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MX2013015159A - Compuestos inhibidores de metaloenzima. - Google Patents

Compuestos inhibidores de metaloenzima.

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Publication number
MX2013015159A
MX2013015159A MX2013015159A MX2013015159A MX2013015159A MX 2013015159 A MX2013015159 A MX 2013015159A MX 2013015159 A MX2013015159 A MX 2013015159A MX 2013015159 A MX2013015159 A MX 2013015159A MX 2013015159 A MX2013015159 A MX 2013015159A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
propan
tetrazol
difluoro
compound
difluorophenyl
Prior art date
Application number
MX2013015159A
Other languages
English (en)
Inventor
William J Hoekstra
Robert J Schotzinger
Original Assignee
Viamet Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viamet Pharmaceuticals Inc filed Critical Viamet Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2013015159A publication Critical patent/MX2013015159A/es

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Abstract

La presente invención describe compuestos que tienen actividad moduladora de metaloenzima, y métodos de tratamiento de enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos mediados por dichas metaloenzimas.

Description

COMPUESTOS INHIBIDORES DE METALOENZIMA ANTECEDENTES Los organismos vivos han desarrollado procesos estrechamente regulados que importan metales específicamente, los transportan a sitios de almacenamiento intracelulares y finalmente los transportan a los sitios de uso. Una de las funciones más importantes de los metales en los sistemas biológicos, tales como zinc y hierro, es permitir la actividad de las metaloenzimas. Las metaloenzimas son enzimas que incorporan iones de metal en el sitio activo de la enzima y utilizan el metal como parte del proceso catalítico. Más de un tercio de todas las enzimas caracterizadas son metaloenzimas.
La función de las metaloenzimas es muy dependiente de la presencia del ion de metal en el sitio activo de la enzima. Es muy reconocido que los agentes que se unen al ion de metal del sitio activo y lo desactivan reducen notablemente la actividad de la enzima. La naturaleza utiliza esta misma estrategia para reducir la actividad de algunas metaloenzimas durante periodos en los que es indeseable la actividad enzimática. Por ejemplo, la proteína TIMP (inhibidor de metaloproteasas de tejido) se une al ion zinc en el sitio activo de varias enzimas metaloproteasas de matriz y con ello detiene la actividad enzimática. La industria farmacéutica ha usado la misma estrategia en el diseño de agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes antimicóticos azoles, fluconazol y voriconazol, contienen un grupo ,2,4-triazol) que se une al hierro hemo presente en el sitio activo de la enzima objetivo, lanosterol desmetilasa, y con ello desactivan la enzima. Otro ejemplo incluye el grupo de ácido hidroxámico enlazante de zinc que ha sido incorporado en la mayoría de los inhibidores publicados de metaloproteinasas de matriz e histona desacetilasas. Otro ejemplo es el grupo de ácido carboxilico enlazante de zinc que se ha incorporado en la mayoría de los inhibidores publicados de la enzima convertidora de angiotensina.
En el diseño de inhibidores de metaloenzima clínicamente seguros y eficaces, es crítico el uso del grupo enlazante de metal más apropiado para el objetivo e indicación clínica particular. Si se utiliza un grupo enlazante de metal débilmente enlazante, la potencia puede ser subóptima. Por otra parte, si se utiliza un grupo enlazante de metal muy fuertemente enlazante, la selectividad por la enzima objetivo contra las metaloenzimas relacionadas puede ser subóptima. La falta de selectividad óptima puede ser una causa de toxicidad clínica debido a la inhibición no deseada de estas metaloenzimas fuera de objetivo. Un ejemplo de esta toxicidad clínica es la inhibición no deseada de las enzimas humanas metabolizadoras de fármaco, tales como citocromo P4502C9 (CYP2C9), CYP2C19 y CYP3A4, por los agentes antimicóticos azoles actualmente disponibles, tales como fluconazol y voriconazol. Se cree que esta inhibición fuera de objetivo es causada principalmente por la unión indiscriminada del 1 -(1 ,2,4-triazol) actualmente utilizado al hierro en el sitio activo de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Otro ejemplo de esto es el dolor de articulación que se ha observado en muchas pruebas clínicas de inhibidores de metaloproteinasa de matriz. Esta toxicidad se considera relacionada con la inhibición de metaloenzimas fuera de objetivo, debido a la unión indiscriminada del grupo ácido hidroxámico con el zinc de los sitios activos fuera de objetivo.
Por lo tanto, la búsqueda de grupos enlazantes de metal que puedan lograr un mejor equilibrio de potencia y selectividad sigue siendo una meta importante y sería significativo en la realización de agentes y métodos terapéuticos para manejar las necesidades actualmente no cubiertas en el tratamiento y prevención de enfermedades, trastornos y síntomas de los mismos.
Los fungicidas son compuestos de origen natural o sintético que actúan para proteger y curar a las plantas contra el daño ocasionado por hongos relevantes para la agricultura. Generalmente no existe un fungicida único que sea útil en todas las situaciones. Consecuentemente, se tiene en marcha una investigación para producir fungicidas que puedan tener un mejor rendimiento, sean más fáciles de usar y cuesten menos.
La presente revelación se refiere a los compuestos de fórmula I, que se muestra más abajo, y sus derivados, y su uso como fungicidas. Los compuestos de la presente revelación pueden ofrecer protección contra ascomicetos, basídiomicetos, deuteromicetos y oomicetos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a compuestos (por ejemplo, cualquiera de los que se describen en este documento), métodos de modulación de la actividad de metaloenzimas, y métodos de tratamiento de enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos. Los métodos pueden comprender los compuestos de la presente descripción.
Un método de control de una enfermedad inducida por patógeno en una planta que está en riesgo de enfermarse por el patógeno, que comprende poner en contacto una de: la planta y un área adyacente a la planta, con un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, hidrato o profármaco del mismo: en donde: MBG es tetrazolilo sustituido opcionalmente, triazolilo sustituido opcionalmente, oxazolilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, tiazolilo sustituido opcionalmente, o pirazolilo sustituido opcionalmente; es H, halógeno, alquilo, o haloalquilo; R2 es H, halógeno, alquilo, o haloalquilo; R3 es 1 , 1 '-bifenilo sustituido con 4'-OCH2CF3 o 4'-F, o heteroarilo, que puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R5 independientes; R4 es arilo, heteroarilo, alquilo o cicloalquilo, sustituido opcionalmente con 0, 1 , 2 o 3 R6 independientes; cada R5 es, independientemente, H, halógeno, arilo sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 R6 independientes, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquenilo, haloalquenilo, arilalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alquilarilo, arilalquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, tioalquilo, SF3, SF6, SCN, S02R7, C(0)alquilo, C(0)OH, C(0)0-alquilo; cada R6 es, independientemente, alquilo, tioalquilo, ciano, haloalquilo, hid oxi, aicoxi, halógeno, haloalcoxi, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)0-alquilo, SF3, SF6, SCN, S03H; y S02R7; R7 es, independientemente, alquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R8 es H, -Si(R9)3, -P(0)(OH)2, -CH2-0-P(0)(OH)2, o -C(0)alquilo sustituido opcionalmente con amino; R9 es, independientemente, alquilo o arilo; y en donde R3 no es 2-piridilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R5 Independientes.
Otros aspectos son un compuesto de las fórmulas de este documento en donde: Ri es flúor; en donde R2 es flúor; en donde y R2 son flúor; en donde R4 es fenilo sustituido opcionalmente con O, 1 , 2 o 3 R6 independientes; en donde R4 es fenilo sustituido opcionalmente con O, 1, 2 o 3 halógenos independientes; en donde R4 es fenilo sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 átomos de flúor independientes; en donde R4 es 2,4-difluorofenilo; en donde R5 es halógeno; en donde R3 es heteroarilo diferente de 2-piridilo, sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 R5 independientes; en donde por lo menos un R5 es halógeno; en donde: RT es flúor; R2 es flúor; R4 es 2,4-difluorofenilo; y R3 es heteroarilo diferente de 2-piridilo, sustituido con 1, 2 o 3 R5 independientes; en donde: Ri es flúor; R2 es flúor; R4 es 2,4-difluorofenilo; y R3 es heteroarilo bicíclico sustituido con 1, 2 o 3 R5 independientes; en donde R3 es 2-quinolinilo sustituido con 1 , 2 o 3 R5 independientes; en donde MBG es tetrazolilo sustituido opcionalmente o triazolilo sustituido opcionalmente; en donde MBG es 1 H-tetrazol-1 -ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, 4H-1 ,2,4-triazol-4-ilo, o 1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilo; en donde MBG es 1 H-tetrazol-1 -ilo, o 2H-tetrazol-2-ilo; en donde MBG es 4H-1 ,2,4-triazol-4-ilo, o 1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -ilo; en donde R3 es tienilo, tiazolilo, quinolinilo, piridilo, benzotiazolilo, pirímidinilo, quinoxalinilo, pirazinilo, o piridiazinilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R5 independientes; en donde: RT es flúor; R2 es flúor; R4 es 2,4-difluorofenilo; y R3 es tienilo, tiazolilo, quinolinilo, piridilo, benzotiazolilo, pirímidinilo, quinoxalinilo, pirazinilo, o piridiazinilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 R5 independientes; en donde R3 es tienilo, tiazolilo, quinolinilo, piridilo, benzotiazolilo, pirímidinilo, quinoxalinilo, pirazinilo, o piridiazinilo, cada uno sustituido opcional e independientemente con 1, 2 o 3 grupos de alquilo, alquenilo, alcoxi, halógeno, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo sustituido con halofenilo, alquinilo sustituido con halofenilo, o fenilo sustituido con haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, o ciano.
Los compuestos de este documento incluyen aquellos en donde se identifica que el compuesto logra una afinidad por una metaioenzima, por lo menos en parte, mediante la formación de uno o más de los siguientes tipos de interacciones o enlaces químicos con un metal: enlaces sigma, enlaces covalentes, enlaces covalentes coordinados, enlaces iónicos, enlaces pi, enlaces delta, o interacciones de retroenlace. Los compuestos también pueden lograr la afinidad por medio de interacciones más débiles con el metal, tales como interacciones de van der Waals, interacciones p/'-catión, interacciones p/-anión, interacciones dipolo-dipolo, interacciones ion-dipolo. En un aspecto, el compuesto es identificado por tener una interacción de unión con el metal por medio de la porción 1 -tetrazolilo; en otro aspecto, el compuesto es identificado por tener una interacción de unión con el metal por medio del N2 de la porción 1 -tetrazolilo; en otro aspecto, el compuesto es identificado por tener una interacción de unión con el metal por medio del N3 de la porción 1 -tetrazolilo; en otro aspecto, el compuesto es identificado por tener una interacción de unión con el metal por medio del N4 de la porción 1 -tetrazolilo. En un aspecto, el compuesto es identificado por tener una interacción de unión con el metal por medio de la porción 4-triazolilo; en otro aspecto, el compuesto es identificado por tener una interacción de unión con el metal por medio del N1 de la porción 4-triazolilo; en otro aspecto, el compuesto es identificado por tener una interacción de unión con el metal por medio del N2 de la porción 4-tetrazolilo.
Los métodos para evaluar las interacciones de la unión metal-ligando son conocidos, como se ejemplifica en referencias que incluyen por ejemplo "Principies of Bioinorganic Chemistry", de Lippard y Berg, University Science Books (1994); "Mechanisms of Inorganic Reactions" de Basólo y Pearson, John Wiley & Sons Inc; 2a edición (septiembre de 1967); "Biological Inorganic Chemistry" de Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue ef al., Nature Chemical Biology, vol.4, no. 2, 107-109 (2008).
En algunos casos, los compuestos de la invención se seleccionan de la siguiente fórmula I (y las sales, solvatos o hidratos aceptables para uso farmacéutico y agrícola de los mismos): 1-(5-Clorotiofen-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (1); 1- (4-Bromotiazol-2-¡l)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-d¡fluoro-3-(1H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (2); 4-(2-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)tiazol-4-il)benzonitrilo (3); 1 -(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (4); 2- (2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(quinolin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (5); 1- (Benzo[d]tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 ,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (6); 2- (2,4-Difluorofenil)-1 , 1 -dif luoro- 1 -(pi rim id in-2-i l)-3-( 1 H-tetrazol- 1 -il)propan-2-ol (7); 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(6-cloroquinolin-2-il)-1 , 1 -difluoro-3-(1 /-/-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (8); 1 - (6-Bromoquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (9); 1-(6-Cloroquinoxalin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 ,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (10); 1-(6-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (11); 2-(2,4-D¡fluorofenil)-1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1-(tiazoi-2-¡l)propan-2-ol (12); 1- (5-Bromotiofen-2-M)-2-(2,4-difluorofen¡l)-1 , 1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (13); 2- (2,4-Difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(tiofen-2-il)propan-2-ol (14); 1-(6-Cloroquinol¡n-2-il)-1 , 1 -difluoro-2-(4-metoxifenil)-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (15); 1- (6-Cloroquinolin-2-¡l)-2-(2,4-difluorofenil)-1 , 1 -d¡fluoro-3-(2H-tetrazol-2-¡l)propan-2-ol (16); 2- (2,4-Difluorofenil)-1 ,1-difluoro-1-(6-fluoroquinolin-2-¡l)-3-(1 H-tetrazol-1-¡l)propan-2-ol (17); 2-(2,4-Difluorofen¡l)-1J-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(tr¡fluorometil)quinolin-2-¡l)propan-2-ol (18); 2-(2, 4-D¡fluorofen¡l)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1-(6-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)qu¡nolin-2-il)propan-2-ol (19); 1- (6-Cloroquinolin-2-il)-1 , 1 -d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (20); 2- (2,4-D¡fluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(trifluorometox¡)qu¡nolin-2-¡l)propan-2-ol (21 ); 2-(2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(6-cloroquinolin-2-¡l)-1 ,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-¡l)propan-2-ol (22); 1- (6-Cloroqu¡nol¡n-2-il)-2-(3,4-d¡fluorofenil)-1 , 1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (23); 2- (2-(2,4-D¡fluorofenil)-1,1-difluoro-2-h¡droxi-3-(1 H-tetrazol-1- il)propil)quinolin-6-carbonitrilo (24); 1- (6-(Difluorometil)quinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-S-íl H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (25); 2- (2,4-Difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-1 -(6-metilquinolin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (26); 1-(6-Bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 ,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (27); 1-(6-Cloroquinol'in-2-il)-2-(2,5-difluorofenil)-1 ,1-d¡fluoro-3-(2/-/-tetrazol-2-¡l)propan-2-ol (28); 1- (5,6-Dicloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (29); 2- (2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2-il)propan-2-ol (30); 1-(5-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (31); 1-(6-Cloroquinolin-2-il)-1,1-difluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (32); 1- (6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 , 1-difluoro-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol (33); 2- (4-Cloro-2-fluorofenil)-1 -(6-cloroquinoxalin-2-il)-1 , 1 -difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (34); 1- (6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 ,1-difluoro-3-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)propan-2-ol (35); 2- (2,4-Difiuorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)piridin-3-il)propan-2-ol (36); tetrazol-1 -il)propan-2-ol (49); 2-(2,4-Difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-1 -(5-((4-fluorofenil)etinil)pirazin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (50); 2-(2,4-Difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-1 -(5-((4-fluorofenil)etinil)pirazin- 2- il)-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ol (51); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-il) 3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (52); 2-(2,4-Difluorofenil)-1 ,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-il) 3-(27-tetrazol-2-i!)propan-2-ol (53); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 /-/-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(trifluorometoxi)quinoxalin-2-il)propan-2-ol (54); 2-(2,4-Difluorofenil)-1 ,1-difluoro-1-(6-fluoroquinoxalin-2-il)-3-(1H tetrazol-1 -il)propan-2-ol (55); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-(4-(trifluorometil)fenil)piridazin-3-il)propan-2-ol (56); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-(4-(trifluorometoxi)fenil)piridazin-3-il)propan-2-ol (57); 2-(2,4-Difluorofenil)-1 ,1-difluoro-1-(6-(4-fluorofenil)piridazin-3-il) 3-(1H-tetrazol-1-M)propan-2-ol (58); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-vinilquinoxatin-2-il)propan-2-ol (59); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(4'-(2,2,2-trifluoroetoxi)-[1 ,1'-bifenil]-4-il)propan-2-ol (60); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (61).
En otro aspecto, la invención provee una composición agrícola que comprende el compuesto de fórmula I y un vehículo aceptable para uso agrícola.
En otros aspectos, la invención provee un compuesto de cualquiera de las fórmulas de este documento, en donde el compuesto inhibe (o es identificado por inhibir) lanosterol desmetilasa (CYP51).
En otros aspectos, la invención provee un compuesto de cualquiera de las fórmulas de este documento, en donde el compuesto es identificado por tener una escala de actividad contra un organismo objetivo (por ejemplo, concentración inhibitoria mínima (CIM) de C. albicans < 0.25 microgramos por mililitro (pg/ml); concentración inhibitoria mínima (CIM) de S. tritici < 0.5 microgramos por mililitro (pg/ml); por ejemplo, concentración inhibitoria mínima (CIM) de P. triticina < 0.5 microgramos por mililitro (pg/ml).
En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otros aspectos, la invención provee un método de modulación de la actividad de metaloenzima en un sujeto, que comprende poner en contacto al sujeto con un compuesto de fórmula I, en una cantidad y bajo condiciones suficientes para modular la actividad de la metaloenzima.
En un aspecto, la invención provee un método de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible de padecer, una enfermedad o trastorno relacionado con metaloenzima, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I.
En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible de padecer, una enfermedad o trastorno relacionado con metaloenzima, en donde el sujeto ha sido identificado en necesidad de tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con metaloenzima, que comprende administrar a dicho sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I, de tal manera que dicho sujeto es tratado para dicho trastorno.
En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible de padecer, un trastorno o enfermedad mediado por metaloenzima, en donde el sujeto ha sido identificado en necesidad de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por metaloenzima, que comprende administrar a dicho sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I, de tal manera que se modula (por ejemplo, se regula negativamente, se inhibe) la actividad de la metaloenzima en dicho sujeto.
Los métodos de la presente incluyen aquellos en donde la enfermedad o trastorno es mediado por cualquiera de 4-hidroxifenil piruvato dioxigenasa, 5-lipooxigenasa, adenosina desaminasa, alcohol deshidrogenasa, aminopeptidasa N, enzima convertidora de angiotensina, aromatasa (CYP19), calcineurina, carbamoil fosfato sintetasa, familia de anhidrasas carbónicas, catecol-O-metil transferasa, familia de ciclooxigenasas, dihidropirimidina deshidrogenasa 1, ADN polimerasa, farnesil difosfato sintasa, farnesil transferasa, fumarato reductasa, GABA aminotransferasa, HIF-prolil hidroxilasa, familia de desacetilasas de histona, integrasa de VIH, transcriptasa inversa de VIH-1, isoleucina ARNt ligasa, lanosterol desmetilasa (CYP51), familia de metaloproteasas de matriz, metionina aminopeptidasa, endopeptidasa neutra, familia de óxido nítrico sintasas, fosfodiesterasa III, fosfodiesterasa IV, fosfodiesterasa V, piruvato ferredoxina oxidorreductasa, peptidasa renal, ribonucleósido difosfato reductasa, tromboxano sintasa (CYP5a), peroxidasa tiroidea, tirosinasa, ureasa, o xantina oxidasa.
Los métodos de la presente incluyen aquellos en donde la enfermedad o trastorno es mediado por cualquiera de 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato reductoisomerasa (DXR), 17-alfa hidroxilasa (CYP17), aldosterona sintasa (CYP11B2), aminopeptidasa P, factor letal de ántrax, arginasa, beta-lactamasa, citocromo P450 2A6, D-Ala D-Ala ligasa, dopamina beta-hidroxilasa, enzima convertidora de endotelina 1, glutamato carboxipeptidasa II, glutaminil ciclasa, glioxalasa, hemo oxigenasa, HPV/HSV E1 helicasa, indolamina 2,3-dioxigenasa, leucotrieno A4 hidrolasa, metionina aminopeptidasa 2, péptido desformilasa, fosfodiesterasa VII, relaxasa, ácido retinoico hidroxilasa (CYP26), enzima convertidora de TNF-alfa (TACE), UDP-(3-0-R-3-hidroximiristoil))-/V-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC), proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1), o vitamina D hidroxilasa (CYP24).
Los métodos de la presente incluyen aquellos en donde la enfermedad o trastorno es el cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad infecciosa, enfermedad metabólica, enfermedad oftálmica, enfermedad del sistema nervioso central (SNC), enfermedad urológica o enfermedad gastrointestinal.
Los métodos de la presente incluyen aquellos en donde la enfermedad o trastorno es el cáncer de próstata, cáncer de pecho, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, infección micótica sistémica, infección micótica de la estructura de la piel, infección micótica mucosal, u onicomicosis.
Los métodos descritos en la presente incluyen aquellos en donde el sujeto es identificado por su necesidad de un tratamiento indicado particular. La identificación de un sujeto en necesidad de dicho tratamiento puede ser a criterio de un sujeto o profesional de atención de salud, y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinión) u objetiva (por ejemplo, mensurable por medio de una prueba o método diagnóstico).
Otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de una de las fórmulas de la presente (por ejemplo, la fórmula I) y un vehículo aceptable para uso agrícola.
Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado por metaloenzima en o sobre una planta, que comprende poner en contacto un compuesto de la presente con la planta.
Otro aspecto de la invención es un método de inhibición de la actividad de metaloenzima en o sobre una planta, que comprende poner en contacto un compuesto de la presente con la planta.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Definiciones Para entender más fácilmente la invención, primero se definen aquí algunos términos por conveniencia.
Como se usa en este documento, el término "tratar" un trastorno abarca prevenir, mejorar, mitigar y/o manejar el trastorno y/o condiciones que pueden causar el trastorno. Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a un método de alivio o anulación de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes. De conformidad con la presente invención, "tratar" incluye prevenir, bloquear, inhibir, atenuar, proteger contra, modular, revertir los efectos, y reducir la ocurrencia de, por ejemplo, los efectos nocivos de un trastorno.
Como se usa en este documento, "inhibir" abarca prevenir, reducir e impedir el avance. Es de notar que se distingue "inhibición de enzima" (por ejemplo inhibición de metaloenzima) y se describe más abajo.
El término "modular" se refiere a aumentar o disminuir la actividad de una enzima en respuesta a la exposición a un compuesto de la invención.
Los términos "aislado", "purificado", o "biológicamente puro" se refieren a un materia! que está sustancial o esencialmente libre de los componentes que normalmente lo acompañan cuando se encuentra en su estado nativo. La pureza y homogeneidad típicamente se determinan usando técnicas de química analítica tales como electroforesis de gel en poliacrilamida o cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Particularmente, en unas modalidades el compuesto es por lo menos 85% puro, preferiblemente por lo menos 90% puro, preferiblemente por lo menos 95% puro, y muy preferiblemente por lo menos 99% puro.
El término "administración" o "administrar" incluye las vías de introducción del compuesto a un sujeto para realizar la función deseada. Los ejemplos de las vías de administración que se pueden usar incluyen inyección (subcutánea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intratecal), tópica, oral, inhalación, rectal y transdérmica.
El término "cantidad eficaz" incluye una cantidad eficaz, a las dosis y durante los periodos necesarios, para obtener el resultado deseado. Una cantidad eficaz de un compuesto puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y peso del sujeto, y la capacidad del compuesto de provocar ia respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proveer una respuesta terapéutica óptima. Una cantidad eficaz también es aquella en la que cualquier efecto tóxico o nocivo del compuesto inhibidor (por ejemplo los efectos secundarios) es superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos.
Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente", como se usan en este documento, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material, de tal manera que entra al sistema del paciente y por lo tanto es sometido a metabolismo y otros procesos similares.
El término "cantidad eficaz para uso terapéutico o agrícola" se refiere a la cantidad administrada del compuesto suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en algún grado, uno o más de los síntomas de la afección o trastorno tratado.
Una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto (es decir, una dosis efectiva) puede variar de aproximadamente 0.005 microgramos por kilogramo (pg/kg) a aproximadamente 200 miligramos por kilogramo (mg/kg), de preferencia de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, muy de preferencia de aproximadamente 0.015 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En otras modalidades, la cantidad eficaz para uso terapéutico puede variar de aproximadamente 1.0 picomolar (pM) a aproximadamente 10 micromolar (µ?). El experto en la materia apreciará que algunos factores pueden afectar la dosis requerida para tratar eficazmente a un sujeto, que incluyen sin limitación la severidad de la enfermedad o trastorno, los tratamientos previos, la salud general y/o edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto puede incluir un solo tratamiento o, preferiblemente, puede incluir una serie de tratamientos. En un ejemplo, un sujeto se trata con un compuesto en la escala de entre aproximadamente 0.005 pg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, una vez al día durante entre aproximadamente 1 y 10 semanas, de preferencia entre aproximadamente 2 y 8 semanas, de preferencia entre aproximadamente 3 y 7 semanas, y muy de preferencia durante aproximadamente 4, 5 o 6 semanas. En otro ejemplo, un sujeto puede ser tratado diariamente durante varios años en una situación de afección o enfermedad crónica. También se apreciará que la dosis eficaz de un compuesto usado para el tratamiento puede aumentarse o disminuirse durante el curso de un tratamiento particular.
El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad con su compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que son superponibles sobre su compañero de imagen especular.
El término "diasterómeros" se refiere a los estereoisómeros con dos o más centros de disimetría y cuyas moléculas no son imágenes especulares una de otra.
El término "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles uno de otro. Una mezcla equimolecular de dos enantiómeros se denomina una "mezcla racémica" o un "racemato".
El término "isómeros" o "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
El término "profármaco" incluye compuestos con porciones que pueden ser metabolizadas in vivo. Generalmente, los profármacos son metabolizados in vivo por esterasas o por otros mecanismos para formar fármacos activos. Los ejemplos de profármacos y sus usos son muy conocidos (véase por ejemplo, Berge ef al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Los profármacos se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos, o separadamente haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de ácido libre o hidroxilo con un agente esterificante adecuado. Los grupos hidroxilo pueden ser convertidos en ésteres mediante tratamiento con un ácido carboxílico. Los ejemplos de porciones de profármaco incluyen las porciones de éster de alquilo inferior sustituidas y no sustituidas, ramificadas o no ramificadas (por ejemplo, ésteres de ácido propiónico), ésteres de alquenilo inferior, ésteres de di-alquilo ¡nferior-amino-alquilo inferior (por ejemplo, éster de dimetilaminoetilo), ésteres de acilamino-alquilo inferior (por ejemplo, éster de acetiloximetilo), ésteres de aciloxi-alquilo inferior (por ejemplo, éster de pivailoximetilo), ésteres de arilo (éster de fenilo), ésteres de aril-alquilo inferior (por ejemplo, éster de bencilo), ésteres de arilo y aril-alquilo inferior sustituidos (por ejemplo, con sustituyentes metilo, halógeno o metoxi), amidas, alquilo inferior-amidas, di-alquilo inferior-amidas, e hidroxiamidas. Las porciones de profármaco preferidas son los ésteres de ácido propiónico y los ésteres de acilo. También están incluidos los profármacos que son convertidos in vivo a las formas activas a través de otros mecanismos. En unos aspectos, los compuestos de la invención son profármacos de cualquiera de las fórmulas de la presente.
El término "sujeto" se refiere a animales tales como mamíferos, que incluyen sin limitación primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En algunas modalidades el sujeto es un humano.
Los términos "un", "una", y "el/la" se refiere a "uno o más" cuando se usan en esta solicitud, incluso las reivindicaciones. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "una muestra" incluye una pluralidad de muestras, a menos que el contexto indique claramente lo contrario (por ejemplo, una pluralidad de muestras), y así sucesivamente.
En toda esta especificación y las reivindicaciones, las palabras "comprende" y "comprendiendo" se usan en un sentido no exclusivo, excepto en donde el contexto lo requiera de otra manera.
Como se usa en este documento, el término "aproximadamente", cuando se hace referencia a un valor, significa que abarca variaciones, en algunas modalidades de ± 20%, en algunas modalidades ± 10%, en algunas modalidades ± 5%, en algunas modalidades ± 1%, en algunas modalidades ± 0.5%, y en algunas modalidades ± 0.1% de la cantidad especificada, ya que estas variaciones son apropiadas para realizar los métodos revelados o utilizar las composiciones reveladas.
El uso de la palabra "inhibidor" significa en este documento una molécula que exhibe actividad para inhibir una metaloenzima. Por "inhibir" se entiende aquí reducir la actividad de una metaloenzima en comparación con la actividad de una metaloenzima en ausencia del inhibidor. En algunas modalidades, el término "inhibir" significa una reducción de la actividad de la metaloenzima de por lo menos aproximadamente 5%, por lo menos aproximadamente 10%, por lo menos aproximadamente 20%, por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, o por lo menos aproximadamente 95%. En otras modalidades, inhibir significa una reducción de la actividad de la metaloenzima de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 50% a aproximadamente 75%, o aproximadamente de 75% a 100%. En algunas modalidades, inhibir significa una reducción de la actividad de la metaloenzima de aproximadamente 95% a 100%, por ejemplo una reducción de la actividad de 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o 100%. Estas reducciones se pueden medir usando una variedad de técnicas que serían reconocidas por el experto en la materia. Los ensayos particulares para medir la actividad individual se describen más abajo.
Además, los compuestos de la invención incluyen olefinas que tienen la geometría: "Z" se refiere a lo que es referido como una configuración "c/'s" (del mismo lado), mientras que "E" se refiere a lo que se denomina una configuración "trans" (lado opuesto). Con respecto a la nomenclatura de un centro quiral, los términos configuración "d" y "/" son las definidas por las recomendaciones de la IUPAC. En cuanto al uso de los términos diasterómero, racemato, epímero y enantiómero, éstos se usarán en su contexto normal para describir la estereoquímica de las preparaciones.
Como se usa en toda esta especificación, el término 'R' se refiere al grupo que consiste en alquilo de Ci.s, alquenilo de C3.8 o alquinilo de C3.8, a menos que se indique de otra manera.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de alquilo de C-Í-CQ. Los ejemplos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, íer-butilo y n-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena recta o una cadena ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena recta o una cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes.
Opcionalmente, los carbonos sp2 o sp de un grupo alquenilo y un grupo alquinilo, respectivamente, pueden ser el punto de unión de los grupos alquenilo o alquinilo.
El término "alcoxi" se refiere a un sustituyente -OR.
Como se usa en este documento, el término "halógeno", "ha I" o "halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.
El término "haloalcoxi" se refiere a un sustituyente -OR en donde R está parcial o totalmente sustituido con Cl, F, I o Br, o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de hidrocarburo de anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 7-14 miembros que tiene por lo menos un anillo saturado o que tiene por lo menos un anillo no aromático, en donde el anillo no aromático puede tener cierto grado de insaturación. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes. En una modalidad, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo del grupo cicloalquilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos representativos del grupo cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un sistema de hidrocarburo de anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los grupos arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes. En una modalidad, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de cada anillo del grupo arilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros, que tiene 1-4 heteroátomos de anillo si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico; dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y los átomos de anillo restantes siendo carbono (con átomos de hidrógeno apropiados, a menos que se indique de otra manera). Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes. En una modalidad , 0, 1 , 2, 3 o 4 átomos de cada anillo del grupo heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen piridilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoquinolinilo, indazolilo y similares.
El término "heteroarilo que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo heteroarilo que tiene 1 -4 heteroátomos de nitrógeno de anillo si es monocíclico, 1 -6 heteroátomos de nitrógeno de anillo si es bicíclico, o 1 -9 heteroátomos de nitrógeno de anillo si es tricíclico.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 7-12 miembros, o tricíclico de 1 0-14 miembros, que comprende 1 -3 heteroátomos si es monocíclico, 1 -6 heteroátomos si es bicíclico, o 1 -9 heteroátomos si es tricíclico; dichos heteroátomos seleccionados de O, N , S, B, P o Si, en donde el sistema de anillo no aromático está completamente saturado. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes. En una modalidad , 0, 1 , 2 , 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo heterocicloalqui lo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1 , 3-dioxolano, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tirenilo y similares.
El término "alquilamino" se refiere a un sustituyente amino que está sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo. El término "aminoalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que está sustituido ad¡c¡onalment&x:on uno o más grupos amino. El término "hidroxialquilo" o "hidroxilalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que está sustituido adicionalmente con uno o más grupos hidroxilo. La porción alquilo o arilo de alquilamino, aminoalquilo, mercaptoalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalcoxi, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilcarbonilo y alquilcarbonilalquilo, puede estar sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes.
Los ácidos y bases útiles en los métodos de la presente son conocidos. Los catalizadores ácidos son cualquier sustancia química ácida, que puede ser de naturaleza inorgánica (por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, tricloruro de aluminio) u orgánica (por ejemplo, ácido alcanforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, triflato de iterbio). Los ácidos son útiles en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas. Las bases son cualquier sustancia química básica que puede ser de naturaleza inorgánica (por ejemplo, bicarbonato de sodio, hidróxido de potasio) u orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina). Las bases son útiles en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas.
Los agentes alquilantes son cualquier reactivo que es capaz de efectuar la alquilación del grupo funcional en cuestión (por ejemplo, un átomo de oxígeno de un alcohol, átomo de nitrógeno de un grupo amino). Los agentes alquilantes son conocidos en la técnica, incluso en las referencias citadas en este documento, e incluyen halogenuros de alquilo (por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro o cloruro de bencilo), alquilsulfatos (por ejemplo, metilsulfato), u otras combinaciones conocidas de grupo alquilo-grupo saliente. Los grupos salientes son cualquier especie estable que se puede separar de una molécula durante una reacción (por ejemplo, reacción de eliminación, reacción de sustitución), y son conocidos en la técnica, incluso en las referencias citadas en este documento, e incluyen halogenuros (por ejemplo, I-, Cl-, Br-, F-), hidroxi, alcoxi (por ejemplo, -OMe, -O-í-Bu), aniones aciloxi (por ejemplo, -OAc, -OC(0)CF3), sulfonatos (por ejemplo, mesilo, tosilo), acetamidas (por ejemplo, -NHC(O)Me), carbamatos (por ejemplo, N(Me)C(0)Of-Bu), fosfonatos (por ejemplo, -OP(0)(OEt)2), agua o alcoholes (condiciones próticas), y similares.
En algunas modalidades, los sustituyentes en cualquier grupo (tal como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo) pueden estar en cualquier átomo de ese grupo, en donde cualquier grupo que pueda estar sustituido (tal como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo), puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes (que pueden ser iguales o diferentes), cada uno reemplazando un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxilalquilo, oxo (es decir, carbonilo), carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxi, heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbon i lamino, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo, o arilo sustituido con arilamino, arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amido, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, mercaptoalcoxi, /V-hidroxiamidinilo, o ?/'-arilo, ?/''-hidroxiamidinilo.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos en la técnica de síntesis orgánica. Los métodos para optimizar las condiciones de reacción, si es necesario minimizando los subproductos competidores, son conocidos. La optimización de la reacción y la escalacion ascendente pueden utilizar convenientemente equipo de síntesis paralela de alta velocidad y microrreactores controlados por computadora (por ejemplo, "Design and Optimization ¡n Organic Synthesis", 2a edición, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jáhnisch, K. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 406; y las referencias de la misma). Esquemas y protocolos de reacción adicionales pueden ser determinados por el experto en la materia usando software de base de datos de búsqueda de estructura, disponible comercialmente, por ejemplo, SciFinder® (Chemical Abstracts Service (CAS®), división de la American Chemical Society), y CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), o mediante búsqueda de la palabra clave apropiada usando una máquina de búsqueda de Internet, tal como Google®, o bases de datos de palabra clave tales como la base de datos de textos de la Oficina de Patentes y Marcas de Estados Unidos.
Los compuestos de este documento también pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) en donde la rotación del enlace está restringida alrededor de ese enlace particular, por ejemplo una restricción que resulta de la presencia de un anillo o enlace doble. Por consiguiente, todos los isómeros cisltrans y E/Z están incluidos expresamente en la presente invención. Los compuestos de este documento también pueden ser representados en múltiples formas tautoméricas; en estos casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos aquí descritos, aunque solo esté representada una forma tautomérica. Todas estas formas isoméricas de los compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Todas las formas de cristal y polimorfos de los compuestos descritos en este documento están incluidos expresamente en la presente invención. También se incorporan los extractos y fracciones que comprenden los compuestos de la invención. El término isómeros incluye diasteroisómeros, enantiómeros, regioisómeros, isómeros estructurales, isómeros rotacionales, tautómeros, y similares. Para compuestos que contienen uno o más centros estereogénicos, por ejemplo compuestos quirales, los métodos de la invención se pueden efectuar con un compuesto enantioméricamente enriquecido, un racemato, o una mezcla de diasterómeros.
Los compuestos enantioméricamente enriquecidos preferidos tienen un exceso enantiomérico de 50% o más, preferiblemente el compuesto tiene un exceso enantiomérico de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, o 99% o más. En modalidades preferidas se administra solo un enantiomero o diasterómero de un compuesto quiral de la invención a las células o a un sujeto.
En otro aspecto, la invención provee un método para sintetizar un compuesto de fórmula I (o cualquiera de las fórmulas del presente documento) como aquí se describe. Otra modalidad es un método de preparación de un compuesto de cualquiera dé las fórmulas de la presente usando cualquiera de las reacciones descritas en este documento, o una combinación de las mismas. El método puede incluir el uso de uno o más intermediarios u otros reactivos químicos descritos en este documento.
Métodos de tratamiento En un aspecto, la invención provee un método de modulación de la actividad de metaloenzima de una célula en un sujeto, que comprende poner en contacto al sujeto con un compuesto de cualquiera de las fórmulas de este documento (por ejemplo, la fórmula I), en una cantidad y bajo condiciones suficientes para modular la actividad de la metaloenzima.
En una modalidad, la modulación es la inhibición.
En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible de padecer un trastorno o enfermedad mediada por metaloenzima, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas de este documento (por ejemplo, la fórmula I), o una composición farmacéutica o agrícola del mismo.
En otros aspectos, la invención provee un método de tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible de padecer un trastorno o enfermedad mediada por metaloenzima, en donde el sujeto ha sido identificado en necesidad de tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por metaloenzima, que comprende administrar a dicho sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas de este documento (por ejemplo, la fórmula I), o una composición farmacéutica o agrícola del mismo, de tal manera que dicho sujeto es tratado para dicho trastorno.
En algunas modalidades, la invención provee un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno, o síntoma de los mismos, en donde el trastorno es el cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria o enfermedad infecciosa. En otras modalidades, la enfermedad, trastorno o síntoma del mismo es la enfermedad metabólica, enfermedad oftálmica, enfermedad del sistema nervioso central (SNC), enfermedad urológica o enfermedad gastrointestinal. En algunas modalidades la enfermedad es el cáncer de próstata, cáncer de seno, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, infección micótica sistémica, infección micótica en la estructura de la piel, infección micótica mucosal y onicomicosis.
En algunas modalidades el sujeto es un mamífero, preferiblemente un primate o humano.
En otra modalidad, la invención provee un método como se describe arriba, en donde la cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las fórmulas de este documento (por ejemplo, la fórmula I) es como se describe arriba.
En otra modalidad, la invención provee un método como se describe arriba, en donde el compuesto de cualquiera de las fórmulas de este documento (por ejemplo, la fórmula I) se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intracerebroventricular, oral o tópica.
En otras modalidades, la invención provee un método como se describe arriba, en donde el compuesto de cualquiera de las fórmulas de este documento (por ejemplo, la fórmula I) se administra solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. En una modalidad adicional, el agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso, agente antimicótico, agente cardiovascular, agente antiinflamatorio, agente quimioterapéutico, un agente antiangiogénesis, agente citotóxico, agente antiproliferación, agente para enfermedad metabólica, agente para enfermedad oftálmica, agente para enfermedad del sistema nervioso central (SNC), agente para enfermedad urológica, o agente para enfermedad gastrointestinal.
Otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto como el que se describe en este documento (por ejemplo, de cualquiera de las fórmulas de la presente) en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por metaloenzima. Otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto como el que se describe en este documento (por ejemplo, de cualquiera de las fórmulas de la presente) para usarse en el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por metaloenzima. Otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto como el que se describe en este documento (por ejemplo, de cualquiera de las fórmulas de la presente) en la fabricación de una composición agrícola para usarse en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad mediada por metaloenzima en entornos agrícolas o agrarios.
Composiciones farmacéuticas En un aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las fórmulas de este documento (por ejemplo, la fórmula I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica que comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional. En una modalidad adicional, el agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso, agente antimicótico, agente cardiovascular, agente antiinflamatorio, agente quimioterapéutico, agente antiangiogénesis, agente citotóxico, agente antiproliferación, agente para enfermedad metabólica, agente para enfermedad oftálmica, agente para enfermedad del sistema nervioso central (SNC), agente para enfermedad urológica o agente para enfermedad gastrointestinal.
En un aspecto, la invención provee un kit que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas de este documento (por ejemplo, la fórmula I), en forma de dosis unitaria, junto con instrucciones para administrar el compuesto a un sujeto que padece o es susceptible de padecer una enfermedad o trastorno mediado por metaloenzima, que incluye cáncer, tumor sólido, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad infecciosa. En otras modalidades la enfermedad, trastorno o síntoma de los mismos es la enfermedad metabólica, enfermedad oftálmica, enfermedad del sistema nervioso central (SNC), enfermedad urológica o enfermedad gastrointestinal.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente inocuos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos que aquí se describen. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen grupos funcionales relativamente ácidos, se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, de amina orgánica, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrocarbónico, fosfórico, monohidrofosfórico, dihidrofosfórico, sulfúrico, monohidrosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, etcétera, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente inocuos tales como el ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, etcétera. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos como el ácido glucurónico o galacturónico, etcétera (véase, por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19). Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos que permiten convertir los compuestos en sales de adición de base o ácido. Otros vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos para los expertos en la materia son adecuados para la presente invención.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido, y aislando el compuesto de origen de la manera convencional. La forma de origen del compuesto difiere de las diversas formas de sal en algunas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los fines de la presente invención.
Además de las formas de sal, la presente invención provee compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos aquí descritos son los compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo las condiciones fisiológicas para proveer los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un medio ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas y también en formas solvatadas que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención, y se considera que están dentro del alcance de la presente invención.
La invención también provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto como el que se describe en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el compuesto se administra al sujeto usando una formulación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una formulación farmacéuticamente aceptable que provee el suministro sostenido del compuesto a un sujeto durante por lo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas, o cuatro semanas después de que se administra la formulación farmacéuticamente aceptable al sujeto.
Las cantidades de dosis reales y el tiempo de administración de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse, a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para obtener la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular, sin ser tóxica (o inaceptablemente tóxica) para el paciente.
Durante el uso, por lo menos un compuesto de acuerdo con la presente invención se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz a un sujeto en necesidad del mismo en un vehículo farmacéutico, por medio de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracerebroventricular, o mediante administración oral o aplicación tópica. De acuerdo con la presente invención, un compuesto de la invención se puede administrar solo o en conjunto con un segundo agente terapéutico diferente. Por "en conjunto con" se entiende juntos, de manera sustancialmente simultánea o secuencial. En una modalidad, un compuesto de la invención se administra intensamente. El compuesto de la invención, por lo tanto, se puede administrar durante un curso breve de tratamiento, tal como por ejemplo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 1 semana. En otra modalidad, el compuesto de la invención se puede administrar durante un periodo más largo para disminuir los trastornos crónicos, tal como por ejemplo durante aproximadamente una semana a varios meses, dependiendo de la afección tratada.
Como se usa en este documento, "cantidad farmacéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto de la invención, suficientemente alta para modificar positivamente de manera significativa la afección tratada, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios serios (en una relación beneficio/riesgo razonable), dentro del alcance del buen criterio médico. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención variará con la meta particular por lograr, la edad y condición física del paciente tratado, la severidad de la enfermedad subyacente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente y el compuesto específico utilizado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención administrada a un niño o recién nacido se reducirá proporcionalmente de acuerdo con el buen criterio médico. De esta manera, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención será la cantidad mínima que provea el efecto deseado.
Una ventaja práctica decidida de la presente invención es que el compuesto se puede administrar de una manera conveniente, tal como por ejemplo, vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, oral, o inyección intracerebroventricular, o mediante aplicación tópica, tal como en cremas o geles. Dependiendo de la vía de administración, puede ser necesario recubrir los ingredientes activos que comprenden un compuesto de la invención con un material para proteger el compuesto de la acción de enzimas, ácidos y otras condiciones naturales que pueden desactivar el compuesto. Para administrar un compuesto de la invención mediante otra vía diferente de la administración parenteral, el compuesto se puede recubrir o administrar con un material para prevenir la desactivación.
El compuesto se puede administrar por vía parenteral o intraperitoneal. También se pueden preparar dispersiones, por ejemplo en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos, y en aceites.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticos son los azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetatos de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; ácidos esteáricos; estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; agar; ácidos algínicos; agua libre de pirógenos, solución salina isotónica; y solución amortiguadora de fosfato; polvo de leche descremada; así como también otras sustancias compatibles inocuas usadas en las formulaciones farmacéuticas, tales como vitamina C, estrógeno y Echinacea, por ejemplo. También pueden estar presentes agentes humectantes y lubricantes tales como laurilsulfato de sodio, así como también agentes colorantes, agentes saborizantes, lubricantes, excipientes, agentes de compresión, estabilizadores, antioxidantes y conservadores. También se pueden usar en estas composiciones farmacéuticas agentes solubilizantes que incluyen, por ejemplo, cremaphore y beta-ciclodextrinas.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos del asunto actualmente revelado (o prdfármacos de los mismos) se pueden fabricar por medio de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o procedimientos de liofilización convencionales. Las composiciones se pueden formular de la manera convencional usando uno o más vehículos, diluentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas del asunto actualmente reclamado pueden tener una forma adecuada para virtualmente cualquier vía de administración que incluye, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para administración tópica, los compuestos activos o profármacos se pueden formular como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etcétera.
Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para administración por inyección, por ejemplo inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como también las diseñadas para administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles de los compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones para inyección se pueden preparar en forma de dosis unitaria (por ejemplo en ampolletas o en contenedores multidosis), y pueden contener conservadores añadidos.
Alternativamente, la formulación inyectable se puede proveer en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, que incluye, sin limitación, agua libe de pirógenos, solución amortiguadora, solución de dextrosa, etcétera, antes de usarse. Para este fin, los compuestos activos se pueden secar mediante cualquier técnica conocida, tal como liofilización, y se pueden reconstituir antes de usarse.
Para administración transmucosal se usan en la formulación agentes de penetración apropiados para la barrera por penetrar. Estos agentes de penetración son conocidos en la técnica.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar, por ejemplo, en forma de pastillas, tabletas o cápsulas preparadas mediante los medios convencionales, con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegradores (por ejemplo, almidón de papa o almidón glicolato de sodio); o agentes de mojado (por ejemplo, laurilsu Ifato de sodio). Las tabletas se pueden recubrir mediante métodos muy conocidos, por ejemplo con recubrimientos de azúcar o entéricos.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma, por ejemplo, de elíxires, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar mediante los medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservadores (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, conservadores, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para administración ora! se pueden formular convenientemente para dar una liberación controlada del compuesto activo o profármaco, como es bien conocido.
Para administración bucal las composiciones pueden tener forma de tabletas o pastillas formuladas de la manera convencional.
Para las vías de administración rectal y vaginal, el compuesto activo se puede formular como una solución (para enemas de retención), supositorio o ungüento que contiene bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración nasal o administración por inhalación o insuflación, el compuesto activo o profármaco se puede suministrar convenientemente en forma de un aerosol desde empaques presurizados o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarburos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria puede ser determinada suministrando una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos comprendidos de gelatina), que contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Un ejemplo específico de una formulación de suspensión acuosa adecuada para administración nasal usando los dispositivos de aerosol nasal disponibles comercialmente incluye los siguientes ingredientes: compuesto activo o profármaco (0.5-20 mg/ml); cloruro de benzalconio (0.1-0.2 mg/ml); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0.5-5 mg/ml); carboximetilcelulosa de sodio o celulosa microcristalina (1-15 mg/ml); feniletanol (1-4 mg/ml), y dextrosa (20-50 mg/ml). El pH de la suspensión final se puede ajusfar a una escala de aproximadamente 5 a 7, siendo típico un pH de aproximadamente 5.5.
Para administración ocular, los compuestos activos o profármacos se pueden formular como una solución, emulsión, suspensión, etcétera, adecuada para su administración en el ojo. Se conoce una variedad de vehículos adecuados para administrar compuestos en el ojo. Los ejemplos específicos no limitativos se describen en la patente de EE. UU. No. 6,261,547; patente de EE. UU. No. 6,197,934; patente de EE. UU. No. 6,056,950; patente de EE. UU. No. 5,800,807; patente de EE. UU. No. 5,776,445; patente de EE. UU. No. 5,698,219; patente de EE. UU. No. 5,521,222; patente de EE. UU. No. 5,403,841; patente de EE. UU. No. 5,077,033; patente de EE. UU. No. 4,882,150, y patente de EE. UU. No. 4,738,851, cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.
Para suministro prolongado, los compuestos activos o profármacos se pueden formular como una preparación de depósito para administración por implantación o inyección intramuscular. El ingrediente activo se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo una sal escasamente soluble. Alternativamente, se pueden usar sistemas de suministro transdérmico fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente el compuesto activo para absorción percutánea. Para este fin se pueden usar ¡ncrementadores de penetración para facilitar la penetración transdérmica del compuesto activo. Parches transdérmicos adecuados se describen por ejemplo en patente de EE. UU. No. 5,407,713; patente de EE. UU. No. 5,352,456; patente de EE. UU. No. 5,332,213; patente de EE. UU. No. 5,336,168; patente de EE. UU. No. 5,290,561; patente de EE. UU. No. 5,254,346; patente de EE. UU. No. 5,164,189; patente de EE. UU. No. 5,163,899; patente de EE. UU. No. 5,088,977; patente de EE. UU. No. 5,087,240; patente de EE. UU. No. 5,008,110; y patente de EE. UU. No. 4,921,475, cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.
Alternativamente se pueden utilizar otros sistemas de suministro farmacéutico. Los liposomas y emulsiones son ejemplos muy conocidos de vehículos de suministro que se pueden usar para suministrar compuestos activos o profármacos. También se pueden utilizar algunos disolventes orgánicos como sulfóxido de dimetilo (DMSO).
Si así se desea, las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosis unitarias que contienen los compuestos activos. El paquete puede comprender, por ejemplo, una lámina delgada de metal o plástico, tal como un paquete de burbujas. El paquete o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para su administración.
Los compuestos activos o profármacos del asunto actualmente revelado, o sus composiciones, generalmente se usarán en una cantidad eficaz para obtener el resultado deseado, por ejemplo en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la enfermedad particular tratada. Los compuestos se pueden administrar terapéuticamente para obtener un beneficio terapéutico, o profilácticamente para obtener un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o alivio del trastorno subyacente tratado y/o la erradicación o alivio de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente, de tal manera que el paciente reporta un mejoramiento en la sensación o afección, a pesar de que el paciente pueda padecer todavía el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un compuesto a un paciente que padece una alergia provee beneficio terapéutico no sólo cuando la respuesta alérgica subyacente es erradicada o aliviada, sino también cuando el paciente reporta una disminución de la severidad o duración de los síntomas asociados con la alergia después de exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto del asma incluye un mejoramiento de la respiración después del inicio de un ataque asmático, o una reducción de la frecuencia o severidad de los episodios asmáticos. El beneficio terapéutico también incluye detener o retardar el avance de la enfermedad sin considerar si se realiza mejoramiento.
Para administración profiláctica, el compuesto se puede administrar a un paciente en riesgo de desarrollar una de las enfermedades previamente descritas. Un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad puede ser un paciente que tiene características que lo ponen en un grupo designado de pacientes en riesgo, definido por un profesional o grupo médico apropiado. Un paciente en riesgo también puede ser un paciente que comúnmente o rutinariamente está en un entorno en donde puede ocurrir el desarrollo de la enfermedad subyacente que puede ser tratada administrando un inhibidor de metaloenzima de acuerdo con la invención. En otras palabras, el paciente en riesgo es aquél que está expuesto comúnmente o rutinariamente a condiciones causantes de ia enfermedad, o que puede estar expuesto intensamente durante un tiempo limitado. Alternativamente, se puede aplicar administración profiláctica para evitar el inicio de los síntomas en un paciente con el diagnóstico del trastorno subyacente.
La cantidad de compuesto administrado dependerá de una variedad de factores que incluyen, por ejemplo, la indicación particular tratada, el modo de administración, si el beneficio deseado es profiláctico o terapéutico, la severidad de la indicación tratada, la edad y peso del paciente, la biodisponibilidad del compuesto activo particular, etcétera. La determinación de una dosis eficaz es del dominio de los expertos en la materia.
Las dosis eficaces se pueden calcular inicialmente de ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosis inicial para usarse en animales para obtener una concentración del compuesto activo en la sangre o suero en circulación que es una Cl50, o mayor, del compuesto particular, medida en un ensayo in vitro, tal como la CIM micótica in vitro o la concentración fungicida mínima (CFM), y otros ensayos in vitro descritos en la sección de ejemplos. El cálculo de las dosis para obtener tales concentraciones circulantes en la sangre o suero, tomando en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular, es del dominio de los expertos en la materia. Para una guía véase Fingí y Woodbury, "General Principies", en: "Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", capítulo 1, p. 1-46, 12a edición, McGraw-Hill Professional, y las referencias citadas en ese documento, que se incorporan aquí como referencia.
Las dosis iniciales también se pueden calcular de los datos in vivo, tales como de modelos de animal. Los modelos de animal útiles para probar la eficacia de los compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades anteriormente descritas son muy conocidos.
Las cantidades de dosis típicamente estarán en la escala de aproximadamente 0.0001 o 0.001 o 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, pero pueden ser más altas o más bajas, dependiendo entre otros factores de la actividad del compuesto, su biodisponibilidad, el modo de administración y varios factores anteriormente expuestos. La cantidad e intervalo de las dosis se pueden ajusfar individualmente para proveer niveles plasmáticos del compuesto suficientes para mantener un efecto terapéutico o profiláctico. En los casos de administración local o incorporación selectiva, tales como administración tópica local, la concentración local eficaz del compuesto activo no puede ser relacionada con la concentración plasmática. Los técnicos expertos serán capaces de optimizar las dosis locales eficaces sin mayor experimentación.
El compuesto se puede administrar una vez al día, algunas o varias veces al día, o incluso muchas veces al día, dependiendo, entre otras cosas, de la indicación tratada y el criterio del médico a cargo.
Preferiblemente el compuesto proveerá un beneficio terapéutico o profiláctico sin causar toxicidad sustancial. La toxicidad del compuesto puede ser determinada usando procedimientos farmacéuticos estándares. La relación de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren los compuestos que exhiben índices terapéuticos altos.
La mención de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable de la presente incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo individual o combinación de grupos listados. La mención de una modalidad para una variable incluye aquí esa modalidad como una cualquier modalidad individual o en combinación con cualquier otra modalidad o porción de la misma. La mención de una modalidad incluye aquí esa modalidad como una cualquier modalidad individual o en combinación con cualquier otra modalidad o porción de la misma.
Aplicaciones agrícolas Los compuestos de fórmula I se pueden formular en sales de adición de ácido aceptables para uso agrícola. A manera de ejemplo no limitativo, una función amino puede formar sales con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, glucónico, ascórbico, maleico, aspártico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroximetanosulfónico e hidroxietanosulfónico. Adicionalmente, a manera de ejemplo no limitativo, una función acida puede formar sales que incluyen las derivadas de metales alcalinos o alcalinotérreos y las derivadas de amoniaco y aminas. Los ejemplos de cationes preferidos incluyen sodio, potasio y magnesio.
Los compuestos de fórmula I se pueden formular en derivados de sal. A manera de ejemplo no limitativo, un derivado de sal se puede preparar poniendo en contacto una base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. Una base libre se puede regenerar por tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada, tal como solución acuosa diluida de hidróxido de sodio (NaOH), carbonato de potasio, amoniaco, y bicarbonato de sodio. Como un ejemplo, en muchos casos, un plaguicida como 2,4-D se hace más soluble en agua convirtiéndolo en su sal de dimetilamina.
Las sales adecuadas incluyen las derivadas de metales alcalinos o alcalinotérreos y las derivadas de amoniaco y aminas. Los cationes preferidos incluyen los cationes de sodio, potasio, magnesio y amino de la fórmula: R10R11 R12R13N + en donde R 0, R11, R12 y R13, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo de Ci-C12, alquenilo de C3-C12 o alquinilo de C3-C 2, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4 o fenilo, siempre que R 0, R11, R12 y R13 sean esféricamente compatibles. Adicionalmente, dos cualesquiera de R10, R11, R12 y R13 pueden representar juntos una porción difuncional alifática que contiene de uno a doce átomos de carbono y hasta dos átomos de oxígeno o azufre. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden preparar por tratamiento de los compuestos de fórmula I con un hidróxido de metal, tal como hidróxido de sodio, con una amina como amoniaco, trimetilamina, dietanoiamina, 2-metiltiopropilamina, bisalilamina, 2-butoxietitamina, morfolina, ciclododecilamina, o bencilamina, o con un hidróxido de tetraalquilamonio, tal como hidróxido de tetrametilamonio o hidróxido de colina. Las sales de amina son formas frecuentemente preferidas de los compuestos de fórmula I porque son solubles en agua y facilitan la preparación de composiciones herbicidas acuosas convenientes.
Los compuestos y composiciones de la presente se pueden usar en métodos de modulación de la actividad de metaloenzima en un microorganismo sobre una planta, que comprenden poner en contacto un compuesto (o composición) de la presente con la planta (por ejemplo, semilla, plántula, pasto, maleza, grano). Los compuestos y composiciones de la presente se pueden usar para tratar una planta, campo u otra área agrícola (por ejemplo como herbicidas, plaguicidas, reguladores de crecimiento, etc.), administrando el compuesto o composición (por ejemplo, poniendo en contacto, aplicando, rociando, atomizando, espolvoreando, etc.) a la planta, campo u otra área agrícola objetivo. La administración puede ser en preemergencia o postemergencia. La administración puede ser como un tratamiento o como un régimen preventivo.
Un aspecto es un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno micótico en o sobre una planta, que comprende poner en contacto la planta con un compuesto (o composición) de cualquiera de las fórmulas de la presente. Otro aspecto es un método de tratamiento o prevención del crecimiento de los hongos en o sobre una planta, que comprende poner en contacto la planta con un compuesto (o composición) de cualquiera de las fórmulas de la presente. Otro aspecto es un método de inhibición de microorganismos en o sobre una planta, que comprende poner en contacto la planta un compuesto (o composición) de cualquiera de las fórmulas de la presente.
Los compuestos y composiciones de la presente se pueden usar en métodos de prevención o control de enfermedades inducidas por patógeno sobre una planta, que comprenden poner en contacto un compuesto de la presente con la planta (por ejemplo semilla, plántula, pasto, maleza, grano) o un área adyacente a la planta. Los compuestos y composiciones de la presente se pueden usar para tratar una planta, campo u otra área agrícola, administrando el compuesto o composición (por ejemplo, poniendo en contacto, aplicando, rociando, atomizando, espolvoreando, etc.) a la planta, campo u otra área agrícola objetivo. La administración puede ser en preemergencia o postemergencia. La administración puede ser como un tratamiento o como un régimen preventivo. Por lo tanto, los compuestos, composiciones y usos agrícolas de la presente incluyen aplicaciones de césped, pasto, vegetación de ornato, casa y jardín, labranza, terrenos de pasto y potrero. El patógeno puede ser cualquiera sobre una planta e incluye los que se describen en este documento.
Una modalidad de la presente revelación es el uso de un compuesto de fórmula I para la protección de una planta contra el ataque de un organismo fitopatógeno, o el tratamiento de una planta infestada por un organismo fitopatógeno, que comprende la aplicación de un compuesto de fórmula I, o una composición que comprende el compuesto, al suelo, una planta, parte de una planta, follaje y/o semilla.
Adicionalmente, otra modalidad de la presente revelación es una composición útil para proteger a una planta contra el ataque de un organismo fitopatógeno y/o para el tratamiento de una planta infestada por un organismo fitopatógeno, que comprende un compuesto de fórmula I y un material de vehículo aceptable para uso fitológico.
Los compuestos de la presente revelación se pueden aplicar mediante una variedad de técnicas conocidas, ya sea como el compuesto o como formulaciones que comprenden el compuesto. Por ejemplo, el compuesto se puede aplicar a las raíces, semillas o follaje de las plantas para el control de varios hongos, sin dañar el valor comercial de las plantas.
Los compuestos de la presente se pueden usar solos o en combinación con otros agentes activos agrícolas. El uso de los compuestos o composiciones (y las composiciones) de la presente puede comprender adicionalmente un agente activo adicional, tal como un fungicida de azol seleccionado de epoxiconazol, tebuconazol, fluquinconazol, flutriafol, metconazol, miclobutanil, cicproconazol, protioconazol y propiconazol.
El uso de los compuestos o composiciones (y las composiciones) de la presente puede comprender adicionalmente un agente activo adicional tal como un fungicida de azol seleccionado del grupo de trif loxistrobin, piraclostrobin, orisastrobin, fluoxastrobin y azoxistrobin.
Preferiblemente, los compuestos de la presente revelación se aplican en forma de una formulación, que comprende uno o más de los compuestos de fórmula I, con un vehículo aceptable para uso agrícola o fitológico. Las composiciones que comprenden los compuestos de la presente se pueden usar, por ejemplo, en forma de soluciones acuosas que se pueden rociar directamente, polvos, suspensiones, también suspensiones o dispersiones acuosas u oleosas altamente concentradas, emulsiones, dispersiones en aceite, pastas, polvos espolvoreables, materiales para extender o granulos, por medio de rociado, atomización, espolvoreo, extensión o vertido.
La presente revelación contempla todos los vehículos mediante los cuales se pueden formular los compuestos para su suministro y uso como fungicidas. Típicamente, las formulaciones se aplican como suspensiones o emulsiones acuosas. Las formas de uso acuoso se pueden preparar de concentrados de emulsión, suspensiones, pastas, polvos mojables o gránulos dispersables en agua añadiendo agua. Para preparar emulsiones, pastas o dispersiones en aceite, las sustancias, como tales o disueltas en un aceite o disolvente, se pueden homogeneizar en agua por medio de un agente de mojado, espesante, dispersante o emulsionante. Sin embargo, también es posible preparar concentrados compuestos de la sustancia activa, agente de mojado, espesante, dispersante o emulsionante y, si es apropiado, disolvente o aceite, y estos concentrados son adecuados para diluirse con agua.
Los polvos mojables, que pueden ser comprimidos para formar gránulos dispersarles en agua, comprenden una mezcla íntima de uno o más de los compuestos de fórmula I, un vehículo inerte y agentes tensoactivos. La concentración del compuesto en el polvo mojable puede ser de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 90 por ciento en peso, basado en el peso total del polvo mojable, de preferencia aproximadamente de 25 por ciento en peso a aproximadamente 75 por ciento en peso. En la preparación de formulaciones de polvo mojables, los compuestos se pueden combinar con cualquier sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, greda, yeso, tierra de Fuller, bentonita, atapulguita, almidón, caseína, gluten, arcilla montmorilonita, tierra de diatomáceas, silicatos purificados o similares. En estas operaciones, el vehículo finamente dividido y los agentes tensoactivos típicamente se mezclan con el compuesto y se muelen.
Los gránulos, por ejemplo, gránulos recubiertos, gránulos impregnados y gránulos homogéneos, se pueden preparar uniendo los ingredientes activos (por ejemplo, los compuestos de la presente) con vehículos sólidos. Los vehículos sólidos son tierras minerales tales como sílices, geles de sílice, silicatos, talco, caolín, cal, caliza, greda, arcilla terrosa rojiza, arcilla lamosa de grano fino, arcilla, dolomita, tierra de diatomáceas, sulfato de calcio, sulfato de magnesio, óxido de magnesio, material sintético molido, fertilizantes como sulfato de amonio, fosfato de amonio, nitrato de amonio, ureas y productos de origen vegetal tales como harina de cereales, harina de corteza de árbol, aserrín y harina de cáscara de nuez, polvos de celulosa u otros vehículos sólidos.
Los compuestos de la presente se pueden formular como tabletas ordinarias, cápsulas, sólidos, líquidos, emulsiones, suspensiones, aceites, gránulos finos o polvos, que son adecuados para administración a las plantas, campos u otras áreas agrícolas. En modalidades preferidas, la preparación incluye entre 1% y 95% (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25, 75, 80, 90, 95 por ciento) de un compuesto de la presente en un vehículo o diluente. Las composiciones aquí descritas incluyen los compuestos de las fórmulas aquí descritas, así como también agentes agrícolas adicionales, si están presentes en cantidades eficaces para controlar (por ejemplo, modular, inhibir) una enfermedad o trastorno agrícola mediado por metaloenzima.
En una aproximación, un compuesto de la presente se provee en una formulación encapsulada (líquido o polvo). Los materiales específicos adecuados para usarse en materiales de cápsula incluyen, sin limitación, partículas o sustratos porosos tales como sílice, perlita, talco, arcilla, pirofilita, tierra de diatomáceas, gelatina y geles, polímeros (por ejemplo, poliurea, poliuretano, poliamida, poliéster, etc.), partículas poliméricas o celulosa. Estas incluyen, por ejemplo, fibras huecas, tubos huecos o tubería, que liberan un compuesto especificado en la presente a través de las paredes, tubería capilar que libera el compuesto en una abertura de la tubería, bloques poliméricos de diferentes formas, por ejemplo tiras, bloques, tabletas, discos, que liberan el compuesto fuera de la matriz de polímero, sistemas de membrana que retienen el compuesto dentro de un contenedor impermeable y lo liberan a través de una membrana permeable medida, y combinaciones de los anteriores. Los ejemplos de estas composiciones de dispensación son los laminados de polímero, bolitas de cloruro de polivinilo y microcapilares.
Los procesos de encapsulación típicamente se clasifican como químicos o mecánicos. Los ejemplos de procesos químicos para encapsulación incluyen, sin limitación, coacervación de complejo, incompatibilidad polímero-polímero, polimerización ¡nterfacial en medio líquido, polimerización in situ, secado en líquido, gelificación térmica y iónica en medio líquido, desolvatación en medio líquido, procesos químicos basados en almidón, atrapamiento en ciclodextrinas y formación de liposomas. Los ejemplos de procesos mecánicos para encapsulación incluyen, sin limitación, secado por aspersión, enfriado por aspersión, lecho fluidizado, deposición electrostática, extrusión centrífuga, disco giratorio o separación rotacional de suspensión, encapsulación de chorro anular, polimerización en la interfaz líquido-gas o sólido-gas, evaporación del disolvente, extrusión a presión o aspersión en baño de extracción de disolvente.
Las microcápsulas también son adecuadas para la liberación a largo plazo del compuesto activo de la presente. Las microcápsulas son partículas pequeñas que contienen un material de núcleo o ingrediente activo rodeado por un recubrimiento o cubierta. El tamaño de la microcápsula varía típicamente de 1 a 1,000 micrómetros; las cápsulas menores de 1 micrómetro se clasifican como nanocápsulas y las cápsulas mayores de 1,000 micrómetros como macrocápsulas. La carga útil del núcleo usualmente varía de 0.1 a 98 por ciento en peso. Las microcápsulas pueden tener una variedad de estructuras (núcleo continuo/cubierta, multinucleares o monolíticas) y tener formas irregulares o geométricas.
En otra aproximación, el compuesto de la presente se provee en un sistema de suministro basado en aceite. Los sustratos de liberación de aceite incluyen aceites vegetales y/o minerales. En una modalidad, el sustrato también contiene un agente tensoactivo que hace a la composición fácilmente dispersable en agua. Estos agentes incluyen agentes de mojado, agentes emulsionantes, agentes dispersantes y similares.
Los compuestos de la invención también se pueden proveer como emulsiones. Las formulaciones de emulsión se pueden encontrar como agua en aceite (w/o) o aceite en agua (o/w). El tamaño de la gota puede variar de la escala nanométrica (dispersión coloidal) a varios cientos de micrómetros. Una variedad de agentes tensoactivos y espesantes usualmente se incorporan en la formulación para modificar el tamaño de las gotas, estabilizar la emulsión y modificar la liberación.
Los concentrados emulsionables de los compuestos de fórmula I pueden comprender una concentración conveniente, tal como aproximadamente de 10 por ciento en peso a aproximadamente 50 por ciento en peso del compuesto, en un líquido adecuado, basado en el peso total del concentrado. Los compuestos se pueden disolver en un vehículo inerte, que es un disolvente miscible en agua o una mezcla de disolventes orgánicos inmiscibles en agua, y emulsionantes. Los concentrados se pueden diluir con agua y aceite para formar mezclas para rociar en forma de emulsiones de aceite en agua. Los disolventes orgánicos útiles incluyen compuestos aromáticos, especialmente las porciones naftalénicas y olefínicas de alto punto de ebullición del petróleo, tales como nafta aromática pesada. También se pueden usar otros disolventes orgánicos, por ejemplo disolventes terpénicos que incluyen derivados de rosina, cetonas alifáticas como ciclohexanona, y alcoholes complejos como 2-etoxietanol.
Los emulsionantes que se pueden usar ventajosamente en la presente pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la materia, e incluyen varios emulsionantes no iónicos, aniónicos, catiónicos y anfotéricos, o una mezcla de dos o más emulsionantes. Los ejemplos de emulsionantes no iónicos útiles en la preparación de concentrados emulsionables incluyen éteres de polialquilenglicol y productos de condensación de alquil y arilfenoles, alcoholes alifáticos, aminas alifáticas o ácidos grasos con óxido de etileno, óxidos de propileno tales como alquilfenoles etoxilados y ésteres carboxílicos solubilizados con el poliol o polioxialquileno. Los emulsionantes catiónicos incluyen compuestos de amonio cuaternario y sales de amina grasas. Los emulsionantes aniónicos incluyen las sales solubles en aceite (por ejemplo, calcio) de ácidos alquilarilsulfónicos, sales solubles en aceite o éteres de poliglicol sulfatados y sales apropiadas de éter de poliglicol fosfatado.
Los líquidos orgánicos representativos que se pueden usar en la preparación de los concentrados emulsionables de los compuestos de la presente invención, son los líquidos aromáticos tales como xileno, fracciones de propilbenceno; o fracciones de naftaleno mixtas, aceites minerales, líquidos orgánicos aromáticos sustituidos, tales como ftalato de dioctilo; keroseno; dialquilamidas de varios ácidos grasos, particularmente las dimetilamidas de glicoles grasos y derivados de glicol tales como el éter n-butílico, éter etílico o éter metílico de dietilenglicol, el éter metílico de trietilenglicol, fracciones de petróleo o hidrocarburos tales como aceite mineral, disolventes aromáticos, aceites parafínicos y similares; aceites vegetales tales como aceite de soya, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de linaza, aceite de palma, aceite de cacahuate, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de tung y similares; ésteres de los aceites vegetales anteriores; y similares. También se pueden utilizar mezclas de dos o más líquidos orgánicos en la preparación del concentrado emulsionable. Los líquidos orgánicos incluyen xileno y fracciones de propilbenceno, siendo el más preferido el xileno en algunos casos. Los agentes dispersantes tensoactivos típicamente se utilizan en las formulaciones líquidas en una cantidad de 0.1 a 20 por ciento en peso, basado en el peso combinado del agente dispersante con uno o más de los compuestos. Las formulaciones también pueden contener otros aditivos compatibles, por ejemplo reguladores del crecimiento de las plantas y otros compuestos biológicamente activos usados en la agricultura.
Las suspensiones acuosas comprenden suspensiones de uno o más compuestos de fórmula I insolubles en agua, dispersos en un vehículo acuoso a una concentración en la escala de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso, basado en el peso total de la suspensión acuosa. Las suspensiones se preparan moliendo finamente uno o más de los compuestos, y mezclando vigorosamente el material molido en un vehículo comprendido de agua y agentes tensoactivos, elegidos de los mismos tipos anteriormente descritos. También se pueden añadir otros componentes tales como sales inorgánicas y gomas sintéticas o naturales para aumentar la densidad y viscosidad del vehículo acuoso. Frecuentemente es más efectivo moler y mezclar al mismo tiempo, preparando la mezcla acuosa y homogeneizándola en un instrumento tal como un molino de arena, molino de bolas, u homogeneizador de tipo pistón.
Las emulsiones acuosas comprenden emulsiones de uno o más ingredientes activos insolubles en agua para uso plaguicida, emulsionados en un vehículo acuoso a una concentración típicamente en la escala de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso, basado en el peso total de la emulsión acuosa. Si el ingrediente activo plaguicida es un sólido, se debe disolver en un disolvente inmiscible en agua adecuado antes de preparar la emulsión acuosa. Las emulsiones se preparan emulsionando en un medio acuoso el ingrediente activo plaguicida líquido o una solución inmiscible en agua del mismo, típicamente con la inclusión de agentes tensoactivos que ayudan a la formación y estabilización de la emulsión como se describe arriba. Esto se logra frecuentemente con la ayuda de mezclado vigoroso provisto por mezcladores u homogeneizadores de alto esfuerzo cortante.
Los compuestos de fórmula I también se pueden aplicar como formulaciones granulares, que son particularmente útiles para su aplicación en el suelo. Las formulaciones granulares generalmente contienen de aproximadamente 0.5 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso, basado en el peso total de la formulación granular del compuesto, disperso en un vehículo inerte que consiste total o en gran parte en un material inerte gruesamente dividido, tal como atapulguita, bentonita, diatomita, arcilla o una sustancia similar barata. Estas formulaciones usualmente se preparan disolviendo el compuesto en un disolvente adecuado y aplicándolo a un vehículo granular que ha sido preformado con el tamaño de partícula apropiado, en la escala de aproximadamente 0.5 mm a aproximadamente 3 mm. Un disolvente adecuado es un disolvente en el cual el compuesto es sustancial o completamente soluble. Estas formulaciones también se pueden preparar haciendo una masa o pasta del vehículo y el compuesto y disolvente, y triturando y secando para obtener la partícula granular deseada.
Alternativamente, los compuestos de la invención también se pueden formular en una tableta sólida que pude comprender (y de preferencia consistir esencialmente en) un aceite, un material de proteína/carbohidrato (preferiblemente basado en vegetal), un edulcorante y un ingrediente activo útil en la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno agrícola mediado por metaloenzima. En una modalidad, la invención provee una tableta sólida que comprende (y de preferencia consiste esencialmente en) un aceite, un material de proteína/carbohidrato (preferiblemente basado en vegetal), un edulcorante y un ingrediente activo (por ejemplo el compuesto de la presente o combinaciones o derivados del mismo) útil en la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno agrícola mediado por metaloenzima. Típicamente las tabletas contienen aproximadamente 4-40 % (por ejemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) en peso de un aceite (por ejemplo, aceite de planta, tal como aceite de maíz, girasol, cacahuate, oliva, uva, tung, nabo, soya, algodón, nuez, palma, ricino, juncia avellanada, avellana, aguacate, ajonjolí, piñón de indias, cacao, linaza, colza y cañóla, y sus derivados hidrogenados; aceites derivados del petróleo (por ejemplo, parafinas y petrolato) y otros hidrocarburos inmiscibles en agua (por ejemplo, parafinas). Además, las tabletas contienen aproximadamente 5-40 % (por ejemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) en peso de un material de proteína/carbohidrato basado en vegetal. El material contiene tanto una porción de carbohidrato (por ejemplo derivado de granos de cereal, tales como trigo, centeno, cebada, avena, maíz, arroz, mijo, sorgo, alpiste, trigo sarraceno, alfalfa, alfalfa, harina de maíz, harina de soya, harina de grano, acemite de trigo, salvado de trigo, harina de gluten de maíz, harina de algas, levadura desecada, frijol, arroz), y una porción de proteína.
Opcionalmente se pueden usar varios excipientes y aglutinantes para ayudar al suministro del ingrediente activo o proveer una estructura apropiada a la tableta. Los excipientes y aglutinantes preferidos incluyen lactosa anhidra, celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos.
Se pueden preparar polvos espolvoreables que contienen los compuestos de fórmula I, mezclando íntimamente uno o más de los compuestos pulverizados con un vehículo agrícola adecuado para espolvorear, tal como por ejemplo arcilla, caolín, roca volcánica molida y similares. Los polvos espolvoreables pueden contener adecuadamente de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso de los compuestos, basado en el peso total del polvo espolvoreable.
Adicionalmente, las formulaciones pueden contener agentes tensoactivos adyuvantes para intensificar el depósito, mojado y penetración de los compuestos sobre el cultivo y organismo objetivo. Opcionalmente estos agentes tensoactivos adyuvantes se pueden usar como un componente de la formulación o como una mezcla de tanque. La cantidad de agente tensoactivo adyuvante típicamente variará de 0.01 por ciento a 1.0 por ciento en volumen, basado en el volumen de aspersión del agua, preferiblemente de 0.01 a 0.5 por ciento en volumen. Los agentes tensoactivos adyuvantes adecuados incluyen, sin limitación, nonilfenoles etoxilados, alcoholes naturales o sintéticos etoxilados, sales de los ésteres de ácidos sulfosuccínicos, organosilicones etoxilados, aminas grasas etoxiladas, mezclas de agentes tensoactivos con aceites minerales o vegetales, concentrado de crop oil (aceite mineral (85%) + emulsionantes (15%)); nonilfenol etoxilato; sal de amonio cuaternario de bencilcocoalquildimetilo; mezcla de hidrocarburo de petróleo, ésteres de alquilo, ácido orgánico y agente tensoactivo aniónico; alquilpoliglucósido de Cg-C ; alcohol etoxilato fosfatado; alcohol primario natural (d2-C 6) etoxilato; copolimero de bloque de di-sec-butilfenol OE-OP; polisiloxano-bloqueado con metilo; nonilfenol etoxilato + urea nitrato de amonio; aceite de semilla metilado emulsionado; alcohol tridecílico (sintético) etoxilato (80E); seboamina etoxilada (15 OE); PEG(400) dioleato-99. Las formulaciones también pueden incluir emulsiones de aceite en agua como las que se describen en la solicitud de patente de EE. UU. No. de serie 11/495,228, cuya descripción se incorpora aquí expresamente como referencia.
Opcionalmente las formulaciones pueden incluir combinaciones que contienen otros compuestos plaguicidas. Estos compuestos plaguicidas adicionales pueden ser fungicidas, insecticidas, herbicidas, nematocidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas, o combinaciones de los mismos que son compatibles con los compuestos de la presente invención en el medio seleccionado para la aplicación, y no antagonistas para la actividad de los presentes compuestos. Por consiguiente, en estas modalidades, el otro compuesto plaguicida se utiliza como un tóxico complementario para el mismo uso plaguicida o uno diferente. Los compuestos de fórmula I y el compuesto plaguicida de la combinación pueden estar presentes en general en una relación en peso de 1:100 a 100:1.
Los compuestos de la presente revelación también se pueden combinar con otros fungicidas para formar mezclas fungicidas y mezclas sinérgicas de las mismas. Los compuestos fungicidas de la presente revelación frecuentemente se aplican en conjunto de uno o más de otros fungicidas para controlar una variedad más amplia de enfermedades no deseadas. Cuando se usan en conjunto con otros fungicidas, los compuestos actualmente reclamados se pueden formular con los otros fungicidas, o se pueden mezclar en el tanque con los otros fungicidas, o se pueden aplicar secuencialmente con los otros fungicidas. Estos otros fungicidas pueden incluir 2-(tiocianatometiltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, ametoctradin, amisulbrom, antimicina, Ampelomyces quisqualis, azaconazol, azoxistrobin, Bacillus subtilis, benalaxilo, benomilo, bentiavalicarb-isopropilo, sal de bencilaminobenceno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenilo, bismertiazol, bitertanol, bixafen, blasticidin-S, bórax, mezcla de Burdeos, boscalid, bromuconazol, bupirimato, polisulfuro de calcio, captafol, captan, carbendazim, carboxin, carpropamid, carvona, cloroneb, clorotalonil, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamid, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dazomet, debacarb, diamonio etilenbis-(ditiocarbamato), diclofluanid, diclorofen, diclocimet, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, difenzoquat ion, diflumetorim, dimetomorf, dimoxistrobin, diniconazol, diniconazol M, dinobuton, dinocap, difenilamina, ditianon, dodemorf, dodemorf acetato, dodine, dodine base libre, edifenfós, enestrobin, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquin, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamid, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, fenpirazamina, fentin, fentin acetato, fentin hidróxido, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumorf, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, fluoxastrobin, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianil, flutolanil, flutriafol, fluxapiroxad, folpet, formaldehído, fosetil, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxilo, furametpir, guazatina, guazatina acetato, GY-81, hexaclorobenceno, hexaconazol, himexazol, imazalil, imazalil sulfato, imibenconazol, iminoctadina, iminoctadina triacetato, iminoctadina tris(albesilato), iodocarb, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfós, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolana, isopirazam, isotianil, laminarin, kasugamicina, clorhidrato de kasugamicina hidrato, kresoxim-metilo, mancobre, mancozeb, mandipropamid, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, meptil-dinocap, cloruro mercúrico, óxido mercúrico, cloruro mercuroso, metalaxilo, metalaxil-M, metam, metam-amonio, metam-potasio, metam-sodio, metconazol, metasulfocarb, yoduro de metilo, isotiocianato de metilo, metiram, metominostrobin, metrafenona, mildiomicin, miclobutanil, nabam, nitrotal-isopropilo, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos grasos), orisastrobin, oxadixilo, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxin, pefurazoato, penconazol, pencicuron, penflufen, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofenilo, pentiopirad, acetato fenilmercúrico, ácido fosfónico, ftalida, picoxistrobin, polioxina B, polioxinas, polioxorim, bicarbonato de potasio, hidroxiquinolinasulfato de potasio, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, clorhidrato de propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, protioconazol, piraclostrobin, pirametostrobin, piraoxistrobin, pirazofós, piribencarb, piributicarb, pirifenox, pirimetani!, piriofenona, piroquilon, quinoclamina, quinoxifen, quintozeno, extracto de Reynoutria sachalinensis, sedaxano, siltiofam, simeconazol, 2-fenilfenóxido de sodio, bicarbonato de sodio, pentaclorofenóxido de sodio, espiroxamina, azufre, SYP-Z071, SYP-Z048, aceites de alquitrán, tebuconazol, tebufloquin, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metilo, tiram, tiadinil, tolclofos-metilo, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobin, triflumizol, triforin, triticonazol, validamicina, valifenalato, valifenal, vinclozolin, zineb, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (fiS)-/V-(3,5-d¡clorofen¡l)-2-(metoximetil)-succinimida, 1 ,2-dicloropropano, 1 , 3-d ¡cloro- 1 , 1 ,3,3-tetrafluoroacetona hidrato, 1-cloro-2, 4-d i nitro nafta le no, 1 -cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1-il)etanol, 2,3-dihidro-5-fenil-1 ,4-ditiina 1 ,1 ,4,4-tetraóxido, acetato de 2-metoxietilmercurio, cloruro 2-metoxietilmercurio, silicato de 2-metoxietilmercurio, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1-enil)fenil tiocianatemo, ampropilfós, anilazina, azitiram, polisulfuro de bario, Bayer 32394, benodanil, benquinox, bentaluron, benzamacril; benzamacril-isobutilo, benzamorf, binapacrilo, sulfato de bis(metilmercurio), óxido de bis(tributilestaño), butiobato, cromato sulfato de cadmio calcio cobre zinc, carbamorf, CECA, clobentiazona, cloraniformetan, clorfenazol, clorquinox, cllmbazol, ciclafuramid, cipendazol, ciprofuram , decafentin, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinocton, dinosulfon, dinoterbon, dipiritiona, ditalimfós, dodicin, drazoxolon, EBP, ESBP, etaconazol , etem, etirim, fenaminosulf, fenapanil, fenitropan , fluotrimazol, furcarbanil, furconazol, furconazol-cis, furmeciclox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofós, ICIA0858, isopamfós, isovalediona, mebenil , mecarbinzid, metazoxolon, metfuroxam , metilmercurio diciandiamida, metsulfovax, milneb, anhídrido mucoclórico, miclozolin , N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3-nitrofenilitaconim ida, nata mi ciña, A/-etilmercurio-4-toluenosulfonanilida, bis-(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dimetilditiocarbamato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, fosdifen, picolinamida UK-2A y derivados de la misma, protiocarb; protiocarb clorhidrato, piracarbolid, piridinitril, piroxiclor, piroxifur, quinacetol , quinacetol sulfato, quinazamid, quinconazol, rabenzazol, salicilanilida, SSF- 1 09, sultropen, tecoram , tiadifluor, ticiofen, tioclorfenfim , tiofanato, tioquinox, tioximld, triamifós, triarimol, triazbutil, triclamida, urbacid y zarilamida, y cualquier combinación de los mismos.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con otros plaguicidas que incluyen insecticidas, nematocidas, acaricidas, artropocidas, bactericidas, o combinaciones de los mismos, que sean compatibles con los compuestos de la presente invención en el medio seleccionado para la aplicación , y no antagónicos para la actividad de los presentes compuestos, para formar mezclas plaguicidas y mezclas sinérgicas de las mismas. Los compuestos fungicidas de la presente revelación se pueden aplicar en conjunto con uno o más plaguicidas para controlar una variedad más amplia de plagas indeseables. Cuando se usan en conjunto con otros plaguicidas, los compuestos actualmente reclamados se pueden formular con los otros plaguicidas, se pueden mezclar en el tanque con los otros plaguicidas, o se pueden aplicar secuencialmente con los otros plaguicidas. Los insecticidas típicos incluyen, sin limitación: 1 ,2-dicloropropano, abamectina, acetato, acetamiprid, acetion, acetoprol, acrinatrin, acrilonitrilo, alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, aldrin, aletrin, alosamidin, alixicarb, alfa-cipermetrin, alfa-ecdisona, alfa-endosulfan, amidition, aminocarb, amiton, amiton oxalato, amitraz, anabasina, atidation, azadiractina, azametifós, azinfos-etilo, azinfos-metilo, azotoate, hexafluorosilicato de bario, bartrin, bendiocarb, benfuracarb, bensultap, beta-ciflutrin, beta-cipermetrin, bifentrin, bioaletrin, bioetanometrin, biopermetrin, bistrifluoron, bórax, ácido bórico, bromfenvinfós, bromociclen, bromo-DDT, bromofós, bromofos-etilo, bufencarb, buprofezin, butacarb, butatiofós, butocarboxim, butonato, butoxicarboxim, cadusafós, arseniato de calcio, polisulfuro de calcio, camfeclor, carbanolato, carbarilo, carbofuran, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, carbofenotion, carbosulfan, cartap, cartap clorhidrato, clorantraniliprol, clorbiciclen, clordano, clordecona, clordimeform, clordimeform clorhidrato, cloretoxifós, clorfenapir, clorfenvinfós, clorfluazuron, clormefós, cloroform, cloropicrin, clorphoxim, clorprazofós, clorpirifós, clorpirifos-metilo, clortiofós, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cismetrina, cloetocarb, closantel, clotianidin, acetoarsenito de cobre, arseniato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, cumafós, cumitoato, crotamiton, crotoxifós, crufomato, criolite, cianofenfós, cianofós, ciantoato, ciantraniliprol, cicletrin, cicloprotrin, ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, cifenotrin, ciromazin, citioato, DDT, decarbofuran, deltametrin, demefion, demefion-O, demefion-S, demeton, demeton-metilo, demeton-O, demeton-O-metilo, demeton-S, demeton-S-metilo, demeton-S-metilsulfon, diafentiuron, dialifós, tierra de diatomeas, diazinon, dicapton, diclofention, diclorvos, dicresilo, dicrotofós, diciclanil, dieldrin, diflubenzuron, dilor, dimeflutrin, dimefox, dimetan, dimetoato, dimetrin, dimetilvinfós, dimetilan, dinex, dinex-diclexine, dinoprop, dinosam, dinotefuran, diofenolan, dioxabenzofós, dioxacarb, dioxation, disulfoton, diticrofós, d-limoneno, DNOC, DNOC-amonio, DNOC-potasio, DNOC-sodio, doramectin, ecdisterona, emamectin, emamectin benzoato, EMPC, empentrin, endosulfan, endotion, endrin, EPN, epofenonano, eprinomectin, esdepaletrine, esfenvalerato, etafós, etiofencarb, etion, etiprol, etoato-metilo, etoprofós, formiato de etilo, etil-DDD, dibromuro de etileno, dicloruro de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrimfós, EXD, famfur, fenamifós, fenazaflor, fenclorfós, fenetacarb, fenflutrin, fenitrotion, fenobucarb, fenoxacrim, fenoxicarb, fenpiritrin, fenpropatrin, fensulfotion, fention, fention-etilo, fenvalerato, fipronil, flometoquin, flonicamid, flubendiamida, flucofuron, flucicloxuron, flucitrinato, flufenerim, flufenoxuron, flufenprox, flufiprol, flupiradifurona, fluvalinato, fonofós, formetanato, formetanato clorhidrato, formotion, formparanato, formparanato clorhidrato, fosmetilan , fospirato, fostietan, furatiocarb, furetrin, gamma-cihalotrin, gamma-HCH , halfenprox, halofenozido, HCH, HEOD, heptaclor, heptenofós, heterofós, hexaflumuron, HHDN , hidrametilnon, cianuro de hidrógeno, hidropreno, hiquincarb, imidacloprid, imiprotrin, indoxacarb, iodometano, I PSP, isazofós, isobenzan , isocarbofós, isodrin, isofenfós, isofenfos-metilo, isoprocarb, isoprotiolano, isotioato, isoxation, ivermectina, jasmolin I , jasmolin I I , jodfenfós, hormona juvenil I , hormona juvenil I I , hormona juvenil I I I , kelevan, kinopreno, lambda-cihalotrin, arseniato de plomo, lepimectin, leptofós, lindano, lirimfós, lufenuron, litidation, malatión, malonoben, mazidox, mecarbam , mecarfon, menazon, meperflutrin, mefosfolan, cloruro mercuroso, mesulfenfós, metaflumizona, metacrifós, metamidofós, metidation, metiocarb, metocrotofós, metomilo, metopreno, metoxiclor, metoxifenozida, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metilcloroformo, cloruro de metileno, metoflutrin, metolcarb, metoxadiazona, mevinfós, mexacarbato, milbemectin, milbemicin oxima, mipafox, mirex, molosultap, monocrotofós, monomehipo, monosultap, morfotion, moxidoctin, naftalofós, naled, naftaleno, nicotina, nifluridida, nitenpiram , nitiazina, nitrilacarb, novaluron , noviflumuron, ometoato, oxamilo, oxidometon-metilo, oxidoprofós, oxidisulfoton, para-diclorobenceno, paratión, paratión-metilo, penfluoron , pentaclorofenol, permetrin, fenkapton , fenotrin, fentoato, forato, fosalon , fosfolan, fosmet, fosniclor, fosfamidón , fosfina, foxim , foxim-metilo, pirimetafós, pirimicarb, pirimifos-etilo, pirimifos-metilo, arsenito de potasio, tiocianato de potasio, pp'-DDT, praletrin, precoceno I, precoceno li, precoceno ili, primidofós, profenofós, profluralin, promacilo, promecarb, propafós, propetamfós, propoxur, protidation, protiofós, protoato, protrifenbute, piraclofós, pirafluprol, pirazofós, piresmetrin, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piridaben, piridalilo, piridafention, pirifluquinazon, pirimidifen, pirimitato, piriprol, piriproxifen, quassia, quinalfós, quinalfós-metilo, quinotion, rafoxanida, resmetrin, rotenona, riania, sabadila, scradan, selamectin, silafluofen, gel de sílice, arsenito de sodio, fluoruro de sodio, hexafluorosilicato de sodio, tiocianato de sodio, sofamida, espinetoram, espinosad, espiromesifen, espirotetramat, sulcofuron, sulcofuron-sodio, sulfluramid, sulfotep, sulfoxaflor, fluoruro de sulfurilo, sulprofós, tau-fluvalinato, tazimcarb, TDE, tebufenózido, tebufenpirad, tebupirimfós, teflubenzurón, teflutrin, temefós, TEPP, teraletrin, terbufós, tetracloroetano, tetraclorvinfós, tetrametrin, tetrametilflutrin, teta-cipermetrina, tiacloprid, tiametoxam, ticrofós, tiocarboxima, tiociclam, tiociclam oxalato, tiodicarb, tiofanox, tiometón, tiosultap, tiosultap-disodio, tiosultap-monosodio, turingiensin, tolfenpirad, tralometrin, transflutrin, transpermetrin, triarateno, triazamato, triazofós, triclorfon, triclormetafos-3, tricloronat, trifenofós, triflumuron, trimetacarb, tripreno, vamidotion, vaniliprol, XMC, xililcarb, zeta-cipermetrin, zolaprofos, y cualquier combinación de los mismos.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con herbicidas que sean compatibles con los compuestos de la presente invención en el medio seleccionado para la aplicación, y no antagónicos para la actividad de los presentes compuestos, para formar mezclas plaguicidas y mezclas sinérgicas de las mismas. Los compuestos fungicidas de la presente revelación se pueden aplicar en conjunto con uno o más herbicidas para controlar una variedad más amplia de plagas indeseables. Cuando se usan en conjunto con herbicidas, los compuestos actualmente reclamados se pueden formular con los herbicidas, se pueden mezclar en el tanque con los herbicidas, o se pueden aplicar secuencialmente con los herbicidas. Los herbicidas típicos incluyen, sin limitación: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4, 5-T; 2,4,5-TB; acetoclor, acifluorfen, aclonifen, acroleína, alaclor, alidoclor, aloxidim, alcohol alílico, alorac, ametridiona, ametrin, amibuzin, amicarbazona, amidosulfurón, aminociclopiraclor, aminopiralid, amiprofós-metilo, amitrol, sulfamato de amonio, anilofós, anisurón, asulam, atraton, atrazina, azafenidin, azimsulfurón, aziprotrina, barban, BCPC, beflubutamid, benazolin, bencarbazona, benfluralin, benfuresato, bensulfuron, bensulida, bentazona, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzoflúor, benzoilprop, benztiazurón, biciclopirona, bifenox, bilanafós, bispiribac, bórax, bromacilo, bromobonil, bromobutida, bromofenoxim, bromoxinil, brompirazon, butaclor, butafenacil, butamifós, butenaclor, butidazol, butiuron, butralin, butroxidim, buturon, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato de calcio, cianamida de calcio, cambendiclor, carbasulam, carbetamida, carboxazol clorprocarb, carfentrazona, CDEA, CEPC, clometoxifen, cloramben, cloranocrilo, clorazifop, clorazine, clorbromuron, clorbufam, cloreturon, clorfenac, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol , cloridazon , clorimuron, clornitrofen , cloropon, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinil, clorprofam, clorsulfuron, clortal, clortiam id, cinidon-etilo, cinmetilin, cinosulfuron, cisanilida, cletodim , cliodinato, clodinafop, clofop, clomazona, clomeprop, c!oprop, cloproxidim, clopiralid, cloransulam , CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC , credazina, cresol, cumilurón, cianatrin, cianazina, cicloato, ciclosulfamurón, cicloxidim , ciclurón, cihalofop, ciperquat, ciprazine, ciprazol , cipromid, daimuron, dalapon, dazomet, delaclor, desmedifam , desmetrin, di-alato, dicamba , diclobenil, dicloralurea, diclormato, diclorprop, diclorprop-P, diclofop, diclosulam , dietamquat, dietatilo, difenopenten, difenoxurón, difenzoquat, diflufenican, diflufenzopir, dimefurón , dimepiperato, dimetaclor, dimetametrin, dimetenamid, dimetenamid-P, dimexano, dimidazon, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam , dinoseb, dinoterb, difenamid, dipropetrin, diquat, disul, ditiopir, diuron, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal , epronaz, EPTC, erbon , esprocarb, etalfluralin, etametsulfurón, etidimurón , etiolato, etofumesato, etoxifen , etoxisulfurón, etinofen , etniprom id, etobenzanid, EXD, fenasulam , fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxasulfona, fenteracol , fentiaprop, fentrazamida, fenuron, sulfato ferroso, flamprop, flamprop-M, flazasulfuron , florasulam, fluazifop, fluazifop-P, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfuron, flucloralin, flufenacet, flufenican, flufenpir, flumetsulam , flumezin , flumiclorac, flumioxazin, flumipropin, fluometurón, fluorodifen , fluoroglicofen, fluoromidina, fluoronitrofen , fluotiurón, flupoxam , flupropacilo, flupropanato, flupirsulfuron, fluridona, fluorocloridona, fluoroxipir, flurtamona , flutiacet, fomesafen, foramsulfuron, fosamina, furiloxifen, glufosinato, glufosinato-P, glifosato, halosafen, halosulfuron, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, hexacioroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, ¡mazaquin, imazetapir, imazosulfurón, indanofan, ¡ndaziflam, yodobonil, yodometano, yodosulfurón, yofensulfurón, ioxinil, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamid, isocil, isometiozin, isonoruron, isopolinato, isopropalin, isoproturon, isouron, isoxaben, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, karbutilato, ketospiradox, lactofen, lenacil, linuron, AA, MAMA, MCPA, MCPA-tioetilo, MCPB, mecoprop, mecoprop-P, medinoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesosulfurón, mesotriona, metam, metamifop, metamitron, metazaclor, metazosulfurón, metflurazón, metabenztiazurón, metalpropalin, metazol, metiobencarb, metiozolin, metiurón, metometon, metoprotrina, bromuro de metilo, isotiocianato de metilo, metildimron, metobenzuron, metobromuron, metolaclor, metosulam, metoxuron, metribuzin, metsulfuron, molinato, monalida, monisouron, ácido monocloroacético, monolinuron, monuron, morfamquat, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, neburon, nicosulfuron, nipiraclofen, nitralin, nitrofen, nitrofluorfen, norflurazon, noruron, OCH, orbencarb, orto-diclorobenceno, ortosulfamuron, orizalin, oxadiargilo, oxadiazon, oxapirazon, oxasulfuron, oxaziclomefona, oxifluorfen, parafluoron, paraquat, pebulato, ácido pelargónico, pendimetalin, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamid, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam-etilo, fenobenzurón, acetato fenilmercúrico, picloram, picolinafen, pinoxaden, piperofós, arsenito de potasio, azida de potasio, cianato de potasio, pretilaclor, primisulfuron, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralin, profoxidim , proglinazina, prometon, prometrin, propaclor, propanil, propaquizafop, propazina, profam, propisoclor, propoxicarbazona, propirisulfurón, propizamida, prosulfalin, prosulfocarb, prosulfurón, proxan, prinaclor, pidanon, piraclonil, piraflufen, pirasulfotol, pirazolinato, pirazosulfurón, pirazoxifén, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridafol, piridato, piriftalid, piriminobac, pirimisulfan, piritiobac, piroxasulfona, piroxsulam , quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamid, quizaiofop, quizalofop-P, rodetanil, rimsulfuron, saflufenacil, S-metolaclor, sebutilazina, secbumeton , setoxidim , siduron, simazina, simeton, simetrin, SMA, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometurón, sulfosulfurón, ácido sulfúrico, sulglicapin, swep, TCA, tebutam, tebutiurón, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim , terbacil, terbucarb, terbuclor, terbumeton, terbutilazina, terbutrin, tetrafluoron, tenilclor, tiazafluoron, tiazopir, tidiazimin, tidiazuron , tiencarbazona-metilo, tifensulfurón, tiobencarb, tiocarbazil, tioclorim, topramezona, tralcoxidim, triafamona, tri-alato, triasulfurón, triaziflam , tribenuron, tricamba, triclopir, tridifano, trietazina , trifloxisulfurón, trifluralin, triflusulfurón, trifop, trifopsime, trihidroxitriazina, trimeturón, tripropindan, tritac tritosulfurón , vernolato y xilaclor.
Otra modalidad de la presente revelación es un método para el control o prevención del ataque de los hongos. Este método comprende aplicar al suelo, planta, raíces, follaje, semilla o lugar del hongo, o a un lugar en donde se desea prevenir la infestación (por ejemplo aplicación a plantas de cereal), una cantidad eficaz para uso fungicida de uno o más de los compuestos de fórmula I. Los compuestos son adecuados como fungicidas para el tratamiento de varias plantas, exhibiendo al mismo tiempo fitotoxicidad baja. Los compuestos pueden ser útiles de manera tanto protectora como de erradicación.
Se ha encontrado que los compuestos tienen un efecto fungicida significativo, particularmente para uso agrícola. Muchos de los compuestos son particularmente eficaces para usarse con cultivos agrícolas y plantas de horticultura. Beneficios adicionales pueden incluir, sin limitación, mejoramiento de la salud de una planta; mejoramiento del rendimiento de una planta (por ejemplo aumento de la biomasa y/o aumento del contenido de ingredientes valiosos); mejoramiento del vigor de una planta (por ejemplo, mejoramiento del crecimiento de la planta y/u hojas más verdes); mejoramiento de la calidad de una planta (por ejemplo, contenido o composición mejorada de algunos ingredientes); y mejoramiento de la tolerancia al estrés abiótico y/o biótico de la planta.
Las composiciones de la fórmula I pueden ser eficaces contra enfermedades inducidas por patógeno, en donde el patógeno micótico de la planta pertenece a por lo menos un género seleccionado de: Blumeria, Podosphaera, Sphaerotheca, Uncinula, Erysiphe, Puccinia, Phakopsora, Gymnosporangium, Hemileia, Uromyces, Alternaría, Cercospora, Cladosporium, Cochiiobolus, Colletotrichum, Magnaporthe, Mycosphaerella, Phaeosphaeria, Pyrenophora, Ramularia, Rhyncosporium, Septoria, Venturia, Ustilago, Aspergillus, Penicillium, Drechslera, Fusarium, Botrytis, Gibberella, Rhizoctonia, Pseudocercosporella, Sclerotinia, Helminthosporium, Stagonospora, Exserohilum y Pyricularia. Patógenos tales como Venturia inaequalis, Septoria tritici, Cercospora beticola, Cercospora arachidicola, Colletotrichum lagenarium, Puccinia graminis f. sp. tritici, Puccinia recóndita tritici, Uncinula necator, Blumeria graminis y Mycosphaerella fijiensis, pueden ser controlados por las composiciones de la fórmula I. Adicionalmente, las composiciones de la fórmula I pueden ser eficaces para prevenir o controlar enfermedades que incluyen sarna del manzano, pústula foliar moteada del trigo, mancha foliar de las remolachas azucareras, mancha foliar del cacahuate, antracnosis del pepino, roya foliar del trigo, cenicilla de la vid, cenicilla del trigo y sigatoka negra.
La invención provee kits para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno agrícola o de una planta. En una modalidad, el kit incluye una composición que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la presente en una forma adecuada para el suministro a una planta del sitio. En algunas modalidades el kit comprende un contenedor que contiene un compuesto de fórmula I; estos contenedores pueden ser cajas, ampolletas, botellas, viales, tubos, bolsas, sacos, empaques de burbujas u otras formas de contenedor adecuadas conocidas. Estos contenedores se pueden hacer de plástico, vidrio, papel laminado, lámina delgada de metal, u otros materiales adecuados para retener compuestos.
Si se desea, el compuesto de la invención se provee junto con instrucciones para administrarlo a una planta, campo u otra área agrícola. Las instrucciones generalmente incluirán información sobre el uso de la composición para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno agrícola mediado por metaloenzima. En otras modalidades las instrucciones incluyen por lo menos uno de lo siguiente: descripción del compuesto; programa de dosificación y administración para et tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno agrícola mediado por metaloenzima; precauciones; advertencias; descripción de estudios de investigación; y/o referencias. Las instrucciones pueden ser impresas directamente sobre el contenedor (cuando está presente), o como una etiqueta aplicada al contenedor, o como una hoja, folleto, tarjeta o carpeta separada suministrada en o con el contenedor.
Los compuestos de la presente revelación pueden ser eficaces para usarse con plantas en una cantidad inhibitoria de enfermedad y aceptable para uso fitológico. El término "cantidad inhibitoria de enfermedad y aceptable para uso fitológico" se refiere a una cantidad de un compuesto que destruye o inhibe la enfermedad de la planta para la cual se desea el control, pero no es significativamente tóxica para la planta. Esta cantidad será, en general, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 ppm (partes por millón), siendo preferido de 1 a 500 ppm. La cantidad exacta de compuesto requerido varía con la enfermedad micótica controlada, el tipo de formulación utilizada, el método de aplicación, la especie particular de planta, las condiciones climatológicas, etcétera. Una tasa de aplicación adecuada típicamente estará en la escala de aproximadamente 0.01 a 0.45 gramos por metro cuadrado, g/m2 (aproximadamente 0.10 - 4 libras/acre).
Cualquier escala o valor deseado dado en la presente se puede extender o alterar sin perder los efectos buscados, como será evidente para el experto en la materia, para una comprensión de las enseñanzas de la presente.
EJEMPLOS La presente invención se mostrará ahora usando ejemplos específicos que no se consideran limitativos.
Procedimientos experimentales generales Las definiciones de las variables en las estructuras de los esquemas de la presente son acordes con las posiciones correspondientes en las fórmulas descritas en la presente.
Síntesis de azoles objetivo Las síntesis de los azoles objetivo (compuestos de fórmula I) se pueden realizar usando el ejemplo de síntesis que se muestra más abajo (esquema 1). Se puede preparar una amplia gama de heterociclos partiendo de materiales iniciales halo-aromáticos funcionalizados (por ejemplo, A). Para los fines de este ejemplo, R4 es un grupo arito sustituido adicionalmente con R6. R 3 puede ser parte de un sistema de anillo bicíclico fusionado o no fusionado.
Esq uema 1 Fórmula I EJEMPLO 1 1-(5-Ciorotiofen-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difíuoro-3-(1 f-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (1) A una solución agitada de 2-yodotiofeno (2.5 gramos (g), 11.9 milimoles (mmol)) en n-hexano (25 mililitros (ml_)) se le agregó N-clorosuccinimida (NCS; 1.58 g, 11.9 mmol), seguida por una cantidad catalítica (cat.) de ácido perclórico (HCI04) a temperatura ambiente (t.a.), y se siguió agitando durante 24 horas (h) a t.a. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con agua (H20) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) y se concentró al vacío para producir D como un líquido (1.7 g, 6.9 mmol, 58%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.18 (d, J=4.2 Hz, 1H), 6.69 (d, =4.2 Hz, 1H).
A una solución agitada de 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (1.6 mL, 13.9 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DIVISO; 30 mL) se le agregó polvo de cobre (1.7 g, 27.9 mmol) a t.a. Después de agitar 1 h a t.a., se le agregó 2-cloro-5-yodotiofeno D (1.7 g, 6.98 mmol), y se siguió agitando 12 h más a t.a. El avance de la reacción se monitoreó por cromatografía en capa delgada (TLC). La reacción se apagó con una solución saturada (sat.) de cloruro de amonio (NH4CI) y se extrajo con diclorometano (CH2CI2; 3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H20 (2 x 50 mL) y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida, para producir el producto crudo que, por purificación con cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc/hexano), produjo el compuesto E como un líquido (0.65 g, 2.7 mmol, 38%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.19-7.17 (m, 1H), 6.89 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7 A Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H).
A una solución agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0.3 mL, 2.7 mmol) en éter (Et20; 20 mL) se le agregó n-butil-litio (n-BuLi, 1.6 M en hexano; 1.77 mL, 2.7 mmol) a -78 "C y bajo una atmósfera inerte. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 minutos (min) a -78 °C, se le agregó una solución del compuesto E (0.65 g, 2.7 mmol) en Et20 (10 mL), y se siguió agitando durante 1 h a -78 °C, y durante 1 h a t.a. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc; 3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida, para producir el producto crudo que, por purificación con cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc/hexano), produjo el compuesto F como un sólido (0.5 g, 1.62 mmol, 60%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.90-7.79 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.04-6.86 (m, 3H).
A una solución agitada de F (0.5 g, 1.62 mmol) en Et20 (40 mL) se le agregó diazometano recién preparado [nitrosilmetilurea (NMU; 0.9 g) en hidróxido de potasio al 10% (KOH; 40 mL)] a 0 °C, y la mezcla de reacción se calentó entonces a t.a. Después de agitar 2 h a t.a., el material volátil se evaporó bajo presión reducida para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc/hexano) para producir el epóxido G como un sólido (0.3 g, 0.93 mmol, 57%). H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.34-7.27 (m, 1H), 7.09-6.75 (m, 4H), 3.37 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.98 (m, 1H).
A una solución agitada de 1H-tetrazol (0.039 g, 0.55 mmol) en /V,/V-dimetilformamida (DMF; 5 mL) se le agregó carbonato de potasio (K2C03; 0.064 g, 0.46 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera de nitrógeno (N2). Después de agitar la mezcla de reacción durante 10 min a t.a., se le agregó el epóxido G (0.15 g, 0.46 mmol) y la mezcla se calentó a 65 "C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 (40 mL) y después se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con H20 (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc/hexano) para producir 1 como un sólido (30 mg, 0.13 mmol, 16%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.61 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.85 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 3H), 5.60 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 94.1%. MS (ESI): m/z 393 [M++1].
Los compuestos 12-16 de la tabla 1 se prepararon usando las mismas condiciones que para el compuesto 1 partiendo de materiales iniciales disponibles comercialmente (que se anotan en la tabla 1).
EJEMPLO 2 1-(4-Bromotiazol-2-in-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-d¡fluoro-3-(1 -tetrazol-1-il)propan-2-ol (2) El compuesto 2 se sintetizó usando las mismas condiciones que para el compuesto 1. Rendimiento: 47% (0.022 g). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.73 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.84-6.74 (m, 2H), 5.66 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.19 (d, ,7=15.0 Hz, 1H). HPLC: 96.6%. MS (ESI): m/z 438, 440 [(M++1)+2].
EJEMPLO 3 4-(2-(2-f2.4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1A/-tetrazol- 1 -il)propil)tiazol-4-il)benzonitrilo (3) A una suspensión de polvo de cobre (1.04 g, 16.46 mmol) en DMSO (20 ml_) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (1.83 g, 9.0 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a t.a. Después se le agregó 2,4-dibromotiazol (1.0 g, 4.11 mmol) y se siguió agitando durante 16 h a t.a. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La reacción se apagó con NH4CI acuoso (ac.) (15 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir un producto crudo. La cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc 6%/hexano produjo el éster como un líquido (0.35 g, 1.22 mmol, 37%). 1H RMN (200 Hz, CDCI3): d 7.47 (s, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 3H).
A una solución agitada de 1 -bromo-2,4-difluorobenceno (0.20 mL, 1.83 mmol) en Et20 (5 mL) se le agregó p-BuLi (solución 2.5 M en hexano; 0.7 mL, 1.83 mmol) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó gota a gota el éster del paso anterior (0.35 g, 1.22 mmol) en Et20 (10 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h a -70 °C. La temperatura se elevó gradualmente a temperatura ambiente y se siguió agitando durante 1 h más. La mezcla de reacción se apagó con NH CI ac. y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc 4%/hexano para producir la cetona como un líquido (0.13 g, 0.36 mmol, 30.09%).1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.10-8.02 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.07-6.85 (m, 2H).
A una solución agitada de la cetona (0.13 g, 0.36 mmol) en Et20 anhidro (30 mL) se le agregó diazometano recién preparado [NMU (0.37 g) en KOH 10% (20 mL)] a 0 °C, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h a t.a., el disolvente se evaporó bajo presión reducida para producir un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc 4%/hexano para producir el epóxido como un líquido (0.13 g, 0.36 mmol, 74%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.51-7.30 (m, 2H), 6.94-6.75 (m, 2H), 3.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.05-3.03 (m, 1H).
A una solución agitada del epóxido (0.1 g, 0.27 mmol) y ácido 4-cianofenilborónico (0.059 g, 0.40 mmol) en tetrahidrofurano (THF)/H20 (20 mL, 2:1) se le agregó K2C03 (0.112 g, 0.81 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. Después de purgar con argón la mezcla de reacción durante un periodo de 10 min, se le agregó 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (Pd(dppf)2CI2; 0.049 g, 0.06 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 55 °C. La mezcla de reacción se apagó con H20 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc 6%/hexano para producir el producto acoplado como un sólido (0.065 g, 0.16 mmol, 62%). H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.99 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.81-7.67 (m, 3H), 7.67-7.41 (m, 1H), 6.92-6.74 (m, 2H), 3.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H).
A una solución agitada del producto acoplado (0.065 g, 0.16 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó 1 H-tetrazol (0.013 g, 0.19 mmol) seguido por K2C03 (0.011 g, 0.08 mmol), a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 70 °C La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de filtrar, el disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc 30%/hexano para producir 3 como un sólido (15 mg, 0.03 mmol, 19%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.71 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.67 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 95.8%. MS (ESI): m/z 461 [M + + 1].
EJEMPLO 4 1-(6-Cloroauinolin-2-il)-2-(2.4-d¡fluorofenil)-1.1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (4) A una suspensión agitada de polvo de cobre (3.14 g, 47.4 mmol) en DMSO (50 mL) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (4.99 g, 24.7 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 1 h a t.a., se le agregó 2-bromo-6-cloroquinolina (3.0 g, 12.3 mmol) y se siguió agitando 16 h más a t.a. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc 3%/hexano para producir el éster etílico de 6-cloro-2-quinolinilo como un sólido (2.6 g, 9.12 mmol, 73%). 1H RMN (500 MHz, CDC ): d 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 3H). MS (ESI): m/z 286 [M++1].
A una solución agitada de 1 -bromo-2,4-difluorobenceno (0.15 mL, 1.40 mmol) en Et20 (20 mL) se le agregó n-BuLi (1.6 M en hexano; 0.87 mL, 1.40 mmol) a -70 °C y bajo una atmósfera de N2. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 min a -70 °C, se le agregó el éster (0.4 g, 1.40 mmol) en Et20 (5 mL) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C, se calentó a t.a. y se agitó durante 1 h más. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc 3%/hexano para producir la cetona correspondiente como un líquido (0.35 g, 0.98 mmol, 70%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.30-8.23 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H). MS (ESI): m/z 354, 356 [(M + + 1) + 2].
A una solución agitada de la cetona (0.35 g, 0.98 mmol) en Et20 (15 mL) se le agregó diazometano recién preparado [NMU (0.8 g) en OH al 10% (50 mL)], gota a gota a -5 °C, y la mezcla se calentó a t.a. Después de agitar 1 h a t.a., el material volátil se evaporó bajo presión reducida para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc 1-3%/hexano como gradiente) para producir el epóxido correspondiente como un semisólido (0.14 g, 0.68 mmol, 39%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.16-8.06 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.74-7.58 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 1H), 6.87-6.68 (m, 2H), 3.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.01 (br s, 1H). MS (ESI): m/z 368 [M++1].
A una solución agitada del epóxido (0.14 g, 0.38 mmol) en DMF (10 mL) se le agregó 1 /-/-tetrazol (0.026 g, 0.38 mmol) seguido por K2C03 (0.079 g, 0.57 mmol), a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre Na2S0 anhidro. Después de filtrar, el disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc 30%/hexano, para producir 4 como un sólido blanco (0.085 g, 0.19 mmol, 51%) y 1-(6-cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 ,1-difluoro-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ol (16) como un sólido blanco (0.04 g, 0.09 mmol, 24%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.76 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.64 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 98.6%. MS (ESI): m/z 438 [M++1]. 1-(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ol racémico (producto menor, 16): 1H RMN (500 MHz, CDC ): d 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 5.85 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 97.8%. MS (ESI): m/z 438 [M++1].
Separación de los enantiómeros 4 (+ y -) Los enantiómeros de 4 se separaron por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) usando una columna CHIRALPAK IC® (250 x 4.6 mm, 5 pm) con fase móvil (A): n-hexano, (B): alcohol isopropílico (IPA) (A:B isocrático=70:30) y velocidad de flujo 1.00 mL/min Diluente: IPA:hexano (20:80) La separación por HPLC preparativa quiral produjo 4-(-) ([a]D -7.5° (c=0.1% en alcohol metílico (CH3OH)] y 4-(+) ([a]D 3.58° (c=0.1% en CH3OH).
Los compuestos 17-33 de la tabla 1 se prepararon usando las mismas condiciones que para el compuesto 4, a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente o intermediarios preparados (que se anotan en la tabla 1).
EJEMPLO 5 2-(2,4-Difluorofenil)-1.1 -difluoro-1 -(quinolin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (5) El compuesto 5 se preparó usando las condiciones utilizadas para 4 a partir de 2-bromoquinolina: se aislaron 0.020 g como un sólido cremoso. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.78 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (d, =8.5 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 5.68 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J=14.0 Hz, 1H). HPLC: 97.65%. MS (ESI): m/z 404 [M++1].
EJEMPLO 6 1-(Benzorcntiazol-2-il)-2-(2.4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 -tetrazol-1 -il)propan-2-ol (6) El compuesto 6 se preparó usando las condiciones utilizadas para 4 a partir de 2-bromobenzo[d]tiazol: 0.027 g como un sólido de color canela. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.75 (s, 1H) 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.73 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J=^4.5 Hz, 1H). HPLC: 96.1%. MS (ESI): m/z 410 [M++1].
EJEMPLO 7 2-(2,4-D¡fluorofenil)-1,1-difluoro-1-(pirimidin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (7) El compuesto 7 se preparó usando las condiciones utilizadas para 1 a partir de 2-yodopirimidina: 0.007 g como un sólido de color canela. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.79 (d, J=4.5 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.60 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 98.8%. MS (ESI): m/z 355 [M++1].
EJEMPLO 8 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1 -(6-cloroquinolin-2-M)-1 ,1 -difluoro-S-fl tf-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (8) El compuesto 8 se preparó usando las condiciones utilizadas para 4 a partir de 2-bromo-6-cloroquinolina y 1-bromo-2-fluoro-4-clorobenceno: se aislaron 0.021 g como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.76 (s, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, OH), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (d, .7=14.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 99.4%. MS (ESI): m/z 456 [M++1].
Separación por HPLC preparativa quiral de los enantiómeros de 8 Los enantiómeros de 8 (150 mg, 0.33 mmol) se separaron por HPLC preparativa usando una columna CHIRALPAK IC® (250 x 20 mm, 5µ; fase móvil (A): n-hexano, (B): alcohol etílico (A:B=90:10), y velocidad de flujo de 15 mL/min), para obtener 8-(-) como un sólido blanquecino (30 mg, 0.066 mmol, 20%).
Datos analíticos HPLC quiral: 99.88% e.e., tR= 20.29 min (columna CHIRALPAK IC®, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A): n-hexano, (B): alcohol etílico (A:B=90:10); velocidad de flujo 1.00 mL/min).
Rotación óptica [a]D25: -29.44° (c = 0.1% en CH3OH). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.76 (s, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, OH), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J=14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 454 [M+]. HPLC: 99.29%.
EJEMPLO 9 1-(6-Bromoquinolin-2-il)-2-(2.4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (9) El compuesto 9 se preparó usando las condiciones utilizadas para 4 a partir de 2,6-dibromoquinolina: se aislaron 0.025 g como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d (8.76 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.63 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 93.3%. MS (ESI): m/z 482, 484 [M + , M+ + 2].
Separación de los enantiómeros de 9-(+) por HPLC preparativa quiral Los enantiómeros de 9 (150 mg, 0.31 mmol) se separaron por HPLC preparativa usando una columna CHIRALPAK IC® (250 x 20 mm, 5 pm) con fase móvil (A): n-hexano, (B) [CH2CI2-alcohol etílico (80:20)] (A:B=75:25), y velocidad de flujo 12 mL/min, para obtener 9-(+) como un sólido blanquecino (30 mg, 0.062 mmol, 20%).
Datos analíticos HPLC quiral: 99.90% e.e., tR=21.25 min (columna CHIRALPAK IC®, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil: (A) n-hexano, (B) alcohol etílico (A:B=90:10); velocidad de flujo 1.00 mL/min).
Rotación óptica [a]D25: +5.80° (c = 0.1% en CH3OH). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.76 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66 (br s, OH), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.64 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 99.55%. MS (ESI): m/z 482 [M*].
EJEMPLO 10 1-(6-Cloroquinoxalin-2-il)-2-(2.4-difluorofenil)-1.1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-¡l)propan-2-ol (10) El compuesto 10 se sintetizó usando las condiciones utilizadas para 4 a partir de 2-bromo-6-cloroquinoxalina. La 2-bromo-6- cloroquinoxalina se preparó de la siguiente manera. Una mezcla de 6-cloroquinoxalin-2(1 H)-ona (1.0 g, 5.5 mmol) y tribromuro de fósforo (PBr3; 3.5 ml_, 36.1 mmol) se calentó a 120 °C durante 4 h. La masa de la reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 fría y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexano) para producir la 2-bromo-6-cloroquinoxalina como un sólido (550 mg, 2.26 mmol, 42%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, =9.0, 2.4 Hz, H). MS (ESI): m/z 243 [M+].
El compuesto 10 (25 mg, 0.056 mmol, 26%) se aisló como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.78 (s, 1H, OH), 5.70 (d, =*\4.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 97.9%. MS (ESI): m/z 439 [M+ + 1].
Separación de los enantiomeros de 10-(-) por HPLC preparativa quiral Los enantiomeros de 10 (70 mg, 0.16 mmol) se separaron por HPLC preparativa usando una columna CHIRALPAK IA® (250 x 20 mm, 5 prn) con fase móvil (A): n-hexano, (B) alcohol etílico (A:B=70:30), y velocidad de flujo 15 mL/min, para obtener 10-(-) como un sólido blanquecino (20 mg, 0.046 mmol, 28%).
Datos analíticos HPLC quiral: 99.68% e.e., tR=10.31 min (columna CHIRALPAK IA®, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A): n-hexano, (B): alcohol etílico (A:B = 85:15); velocidad de flujo: 1.00 mL/min).
Rotación óptica [a]D25: -18.52° (c = 0.1% en CH3OH). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.77 (s, OH), 5.71 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 99.06%. MS (ESI): m/z 439 [M + H]+.
El compuesto 34 de la tabla 1 se preparó usando las mismas condiciones que para el compuesto 10 partiendo de materiales iniciales disponibles comercialmente (que se anotan en la tabla 1).
EJEMPLO 11 1-(6-Clorobenzoro1tiazol-2-in-2-(2,4-d¡fluorofenil)-1.1-difluoro-3-(1/ etrazol-1-il)propan-2-ol (11) El compuesto 11 se preparó usando las condiciones utilizadas para 4 a partir de 2-bromo-6-clorobenzo[d]tiazol: se aislaron 0.017 g como un sólido de color crema. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.73 (s, 1H), 8.03 (d, =9.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.70 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 96.6%. MS (ESI): m/z 444 [M++1].
EJEMPLO 12 Preparación de intermediarios 2-Bromo-6-(2,212-trifluoroetoxi)quinolina (l-A) A una solución agitada de 2,2,2-trifluoroetanol (10.0 g, 100 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se le agregó trietilamina (Et3N, 27.8 mL, 200 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (19.1 g, 100 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP; 10 mg) a 0 °C y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se siguió agitando 5 h más. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (100 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 200 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto H como un semisólido (25.0 g, 98.42 mmol; crudo). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.35 (q, J=8.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H). MS (ESI): m/z 256 [M+2]\ A una solución agitada de 6-hidroxiquinolina (2.0 g, 13.79 mmol) en DMF (15 mL) se le agregó K2C03 (5.71 g, 41.38 mmol) y el compuesto H (7.01 g, 27.59 mmol) a t.a. La temperatura de reacción se elevó gradualmente a 80 °C y a esta temperatura la mezcla de reacción se agitó durante 16 h más. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 (25 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc 30-35% en hexano) para producir el compuesto I (2.7 g, 11.88 mmol, 86%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.83 (dd, J=4.4, 1.8 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J=3.0, 1H), 4.50 (q, J=Q.O Hz, 2H). MS (ESI): m/z 228 [M + H]+.
A una solución agitada de I (0.6 g, 2.64 mmol) en EtOAc (25 mL) se le agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (m-CPBA; 1.14 g, 6.63 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. Después de terminarse la reacción (6 h, monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (NaHC03) (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc 75-85 % en hexano) para producir el compuesto J (0.5 g, 2.06 mmol, 77.8%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.73 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, =9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 6.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.50 (q, J=8.0 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 244 [M + H] + .
Una solución agitada del /V-óxido de quinolina J (1.0 g, 4.11 mmol) en anhídrido acético (Ac20¡ 7 mL) se calentó a 130-140 °C durante 5 h y bajo una atmósfera inerte. La mezcla resultante se enfrió a t.a., se diluyó con H20 (25 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (40 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo obtenido se mezcló con oxibromuro de fósforo (III) (POBr3; 2.95 g, 10.28 mmol), se calentó a 130-140 °C y se agitó durante 4 h bajo condiciones atmosféricas inertes. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se apagó con H20 enfriada con hielo (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc 10-15 % en hexano) para producir 2-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolina (l-A; 0.55 g, 1.79 mmol, 43.7%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J=8.0 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 307 [M + H]+. 2-Bromo-6-(trifluorometoxi)quinolina (?-?) A una solución agitada de 4-(trifluorometoxi)anilina (1.0 g, 5.6 mmol), 3-nitrobencenosulfonato de sodio (1.89 g, 8.4 mmol), ácido bórico (0.55 g, 8.9 mmol) y sulfato de hierro (II) heptahidrato (FeS04.7H20; 0.31 g, 1.1 mmol) en gliceroi (14 mL) se le agregó ácido sulfúrico concentrado (H2S04; 3.4 mL), gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 150 °C y se agitó durante 5 h. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se vació en H20 enfriada con hielo (100 mL), se hizo básica con una solución acuosa de hidróxido de sodio (NaOH) al 50% (10 mL) y se extrajo con Et20 (4 x 25 mL). La capa orgánica separada se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 12%/hexano) produjo la quinolina K como un líquido incoloro (0.95 g, 4.42 mmol, 79%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.96-8.94 (m, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.2, 4.2 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 214 [M + H]+.
A una solución agitada de K (0.95 g, 4.40 mmol) en EtOAc (10 mL) a 0 °C se le agregó m-CPBA (1.5 g, 8.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 6 h. Después de terminarse la reacción (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con CH3OH 10%/CH2CI2 produjo L como un líquido incoloro (0.72 g, 3.1 mmol, 70%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.82 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.60 (dd, J=9.4, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1H). MS (ESI): 230 [M + H] + Una solución agitada del N-óxido de quinolina L (1.0 g, 4.3 mmol) en Ac20 (10 mL) se calentó a 130-140 °C durante 5 h bajo una atmósfera inerte. La mezcla resultante se enfrió a t.a., se diluyó con H20 (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Al material crudo obtenido se le agregó POBr3 (2.2 g, 7.7 mmol) y la mezcla se calentó a 130-140 °C durante 4 h bajo condiciones atmosféricas inertes. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se apagó con H20 (50 mL) enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 10-15% /hexano) para producir el compuesto l-B como un líquido incoloro (0.55 g, 1.79 mmol, 43.7%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H). MS (ESI): 292 [M + H]+. l-C Quinolin-6-carbonitrilo (l-C) A una solución agitada de 6-bromoquinolina (2.0 g, 9.61 mmol) en piridina (30 mL) se le agregó CuCN (3.0 g, 33.6 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 200 °C y se agitó durante 8 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 enfriada con hielo (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 30%/hexano) produjo el compuesto l-C como un sólido blanco (1.25 g, 8.0 mmol, 83%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 9.08-9.05 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 3H), 7.86 (dd, .7=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H). MS (ESI): 155 [M + H]+. 1-D 6-(Difluorometil)quinolina (l-D) A una solución agitada de quinolin-6-carbaldehído (200 mg, 1.27 mmol) en CH2CI2 (10 mL) a 0 °C se le agregó trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST; 0.2 mL, 1.53 mmol) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 16 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (20 mL) y luego se apagó con una solución saturada de NaHC03 (40 mL). La capa orgánica separada se lavó con H20 enfriada con hielo (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener l-D como un líquido amarillo (100 mg, crudo). El producto se caracterizó por espectroscopia de RMN de 1H y se llevó directamente al siguiente paso sin purificación. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 9.00 (dd, =4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.84 (t, JF H = 74.0 Hz, 1H). MS (ESI): 180 [M + H]+. 5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)guinolina (I-E) A una solución agitada de la amina 5-aminoquinolina (5.0 g, 34.67 mmol) en H20 (100 mL) se le agregó bisulfato de sodio (NaHS03; 25.2 g, 242.1 mmol) a t.a., y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 36 h. La solución resultante se enfrió a t.a., se le agregó NaOH (9.7 g, 242.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 8 h. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a. y el pH se ajustó a 7.0 con ácido clorhídrico(HCI) 6 Normal (N). El precipitado se filtró, se lavó con H20 y se secó al alto vacío para obtener el alcohol deseado M como un sólido amarillo pálido (3.2 g, 22.04 mmol, 64%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.92 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, =8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.10 (br s, 1H). MS (ESI): m/z 146 [M + H]\ Una solución agitada del alcohol M (3.2 g, 22.04 mmol), 4-metilbencenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (5.6 g, 22.04 mmol) y K2C03 (9.12 g, 66.08 mmol) en DMF (40 mL) se calentó a 120 °C bajo una atmósfera inerte. Después de terminarse la reacción (16 h, monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 (30 mL) y después se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (40 ml_), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 3-8% en hexano) dio el compuesto l-E como un sólido blanco (3.2 g, 14.08 mmol, 63.9%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.44 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H). MS (ESI): m/z 228.0 [M+H]+. 4,4,5.5-Tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenin-1 ,3.2- dioxaborolano (l-F) A una solución agitada del éster boronato N (300 mg, 1.36 mmol) en DMF (10 ml_) se le agregó K2C03 (940 mg, 6.81 mmol) seguido por el compuesto H (342 mg, 1.36 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 120 °C y se agitó durante 24 h. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y se diluyó con H20 (50 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 4%/hexano) para producir l-F como un semisólido (40 mg, 13.2 mmol, 9.7%). ? RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.37 (q, J=8.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H).
I-F también se puede sintetizar en un procedimiento de dos pasos. A una solución agitada de p-bromo-fenol (1.5 g, 8.67 mmol) en DMF (15 mL) se le agregó K2C03 (6.0 g, 43.3 mmol) seguido por el compuesto tosilo H (2.2 g, 8.67 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 110 °C durante 4 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se diluyó con H20 (100 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 3%/hexano) para producir O como un semisólido (1.7 g, 6.66 mmol, 76%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.45-7.38 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.32 (q, J=8.2 Hz, 2H).
A una solución agitada de O (0.5 g, 1.96 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se le agregó bis(pinacolato)diboro (0.54 g, 2.15 mmol) seguido por acetato de potasio (KOAc; 0.576 g, 5.88 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. Después de purgar la mezcla de reacción con N2 durante 10 min, se le agregó Pd(dppf)2CI2 (72 mg, 0.09 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se calentó gradualmente a 110 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), el material volátil se evaporó bajo presión reducida; el residuo obtenido se disolvió en H20 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 3-4%/hexano) para producir l-F como un jarabe amarillo (0.28 g, 0.92 mmol, 47%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.37 (q, J=8.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H).
EJEMPLO 13 1-(6-Cloroquinolin-2-¡n-2-(2,4-dif»uorofenil)-1,1-difluoro-3-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)propan-2-ol (35) A una suspensión agitada de polvo de cobre (2.6 g, 41.23 mmol) en DMSO (25 mL) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (2.6 mL, 20.62 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera de N2. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h a t.a., se le agregó 2-bromo-6-cloroquinolina (2.5 g, 10.31 mmol) y se siguió agitando durante otras 16 h a t.a. Después de terminarse la reacción (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 3%/hexano) produjo P como un sólido blanco (2.7 g, 9.47 mmol, 91%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 3H). MS (ESI): m/z 286 [M + 1]+.
A una solución agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0.6 ml_, 4.89 mmol) en Et20 (20 mL) se le agregó n-BuLi (2.5 M en hexano; 2 mL, 4.89 mmol) a -78 °C y bajo una atmósfera de N2. Después de agitarse durante 15 min, se le agregó el éster P (0.7 g, 2.44 mmol) en Et20 (10 mL) a -78 °C, y se siguió agitando 2 h más. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir la cetona Q (0.5 g, cruda). La mezcla cruda se llevó al siguiente paso sin purificación. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.30-8.23 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H). MS (ESI): m/z 354 [M + 1]+.
A una solución agitada de la cetona Q (0.5 g, crudo) en Et20 (50 mL) se le agregó diazometano recién preparado [preparado disolviendo NMU (2 g) en una mezcla 1:1 de solución de KOH al 10% (50 mL) y Et20 (50 mL) a -5 "C, seguido por separación y secado de la capa orgánica usando KOH en lentejas]. Después de agitar durante 1 h a t.a., el material volátil se evaporó bajo presión reducida para obtener el material crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 1-3%/hexano) para producir el compuesto R como un sólido blanco (0.35 g, 0.95 mmol). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.16-8.06 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.74-7.58 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 1H), 6.87-6.68 (m, 2H), 3.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.03-3.01 (m, 1H). MS (ESI): m/z 368 [M + 1]+.
A una solución agitada del epóxido R (300 mg, 0.817 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó amoniaco acuoso (NH3; 5 mL) a t.a. La mezcla de reacción se agitó gradualmente hasta 80 °C y se agitó durante 3 h. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. El material volátil se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó entonces con H20 (25 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con CH3OH 3%/CH2CI2) produjo la amina S como un jarabe (100 mg, 0.26 mmol, 31%). H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.14-8.01 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (dd, =9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 6.82-6.70 (m, 2H), 3.85 (dd, J=14.0, 4.8 Hz, 1H), 3.30 (d, J=14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 385 [M + 1]+.
A una solución agitada de /V-formil-hidrazina (16 mg, 0.26 mmol) en CH3OH (5 mL) se le agregó ortoformiato de trietilo (0.1 mL, 0.26 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó entonces a 80 °C durante 3 h; el avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 40 °C, se le agregó S (50 mg, 0.13 mmol) y se siguió agitando durante 3 h más a 80 °C. El material volátil se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc (25 mL). La capa orgánica se lavó con H20 (25 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con CH3OH 7%/CH2CI2) para producir 35 como un semisolido incoloro (25 mg, 0.05 mmol, 44%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 5.14 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J=14.0 Hz, 1H). HPLC: 85.3%. MS (ESI): m/z 437 [M+1]+.
EJEMPLO 14 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-f1tf-tetrazol-1-il)-1-(6-(4- (2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)piridin-3-M)propan-2-ol (36) A una solución agitada de 2,5-dibromopiridina (5.0 g, 21.09 mmol) en Et20 (200 mL) se le agregó n-BuLi (2.4 M en hexano; 10.5 mL, 25.3 mmol) a -78 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h bajo una atmósfera inerte. A la mezcla de reacción se le agregó oxalato de dietilo (4.0 mL, 25.3 mmol) a -78 °C y se siguió agitando durante 10 min más. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (40 mL) y salmuera (40 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 8%/hexano) para producir el compuesto T como un líquido amarillo pálido (0.87 g, 3.37 mmol 16%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.09 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 259.2 [M+H]+.
A una solución agitada del compuesto T (180 mg, 0.69 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se le agregó DAST (140 mg, 0.87 mmol) a 0 °C y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 16 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y se lavó con H20 (50 mL) enfriada con hielo y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 6% /hexano) produjo el éster U como un líquido amarillo (105 mg, 0.37 mmol, 54%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 282 [M + 2]\ A una solución agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0.1 mL, 0.38 mmol) en Et20 (5 mL) se le agregó rc-BuLi (2.3 M en hexano; 0.16 mL, 0.38 mmol) a -78 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min bajo una atmósfera inerte. A la mezcla de reacción se le agregó una solución del éster U (90 mg, 0.32 mmol) en Et20 (5 mL) a -78 °C, y se siguió agitando durante 2 h más. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir la cetona V (0.37 g, cruda). Esta se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H R N (500 MHz, CDCI3): d 8.60 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H). MS (ESI): m/z 348 [M + H]\ A una solución agitada de la cetona V (80 mg, crudo) en Et20 (10 mL) se le agregó diazometano recién preparado [preparado disolviendo NMU (200 mg, 2.06 mmol) en una mezcla 1:1 de solución de KOH al 10% (20 mL) y Et20 (20 mL) a 0 °C, seguido por separación y secado de la capa orgánica usando KOH en lentejas] a -5 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a t a. y se siguió agitando durante 16 h más. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el epóxido crudo W (54 mg). El producto crudo fue confirmado por análisis de RMN de 1H y se usó en la siguiente reacción sin más purificación. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.37 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.28-7.2 (m, 1H), 6.87-6.78 (m, 2H), 3.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H). MS (ESI): m/z 364 [M+2]\ A una solución agitada del epóxido W (120 mg, 0.33 mmol) en THF/H20 (20 mL, 8:2) se le agregó K2C03 (137 mg, 0.99 mmol) seguido por el boronato l-F (110 mg, 0.363 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. Después de purgar la mezcla de reacción con N2 durante 45 min, se le agregó Pd(dppf)2CI2 (12 mg, 0.016 mmol) bajo una atmósfera inerte y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se diluyó con H20 (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 5-6%/hexano) para producir X como un sólido blanco (115 mg, 0.25 mmol, 75%). H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 4.42 (q, J=8.2 Hz, 2H), 3.32 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.98-2.97 (m, 1H). MS (ESI): m/z 456 [M-H]\ A una solución agitada del epóxido X (115 mg, 0.25 mmol) en DMF seca (10 mL) se le agregó 1H-tetrazol (28 mg, 0.37 mmol) seguido por K2C03 (52 mg, 0.25 mmol), a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó gradualmente hasta 65 °C y se agitó durante 20 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se diluyó con H20 enfriada con hielo (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica separada se lavó con H20 (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 45%/hexano) para producir 36 como un sólido blanquecino (48 mg, 0.09 mmol, 36%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.73 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.44 (q, J=8.2 Hz, 2H), 4.35 (s, OH). HPLC: 96.1%. MS (ESI): m/z 528 [M + H]\ EJEMPLO 15 1-(7-Cloro¡soqu¡nolin-3-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (37) A una solución agitada de clorhidrato de 2-(metilamino)acetonitrilo (4.17 g, 39.13 mmol) en CH3OH/H20 (45 mL, 2:1 v/v) se le agregó NaCN (2.1 g, 42.68 mmol), y la mezcla de reacción se mantuvo a t.a. durante 5 min. A la solución anterior se le agregó lentamente 4-clorobenzaldehído (5.0 g, 35.56 mmol) en CH3OH (30 ml_), gota a gota a la misma temperatura durante 20 min; después se elevó gradualmente la temperatura a 70 °C y se mantuvo durante 8 h. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC, EtOAc 20%/hexano), la reacción se apagó con H20 (20 ml_) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml_). El extracto combinado se lavó con H20 (25 ml_), salmuera (25 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 15-20% en hexano) para producir Y como un jarabe espeso (4.0 g, 18.21 mmol, 51%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.47 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H). MS (ESI): m/z 218 [M-H]\ Una mezcla pura del compuesto ciano Y (5.0 g, 22.76 mmol) en sulfato de dimetilo (8.6 mL, 91.04 mmol) se calentó a 120 °C bajo condiciones inertes durante 6 h. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC, EtOAc 30%/hexano), la mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se llevó directamente al siguiente paso sin purificación.
A una solución agitada de la sal metilsulfato Z (5.0 g, crudo) en CH2CI2 (50 mL) se le agregó una solución acuosa de NH3 (40 mL) bajo una atmósfera inerte a -25 °C, y la mezcla de reacción se mantuvo durante 30 min bajo las mismas condiciones. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC, EtOAc 30%/hexano), la mezcla de reacción se diluyó con H20 (40 ml_) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml_). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener AA crudo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.67 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.30 (s, 6H). MS (ESI): m/z 234 [M + H]+.
El producto crudo AA obtenido (-5.0 g) se disolvió en alcohol etílico (EtOH; 40 ml_) y se mantuvo en agitación bajo una atmósfera inerte. A esta solución agitada se le agregó sulfato de cobre (II) pentahidrato (CuS04.5H20; 7.5 g, 30.03 mmol) en H20 (40 ml_) a t.a., y la mezcla se calentó suavemente hasta la temperatura de reflujo durante 30 min. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC, EtOAc 30%/hexano), la mezcla de reacción se enfrió a t.a. y luego se filtró. El filtrado se extrajo con CH2CI2 (2 x 70 mL); el extracto combinado se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 15-20% en hexano) produjo AB (1.2 g, 6.68 mmol, 29% de rendimiento general de Y en tres pasos secuenciales). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 10.03 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 4.23 (s, 2H). MS (ESI): m/z 178 [M-H]\ A una solución agitada del benzaldehído AB (2.0 g, 11.13 mmol) en EtOH (25 mL) se le agregó 4-metoxibencilamina (PMBNH2; 1.91 g, 13.92 mmol) y una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético (TFA; 5 mol %) a t.a., y la mezcla se calentó gradualmente a temperatura de reflujo bajo una atmósfera inerte. Después de terminarse la reacción (8 h, monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido obtenido se sometió a cristalización (CH2CI2 50%/pentano) para producir el derivado de isoquinolina AC cristalino incoloro (2.0 g, 6.69 mmol, 60%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). MS (ESI): m/z 299 [M + H]+.
A una solución agitada del compuesto AC (2.0 g, 6.69 mmol) en CH2CI2 (40 mL) se le agregó TFA (20 mL) a t.a. y se puso a reflujo durante 3 h bajo condiciones inertes. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se apagó con una solución saturada de NaHC03 (40 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 mL). El extracto combinado se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó al vacío. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexano) para producir la amina AD como un sólido amarillento (1.11 g, 6.21 mmol, 93%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 6 8.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.48 (br s, 2H). MS (ESI): m/z 179 [M + H]+.
A una solución agitada de la amina AD (1.0 g, 5.60 mmol) en una solución de ácido bromhídrico (HBr) al 48% (4.8 mL) se le agregó nitrito de sodio (NaN02; 0.58 g, 8.40 mmol) en H20 (20 mL), gota a gota a 0 °C durante 15 min, y la mezcla de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 1 h. Después de terminarse la reacción (monitoreada por TLC, EtOAc 40%/hexano), la mezcla de reacción se diluyó con H20 (20 mL), se hizo básica (pH 8-9) con solución acuosa de NaOH 2 N y después se extrajo con Et20 (3 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S0 anhidro y se evaporó al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 5-10% en hexano) para producir el compuesto AE como un sólido blanquecino (0.3 g, 1.23 mmol, 22%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 242 [M+].
A una suspensión agitada de cobre-bronce (1.52 g, 8.25 mmol) en DMSO (10 mL) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (0.55 mL, 4.13 mmol) a t.a. Después de agitarse a t.a. durante 1 h, se le agregó en porciones el compuesto AE (0.5 g, 2.06 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h bajo una atmósfera inerte. Después de terminarse la reacción (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (50 mL), se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con CH2CI2 (3 x 50 mL). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 5-10% en hexano) para producir el éster AF como un jarabe espeso (0.25 g, 0.87 mmol, 42%). H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 286 [M + H]+.
A una solución agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenceno (68 mg, 0.35 mmol) en Et20 (6 mL) se le agregó n-BuLi (1.6 M en hexano; 0.22 mL, 0.35 mmol), gota a gota a -78 °C y bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó durante 20 min. A la mezcla de reacción a -78 °C se le agregó una solución del éster AF (100 mg, 0.35 mmol) en Et20 (5 mL), y se siguió agitando a la misma temperatura durante 1 h y después a t.a. durante 15 min. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir la cetona AG (100 mg, crudo). El material crudo se llevó al siguiente paso sin más purificación. MS (ESI): m/z 354 [M+H]+.
A una solución agitada de la cetona AG (500 mg, crudo) en Et20 (25 mL) se le agregó diazometano recién preparado [preparado disolviendo NMU (1.0 g, 9.71 mmol) en una mezcla de solución acuosa de KOH al 10% (50 mL) y Et20 (25 mL) a 0 °C, seguido por separación y secado de la capa orgánica usando KOH en lentejas] a 0 °C, y la mezcla de reacción se mantuvo a 0 °C-t.a. durante 4 h. El avance de la reacción se monitoreó por TLC (EtOAc 20%/hexano). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir el producto crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 10-15% en hexano), seguido por HPLC preparativa para producir el epóxido AH (70 mg, 0.19 mmol, 13% desde el éster AF en dos pasos). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 1H), 6.79-6.62 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 3.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J=5.0 Hz, 1H). HPLC: 99.9%. MS (ESI): m/z 368 [M + H]+.
A una solución agitada del epóxido AH (70 mg, 0.19 mmol) en DMF seca (5 mL) se le agregó 1 V-tetrazol (20 mg, 0.28 mmol) seguido por K2C03 (26.3 mg, 0.19 mmol), a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó gradualmente hasta 65 °C y se agitó durante 16 h; el avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H20 enfriada en hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 40-45% en hexano) para producir 37 como un sólido blanquecino (32 mg, 0.07 mmol, 38%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 5.62 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 99.9%. MS (ESI): m/z 438 [M + H]+.
EJEMPLO 16 1-(6-Bromoquinoxalin-2-il)-2-(2.4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- MH-tetrazol-1-mpropan-2-ol (38) A 6-bromoquinoxalin-2(1 H)-ona (250 mg, 1.11 mmol) se le agregó POBr3 (500 mg, 2.61 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 130 °C y se agitó durante 2 h. Después de terminarse la reacción (según la TLC), la mezcla de reacción se enfrió a O °C, se neutralizó con una solución saturada de NaHC03 (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 10%/hexano) produjo el compuesto Al como un sólido blanquecino (160 mg, 0.55 mmol, 50%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H).
A una suspensión agitada de cobre-bronce (380 mg, 2.08 mmol) en DMSO (2 mL) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (0.15 mL, 1.04 mmol) a t.a., y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le agregó una solución del compuesto Al (150 mg, 0.52 mmol) en DMSO (3 mL) y se siguió agitando 16 h más a t.a. Después de terminarse la reacción (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 20% /hexano) produjo el éster AJ como un sólido blanquecino (120 mg, 0.34 mmol, 69%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 9.22 (s, 1H), 8.34 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 331 [M]+.
A una solución agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0.1 mL, 0.36 mmol) en Et20 (5 mL) se le agregó n-BuLi (solución 1.6 M en hexano; 0.22 mL, 0.36 mmol) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 30 min bajo una atmósfera inerte. A la mezcla de reacción a -78 °C se le agregó una solución del éster AJ (0.31 g, 0.94 mmol) en Et20 (5 mL) y se siguió agitando durante 5 min más. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (40 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (40 mL) y salmuera (40 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 20% /hexano) produjo la cetona AK como un sólido blanquecino (0.1 g, 0.65 mmol, 69%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 9.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22-7.88 (m, 3H), 7.10-6.92 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H). MS (ESI): m/z 399 [M]+.
A una solución agitada de la cetona AK (0.35 g, 0.87 mmol) en Et20 (15 mL) se le agregó diazometano recién preparado [preparado disolviendo NMU (1.27 g, 12.5 mmol) en una mezcla 1:1 de solución de KOH al 10% (10 mL) y Et20 (10 mL) a 0 °C, seguido por separación y secado de la capa orgánica usando KOH en lentejas] a 0 °C, y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se siguió agitando durante 4 h más. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 10%/hexano) produjo el epóxido AL como un jarabe amarillo (0.24 g, 0.74 mmol, 85%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.99 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.96-7.85 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 3.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J=5.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 414 [M + H]+.
A una solución agitada del epóxido AL (140 mg, 0.34 mmol) en DMF seca (5 mL) se le agregó 1H-tetrazol (36 mg, 0.61 mmol) seguido por K2C03 (56 mg, 0.45 mmol), a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó gradualmente hasta 65 °C y se agitó durante 16 h. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con H20 enfriada con hielo (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (40 mL) y salmuera (40 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 40%/hexano) produjo 38 como una goma espesa incolora (30 mg, 0.06 mmol, 18.4%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06-7.93 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 5.81 (s, OH), 5.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 96.5%. MS (ESI): m/z 485 [M+2]+.
EJEMPLO 17 1-(5-(4-(Difluorometoxi)fenil)piraz¡n-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (39) A una solución agitada de 4-bromofenol (5 g, 28.90 mmol) en acetonitrilo (350 mL) se le agregó una solución de KOH (32.5 g, 580.35 mmol) en H20 (350 mL) a 0 °C y la mezcla se mantuvo así durante 5 min. A esta mezcla se le agregó lentamente (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (9.25 mL, 52.02 mmol) a la misma temperatura durante 15 min (reacción exotérmica), y la mezcla se dejó agitando a t.a. Después de agitarse durante 10 h a t.a., la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con H20 (40 mL) y salmuera (40 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 5-10% en hexano) produjo A (3.0 g, 13.45 mmol, 46%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.48 (t, JF.H=74.0 Hz, 1H).
A una solución agitada del derivado bromofenol AM (2.0 g, 8.97 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) se le agregó bis(pinacolato)diboro (2.28 g, 8.97 mmol) y KOAc (2.64 g, 26.90 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se desgasificó durante 20 min purgando con argón. A esta solución se le agregó Pd(dppf)2CI2 (0.33 g, 0.45 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 10 min más. La mezcla de reacción se calentó entonces a 80 °C y se agitó durante 3 h a esta temperatura. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. Después, la mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc (30 mL). La solución resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró entonces al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 5-10% en hexano) para producir AN (1.72 g, 6.37 mmol, 71%). H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.54 (t, JF. H=74.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H).
Una solución en agitación de 2,5-dibromopirazina (1.32 g, 5.55 mmol), el boronato AN (1.5 g, 5.55 mmol) y K2C03 (2.27 g, 16.45 mmol) en THF-H20 (4:1; 25 mL) a t.a., se desgasificó purgándola con argón durante 20 min. A esta solución se le agregó Pd(dppf)2CI2 (0.4 g, 0.55 mmol) y la mezcla se desgasificó 10 min más. La mezcla de reacción resultante se mantuvo a la misma temperatura durante 18 h; el avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 5-10% en hexano) produjo AO (0.9 g, 2.99 mmol, 54%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.58 (t, JF.H=74.0 Hz, 1H).
A una suspensión agitada de polvo de cobre (770 mg, 12.12 mmol) en DMSO (8 mL) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (0.77 mL, 6.0 mmol) a t.a., y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le agregó una solución del compuesto AO (900 mg, 2.99 mmol) en DMSO (2 mL) y se siguió agitando durante 18 h más a t.a. Después de terminarse la reacción (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La almohadilla de Celite® se lavó con CH2CI2 (3 x 50 mL). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 8% en hexano) para producir el éster AP (600 mg, 1.74 mmol, 58%). 'H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.02 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.60 (t, JF.H=73.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 345 [M + H]+.
A una solución agitada de 1 -bromo-2,4-difluorobenceno (196 mg, 1.01 mmol) en Et20 (10 mL) se le agregó n-BuLi (2.5 M en hexano; 0.43 mL, 1.01 mmol) gota a gota a -78 °C bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó durante 40 min. A la mezcla de reacción a -78 °C se le agregó una solución del éster AP (350 mg, 1.01 mmol) en THF (5 mL), y se siguió agitando durante 10 min más. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir la cetona AQ (350 mg, cruda). El producto crudo AQ fue confirmado por análisis de RMN de 1H y se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.60 (t, JF. H=73.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 413 [M+H]+.
A una solución agitada de la cetona AQ (350 mg, cruda) en Et20 (15 mL) se le agregó diazometano recién preparado [preparado disolviendo NMU (438 mg, 4.25 mmol) en una mezcla de solución acuosa de KOH al 10% (50 mL) y Et20 (25 mL) a 0 °C, seguido por separación y secado de la capa orgánica usando KOH en lentejas] a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a t.a. durante otros 30 min. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 15-20% en hexano) produjo el epóxido AR (160 mg, 0.37 mmol, 37% desde el éster AP en dos pasos). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.60 (t, JF-H = 73.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J=5.0 Hz, 1H).
A una solución agitada de! epóxido AR (160 mg, 0.37 mmol) en DMF seca (5 mL) se le agregó 1 /-/-tetrazol (40 mg, 0.57 mmol) seguido por K2C03 (52 mg, 0.37 mmol), a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó gradualmente hasta 65 °C y se agitó durante 18 h. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con H20 enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc 45-50% en hexano) para producir 39 como un sólido blanco (60 mg, 0.12 mmol, 32%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.89 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.60 (t, JF,H = 73.0 Hz, 1H), 6.01 (s, OH), 5.64 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J=15.0 Hz, 1H). HPLC: 95.07%. MS (ESI): m/z 497 [M + H]+.
Los compuestos 40-48 de la tabla 1 se prepararon usando las mismas condiciones que para el compuesto 39, a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente o intermediarios preparados (que se anotan en la tabla 1).
EJEMPLO 18 Separación de los enantiómeros de 42 por HPLC preparativa quiral Los enantiómeros de 42 (300 mg, 0.58 mmol) se separaron por HPLC preparativa usando una columna CHIRALPAK IC® (250 x 20 mm, 5 µ??) con fase móvil (A): n-hexano, (B): EtOH (A:B=90:10) y velocidad de flujo 15 mL/min, para obtener 42(+)como un sólido blanco (90 mg, 0.17 mmol, 30%).
Datos analíticos HPLC quiral: 100% e.e., tR = 15.22 min (columna CHIRALPAK IC®, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A): n-hexano, (B): EtOH (A:B=90:10); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) Rotación óptica [a]D25: +33.04° (c= 0.1% en CH3OH). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.97 (s, OH), 5.64 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J=15.0 Hz, 1H). HPLC: 99.78%. MS (ESI): m/z 515 [M + H] + .
EJEMPLO 19 1-(5-Cloropirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1.1-difluoro-3-(1^-tetrazol-1-il)propan-2-ol (49) A una suspensión agitada de polvo de cobre (3.0 g, 46.51 mmol) en DMSO (10 mL) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (4.7 g, 23.15 mmol) a t.a., y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h bajo una atmósfera inerte. A la mezcla de reacción se le agregó una solución de 2-bromo-5-cloropirazina (3.0 g, 15.54 mmol) en DMSO (20 mL) y se siguió agitando durante otras 16 h a t.a. Después del consumo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de NH CI (40 mL), se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con CH2CI2 (3 x 25 mL). El filtrado recogido se lavó con H20 (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc 20% /hexano) produjo el éster AS como un líquido (1.12 g, 4.73 mmol, 31%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 4.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
A una solución agitada de 1 -bromo-2,4-difluorobenceno (0.98 g, 5.08 mmol) en Et20 (20 mL) se le agregó gota a gota n-BuLi (1.6 M en hexano; 3.2 mL, 5.08 mmol) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción a -78 °C se le agregó una solución del compuesto AS (0.6 g, 2.54 mmol) en Et20 (8 mL) y se siguió agitando durante 5 min más. Después del consumo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (40 mL) y salmuera (40 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir la cetona AT (0.7 g, cruda), que se llevó a la siguiente reacción sin más purificación. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H).
A una solución agitada de la cetona AT (0.6 g, cruda) en Et20 (10 mL) se le agregó diazometano recién preparado [preparado disolviendo NMU (1.0 g, 9.70 mmol) en KOH ac. 10% (50 mL) y Et20 (50 mL) a 0 °C, seguido por separación y secado de la capa orgánica usando KOH en lentejas] a 0 °C, y se siguió agitando durante 30 min a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 16 h. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 20%/hexano) para producir el epóxido AU como un semisólido (0.27 g, 0.84 mmol, 33% por los dos pasos a partir del compuesto AS). H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 3.43 (d, =5.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J=5.0 Hz, 1H).
A una solución agitada del epóxido AU (200 mg, 0.62 mmol) en DMF seca (6 mL) se le agregó 1H-tetrazol (65 mg, 0.93 mmol) y K2C03 (86 mg, 0.62 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó gradualmente hasta 70 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener una mezcla cruda. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 45%/hexano) para producir 49 como un sólido blanquecino (15 mg, 0.038 mmol, 6.2%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H), 5.63 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.23 (s, OH), 5.15 (d, J=14.0 Hz, 1H). HPLC: 95.27%. MS (ESI): m/z 390 [M+2]+.
EJEMPLO 20 2-(2.4-Difluorofenin-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)- irazin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (50) y 2-(2,4- Difluorofenil)-1 ,1-difluoro-1 -(5-((4-fluorofen¡l)et¡nil)pirazin-2-il)-3- (2 -tetrazol-2-¡npropan-2-ol (51 ) A una solución agitada del epóxido AU (94 mg, 0.29 mmol), 1- etinil-4-fluorobenceno (57 mg, 0.47 mmol), Et3N (0.1 mL, 0.72 mmol) en THF (15 mL), se le agregó yoduro de cobre (I) (Cul; 3 mg, 0.015 mmol) a t.a. Después de purgar la mezcla de reacción con gas inerte durante 10 min, se le agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (Pd (PPh3)2CI2; 10.4 mg, 0.15 mmol) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó gradualmente hasta 70 °C y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con EtOAc (4 x 15 mL). El filtrado se lavó con H20 (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 20%/hexano) para producir el compuesto AV como un sólido amarillo pálido (40 mg, 0.099 mmol, 33%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.74 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.63 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 3.46 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.01 (d, J=4.5 Hz, 1H).
A una solución agitada de epóxido AV (260 mg, 0.65 mmol) en DMF seca (10 mL) se le agregó secuencialmente K2C03 (90 mg, 0.65 mmol) y 1 H-tetrazol (70 mg, 0.97 mmol) a t.a. bajo y una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó gradualmente hasta 65 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La capa orgánica separada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice produjo 51 como un sólido blanquecino (15 mg, 0.03 mmol, 4.6%) (eluyendo con EtOAc 25%/hexano) y 50 como un sólido pardo claro (30 mg, 0.06 mmol, 9.2%) (eluyendo con EtOAc 35%/hexano). 50: 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.63-7.60 (dd, J=13.5, 7.5 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 5.64 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.61 (s, OH), 5.17 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 93.5%. MS (ESI): m/z 472 [M-H]\ 51: 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.02 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.10 (s, OH). HPLC: 98.3%. MS (ESI): m/z 472 [M-H]\ EJEMPLO 21 2-(2,4-Difluorofenil)-1.1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-in-3-(1H-tetrazol-1-inpropan-2-ol (52) A una solución agitada de 50 (25 mg, 0.053 mmol) en EtOAc (10 ml_) se le agregó paladio al 10% sobre carbón (Pd/C; 5 mg) bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h bajo la atmósfera de H2 (presión del balón). Después del consumo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con EtOAc (3 x 10 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 30%/hexano) produjo 52 como un semisolido pardo (22 mg, 0.046 mmol, 88%). H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.72 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.08 (s, OH), 5.59 (d, .7=14.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.15 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.0 Hz, 2H). HPLC: 88.8%. MS (ESI): m/z 477 [M+H]+.
EJEMPLO 22 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2- il)-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ol (531 A una solución agitada de 51 (30 mg, 0.063 mmol) en EtOAc (10 mL) se le agregó Pd 10% /C (6 mg) bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó a t a. durante 2 h bajo una atmósfera de H2 (presión del balón). Después del consumo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con EtOAc (3 x 10 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 53 como un semisólido pardo (23 mg, 0.05 mmol, 76%). H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.95 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.32 (s, OH), 3.15 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.5 Hz, 2H). HPLC: 91.7%. MS (ESI): miz 477 [M + H] + . 2-(2.4-Difluorofenin-1.1-difluoro-3-(1^-tetrazol-1-il)-1-(6- (trifluorometoxi)quinoxalin-2-il)propan-2-ol (54) A una solución agitada de 2-nitro-5-(trifluorometoxi)anilina (5.0 g, 22.5 mmol) en EtOH (50 mL) se le agregó Pd 10% /C (1.2 g) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 h a t.a. bajo una atmósfera de H2. Después del consumo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con EtOAc (3 x 50 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto AW como un jarabe anaranjado (4.0 g, 20.83 mmol, 93%). H RMN (500 MHz, DMSO-de): d 6.50-6.45 (m, 2H), 6.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.76-4.75 (br s, 4H). MS (ESI): m/z 194 [M+2]+.
A una solución agitada del compuesto AW (4.0 g, 20.83 mmol) en CH3OH (40 mL) se le agregó ácido 2-oxoacético (2.3 mL, 20.83 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 24 h. Después del consumo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se diluyó con H20 (50 mL) y se agitó durante 5 min. El sólido precipitado se filtró y se lavó con H20 (3 x 50 mL). El sólido crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 30%/hexano) para producir el compuesto AX como un sólido amarillo pálido (1.4 g, 6.08 mmol, 29.8%). H RMN (500 MHz, DMSO-c/6): d 12.6 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 230 [M + H]+.
Al compuesto AX (0.85 g, 3.69 mmol) se le agregó POBr3 (2.1 g, 7.34 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 130 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 enfriada con hielo (30 mL), se hizo básica (pH ~8) usando una solución saturada de NaHC03 (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 2% /hexano) produjo el compuesto AY como un sólido blanquecino (0.65 g, 2.22 mmol, 65%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.89 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 295.9 [M + 2] + .
A una suspensión agitada de polvo de cobre (0.56 g, 0.89 mmol) en DMSO (10 mL) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (0.9 g, 4.45 mmol), y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. A la mezcla de reacción resultante se le agregó el compuesto AY (0.65 g, 2.22 mmol) y se siguió agitando durante 16 h a t.a. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 2% /hexano) produjo el éster AZ como un jarabe amarillo pálido (0.55 g, 1.63 mmol, 73.6%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.26 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H).
A una solución agitada de 1 -bromo-2,4-difluorobenceno (0.27 mL, 2.45 mmol) en Et20 (5 mL) se le agregó n-BuLi (1.6 M en hexano; 1.5 mL, 2.45 mmol) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 30 min bajo una atmósfera inerte. A la mezcla de reacción a -78 °C se le agregó una solución del éster AZ (0.55 g, 1.63 mmol) en THF (5 mL) y se siguió agitando durante 1 h más. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (25 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 5%/hexano) para producir la cetona BA como un jarabe amarillo (0.4 g, 0.98 mmol, 60%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.34 (s, 1H), 8.12-8.11 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H). MS (ESI): 405 [M+H]+.
A una solución agitada de la cetona BA (0.4 g, 0.99 mmol) en Et20 (15 mL) se le agregó diazometano recién preparado [preparado disolviendo NMU (509 mg, 4.95 mmol) en una mezcla 1:1 de solución de KOH al 10% (40 mL) y Et20 (40 mL) a 0 °C, seguido por separación y secado de la capa orgánica usando KOH en lentejas] a 0 °C, y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a t.a., y se siguió agitando durante 4 h más. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), el material volátil se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 2%/hexano) para producir el epóxido BB como un jarabe amarillo (0.29 g, 0.69 mmol, 70%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.02 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 3.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J=5.0 Hz, 1H). MS (ESI): 419 [M + H]+.
A una solución agitada del epóxido BB (0.29 g, 0.69 mmol) en DMF seca (5 mL) se le agregó la sal de sodio de tetrazol (95 mg, 1.03 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó gradualmente hasta 65 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se diluyó con H20 enfriada con hielo (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 30%/hexano) para producir 54 como un sólido blanquecino (140 mg, 0.28 mmol, 41.4%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.04 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 5.73 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.67 (s, OH), 5.21 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 98.3%. MS (ESI): m/z 489 [M+H]+.
El compuesto 55 de la tabla 1 se preparó usando las mismas condiciones que para el compuesto 54, a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente o intermediarios preparados (que se anotan en la tabla 1 ).
EJEMPLO 24 2-(2.4-Difluorofenil)-1.1-difluoro-3-(1 -tetrazol-1-¡l)-1-(6-(4- (trifluorometil)fenil)piridazin-3-il)propan-2-ol (56) A una solución agitada de 3,6-dibromopiridazina (200 mg, 0.84 mmol) y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (159.7 mg, 0.84 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (DME; 12 mL) se le agregó carbonato de sodio 1M (Na2C03; 1.2 mL, 1.26 mmol) a t.a., y la mezcla se desgasificó purgando con argón durante 30 min. A la mezcla de reacción resultante se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4; 29.1 mg, 0.025 mmol), y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min a t.a. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con H20 (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (40 mL) y salmuera (40 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 12% /hexano) produjo una mezcla de productos mono- y bis-acoplados BC (150 mg, proporción 2:1), que se llevó al siguiente paso sin separación (Nota: los dos compuestos se eluyeron al mismo Rf; todos los protones característicos se observaron en el espectro de RMN de 1H). MS (ESI): 303 [M + H]+.
A una suspensión agitada de polvo de cobre (0.75 g, 11.81 mmol) en DMSO (3 mL) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (1.2 g, 5.92 mmol) a t.a., y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le agregó una solución del compuesto BC (0.9 g, mezcla) en DMSO (7 mL) y se siguió agitando durante 18 h más a t.a. Después de terminarse la reacción (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 15% /hexano) produjo BD crudo (0.7 g, como una mezcla), que se llevó al siguiente paso sin separación (Nota: todos los protones característicos se observaron en el espectro de RMN de 1H). LC-MS: 347.8 [M + H]+ a tR 4.99 (73.75% de pureza).
A una solución agitada de 1 -bromo-2,4-difluorobenceno (83.67 mg, 0.43 mmol) en THF (5 mL) se le agregó n-BuLi (1.6 M en hexano; 0.27 mL, 0.43 mmol) a -78 °C y se agitó durante 1 h bajo una atmósfera inerte. A la mezcla de reacción a -78 °C se le agregó una solución del éster BD (100 mg, crudo) en THF (3 mL) y se siguió agitando durante otras 2 h. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para producir la cetona BE (100 mg, crudo). La mezcla se llevó al siguiente paso sin purificación.
(Nota: todos los protones característicos se observaron en el espectro de RMN de H). MS (ESI): 415 [M + H]+.
A una solución agitada de la cetona BE (100 mg, crudo) en Et20 (20 mL) se le agregó diazometano recién preparado [preparado disolviendo NMU (240 mg, 2.41 mmol) en una mezcla 1:1 de solución de KOH al 10% (40 mL) y Et20 (40 mL) a 0 °C, seguido por separación y secado de la capa orgánica usando KOH en lentejas] a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a t.a. y se siguió agitando durante 5 h más. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir BF (60 mg, crudo). La mezcla cruda obtenida se llevó al siguiente paso sin purificación (Nota: todos los protones característicos se observaron en el espectro de RMN de 1H). MS (ESI): 429.9 [M + H] + A una solución agitada del epóxido BF (60 mg, crudo) en DMF seca (4 mL) se le agregó 1 H-tetrazol (19.25 mg, 0.27 mmol) seguido por K2C03 (19.25 mg, 0.14 mmol), a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó gradualmente hasta 65 °C y se agitó durante 20 h. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con H20 enfriada con hielo (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo obtenido se purificó por TLC preparativa (eluyendo con EtOAc 40%/hexano; Rf=0.2) para producir 56 como un semisólido incoloro (11.5 mg, 0.02 mmol). 1H RMN (500 MHz, CDC ): d 8.80 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 3H), 5.70 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 97.6%. MS (ESI): m/z 499.4 [M + H] + .
Los compuestos 57 y 58 de la tabla 1 se prepararon usando las mismas condiciones que para el compuesto 56 partiendo de materiales iniciales disponible comercialmente (que se anotan en la tabla 1).
EJEMPLO 25 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-in-1-(6-vinil- quinoxalin-2-il)propan-2-ol (59) A 6-bromoquinoxalin-2(1 H)-ona (1.0 g, 4.44 mmol) se le agregó POBr3 (2.54 g, 8.88 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 130 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se neutralizó con una solución saturada de IMaHC03 a 0 °C y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 10%/hexano) produjo el compuesto BG como un sólido blanquecino (2.5 g, 9.0 mmol, 40%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H).
A una suspensión agitada de polvo de cobre (0.77 g, 12.1 mmol) en DMSO (15 mL) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (1.23 g, 6.09 mmol) a t.a., y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le agregó una solución del compuesto BG (0.85 g, 3.04 mmol) en DMSO (5 mL) y se siguió agitando durante 16 h más a t.a. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 20%/hexano) produjo el éster BH como un sólido blanquecino (0.53 g, 1.6 mmol, 53%). H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.22 (s, 1H), 8.34 (dd, =8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 332 [M + H]\ A una solución agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0.32 g, 1.66 mmol) en Et20 (30 mL) se le agregó n-BuLi (1.6 M en hexano; 0.1 mL, 1.66 mmol) a -78 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min bajo una atmósfera inerte. A la mezcla de reacción a -78 °C se le agregó una solución del éster BH (0.55 g, 1.66 mmol) en Et20 (10 mL) y se siguió agitando durante 5 min más. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH CI (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (25 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 20%/hexano) produjo la cetona Bl como un sólido blanquecino (0.58 g, 1.46 mmol, 88%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 9.31 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22-7.88 (m, 3H), 7.10-6.92 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H). MS (ESI): m/z 400 [M + H]+.
A una solución agitada de la cetona Bl (0.59 g, 1.46 mmol) en Et20 (10 mL) se le agregó diazometano recién preparado [preparado disolviendo NMU (0.75 g, 7.3 mmol) en una mezcla 1:1 de solución de KOH al 10% (20 mL) y Et20 (20 mL) a 0 °C, seguido por separación y secado de la capa orgánica usando KOH en lentejas] a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a t.a. y se siguió agitando durante 4 h más. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 10%/hexano) produjo el epóxido BJ como un jarabe amarillo (0.53 g, 1.28 mmol, 88%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.99 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.96-7.85 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 3.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J=5.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 414 [M + H]+.
Una solución agitada del compuesto BJ (0.32 g, 0.72 mmol) y tetravinil-estaño (0.115 g, 0.72 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml_) se desgasificó purgando con gas inerte durante 10 min a t.a. A la mezcla de reacción se le agregó Pd(PPh3)4 (0.08 g, 0.073 mmol) y la mezcla se desgasificó otros 10 min a t.a. La mezcla de reacción se agitó entonces durante 3 h a 70 °C. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se enfrió a t.a., se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el material crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 7% /hexano) produjo el compuesto BK como un líquido incoloro (0.15 g, 0.41 mmol, 57%). Este material contenía algunas impurezas de estaño y se usó en el siguiente paso sin más purificación. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.95 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 8.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.04 (d, J=M.5 Hz, 1H), 5.55 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J=5.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 361 [M+H]\ A una solución agitada del epóxido BK (150 mg, 0.41 mmol) en DMF seca (10 mL) se le agregó 1H-tetrazol (43 mg, 0.61 mmol) seguido por K2C03 (57 mg, 0.41 mmol), a t.a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó gradualmente hasta 65 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se diluyó con H20 enfriada con hielo (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (30 ml_) y salmuera (30 ml_), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 40%/hexano) produjo 59 como un jarabe espeso incoloro (35 mg, 0.08 mmol, 20%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.5 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.06 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J=11 Hz, 1H) 5.21 (d, J=14.5 Hz, 1H). HPLC: 94%. MS (ESI): m/z 431 [M + H]+.
EJEMPLO 26 2-(2,4-Difluorofenil)-1.1-difluoro-3-f1^-tetrazol-1-il)-1-(4'-(2,2,2- trifluoroetoxi) bifenil-4-il)propan-2-ol (60) A una suspensión de polvo de cobre (1.8 g, 28.3 mmol) en DMSO (20 mL) se le agregó 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (1.8 mL, 14.13 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a t.a. bajo una atmósfera inerte. A la solución resultante se le agregó 1-bromo-4-yodobenceno (2.0 g, 7.07 mmol) y se siguió agitando durante 10 h a t.a. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI (30 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 2.5%/hexano) produjo el éster BL como un líquido (2.1 g, 7.53 mmol, 72%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, .7=9.0 Hz, 2H), 4.30 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H).
A una solución agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenceno (0.2 mL, 1.79 mmol) en Et20 (5 mL) se le agregó n-BuLi (1.6 M en hexano; 1.1 mL, 1.79 mmol) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 30 min bajo una atmósfera inerte. A la mezcla de reacción a -78 °C se le agregó una solución del éster BL (500 mg, 1.79 mmol) en Et20 (5 mL) y se siguió agitando durante 2 h más. Después del consumo completo del material inicial (según la TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 3%/hexano) produjo la cetona BM como un líquido amarillo pálido (400 mg, 1.15 mmol, 64%). H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.85-7.80 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H).
A una solución agitada de la cetona BM (1.7 g, 4.91 mmol) en Et20 (15 mL) se le agregó diazometano recién preparado [preparado disolviendo NMU (2.5 g, 24.56 mmol) en una mezcla 1:1 de solución de KOH al 10% (25 mL) y Et20 (25 mL) a 0 °C, seguido por separación y secado de la capa orgánica usando KOH en lentejas] a -5 °C, y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a t.a. y se siguió agitando durante 16 h más. El avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se concentró entonces bajo presión reducida para obtener el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 2-3%/hexano) produjo el epóxido BN como un semisólido (1.5 g, 4.9 mmol, 88%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.55-7.51 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.86-6.71 (m, 2H), 3.25 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H).
A una solución agitada del epóxido BN (100 mg, 0.33 mmol) en THF-H20 (15 mL, 8:2 v/v) se le agregó secuencialmente Na2C03 (90 mg, 0.83 mmol) y el boronato l-F (120 mg, 0.33 mmol) a t.a. y bajo una atmósfera inerte. Después de purgar la mezcla de reacción con nitrógeno durante 10 min, se le agregó Pd(dppf)2CI2 (68 mg, 0.083 mmol) bajo una atmósfera inerte, y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., se diluyó con H20 (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 3-4%/hexano) para producir BO como un sólido blanco (110 mg, 0.26 mmol, 86%). H RMN (200 MHz, CDCI3): d 7.62-7.43 (m, 5H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 2H), 4.40 (q, J=8.0 Hz, 2H), 3.28 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H). MS (ESI): m/z 455 [M-H]-.
A una solución agitada del epóxido BO (120 mg, 0.26 mmol) en DMF seca (5 mL) se le agregó 1 H-tetrazol (28 mg, 0.39 mmol) seguido por K2C03 (73 mg, 0.52 mmol), a t a. y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se agitó gradualmente hasta 65 °C y se agitó durante 8 h; el avance de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H20 agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La capa orgánica separada se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc 30%/hexano) para producir 60 como un sólido amarillo pálido (20 mg, 0.04 mmol, 15%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.65 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 5.70 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.42-4.37 (q, J=8.0 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 527 [M+H]+.
El compuesto 61 de la tabla 1 se preparó usando las mismas condiciones que para el compuesto 60 partiendo de materiales iniciales disponibles comercialmente (que se anotan en la tabla 1).
Especificaciones de HPLC, Método A Columna: Aquity BEH C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 pm) Fase móvil: A) Acetonitrilo; B) TFA acuoso al 0.025% Velocidad de flujo: 0.50 mL/min Tiempo (min) / %B: 0.01/90, 0.5/90, 3/10, 6/10 Tabla 1 Estructuras de compuestos de ejemplo Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 2 Datos analíticos de los compuestos de ejem plo de la tabla 1 Tabla 2 (Continuación) Tabla 2 (Continuación) EJEMPLO 27 Actividad de metaloenzima A. Concentración inhibitoria mínima (CIM) (C. albicans) Los compuestos de la presente descripción se evaluaron por su capacidad para inhibir el crecimiento de cepas comunes del hongo C. albicans, usando un procedimiento estandarizado (CLSI M27-A2).
Se prepararon en DMSO soluciones de reserva de los compuestos de prueba y estándares a 1,600 µ2???? (C. albicans). Se prepararon once diluciones seriadas a la mitad de los compuestos en placas de 96 pocilios en RPMI + MOPS. Las escalas de concentración de la prueba fueron 8-0.001 µ9/??? (C. albicans). Se prepararon suspensiones de células de C. albicans y se añadieron a cada pocilio a concentraciones de aproximadamente 3.7 x 103 unidades formadoras de colonia por mililitro (UFC/mL). Toda la prueba se hizo por duplicado. Las placas inoculadas se incubaron por aproximadamente 48 horas a 35 ± 1°C. Al final de la incubación, los pocilios de cada placa se evaluaron visualmente para determinar la presencia de crecimiento del hongo.
Para fluconazol y los compuestos de prueba, la CIM fue la concentración a la cual el crecimiento fue reducido significativamente (aproximadamente 50% de reducción). Para voriconazol, la CIM fue la concentración que redujo el crecimiento de C. albicans en 50% (según CLSI, M27-A2). Para propósitos de control de calidad, el aislado de C. krusei ATCC 6258 (4.0 x 103 UFC/mL) se incluyó en el ensayo de VOR. Este aislado no exhibió crecimiento rezagado alguno contra el voriconazol; por lo tanto, la CIM fue la concentración a la cual fue completamente inhibido el crecimiento.
B. Inhibición de las enzimas citocromo P450 del hígado Se prepararon por separado soluciones de cada compuesto de prueba a concentraciones de 20000, 6000, 2000, 600, 200 y 60 µ? mediante dilución en serie con DMSO:MeCN (50:50 v/v). Las soluciones individuales del compuesto de prueba se diluyeron entonces 20 veces con DMSO:MeCN:agua desionizada (5:5:180 v/v/v) hasta concentraciones de 1000, 300, 100, 30, 10 y 3 µ?. Se prepararon mezclas de inhibidores de isozima (sulfafenazol, tranilcipromina y ketoconazol como inhibidores específicos de las isozimas 2C9, 2C19 y 3A4, respectivamente) que contenían a cada inhibidor a concentraciones de 6000, 2000, 600, 200, 60, 20, 6 y 2 µ? medíante dilución en serie con DMSO:ACN (50:50 v/v). Las soluciones mixtas de inhibidores se diluyeron entonces 20 veces con DMSO:MeCN:agua desionizada (5:5:180 v/v/v) hasta concentraciones de 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3 y 0.1 µ?. El por ciento de disolvente orgánico atribuible al compuesto de prueba o mezcla de inhibidor en la mezcla de reacción final, fue de 2% v/v.
Una suspensión de microsomas hepáticos humanos reunidos (20 mg/mL) se diluyó con amortiguador de fosfato para obtener una suspensión de 5 mg/mL. Se preparó una solución de NADPH en amortiguador de fosfato a una concentración de 5 mM. Se prepararon soluciones de reserva separadas de cada substrato en DMSO:MeCN (50:50 v/v), se mezclaron, y se diluyeron en amortiguador de fosfato para obtener una solución individual que contenía cada substrato a cinco veces su concentración de Km determinada experimentalmente. El por ciento de disolvente orgánico atribuible a la mezcla de substrato en la mezcla de reacción final, fue de 1% v/v.
La solución de substrato y la suspensión de microsomas se combinaron a una relación en volumen de 1:1, se mezclaron, y se distribuyeron en pocilios de reacción de una placa de PCR. El compuesto de prueba individual o las soluciones de inhibidor combinadas a cada concentración se agregaron a los pocilios y se mezclaron mediante ciclos repetitivos de aspiración-dispensación. Para los controles activos se añadió la solución de amortiguador de fosfato blanco en lugar de la solución del compuesto de prueba. Se dejó que las mezclas de reacción se equilibraran a 37°C por aproximadamente dos minutos antes de que se añadiera la solución de NADPH para iniciar la reacción, seguido de mezclado de la mezcla de reacción con la pipeta. Diez minutos después de la adición de NADPH, las mezclas de reacción se apagaron con acetonitrilo frío. Las muestras se mezclaron mediante agitación orbital por aproximadamente un minuto y se centrifugaron a 2900 RCF por diez minutos. Una porción del sobrenadante se analizó mediante HPLC de gradiente de fase inversa con detección mediante espectrometría de masa con ionización por electroaspersion de triple cuadrupolo en el modo de ion positivo.
Los datos se ajustaron a curvas sigmoídes de dosis-respuesta y se determinó la potencia inhibidora de cada compuesto de prueba como su valor de Cl50.
Resultados Ejemplo CIM* Candida Cl50 CYP2C9 CI50CYP2C19 CI50CYP3A4 9 0.016 13 12 ?? 10 0.125 42 29 45 Fluconazol 0.5 29 8.2 8.0 Voriconazol 0.016 14 15 13 La CIM de Candida albicans es en g/mL, la Cl50 de CYP es en µ?.
C. Concentración inhibitoria mínima (CIM) (Septoria tritici) Los compuestos de la presente descripción se evaluaron por su capacidad para inhibir el crecimiento de una cepa común del hongo fitopatógeno Septoria tritici (ATCC 26517) usando un procedimiento basado en un protocolo de prueba de microdilución del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) para hongos filamentosos.
Se prepararon soluciones de reserva de los compuestos de prueba y estándares en DMSO a 6400 µ9/?t??. Cada solución de reserva se usó para preparar una serie de diluciones de 2 veces que varió de 16 a 0.016 µ?/?t?? (total de 11 concentraciones del compuesto) en medio RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute) que contenía amortiguador de ácido 3-(A/-morfolin)propanosulfónico (MOPS) y DMSO a 2%. Una alícuota de 100 µ?_ de las diluciones se añadió a las columnas 1 (16 9/???_ de compuesto) a 11 (0.016 µglrc\L de compuesto) de una placa de microtitulación de 96 pocilios. Este formato se repitió en una segunda hilera de la placa de microtitulación. De esta manera, cada placa de microtitulación podía incluir 11 concentraciones de cuatro compuestos de prueba o control duplicadas dos veces. Una alícuota de 100 µ?. de medio RPMI-1640/MOPS/DMSO 2% se añadió a la columna 12 (sin compuesto control) de la placa de microtitulación.
Se usó un cultivo fresco de S. tritici para preparar una solución de aproximadamente 5 x 104 unidades formadoras de colonia por mililitro (UFC/mL) en medio RPMI/MOPS sin DMSO. Una alícuota de 100 µ?_ de esta solución se añadió a los 96 pocilios de la placa de microtitulación. Esto resultó en concentraciones finales de cada compuesto de prueba o control de 8 µ /??? a 0.008 µ9/?t??_ en 200 µ?_ de medio RPMI/MOPS que contenía DMSO a 1% y aproximadamente 2.5 x 104 UFC/mL de S. tritici. Las placas de prueba se incubaron a 22°C por siete días en la oscuridad sin agitación. La CIM para cada compuesto se determinó visualmente como la concentración que redujo en 50% el crecimiento de S. tritici en comparación con el control (columna 12).
En cada caso de la tabla 3, la escala de calificación de Septoria es como sigue: Tabla 3 Datos de CIM de los compuestos de la tabla 1 Tabla 3 (Continuación) Tabla 3 (Continuación) D. Evaluación de la actividad fungicida contra la roya foliar (agente causal, Puccinia recóndita tritici = Puccinia triticina; Bayer, código PUCCRT) Plantas de trigo (variedad Yuma) se cultivaron a partir de semillas en una mezcla para colocación en macetas basada en turba para cultivo sin suelo (Metromix), hasta que las plántulas tuviesen una primera hoja completamente expandida. Cada maceta contenía de 3 a 8 plántulas. Estas plantas se rociaron hasta mojarlas con los compuestos de prueba formulados. Los compuestos se formularon a 50 ppm en acetona a 10% en volumen más Tritón X a 90% en volumen y agua (agua desionizada 99.99% en peso + Tritón X100 a 0.01% en peso), dando un "compuesto de prueba formulado". Los compuestos de prueba formulados se aplicaron a las plantas usando un pulverizador de tornamesa adaptado con dos toberas de atomización de aire opuestas que suministraban aproximadamente 1500 L/ha de volumen de pulverización. Al día siguiente, las hojas se inocularon con una suspensión acuosa de esporas de Puccinia recóndita tritici, y las plantas se mantuvieron en alta humedad durante la noche para permitir que las esporas germinaran e infectaran a las hojas. Las plantas se transfirieron entonces a un invernadero hasta que la enfermedad se desarrollara en las plantas control no tratadas. La severidad de la enfermedad se evaluó de 7 a 9 días después, dependiendo de la velocidad de desarrollo de la enfermedad. Los compuestos 4(-), 9(+), 11, 13, 18, 21, 25, 26, 27, 28, 32, 34, 37, 38, 39, 42, 43, 48, 51, 52, 56, 57 y 59 se seleccionaron para probarlos contra PUCCRT a 50 ppm. Los compuestos que produjeron >80% de control de la enfermedad a 50 ppm incluyeron 4(-), 9(+), 11, 13, 18, 21, 25, 26, 27, 28, 32, 34, 37, 38, 39, 42, 43, 48, 52, 56 y 57.
Incorporación por referencia El contenido de todas las referencias (incluso las referencias de literatura, patentes expedidas, solicitudes de patente publicadas y solicitudes de patente copendientes) citadas en toda esta solicitud se incorporan aquí expresamente en su totalidad como referencia.
Equivalentes Los expertos en la materia reconocerán o serán capaces de determinar muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención aquí descrita, sin usar más que la experimentación de rutina. Tales equivalentes se consideran abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (34)

REIVIN DICACION ES
1 .- Un compuesto de fórmula I o una sal del mismo: en donde: MBG es tetrazolilo sustituido opcionalmente, tríazolilo sustituido opcionalmente, oxazolilo sustituido opcionalmente, pirimidinilo sustituido opcionalmente, tiazolilo sustituido opcionalmente, o pirazolilo sustituido opcionalmente; Rt es H, halógeno, alquilo, o haloalquilo; R2 es H , halógeno, alquilo, o haloalquilo; R3 es 1 , 1 '-bifenilo sustituido con 4'-OCH2CF3 o 4'-F, o heteroarilo, que puede estar sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 R5 independientes; R4 es arilo, heteroarilo o cicloalquilo, sustituido opcionalmente con 0, 1 , 2 o 3 R6 independientes; cada R5 es, independientemente, H, halógeno, arilo sustituido opcionalmente con 1 , 2 o 3 R6 independientes, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquenilo, haloalquenilo, arilalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alquilarilo, arilalquinilo, arilalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, tioalquilo, SF3, SF6, SCN , S02R7, C(0)alquilo, C(0)OH , C(0)0-alquilo; cada R6 es, independientemente, alquilo, tioalquilo, ciano, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, -C(0)alquilo, -C(0)OH, -C(0)0-alquilo, SF3, SF6, SCN, S03H; y S02R7; R7 es, independientemente, alquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R8 es H, -Si(R9)3, -P(0)(OH)2, -CH2-0-P(0)(OH)2, o -C(0)alquilo sustituido opcionalmente con amino; R9 es, independientemente, alquilo o arilo; y en donde R3 no es 2-piridilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R5 Independientes.
2. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque es flúor.
3. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 es flúor.
4.- El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R- y R2 son flúor.
5.- El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 es fenilo sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 R6 independientes.
6.- El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 es fenilo sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 halógenos independientes.
7.- El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R es fenilo sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 átomos de flúor independientes.
8. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 es 2,4-difluorofenilo.
9. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R5 es halógeno.
10. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 es heteroarilo sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R5 independientes; en donde por lo menos un R5 es halógeno.
11. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque: R- es flúor; R2 es flúor; R4 es 2,4-difluorofenilo; y R3 es heteroarilo diferente de 2-piridilo, sustituido con 1, 2 o 3 R5 independientes.
12. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque: Ri es flúor; R2 es flúor; R4 es 2,4-difluorofenilo; y R3 es heteroarilo bicíclico sustituido con 1, 2 o 3 R5 independientes.
13. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque: R3 es 2-quinolinilo sustituido con 1 , 2 o 3 R5 independientes.
14. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque es uno de: 1-(5-Clorot¡ofen-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (1); 1-(4-Bromotiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofen¡l)-1,1-d¡fluoro-3-(1H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (2); 4-(2-(2-(2,4-D¡fluorofen¡l)-1,1-difluoro-2-h¡drox¡-3-(1H-tetrazol-1-il)prop¡l)tiazol-4-il)benzon¡trilo (3); 1- (6-Cloroqumolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (4); 2- (2,4-Difluorofenil)-1 ,1-d¡fluoro-1-(qu¡nolin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (5); 1- (Benzo[d]tiazol-2-il)-2-(2,4-d¡fluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (6); 2- (2,4-Difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-1 -(pirimidin-2-il)-3-( 1 H-tetrazol-1 il)propan-2-ol (7); 2-(4-Cloro-2-f!uorofenil)-1-(6-cloroquinolin-2-il)-1 ,1-difluoro-3-(1H tetrazol-1-¡l)propan-2-ol (8); 1-(6-Bromoqu¡nolin-2-M)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-M)propan-2-ol (9); 1-(6-Cloroqu¡noxalin-2-¡l)-2-(2,4-difluorofenil)-1 ,1-d¡fluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (10); 1- (6-Clorobenzo[cf]tiazol-2-il)-2-(2,4-difluorofen¡l)-1,1-d¡fluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (11); 2- (2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(tiazol-2-il)propan-2-ol (12); 1 -(5-Bromotiofen-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 , 1 -dif I uoro-3-( 1 H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (13); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(tiofen-2-il)propan-2-ol (14); 1-(6-Cloroquinolin-2-il)-1 , 1 -difluoro-2-(4-metoxifenil)-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (15); 1- (6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ol (16); 2- (2,4-Difluorofenil)-1 ,1-difluoro-1-(6-fluoroquinolin-2-ii)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (17); 2-(2,4-Difluorofenil)-1 , 1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(6-(trifluorometil)quinolin-2-il)propan-2-ol (18); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2-il)propan-2-ol (19); 1- (6-Cloroquinolin-2-il)-1 ,1-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil)-3-( H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (20); 2- (2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)propan-2-ol (21); 2-(2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(6-cloroquinolin-2-il)-1 ,1-difluoro-3-(1/--tetrazol-1-il)propan-2-ol (22); 1- (6-Cloroqui noli n-2-il)-2-(3,4-difluorofenil)- 1,1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (23); 2- (2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)quinolin-6-carbonitrilo (24); 1-(6-(Difluorometil)quinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (25); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(6-metilquinolin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-¡l)propan-2-ol (26); 1-(6-Bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (27); 1-(6-Cloroquinolin-2-il)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)-1,1-d¡fluoro-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ol (28); 1- (5,6-Dicloroquinolin-2-il)-2-(2,4-difluorofen¡l)-1 , 1 -difluoro-3-(1 H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (29); 2- (2,4-D¡fluorofen¡l)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2-il)propan-2-ol (30); 1-(5-Cloroquinolin-2-¡l)-2-(2,4-difluorofen¡l)-1 , 1 -difluoro-3-(1 W-tetrazol-1-il)propan-2-ol (31); 1-(6-Cloroquinol¡n-2-¡l)-1 , 1 -d¡fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1 H-tetrazol-1-¡l)propan-2-ol (32); 1- (6-Cloroqu¡nolin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)propan-2-ol (33); 2- (4-Cloro-2-fluorofenil)-1 -(6-cloroquinoxalin-2-¡l)-1 , 1 -difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (34); 1- (6-Cloroqu¡nolin-2-¡l)-2-(2,4-difluorofenil)-1 ,1-difluoro-3-(4-/-1 ,2,4-triazol-4-¡l)propan-2-ol (35); 2- (2,4-D¡fluorofen¡l)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(6-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fen¡l)pirid¡n-3-¡l)propan-2-ol (36); 1-(7-Cloroisoquinolin-3-il)-2-(2,4-d¡fluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-¡l)propan-2-ol (37); 1-(6-Bromoquinoxalin-2-il)-2-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (38); 1-(5-(4-(Difluorometoxi)fen¡l)pirazin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-dif!uoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (39); 1- (5-(4-Clorofenil)piraz¡n-2-il)-2-(2,4-d¡fluorofenil)-1 ,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (40); 2- (2,4-Difluorofen¡l)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)pirazin-2-il)propan-2-ol (41); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)p¡razin-2-il)propan-2-ol (42); 1- (5-(4-Bromofenil)p¡razin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-d¡fluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (43); 2- (2,4-Difluorofen¡l)-1-(5-(3,4-d¡fluorofenil)p¡razin-2-il)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (44); 1,1-Difluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirazin-2-il)propan-2-ol (45); 2-(2,4-D¡fluorofenil)-1 ,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenil)piraz¡n-2-¡l)-3-(1W-tetrazol-1-il)propan-2-ol (46); 2-(2,4-Difluorofen¡l)-1 , 1 -d¡fluoro-1 -(5-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)-3-(2W-tetrazol-2-¡l)propan-2-ol (47); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-metoxifenil)pirazin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (48); 1- (5-Cloropirazin-2-'il)-2-(2,4-difluorofenil)-1 ,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-¡l)propan-2-ol (49); 2- (2,4-Difluorofenil)-1 ,1-d¡fluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piraz¡n- 2-¡l)-3-(1 H-tetrazol-1 -tl)propan-2-ol (50); 2-(2,4-D¡fluorofenil)-1 ,1-d¡fluoro-1 -(5-((4-fluorofenil)etinil)pirazin- 2- il)-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ol (51); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-il)- 3- (1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (52); 2-(2,4-D¡fluorofenil)-1 , -difluoro-1 -(5-(4-fluorofenetil)pirazin-2-il)-3-(2H-tetrazol-2-il)propan-2-ol (53); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -M)-1 -(6-(trifluorometoxi)qu¡noxal¡n-2-il)propan-2-ol (54); 2-(2,4-Difluorofenil)-1 ,1 -difluoro-1 -(6-fluoroquinoxalin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (55); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1-(6-(4-(trifluoromet¡l)fenil)pir¡dazin-3-¡l)propan-2-ol (56); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1-(6-(4-(tr¡fluorometoxi)feml)pir¡daz¡n-3-¡l)propan-2-ol (57); 2-(2,4-Difluorofen¡l)-1 , 1 -difluoro-1 -(6-(4-fluorofenil)piridazin-3-il)-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (58); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(6-vin¡lquinoxalin-2-¡l)propan-2-ol (59); 2-(2, 4-Difluorofenll)-1,1-difluoro-3-(1 H-tetrazol-1 -il)-1-(4'-(2, 2,2-trifluoroetoxi)-[1 ,1'-bifen¡l]-4-il)propan-2-ol (60); 2-(2,4-Difluorofenll)-1,1 -difluoro-1 -(4'-fluoro-[1, 1'-bifen¡l]-4-¡l)-3-(1 H-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (61).
15.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque logra afinidad por una metaloenzima por la formación de uno o más de los siguientes tipos de interacciones o enlaces químicos con un metal: enlaces sigma, enlaces covalentes, enlaces covalentes coordinados, enlaces iónicos, enlaces ?/', enlaces delta, o interacciones de retroenlace.
16.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque se une a un metal.
17. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque se une a hierro, zinc, hierro hemo, manganeso, magnesio, racimo de sulfuro de hierro, níquel, molibdeno o cobre.
18. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque inhibe una clase de enzimas seleccionada de la familia de citocromo P450, histona desacetilasas, metaloproteinasas de matriz, fosfodiesterasas, ciclooxigenasas, anhidrasas carbónicas y óxido nítrico sintasas.
19. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque inhibe una enzima seleccionada de 4-hidroxifenil piruvato dioxigenasa, 5-lipooxigenasa, adenosina desaminasa, alcohol deshidrogenasa, aminopeptidasa N, enzima convertidora de angiotensina, aromatasa (CYP19), calcineurina, carbamoil fosfato sintetasa, familia de anhidrasas carbónicas, catecol-O-metil transferasa, familia de ciclooxigenasas, dihidropirimidina deshidrogenasa 1, ADN polimerasa, farnesil difosfato sintasa, farnesil transferasa, fumarato reductasa, GABA aminotransferasa, HIF-prolil hidroxilasa, familia de desacetilasas de histona, integrasa de VIH, transcriptasa inversa de VIH-1, isoleucina ARNt ligasa, lanosterol desmetilasa (CYP51), familia de metaloproteasas de matriz, metionina aminopeptidasa, endopeptidasa neutra, familia de óxido nítrico sintasas, fosfodiesterasa III, fosfodiesterasa IV, fosfodiesterasa V, piruvato ferredoxína oxidorreductasa, peptidasa renal, ribonucleósido difosfato reductasa, tromboxano sintasa (CYP5a), peroxidasa tiroidea, tirosinasa, ureasa y xantina oxidasa.
20- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque inhibe una enzima seleccionada de 1-desoxí-D-xilulosa-5-fosfato reductoisomerasa (DXR), 17-alfa hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17), aldosterona sintasa (CYP11B2), aminopeptidasa P, factor letal de ántrax, arginasa, beta-lactamasa, citocromo P450 2A6, D-Ala D-Ala ligasa, dopamina beta-hidroxilasa, enzima convertidora de endotelina 1, glutamato carboxipeptidasa II, glutaminil ciclasa, glioxalasa, hemo oxigenasa, HPV/HSV E1 helicasa, indolamina 2,3-dioxigenasa, leucotrieno A4 hidrolasa, metionina aminopeptidasa 2, péptido desformilasa, fosfodiesterasa VII, relaxasa, ácido retinoico hidroxilasa (CYP26), enzima convertidora de TNF-alfa (TACE), UDP-(3-0-(R-3-hidroximir¡stoil))-W-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC), proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1) y vitamina D hidroxilasa (CYP24).
21. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque es identificado por unirse a un metal.
22. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque es identificado por unirse al hierro, zinc, hierro hemo, manganeso, magnesio, racimo de sulfuro de hierro, níquel, molibdeno o cobre.
23. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque es identificado por inhibir una clase de enzimas seleccionada de la familia de citocromo P450, histona desacetilasas, metaloproteinasas de matriz, fosfodiesterasas, ciclooxigenasas, anhidrasas carbónicas y óxido nítrico sintasas.
24. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque es identificado por inhibir una enzima seleccionada de 4-hidroxifenil piruvato dioxigenasa, 5-lipooxigenasa, adenosina desaminasa, alcohol deshidrogenase, aminopeptidasa N, enzima convertidora de angiotensina, aromatasa (CYP19), calcineurina, carbamoil fosfato sintetasa, familia de anhidrasas carbónicas, catecol-O-metil transferasa, familia de ciclooxigenasas, dihidropirimidina deshidrogenasa 1, ADN polimerasa, farnesil difosfato sintasa, farnesil transferasa, fumarato reductasa, GABA aminotransferasa, HIF-prolil hidroxilasa, familia de desacetilasas de histona, integrasa de VIH, transcriptasa inversa de VIH-1, isoleucina ARNt ligasa, lanosterol desmetilasa (CYP51), familia de metaloproteasas de matriz, metionina aminopeptidasa, endopeptidasa neutra, familia de óxido nítrico sintasas, fosfodiesterasa III, fosfodiesterasa IV, fosfodiesterasa V, piruvato ferredoxina oxidorreductasa, peptidasa renal, ribonucleósido difosfato reductasa, tromboxano sintasa (CYP5a), peroxidasa tiroidea, tirosinasa, ureasa y xantina oxidasa.
25.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque inhibe (o es identificado por inhibir) lanosterol desmetilasa (CYP51).
26. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque es identificado por tener una escala de actividad contra un organismo objetivo (por ejemplo, CIM de C. albicans < 0.25 pg/mL).
27. - Una composición que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un vehículo aceptable para uso agrícola.
28 - Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado por metaloenzima en o sobre una planta, que comprende poner en contacto un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 con la planta o semillas.
29. - Un método de inhibición de la actividad de una metaloenzima de un microorganismo sobre una planta, que comprende poner en contacto un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-26 con la planta o semillas.
30. - Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno (nicótico en o sobre una planta, que comprende poner en contacto un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-26 con la planta o semillas.
31. - Un método de tratamiento o prevención del crecimiento micótico en o sobre una planta, que comprende poner en contacto un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-26 con la planta o semillas.
32.- Un método de inhibición de microorganismos en o sobre una planta, que comprende poner en contacto un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-26 con la planta o semillas.
33.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende un fungicida de azol seleccionado de epoxiconazol, tebuconazol, fluquinconazol, flutriafol, metconazol, miclobutanil, cicproconazol, protioconazol y propiconazol.
34.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende un fungicida de estrobilurina del grupo trifloxistrobin, piraclostrobin, orisastrobin, fluoxastrobin y azoxistrobin.
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