MX2013014045A - Proceso para la produccion de intermediarios de estetrol. - Google Patents
Proceso para la produccion de intermediarios de estetrol.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), el proceso comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), con un agente acilante o un sililante para producir un compuesto de fórmula (III), en donde P1 y P2son cada uno independientemente un grupo protector que se selecciona de R2Si-R3R4 o R1CO-, en donde R1 es un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo para producir un compuesto de fórmula (IV); y c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para producir el compuesto de fórmula (I).
Description
PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE INTERMEDIARIOS DE ESTETROL
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un proceso nuevo para la síntesis de un intermediario clave en la síntesis de estetrol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las sustancias estrogénicas se utilizan habitualmente en métodos de tratamiento de sustitución de hormonas (HRT) y métodos de anticoncepción femenina. El estetrol es un estrógeno biogénico que es producido de manera endógena por el hígado fetal durante el embarazo humano. Recientemente se ha encontrado que el estetrol es eficaz como una sustancia estrogénica para uso en HRT. Otras aplicaciones importantes de estetrol están en los campos de anticoncepción, tratamiento de enfermedades autoinmunes, prevención y tratamiento de tumores de mama y colon, mejoramiento de libido, cuidado de la piel y sanado de heridas.
La síntesis de estetrol y derivados del mismo se conocen en el ámbito. Verhaard M. T.; et al., (WO 2004/041839) describe un proceso para la preparación de estetrol partiendo de 3-A-oxi-estra 1 , 3 , 5 ( 10) , 15-tetraen-17-ona, en donde A es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de
carbono o un grupo bencílico de 7 a 12 átomos de carbono. En este documento se prepara 3-A-oxi-estra 1 , 3 , 5 ( 10 ) , 15- tetraen-17-ol en 6 etapas a partir de estrona en donde A es un grupo bencilo, las etapas comprenden protección del grupo 3-OH por un grupo bencilo, después de la transformación del grupo 17-ceto a un derivado 17,17-etilendioxi el cual es halogenado en la posición Ci6 utilizando perbromuro de bromuro de piridinio. La deshidrohalogenación se lleva a cabo mediante la utilización de terbutóxido de potasio en sulfóxido de dimetilo. La desprotección del grupo 17-ceto se produce utilizando ácido p-toluensulfónico monohidratado en acetona acuosa. La reducción del grupo 17-ceto proporciona el derivado 17-ol.
Una de las desventajas del proceso descrito en el documento WO 2004/041839 es la protección de la función 3-OH con un grupo bencilo el cual puede ser removido únicamente por hidrogenación utilizando Pd/C como catalizador en las últimas etapas de la síntesis de estetrol. Además, la concentración de este catalizador en la sustancia de fármaco final debe determinar si debe cumplir con las líneas de guía de ICH.
Otra desventaja de la síntesis descrita en WO 2004/041839 son las dos etapas de protección/desprotección de la función 17-ceto con el fin de generar el enlace doble
15-16.
Permanece la necesidad de una síntesis mejorada de 3-protegido-oxi-estra-l, 3,5(10) ,15-tetraen-17-ol.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de 3-protegido-oxi-estra-l, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ol el cual supera por lo menos una de las desventajas de la técnica anterior .
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores han encontrado que este objetivo se puede obtener mediante la utilización de un proceso como se define en las reivindicaciones anexas.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) (3-Px-oxi-estra-l , 3 , 5 ( 10 ) , 15-tetraen-17-ol) :
(I)
el proceso comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), con un agente acilante o un sililante para producir un compuesto
de fórmula (III), en donde P1 y P2 son cada uno independientemente un grupo protector que se selecciona de R1CO- o R2~Si-R3R4, en donde R1 es un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
(II) (III)
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo para producir el compuesto de fórmula (IV); y
(IV)
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para producir el compuesto de fórmula (I) . Preferiblemente, la presente invención abarca un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), el proceso comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), con un agente acilante o un sililante para producir un compuesto de fórmula (III), en donde P1 y P2 son cada uno independientemente un grupo protector que se selecciona de R2~Si-R3R4 o R1CO-/ en donde R1 es un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) en presencia de acetato de paladio presente en cantidades catalíticas o subestequiométricas , en una atmósfera de oxígeno para producir el compuesto de fórmula (IV); y c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para producir el compuesto de fórmula (I). La invención proporciona un proceso mejorado para producir S-P^oxi-estra-l, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ol de fórmula (I) con un rendimiento significativamente mayor y/o un costo menor que el posible por síntesis previamente conocidas.
De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención también abarca un proceso para la preparación de estetrol, el proceso comprende preparar un compuesto de fórmula (I) por un proceso de acuerdo con el primer aspecto de la invención y adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) para producir estetrol.
De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención también abarca estetrol directamente obtenido por el proceso de acuerdo con el segundo aspecto de la invención para uso en un método que se selecciona de un método de tratamiento de sustitución de hormonas, un método de tratamiento de sequedad vaginal, un método de anticoncepción, un método de incremento de la libido o un método para tratar a la piel, un método para promover el sanado de heridas y un método de tratamiento o prevención
de un trastorno que se selecciona del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes, tumores de mama y tumores colorrectales .
Las anteriores y otras características, rasgos y ventajas de la presente invención se volverán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada la cual ilustra, a modo de ejemplo, los principios de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
También se entiende que la terminología utilizada no se pretende que sea limitante, puesto que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones anexas.
De la manera en que se utiliza en la presente, las formas singulares "un", "uno", y "el" incluyen referencias tanto singulares y plurales a menos que el contexto claramente lo determine en otro sentido.
Los términos "comprendiendo", "que comprende" y "comprendido de" como se utilizan en la presente son sinónimos de "incluyendo", "que incluye" o "conteniendo" o "que contiene" y son incluyentes o amplios y no excluyen miembros, elementos o etapas de método no mencionadas adicionales. Se apreciará que los términos "comprendiendo", "que comprende" y "comprendido de", como se utilizan en la presente comprenden los términos "que consiste de", "consiste" y "consistente de".
La mención de intervalos numéricos por sus valores en los extremos incluye todo los números y fracciones incluidos dentro de los intervalos respectivos asi como los extremos mencionados.
Todas las referencias mencionadas en la presente especificación se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. En particular, las enseñanzas de todas las referencias en la presente a las que se hace referencia específicamente se incorporan como referencia.
A menos que se defina en otro sentido, todos los términos utilizados para describir la invención, que incluyen términos técnicos y científicos tienen el significado que se entiende habitualmente por una persona habitualmente experta en el ámbito a la cual pertenece esta invención. Por medio de guía adicional, las definiciones de términos se incluyen para apreciar mejor la enseñanza de la presente invención.
En los siguientes párrafos se definen con mayor detalle aspectos diferentes de la invención. Cada aspecto definido de esta manera se puede combinar con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente en sentido contrario. En particular, cualquier rasgo indicado como preferido o ventajoso se puede combinar con cualquier otro rasgo o rasgos indicados como preferidos o ventaj osos .
La referencia en esta especificación a "una modalidad" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la modalidad se incluye en por lo menos una modalidad de la presente invención. De esta manera, la aparición de las frases "en una modalidad" en diversos lugares en esta especificación no necesariamente se refieren todas a la misma modalidad, pero podría ser así. Además, los rasgos, estructuras o características particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada, como será evidente para una persona experta en el ámbito a partir de esta descripción en una o más modalidades. Además, aunque algunas modalidades que aquí se describen incluye algunos pero no otros rasgos incluidos en otras modalidades, las combinaciones de rasgos de modalidades diferentes se considera que están dentro del ámbito de la invención y forman modalidades diferentes como lo entenderán aquellos expertos en el ámbito. Por ejemplo, en las reivindicaciones anexas, cualquiera de las modalidades que se reivindican se puede utilizar en cualquier combinación.
El término "alquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente hace referencia a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado unido por enlaces carbono-carbono sencillos que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 4 átomos
de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Cuando se utiliza un subíndice posterior al átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo mencionado. Así, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono significa un alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, 2-metilbutilo, pentilo, isoamilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros.
El término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical alquilo cíclico saturado que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado el cual puede ser lineal o ramificado, que comprende uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono son etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y sus isómeros, 2-hexenilo y sus isómeros, 2 , 4-pentadienilo y similares.
El término "arilo de 6 a 10 átomos de carbono",
por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarbilo aromático poliinsaturado que tiene un anillo sencillo (es decir, fenilo) o anillos aromáticos múltiples fusionados juntos (por ejemplo, naftilo) o enlazados de manera covalente, típicamente contiene de 6 a 10 átomos de carbono en donde por lo menos un anillo es aromático. Arilo de 6 a 10 átomos de carbono también se considera que incluye los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos que aquí se enumeran. Los ejemplos no limitantes de arilo de 6 a 10 átomos de carbono comprenden fenilo, naftilo, indanilo o 1,2,3, 4-tetrahidronaftilo .
El término "aril(de 6 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por uno o más de arilo de 6 a 10 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos de radicales aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, dibencilmetilo, metilfenilmetilo, 3- (2-naftil) -butilo y similares.
El término "alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono", como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo de fórmula -CO-Ra, en donde Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente.
El término "cicloalquilcarbonilo de 3 a 6 átomos de carbono" como un grupo o parte de un grupo representa un grupo de fórmula -CO-Rc, en donde Ra es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono como se define en la presente.
El término "alquenil (de 2 a 6 átomos de carbono) -alcanoato de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un compuesto que tiene la fórmula -Rb-0-CO-Ra, en donde Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente y Rb es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono como se define en la presente.
El término "alquenil (de 2 a 6 átomos de carbono) -cicloalcanoato de 3 a 6 átomos de carbono" se refiere a un compuesto que tiene la fórmula Rb-0-CO-Rc, en donde Rc es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono como se define en la presente y Rb es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, como se define en la presente.
El término "alquilen (de 1 a 6 átomos de carbono) carbonato" se refiere a un compuesto que tiene la fórmula Rb-0-CO-0-Ra, en donde Ra es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente y Rb es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono como se define en la presente.
La presente invención se relaciona con un proceso para preparar 3-P1-oxi-estra-l , 3 , 5 ( 10 ) , 15-tetraen-17-ol de fórmula (I), en donde P1 es un grupo protector que se selecciona de RxCO-, R2"Si-R3R4; en donde
R1 es un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; de manera más preferible R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, de manera aún más preferible R1 es metilo o etilo;
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; preferiblemente, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, y fenilo, cada grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno se seleccionan independientemente
de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; de manera más preferible R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo o terbutilo y fenilo, cada grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes , cada uno se selecciona independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono,
(I)
el proceso comprende las etapas de:
(a) proteger el hidroxilo y la cetona de estrona de la fórmula (II) para producir el compuesto de fórmula (III), en donde P1 es como se define en lo anterior y P2 es un grupo protector que se selecciona de R^O-, R~Si-R3R4,
(II) (III)
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo tal como cloruro de paladio o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (Pd2)dba)3) para producir un compuesto de fórmula (IV); preferiblemente en la presencia de una atmósfera de oxígeno; y
(IV)
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para producir el compuesto de fórmula ( I ) ;
y si es necesario, cualquier grupo protector utilizado en las reacciones descritas en lo anterior es eliminado concurrente o subsecuentemente; y
si se desea, el compuesto de fórmula (I) subsecuentemente se convierte en otro compuesto por procesos habituales aplicables para conversión de grupos funcionales,
si se desea, un compuesto de fórmula I obtenido de esta manera se resuelve en sus estereoisómeros .
En una modalidad, P1 es R1CO-; preferiblemente, P1 es un grupo que se selecciona de alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilcarbonilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; de manera más preferible P1 es un grupo que se selecciona de alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono o cicloalquilcarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; por ejemplo, P1 se selecciona de acetilo, o ciclohexilcarbonilo, preferiblemente P1 es acetilo .
En una modalidad, P2 es R1CO-; preferiblemente, P2 es un grupo que se selecciona de alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilcarbonilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; de manera más preferible P2 es un grupo que se selecciona de alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono o cicloalquilcarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono; por ejemplo, P2 se selecciona de acetilo, o ciclohexilcarbonilo, preferiblemente P2 es acetilo .
En una modalidad, P1 y P2 son cada uno independientemente R1CO- .
En una modalidad, P1 es R2"Si-RR4. Preferiblemente, P1 se selecciona del grupo que comprende terbutildimetilsililo, difenilmetilsililo, dimetilfenilsililo, trimetilsililo, trietilsililo y triisopropilsililo, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; de manera más preferible, P1 es terbutildimetilsililo .
En una modalidad, la etapa (a) comprende las etapas de (al) proteger el hidroxilo del compuesto de fórmula (II) con un agente sililante para producir un compuesto de fórmula (lia) en donde P1 es R2-Si-R3R4; y
(III)
proteger la cetona del compuesto de fórmula
(lia) en presencia de un agente acilante para producir un compuesto de fórmula (III) en donde P2 es R1CO-.
En una modalidad, P2 es R2-Si-R3R4, preferiblemente P2 se selecciona del grupo que comprende terbutildimetilsililo, difenilmetilsililo, dimetilfenilsililo, trimetilsililo, trietilsililo y triisopropilsililo, cara grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de manera más preferible P2 es terbutildimetilsililo.
En una modalidad P1 y P2 son cada uno independientemente R2-Si-R3R4.
En una modalidad P1 es R2-Si-R3R4; y P2 es R^O-. Preferiblemente, P1 se selecciona del grupo que comprende terbutildimetilsililo, difenilmetilsililo, dimetilfenilsililo, trimetilsililo, trietilsililo o triisopropilsililo, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; de manera más preferible, P1 es terbutildimetilsililo; y preferiblemente P2 es un grupo que se selecciona de alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilcarbonilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada grupo opcionalmente está sustituido por 1, 2 ó 3
sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; preferiblemente, P2 es un grupo que se selecciona de alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilcarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono; cada grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; de manera más preferible, P2 es alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono o cicloalquilcarbonilo de 5 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, P2 es acetilo o ciclohexilcarbonilo, preferiblemente acetilo.
En una modalidad, el agente sililante se puede seleccionar del grupo que consiste de cloruro de alquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, triflato de alquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, cloruro de fenilsililo, triflato de fenilsililo, cloruro de alquilfenilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, triflato de alquilfenilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En una modalidad, el proceso para la preparación de 3-P1-estra-l, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ol de fórmula (I) a partir de la estrona de fórmula (II) se puede formular en
tres etapas, como se muestra en el esquema de reacción 1. El compuesto de fórmula (I) después se puede hacer reaccionar adicionalmente para preparar estetrol.
ESQUEMA DE REACCION I
De acuerdo con el esquema de reacción 1, el hidroxilo y la cetona de estrona de fórmula (II) se protegen ambos, preferiblemente en una etapa, para producir el compuesto de fórmula (III) .
En una modalidad, en donde P1 y P2 son cada uno independientemente R1CO-, la estrona se hace reaccionar con un agente acilante. Preferiblemente, el agente acilante es alquenil(de 2 a 6 átomos de carbono) alcanoato de 1 a 6 átomos de carbono o alquenil (de 2 a 6 átomos de carbono) -cicloalcanoato de 3 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente,
- -
el agente acilante se selecciona del grupo que comprende alquenilpropanoato de 2 a 6 átomos de carbono, alquenil-butanoato de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilpentanoato de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilhexanoato de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilciclopropanoato de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilciclobutanoato de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilciclopentanoato de 2 a 6 átomos de carbono y alquenilciclohexanoato de 2 a 6 átomos de carbono. De manera más preferible, el agente acilante se selecciona del grupo que comprende acetato de isopropenilo, propionato de isopropenilo, butirato de isopropenilo, isobutirato de isopropenilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, ciclohexancarboxilato de prop-2-enilo, ciclopentancarboxilato de etenilo y ciclohexanoato de vinilo. De manera más preferible, el agente acilante se selecciona del grupo que comprende acetato de isopropenilo, propionato de isopropenilo, butirato de isopropenilo, isobutirato de isopropenilo, acetato de vinilo y propionato de vinilo.
La acilación se puede realizar en presencia de un ácido, por ejemplo en presencia de ácido sulfúrico, o en presencia de un ácido arisulfónico de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cloro. Los ejemplos no limitantes de un ácido adecuado incluyen ácido paratoluensulfónico y ácido
sulfúrico .
Por ejemplo, la estrona de fórmula (II) se puede hacer reaccionar con acetato de isopropenilo en presencia de ácido sulfúrico o ácido paratoluensulfónico para proporcionar el 3 , 17-diacetato de estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-3-17-diol . La reacción se puede realizar bajo reflujo, opcionalmente bajo una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno. El producto se puede utilizar como tal en la siguiente etapa o se puede purificar adicionalmente por técnicas conocidas en el ámbito, por ejemplo por cromatografía, por ejemplo sobre sílice con un eluyente adecuado tal como cloruro de metileno/hexano o acetato de etilo/hexano.
En una modalidad, en donde P1 y P2 son cada uno independientemente R2-Si-R3R4, la estrona de fórmula (II) se hace reaccionar con un agente sililante. El agente sililante se puede seleccionar del grupo que consiste de triflato de alquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, triflato de fenilsililo, triflato de alquilfenilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, cloruro de alquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, cloruro de fenilsililo, cloruro de alquilfenilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Por ejemplo, la formación de la estrona silil éter protegida se puede realizar por reacción de un agente sililante tal como dimetilsililtriflato de terbutilo, metilsililtriflato de difenilo, fenilsililtriflato de dimetilo, sililtriflato de trimetilo, sililtriflato de trietilo o sililtriflato de triisopropilo . La reacción se puede realizar en presencia de una base adecuada tal como imidazol, 2 , 6-lutidina, colidina, trietilamina o 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) . La reacción se puede realizar a temperatura ambiente o bajo reflujo. La reacción se puede realizar en presencia de un solvente adecuado tal como diclorometano, tolueno, dimetilformamida o una mezcla de los mismos. La formación de la estrona silil éter protegida también se puede realizar por reacción de un agente sililante tal como cloruro de terbutildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo, cloruro de dimetilfenilsililo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo o cloruro de triisopropilsililo en presencia de una base adecuada tal como diisopropilamida de litio (LDA) , terbutil-litio, sodio o potasio bis (trimetilsilil) -amida (NaHMDS, KHMDS) o tetrametilpiperidina de litio.
La etapa (b) del presente proceso comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo tal como cloruro de paladio o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (Pd2(dba)3),
preferiblemente acetato de paladio o cloruro de paladio, de manera más preferible acetato de paladio para producir un compuesto de fórmula (IV).
En una modalidad, el acetato de paladio o un derivado del mismo puede estar presente en cantidades estequiométricas o cantidades catalíticas subestequiométricas .
Por ejemplo, la reacción de la etapa (b) se puede realizar utilizando cantidades estequiométricas de acetato de paladio, cloruro de paladio o tris (dibencilidenacetona) -dipaladio, preferiblemente cantidades estequiométricas de acetato de paladio, preferiblemente en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, benzonitrilo o sulfóxido de dimetilo, preferiblemente benzonitrilo.
Esta reacción se puede realizar a temperatura ambiente .
En otro ejemplo, la etapa (b) se puede realizar utilizando cantidades catalíticas subestequiométricas de acetato de paladio, cloruro de paladio o tris (dibencilidenacetona) dipaladio, preferiblemente cantidades catalíticas subestequiométricas de acetato de paladio en presencia de un carbonato de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como carbonato de alilo y en presencia de un compuesto de organoestaño como catalizador. Preferiblemente, el compuesto de organoestaño es metóxido
de tributilestaño . Preferiblemente, el carbonato de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono es carbonato de alilmetilo. La reacción se puede realizar bajo condiciones de reflujo, opcionalmente bajo una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón.
En otro ejemplo, la etapa (b) se puede realizar utilizando cantidades catalíticas subestequiométricas de acetato de paladio bajo una atmósfera de oxígeno. En otro ejemplo, la etapa (b) se puede realizar utilizando cantidades catalíticas subestequiométricas de cloruro de paladio, bajo una atmósfera de oxígeno. En otro ejemplo, la etapa (b) se puede realizar utilizando cantidades catalíticas subestequiométricas de tris (dibencilidenacetona) dipaladio bajo una atmósfera de oxígeno .
Preferiblemente, la atmósfera de oxígeno es oxígeno molecular puro u oxígeno atmosférico (aire, o aire circulante o aire renovable) .
Preferiblemente, en la etapa (b) la cantidad de acetato de paladio, cloruro de paladio o tris (dibencilidenacetona) dipaladio es como máximo 0.50 equivalentes, de manera preferible como máximo 0.40 equivalentes, de manera más preferible como máximo 0.30 equivalentes, de manera aún más preferible como máximo 0.2 equivalentes, de manera aún más preferible como máximo 0.10
equivalentes, de manera aún más preferible como máximo 0.05 equivalentes, de manera aún más preferible como máximo 0.03 equivalentes por equivalente de compuesto de fórmula (III) .
En una modalidad preferida, la etapa (b) se realiza con un máximo de 0.10 equivalentes de acetato de paladio, preferiblemente, como máximo 0.05 equivalentes, de manera preferible como máximo 0.03 equivalentes por equivalente de compuesto de fórmula (III) en presencia de oxigeno molecular puro u oxigeno atmosférico.
La siguiente etapa en el proceso comprende la reducción del compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para producir un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, el agente reductor es un compuesto de hidruro de metal. Por ejemplo, el compuesto de hidruro de metal se puede seleccionar del grupo que comprende LiAIH4, NABH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4 y NaBH4/CeCl3, preferiblemente, el agente reductor es NaBH4/CeCl3.
Por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado o una mezcla de los mismos, tal como en tetrahidrofurano o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas bajas tales como inferior a 15°C, por ejemplo, inferior a 10°C.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (IV) no se aisla sino que se reduce directamente al alcohol
utilizando el agente reductor. En esta modalidad, la etapa (b) y (c) se realizan en un recipiente. Este procedimiento en un recipiente/dos etapas es la vía química más corta descrita para obtener el compuesto de fórmula (I) .
Este proceso proporciona las ventajas de que la función 17-hidroxi del compuesto de fórmula (I) también se puede proteger por un grupo protector tal como un grupo acilo, de manera más preferible un grupo acetilo el cual puede ser removido al mismo tiempo que el grupo protector 3 tal como 3-acetilo, preferiblemente el grupo 3-acetoxi proporciona una síntesis nunca descrita de estetrol en 6 etapas. La función 17-hidroxi del compuesto de fórmula (I) también se puede proteger por un grupo sililo, el cual puede ser removido al mismo tiempo que el grupo protector 3-sililo lo que proporciona una síntesis nunca descrita de estetrol en 6 etapas.
De acuerdo con otra modalidad, la etapa (a) se puede realizar en dos etapas y comprende las etapas de: (al) proteger el hidroxilo del compuesto de fórmula (II) utilizando un agente sililante para producir un compuesto de fórmula (Ha) en
(a2) convertir la cetona del compuesto de fórmula (lia) a su enol éter en presencia de un agente acilante para producir un compuesto de fórmula (III).
De acuerdo con esta modalidad, el proceso para la preparación de 3-P1-estra 1 , 3, 5 ( 10 ) , 15-tetraen-17-ol de fórmula (I) a partir de la estrona de fórmula (II) se puede llevar a cabo como se muestra en el esquema de reacción 2.
ESQUEMA DE REACCION 2
En esta modalidad, ilustrada en el esquema de
reacción 2, en donde P1 independientemente es R2~Si-R3R4 y P2 es CO-R1, la estrona de fórmula (II) se hace reaccionar con un agente sililante para producir un compuesto de fórmula (lia) . El agente sililante se puede seleccionar del grupo que comprende cloruro de alquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Por ejemplo, la formación de la estrona silil éter protegida se puede llevar a cabo por reacción de un agente sililante tal como cloruro de terbutildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo, cloruro de dimetilfenilsililo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo o cloruro de triisopropilsililo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como imidazol, 2 , 6-lutidina, colidina, trietilamina o 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) .
La siguiente etapa comprende convertir la cetona del compuesto de fórmula (Ha) en presencia de un agente acilante para producir un compuesto de fórmula (II) en donde P2 es acilo (compuesto de fórmula (Illa)). Los agentes acilantes y condiciones adecuadas se describen en lo anterior.
La siguiente etapa en el proceso del esquema de reacción 2 comprende hacer reaccionar el compuesto de
- -
fórmula (Illa) en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo tal como cloruro de paladio o Tris (dibencilidenacetona) dipaladio (Pd2(dba)3) para producir un compuesto de fórmula (IV) en donde P1 es R2"Si-R3R4 (compuesto de fórmula (IVa) ) . Esta reacción se realiza como se describe en lo anterior.
La siguiente etapa en el proceso comprende la reducción del compuesto de fórmula (IVa) con un agente reductor para producir el compuesto de fórmula (I) en donde P1 es R2~Si-R3R4 (compuesto de fórmula (la)). Esta reacción se puede realizar como se describe en lo anterior.
Los procesos de acuerdo con la presente invención tienen la ventaja de que el grupo protector se puede remover in situ al final de la síntesis por métodos convencionales tales como remoción del grupo protector sililo con iones fluoruro tal como fluoruro de tetra-n-butilamonio; como se describe en Coppola, G. M. Org Prep Proced, 2007, 39(2), 199-292 incorporada en la presente como referencia; o remoción de los grupos protectores sililo utilizando 2 , 3-dicloro-5 , 6-diciano-p-benzoquinona como se describe en Tanemura, K. J Chem Soc, Perkin Trans 1 1992, (22), 2997-2998; incorporada en la presente como referencia .
El presente proceso tiene la ventaja de que el 3-P1-oxi-estra-l , 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ol de fórmula (I) y
subsecuentemente en estetrol se pueden obtener a partir de estrona en un número reducido de etapas en comparación con los procesos de la técnica anterior lo cual es más conveniente desde una síntesis económica en la industria.
La presente invención también abarca un proceso para la preparación de estetrol, el proceso comprende preparar un compuesto de fórmula (I) utilizando el proceso de la invención y adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) para producir estetrol.
La presente invención también abarca el uso de estetrol directamente obtenido por el proceso de la invención para la elaboración de una composición farmacéutica, preferiblemente para uso en un método que se selecciona a partir de un método de tratamiento de sustitución de hormonas, un método para tratar sequedad vaginal, un método de anticoncepción, un método para incrementar la libido, un método para tratar la piel, un método para promover el sanado de heridas y un método para tratar o evitar un trastorno que se selecciona del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes, tumores de mama y tumores colorrectales .
La invención se ilustra pero no se limita por los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparación de un compuesto de fórmula (I) en
donde P1 es acetilo de acuerdo con una modalidad de la invención .
Etapa 1: 3 , 17-diacetato de estra-1 , 3 , 5 (10) , 16-tetraen-3, 17-diol
Se vierten 100 g de 3-hidroxi-estra-l , 3 , 5 ( 10 ) -trien-17-ona (0.370 moles) en 500 mi de acetato de isopropenilo y 10 g de ácido para-toluen-sulfónico . La mezcla se somete a reflujo. La acetona y el acetato de isopropenilo se separan por destilación continuamente hasta que la temperatura alcanza 98 °C. Después la mezcla se enfria a 0°C y se agrega K2CO3.
Después de una hora a 0°C la mezcla se filtra, la solución resultante se concentra y se agrega diisopropiléter . El precipitado se recolecta por filtración y se seca, presenta un peso de 111.5 g (rendimiento: 85%)
RMN XH (CDCI3) d 0-90 (s, 3H, CH3 a C-18), 1.30-1.50 (m, 11 H) , 2.20 (s, 3H, CH3 acetato), 2.30 (s, 3H, CH3 acetato), 2.30-2.50 (m, 2H) , 5.54 (s amplio, 1H) ) , 6.80 (s amplio, 1H, H4), 6.82 (dd, 1H, H2), 7.27 (d, 1H, Hl) p.f. = 148.3°C
Etapa 2: 3-acetoxi-estra-l , 3 , 5 (10) , 15-tetraen-l
7-ona
A una solución de 115.5 g (0.315 moles) de 3,17-diacetato de estra-1, 3, 5 (10) -tetraen-3, 17-diol, en 1500 mi de acetonitrilo se agregan 30.4 (0.095 moles) de metóxido
de tri-n-butilestaño y 11.2 g (0.05 moles) de acetato de paladio (II) y 20 mi de carbonato de alilmetilo. La mezcla se somete a reflujo durante 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice. La reacción después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Después de concentración hasta un tercio del volumen inicial se agrega lentamente 1000 mi de diisopropiléter . El precipitado se recolecta por filtración, se lava con diisopropiléter y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN *H (CDC13) d 1.10 (s, 3H, CH3 a 018), 1.30-2.60 (m, 9H) , 2.30 (s, 3H, CH3 3-acetato) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 6.00-6.15 (m, 1H, H15), 6.80 (s amplio, 1H, H4), 6.85 (dd, 1H, H2), 7.29 (d, 1H, Hl) , 7.60 (d, 1H, H16) , p.f.: 177.7°C
Etapa 3: 3-acetoxi-estra-l , 3 , 5 (10) , 15-tetraen-17-ol
El material recolectado se disuelve en 300 mi de tetrahidrofurano (THF) y se agrega una solución de cloruro de cerio heptahidratado (123 g, 0.33 moles) en 300 mi de metanol. La mezcla se enfría a 0°C y se agrega en porciones borohidruro de sodio (17.8 g, 0.47 moles, 1.5 equivalentes) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Al final de esta adición la mezcla se agita durante una hora y después se suspende por adición de 100 mi de una solución de HC1
2N. La solución se evapora parcialmente in situ y se agregan 4 1 de agua. El precipitado se recolecta por filtración y se seca. Después de cristalización a partir de una mezcla de etanol/diisopropiléter se aisla 3-acetoxi-estra-1, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ol con 75 % de rendimiento.
RMN ? (CDC13) d 0.85 (s, 3H, CH3 a C-18) , 1.20-2.50 (m, 8H) , 2.30 (s, 3H, CH3 3-acetato) , 2.80-3.05 (m, 2H), 4.40 (s amplio, 1H, H17), 5.75 (s amplio, 1H) , 6.04 (s amplio, 1H), 6.80 (s amplio, 1H, H ) , 6.84 (s amplio, 1H, H2), 7.29 (d, 1H, Hl), p.f.: 120.7°C
Ejemplo 2 : Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde P1 es ter-butildimetilsililo de acuerdo con una modalidad de la Invención .
Etapa 1: 3 , 17-di-ter-butildimetilsiloxi-estra-1,3,5 (10) -16-tetraen-17-ol
A una solución de estrona (50 g, 0.185 moles) y 2,6-lutidina (62 g, 0.58 moles) en 400 mi de diclorometano se agrega a gotas triflato de ter-butil-dimetilsililo (102.6 g, 0.39 moles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregan 300 mi de agua y la capa orgánica se lava con una solución diluida de carbonato de sodio. La solución de diclorometano se evapora parcialmente y se agrega acetato de etilo. Se agrega a esta solución diisopropiléter . La mezcla se agita durante 2 horas a 0°C. El precipitado se recolecta por filtración y
se seca. Se obtienen 83 g del compuesto del titulo (90% de rendimiento) .
RMN 1H (CDC13) d 0.20 (s, 12H, (CH3)2-Si-), 0.90 (s, 3H, CH3 a C-18), 0.95 (s, 9H, (CH3) 3-C-S1-) , 1.00 (s, 9H, (CH3) 3-C-Si-) , 1.20-2.40 (m, 11H) , 2.75-2.95 (m, 2H) , 4.48 (m, 1H, H16) , 6.58 (s amplio, 1H, H4), 6.62 (dd, 1H, H2), 7.12 (d, 1H, Hl), p.f.: 97.6°C
Etapa 2: 3-ter-butildimetilsiloxi-estra-1, 3,5 (10) -15-tetraen-17-ona
A una solución de 3, 17-di-ter-butildimetilsiloxi-estra-l, 3, 5 (10) -16-tetraen-17-ol 83 g (0.166 moles) en 400 mi de acetonitrilo se agrega Pd(OAc)23.8 g (0.017 moles) en una atmósfera de oxígeno. La mezcla se agita a 40 °C durante 2 horas y después se filtra a través de una almohadilla de Celite. Una solución diluida de carbonato de sodio se agrega y la mezcla se extrae con acetato de etilo.
Después de concentración, se agrega diisopropiléter y la mezcla se agita a 0°C durante una hora. El producto (54.7 g, 86% de rendimiento) se recolecta por filtración y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN XH (CDCI3) d 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1-00 (s, 9H, (CH3) 3-C-Si-) , 1.13 (s, 3H, CH3 a C-18), 1.20-2.70 (m, 11H), 2.80-3.00 (m, 2H) , 6.10 (dd, 1H, H15) , 6.58 (s
amplio, 1H, H4), 6.62 (dd, 1H; H2), 7.11 (d, 1H, Hl), 7.63 (dd, 1H, H 16) , p. f . : 165°C
Etapa 3: 3-ter-butildimetilsiloxi-estra- 1,3,5 (10) -15-tetraen-17-ol
El material recolectado (54.7 g, 0.143 moles) se disuelve en 300 mi de THF y se agrega una solución de cloruro de cerio heptahidratado (53.3 g, 0.143 moles) en 300 mi de metanol. La mezcla se enfria a 0°C y se agregan porciones sobre hidruro de sodio (8.12 g, 0.213 moles, 1.5 equivalentes) manteniendo la temperatura por debajo de 9°C. Al finalizar la adición la mezcla se almacena durante una hora y se suspende por adición de 100 mi de una solución de HC1 2N. La solución se evapora parcialmente y se agregan 4 1 de agua in situ. El precipitado se recolecta por filtración y se seca. Después de cristalización a partir de una mezcla de etanol/diisopropiléter el producto se recolecta por filtración y se seca. Presenta un peso de 46.6 g (85% de rendimiento).
RMN lH (CDC13) d 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0.89 (s, 3H, CH3 a C-18), 1.00 (s, 9H, (CH3) 3-C-S1-) , 1.20-2.40 (m, 10H) , 2.75-2.95 (m, 2H) , 4.40 (s amplio, 1H, H17), 5.65-5.75 (m, 1H) , 5.95-6.10 (m, 1H) , 6.57 (s amplio, 1H, H4), 6.60 (dd, 1H, H2) , 7.13 (d, 1H, Hl) p.f. 107.5°C.
Ejemplo 3: Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde P1 es ter-butildimetilsililo de acuerdo con
- -
una modalidad de la invención
Etapa 1: 3-ter-butildimetilsiloxi-estra- 1,3,5 (10) -trien-17-ona
A una solución de estrona (100 g, 0.37 moles) en 400 mi de diclorometano se agrega imidazol (50.36 g, 0.74 moles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (61.3 g, 0.41 moles) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Después se agregan 200 mi de agua. La capa orgánica se evapora parcialmente y se agrega diisopropiléter . El sólido blanco que se forma se recolecta por filtración y se seca. Presenta un peso de 135.2 g, rendimiento 95%, p.f.: 172°C.
RMN XH (CDC13) d 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0.90 (s, 3H, CH3 a C-18), 1.00 (s, 9H, (CH3) 3-C-S1-) , 1.20-2.60 (m, 13H), 2.75-2.95 (m, 2H) , 5.65-5.75 (m, 1H) , 6.58 (s amplio, 1H, H4), 6.63 (dd, 1H, H2) , 7.12 (d, 1H, Hl) p.f.: 171.6°C
Etapa 2 : 3-ter-butildimetilsiloxi-estra- 1,3,5 (10) -16-tetraen-17-acetato
Se vierte 3-ter-butildimetilsiloxi-estra- 1, 3, 5 (10) -trien-17-ona 135 g (0.351 moles) en 600 mi de acetato de isopropenilo y 12 g de ácido paratoluensulfónico . La mezcla se somete a reflujo. Se separan por destilación continuamente acetona y acetato de isopropenilo hasta que la temperatura interna alcanza 98°C.
Después la mezcla se enfría a 0°C y se agrega carbonato de potasio. Después de una hora a 0°C la mezcla se filtra. La solución resultante se concentra parcialmente y se agrega diisopropiléter . El precipitado se recolecta por filtración y se cristaliza a partir de una mezcla de acetato de etilo y heptano. El producto se recolecta por filtración y se seca. Presenta un peso de 119.5 g (rendimiento, 80%).
Etapa 3: 3-ter-butildimetilsiloxi-estra- 1,3,5 (10) -15-tetraen-17-ona
A una solución de 3-ter-butildimetilsiloxi-estra-1, 3, 5 (10) -16-tetraen-17-acetato 119.5 g (0.280 moles) en 1500 mi de acetonitrilo se agregan 27.2 g (0.085 moles de metóxido de tributilestaño, 11.2 g (0.05 moles) de acetato de paladio y 64 mi (0.560 moles) carbonato de alilmetilo. La mezcla se somete a reflujo durante 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice. La mezcla se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Después de concentración a un tercio del volumen inicial se agrega diisopropiléter y la solución se enfría a 0°C durante una hora.
El producto se recolecta por filtración, presentando un peso de 91 g (85% de rendimiento) y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (CDC13) d 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1.00
(s, 9H, (CH3) 3-C-Si-) , 1.13 (s, 3H, CH3 a C-18), 1.20-2.70 (m, 11H), 2.80-3.00 (m, 2H) , 6.10 (dd, 1H, H15) , 6.58 (s amplio, 1H, H4 ) , 6.62 (dd, 1H, H2 ) , 7.11 (d, 1H, Hl), 7.63 (dd, 1H, H16) , p. f . : 165°C
Etapa 4 : 3-ter-butildimetilsiloxi-estra- 1,3,5 (10) -15-tetraen-17-ol
La etapa de reducción se realiza como se describe en la etapa 3 del ejemplo 2: el material recolectado se disuelve en THF y se agrega una solución de un equivalente de cloruro de cerio heptahidratado en metanol. La mezcla se enfria a 0°C y se agregan en porciones 1.5 equivalentes de borohidruro de sodio mientras se mantiene la temperatura por debajo de 9°C. Al finalizar esta adición la mezcla se almacena durante una hora y después se suspende por adición de una solución de HC1 2N. La solución se evapora parcialmente in situ y se agrega agua. El precipitado se recolecta por filtración y se seca. Después de cristalización de una mezcla de etanol/diisopropiléter el producto se recolecta por filtración y se seca.
RMN 1H (CDCI3) d 0.20 (s, 6H, (CH3) 2-Si-) , 0.89 (s, 3H, CH3 a C-18), 1.00 (s, 9H, ( CH3 ) 3-C-Si- ) , 1.20-2.40 (m, 10H) , 2.75-2.95 (m, 2H) , 4.40 (s amplio, 1H, H17), 5.65-5.75 (m, 1H) , 5.95-6.10 (m, 1H) , 6.57 (s amplio, 1H, H4), 6.60 (dd, 1H, H2 ) , 7.13 (d, 1H, Hl) p.f. 107.5°C
Ejemplo :
- -
La etapa 2 del ejemplo 1 se repite utilizando un reactivo y condiciones de reacción diferentes como se enumeran en la tabla 1. Se obtiene 3-acetoxi-estra-1, 3, 5 (10) , 15-tetraen-17-ona. Los rendimientos y las tasas de conversión se proporcionan en la tabla 1.
TABLA 1
THF: tetrahidrofurano : ACN acetonitrilo ; RT: temperatura ambiente; DMSO: sulfóxido de dimetilo; ND no determinado .
EJEMPLO 5
La etapa 2 del ejemplo 2 se repite utilizando diferentes reactivos y condiciones de reacción como se indican en la tabla 2, se obtiene 3-ter-butil-dimetilsiloxi-estra-1, 3,5(10) -14-tetraen-17-ona . Los rendimientos y las tasas de conversión se proporcionan en la tabla 2.
TABLA 2
THF: tetrahidrofurano : ACN acetonitrilo; RT : temperatura ambiente; DMSO: sulfóxido de dimetilo; ND no determinado.
Debe entenderse que aunque se han descrito las modalidades preferidas y/o materiales para proporcionar modalidades de acuerdo con la presente invención, se pueden
realizar diversas modificaciones y cambios sin por esto apartarse del alcance y espíritu de esta invención.
Claims (14)
1. Proceso para la preparación de un compuesto fórmula (I) (I) el proceso comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), con un agente acilante o un sililante para producir un compuesto de fórmula (III), en donde P1 y P2 son cada uno independientemente un grupo protector que se selecciona de R2~Si-R3R4 o R1CO-, en donde R1 es un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; (II) (III) b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo para producir el compuesto de fórmula (IV); y (IV) c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para producir el compuesto de fórmula ( I ) .
2. Proceso como se describe en la reivindicación 1, en donde P1 es P^CO- .
3. Proceso como se describe en la reivindicación 1, en donde P1 es R2"Si-R3R4.
. Proceso como se describe en la reivindicación 3, en donde P es R Si-R 3pR4
5. Proceso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde P2 es R1CO- .
6. Proceso como se describe en la reivindicación 5, en donde la etapa (a) comprende las etapas de (al) proteger el hidroxilo del compuesto de fórmula (II) con un agente sililante para producir un compuesto de fórmula (lia) en donde P1 tiene el mismo significado que lo definido en la reivindicación 3; y (Ha) (a2) proteger la cetona del compuesto de fórmula (Ha) en presencia de un agente acilante para producir un compuesto de fórmula (III) .
7. Proceso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 y 6 en donde el agente acilante es alquenil (de 2 a 6 átomos de carbono) -alcanoato de 1 a 6 átomos de carbono o alquenil (de 2 a 6 átomos de carbono) -cicloalcanoato de 3 a 6 átomos de carbono.
8. Proceso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 7, en donde el agente sililante se selecciona del grupo que comprende cloruro de alquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, triflato de alquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, cloruro de fenilsililo, triflato de fenilsililo, cloruro de alquilfenilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, triflato de alquilfenilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, cada grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
9. Proceso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la etapa (b) se realiza en presencia de un carbonato de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y un compuesto de organoestaño.
10. Proceso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el acetato de paladio está presente en cantidades estequiométricas .
11. Proceso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la reacción se realiza con acetato de paladio presente en cantidades catalíticas o subestequiométricas , preferiblemente la reacción se realiza en una atmósferas de oxígeno.
12. Proceso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el agente reductor en la etapa (c) se selecciona del grupo de compuestos de hidruro de metal.
13. Proceso como se describe en la reivindicación 12, en donde el compuesto de hidruro de metal se selecciona del grupo que comprende NaBH4/CeCl3, LiAIH4, NaBH4, NaBH(OAc)3 y ZnBH4.
14. Proceso para la preparación de estetrol, que comprende preparar un compuesto de fórmula (I) por un proceso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) para producir estetrol.
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