de compuesto. Si por ejemplo un exceso enantiomérico es 90% entonces la relación del compuesto a su enantiomero es 95:5 y si un exceso enantiomérico es 95% entonces la relación del compuesto a su enantiómero es 97,5:2,5. Asimismo, "exceso diastereomérico" representa % de exceso de un compuesto en una mezcla de diastereómeros compuestos.
En el presente contexto, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales de metal farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y amonio alquilado. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como también ácidos orgánicos.
Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídricos, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares.
Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoracético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, ¡tacónico, láctico, metansulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metansulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, teofilina acético, así como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enlistadas en Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977,66,2, que se incorpora a la presente a modo de referencia.
Los ejemplos de sales de metal incluyen litio, sodio, potasio, magnesio y similares.
Los ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametilamonio y similares.
En el presente contexto, los portadores farmacéuticos incluyen diluyentes sólidos inertes o agentes de relleno, soluciones acuosas estériles y diversos solventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y alquiléteres inferiores de celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos incluyen, aunque sin limitarse a, jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Similarmente, el portador puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
En el presente contexto, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o parcialmente detener las manifestaciones clínicas de una enfermedad determinada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto es definida como "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la severidad de la enfermedad o lesión así como también el peso y estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada puede lograrse empleando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y analizando diferentes puntos en la matriz, todo ello se encuentra dentro de los conocimientos ordinarios de un médico capacitado.
En el presente contexto, el término "tratamiento" y "tratar" significa el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una afección, tal como una enfermedad o un trastorno. El término tiene el propósito de incluir el espectro completo de tratamientos para una afección determinada que está sufriendo el paciente, tal como la administración del compuesto activo para aliviar los síntomas o complicaciones, para retardar el progreso de la enfermedad, trastorno o afección, para aliviar o disminuir los síntomas y complicaciones, y/o curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección así como también prevenir la afección, donde prevención debe entenderse como el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir el inicio de los síntomas o complicaciones. No obstante, los tratamientos profilácticos (preventivos) y terapéuticos (curativos) son dos aspectos separados de la presente invención. El paciente que va a ser tratado es preferentemente un mamífero, en particular un ser humano.
En el presente contexto, el término "trastornos cognitivos" tiene el propósito de indicar trastornos caracterizados por anormalidades en aspectos de percepción, resolución de problemas, lenguaje, aprendizaje, memoria de trabajo, memoria, reconocimiento social, procesamiento atencional y preatencional, tal como pero sin limitarse al trastorno de hiperactividad por déficit atencional (THDA), trastornos del espectro autista, enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve (DCL), deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE), demencia senil, demencia vascular, demencia lobular frontotemporal, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, y demencia asociada con síndrome de Down, deterioro cognitivo asociado con Esclerosis Múltiple, deterioro cognitivo en epilepsia, deterioro cognitivo asociado con X frágil, deterioro cognitivo asociado con neurofibromatosis, deterioro cognitivo asociado con Ataxia de Friedreich, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia asociada con VIH (DAV), deterioro cognitivo asociado con VIH (HIV-CI, por sus siglas en inglés), Enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson (EP), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), lesión cerebral traumática, epilepsia, estrés postraumático, síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS), amnesia postraumática, déficits cognitivos asociados con la depresión así como también deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia.
Las propiedades de mejora cognitiva de un compuesto pueden evaluarse por ej. mediante el paradigma de cambio de set atencional que es un modelo animal que permite evaluar la funcionalidad ejecutiva por medio de aprendizaje de discriminación de cambio intra-dimensional (ID) en comparación con el cambio extra-dimensional (ED). El estudio puede llevarse a cabo analizando si el compuesto está atenuando el "deterioro del rendimiento atencional" inducido por la administración de PCP subcrónica en ratas según lo descrito por Rodefer, J.S. et al., Eur. J. Neurosci. 2005, 21 :1070-1076.
En el presente contexto, el término "trastornos del espectro autista" tiene el propósito de indicar trastornos caracterizados por anormalidades a nivel general de interacciones sociales y comunicación verbal y no verbal, así como también intereses restringidos, comportamiento repetitivo y atención, tal como pero sin limitarse a autismo, síndrome de Asperger, Trastorno Generalizado del Desarrollo No Especificado de Otra Manera (PDD-NOS, por sus siglas en inglés), síndrome de Rett, síndrome de Angelmann, X frágil, síndrome de DiGeorge y Trastorno Desintegrativo de la Niñez.
En el presente contexto, el término "trastornos inflamatorios" tiene el propósito de indicar trastornos caracterizados por anormalidades en el sistema inmune tales como pero sin limitarse a reacciones alérgicas y miopatías que resultan en inflamación anormal así como también enfermedades no inmunes con orígenes etiológicos en procesos inflamatorios se cree que incluyen aunque sin limitarse a cáncer, aterosclerosis, osteoartritis, artritis reumatoide y enfermedad cardíaca isquémica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han descubierto que ciertos compuestos nuevos son moduladores alostéricos positivos (PAMs, por sus siglas en inglés) de NNRs, y como tales pueden emplearse en el tratamiento de diversos trastornos.
PAMs de NNRs pueden ser dosificados en combinación con otros fármacos a fin de lograr un tratamiento más eficaz en ciertas poblaciones de pacientes. Un PAM de NNR a7 puede actuar sinérgicamente con otro fármaco, esto ha sido descrito en animales para la combinación de compuestos que afectan a los receptores nicotínicos, incluyendo NNRs a7 y antagonismo de D2 (Wiker, C, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008, 1 1 (6): 845-50).
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratamiento en combinación con otro fármaco por ej. seleccionado entre inhibidores de acetilcolinesterasa, antagonistas de receptores de glutamato, inhibidores del transporte de dopamina, inhibidores del transporte de noradrenalina, antagonistas de D2, agonistas parciales de D2, antagonistas de PDE10, antagonistas de 5-HT2A, antagonistas de 5-HT6 y antagonistas de KCNQ, litio, bloqueadores de los canales de sodio, potenciadores del señalamiento de GABA.
En una realización, los compuestos de la presente invención se utilizan para el tratamiento de pacientes quienes ya están en tratamiento con otro fármaco seleccionado de la lista antes indicada. En una realización, los compuestos de la presente invención se adaptan para la administración simultánea con dicho otro fármaco. En una realización, los compuestos de la presente invención se adaptan para la administración secuencial con dicho otro fármaco. En una realización, los compuestos de la presente invención se utilizan como el único medicamento en el tratamiento de un paciente. En una realización, los compuestos de la presente invención se utilizan para el tratamiento de pacientes quienes aun no están bajo tratamiento con otro fármaco seleccionado de la lista proporcionada anteriormente.
Realizaciones de acuerdo con la invención En lo que sigue, se describen realizaciones de la invención. La realización es denotada E1 , la segunda realización es denotada E2 y demás. donde R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C-i_s, ciano y halógeno, donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro y flúor; R6 se selecciona entre alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_e y alcoxi C1-6, donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2_6 y alquinilo C2-6 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi Ci_6 y flúor; A7 es C-R7 o N, A8 es C-R8 o N y A9 es C-R9 o N, siempre que por lo menos uno de A7, A8 o/y 9 es N y no más de dos de A7, A8 y A9 es N; R7, R8, R9, R10 y R1 1 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci_s, ciano, NR12R13, alquilsulfonilo Ci_6, halógeno y OR14, donde dicho alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6 o alcoxi C-1-6 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, alcoxi C-i-s, ciano y NR12R13; R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6 y alquinilo C2_6; R14 representa un resto de anillos saturados monocíclicos que tiene 4-6 átomos de anillos donde uno de dichos átomos de anillos es O y el resto es C; o R9 y R10 pueden estar ligados entre sí para formar el resto indicado a continuación donde n es 1 , 2 o 3; y sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto de fórmula [I] sea otro que {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida de ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida de ácido (1 S,2S)-2-(2-Cloro-4-fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida del ácido (1 S,2S)-2-(2-Fluor-4-metoxi-fenil)-ciclopropancarboxílico.
E2. El compuesto de acuerdo con la realización 1 , donde R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre H, metilo, flúor y cloro; R6 se selecciona entre metilo, hidroximetilo, metoximetilo y fluormetilo; R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo C1-4, alcoxi Ci_4, ciano, -N(CH3)2, metilsulfonilo, flúor, cloro y OR14, donde dicho alquilo Ci_4 o alcoxi Ci_4 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, alcoxi y ciano; R14 representa un resto de anillos saturados monocíclicos que tiene 4-6 átomos de anillos donde uno de dichos átomos de anillos es O y el resto es C; o R9 y R10 pueden estar ligados entre sí para formar el resto indicado a continuación donde n es 1 o 2.
E3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-2, donde R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre H, metilo, flúor y cloro.
E4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-3, donde cuatro o más de R1 , R2, R3, R4 y R5 son H.
E5. El compuesto de acuerdo con la realización 4, donde la totalidad de R1, R2, R3, R4 y R5 son H.
E6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-5, donde R6 se selecciona entre metilo, hidroximetilo, metoximetilo y fluormetilo.
E7. El compuesto de acuerdo con la realización 6, donde R6 es metilo.
E8. El compuesto de acuerdo con la realización 6, donde R6 es hidroximetilo.
E9. El compuesto de acuerdo con la realización 6, donde R6 es metoximetilo.
E10. El compuesto de acuerdo con la realización 6, donde R6 es fluormetilo.
E11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-10, donde R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo C^, alcoxi Ci_4, ciano, -N(CH3)2, metilsulfonilo, flúor, cloro y OR14, donde dicho alquilo C1-4 o alcoxi C-i_4 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, alcoxi C1-4 y ciano; R14 representa un resto de anillos saturados monocíclicos que tiene 4-6 átomos de anillos donde uno de dichos átomos de anillos es O y el resto es C; o R9 y R10 pueden estar ligados entre sí para formar el resto indicado a continuación donde n es 1 o 2; E12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 y 3-11, donde R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci_6) ciano o halógeno, donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o alcoxi C1-6 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, alcoxi Ci_6 y ciano.
E13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-12, donde R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H, alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2^, alcoxi C1-4, ciano y halógeno, donde dicho alquilo alquenilo C2_4, alquinilo C2- o alcoxi C-i_4 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y alcoxi Ci_ .
E14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-13, donde uno o más de los átomos de hidrógeno son representados por deuterio.
E15. El compuesto de acuerdo con la realización 14, donde uno o más de los átomos de hidrógeno en R7, R8, R9, R10 y R11 son representados por deuterio.
E16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 14-15, donde por lo menos aproximadamente 85% del compuesto tiene un átomo de deuterio en cada posición designada como deuterio, y cualquier átomo no designado como deuterio está presente en aproximadamente su abundancia isotópica natural.
E17. El compuesto de acuerdo con la realización 16, donde por lo menos aproximadamente 90% del compuesto tiene un átomo de deuterio en cada posición designada como deuterio, y cualquier átomo no designado como deuterio está presente en aproximadamente su abundancia isotópica natural.
E18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-17, donde no más de uno de A7, A8 o A9 es N.
E19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-18, donde A7 es N, A8 es C-R8 y A9 es C-R9.
E20. El compuesto de acuerdo con la realización 19, donde R8, R10 y R1 1 todos representan H.
E21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 donde A8 es N, A7 es C-R7 y A9 es C-R9.
E22. El compuesto de acuerdo con la realización 21 , donde R7, R10 y R11 todos representan H.
E23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 19-22, donde R9 se selecciona entre metilo, alcoxi C1-4 o ciano, donde dicho metilo es opcionalmente sustituido con alcoxi Ci_4 o uno o más flúor.
E24. El compuesto de acuerdo con la realización 23, donde R9 representa alcoxi C1-4 y uno o más de los átomos de hidrógeno en dicho alcoxi son representados por deuterio.
E25. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 19-22, donde R9 es OR14, donde R14 representa un resto de anillos saturados monocíclicos que tiene 4-6 átomos de anillos donde uno de dichos átomos de anillos es O y el resto es C.
E26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-18, donde A9 es N, A7 es C-R7 y A8 es C-R8.
E27. El compuesto de acuerdo con la realización 26, donde R7, R8 y R11 todos representan H.
E28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 26-27, donde R10 se selecciona entre metilo, alcoxi Ci_4 o ciano, donde dicho metilo es opcionalmente sustituido con alcoxi Ci_4 o uno o más flúor.
E29. El compuesto de acuerdo con la realización 28, donde R10 representa alcoxi Ci-^ y uno o más de los átomos de hidrógeno en dicho alcoxi Ci_4 son representados por deuterio.
E30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-17, donde dos de A7, A8 o A9 son N.
E31. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-30 con un exceso diastereomérico de por lo menos 80% tal como por lo menos 85%, tal como por lo menos 90%, tal como por lo menos 95%.
E32. El compuesto de acuerdo con la realización 1 seleccionado entre 1 : [(S)-1-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 2: [(S)-1-(5-metil-piridin-2-il)-etil]-amida de ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 3: [(S)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 4: [(S)-1-(6-metil-pirídin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 5: [(S)-1-(6-ciano-pirídin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 6: [(S)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-etil]-am del ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 7: [(S)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 8: [(S)-1-(6-etil-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 9: [(S)-1-(6-metoximetil-piridin-3-il)-etil]?mida del ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 10: {(S)-1-[6-(2,2,2-trifíuor-etoxi)-piridin-^^^ del ácido (1S,2S)- 2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 11 : {(S)-1-[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 12: [(S)-1-(2-etoxi-piridin-4-il)-etii]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 13: ((S)-1-{6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin^ del ácido (1S, 2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 14: ((S)- 1-{6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridirH3-il}-^ del ácido (1S, 2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 15: ((S)-1-[1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-&-il-etil)-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 16: [(S)-1-(2,3-dihidro-[1,4Jdioxino[2,3-b]pirídin-7-i^ del ácido (1S, 2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 17: [(S)-1-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 18: [(S)-1-(6-Cloro-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 19: {(S)-1-[6-(oxetan-3-iloxi)-piridin-3-il]-etil}-am del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 20: [(S)-1-(6-cianometoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 21 : [(R)-2-hidroxM-(6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 22: [(R)-2-hidroxi-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-etil]-am^ del ácido (1S, 2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 23: [(R)-1-(5-ciano-piridin-2-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 24: [(R)-2-hidroxi-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-am del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 25: [(R)-2-hidroxi-1-(6-metil-pirídin-3-il)-etil]?mi^^ del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxilico; 26: [(R)-2-hidroxi-1-(6-ísopropoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 27: [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am del ácido (1S,2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 28: [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxíl¡co; 29: [(R)-2-hidroxi-1-(6-propoxi-piridin-3-il)?til]-amida del ácido (1S,2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 30: [(R)-2-hidroxi-1-(6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-am ^ del ácido (1S,2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 31 : [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-^ del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; |32: [(R)-1-(6-(1, 1-d2)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amid^ del ácido (1 S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 33: [(R)-1-(6-etoxi-pirídin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 34: [(R)-1-(6-(1, 1 ,2,2,2-d5)?toxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 35: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-et^ del ácido (1S, 2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 36: [(R)-1-(6-(1, 1-d2)-etoxi-pirid¡n-3-il)-2-hidroxi-etil]-amtá^ del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 37: [(R)-1-(6-(1, 1-d2)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am del ácido (1 S, 2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 38: [(R)-1-(6-(1, 1 ,2,2,2-d5)-etoxi-pirídin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 39: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-eW del ácido (1S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 40: [(R)-1-(6-c¡clobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilJ-am¡da del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 41 : [(R)-1-(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 42: [(R)-1-(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am del ácido (1 S, 2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 43 : ((R)-2-hidroxi- 1-{6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-i^ amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 44: (1S,2S)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-piridil]etil]-2-fenil-ciclopropancarboxamida; 45 : {(R)-2-hidroxi- 1-[6-(tetrahidrc>-piran-4-iloxi)-pirídin-3-il]-etil}-am del ácido (1 S, 2S)-2-((Z)- 1-Metilen-penta-2, 4-dienil)-ciclopropancarboxílico; 46: [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-2-metoxi-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 47 : (1 S, 2S)-N-[(1 R)-2-metoxi- 1-[6-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-3-piridil]etil]-2-fenil-ciclopropancarboxamida; 48 : (1 S, 2S)-N-[(1 R)-2-metoxi- 1-[6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-3-piridil]etil]-2-fen¡l-ciclopropancarboxamida; 49 : {(R)-2-metoxi- 1-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 50: {(S)-1-[6-(oxetan-3-iloxi)-piridin-3-il]?til}-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 51 : [(S)-1-(6-etansulfonil-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 52: [(R)-1-(5-etoxi-piridin-2-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos.
E33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-32, para utilizar como un medicamento.
E34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-32, para usar en terapia.
E35. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-32, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre Sicosis; Esquizofrenia; trastornos cognitivos; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; trastorno de hiperactividad por déficit atencional (THDA); trastornos del espectro del autismo, enfermedad de Alzheimer (EA); deterioro cognitivo leve (DCL); deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE); demencia senil; demencia por SIDA; enfermedad de Pick; demencia asociada con cuerpos de Lewy; demencia asociada con síndrome de Down; Enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson (EP); trastorno obsesivo compulsivo (TOC); lesión cerebral traumática; epilepsia; estrés postraumático; síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS); amnesia postraumática; déficits cognitivos asociados con la depresión; diabetes, control de peso, trastornos inflamatorios, angiogénesis reducida; esclerosis lateral amiotrófica y dolor.
E36. El compuesto de acuerdo con la realización 35, donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre esquizofrenia; EA; THDA; trastornos del espectro autista; EP; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Huntington; demencia asociada con cuerpos de Lewy y dolor.
E37. El compuesto de acuerdo con la realización 36, donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre esquizofrenia; EA; THDA y trastornos del espectro autista.
E38. El compuesto de acuerdo con la realización 37, donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre síntomas negativos y/o cognitivos de esquizofrenia.
E39. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-32, para utilizar consecutiva o simultáneamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de la lista que consiste en inhibidores de acetilcolinesterasa; antagonistas de receptores de glutamato; inhibidores del transporte de dopamina; inhibidores del transporte de noradrenalina; antagonistas de D2; agonistas parciales de D2; antagonistas de PDE10; antagonistas de 5-HT2A; antagonistas de 5-HT6; antagonistas de KCNQ; litio; bloqueadores de los canales de sodio y potenciadores del señalamiento de GABA en el tratamiento de una enfermedad o trastorno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 35-38.
E40. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-32, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
E41. La composición de acuerdo con la realización 40, dicha composición comprende adicionalmente un segundo compuesto seleccionado de la lista que consiste en inhibidores de acetilcolinesterasa; antagonistas de receptores de glutamato; inhibidores del transporte de dopamina; inhibidores del transporte de noradrenalina; antagonistas de D2; agonistas parciales de D2; antagonistas de PDE10; antagonistas de 5-HT2A; antagonistas de 5-HT6; antagonistas de KCNQ; litio; bloqueadores de los canales de sodio y potenciadores del señalamiento de GABA.
E42. La composición de acuerdo con la realización 41 , donde dicho segundo compuesto es un inhibidor de acetilcolinesterasa.
E43. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-32, junto con un segundo compuesto seleccionado de la lista que consiste en inhibidores de acetilcolinesterasa; antagonistas de receptores de glutamato; inhibidores del transporte de dopamina; inhibidores del transporte de noradrenalina; antagonistas de D2; agonistas parciales de D2; antagonistas de PDE10; antagonistas de 5-HT2A; antagonistas de 5-HT6; antagonistas de KCNQ; litio; bloqueadores de los canales de sodio y potenciadores del señalamiento de GABA.
E44. El kit de acuerdo con la realización 43, donde dicho segundo compuesto es un inhibidor de acetilcolinesterasa.
E45. Un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre Sicosis; Esquizofrenia; trastornos cognitivos; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; Trastorno de hiperactividad por déficit atencional (THDA); trastornos del espectro autista, enfermedad de Alzheimer (EA); deterioro cognitivo leve (DCL); deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE); demencia senil; demencia por SIDA; enfermedad de Pick; demencia asociada con cuerpos de Lewy; demencia asociada con síndrome de Down; Enfermedad de Huntington; Enfermedad de Parkinson (EP); trastorno obsesivo compulsivo (TOC); lesión cerebral traumática; epilepsia; estrés postra umático; síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS); amnesia postraumática; déficits cognitivos asociados con la depresión; diabetes, control de peso, trastornos inflamatorios, angiogénesis reducida; esclerosis lateral amiotrófica y dolor, método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-32 a un paciente que lo necesita.
E46. El método de acuerdo con la realización 45, donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre esquizofrenia; EA; THDA; trastornos del espectro autista; EP; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Huntington; demencia asociada con cuerpos de Lewy y dolor.
E47. El método de acuerdo con la realización 46, donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre esquizofrenia; EA; THDA y trastornos del espectro autista.
E48. El método de acuerdo con la realización 47, donde dicho tratamiento comprende el tratamiento de los síntomas negativos y/o cognitivos de esquizofrenia.
E49. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 45-48, donde dicho tratamiento comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto seleccionado de la lista que consiste en inhibidores de acetilcolinesterasa; antagonistas de receptores de glutamato; inhibidores del transporte de dopamina; inhibidores del transporte de noradrenalina; antagonistas de D2; agonistas parciales de D2; antagonistas de PDE10; antagonistas de 5-HT2A; antagonistas de 5-HT6; antagonistas de KCNQ; litio; bloqueadores de los canales de sodio y potenciadores del señalamiento de GABA.
E50. El método de acuerdo con la realización 49, donde dicho segundo compuesto es un inhibidor de acetilcolinesterasa.
E51. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-32, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre Sicosis; Esquizofrenia; trastornos cognitivos; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; Trastorno de hiperactividad por déficit atencional (THDA); trastornos del espectro autista, enfermedad de Alzheimer (EA); deterioro cognitivo leve (DCL); deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE); demencia senil; Demencia por SIDA; enfermedad de Pick; demencia asociada con cuerpos de Lewy; demencia asociada con síndrome de Down; Enfermedad de Huntington; Enfermedad de Parkinson (EP); trastorno obsesivo compulsivo (TOC); lesión cerebral traumática; epilepsia; estrés postraumático; síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS); amnesia postraumática; déficits cognitivos asociados con la depresión; diabetes, control de peso, trastornos inflamatorios, angiogénesis reducida; esclerosis lateral amiotrófica y dolor.
E52. El uso de acuerdo con la realización 51 , donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre esquizofrenia; EA; THDA; trastornos del espectro autista; EP; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Huntington; demencia asociada con cuerpos de Lewy y dolor.
E53. El uso de acuerdo con la realización 52, donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre esquizofrenia; EA; THDA y trastornos del espectro autista.
E54. El uso de acuerdo con la realización 53, donde dicha enfermedad es los síntomas cognitivos positivos y/o negativos de la esquizofrenia.
E55. The use de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 51-54, donde dicha manufactura comprende además el uso de un segundo compuesto seleccionado de la lista que consiste en inhibidores de acetilcolinesterasa; antagonistas de receptores de glutamato; inhibidores del transporte de dopamina; inhibidores del transporte de noradrenalina; antagonistas de D2; agonistas parciales de D2; antagonistas de PDE10; antagonistas de 5-HT2A; antagonistas de 5-HT6; antagonistas de KCNQ; litio; bloqueadores de los canales de sodio y potenciadores del señalamiento de GABA.
E56. El uso de acuerdo con la realización 55, donde dicho segundo compuesto es un inhibidor de acetilcolinesterasa.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas en las cuales las moléculas solventes se seleccionan entre solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, dichas formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
Se incluyen en esta invención además a los compuestos isotópicamente marcados, los cuales son idénticos a aquellos reivindicados en la fórmula [I], donde uno o más átomos están representados por un átomo del mismo elemento que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa generalmente encontrado en la naturaleza (por ej., 2H, 3H, 1C, 13C, 15N, 18F y similares). Se menciona en particular a los compuestos 2H sustituidos es decir, compuestos donde uno o más átomos de H son representados por deuterio. En una realización de la invención uno o más de los átomos de hidrógeno del compuesto de fórmula [I] son representados por deuterio. Se reconoce que los elementos están presentes en abundancias isotópicas naturales en la mayoría de los compuestos sintéticos, y dan como resultado la incorporación inherente de deuterio. Sin embargo, la abundancia isotópica natural de los isótopos de hidrógeno tales como deuterio es inmaterial (aproximadamente 0,015%) en relación con el grado de sustitución isotópica estable de los compuestos indicados en esta invención. Por lo tanto, como se utiliza en esta invención, la designación de un átomo como deuterio en una posición indica que la abundancia de deuterio es significativamente superior a la abundancia natural de deuterio. Cualquier átomo no designado como un isótopo en particular tiene el propósito de representar cualquier isótopo estable de ese átomo, como será evidente para el experto en la técnica.
En una realización, la designación de una posición como "D" en un compuesto tiene una incorporación mínima de deuterio de más de aproximadamente 60% en esa posición tal como más de aproximadamente 70% en esa posición tal como más de aproximadamente 80% en esa posición tal como más de aproximadamente 85% en esa posición. En una realización adicional, la designación de una posición como "D" en un compuesto tiene una incorporación mínima de deuterio de más de aproximadamente 90% en esa posición tal como más de aproximadamente 95% en esa posición tal como más de aproximadamente 97% en esa posición tal como más de aproximadamente 99% en esa posición.
Los compuestos de la presente invención tienen tres centros asimétricos con estereoquímica fija indicada por las flechas a continuación.
Los compuestos de la presente invención son manufacturados a partir de dos intermediarios quirales con uno y dos centros asimétricos, respectivamente, según lo ilustrado por los ejemplos que aparecen más adelante.
En este contexto se entiende que cuando se especifica la forma enantiomérica del intermediario, entonces el intermediario está en exceso enantiomérico, por ej. esencialmente en una forma pura, mono-enantiomérica. Por lo tanto, los compuestos resultantes de la invención están con un exceso diastereomérico de por lo menos 80%. Una realización de la invención se refiere a un compuesto de la invención con un exceso diastereomérico de por lo menos 80% tal como por lo menos 85%, tal como por lo menos 90%, preferentemente por lo menos 95% o por lo menos 97% con referencia a los tres centros asimétricos indicados anteriormente.
Dependiendo de los sustituyentes individuales R1-R14, los compuestos de la presente invención pueden tener además uno o más centros asimétricos adicionales. Se pretende que cualquier isómero óptico (es decir enantiómeros o diastereómeros), en la forma de isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados y cualquier mezcla de los mismos incluyendo las mezclas racémicas, es decir, una mezcla de estereoisómeros, que han surgido debido a los centros asimétricos en cualquiera de los sustituyentes R1-R14, son incluidos dentro del alcance de la invención.
Las formas racémicas pueden ser resueltas en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de sus sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas se basa en cromatografía de una matriz ópticamente activa. Los compuestos de la presente invención también pueden ser resueltos mediante la formación de derivados diastereoméricos. Pueden utilizarse los métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Ese tipo de métodos incluyen aquellos descritos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley y Sons, Nueva York (1981). También pueden prepararse compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Por añadidura, cuando un enlace doble o un sistema de anillos total o parcialmente saturados está presente en la molécula pueden formarse isómeros geométricos. Se pretende que cualquier isómero geométrico, como los isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o sus mezclas sea incluido dentro del alcance de la invención. Asimismo, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. Estos también se pretende que estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Adicionalmente, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquiera de las formas tautoméricas que los compuestos son capaces de formar esté incluida dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por sí solos como un compuesto puro o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser formuladas con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como también cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales tales como aquellas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser específicamente formuladas para la administración mediante cualquier ruta adecuada tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), prefiriéndose la ruta oral. Se apreciará que la ruta preferida dependerá de la condición general y de la edad del sujeto que va a ser tratado, la naturaleza de la afección que va a ser tratada y del ingrediente activo seleccionado.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas sólidas de dosificación tales como cápsulas, tabletas, grageas, pildoras, pastillas, polvos y gránulos. Donde resulte apropiado, se pueden preparar con recubrimientos.
Las formas líquidas de dosificación para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas, inyectables, estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como también polvos estériles para ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables estériles con anterioridad al uso.
Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, pulverizaciones, ungüentos, cremas, geles, sustancias para inhalar, parches dérmicos, implantes, etc.
En una realización, el compuesto de la presente invención se administra en una cantidad entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. En particular, las dosificaciones diarias pueden estar en el rango de 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones exactas dependerán de la frecuencia y del modo de administración, del sexo, de la edad, peso, y la condición general del sujeto que será tratado, la naturaleza y la severidad de la afección que se va a tratar, cualquier enfermedad concomitante que será tratada, el efecto deseado del tratamiento y de otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
Una dosificación oral típica para adultos estará en el rango de 0,1-1000 mg/día de un compuesto de la presente invención, tal como 1-500 mg/día, tal como 1-100 mg/día o 1-50 mg/día.
Convenientemente, los compuestos de la invención son administrados en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 500 mg, tal como 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg de un compuesto de la presente invención.
Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones del compuesto de la invención en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o maní. Dichas soluciones acuosas deberían estar adecuadamente reguladas, en caso necesario, y el diluyente líquido debería primero tornarse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente disponibles mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o agentes de relleno inertes, solución acuosa estéril y diversos solventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando el compuesto de la invención y los portadores farmacéuticamente aceptables son luego fácilmente administrados en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las rutas descritas de administración.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y las cuales pueden incluir un excipiente adecuado. Adicionalmente, las formulaciones oralmente disponibles pueden estar en la forma de un polvo o gránulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.
Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser una tableta, por ej. colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de pellet o en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de portador sólido puede variar pero será generalmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g.
Si se emplea un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Pueden prepararse tabletas mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes seguido por la compresión de la mezcla en una máquina de tableteado convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: Almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Puede utilizarse cualquier otro adyuvante o aditivo generalmente empleado para tales propósitos tales como colorantes, saborizantes, conservantes etc. siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Todas las referencias, incluyendo las publicaciones, solicitudes de patentes y patentes, citadas en esta invención son incorporadas a la presente a modo de referencia en su totalidad y del mismo modo que si cada referencia fuese individual y específicamente indicada como incorporada por referencia y como si estuviesen expuestas en su totalidad en esta invención (hasta el grado máximo permitido por la ley), sin importar cualquier incorporación proporcionada por separado de documentos en particular realizada en otra parte de esta invención.
El uso de los términos "un", "una" y "el", "la" y referentes similares en el contexto de describir la invención deben ser interpretados como cubriendo tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en esta invención o que el contexto claramente lo contradiga. Por ejemplo, la frase "el compuesto" debe entenderse como haciendo referencia a diversos "compuestos" de la invención o aspecto descrito en particular, a menos que se indique lo contrario.
La descripción de esta invención de cualquier aspecto o aspecto de la invención utilizando términos tales como "que comprende", "que tiene", "que incluye" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos tiene el propósito de proporcionar un respaldo para un aspecto similar o aspecto de la invención que "consiste en", "consiste esencialmente en", o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos en particular, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente (por ej., una composición descrita en esta invención como comprendiendo un elemento en particular debería entenderse como también describiendo una composición que consiste en ese elemento, a menos que se indique lo contrario o que se contradiga claramente por el contexto).
Debería entenderse que los diversos aspectos, realizaciones, implementaciones y características de la invención mencionados en esta invención pueden reivindicarse por separado, o en cualquier combinación.
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados mediante métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones que son conocidas por los expertos en la técnica. Los materiales de partida usados en esta invención están disponibles en el mercado o pueden ser preparados mediante métodos de rutina conocidos en la técnica, tales como aquellos métodos descritos en libros de referencia estándares tales como "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII" ("Compendio de Métodos Sintéticos Orgánicos, Tomo I-XII") (publicado con Wiley-lnterscience). Los métodos preferidos incluyen, aunque sin limitarse a, aquellos descritos a continuación.
Los esquemas son representativos de métodos útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención. Los mismos no deben restringir el alcance de la invención de ninguna manera.
Métodos de Preparación de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención con fórmula I pueden ser preparados a partir del compuesto intermedio III y II según lo descrito en el Esquema 1.
Esquema 1 Si X es un hidróxilo, el ácido carboxílico II y la amina III pueden ser condensados para formar la amida I utilizando química estándar de acoplamiento peptídico, por ej. según lo descrito en el libro de texto Synthetic Peptides A user's Guide (Péptidos Sintéticos una Guía del Usuario) (Editado por Gregory A. Grant, W. H. Freeman y company (1992) ISBN 0-7167-7009-1) o según lo descrito en el libro de texto Houben-Weyl Tomo E22a Synthesis of peptides (Síntesis de péptidos) (George Thiemes Verlag Stuttgart (2003) 4ta ed.). Un ejemplo de esta formación de amidas es el uso del reactivo de acoplamiento HATU (hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-A/;A/,/\/' A/-tetrametiluronio). Típicamente, un eq. de II se hace reaccionar con un eq. de HATU en presencia de dos eq. de una amina terciaria por ej. trietilamina en un solvente adecuado por ej. DMF. Después de un corto período de tiempo (por ej. cinco minutos) esta mezcla se hace reaccionar con un eq. de III para formar I. Otro ejemplo de esta formación de amidas utiliza 1-hidrox¡benzotriazol junto con la carbodiimida hidrosoluble EDC (CAS 25952-53-8) y trietilamina en un solvente adecuado por ej. THF. Estas reacciones son generalmente llevadas a cabo a temperatura ambiente o entre 0 °C y 50 °C.
Si X es un cloro (por ej. preparado a partir del ácido carboxílico II, X = OH, utilizando cloruro de tionilo) III se puede hacer reaccionar con II para formar I en presencia de una amina terciaria en un solvente adecuado. Alternativamente, el cloruro de ácido carboxílico (II, X = Cl) puede hacerse reaccionar con N-hidroxi succinimida para producir el éster HOSU el cual puede ser aislado y luego reaccionado con III para producir I.
Métodos de Preparación de los Compuestos Intermedios de la invención.
Los compuestos intermedios de la invención con fórmula II están disponibles en el mercado o pueden ser preparados según lo descrito en el Esquema 2. trans II racémico Esquema 2. Preparación del enantiómero (1 S, 2S) de fórmula II.
Etildiazoacetato puede hacerse reaccionar con el estireno en el Esquema II para producir el etil éster trans II racémico. Luego, este éster puede ser hidrolizado a trans II racémico el cual luego puede ser separado en los dos enantiómeros utilizando SFC. Alternativamente, trans II racémico puede ser resuelto en los dos enantiómeros mediante métodos conocidos según lo descrito en el libro de texto "Enantiomers, Racemates and Resolutions" ("Enantiómeros, Racematos y Resoluciones") (J. Jaques, et al., John Wiley e hijos, Nueva York (1981)).
Otra preparación de los compuestos con fórmula II es descrita en el Esquema 3. Este método ha sido descrito en detalle en WO2012/037258 trans II racémico Esquema 3. Preparación del enantiómero (1S, 2S) de fórmula II.
El benzaldehído mostrado en el Esquema 3 puede hacerse reaccionar con el anión de terc-butil éster del ácido (dietoxi-fosforil)-acético para producir el éster insaturado mostrado. La ciclopropanación seguida por hidrólisis luego produce el trans II racémico el cual puede ser separado según lo descrito con anterioridad.
Los compuestos intermedios de la invención con fórmula III están disponibles en el mercado o pueden prepararse según lo descrito en el Esquema 4 en el cual R6 es CH2OH.
Esquema 4. Preparación de las aminas quirales de fórmula III, con R6 = CH2OH. El método es descrito en: Barrow, J. C. et al. Tetrahedron Letters (2001) 2051.
(R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida puede hacerse reaccionar con (ferc- butildimetilsililoxi)acetaldehído según lo descrito en la bibliografía técnica (Barrow, J. C. et al. Tetrahedron Letters (2001 ) 2051) para producir la sulfinimina mostrada en el Esquema 4. 1 ,2- adición de un reactivo organometálico (por ej. un reactivo de Grignard o un reactivo de arillitio (mostrado en el Esquema 4) a estas sulfinil ¡minas luego proporciona los dos amino alcoholes protegidos diastereoméricos mostrados en el Esquema 4. Estos isómeros pueden ser separados por ej. mediante cromatografía en gel de sílice y los grupos protectores son luego removidos bajo condiciones ácidas.
Otro método que utiliza terc-butansulfinamida enantiopura es mostrado en el Esquema 5 (Robak, M., Herbage, M., Ellman, Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 y las referencias citadas en esta invención). Por razones de simplicidad, el método es solamente ¡lustrado para R6 = CH3, aunque el método no se encuentra limitado a F¾6 = CH3.
Isómero menor Isómero principal III Esquema 5. Preparación de las aminas quirales de fórmula III, con R6 = CH3. El método es descrito en: Robak, M., Herbage, M., Ellman, Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 y las referencias citadas en esta invención.
(R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida puede hacerse reaccionar con una cetona adecuada y etóxido de titanio (IV) en un solvente adecuado por ej. THF bajo condiciones de calentamiento para producir la sulfinilimina mostrada en el Esquema 5. Esta ¡mina puede ser reducida, con cierta selectividad empleando un agente reductor (por ej. L-selectride) en un solvente adecuado (por ej. THF) a una temperatura adecuada (por ej. -70 °C) para producir el isómero mayor y el menor mostrado en el Esquema 5. El isómero mayor puede ser aislado por, por ej., cromatografía en gel de sílice y la auxiliaridad quiral puede luego ser removida con ácido (por ej. HCI en agua para producir III.
EJEMPLOS La invención será ilustrada mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Abreviaturas AcOH = ácido acético. aD = rotación óptica específica. Ac = Acuoso. BBr3 = tribromuro de boro (utilizado como solución de DC ; Aldrich 17,893-4). Boc20 = anhídrido de Boc / di-f-butil dicarbonato (por ej. Aldrich 19,913-3). Salmuera = solución acuosa saturada de cloruro sódico. CDCI3 Cloroformo deuterado (por ej. Aldrich 225789). Celite = auxiliar de filtro. CH3I = yoduro de metilo / yodometano (por ej. Aldrich 28,956-6). Cs2C03 = carbonato de cesio (Aldrich 441902). DCM = diCloro-metano. DMF = dimetilformamida. DMSO = dimetil sulfóxido. d6-DlvlSO = dimetil sulfóxido deuterado (por ej. Aldrich 296147). ELSD = detección de dispersión luminosa evaporativa. Et3N = trietilamina. EtOAc = acetato de etilo. 99% EtOH = etanol absoluto. Et20 = éter dietílico. h = horas. HATU = hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. HBTU = hexafluorfosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio. /' = iso. K2CÜ3 = carbonato de potasio (por ej. Aldrich 20,961-9). LDA = di-/-propilamida de litio (utilizada como una solución de THF/heptano/etilbenceno; Fluka 62491). LC/MS = cromatografía líquida de alto rendimiento / espectrómetro de masas. LAH = hidruro de aluminio litio (empleado como una solución de THF 1M; Aldrich 21 ,277-6). MeOH = metanol. min = minutos. NaCNBH3 = cianoborohidruro sódico (Aldrich 15,615-9). NaH = hidruro sódico (empleado como una dispersión al 60%; Aldrich 45,291-2). NaOH = solución acuosa de hidróxido sódico. Pd/C = paladio sobre carbón (por ej. Aldrich 20,569-9). PTSA = ácido para-tolueno sulfónico hidratado (por ej. Aldrich 40,288-5). t.a. = temperatura ambiente. TR = tiempo de retención. NaHC03 sat. = solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico. NH4CI sat. = solución acuosa saturada de cloruro de amonio. SFC = cromatografía flash supercrítica. TFA = ácido trifluoracético. THF = tetrahidrofurano (secado sobre tamices moleculares 4Á). TLC = cromatografía de capa fina.
Se obtuvieron las denominaciones químicas utilizando el programa informático MDL ISIS/DRAW 2.5 de sistemas de información DL Métodos espectroscópicos.
Método A: LC-MS se realizaron en un Sciex API150EX equipado con fuente APPI operando en modo de ión positivo. La HPLC consistió en bombas Shimadzu LC10-ADvp LC, detector SPD-M20A PDA (que opera a 254 nm) y controlador de sistema SCL-10A. El automuestreador fue Gilson 215, el horno de columna era un Jones Chromatography 7990R y detector ELS era un Sedere Sedex 85. condiciones de LC: la columna era una columna Waters Symmetry C-18, 4,6x30 mm, 3,5 m que opera a 60°C con 3,0 mL/min e un gradiente binario que consiste en agua + 0.05% de TFA (A) y metanol + 0.05% TFA (B).
Gradiente: 0.01 min 17% B 0.27 min 28% B 0.53 min 39% B 0.80 min 50% B 1.07 min 59% B 1.34 min 68% B 1.60 min 78% B 1.87 min 86% B 2.14 min 93% B 2.38 min 100% B 2.40 min 17% B 2.80 min 17% B Tiempo operativo total: 2.8 min.
Los tiempos de retención (tR) son expresados en minutos en base a traza UV a 254 nm.
Método B: C-MS se realizaron en Waters Acquity UPLC-MS que consiste en Waters Acquity incluyendo administrador de columna, administrador de solvente binario, organizador de muestras, detector de PDA (que opera a 254 nM), detector de ELS, y SQD-MS equipado con fuente de APPI que opera en modo de ión positivo.
Condiciones de LC: La columna era Acquity UPLC BEH C18 1.7pm ; 2.1x50mm que opera a 60°C con 1.2 ml/min de un gradiente binario que consiste en agua + ácido trifluoracético al 0.05 % (A) y acetonitrilo + 5% agua + ácido trifluoracético al 0.035 %.(B) Gradiente: 0.00 min 10% B 1.00 min 100% B 1.01 min 10% B 1.15 min 10% B Tiempo total operativo: 1 ,2 min.
Los tiempos de retención (tR) son expresados en minutos en base a traza UV a 254 nm.
Método C: Se realizó la cromatografía de fluidos supercríticos preparativa (SFC, por sus siglas en inglés) en un Berger Multigram II que opera a 50 mL/min a 35°C y contrapresión 100 bar utilizando inyecciones apiladas. La columna era una ChiralpakAD 5 u, 250x21 mm. El eluyente era C02 (70%) y etanol (30%).
Método D: Se realizó la cromatografía de fluidos supercríticos preparativa (SFC, por sus siglas en inglés) en un Thar SFC-80 que opera a 60 g/min a 35°C y contrapresión de 140 bar utilizando inyecciones apiladas. La columna era un ChiralPakAD-H (250x30 mm). El eluyente era C02 (88%) y Etanol (12%).
Método E: Se realizó la cromatografía de fluidos supercríticos preparativa (SFC, por sus siglas en inglés) en un Thar SFC-200 que opera a 100 g/min a 35°C y contrapresión de 140 bar utilizando inyecciones apiladas. La columna era una ChiralPakAD-H (250x30 mm). El eluyente era C02 (90%) y Etanol (10%).
Método F: Se determinó el exceso enantiomérico (ee) en un sistema de SFC Aurora Fusión A5 que opera a 3 ml/min a 40°C y contrapresión de 100 bar. La columna era un Chiralpak AD (150x4,6 mm). El eluyente era C02 (70%) y etanol + 0,1 % dietilamina (30%).
Se registraron los espectros de 1H RMN a 500.13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX-500 a T=303.3 K o a 600 MHz en un instrumento Bruker Avance AV-lll-600. Los valores de desviación química son expresados en valores ppm con relación a tetrametilsilano a menos que se indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas o sus combinaciones se utilizan para multiplicidad de señales de RMN: s = singlete, d = doblete, m = multiplete y br = amplio.
Preparación de compuestos intermedios Preparación de bromopiridinas.
IM1 : 5-Bromo-2-isopropoxi-piridina Se agregó NaH al 60% en aceite (1.5:1 , Hidruro sódico: Aceite Mineral, 5.20 g) en dos porciones a alcohol isopropílico (150 mL) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agitó a 60°C durante 30 min. Se agregó 5-bromo-2-cloropiridina (10.00 g, 51 ,96 mmol) en dos porciones y la mezcla se agitó a reflujo 4h y luego a 80°C durante toda la noche. La solución se concentró al vacío. Se agregó agua (50 mL) y EtOAc (50 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía flash (sílice, 0-50% EtOAc en heptanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente (8.74 g, 78%). 1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.17 (s, H), 7.61 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 1.33 (s, 6H).
IM2: 5-Bromo-2-(2, 2, 2-trifluor-etoxi)-piridina Preparada en forma análoga a IM1 para proporcionar el compuesto del título un líquido incoloro (2.78 g, 54%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM3: 5-Bromo-2-propoxi-piridina Se agregó terc-butóxido de potasio (1.85 g, 16,5 mmol) a una mezcla de 5-bromo-2-cloropiridina (2.89 g, 15,0 mmol) y 1-propanol (1.230 mL, 16,5 mmol) en THF (15 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se vertió en una mezcla de agua (50 mL) y EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía flash (sílice, 0-20% EtOAc en heptanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo (3.13 g, 97%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM4: 5-Bromo-2-(2,2,2-d3)-etoxi-piridina Preparada de forma similar a I 3 usando 2,2,2-d3-etanol comercialmente disponible (Sigma-Aldrich, catálogo no. 329347) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.53 g, 82%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM5: 5-Bromo-2-(1 , 1,2,2, 2-d5)-etoxi-pirídina Preparada de forma similar a IM3 usando 1 ,1 ,2,2,2-d5-etanol disponible en el mercado (Sigma-Aldrich, catálogo no. 489336) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.16 g, 87%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM6: 5-Bromo-2-(1 , 1-d2)-etoxi-piridina Preparada de forma similar a IM3 usando 1 ,1-d2-etanol disponible en el mercado (Sigma-Aldrich, catálogo no. 347434) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (2,61 g, 85%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
I M7 : 5-Bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-piridina Se disolvió 2-metoxietanol (5.12 mL, 65,0 mmol) en 1 ,4-dioxano (125 mL). Se agregó terc-butóxido de potasio (7,00 g, 62,4 mmol) bajo N2. La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó 5-bromo-2-cloropiridina (10.0 g, 52.0 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y evaporó hasta sequedad. La purificación por cromatografía flash (sílice, heptanos/EtOAc 4:1 ) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (8.74 g, 73%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM8: 5-Bromo-2-metoximetil-piridina A una solución de 5-bromopiridin-2-carbaldehído (5.00 g, 26.9 mmol) disuelta en una mezcla de etanol (75 mL) y THF (25 mL) se agregó borohidruro sódico (0.407 g, 10,8 mmol) en porciones pequeñas. Después de 45 minutos se agregaron 0.5 mL de agua y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo oleoso fue sometido a cromatografía flash (sílice, EtOAc/EtOH/Et3N 90:5:5) para proporcionar (5-bromo-piridin— 2— il)— metanol (4.81 g, 86%) como un aceite de color amarillo claro.
Una solución de este (5-bromo-piridin-2-il)-metanol (4.80 g, 23.0 mmol) en DMF (25 mL) se agregó por goteo durante 5 minutos a una suspensión de hidruro sódico (1.10 g, 27.6 mmol) en DMF (50 mL) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de la adición gota a gota de una solución de yoduro de metilo (1.57 mL, 25.3 mmol) en DMF (25 mL). La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y luego se agitó durante toda la noche. La mezcla se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron vigorosamente con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (4.77 g, 98%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM9: 5-Bromo-2-ciclobutoxi-piridina Preparada de forma similar a IM3 usando ciclobutanol disponible en el mercado para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente (2.72 g, 80%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM10: 5-Bromo-2-[(R)-(tetrahidrcHfuran-3-il)oxi]-piridina A una solución de 5-bromo-2-cloropiridina (10 g, 52.1 mmol) en 100 ml_ de DMF se agregó (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano disponible en el mercado (6.87 g, 78, 1 mmol) y Cs2C03 (33,85 g, 0.104 mol), la mezcla resultante se calentó 90°C durante 36 horas. El solvente se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc (500ml), se lavó con agua (200ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con Petrol éter: EtOAc = 100: 1) para proporcionar 5-Bromo-2-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridina (5.9 g, rendimiento: 47%) como un sólido. 1HRMN (CDCI3 400MHz): 68.15 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7.61-7.64 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.47-5.50 (m, 1 H), 3.85-4.02 (m, 4 H), 2.07-2.28 (m, 2 H). [a]D20 = +18.5 (C=0.189, CHCI3).
IM11 : 5-Bromo-2-[(S)-(tetrah¡dro-furan-3-il)oxi]-piridina Preparada de forma similar a IM10 usando (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano disponible en el mercado para proporcionar 5-Bromo-2-[(S)-(tetrahidro-furan-3-¡l)oxi]-piridina (9,62 g, rendimiento: 51 %) como un sólido. 1 HRMN (CDCI3400MHz): 58.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.62-7.65 (m, 1 H), 6.64-6.66 (m, 1 H), 5.48-5.52 (m, 1 H), 3.99 4.03 (m, 2 H), 3.86-3.97 (m, 2 H), 2.20-2.29 (m, 1 H), 2.08-2.15(m, 1 H). [a]D20 = -20.7 (C=0.21 , CHCI3).
I M 12 : 5-Bromo-2-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridina Preparada de forma similar a IM3 usando tetrahidro-4-piranol disponible en el mercado para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM13 : 6-Bromo-[1 ,3]dioxolo[4, 5-b]piridina A una suspensión de 5-Bromo-piridina-2,3-diol (10.0 g, 52.63 mmol, disponible en el mercado, CAS 34206-49-0) en NMP (100 ml_) se le agregó K2C03 (21 .97 g, 158 mmol) y dibromo metano (10.97 g, 63.16 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 16 h. Se agregó EtOAc y las sales se separaron por filtración. Se agregó agua, las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo vacío para obtener el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente 5 % acetato de etilo en petrol éter). Rendimiento de 6-Bromo-[1 ,3]dioxolo[4,5-b]pirid¡na 2.2 g (21 %) pura por 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,71 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,55 (d, 1 H, J = 2 Hz), 6.20 (s, 2H). Pf 69-71 C.
IM14: 7-Bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina A una suspensión de 5-Bromo-piridina-2,3-diol (10.0 g, 52,63 mmol, disponible en el mercado, CAS 34206-49-0) en DMF (150 ml_) se le agregó K2CO3 (21.78 g, 158 mmol) y 1 ,2-dibromo etano (11.87 g, 63.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta. y se vertió en agua enfriada con hielo, se agregó EtOAc y las fases se separaron y la capa ac. se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo vacío para obtener el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente 10 % acetato de etilo en petrol éter). Rendimiento de 6-Bromo-[1 ,3]dioxolo[4,5-bjpiridina 2.2 g (18 %) pura por H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.85 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 2 Hz), 4.41 (m, 2H), 4.27 (m, 2H).
Acetilación de piridinas.
I M 15 : 1-(6-Cloro-piridin-3-il)-etanona Un frasco con fondo redondo se cargó con 5-bromo-2-Cloropiridina (5,30 g, 27,6 mmol) en THF bajo N2 y se enfrió a 0°C. Una solución de 1 M complejo de cloruro de /so-propilmagnesio - cloruro de litio en THF (40 mL) se agregó por goteo durante 15 min. Después de 70 min. se agregó por goteo W-metoxi-A/-metilacetamida (4.1 mL, 38 mmol). Después de agitar durante 5 min a 0°C se eliminó el baño de enfriamiento. La mezcla se dejó agitando durante toda la noche y luego se templó mediante la adición de 100 mL de solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla se extrajo con 3x100 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguido por salmuera y se secaron sobre MgSO4. La evaporación de los volátiles a 80°C, 10 mbar durante 1 h proporcionó el compuesto del título (3,596 g, 84) suficientemente puro para la siguiente etapa.
I M 16 : 1-( 6-lso-propoxi-piridin-3-H)-etanona Se cargó un frasco con fondo redondo con 5-bromo-2-/so-propoxipiridina (IM1) (5.00 g, 23.1 mmol) en THF (100) bajo N2 y se enfrió en un baño de acetona / hielo seco hasta -66 °C (temperatura interna). Una solución de n-butillitio 2.5 en hexano (10.1 mL, 25.3 mmol) se agregó por goteo durante 10 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de -55 °C. La mezcla se agitó a -65°C durante 15 minutos. Luego se agregó por goteo /V-metoxi-ZV-metilacetamida (3.07 mL, 28.9 mmol) disuelto en THF (10 mL) durante 10 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de -65°C. Luego de agitar durante 1 h la mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 y evaporaron hasta sequedad. La cromatografía flash (sílice, heptanos/EtOAc 4:1) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (3,20 g, 77%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM17: 1-(6-Metoximetil-piridin-3-il)-etanona Preparada de forma similar a IM16 de IM8 para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (0.379 g, 17%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM18: 1-[6-(2,2,2-Trifluor-etoxi)-piridin-3-il]-etanona Preparada de forma similar a IM16 de I 2 para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (1 ,234 g, 48%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM19: 1-[6-(2-Metox¡-etoxi)-piridin-3-il]-etanona Preparada de forma similar a IM16 de IM7 para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (2.13 g, 57%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM20: 1-(2-Etoxi-piridin-4-il)-etanona Preparada de forma similar a IM16 a partir de 4-bromo-2-etoxi-piridina disponible en el mercado, Synchem OHG catálogo no. CT091 para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (1.20 g, 49%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM21 : 1-[1,3]Dioxolo[4,5-b]piridin-6-il-etanona Se cargó un frasco con fondo redondo con 6-Bromo-[1 ,3]d¡oxolo[4,5-bjpiridina IM13 (1.74 g, 8,61 mmol) en DMF (25 mi) bajo N2 y se agregó tributil(1-etoxivinil)estaño (3.65 mi, 10.8 mmol). Se agregó tetrakistrifenilfosfinapaladio(O) (0.50 g, 0.43 mmol) y la solución se agitó a 65 °C durante toda la noche. La mezcla fue agregada al agua y el EtOAc y las fases se separaron. La fase org. se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se rotoevaporo. El residuo se disolvió en THF (100 mi), y se agregó una mezcla de agua (15 mi) y HCI conc. (2.5 mi) y la solución se agitó a t.a. durante 5 min. La solución se agregó a salmuera y se agregó solución de NaHC03 sat. hasta que la solución era ligeramente alcalina. La fase org. se extrajo con EtOAc y las fases se separaron. La fase org. se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y rotoevaporo. El residuo se redisolvió en THF (10 mi) EtOAc (20 mi) y heptanos (20 mi). La mezcla se concentró hasta que quedaron 25 mi y se enfrió en hielo. Un sólido precipitó y se recogió por filtración. Rendimiento: 0.942 g (66%) de I 21. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO) d 8.47 (s,1 H), 8.54 (s, 1 H), 6.27 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
IM22 : 1-(2, 3-Dihidro-[ 1, 4]dioxino[2, 3-b]piridin- 7-il)-etanona Preparada de forma similar a I 21 a partir de 7-Bromo-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina (3,00 g, 13.9 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (1 ,84 g, 74%). 1 H-RMN (500 MHz, DMSO) d 8,47 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 6,27 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
IM23 : 1-(6-Etil-piridin-3-il)-etanona Se cargó un frasco con fondo redondo seco con 1-(6-Cloro-3-piridinil)-1-etanona (IM15) (3,596 g, 23.11 mmol) y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-diCloropaladio(ll) (1.694 g, 2.315 mmol) en THF (100 mL) bajo N2. Se agregó por goteo una solución 1 M de dietil zinc en hexano (35 mL, 35 mmol) a esta mezcla seguido por N,N-dimetilaminoetanol (0.50 mL, 5.0 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se templó mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4CI (100 mL). La mezcla se filtró a través de un tapón de célite. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y luego se secaron sobre Mg2S04. La cromatografía flash (120 g sílice, 0-40% EtOAc en heptanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo (0.699 g, 20%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
Preparación de aminas quirales.
Las aminas quirales se prepararon, en caso de no estar disponibles en el mercado, de acuerdo con un procedimiento bien descrito para la reducción 1 ,2-estereoselectiva de sulfiniliminas o la adición 1 ,2-estereoselectiva de reactivos organometálicos a sulfiniliminas. Estos métodos han sido descritos por Chellucci, G., Baldino, S., Chessa, S., Pinna, G., Soccolini, S., Tetrahedron Asymmetry 2006, 77, 3163-3169, Evans, J., Ellman, J., J. Org. Chem. 2003, 68, 9948-9957 y Robak, M., Herbage, M., Ellman, J., Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 y las referencias citadas aquí.
IM24: (S)-1-(6-lsopropoxi-piridin-3-il)-etilamina Etapa 1 : Formación de sulfinilimina: 1-(6-/so-propoxi-piridin-3-il)-etanona IM16 (3,20 g, 17,8 mmol) se disolvió en THF (55 mL) bajo N2. f?(+)-2-metil-2-propansulfinamida (2,21 g, 18,2 mmol) y se agregó etóxido de titanio(IV) (7,40 mL, 35,7 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) y se vertió en hielo /salmuera. La suspensión resultante se filtró a través de Celite. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y evaporó hasta sequedad. La cromatografía flash (sílice, heptanos/EtOAc 2: 1 ) proporcionó [1-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etiliden]-amida del ácido (R)-2-metil-propan-2-sulfínico (4,04 g, 80%) como un aceite amarillo suficientemente puro para la siguiente etapa.
Etapa 2: Reducción de la imina: Se cargó un frasco con fondo redondo con [1— (6— /'so— propoxi—piridin— 3— il)— etiliden]-amida del ácido (f?)-2-metil-propan-2-sulfínico (4.00 g, 14.2 mmol) en THF (50 mL) bajo N2 y se enfrió hasta -66°C (temperatura interna). Se agregó por goteo una solución 1.00 M de L-Selectride en THF (29,0 mL, 29,0 mmol) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. La mezcla fría se vertió en solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron hasta sequedad. La cromatografía flash (sílice, EtOAc) proporcionó [(S)- 1- (6-isopropoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (R)-2-metil-propan-2-sulfínico (2,91 g, 72%) como un polvo incoloro. Exceso diastereomérico >95% en base a 1H RMN.
Etapa 3: Remoción de auxiliar quiral: [(S)-1-(6-¡sopropoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (ft)-2-Metil-propan- 2- sulfínico (2.90 g, 10.2 mmol) se disolvió en metanol (48 mL). Se agregó una mezcla de HCI 12.0 M en agua (4.25 mL) y se agregó agua (4.25 mL) por goteo durante 3 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo oleoso se sometió a cromatografía flash (sílice, EtOAc/EtOH/trietilamina 90:5:5) en una columna corta para proporcionar (S)— 1— (6— isopropoxi— piridin— 3— il)— etilamina IM24 (1 .71 g, 93%) como un aceite de color amarillo pálido suficientemente puro para la siguiente etapa. El rendimiento total de 1-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etanona IM16 fue 54%.
IM25: (S)-1-(6-Etil-piridin-3-il)-etilamina Preparada de forma similar a IM24 a partir de IM23 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM26: (S)-1-(6-Metoximetil-piridin-3-il)-etilamina Preparada de forma similar a IM24 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM27: (S)-1-[6-(2,2,2-Trifluor-etoxi)-piridin-3-il]-etilamm^ Preparada de forma similar a IM24 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM28 : (S)-1-[6-(2-Metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-etilam¡na Preparada de forma similar a IM24 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM29: (S)-1-(2-Etoxi-piridin-4-il)-etilamina Preparada de forma similar a IM24 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM30: (S)-1-{6-[(S)-(Tetrahidr( -furan-3-il)oxi]-piridin-^ Preparada de forma similar a IM24 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM31 : (S)-1-{6-[(R)-(Tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-i^ Preparada de forma similar a IM24 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM32 : (S)- 1-[ 1, 3]Dioxolo[4, 5-b]piridin-6-il-etilamina Preparada de forma similar a IM24 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM33 : (S)- 1-(2, 3-Díhidro-[1 , 4]dioxino[2, 3-b]piridin-7-il)-etilamina Preparada de forma similar a IM24 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM34: (S)-1-(2-Etoxi-pirimidin-5-il)-etilamina Preparada de forma similar a IM24 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM35: 2-[5-((S)-1-Amino-etil)-piridin-2-iloxi]-etanol Preparada de forma similar a IM24 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM36: (R)-2-Amino-2-(6-propoxi-piridin-3-il)-etanol Etapa 1 : Una solución 1.7 M de terc-b útil litio en pentano (15.2 mL, 25.8 mmol) se agregó por goteo a una solución en agitación de 5-bromo-2-propoxipiridina IM3 (2.54 g, 1 1.8 mmol) disuelta en THF seco (29.4 mL) a -78°C bajo Ar. La solución se agitó posteriormente a esta temperatura durante 30 min. Luego se agregó una solución de [2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etiliden]-amida de ácido (R)-2-metil-propan-2-sulfínico I 49 (3.26 g, 1 1.8 mmol) en THF seco (15 mL) a -78°C y la solución se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se templó con solución acuosa saturada de NH4CI (75 mL) y EtOAc (150 mL). La fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre MgS04. La cromatografía flash (sílice, 10-100% EtOAc en heptanos) proporcionó [(f?)— 2— (tere— butil^imetil— silaniloxi)— 1— (6— propoxi— piridin— 3— i l)—etil]— amida del ácido (f?)-2-Metil-propan-2-sulfínico, el isómero de más rápida elución, como un aceite transparente (2,33 g, 48%) suficientemente puro para la siguiente etapa. Exceso diastereomérico >95% en base a H RMN.
Etapa 2: Una solución 2.00 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (28 mL, 56 mmol) se agregó a una solución agitada de [(f?)— 2— (tere— butil— dimetil— silaniloxi)—— (6— propoxi— piridin— 3— il)— etil]— amida (2,33 g, 5,62 mmol) disuelta en MeOH (1 1 mL) a 0°C bajo Ar. Luego de completarse la adición se retiró el baño de enfriamiento y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se suspendió en cloruro de metileno y se transfirió a una columna corta de gel de sílice. Luego de la elución con EtOAc:EtOH:Et3N (90:5:5) (R)-2-Amino-2-(6-propoxi-piridin-3-il)-etanol, IM36, se obtuvo como un aceite (0.813 g, 74%). El rendimiento total de 5-bromo-2-propoxipiridina IM3 fue 36%. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8,61 (s, 1 H), 8,60 (dd, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 4,22 (t, 2H), 4,06 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 1 ,78 (m, 2H), 1 ,24 (m, 1 H), 1 ,02 (m, 4H).
IM37 : (R)-2-Amino-2-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etanol Preparado de forma similar a IM36 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa (1.07 g, 36% de rendimiento total a partir de IM1).
IM38: (R)-2-Amino-2-(6-etoxi-piridin-3-il)-etanol Preparado de forma similar a IM36 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa (0.360 g, 35% de rendimiento total a partir de 5-bromo-2-etoxi-piridina disponible en el mercado, Apollo catálogo no. OR13065).
IM39: (R)-2-Amino-2-(&-(1, 1,2,2,2-d5)-etoxi-piridin-3-il)-et^^ Preparado de forma similar a IM36 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa (0,500 g, 22% rendimiento total a partir de IM5).
IM40 : (R)-2-Amino-2-(6-(2, 2, 2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-etanol Preparada de forma similar a IM36 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa (0.647 g, 30% rendimiento total a partir de IM4).
IM41 : (R)-2-Amino-2-(6-(1 , 1-d2)-etoxi-piridin-3-il)-etanol Preparado de forma similar a IM36 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa (0.380 g, 18% rendimiento total a partir de IM6).
IM42: (R)-2-Amino-2-{6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-p^ Preparado de forma similar a IM36 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM43: (R)-2-Amino-2-{6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-p^ Preparado de forma similar a IM36 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM44: (R)-2-Amino-2-(6-ciclobutoxi-piridin-3-¡l)-etanol Preparado de forma similar a IM36 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
IM45: (R)-2-Amino-2-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin^ Preparado de forma similar a IM36 para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa.
Preparación de ácidos carboxílicos.
IM46: ácido (1S,2S)-2-feni!-ciclopropancarboxílico El ácido trans 2-fenil-ciclopropancarboxílico racémico, disponible en el mercado (Sigma-Aldrich, catálogo no. P22354) fue sometido a separación por SFC quiral, método C para proporcionar IM46 como un aceite que lentamente solidificó luego del reposo. Pureza enantiomérica 95% ee (Método F). Rotación óptica específica +300,9° [a]D20 (C = 1 % EtOH). (Lit: +389° [a]D20 (C = 0,61 , CHCI3) Kozikowski et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 1885-1902), (Lit: +3 1.7° [a]D20 (C = 1 .776, EtOH) Walborsky et al., Tetrahedron 1964, 20, 1695-1699.) IM47 : ácido (1S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Etapa 1 : Se cargó un frasco con fondo redondo con 3-fluorestireno (13.0 g, 0.107 mol) en cloruro de metileno anhidro (130 mL). A esta mezcla se le agregó dímero de acetato de rodio (1 .30 g, cantidad cat.). Se agregó una solución de diazoacetato de etilo (33.28 g, 0,291 mol) en cloruro de metileno anhidro (130 mL) a la reacción por medio de una bomba de jeringa durante 5 h y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en oscuridad. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de célite, el cual se lavó con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía flash (sílice, EtOAc/éter de petróleo 1 :9) proporcionó el éster etílico del ácido rac-trans 2-(3-fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico (13.0 g, 59%) como un líquido incoloro suficientemente puro para la siguiente etapa.
Etapa 2: A una solución de éster etílico del ácido rac-trans 2— (3— flúor— fenil)— ciclopropancarboxílico (13.0 g, 0,062 mol) en MeOH (310 mL) se le agregó una solución de KOH (35.0 g, 0.625 mol) en MeOH (150 mL) a 0°C. Después de la adición de la base la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno (2x50 mL). La capa acuosa se acidificó con 10% HCI. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (2x150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y evaporaron hasta sequedad para proporcionar el ácido rac-trans-2-(3-fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico como cristales incoloros (9,5 g, 85%). La separación de los isómeros por SFC quiral (Método D) proporcionó el compuesto del título ácido (1 S,2S)-2-(3-fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico IM47 como cristales incoloros (3,27 g, 17% de rendimiento total a partir de 3-fluorestireno) suficientemente puro para la siguiente etapa. Rotación óptica específica +263.4° [a]D20 (C = 1 % MeOH) IM48: ácido ( 1 S,2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparado de forma similar a I 48 usando SFC método E para proporcionar el compuesto del título suficientemente puro para la siguiente etapa (3,1 g, 13% de rendimiento total a partir de 4-fluorestireno). Rotación óptica específica +263.2° [a]D20 (C = 1 % MeOH) Otros compuestos intermedios.
IM49: [2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etiliden]-amida del ácido (R)-2-Metil-propan-2-sulfínico (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (8,70 g, 71.8 mmol), p-toluensulfonato de piridinio (0.902 g, 3,59 mmol) y MgSO4 (43.2 g, 359 mmol) se suspendieron en cloruro de metileno (25 mL). Una solución de (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (25.0 g, 144 mmol) disuelta en cloruro de metileno (10 mL) se agregó por goteo a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad. La cromatografía flash (sílice, EtOAc/heptanos 1 :4) proporcionó el compuesto del título como un aceite que lentamente solidificó luego de reposo (18.3 g, 92%) suficientemente puro para la siguiente etapa.
Ejemplo 1 : Preparación de los compuestos de la invención: Compuesto 1 : [(S)-1-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Ácido frans-2-feniM-ciclopropancarboxílico I 46 (0.590 g, 3.64 mmol) se disolvió en DMF (15.0 mL). Se agregó hexafluorfosfato de ?/,/?,?/',?/'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (1.38 g, 3,63 mmol). Luego se agregó trietilamina (1 ,10 mL, 7.89 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla se agregó por goteo a una solución de (S)-1-(6-isopropox¡-piridin— 3— il)— etilamina IM24 (0.655 g, 3,63 mmol) disuelta en DMF (15.0 mL) durante 2 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se transfirió a una columna de gel de sílice y eluyó con EtOAc/heptanos 1 :1 para proporcionar Compuesto 1 como un sólido. Este sólido se disolvió en EtOAc (50 mL) y a esta solución se le agregó lentamente heptanos (50 mL). La mezcla se concentró hasta aprox. 25 mL al vacío y esta solución se enfrió en un baño de hielo/ agua. Se formó un precipitado blanco. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros (0.794 g, 67%). LC-MS (m/z) 325.4 (MH+), tR = 1.51 min (método A). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,57 - 8,50 (m, 1 H), 8,06 (br s, 1 H), 7.65 - 7,57 (m, 1 H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.25 - 5.16 (m, 1 H), 4.98 - 4.88 (m, 1 H), 2.24 - 2.15 (m, 1 H), 1.94 - 1 .88 (m, 1 H), 1.41 - 1.32 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1.20 (ddd, J = 8,5, 6,1 , 4,1 Hz, 1 H). Exceso diastereomérico >95% en base a 1H RMN.
Compuesto 2: [(S)-1-(5-metil-piridin-2-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Se agregaron N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (0.709 g, 3.70 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.667 g, 4.93 mmol) a una mezcla agitada de IM46 (0.60 g, 3.70 mmol) y (S)-1-(5-metil-piridin-2-il)-etilamina clorhidrato disponible en el mercado (Supplier Netchem Inc., Catálogo no. 528193) (0.426 g, 2.47 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.859 mi, 4.93 mmol) en THF (25 mi). La solución se agitó a t.a. durante toda la noche. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x80 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc en heptanos 1 :1). Rendimiento de Compuesto 2: 110 mg (16%). LC-MS (m/z) 281.1 (MH+), tR = 0.91 min (método A).
Compuesto 3: [(S)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y (S)-1-(6-metoxi-piridin— 3— il)— etilamina disponible en el mercado (Supplier Netchem Inc., Catálogo no. 517706). Rendimiento = 0.88 g (66%). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.55 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 2.21 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.37 (m, 4H), 1.20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 297.4 (MH+), tR = 1.36 min (método A).
Compuesto 4: [(S)-1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-am¡da del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y (S)-1-(6-metil-piridin— 3— il)— etilamina disponible en el mercado (Supplier Netchem Inc., Catálogo no. 519526). Rendimiento = 0.27 g (21 %). 1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.61 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.92 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.36 (m, 4H), 1.20 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 281.2 (MH+), tR = 0.86 min (método A).
Compuesto 5: [(S)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 2 usando IM46 y 5-((S)-1-amino-etil)— piridina— 2— carbonitrilo clorhidrato disponible en el mercado (Supplier Netchem Inc., Catálogo no. 549493). Rendimiento = 0.104 g (20%). %). 1 H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.76 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 1 H), 7.12 (d, 2H), 5.03 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.40 (d, 3H), 1.37 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 292.0 (MH+), tR = 1.31 min (método A).
Compuesto 6: [(S)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-etil^ del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 2 usando IM46 y (S)-1-(6-trifluormetil— piridin— 3— il)— etilamina clorhidrato disponible en el mercado. (Supplier Netchem Inc., Catálogo no. 517662). Rendimiento = 0.33 g (55%). %). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.77 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1 H), 7.13 (d, 2H), 5.05 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.41 (d, 3H), 1.37 (m, H), 1.23 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 335.2 (MH+), tR = 1.59 min (método A).
Compuesto 7: [(S)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 2 usando I 46 y clorhidrato de ( S)— 1— (6— etoxi— p i rid i n— 3— i I )— etilam i n a disponible en el mercado (Supplier Sial Gmbh, Catálogo no. 528261-HCI, Lot no LNA098). Rendimiento = 0,30 g (39%). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.54 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 7.12 (d, 2H), 6.73 (d, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 4.25 (q, 2H), 2.20 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.35 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 31 1.4 (MH+), tR = 1 ,45 min (método A).
Compuesto 8: [(S)-1-(6-etil-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y IM25. Rendimiento 0.44 g (65%). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.51 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.27-7.14 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 4.96 (m, 1 H), 2.72 (q, 2H), 2.20 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.38 (m, 4H), 1.21 (m, 4H). LC-MS (m/z) 295.1 (MH+), tR = 0.90 min (método A).
Compuesto 9: [(S)-1-(6-metoximetil-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y IM26. Rendimiento = 0.18 g (40%). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.63 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 4.97 (m, 1 H), 3.37 (s, 3H), 2.21 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.39 (m, 4H), 1.20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 31 1.3 (MH+), tR = 0.98 min (método A).
Compuesto 10: {(S)-1-[6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y IM27. Rendimiento = 0.695 g (50%). 1H RMN (500 MHz, DIVISO) d 8.62 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (d), 4.97 (m, 3H), 2.20 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.37 (m, 4H), 1.20 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 365.3 (MH+), tR = 1.78 min (método A).
Compuesto 11 : {(S)-1-[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar a Compuesto 1 usando IM46 y IM28. Rendimiento = 0.758 g (30%). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.57 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 1 H), 4.92 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.37 (m, 4H), 1.20 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 341.0 (MH+), tR = 1 .33 min (método A).
Compuesto 12: [(S)-1-(2?toxi-piridin-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y IM29. Rendimiento = 0.1 1 g (48%). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.55 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 1 H), 7.14 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.26 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.40-1.27 (m, 7H), 1.22 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 31 1.4 (MH+), tR = 1.36 min (método A).
Compuesto 13: ((S)-1-{6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-i^ del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y IM30. Rendimiento = 0.983 g (62%). 1 H-RMN (500 MHz, DMSO) d 8.55 (d,1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 7.1 1 (d, 2H), 6.78 (d, 1 H), 5.48 (m, 1 H) 4.96 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.74 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37 (m, 4H),1.19 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 353.3 (MH+), tR = 1.45 min (método A).
Compuesto 14: ((S)-1-{6-[(R)-(tetrahidro-furarH3-il)oxi]-piridin-3-il}-etil)-am del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y IM31. Rendimiento = 0.696 g (62%).1H-RMN (500 MHz, DMSO) d 8.56 (d,1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.47 (m, 1H) 4.92 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.20 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 353.3 (MH+), tR = 1.45 min (método A).
Compuesto 15: ((S)-1-[1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-6-il-etil)-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar a Compuesto 1 usando IM46 y IM32. Rendimiento = 0.572 g (42%).1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.54 (d,1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.11 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.35 (m,4H),1.20 (m, 1H). LC-MS (m/z) 311.1 (MH+), tR = 0.61 min (método B).
Compuesto 16: [(S)-1-(2,3^ihidro-[1 ]dioxino[2,3-b]piridin-7-i^ del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y IM33. Rendimiento = 0.877 g (39%). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.52 (d,1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 4.92 (m, 1 H), 4.37 (d, 2H), 4.22 (d, 2H), 2.20 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.35 (m, 4H),1.20 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 325.5 (MH+), tR = 1.28 min (método A).
Compuesto 17: [(S)-1-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y IM34. Rendimiento = 0.195 g (32%). 1 H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.53 (d,1 H), 8.52 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (s, 1 H), 7.10 (d, 2H), 4.92 (m, 1 H), 4.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.40 (d, 3H), 1.35 (m, 1 H), 1.31 (t, 3H),1.20 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 312.2 (MH+), tR = 0.62 min (método B).
Compuesto 18: [(S)-1-(6-Cloro-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y (S)-1-(6-Cloro-piridin- 3— il)— etilamína disponible en el mercado (Aurora building blocks catálogo nr A06.814.555). Rendimiento = 1.40 g (71 %). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.68 (d,1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 1 H), 7.1 1 (d, 2H), 4.99 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.37 (m, 4H),1.20 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 301.2 y 303.1 (MH+), tR = 0.67 min (método B).
Compuesto 19: {(S)-1-[6-(oxetan-3-iloxi)-p¡ridin-3-il]-etil}-amida (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico [(S)-1-(6-Cloro-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico (Compuesto 18) (2.00 g, 6.65 mmol) se disolvió en DMF (50 mi). Se agregaron oxetan-3-ol (4,00 g, 54 mmol) y carbonato de dicesio (16.2 g, 49.9 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C ON. La mezcla se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se transfirió a una columna de gel de sílice y eluyó con EtOAc/heptanos 1 :1 para proporcionar el Compuesto 19 como un sólido. Este sólido se disolvió en una mezcla de THF (10 mi), EtOAc (20 mL) y heptanos (10 mi). La mezcla se concentró hasta aprox. 15 mL al vacío y esta solución se enfrió en un baño de hielo/ agua. Se formó un precipitado blanco. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros (0,097 g, 4%). %). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.55 (d,1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.25 (m,2H), 7.15 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 6.87 (d, 1 H), 5.52 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 4.87 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.37 (m, 4H),1.21 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 339.2 (MH+), tR = 0.63 min (método B). Pf = 151-153 C.
Compuesto 20: [(S)-1-(6-cianometoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico El Compuesto 20a se preparó de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y IM35 para la primera etapa. Rendimiento de Compuesto 20a = 1.50 g (71 %). Puro en TLC (Eluyente EtOAc, Rf = 0.5). Este material (1.50 g, 4.36 mmol) se disolvió en una mezcla de DMSO (50 mi) y THF (50 mi) y se agregó 1-óxido de 1— hidroxi— 1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (1.34 g, 4.8 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla se agregó a una mezcla de salmuera y EtOAc y las fases se separaron. Las fases orgánicas se secaron sobre MgS04 y se rotoevaporaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Eluyente EtOAc). Rendimiento del Compuesto 20b = 1.08 g (72%). Puro en TLC (Eluyente EtOAc, Rf = 0.7). Este material (1.05 g, 3.24 mmol) se disolvió en THF (10 mi), y se agregó por goteo MeCN (50 mi) a una solución de 1-óxido de 1-hidrox¡-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona (1.36 g, 4.86 mmol) en amoníaco en agua (13 M, 25 mi) y THF (5 mi) y MeCN (5 mi). La mezcla se agitó a t.a. ON.
Las fases orgánicas se secaron sobre MgS04 y se rotoevaporaron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Eluyente EtOAc en heptanos 4:1) para proporcionar 177 mg de producto impuro. Este material era THF (10 mi) y se agregaron EtOAc (10 mi) y heptanos (10 mi). La mezcla se sometió a evaporación rotativa hasta que quedaban aprox. 10 mi de solvente y luego se enfrió en un baño de hielo. Un sólido precipitó y se recolectó y se secó al vacío. Rendimiento del Compuesto 20 = 0.054 g (5%). Puro en LCMS y H RMN. Pf = 163-165 C. LC-MS (m/z) 322.1 (MH+), tR = 1.03 min (método A). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.60 (d,1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1 H), 7.1 1 (d, 2H), 6.95 (d, 1 H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.38 (m, 4H),1.21 (m, 1 H).
Compuesto 21 : [(R)-2-hidroxi-1-(6-propoxi-p¡ridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Se agregó trietilamina (0,384 ml_, 2,75 mmol) a una mezcla de ácido trans-2-fenil-1-ciclopropancarboxílico IM46 (223 mg, 1.38 mmol) y hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-¡l)-A/,N,N' N etrametiluron¡o (522 mg, 1.38 mmol) suspendido en DMF (2mL) en un frasco pequeño. El frasco se agitó vigorosamente durante 30 segundos y luego se dejó durante 5 minutos. Esta mezcla se agregó por goteo a (R)-2-Amino-2-(6-propoxi-piridin-3-il)-etanol IM36 (270 mg, 1.4 mmol) disuelta en DMF (3 ml_). Luego de 1 h la mezcla se vertió en una mezcla de EtOAc (40 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y evaporó hasta sequedad. La cromatografía flash (sílice, 10-100% EtOAc en heptanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.134 g, 29%). LC-MS (m/z) 341.0 (MH+), tR = 1.52 min (método A). 1 H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.04 (br s, 1 H), 7.64 - 7.57 (m, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.96 - 4.90 (m, 1 H), 4.88 - 4.80 (m, 1 H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1 H), 2.04 - 1.95 (m, 1 H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1 H), 1.23 - 1.13 (m, 1 H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Compuesto 22: [(R)-2-hidroxi-1-(6-trifluormetil-piridin-3-ty^ del ácido (1 S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Se agregaron clorhidrato de N-(3-dimetilaminoprop¡l)-N'-etilcarbodiimida (0.39 g, 2.03 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.366 g, 2.71 mmol) a una mezcla agitada de IM46 (0,22 g, 1.36 mmol) y clorhidrato de (R)-2-amino-2-(6-trifluormetil-piridin— 3— il)— etanol disponible en el mercado (Supplier Netchem Inc., Catálogo no. 517882) (0.494 g, 2.03 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (0.472 mi, 2.71 mmol) en THF (20 mi). La solución se agitó a ta. durante toda la noche. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x80 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se evaporó al vacio. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc en heptanos 10:1). Rendimiento del Compuesto 22 475 mg (78%). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.77 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 1 H), 7.13 (d, 2H), 5.04 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.22 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 351.1 (MH+), tR = 1.51 min (método A).
Compuesto 23: [(R)-1-(5-ciano-piridin-2-il)-2-hidroxi?til]-am del ácido (1 S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 22 usando IM46 y 6-((f?)-1-amino-2-hidroxi-etil)-nicotinonitr¡lo disponible en el mercado (Supplier Netchem Inc., Catálogo no. 549885). Rendimiento del Compuesto 23 230 mg (61 %). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.97 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (t, 1 H), 7.1 1 (d, 2H), 5.05-4.95 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H), 1.20 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 308.1 (MH+), tR = 1.21 min (método A).
Compuesto 24: [(R)-2-hidroxM-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 22 usando IM46 y (f?)-2-Amino-2- (6-metoxi-p i rid i ?-3-i l)-etano I disponible en el mercado (Supplier Netchem Inc., Catálogo no. 517926). Rendimiento del Compuesto 24 = 763 mg (22%). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,53 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1 H), 4.95 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.21 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 1.19 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 313.1 (MH+), tR = 1.53 min (método A).
Compuesto 25: [(R)-2-hidroxi-1-(6-metil-pirídin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0.316 g, 1.65 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.223 g, 1.65 mmol) se agregaron a una mezcla agitada de IM46 (0.18 g, 1 ,1 mmol) y diclorhidrato de (f?)-2-am¡no-2-(6-met¡I- piridin— 3— il)— etanol disponible en el mercado (Supplier Netchem Inc., Catálogo no. 549945) (0.128 g, 1 ,21 mmol) y N,N-diisopropilet¡lamina (0.575 mi, 3.30 mmol) en THF (10 mi). La solución se agitó a t.a. durante toda la noche. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se sometió a evaporación rotativa para producir 140 mg del Compuesto 25a. LC-MS (m/z) 441 ,4 (MH+), tR = 1.44 min (método A). El Compuesto 25a se disolvió en THF y se agregó LiOH (1 M) y la mezcla se agitó durante 30 min. Un sólido precipitó y se aisló mediante filtración y se secó al vacío. Rendimiento del Compuesto 25 = 1 10 mg (34%). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.53 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1 H), 4.95 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.21 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 1.19 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 297.3 (MH+), tR = 0.78 min (método A).
Compuesto 26: [(R)-2-hidroxi-1-(6-isopropoxi-pirídin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar a Compuesto 21 usando IM46 y IM37. Rendimiento del Compuesto 26 = 667 mg (77%). 1 H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.52 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 6.67 (d, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 4.92 (t, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 3.55 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.35 (m, 1 H), 1.24 (d, 6H), 1.19 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 341.0 (MH+), tR = 1.45 min (método A).
Compuesto 27: [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-2-h¡droxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar a Compuesto 21 usando IM47 y IM38. Rendimiento del Compuesto 27 = 90 mg (19%). 1 H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.53 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 6.97 (m, 3H), 6.73 (d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.24 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1 ,37 (m, 1 H), 1.28 (t, 3H), 1.22 (m, 1 H). LC-MS (miz) 345.0 (MH+), tR = 0.63 min (método B).
Compuesto 28: [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM48 y IM38. Rendimiento del Compuesto 28 = 93 mg de sólido blanco. (54%). 1 H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.56 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.25 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.27 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.30 (m, 4H), 1.15 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 345.0 (MH+), LC-MS (m/z) 345.0 (MH+), tR = 1.36 min (método A).
Compuesto 29: [(R)-2-hidroxi-1-(6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM47 y IM36. Rendimiento = 150 mg (30%). H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.53 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.93 (t, 3H). LC-MS (m/z) 359.1 (MH+), tR = 1.57 min (método A).
Compuesto 30: [(R)-2-hidroxi-1-(6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-(4~Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar a Compuesto 21 usando IM48 y IM36. Rendimiento 176 mg (36%).1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.92 (t, 3H).
Compuesto 31: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi^ del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM46 y IM40. Rendimiento = 785 mg (66%).1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.62 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (m, 1H). LC-MS (m/z) 330.3 (MH+), tR = 1.32 min (método A).
Compuesto 32: [(R)-1-(6-(1, 1-d2)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am¡da ácido (1S, 2S)-2-(3-fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM47 y IM41. Rendimiento = 104 mg (44%). 1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.52 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 4H). LC-MS (m/z) 347.2 (MH+), tR = 0.64 min (método A).
Compuesto 33: [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 22 usando IM46 y IM38. Rendimiento = 90 mg (28%).1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.53 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.20 (m, 1H). LC-MS (m/z) 327.4 (MH+), tR = 0.57 min (método B).
Compuesto 34: [(R)-1-(6-(1, 1,2,2,2-d5)-etoxi-pirídin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am del ácido (1S,2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM48 y IM39. Rendimiento = 130 mg (41%). 1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.53 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.18 (m, 1H). LC-MS (m/z) 350.2 (MH+), tR = 1.41 min (método A).
Compuesto 35: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoxi-pirídin-3-il)-2-hidroxi-etil]-^ del ácido (1S, 2S)-2-(4-fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM48 y IM40 Rendimiento = 144 mg (41%). 1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.53 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). LC-MS (m/z) 347.9 (MH+), tR = 1.39 min (método A).
Compuesto 36: [(R)-1-(6-(1,1^2)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi^til]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM46 y IM41. Rendimiento = 148 mg (67%). 1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.20 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 329.2 (MH+), tR = 0.61 min (método B).
Compuesto 37: [(R)-1-(6-(1,1-d2)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am del ácido (1S, 2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM48 y IM41. Rendimiento = 123 mg (52%). 1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.52 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.18 (m, 1H). LC-MS (m/z) 347.2 (MH+), tR = 1.41 min (método B).
Compuesto 38: [(R)-1-(6-(1, 1,2,2,2-d5)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM46 y IM39. Rendimiento = 98 mg (32%).1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (m, 1H). LC-MS (m/z) 332.2 (MH+), tR = 0.61 min (método B).
Compuesto 39: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)?toxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-et^ del ácido (1S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM47 y IM40. Rendimiento = 101 mg (29%). H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.0-6.95 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.27 (m, 1H). LC-MS (m/z) 348.0 (MH+), tR = 1.43 min (método A).
Compuesto 40: [(R)-1-(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM46 y IM44. Rendimiento = 53 mg (30%).1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.25 (m, 2H) 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).LC-MS (m/z) 353.1 (MH+), tR = 0.70 min (método In¬ compuesto 41: [(R)-1-(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM47 y IM44. Rendimiento = 38 mg (20%).1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.95 (br, s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.27 (m, H). LC-MS (m/z) 371.1 (MH+), tR = 0.71 min (método B).
Compuesto 42: [(R)-1-(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-hi& del ácido (1S, 2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM48 y IM44. Rendimiento = 84 mg (45%).1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.17 (m, 1H). LC-MS (m/z) 371.1 (MH+), tR = 0.71 min (método B).
Compuesto 43: ((R)-2-hidroxi-1-{6-[(R)-(tetrahidrc>-furan-3-il)oxi]-pir^ etil)-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM46 y IM43. Rendimiento = 1.34 g de sólido blanco (60%). ? RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.08 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7.18-7.25 (m, 3 H), 7.04-7.06 (m, 2 H), 6.68-6.71 (m, 1 H), 6.36-6.39 (m, 1 H), 5.50-5.53(m, 1 H), 5.04-5.05(m, 1 H), 3.88-4.01 (m, 6 H), 2.48-2.50 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 2.11-2.13 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 2 H), 1.27-1.31 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 369.2 (MH+), tR = 2.04 min (método WXE-AB01). [a]D20 = 178.6 (C=0.2, CHCI3) Compuesto 44: (1S,2S)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-3-piridil]etil]-2-fenil~ciclopropancarboxamida Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando I 46 y IM42. Rendimiento = 2,10 g de sólido blanco (50%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.09 (m, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.25-7.27 (m, 1 H), 7.20-7.21 (m, 1 H), 7.17-7.19 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.70-6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.34-6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.50-5.53(m, 1 H), 5.04-5.05(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.94-4.03 (m, 2 H), 3.85-3.91 (m, 4 H), 2.48-2.50 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 2. 1-2.13 (m, 1 H), 1 .62-1.71 (m, 2 H), 1.27-1.31 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 369.2 (MH+), tR = 2.03 min (método WXE-AB01). [a]D¿ü = 160.9 (C=0.21 , CHCI3).
Compuesto 45: {(R)-2-hidroxi-1-[6-(tetrahidro-piran-^iloxi)-pirM amida del ácido ( 1 S, 2S)-2-( (?)- 1-Metilen-penta-2, 4-dienil)-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y IM45. Rendimiento = 2,5 g de sólido blanco (44%). 1H R N ((400 MHz, CDCI3): 5 8.09 (s, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H), 7.27-7.28 (m, 1 H), 7.25-7.26 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.06-7.08 (t, J = 4.2 Hz, 2 H), 6.70-6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.34-6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.18-5.21 (m, 1 H), 5.04-5.05(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.62-3.99 (m, 4 H), 3.56-3.62 (m, 2 H), 2.46-2.50 (m, 1 H), 2.01-2.06 (m, 2 H), 1.74-1 .80 (m, 2 H), 1.62-1.70 (m, 2 H), 1.27-1.30 (m, 1 H). [a]D20 = 144.3 (c = 0.204 g/100ml_, CHCI3).
Compuesto 46: [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-2-metoxi-etH]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Se suspendió NaH (60 % suspensión en aceite mineral) (2,06 g, 51 ,5 mmol) en DMF y el recipiente de reacción se enfrió en un baño de hielo. [(R)-1-(6-etoxi-piridin— 3— il)— 2— hidroxi— etil]— amida del ácido (1 S.2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico (Compuesto 33) (15 g, 46 mmol) se disolvió en DMF (50 mi) y se agregó por goteo a la suspensión de hidruro sódico a 5-8 C durante 20 minutos. La solución se agitó durante 30 minutos. Se agregó por goteo yoduro de metilo (3,30 mi, 53,0 mmol) disuelto en DMF (25 mi) a 5-12 C durante 10 minutos y la mezcla se agitó a 7-8 C durante 30 minutes. Se agregó la mezcla a una solución de salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con más salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente EtOAc en heptanos 4:1). Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se redisolvió en THF (50 mi), EtOAc (100 mi) y heptanos (25 mi). La mezcla se concentró hasta que quedaron 40 mi y se enfrió en hielo. Un sólido blanco precipitó y se recogió por filtración. Rendimiento: 6.75 g (43%) de Compuesto 46. LC-MS (m/z) 341.2 (MH+), ÍR = 0.64 min (método B). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.62 (d,1 H), 8.08 (br s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 6.74 (d, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 4.26 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.20 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H), 1.29 (t, 3H), 1.20 (m, 1 H).
Compuesto 47: (1S,2S)-N-[(1R)-2-metoxi-1-[6-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]ox^ piridil]etil]-2-fenil-ciclopropancarboxamida Preparada de forma similar al Compuesto 46 usando Compuesto 43 (0,90 g). Rendimiento = 490 mg (53%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8,12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 7.05- 7.07 (m, 2 H), 6.68-6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.37-6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.51-5.54 (m, 1 H), 5.10-5.12(m, 1 H), 3.87-4.04 (m, 4 H), 3.66-3.69 (m, 1 H), 3.60-3.63 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.45-2.46 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 1.25-1.28 (m, 1 H). LC-MS: tR = 0.53 min (método B), mlz = 383.2 [M + H]+. [a]D20 = 188.2 (C=0.176, CHCI3).
Compuesto 48: (1S.2S)-N-[(1R)-2-metoxi-1-[6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-3-piridil]etil]-2-fenil-ciclopropancarboxamida Preparada de forma similar al Compuesto 46 usando Compuesto 44 (841 mg).
Rendimiento = 645 mg (44%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.10-8.1 1 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 7.05-7.07 (m, 2 H), 6.68-6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.37-6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.51-5.54 (m, 1 H), 5.10-5.12(m, 1 H), 3.87^.04 (m, 4 H), 3.66-3.69 (m, 1 H), 3.60-3.63 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.45-2.46 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 1.25-1.28 (m, 1 H). LC-MS: fe = 0.62 min (método B), miz = 383.2 [M + Hf¦ [a]?20 = 162.5 (C=0.225, CHCI3).
Compuesto 49: {(R)-2-metoxi-1-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin^ amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 46 usando Compuesto 45. Rendimiento = 343 mg (20%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.10-8.1 1 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.25-7.29 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 7.05-7.07 (m, 2 H), 6.66-6.68 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 6.38-6.40 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5.20-5.21 (m, 1 H), 5.10-5.12(m, 1 H), 3.94-3.99 (m, 2 H), 3.57-3.69 (m, 4 H), 3.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 1 H), 2.02-2.08 (m, 2 H), 1.61-1.79 (m, 4 H), 1.25-1 .28 (m, 1 H) a]D20 = 159.3 (c = 0.198 g/100mL, CHCI3). LC-MS (m/z) 383.15 (MH+), tR = 0.54 min (método B).
Compuesto 50: {(S)-1-[6-(oxetan-3-iloxi)-pirídin-3-il]-etil}-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico [(S)-1-(6-Cloro-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico (Compuesto 18) (2.00 g, 6.65 mmol) se disolvió en DMF (40 mi). Se agregaron clorhidrato de N,N-dimetilhidroxilamina (5.00 g, 51.2 mmol) y carbonato de dicesio (25 g, 76.7 mmol) y la mezcla se calentó a 95 C 3 días. La mezcla se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se transfirió a una columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc para proporcionar el Compuesto 50 como un sólido. Este sólido se disolvió en una mezcla de THF (10 mi), EtOAc (10 mi) y heptanos (10 mi). La mezcla se concentró hasta aprox. 10 mi de volumen y esta solución se enfrió en un baño de hielo/ agua. Se formó un precipitado blanco. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.044 g, 2%). H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.43 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (m,2H), 7.17 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H), 6.61 (d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 3.98 (m, 6H), 2.19 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.35 (m, 4H), 1 .21 (m, 1 H), LC-MS (m/z) 310.2 (MH+), tR = 0.46 min (método B). Mp = 171-181 C.
Compuesto 51 : [(S)-1-(6-etansulfonil-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 1 usando IM46 y (S)-1-(6- Metansulfonil-piridin-3-il)-etilamina (preparada a partir de 1-(6-Metansulfonil-piridina-3-il)-etanona de manera análoga a IM24, el cual se preparó a partir de 5-Bromo-2-metansulfonil-piridina disponible en el mercado CAS 98626-95-0). Rendimiento a partir de IM46 = 1 .54 g (68%). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) d 8.80 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.12 (d, 2H), 5.08 (m, 1 H), 3.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1 H), 1 .95 (m, 1 H), 1 .42 (d, 3H), 1 .37 (m, 1 H), 122 (m, 1 H). LC-MS (m/z) 345.1 (MH+), tR = 1 .21 min (método A).
Compuesto 52: [(R)-1-(5-etoxi-piridin- 2-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico Preparada de forma similar al Compuesto 21 usando IM46 y (R)-2-Amino-2— ( 5— etox i— p i r i d i n— 2— i I)— eta n o I (preparado a partir de 2-Bromo-5-etoxi-piridina disponible en el mercado CAS 42834-01-5 de manera análoga a IM36). Compuesto 52 se purificó adicionalmente por SFC (Columna: Chiralpack OJ250x30 mm, Fase móvil: Supercrital C02/MeOH+NH4OH = 55/45 a 50 mL/min, temperatura de la columna: 38°C, Presión de la Boquilla: 100 Bar, Temp. de la Boquilla = 60°C, Temp. del evaporador = 20 C, Temp. de la cortadora =25°C, Detector: 220 nm). Rendimiento = 163 mg. 1 H RMN (CDCI3 400MHz, T S): d 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.08-7.31 (m, 6 H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.11-5.15 (m, 1 H), 4.00^.08 (m, 3 H), 3.87-3.90 (m, 1 H), 2.47-2.52 (m, 1 H), 1 .63-1.76 (m, 3 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.27-1.31 (m, 1 H); [a]20,D = 182.0 (c = 0.234 g/100ml_, EtOH) Ensayos in vitro El receptor nicotínico de acetilcolina a7 es un canal de iones permeable al calcio, cuya actividad puede medirse por la sobreexpresión en células u oocitos de mamífero. Estos dos ensayos individuales son descritos en el Ejemplo 2 y 3, respectivamente.
Ejemplo 2: ensayo de flujo de NNR a7 El receptor nicotínico de acetilcolina a7 es un canal de iones permeable al calcio, cuya actividad puede medirse por la sobreexpresión en células u oocitos de mamífero. En esta versión del ensayo, el receptor humano a7 es establemente expresado en la línea celular GH4C1 de rata. El ensayo se utilizó para identificar moduladores alostéricos positivos (PAMs) del receptor a7. La activación del canal se midió cargando células con el tinte fluorescente sensible al calcio Calcio-4 (Kit de ensayo de Molecular Devices), y luego midiendo los cambios en tiempo real en la fluorescencia luego del tratamiento con los compuestos de ensayo.
La línea celular ChanClone GH4C1-nAChRalpha7 de Genionics se sembró de material inicial congelado en placas de 384 pocilios en medio de cultivo 2-3 días antes del experimento para formar una capa aproximadamente 80% confluente en el día del experimento.
Plaqueo celular y carga del tinte El cultivo celular se dividió en placas de "22.5cm x 22.5cm" con aproximadamente 100x103 células/cm2. Después de cuatro días de incubación en un incubador humidificado a 37°C y 5% de C02, había crecido hasta una capa 80-90% confluente, y las células se recolectaron.
Medio de cultivo: 500 mL DMEM/F12 (Gibco 31331) 50 mL FBS (Gibco 10091-155, lote 453269FD) 5 mL Piruvato de Sodio (Gibco 11360) 5 mL Pen/Estrep (Gibco 15140) 0,1 mg/mL G^H8 (Gibco 11811-064) Dos o tres días antes del experimento, las células se sembraron en placas de 384 pocilios de Greiner bio-one (781946, CELLCOAT, Poli-D-Lisina, negro, pClear).
El medio se vertió y la placa se lavó con PBS y se dejó drenar. Se agregaron 5 mL de Tripsina, las células se lavaron y se incubaron (a temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 segundos. La tripsina se vertió rápidamente y las células se incubaron durante 2 minutos a 37°C (si las células y no se había desprendido). Las células se resuspendieron en 10 mL de medio de cultivo y se transfirieron a tubos de 50 mL.
La suspensión celular se contó (NucleoCounter, conteo celular total) de las primeras placas para estimar la cantidad total de células de la tanda entera.
Las células se sembraron en placas de 384 pocilios con 30 pL/pocillo (30000 células/ pocilio) agitando la suspensión celular o de otro modo evitar que las células precipiten.
Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30-45 minutos.
Las placas se colocaron en incubador durante dos días (37°C y 5% de CO2).
Carpa de las Células El buffer de carga era 5% v/v Kit Calcio-4 y Probenecid 2.5 mM en buffer de ensayo. 190 mL de buffer de ensayo 10 mL de Kit-solución 2 mL de Probenecid 250 mM Este volumen fue suficiente para placas de 3 x 8 células.
Se retiraron los medios de cultivo de las placas de células u se agregaron en cada pocilio 20 L de buffer de carga. Las placas de células se colocaron en bandejas y se incubaron durante 90 minutos en el incubador (37°C). A continuación las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente, aun protegidas de la luz.
Ahora, las placas de células estaban listas para el Functional Drug Screening System (FDSS) (en español, Sistema de Screening de Fármaco Funcional). El buffer de ensayo era HBSS con HEPES 20 mM, pH 7,4 y CaCI2 3 mM.
Ensayo de Ca FDSS Una solución de 200mL de compuesto 10mM en DMSO se diluyó en buffer de ensayo 50 µ?_. Las concentraciones de ensayo finales en las placas de células fueron 20-10-5-2.5-1.25-0.625-0.312-0.156-0.078-0.039 µ?. El buffer de ensayo y 3 µ? PNU-120596 se utilizaron para control.
El agonista acetilcolina se agregó hasta una concentración final de 20 µ? (-EC100).
En el FDSS7000 se midió el Ex480-Em540 con intervalos de 1 segundo. El punto de referencia estaba hecho de 5 marcos antes de la adición de los compuestos de ensayo, y se hicieron 95 marcos más antes de la adición de acetilcolina. La medición se detuvo 30 marcos después de la segunda adición.
Los datos sin elaborar para cada pocilio se recolectaron como "el conteo máximo de fluorescencia" en el intervalo de 100-131 segundos y como "el conteo promedio de la fluorescencia" en el intervalo de 96-100 segundos. La modulación alostérica positiva en la segunda adición fue el aumento de la respuesta del agonista con el compuesto de ensayo en comparación con el agonista solamente.
Los resultados se calcularon como el % de modulación de compuesto de ensayo en comparación con la referencia PNU-120596 establecida en 100%. A partir de estos datos, se generaron las curvas de EC50 obteniéndose EC50, estimulación hill y máxima.
Los compuestos de la invención se demostró que eran PAMs del receptor a7. Los compuestos de la presente invención caracterizados en el ensayo de flujo generalmente poseen valores de EC50 por debajo de 20.000 nM o inferiores tal como por debajo de 10.000 nM. Muchos compuestos, de hecho tienen valores de EC50 por debajo de 5.000 nM. La Tabla 1 muestra los valores de EC50 para los compuestos de la invención ejemplificados.
Tabla 1 Ejemplo 3: ensayo de oocitos de NNR a7 Expresión de receptores de nACh ct7 en oocitos de Xenopus.
Se extirparon oocitos quirúrgicamente de Xenepus ¡aevis hembra maduras anestesiadas en 0.4% MS-222 durante 10 - 15 min. Luego, los oocitos fueron digeridos a temperatura ambiente durante 2-3 horas con 0,5 mg/mL de colagenasa (tipo IA Sigma-Aldrich) en buffer OR2 (NaCI 82.5 mM, KCI 2.0 mM, MgCI2 1.0 mM y HEPES 5.0 mM, pH 7.6). Los oocitos desprovistos de la capa folicular fueron seleccionados e incubados durante 24 horas en buffer de Solución Salina de Barth Modificada (NaCI 88 mM, KCI 1 mM, HEPES 15 mM, NaHC03 2.4 mM, CaCI2 0.41 mM, MgS0 0.82 mM, Ca(NO3)2 0.3 mM) suplementado con piruvato sódico 2 mM, 0, 1 U/l de penicilina y 0, 1 pg/l de estreptomicina. Los oocitos de etapa IV fueron identificados e inyectados con 4.2 - 48 ni de agua libre de nucleasa que contenía 0.1 - 1 .2 ng de ARNc que codifica para receptores de nACh a7 humanos o 3.0 - 32 ng de ARNc que codifica para receptores de nACh a7 de rata y se incubaron a 18°C durante 1 - 10 días cuando se utilizaron para registros electrofisiológicos.
Registros electrofisiológicos de receptores de nACh al expresados en oocitos. Los oocitos se utilizaron para los registros electrofisiológicos 1 - 10 días después de la inyección.
Los oocitos se colocaron en un baño 1 mL y perfundieron con buffer de Ringer (NaCI 1 5 mM, KCI 2.5 mM, HEPES 10 mM, CaCI2 1 .8 mM, MgCI2 0.1 mM, pH 7.5). Las células fueron atravesadas con electrodos 0.2 - 1 ?O enchufados con agar que contenían KCI 3M y se fijaron a un voltaje de -90 mV mediante un amplificador GeneClamp 500B. Los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Los oocitos se sometieron en forma continua a perfusión con buffer de Ringer y los fármacos fueron aplicados en el perfusato. Se utilizó ACh (30 µ?) aplicada durante 30s eg. como el agonista estándar para la activación de los receptores de nACh a7. En la configuración estándar del screening se aplicó el compuesto de ensayo nuevo (10 µ? o 30 µ?) durante 1 min de pre-aplicación permitiendo la evaluación de la actividad agonista seguido por 30 seg. de coaplicación con ACh (30 µ?) permitiendo la evaluación de la actividad de PAM. La respuesta de coaplicación se comparó con la respuesta agonista obtenida con ACh por sí sola. Se calcularon los efectos inducidos por el fármaco sobre la respuesta pico y sobre la respuesta de carga total (AUC) proporcionando de ese modo el efecto de actividad de PAM inducida por el fármaco como cantidad e veces de modulación de la respuesta control.
Para estudios más elaborados, se pueden realizar curvas de respuesta a la dosis para la evaluación de la cantidad máxima de veces de modulación y valores de EC50 para respuesta pico y para la respuesta de AUC.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula [I] [l] donde R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci_e, ciano y halógeno, donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro y flúor; R6 se selecciona entre alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi Ci_e, donde dichos alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2_6 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C^ y flúor; A7 es C-R7 o N, A8 es C-R8 o N y A9 es C-R9 o N, siempre que por lo menos uno de A7, A8 y/o 9 sea N y no más de dos de A7, A8 y A9 sean N; R7, R8, R9, R10 y R1 1 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, alcoxi C-i-s, ciano, NR12R13, alquilsulfonilo C1-6, halógeno y OR14, donde dicho alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6 o alcoxi Ci_€ es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, alcoxi Ci_6, ciano y NR12R13; R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; R14 representa un resto de anillos saturados monocíclicos que tiene 4-6 átomos de anillos donde uno de dichos átomos de anillos es O y el resto es C; o R9 y R10 pueden estar ligados entre sí para formar el resto indicado a continuación donde n es 1 , 2 o 3; y sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto de fórmula [I] sea otro que {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida del ácido (1 S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida del ácido (1 S,2S)-2-(2-Cloro- -fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; {(S)-1-[5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-il]-etil}-amida del ácido (1 S,2S)-2-(2-Fluor-4-metoxi-fenil)-ciclopropancarboxílico.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí entre H, metilo, flúor y cloro; R6 se selecciona entre metilo, hidroximetilo, metoximetilo y fluormetilo; R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo Ci_ , alcoxi C1- , ciano, -N(CH3)2, metilsulfonilo, flúor, cloro y OR14, donde dicho alquilo Ci_4 o alcoxi C1-4 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, alcoxi Ci_4 y ciano; R14 representa un resto de anillos saturados monocíclicos que tiene 4-6 átomos de anillos donde uno de dichos átomos de anillos es O y el resto es C; o R9 y R10 pueden estar ligados entre sí para formar el resto indicado a continuación donde n es 1 o 2.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde cuatro o más de R1 , R2, R3, R4 y R5 son H.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R6 se selecciona entre metilo, hidroximetilo, metoximetilo y fluormetilo.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R7, R8, R9, R10 y R1 1 se seleccionan independientemente entre sí entre H, alquilo C1-4, alcoxí C1-4, ciano, -N(CH3)2, metilsulfonilo, flúor, cloro y OR14, donde dicho alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, alcoxi Ci_4 y ciano; R14 representa un resto de anillos saturados monocíclicos que tiene 4-6 átomos de anillos donde uno de dichos átomos de anillos es O y el resto es C; o R9 y R10 pueden estar ligados entre sí para formar el resto indicado a continuación donde n es 1 o 2;
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-12, donde R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H, alquilo d-4, alquenilo C2^, alquinilo C2_4, alcoxi Ci_4, ciano y halógeno, donde dicho alquilo Ci_4, alquenilo C2^, alquinilo C2_4 o alcoxi Ci_4 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor y alcoxi C1-4.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde uno o más de los átomos de hidrógeno son representados por deuterio.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, donde por lo menos aproximadamente 85% del compuesto tiene un átomo de deuterio en cada posición designada como deuterio, y cualquier átomo no designado como deuterio está presente en aproximadamente su abundancia isotópica natural.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde no más de uno de A7, A8 o A9 es N.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 con un exceso diastereomérico de por lo menos 80% tal como por lo menos 85%, tal como por lo menos 90%, tal como por lo menos 95%.
1 1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre 1 : [(S)-1-(6-isopropox¡-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 2: [(S)-1-(5-metil-piridin-2-il)-et¡l]-amida de ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 3: [(S)-1-(6-metoxi-piridin-3-H)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 4: [(S 1-(6-metil-pinVin-3-il)-et¡l]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 5: [(S)-1-(6-ciano-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 6: [(S)-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-etil]-am del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 7: [(S)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1 S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 8: [(S)-1-(6-etil-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 9: [(S)-1-(6-metoximetil-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 10: {(S)-1-[6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridm^ del ácido (1S,2S)- 2-Fenil-ciclopropancarboxílico; ^ \ {(S)-1-[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-^ del ácido (1S,2S)-2- Fenil-ciclopropancarboxílico; 12: [(S)-1-(2-etoxi-piridin-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 13: ((S)-1-{6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-H^ del ácido (1S, 2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 14: ((S)- 1-{6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-piridin-3-il}-^ del ácido (1S, 2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 15: ((S)-1-[1,3]dioxolo[4,5-b]piridin-6-il?tii)-am^ del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 16: [(S)-1-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il^ del ácido (1S, 2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 17: [(S)-1-(2-etoxi-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 18: [(S)-1-(6-Cloro-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 19 : {(S)- 1-[6-(oxetan-3-iloxi)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (1 S, 2S)-2- Fenil-ciclopropancarboxílico; 20: [(S)-1-(6-cianometoxi-piridin-3-il)?til]-amida del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 21 : [(R)-2-hidroxi-1-(6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-am del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 22: [(R)-2-hidroxi-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ettf^ del ácido (1S, 2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 23: [(R)-1-(5-cianc^piridin-2-il)-2-hidroxi-etil]-am del ácido (1S,2S)-2-Fenil-ciclopropancarboxílico; 24: [(R)-2-hidroxi-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-am^ del ácido (1S,2S)-2- Fenil-ciclopropancarboxílico; 25: [(R)-2-hidroxi-1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-am del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 26: [(R)-2-hidroxi-1-(6-isopropoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 27: [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am del ácido (1S,2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 28: [(R)-1-(6-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-ami^^ del ácido (1S,2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 29: [(R)-2-hidroxi-1-(6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 30: [(R)-2-hidroxi-1-(6-propoxi-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 31 : l(R)- 1-(6-(2, 2, 2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 32: [(R)-1-(6-(1 , 1-d2)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1 S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 33: [(R)-1-(6-etoxi-pirídin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 34: [(R)-1-(6-(1 , 1,2,2,2-d5)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi?til]-amida del ácido (1S, 2S)-2-(4~Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 35: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-eM del ácido (1 S, 2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 36 : [(R)- 1-(6-(1, 1-d2)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 37: [(R)-1-(6-(1, 1-d2)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amtá^ del ácido (1 S, 2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 38: [(R)-1-(6-(1 , 1,2,2,2-d5)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 39: [(R)-1-(6-(2,2,2-d3)-etoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-eti^^ del ácido (1S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 40: [(R)-1-(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]?m del ácido ( 1 S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 41 : [(R)-1-(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-etil]-am del ácido (1S, 2S)-2-(3-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 42: [(R)-1-(6-ciclobutoxi-pirídin-3-il)-2-hidroxi-et¡l]-amida del ácido (1 S, 2S)-2-(4-Fluor-fenil)-ciclopropancarboxílico; 43 : ((R)-2-hidroxi- 1-{6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi piridin-3-^ amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 44: (1S,2S)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-i^^ piridil]et¡l]-2-fenil-ciclopropancarboxamida; 45: {(R)-2-hidroxi-1-[6-(tetrahidrc^piran-4-iloxi)-piridin- del ácido (1S,2S)-2-((Z)-1-Metilen-penta-2,4-dienil)-ciclopropancafo^ 46: [(R)-1-(e-etoxi-piridin-3-il)-2-metoxi?til]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 47 : (1 S, 2S)-N-[(1 R)-2-metoxi- 1-[6-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-3-piridil]etil]-2-fenil-ciclopropancarboxamida; 48 : (1 S, 2S)-N-[(1 R)-2-metoxi- 1-[6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oxi-3-piridil]etil]-2-fenil-ciclopropancarboxamida; 49 : {(R)-2-metoxi- 1-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (1S, 2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 50: {(S)-1-[6-(oxetan-3-iloxi)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 51 : [(S)-1-(6-etansulfonil-pirídin-3-il)-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; 52: [(R)-1-(5-etoxi-piridin-2-il)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (1S,2S)-2-fenil-ciclopropancarboxílico; y las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 , para utilizar como un medicamento.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre Sicosis; Esquizofrenia; trastornos cognitivos; deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia; Trastorno de hiperactividad por déficit atencional (THDA); trastornos del espectro autista, enfermedad de Alzheimer (EA); deterioro cognitivo leve (DCL); deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE); demencia senil; Demencia por SIDA; enfermedad de Pick; demencia asociada con cuerpos de Lewy; demencia asociada con síndrome de Down; Enfermedad de Huntington; Enfermedad de Parkinson (EP); trastorno obsesivo compulsivo (TOC); lesión cerebral traumática; epilepsia; estrés postraumático; síndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS); amnesia postraumática; déficits cognitivos asociados con la depresión; diabetes, control de peso, trastornos inflamatorios, angiogénesis reducida; esclerosis lateral amiotrófica y dolor.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 , y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , junto con un segundo compuesto seleccionado de la lista que consiste en inhibidores de acetilcolinesterasa; antagonistas de receptores de glutamato; inhibidores del transporte de dopamina; inhibidores del transporte de noradrenalina; antagonistas de D2; agonistas parciales de D2; antagonistas de PDE10; antagonistas de 5-HT2A; antagonistas de 5-HT6; antagonistas de KCNQ; litio; bloqueadores de los canales de sodio y potenciadores del señalamiento de GABA.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014006120A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
HUE057460T2 (hu) 2016-03-22 2022-05-28 Merck Sharp & Dohme Nikotinos acetilkolin receptorok alloszterikus modulátorai
LT3788043T (lt) 2018-05-01 2024-12-27 Merck Sharp & Dohme Llc Nikotino acetilcholino receptorių alosteriniai spiropiperidino moduliatoriai
WO2021091751A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
GB202014080D0 (en) * 2020-09-08 2020-10-21 Neuro Bio Ltd Down's syndrome
WO2023049060A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Merck Sharp & Dohme Llc Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
US20250002448A1 (en) * 2021-09-21 2025-01-02 Merck Sharp & Dohme Llc Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7144881B2 (en) * 2002-11-22 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Arylcyclopropylcarboxylic amides as potassium channel openers
EP1861359B1 (en) * 2005-03-17 2012-11-14 Pfizer Inc. N-(n-sulfonylaminomethyl)cyclopropanecarboxamide derivatives useful for the treatment of pain
ES2460897T3 (es) * 2007-10-04 2014-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de ciclopropil aril amida y usos de los mismos
US9101616B2 (en) * 2009-05-29 2015-08-11 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
US8497271B2 (en) * 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives

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