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MX2013011966A - Polipeptidos anticuerpos que antagonizan cd40. - Google Patents

Polipeptidos anticuerpos que antagonizan cd40.

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Publication number
MX2013011966A
MX2013011966A MX2013011966A MX2013011966A MX2013011966A MX 2013011966 A MX2013011966 A MX 2013011966A MX 2013011966 A MX2013011966 A MX 2013011966A MX 2013011966 A MX2013011966 A MX 2013011966A MX 2013011966 A MX2013011966 A MX 2013011966A
Authority
MX
Mexico
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seq
bms3h
region
gly
antibody polypeptide
Prior art date
Application number
MX2013011966A
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English (en)
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MX354243B (es
Inventor
Anish Suri
Steven Sheriff
Suzanne Suchard
Aaron Yamniuk
Stanley Krystek
James Tamura
James Bryson
Steven Grant
Philip Drew
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46000407&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2013011966(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of MX2013011966A publication Critical patent/MX2013011966A/es
Publication of MX354243B publication Critical patent/MX354243B/es

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Abstract

Se proporcionan los polipéptidos anticuerpos que se enlazan específicamente a un nuevo epítopo de CD40 humano. Los polipéptidos anticuerpos no muestran actividad agonista de CD40. Los polipéptidos anticuerpos son útiles en el tratamiento de trastornos que involucran la activación de CD40, tales como los trastornos autoinmunitarios. Los polipéptidos anticuerpos pueden ser anticuerpos de dominio (dAbs) que comprenden un dominio simple de VL o VH. La vida media de los polipéptidos anticuerpos puede ser incrementada por modificación de los polipéptidos anticuerpos para ser reactivos específicos dobles que pueden también reticularse a la albúmina sérica humana (HSA).

Description

POLIPEPTIDOS ANTICUERPOS QUE ANTAGONIZAN CD40 Campo de la Invención Se proporcionan los anticuerpos y fragmentos de los mismos que se dirigen a CD40, y que no muestran actividad agonista de CD40, las composiciones que comprenden los mismos, y los métodos de uso de los mismos para el tratamiento de trastornos que involucran la actividad de CD40.
Antecedentes de la Invención CD40 es una molécula co-estimuladora que pertenece a la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) , que está presente sobre las células presentadoras de antígeno (APC, por sus siglas en inglés) , incluyendo las células dendríticas, células B, y macrófagos . Las APCs son activadas cuando CD40 se enlaza a su ligando, CD154 (CD40L) , sobre las células TH. La activación de APC mediada por CD40 está involucrada en una variedad de respuestas inmunitarias , incluyendo la producción de citocina, la supra-regulación de moléculas co-estimuladoras (tales como CD86) , y presentación de antígeno y proliferación de células B, mejoradas. CD40 puede también ser expresado por células endoteliales , células del músculo liso, fibroblastos, y células epiteliales.
La activación de CD40 está también involucrada en Ref. 244081 una variedad no deseada de respuestas de células T, relacionadas a la autoinmunidad, al rechazo de trasplantes, o a las respuestas alérgicas, por ejemplo. Una estrategia para controlar las respuestas no deseables de células T es dirigirse a CD40 con un anticuerpo antagonista. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal HCD122 (Lucatumumab) , antiguamente conocido como Chiron 1212, está actualmente en pruebas clínicas para el tratamiento de ciertos trastornos inflamatorios mediados por CD40. Ver "Study of HCD122 (Lucatumumab) and Bendamustine Combination Therapy in CD40+ Rituximab- efractory Follicular Lymphoma," Clinical Triáis Feeds, en la Internet en el protocolo de transferencia de hipertexto : clinicaltriáisfeeds . org/clínica1-trials/show/NCT01275209 (última actualización 11 de Enero del 2011). Los anticuerpos monoclonales , no obstante, pueden mostrar actividad agonista. Por ejemplo, la utilidad del anticuerpo anti-CD40 Chi220 está limitada por su potencial estimulador débil. Ver Adams, et al., "Development of a chimeric anti-CD40 monoclonal antibody that synergizes with LEA29Y to prolong islet allograft survival," J. Immunol . 174: 542-50 (2005) .
Breve Descripción de la Invención Los antagonistas del anticuerpo anti-CD40 que no poseen actividad agonista parcial son todavía necesarios en un panorama clínico. Son proporcionados los nuevos polipéptidos anticuerpos que se enlazan específicamente a un nuevo epítopo de CD40 humano. El epítopo de CD40 no se traslapa al epítopo de Chi220, como es mostrado por el análisis de competencia y por la estructura derivada de la co-cristalización de un polipéptido anticuerpo con CD40. Los polipéptidos anticuerpos ventajosamente no muestran actividad agonista de CD40. Los polipéptidos anticuerpos son útiles en el tratamiento de trastornos que involucran la activación de CD40, incluyendo los trastornos autoinmunitarios , el rechazo de trasplantes, y respuestas alérgicas. Los polipéptidos anticuerpos comprenden un dominio variable. En una modalidad, los polipéptidos anticuerpos están en la forma de un anticuerpo de dominio (dAb, por sus siglas en inglés) que contiene un dominio variable simple. En otra modalidad más, los dAbs son reactivos bi-específicos que comprenden un segundo dominio variable que puede reticularse a la albúmina sérica humana (HSA, por sus siglas en inglés), por ejemplo.
Se proporciona un polipéptido anticuerpo que comprende un primer dominio variable, donde el polipéptido anticuerpo se enlaza específicamente a un epítopo de CD40 humano, donde el epítopo comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID No.: 1, donde el polipéptido anticuerpo compite con el enlace del anticuerpo de dominio (dAb) BMS3h-56-269 (SEQ ID No.: 417), y donde el epítopo comprende al menos un residuo de aminoácido de CD40 seleccionado del grupo que consiste de Trpl09, Leul21, Hisl22, Serl24, Serl56, Alal57, Phel58, Glul59, y Hisl62.
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde el primer dominio variable comprende la secuencia de aminoácidos de uno de los polipéptidos anticuerpos seleccionados del grupo de líneas que consiste de BMS3h-37, BMS3h-38, BMS3h-56, y BMS3h- 198 , y donde el primer dominio variable tiene una constante de enlace aparente de 1 pM a 100 nM. Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde el primer dominio variable tiene una constante de variable aparente de 1 pM a 10 nM.
Se proporciona también un polipéptido anticuerpo donde la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende (a) una región CDR1 que difiere de la región CDR1 de BMS3h-56-269 (SEQ ID No.: 417) por hasta dos aminoácidos, (b) una región CDR2 que difiere de la región CDR2 de BMS3h-56-269 (SEQ ID No. : 417) por hasta dos aminoácidos, (c) una región CDR3 que difiere de la región CDR3 de BMS3h-56 -269 (SEQ ID No.: 417) por hasta dos aminoácidos, (d) una región FR1 que difiere de la región FR1 de BMS3h-56-269 (SEQ ID No . : 417) por hasta dos aminoácidos, (e) una región FR2 que difiere de la región FR2 de BMS3h-56-269 (SEQ ID No. : 417) por hasta dos aminoácidos, (f) una región FR3 que difiere de la región FR3 de BMS3h-56-269 (SEQ ID No. : 417) por hasta dos aminoácidos, y (g) una región FR4 que difiere de la región FR4 de BMS3h-56-269 (SEQ ID No.: 417) por hasta dos aminoácidos .
Se proporciona también un polipéptido anticuerpo donde la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende (a) una región CDRl que difiere de la región CDRl de BMS3h-56-269 (SEQ ID No. : 417) por hasta dos aminoácidos, (b) una región CDR2 que difiere de la región CDR2 de BMS3h-56-269 (SEQ ID No. : 417) por hasta dos aminoácidos, (c) una región CDR3 que difiere de la región CDR3 de BMS3h-56-269 (SEQ ID No.: 417) por hasta dos aminoácidos.
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable difiere de la secuencia de aminoácidos de BMS3h-56-258 (SEQ ID No. : 10) o BMS3h-56 -269 (SEQ ID No. : 417) por hasta 10 aminoácidos .
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable difiere de la secuencia de aminoácidos de BMS3h-56-258 (SEQ ID No.: 10) o BMS3h-56-269 (SEQ ID No.: 417) por hasta 5 aminoácidos .
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable difiere de la secuencia de aminoácidos de BMS3h-56-258 (SEQ ID No.: 10) o BMS3h-56-269 (SEQ ID No.: 417) por dos aminoácidos .
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable difiere de la secuencia de aminoácidos de BMS3h-56-258 (SEQ ID No.: 10) o BMS3h-56-269 (SEQ ID No.: 417) por un aminoácido .
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde el polipéptido anticuerpo se selecciona del grupo de líneas de BMS3h-56, y donde la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende además: (a) una región CDR1 que tiene una secuencia Xx-Tyr-Glu-Yx-Trp (SEQ ID No. : 1274) , donde Xi es Asp o Gly, y Yx es Met o Leu; (b) una región CDR2 que tiene una secuencia Ala-Ile-Asn-Pro-X2-Gly-Y2-Z2-Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-A2-Gly (SEQ ID No. : 1275) , donde X2 es Gln, Tyr, Pro, Trp, o Ala, Y2 es Thr, Ser, Asn, Gly, Met, o Gln, Z2 es Arg, Leu, Tyr, His, o Phe, y A2 es Lys o Met; y (c) una región CDR3 que tiene una secuencia X3-Pro-Y3-Z3-Phe- 3-B3 (SEQ ID No.: 1276), donde X3 es Leu o Pro, Y3 es Phe, Gln, Thr, o Met, Z3 es Tyr, Pro, Leu, Thr, lie, Phe, o Met, A3 es Gln, His, Asp, Ser, Lys, Glu, o Gly, y B3 es Glu, Asp, o Tyr.
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende: (a) una región FR1 que tiene una secuencia Glu-Val-Gln-Leu-Leu-Glu-Ser-Gly-Gly-Gly--Leu-Val-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-Xi-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-Thr-Phe-Yi (SEQ ID No. : 1277) , donde ?? es Leu o Arg, y Yx es Arg o Ala; (b) una región FR2 que tiene una secuencia Trp-Val-Arg-X2-Ala-Pro-Gly-Y2-Z2-Leu-Glu-Arg-Val-Ser (SEQ ID No. : 1278) , donde X2 es Gln o Arg, Y2 es Lys o Arg, y Z2 es Gly o Val; (c) una región FR3 que tiene una secuencia Arg-Phe-Thr-Ile-Ser-Arg-Asp-Asn-Ser-Lys -Asn-X3- Lys -Tyr-Leu-Gln-Met -Asn- Ser-Leu-Arg-Ala-Y3-As -Thr-Z3-Val-Tyr-A3-Cys-B3-Lys (SEQ ID No.: 1279), donde X3 es Thr o Met, Y3 es Glu o Asp, Z3 es Ala o Ser, A3 es Tyr o His, y B3 es Ala o Thr; y (d) una región FR4 que tiene una secuencia X4-Gly-Y4-Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Z4 (SEQ ID No. : 1280) , donde X4 es Trp o Arg, Y4 es Gln o Pro, y Z4 es Ser o Asn.
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde el primer dominio variable comprende la secuencia de aminoácidos de BMS3h-56-258 (SEQ ID No.: 10) o BMS3h-56-269 (SEQ ID No. :417) .
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde el polipéptido anticuerpo se selecciona del grupo de líneas of BMS3h-37, donde el primer dominio variable comprende la secuencia Glu-Val -Gln-Leu-Leu-Glu-Ser-Gly-Gly-Gly-Leu-Val-Xx-Pro-Gly-Gly-Ser-Leu-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-Thr-Phe-Glu-Trp-Tyr-Glu-Met-Gln-Trp-Val-Arg-Arg-Ala-Pro-Gly- Lys -Gly-Leu-Glu-Trp-Val -Ser-Ala-lie -Ser-Gly-Asp -Gly-Tyr-Arg-Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly-Arg-Phe-Thr-lie -Ser- rg-Asp-Asn- Ser-Lys -Asn- hr-Leu-Tyr-Leu-Gln-Me -Asn- Ser-Leu-Arg-Ala-Glu-Asp-Thr-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-Ala-Lys-Yi-Leu-Zi-Ai-Phe-Asp-Tyr-Bi-Gly-Arg-Gly-Thr-Leu-Val -Thr-Val -Ser-Ser (SEQ ID No. : 1281) ; y donde Xi es Gln o Arg; Y1 es Glu o Gly; Zi es Ala, Leu, o Glu; Ai es Phe o Tyr; y Bx es Trp o Arg.
Se proporciona también un polipéptido anticuerpo donde el polipéptido anticuerpo se selecciona del grupo de líneas de BMS3h-38, donde el primer dominio variable comprende la secuencia Glu-Val -Gln-Leu-Leu-Ala-Ser-Gly-Gly-Gly-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-Leu-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-Xi-Phe-Glu-Glu-Glu-Glu-Met-Ile-Trp-Val-Arg-Gln-Ala-Pro-Gly-Lys-Gly-Leu-Glu-Trp-Val-Ser-Yi-Ile-Ser-Zi-Ai-Gly-Bi-Ci-Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly-Arg-Phe-Thr-Ile-Ser-Arg-Asp-Asn-Ser-Lys-Asn-Thr-Leu-Tyr-Leu-Gln-Met-Asn-Ser-Leu-Arg-Ala-Glu-Asp-Thr-Ala-Val-Tyr-Tyr-Cys-Gly-Lys-Glu-Pro-Phe-Di-Tyr-Asp-Tyr-Trp-Gly-Gln-Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ser (SEQ ID No. : 1282) ; y donde Xi es Thr o Pro; Yx es Ala o Ser; Zi es Arg o Gly; Ax es Arg, Ser, Asn, Gln, Gly, His, o Leu; Bi es Tyr, Phe, Trp, o Gly; Ci es Ser o Gly; y Dx es Arg, Met, o Pro .
Se proporciona también un polipéptido anticuerpo donde el polipéptido anticuerpo se selecciona del grupo de líneas de BMS3h-198, donde el primer dominio variable comprende la secuencia Glu-Val -Gln-Leu-Leu-Glu-Ser-Gly-Gly-Gly-Leu-Val -Gln- Pro-Gly-Gly-Ser-Leu-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly- Phe- Thr-Phe-Ala-Gly-Try-Glu-Xi-Trp-Trp-Yi-Arg-Gln-Ala-Pro-Gly-Lys-Gly-Leu-Glu-Arg-Val-Ser-Ala-Ile-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly-Ser-Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly-Arg-Phe-Thr-Ile-Ser-Arg-Asp-Z -Ai-Lys-Asn-Thr-Leu-Tyr-Leu-Gln-Met-Asn- Ser-Leu-Arg-Ala-Glu-Asp-Thr-Ala-Val-Tyr-Bi-Cys-Ala-Ci-Dx-Pro-Tyr-Ser-Ei-Asp-Tyr-Fi-d-Hi-Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Ser (SEQ ID No. : 1283) ; y donde Xi es et o Leu; Yi es Val o Phe; Zx es Asp o Asn; A1 es Ser o Thr; Bi es Tyr o His; Ci es Lys o Arg; Di es Asp o Glu; Ei es Tyr o Phe; Fi es Trp o Arg; Gi es Gly o Arg; y H es Gln o His.
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde el polipéptido anticuerpo es un anticuerpo de dominio (dA ) .
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde el dominio variable está fusionado a un dominio Fe.
Se proporciona además un polipéptido anticuerpo donde el polipéptido anticuerpo comprende además un segundo dominio variable que se enlaza específicamente un segundo antígeno, donde el segundo antígeno es un antígeno diferente del CD40 humano.
Se proporciona también un polipéptido anticuerpo donde el segundo antígeno es un grupo de moléculas de diferenciación (CD, por sus siglas en inglés) o una molécula de la Clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés) .
Se proporciona también un polipéptido anticuerpo donde el segundo antígeno es la albúmina sérica (SA, por sus siglas en inglés) .
Se proporciona un ácido nucleico que codifica para el polipéptido anticuerpo descrito en la presente.
Se proporciona también un vector que comprende el ácido nucleico descrito en la presente.
Se proporciona también una célula hospedera que comprende el vector descrito en la presente.
Se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del polipéptido anticuerpo descrito en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Se proporciona también una composición farmacéutica que comprende además un agente inmunosupresor/inmunomodulador y/o anti - inflamatorio .
Se proporciona un método para tratar un trastorno inmunitario en un paciente en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica descrita en la presente. Se proporciona también un método donde la composición farmacéutica es administrada en combinación con un agente inmunosupresor/inmunomodulador y/o anti - inflamatorio .
Se proporciona un método para tratar un trastorno inmunitario donde el trastorno inmunitario es un trastorno autoinmunitario o un trastorno relacionado a injerto. Se proporciona además un método para tratar un trastorno inmunitario donde el trastorno inmunitario es seleccionado del grupo que consiste de enfermedad de Addison, alergias, espondilitis anquilosante, asma, ateroesclerosis , trastornos autoinmunitarios del oído, trastornos autoinmunitarios del ojo, hepatitis autoinmunitaria, parotitis autoinmunitaria , colitis, trastorno cardiaco coronario, enfermedad de Crohn, diabetes, incluyendo diabetes Tipo 1 y/o Tipo 2, epididimitis , glomerulonefritis , enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre , enfermedad de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino, respuesta inmunitaria a productos farmacéuticos recombinantes , lupus eritematoso sistémico, infertilidad masculina, esclerosis múltiple, miastenia gravis, pénfigo, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, espondiloartropatías , tiroiditis, rechazo de trasplante, vasculitis, SIDA, alergia atópica, asma bronquial, eczema, lepra, esquizofrenia, depresión heredada, trasplantes de tejidos y órganos, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, infarto del miocardio, apoplejía, autismo, epilepsia, fenómeno de Arthus, anafilaxis, adicción al alcohol, y adicción a drogas.
Se proporciona también un método para dirigirse a CD40 utilizando un primer dominio variable que se enlaza específicamente a un epítopo de CD40 humano que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID No. : 1, donde el polipéptido anticuerpo compite con el enlace del anticuerpo de dominio (dAb) BMS3h-56-269 (SEQ ID No. :417) .
Se proporciona el uso en medicina de un polipéptido anticuerpo que comprende un primer dominio variable que se enlaza específicamente a un epítopo de CD40 humano, que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID No. : 1, en donde el polipéptido anticuerpo compite con el enlace del anticuerpo de dominio (dAb) BMS3h-56-201 (SEQ ID No.: 9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona el uso de un polipéptido anticuerpo que comprende un primer dominio variable que se enlaza específicamente a un epítopo de CD40 humano, que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID No. : 1, en donde el polipéptido anticuerpo compite con el enlace del anticuerpo de dominio (dAb) B S3h-56-201 (SEQ ID No. : 9) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inmunitario. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es administrada en combinación con un agente inmunosupresor/inmunomodulador y/o anti-inflamatorio . En modalidades adicionales, el trastorno inmunitario es un trastorno autoinmunitario o un trastorno relacionado al injerto. En modalidades adicionales, el trastorno inmunitario es seleccionado del grupo que consiste de enfermedad de Addison, alergias, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis , trastornos autoinmunitarios del oído, trastornos autoinmunitarios del ojo, hepatitis autoinmunitaria, parotitis autoinmunitaria , colitis, trastorno cardiaco coronario, enfermedad de Crohn, diabetes, incluyendo diabetes Tipo 1 y/o Tipo 2, epididimitis , glomerulonefritis , enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre , enfermedad de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino, respuesta inmunitaria a productos farmacéuticos recombinantes , lupus eritematoso sistémico, infertilidad masculina, esclerosis múltiple, miastenia gravis, pénfigo, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, espondiloartropatías , tiroiditis, rechazo de trasplante, vasculitis, SIDA, alergia atópica, asma bronquial, eczema, lepra, esquizofrenia, depresión heredada, trasplantes de tejidos y órganos, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, infarto del miocardio, apoplejía, autismo, epilepsia, fenómeno de Arthus, anafilaxis, adicción al alcohol, y adicción a drogas.
Se proporciona un polipéptido anticuerpo que comprende un primer dominio variable que se enlaza específicamente a un epítopo de CD40 humano que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID No.: 1, en donde el polipéptido anticuerpo compite con el enlace del anticuerpo de dominio (dAb) BMS3h-56-201 (SEQ ID No.: 9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inmunitario. El medicamento puede ser administrado, por ejemplo, en combinación con un agente inmunosupresor/inmunomodulador y/o anti - inflamatorio . El trastorno inmunitario puede ser, por ejemplo, un trastorno autoinmunitario o un trastorno relacionado al injerto. El trastorno inmunitario puede ser también seleccionado del grupo que consiste de enfermedad de Addison, alergias, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis , trastornos autoinmunitarios del oído, trastornos autoinmunitarios del ojo, hepatitis autoinmunitaria, parotitis autoinmunitaria, colitis, trastorno cardiaco coronario, enfermedad de Crohn, diabetes, incluyendo diabetes Tipo 1 y/o Tipo 2, epididimitis , glomerulonef itis , enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre , enfermedad de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino, respuesta inmunitaria a productos farmacéuticos recombinantes , lupus eritematoso sistémico, infertilidad masculina, esclerosis múltiple, miastenia gravis, pénfigo, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, espondiloartropatías, tiroiditis, rechazo de trasplante, vasculitis, SIDA, alergia atópica, asma bronquial, eczema, lepra, esquizofrenia, depresión heredada, trasplantes de tejidos y órganos, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, infarto del miocardio, apoplejía, autismo, epilepsia, fenómeno de Arthus, anafilaxis, adicción al alcohol, y adicción a drogas.
Breve Descripción de las Figuras El archivo de patente o de la solicitud contiene al menos ua figura ejecutada a color. Las copias de esta patente o la publicación de la solicitud de patente con figuras a color serán proporcionadas por la Oficina a petición y con el pago de los derechos necesarios.
La Figura 1 describe los modos de enlace de dos diferentes estructuras co-cristalinas de CD40 humano (SEQ ID No.: 1), una con dAb BMS3h-56-5 (SEQ ID No.: 321) y una con Fab' del anticuerpo Chi220. Las moléculas de BMS3h-56-5 y Fab 1 de Chi220 son mostradas como caricaturas con hebras ß (representadas como flechas en dAb) y la estructura secundaria no repetitiva (representada como bucles en dAb) . Las regiones de determinación de la complementariedad (CDRs, por sus siglas en inglés) son también mostradas. CD40 es también mostrado como una caricatura con los residuos del epítopo de BMS3h-56-5 de CD40 humano. Son también mostrados los residuos del epítopo de Chi220. Son también mostrados los enlaces disulfuro. El N-terminal (N) y el C-terminal (C) de CD40 están etiquetados.
La Figura 2 describe un modelo de relleno de espacio de BMS3h-56-5 (SEQ ID No.: 321) que pone en contacto el CD40 humano (SEQ ID No. : 1) , el cual es mostrado como una caricatura. Los residuos superficiales del dAb BMS3h-56-5 que hacen contacto con CD40, son también mostrados. La región CDR3 de BMS3h-56-5 y los residuos de FR-2 Leu45, Arg47, Arg56 y Phe99 están etiquetados. La numeración de Kabat (Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5th ed. , U.S. Dept . Health & Human Services, Washington, D.C. (1991) ) es utilizada en este diagrama y difiere de la numeración secuencial en que los residuos de inserción son utilizados para mantener idéntica la numeración de los residuos de las hebras ß. De este modo para BMS3h-56-5, el residuo secuencial 53 se vuelve el residuo 52A, los residuos secuenciales 84, 85, y 86 se vuelven, respectivamente, 82A, 82B, 82C y el residuo de Kabat número 100 está ausente (éste estaría entre los residuos secuenciales 103 y 104) ; CD40 es también representado como una caricatura con estructura secundaria no repetitiva y el epítopo BMS3h-56 -5. Los residuos de CD40 que difieren entre el humano y Macaca fascicularis (mono cynomolgus) , Alall5, Phe99, Serl26, Hisl62, Leul21, y Trpl09, se muestran en representación de barras. Los residuos CD40 que difieren entre el humano y el mono cynomolgus que son parte del epítopo BMS3h-56-5 son Trpl09, Leul21, y Hisl62. Los residuos CD40 Trpl09 y Leul21 yacen en una hendidura entre el CDR3 y FR-2 de BMS3h-56-5. La mutación de Trpl09 ya sea que reduce en gran medida o bien abate la actividad de BMS3h-56-5.
Las Figuras 3A-3B describe el enlace de un dAb anti-CD40 humano, PEGilado, BMS3h38-2C-P40Br, en muestras de sangre provenientes de humano y especies de primate. La Figura 3A muestra el enlace de BMS3h38-2C-P40Br a células B de humano y de cynomolgus ; la Figura 3B muestra el enlace de BMS3h38-2C-P40Br a células B de humano, de rhesus, y de chimpancé .
La Figura 4, la Figura 5, la Figura 6, y la Figura 7 muestran alineamientos ClustalW2 de los polipéptidos anticuerpos de dominio, representativos provenientes de las líneas BMS3h-56, BMS3h-37, BMS3h-38, y BMS3h-198, respectivamente .
Descripción Detallada de la Invención Se proporcionan los polipéptidos anticuerpos que se enlazan específicamente al CD40 humano. Los polipéptidos anticuerpos no muestran actividad agonista de CD40, y los polipéptidos anticuerpos son útiles en el tratamiento de trastornos que involucran la activación de CD40, tales como los trastornos autoinmunitarios . Los polipéptidos anticuerpos pueden ser seleccionados utilizando una selección primaria que utiliza el ensayo de enlace a células, seguido por una o más rondas de maduración de afinidad dirigida al oligonucleótido, degenerado o propenso a errores. Como resultado, se proporciona un género de los polipéptidos anticuerpos que se enlazan específicamente a un epítopo de CD40 simple.
Un "linaje" es un grupo de polipéptidos anticuerpos relacionados que fueron preparados a partir de un precursor común mediante maduración de afinidad dirigida al oligonucleótido, degenerada o propensa a error, como se describe en los ejemplos siguientes, y que se espera se enlace al mismo epítopo de CD40. La nomenclatura de los polipéptidos anticuerpos es utilizada para designar las diversas líneas. La nomenclatura "BMS3h-56," por ejemplo, se refiere a los polipéptidos anticuerpos de la línea 56, que fueron producidos contra CD40 humano. Los polipéptidos anticuerpos de la "Línea BMS3h-56" incluyen BMS3h-56-l a BMS3h-56-33, y BMS3h-56-202 a BMS3h-56-288.
En consecuencia, en un aspecto, un polipéptido anticuerpo comprende un dominio variable que se enlaza específicamente a CD40 humano, donde el polipéptido anticuerpo compite con el enlace de cualquiera de los anticuerpos de dominio (dAbs) listados en la TABLA 3. Por ejemplo, el dAb puede pertenecer a una línea seleccionada del grupo que consiste de BMS3h-37, BMS3h-38, BMS3h-41, BMS3h-43, BMS3h-56, BMS3h-131, BMS3h-198, y BMS3h-202, tal como el dAb BMS3h-56-5, BMS3h- 56 -201 , o BMS3h- 56 - 258 , por ejemplo. En otro aspecto más, un polipéptido anticuerpo se enlaza específicamente al mismo epítopo de CD40 humano que cualquiera de los dAbs listados en la TABLA 3. Por ejemplo, el polipéptido anticuerpo puede comprender un dominio variable que se enlaza específicamente al mismo epítopo de CD40 humano que dAb BMS3h-56-5, BMS3h-56-201 , o B S3h- 56 -258 , por ejemplo. Como se describe más adelante, el epítopo de CD40 humano puede comprender el residuo de aminoácido Trpl09 de la SEQ ID No.: 1, por ejemplo.
Los polipéptidos anticuerpos pueden ser anticuerpos de dominio que contienen un dominio variable simple. Los polipéptidos anticuerpos pueden también comprender dominios adicionales, tales como un dominio Fe. Por ejemplo, el polipéptido anticuerpo puede comprender un segundo dominio variable que se enlaza específicamente a la albúmina sérica humana (HSA) . Tales polipéptidos anticuerpos específicos dobles pueden tener una vida media incrementada, por ejemplo.
En el Listado de Secuencias, la SEQ ID No. : 1 es la secuencia de aminoácidos de CD40 humano; la SEQ ID No.: 2 es la secuencia de aminoácidos de CD40 de Macaca fascicularis . La secuencia de aminoácidos del anticuerpo de dominio BMS3h-56-5 es la SEQ ID No.: 321.
Como se utiliza en la presente, "enlace específico" se refiere al enlace de un antígeno por un polipéptido anticuerpo con una constante de disociación (!¾) de aproximadamente 1 µ? o menor como se mide, por ejemplo, mediante resonancia de plasmón superficial. Los sistemas de ensayo adecuados incluyen el sistema de resonancia de BIAcoreMR y el software de evaluación cinética BIAcoreMR (por ejemplo, versión 2.1). La afinidad o la ¾ para una interacción de enlace específico puede ser de aproximadamente 500 nM o menor o de aproximadamente 300 nM o menor.
El término "aproximadamente" será entendido por las personas de experiencia ordinaria en la técnica y variará en cierto grado en el contexto en el cual se utiliza. En general, "aproximadamente" abarca un intervalo de valores que son más/menos 10% de un valor referido.
De acuerdo con la descripción detallada, se aplican las siguientes abreviaturas y definiciones. Se debe notar que como se utiliza en la presente, las formas singulares "un", "uno", "una", y "el" y "la", incluyen los referentes plurales a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un anticuerpo" incluye una pluralidad de tales anticuerpos y la referencia a "la dosis" incluye la referencia a una o más dosis y equivalentes de las mismas conocidas por aquellos expertos en la materia, y así sucesivamente. 1. CD40 y Actividades de CD40 Son proporcionados los polipéptidos anticuerpos que se enlazan a CD40 humano. CD40 es también conocido como el antígeno CD40 de la superficie de las células B, Bp50, receptor de CD40L, CDw40, CDW40, MGC9013, p50, TNFRSF5, y el miembro 5 de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral . La información estructural relevante para el CD40 humano puede ser encontrada, por ejemplo, en UniProt Números de Acceso P25942, Q9BYU0 , y Q53GN5. "CD40 humano" se refiere al CD40 que comprende la siguiente secuencia de aminoácidos : MVRLPLQCVL WGCLLTAVHP EPPTACREKQ YLINSQCCSL CQPGQKLVSD CTEFTETECL PCGESEFLDT NRETHCHQH KYCDPNLGLR VQQKGTSETD TICTCEEGWH CTSEACESCV LHRSCSPGFG VKQIATGVSD TICEPCPVGF FSNVSSAFEK CHPWTSCETK DLWQQAGTN KTDWCGPQD RLRALWIPI IFGILFAILL VLVFIKKVAK KPTNKAPHPK QEPQEINFPD DLPGSNTAAP VQETLHGCQP VTQEDGKESR ISVQERQ (SEQ ID No. : 1) .
CD40 también ha sido secuenciado en Mus musculus, Sus scrofa, Bos taurus, Gallus gallus, Canis familiaris, Macaca fascicularis (mono cynomolgus) , Ovis aries, Equus caballus, y Rattus norvegicus .
El enlace de los presentes polipéptidos anticuerpos a CD40 antagoniza la actividad de CD40. Las "actividades de CD40" incluyen, pero no están limitadas a, la activación de células T (por ejemplo, la inducción de la proliferación de células T o la secreción de citocinas) , la activación de macrófagos (por ejemplo, la inducción de especies de oxígeno reactivo y óxido nítrico en el macrófago) , y la activación de células B (por ejemplo, la proliferación de células B, el cambio <de isotipo de anticuerpo, o la diferenciación a células plasmáticas) . Las actividades de CD40 pueden ser mediadas por la interacción con otras moléculas. Las "actividades de CD40" incluyen la interacción funcional entre CD40 y las siguientes moléculas, las cuales son identificadas por su Número de Acceso niprot en paréntesis : CALR (P27797) ; ERP44 (Q9BS26) ; FBL (P22087) ; P0LR2H (P52434) ; RFC5 (P40937) ; SGK1 (000141) ; SLC30A7 (Q8NEW0) ; SLC39A7 (Q92504) ; TRAF2 (Q5T1L5) ; TRAF3 (Q13114) ; TRAF6 (Q9Y4K3) ; TXN (Q5T937) ; UGGT1 (Q9NYU2) ; y USP15 (Q9Y4E8) .
Por ejemplo, una "actividad" de CD40 incluye una interacción con TRAF2. La interacción CD40/TRAF2 activa NF-KB y J K. Ver Davies et al., Mol. Cell Biol. 25: 9806-19 (2005) . Esta actividad de CD40 puede ser determinada de este modo por la activación de NF-?? y JNK celulares, dependientes de CD40 con relación a una referencia.
Como se utilizan en la presente, los términos "activan," "activa," y "activado" se refieren a un incremento en una actividad dada de CD40, mensurable, por al menos 10% con relación a una referencia, por ejemplo, al menos 10%, 25%, 50%, 75%, o incluso 100%, o más. Una actividad de CD40 es "antagonizada" si la actividad es reducida por al menos 10%, y en una modalidad ejemplar, al menos aproximadamente 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, o incluso 100% (por ejemplo, sin actividad detectable) , con relación a la ausencia del antagonista. Por ejemplo, un polipéptido anticuerpo puede antagonizar alguna o toda la actividad de CD40, mientras que no activa a CD40. En una modalidad, el polipéptido anticuerpo no activa la proliferación de células B. En otra modalidad más, el polipéptido anticuerpo no activa la secreción de citocina por las células T, en donde la citocina es al menos una citocina seleccionada del grupo que consiste de IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, TNF-a, IFN-?. 2. El Epítopo de CD40 La cristalografía de rayos X de un complejo entre CD40 humano (SEQ ID No.: 1) y el dAb BMS3h-56-5 (SEQ ID No.: 321) se utilizó para revelar un epítopo reconocido por los polipéptidos anticuerpos de la descripción. Los modelos estructurales de CD40 y BMS3h-56-5 fueron ajustados a los datos de densidad electrónica para producir siete modelos o versiones del complejo CD40/BMS3h-56-5, los cuales vienen de tres complejos cristalográficamente independientes en una forma cristalina y cuatro complejos cristalográficamente independientes en una segunda forma cristalina. Las versiones tienen coeficientes reales de correlación espacial de aproximadamente 0.92 para los átomos de la cadena principal y de 0.80 para los átomos de la cadena lateral. La molécula de CD40 tiene una cierta cantidad de flexibilidad en las siete versiones, pero la naturaleza general de la interacción CD40/BMS3h-56-5 es conservada en todas las versiones. Las versiones difieren en la interacción entre el residuo Trpl09 de CD40 y el residuo Trpl03 de BMS3h-56-5 (Numeración de Kabat, ver más adelante) . Trpl03 de BMS3h-56-5 forma una interacción borde a cara con Trpl09 de CD40 en una versión, mientras que forma una interacción de apilamiento desplazado (por ejemplo, cara a cara) en otras versiones .
La estadística de complementariedad de forma, Se, para las siete versiones está en el intervalo de 0.70-0.77, lo cual muestra un más alto grado de complementariedad de forma que para los complejos típicos anticuerpo/antígeno . Por ejemplo, estos valores se comparan a los intervalos de 0.71-0.76 para cuatro complejos de inhibidor de proteasa/proteína, 0.70-0.74 para cinco interfaces oligoméricas , y 0.64-0.68 para seis complejos anticuerpo/antígeno. Ver Lawrence et al., "Shape Complementarity at Protein/Protein Interfaces," J. Mol. Biol. 234: 946-950 (1993).
Un modelo del complejo CD40 humano/BMS3H-56-5 es mostrado en la Figura 1. Un BMS3h-56-5 dAb se enlaza a una molécula de CD40. El epítopo de BMS3h-56-5 no se traslapa con el epítopo del fragmento Fab ' de Chi220. Todas las versiones del complejo definen un grupo de residuos de CD40 que hacen contacto con BMS3h-56-5: Trpl09, Leul21, Hisl22, Serl24, Serl56, Alal57, Phel58, Glul59, y Hisl62 (con referencia a la SEQ ID No. : 1) . Los residuos de CD40 que hacen contacto con BMS3h-56-5 en algunas versiones del complejo son Pro85, Asn86, Leu87, Gly88, Glul06, Glul07, Glyl08, HisllO, Thrll2, Cysll9, Vall20, Glnl33, Ilel34, Alal35, Thrl36, Serl55, y Lysl60. Vall54 es un residuo de CD40 enterrado en todas las versiones. Otros residuos de CD40 enterrados en algunas versiones son Serll8, Argl23, Thrl41, Phel51, Aspl53, Cysl61, y Prol63.
Como se utiliza en la presente, el término "en contacto" se refiere a una distancia interatómica cuyo máximo es determinado por una dependencia de distancia tipo atómica como se define por Sheriff et al., J. Mol. Biol. 197: 273-296 (1987) y Sheriff, Immunomethods 3: 191-196 (1993).
Como se utiliza en la presente, el término "enterrado" se refiere a un residuo que tiene al menos un átomo con área superficial definida por el programa MS (Connolly, J. Appl . Crystallogr. 16: 548-558 (1983)), una esfera de sonda de 1.7 Á, y radios de Van der aals dependientes del tipo de átomo como se define por Sheriff, Immunomethods 3: 191-196 (1993).
La Figura 2 muestra la superficie de BMS3h-56-5 (SEQ ID No. : 321) incluyendo los residuos de contacto y los residuos enterrados. CD40 (SEQ ID No.: 1) es representado como un diagrama de listones con el color naranja que representa la estructura secundaria no repetitiva y el color magenta que representa los residuos de epítopo. Los residuos de CD40 Trpl09, Alall5, Leul21, Serl26, y Hisl62, los cuales son mostrados, difieren en diversas secuencias de primate no humano. Los residuos de CD40 Alall5 y Serl26 están sobre el lado opuesto del sitio de enlace a BMS3h-56-5. Trpl09 y Leul21 se enlazan en una hendidura que yace entre CDR3 y FR-2 (residuos Leu45 y Arg47) de BMS3h-56-5. Hisl62 interactúa con los residuos en CDR2 de BMS3h-56-5, especialmente Lys 56. En resumen, el epítopo de CD40 comprende uno o más residuos listados en la TABLA 1, con referencia a la numeración utilizada en la SEQ ID No.: 1.
TABLA 1 Residuos de CD40 que hacen contacto con BMS3h-56-5: Trpl09, Leul21, Hisl22, Serl24 , Serl56, Alal57, Phel58, Glul59, Hisl62 BMS3h-56-5, como los otros dAbs listados en la TABLA 3, fue preparado por un método de selección y de maduración por afinidad, descrito con más detalle más adelante, utilizando el CD40 humano como el antígeno. Se espera que los dAbs creados por la maduración de afinidad a partir de un dAb precursor común se enlazarán al mismo epítopo de CD40 humano. Los estudios de competencia descritos más adelante, por ejemplo, indican que los dAbs generados a partir de un dAb precursor común mediante maduración de afinidad, compiten por el enlace uno con el otro al CD40 humano. Los mismos estudios de competencia, no obstante, muestran que los dAb no compiten con al menos los anticuerpos Chi220 o G28-5. 3. Polipeptidos anticuerpos Los polipeptidos anticuerpos comprenden un dominio variable. En una modalidad, los polipeptidos anticuerpos están en la forma de un dAb que contiene un dominio variable simple. Los polipéptidos anticuerpos pueden ser moléculas de inmunoglobulina anti-CD40 de longitud completa que comprenden dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro. En esta modalidad, una porción amino-terminal de cada cadena incluye un dominio variable (VL o VH) de aproximadamente 100-110 aminoácidos, principalmente responsable del reconocimiento del antígeno vía las regiones de determinación de la complementariedad (CDRs, por sus siglas en inglés) contenidas en éstas. La "mitad" carboxilo-terminal de cada cadena pesada define una región constante (Fe) principalmente responsable por la función efectora.
Los polipéptidos anticuerpos también pueden ser "fragmentos" que comprenden una porción de la molécula de inmunoglobulina anti-CD40, de longitud completa, que comprende un dominio variable que se enlaza específicamente a CD40. De este modo, el término "polipéptidos anticuerpos" incluye una cadena pesada que se enlaza al antígeno, la cadena ligera, el dímero de cadena pesada-cadena ligera, el fragmento Fab, el fragmento F(ab')2, el fragmento Fv, Fv de cadena simple (scFv) , y dAb, por ejemplo. El término "polipéptidos anticuerpos" incluyen de este modo los polipéptidos elaborados mediante ingeniería recombinante y la expresión recombinante, así como los anticuerpos monoclonales producidos mediante recombinación y secreción naturales por clones de células hibridomas .
Las cadenas ligeras son clasificadas como kappa (?) o lambda (?) , y están caracterizadas por una región constante particular, CL, como es conocida en la técnica. Las cadenas pesadas son clasificadas como ?, µ, , d, o e, y definen el isotipo de un anticuerpo como IgG, IgM, IgA, IgD, o IgE, respectivamente. La región constante de cadena pesada está comprendida de tres dominios (CH1, CH2 , y CH3) para IgG, IgD, e IgA; y cuatro dominios (CH1, CH2 , CH3 , y CH4) para IgM e IgE. Los anticuerpos anti-CD40 pueden tener una región constante de cadena pesada seleccionada de cualquiera de las clases de inmunoglobulinas (IgA, IgD, IgG, IgM, e IgE) .
Cada dominio variable de cadena ligera (VL) y cada dominio variable de cadena pesada (VH) está compuesto de tres CDRs y cuatro regiones estructurales (FRs) , acomodadas del amino terminal al carboxilo terminal en el siguiente orden: FR1, CDRl, FR2 , CDR2 , FR3 , CDR3 , FR4. Las tres CDRs de la cadena ligera son denominadas como "LCDR1, LCDR2 , y LCDR3" y las tres CDRs de la cadena pesada son denominadas como "HCDR1 , HCDR2 , y HCDR3. " Como se utiliza en la presente, el término "dominio Fe" se refiere a las secuencias de anticuerpo de región constante que comprenden los dominios constantes CH2 y CH3 como son delimitados de acuerdo a Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5th ed. , U.S. Dept . Health & Human Services, Washington, D.C. (1991) . La región Fe puede ser derivada de una IgGl o una región Fe de IgG4 Fe, por ejemplo. Un dominio variable puede ser fusionado a un dominio Fe. En este caso, el carboxilo terminal del dominio variable (ya sea el dominio VL o VH/ incluyendo los dAbs) puede ser enlazado o fusionado al amino terminal del dominio CH2 de Fe. Alternativamente, el carboxilo terminal del dominio variable puede ser enlazado o fusionado al amino terminal de un dominio CHl, el cual por sí mismo está fusionado al dominio CH2 de Fe. La proteína puede comprender la región de bisagra entre los dominios CHl y CH2 total o parcialmente.
Las CDRs contienen la mayoría de los residuos que forman interacciones específicas con el antígeno. Como se muestra en la Figura 2, por ejemplo, CDR2 y CDR3 , más el residuo Trpl03 de FR4, forman la mayoría de los contactos entre CD40 y el dAb BMS3h-56-5. Por ejemplo, el dominio variable de un polipéptido anticuerpo comprende las regiones CDR1, CDR2 , y CDR3 que tienen las mismas secuencias de aminoácidos que las regiones CDR1 , CDR2 , y CDR3 de uno de los dAbs listados en la TABLA 3 o que cada uno difieren de las regiones CDR1 , CDR2 , y CDR3 regiones por uno o dos aminoácidos. Por ejemplo, el polipéptido anticuerpo puede comprender las regiones CDR1, CDR2 , y CDR3 que tienen la misma secuencia de aminoácidos que las regiones CDR1, CDR2 , y CDR3 de BMS3h-56-5, B S3h-56-258 , o BMS3h-56 -201 , por ejemplo .
Un "anticuerpo de dominio" (dAb) comprende un dominio variable simple (VL o VH) que es capaz de reticularse específicamente y de manera monovalente a un antígeno, tal como CD40. Por ejemplo, un dAb puede tener una estructura VHH, característica de un dAb camélido. Un "dominio VH" como se utiliza en la presente, se entiende que incluye una estructura de VHH- En otra modalidad más, los dominios VH de la presente invención (incluyendo todas las características y combinación de características presentadas como modalidades en la presente) son diferentes de los dominios de VHH- LOS dAbs pueden formar homo- o heterodímeros en solución. Se cree que los anticuerpos bivalentes anti-CD40 muestra actividad agonista debido a la habilidad para reticularse a las moléculas de CD40 enlazadas, sobre la superficie celular. Mientras que no se está limitado por ninguna teoría particular, se cree que los dAbs monovalentes no activan CD40, debido a que los dAbs no reticulan CD40.
Como se utiliza en la presente, el término "dominio variable" se refiere a los dominio variables de inmunoglobulina, definidos por Kabat et al., Sequences oí Immunological Interest, 5th ed. , U.S. Dept . Health & Human Services, Washington, D.C. (1991) . La numeración y la colocación de los residuos de aminoácidos de CDR dentro de los dominios variables está de acuerdo con la convención de numeración de Kabat. Por ejemplo, la numeración de Kabat para BMS3h-56-5 (SEQ ID No. : 321) es comparada en la TABLA 2 a la misma secuencia numerada secuencialmente . En la numeración de Kabat, BMS3h-56-5 tiene los residuos de inserción 52A, 82A, 82B, 82C, y falta el residuo 100. En ambos sistemas de numeración, el Ser y Thr en el N-terminal que son parte de la construcción de expresión, están dados con números negativos.
TABLA 2 -2-1 BMS3h-56-5 ST CDR1 _ Kabat 10 20 30 40 50 I - I - I - I - I Secuencial 10 20 30 40 50 I - I - I - I - I BMS3h-56 -5 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSA CDR2 Kabat 60 70 80 90 ABC Secuencial 60 70 80 90 100 BMS3h-56-5 INPQGTRTYYADSVMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLP CDR3 Kabat 101 110 116 Secuencial 110 119 BMS3h-56-5 FTFDDWGQGTLVTVSSAAA (SEQ ID NO: 3) El término "humano", cuando se aplica a los polipéptidos anticuerpos, significa que el polipéptido anticuerpo tiene una secuencia, por ejemplo, los dominios de FR y/o CH, derivados de una inmunoglobulina humana. Una secuencia es "derivada de" una secuencia de codificación de inmunoglobulina humana cuando la secuencia es ya sea: (a) aislada de un individuo humano o una célula o línea celular proveniente de un individuo humano; (b) aislada de una biblioteca de secuencias de genes de anticuerpos humanos, clonados o de secuencias de dominio de anticuerpo humano; o (c) diversificada por mutación y selección a partir de uno o más de los polipéptidos anteriores. Un compuesto "aislado" como se utiliza en la presente significa que el compuesto es removido de al menos un componente con el cual el compuesto está naturalmente asociado en la naturaleza.
Los polipéptidos anticuerpos pueden ser administrados a pacientes humanos mientras que se evita en gran medida la respuesta inmunitaria anti -anticuerpos a menudo provocada por la administración de anticuerpos provenientes de otras especies, por ejemplo, de ratón. Por ejemplo, los anticuerpos murinos pueden ser "humanizados" mediante injerto de CDRs murinas sobre una FR de dominio variable humano, de acuerdo a los procedimientos bien conocidos en la técnica.' Los anticuerpos humanos como se describen en la presente, no obstante, pueden ser producidos sin la necesidad para la manipulación genética de una secuencia de anticuerpo murino.
Los dominios variables pueden comprender una o más regiones estructurales (FR) con la misma secuencia de aminoácidos que una región estructural correspondiente codificada por un segmento génico de anticuerpo humano de línea germinal. Por ejemplo, un anticuerpo de dominio puede comprender los segmentos génicos de línea germinal de VH, DP47, DP45, o DP38, el segmento DP 9 del gen de línea germinal de VKí el segmento JH4b de JH, o el segmento JK1 de Pueden ser realizados cambios a las secuencias del polipéptido anticuerpo mientras que se conserva la habilidad de reticularse a CD40 específicamente. Específicamente, los polipéptidos anticuerpos (por ejemplo, un dAb) pueden comprender un dominio variable variante que conserva la función de reticularse específicamente al mismo epítopo de CD40 que el dAb BMS3h-56-5. Ver TABLA 1. Es decir, el dominio variable variante puede reticularse a un epítopo de CD40 humano que comprende al menos uno de Trpl09, Leul21, Hisl22, Serl24, Serl56, Alal57, Phel58, Glul59, y Hisl62 de la SEQ ID No. : 1. En una modalidad, el epítopo del dominio variable variante puede comprender Trpl09, Leul21, Hisl22, Serl24, Serl56, Alal57, Phel58, Glul59, y Hisl62. Alternativamente, el dominio variable variante puede reticularse específicamente a un epítopo de CD40 que comprende el residuo Trpl09 de CD40. En otra modalidad más, el dominio variable variante puede competir con B S3h-56-5 por el enlace específico a CD40. La maduración por afinidad propensa a errores, como se describe en los ejemplos más adelante, proporciona un método ejemplar para elaborar e identificar polipéptidos anticuerpos con secuencias variantes que se enlazan específicamente al mismo epítopo de CD40.
Por ejemplo, un dominio variable variante puede diferir de los dominios variables listados en la TABLA 3 por hasta 10 aminoácidos o cualquier valor integral entre éstos, donde el dominio variable variante se enlaza específicamente a CD40. Alternativamente, el dominio variable variante puede tener al menos 90% de identidad secuencial (por ejemplo, al menos 92%, 95%, o 98% de identidad secuencial) con relación a una secuencia listada en el presente Listado de Secuencias. Los residuos de aminoácidos no idénticos o los aminoácidos que difieren entre dos secuencias pueden representar sustituciones, adiciones o supresiones de aminoácidos. Los residuos que difieren entre dos secuencias aparecen como posiciones no idénticas, cuando las dos secuencias están alineadas por cualquier algoritmo de alineamiento de secuencia de aminoácidos apropiados, tal como BLAST.
Se proporciona que las sustituciones de aminoácidos pueden ser realizadas a las regiones FR individuales, tal que una o más FR comprenden hasta dos diferentes aminoácidos con relación a la secuencia de aminoácidos de la FR correspondiente, codificada por un segmento génico de anticuerpo de línea germinal humana. Se proporciona además que el dominio variable variante puede contener una o dos sustituciones de aminoácidos en una o más CDR. Los dominios variables representativos que se enlazan específicamente a CD40 son listados en la TABLA 3.
Los alineamientos Clustal 2 entre los dominios variables representativos de los polipéptidos anticuerpos provenientes de las líneas BMS3h-56, BMS3h-37, BMS3h-38, y BMS3h-198 son mostrados en la Figura 4, la Figura 5, la Figura 6, y la Figura 7, respectivamente. Como una regla general, el grado al cual un aminoácido es conservado en un alineamiento de secuencias de proteínas relacionadas, es proporcional a la importancia relativa de la posición del aminoácido para la función de la proteína. Es decir, los aminoácidos que son comunes en todas las secuencias relacionadas probablemente juegan un papel importante y no pueden ser fácilmente sustituidos. Por otra parte, las posiciones que varían entre las secuencias probablemente pueden ser sustituidas con otros aminoácidos o de otro modo modificados, mientras que se mantiene la actividad de la proteína. Los alineamientos mostrados en la Figura 4, la Figura 5, la Figura 6, y la Figura 7 y las relaciones estructurales averiguadas de la Figura 1 y la Figura 2, por ejemplo, pueden guiar la construcción de los polipéptidos anticuerpos variantes que se enlazan específicamente a un epítopo de CD40 humano que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID No.: 1, en donde el polipéptido anticuerpo compite con el enlace del dAb BMS3h-56-201 (SEQ ID No. : 9) . Tales polipéptidos anticuerpos variantes incluyen, pero no están limitados a, aquellos con una modificación de aminoácido correspondiente a una sustitución, inserción o supresión con referencia a cualquiera de los dominios variables listados en la TABLA 3. Los polipéptidos anticuerpos variantes también incluyen aquellos con una modificación de aminoácido correspondiente a una modificación de aminoácido conservada entre las secuencias listadas en la TABLA 3.
La información con respecto a los límites de los dominios VL o VH de los genes de cadena pesada y ligera puede ser utilizada para diseñar cebadores de PCR, para amplificar el dominio variable a partir de una secuencia de codificación de la cadena pesada o la cadena ligera, clonada, que codifica para un polipéptido anticuerpo que se sabe se enlaza a CD40. El dominio variable amplificado puede ser insertado dentro de un vector de expresión adecuado, por ejemplo, pHEN-1 (Hoogenboom et al. (1991) Nucleic Acids Res. 19:4133-4137) y expresado, ya sea solo o como una fusión, con otra secuencia polipeptídica, utilizando técnicas bien conocidas en la materia. Con base en las secuencias descritas de aminoácidos y de polinucleót idos , la proteína de fusión puede ser producida y purificada utilizando únicamente habilidad ordinaria en cualquier línea celular hospedera de mamífero, adecuada, tal como CHO, 293, COS, NSO, y similares, seguido por la purificación utilizando uno o una combinación de métodos, incluyendo la cromatografía de afinidad de proteína A, intercambio iónico, técnicas de fase inversa, o similares.
En un aspecto, el polipéptido anticuerpo es un polipéptido anticuerpo "específico doble" que comprende un primer dominio variable que se enlaza específicamente a CD40 humano que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID No. : 1. Los polipéptidos anticuerpos específicos dobles comprenden un segundo dominio variable que se enlaza específicamente a un segundo antígeno que es diferente del CD40 humano.
En otra modalidad más, el segundo antígeno puede ser una molécula de la superficie celular de una célula inmunitaria efectora o una molécula soluble tal como una citocina, por ejemplo. El enlace del polipéptido anticuerpo de especificidad doble podría ser utilizado para antagonizar CD40 y antagonizar una actividad biológica del segundo antígeno. Las moléculas de la superficie celular de las células efectoras inmunitarias incluyen el grupo de moléculas de diferenciación (CD) . Los marcadores de CD representativos son listados en la Internet en el protocolo de transferencia de hipertexto en wikipedia.org/wiki/List_of_human_ clusters_of _differentiation (última modificación el 22 de Febrero del 2012) . Las moléculas de la superficie celular de las células efectoras inmunitarias también incluyen las moléculas de la Clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad ( HC) . Los anticuerpos contra estas moléculas de la superficie celular son conocidos en la técnica y pueden ser utilizados como una fuente de un dominio variable para construir un polipéptido anticuerpo específico doble .
En una modalidad, los polipéptidos anticuerpos de un ligando específico doble pueden ser enlazados por un "ligador de aminoácido" o "ligador". Por ejemplo, un dAb puede ser fusionado al N-terminal de un ligador de aminoácido, y otro dAb puede ser fusionado al C-terminal del ligador. Aunque los ligadores de aminoácidos pueden ser de cualquier longitud y pueden consistir de cualquier combinación de aminoácidos, la longitud del ligador puede ser relativamente corta (por ejemplo, cinco o menos aminoácidos) para reducir las interacciones entre los dominios enlazados. La composición de aminoácidos del ligador puede ser también ajustada para reducir el número de aminoácidos con cadenas laterales voluminosas o los aminoácidos que probablemente introducen estructura secundaria. Los ligadores de aminoácidos adecuados incluyen, pero no están limitados a, aquellas hasta de 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20, ó 25 aminoácidos de longitud. Las secuencias ligadoras de aminoácidos representativas incluyen (GGGGS)n (SEQ ID No. : 4), donde n puede ser cualquier número entero entre 1 y 5. Otras secuencias ligadoras adecuadas pueden ser seleccionadas del grupo que consiste de AST (SEQ ID No. : 5) , TVAAPS (SEQ ID No. : 6) , TVA (SEQ ID No. : 7) , y ASTSGPS (SEQ ID No. : 8) .
El enlace del segundo antígeno puede incrementar la vida media in vivo del polipéptido anticuerpo. Por ejemplo, el segundo dominio variable del polipéptido anticuerpo específico doble puede reticularse específicamente a la albúmina sérica (SA) , por ejemplo, la albúmina sérica humana (HSA) . El polipéptido anticuerpo formateado para reticularse a HSA puede tener una vida media t-a in vivo ("vida media alfa") o t-ß ("vida media beta") incrementadas, con relación al mismo polipéptido anticuerpo no formateado. Las vidas medias t-a y t-ß miden qué tan rápido una sustancia es distribuida en y eliminada del cuerpo. El enlace a HSA puede ser logrado mediante la fusión del polipéptido anticuerpo con un segundo dominio variable capaz de reticularse específicamente a HSA, por ejemplo. Los anticuerpos antialbúmina sérica humana son bien conocidos en la técnica. Ver por ejemplo, Abcam®, anticuerpos para albúmina sérica humana abl0241, ab2406, y ab8940, disponibles en la Internet en el protocolo de transferencia de hipertexto www.abcam.com/index.html, o Gen ay. El anticuerpo ALB, disponible en la Internet en el protocolo de transferencia de hipertexto www.genwaybio.com. Los dominios variables que se enlazan específicamente a HSA pueden ser obtenidos de cualquiera de estos anticuerpos, y luego fusionados a un polipéptido anticuerpo de la descripción utilizando técnicas recombinantes que son bien conocidas en la materia.
Alternativamente, el enlace del polipéptido anticuerpo a HSA puede ser logrado al fusionar directamente la secuencia del polipéptido anticuerpo a una secuencia de codificación de HSA utilizando técnicas bien conocidas por el experto en la materia. Las secuencias de codificación de HSA pueden ser obtenidas mediante PCR utilizando cebadores de la secuencia de cADN disponible de GenBank Acceso No. NM000477, por ejemplo.
En una modalidad, la vida media ta de la composición de anticuerpo de dominio enlazado a HSA, es incrementada por 10% o más. En otra modalidad más, la vida media ta de la composición del anticuerpo de dominio enlazado a HSA está en el intervalo de 0.25 horas a 6 horas. En otra modalidad más, la vida media t de la composición del anticuerpo de dominio enlazado a HSA es incrementada por 10% o más. En otra modalidad más, vida media tp de la composición del anticuerpo de dominio enlazado a HSA está en el intervalo de 12 a 48 horas.
En otra modalidad más, un polipéptido anticuerpo puede ser formateado para incrementar su vida media in vivo por PEGilación. En una modalidad, el PEG es covalentemente enlazado. En otra modalidad más, el PEG es enlazado al polipéptido anticuerpo en un residuo de cisteína o de lisina. En otra modalidad más, el polipéptido anticuerpo enlazado al PEG tiene un tamaño hidrodinámico de al menos 24 kD. En otra modalidad más, el tamaño de PEG total es de 20 a 60 kD, inclusive. En otra modalidad más, el anticuerpo de dominio enlazado a PEG tiene un tamaño hidrodinámico de al menos 200 kD.
La PEGilación puede ser lograda utilizando varias porciones de enlace a PEG, incluyendo, pero no limitadas al éster activo de N-hidroxilsuccinimida, propionato de succinimidilo , maleimida, vinilsulfona, o tiol. Un polímero de PEG puede ser enlazado a un polipéptido anticuerpo ya sea en una posición predeterminada, o bien puede ser aleatoriamente enlazado a la molécula del anticuerpo de dominio. La PEGilación puede ser también mediada a través de un mediador peptídico enlazado a un anticuerpo de dominio. Es decir, la porción de PEG puede ser enlazada a un ligador peptídico fusionado a un polipéptido anticuerpo, donde el ligador proporciona el sitio (por ejemplo, una cisteína o lisina libre) para acoplamiento del PEG. Los métodos de PEGilación de los anticuerpos son bien conocidos en la técnica, como se describe en Chapman, et al., "PEGylated antibodies and antibody fragments for improvedd therapy: a review" , Adv. Drug Deliv. Rev. 54(4): 531-45 (2002), por ej emplo .
Los polipéptidos anticuerpos pueden ser también diseñados para formar un dímero, trímero, tetrámero u otro multímero. Los polipéptidos anticuerpos, por ejemplo, los dAbs , pueden ser enlazados para formar un multímero mediante varios métodos conocidos en la técnica, incluyendo, pero no limitados a, la expresión de monómeros como una proteína de fusión, el enlace de dos o más monómeros vía un enlazador peptídico entre monómeros, o al unir químicamente los monómeros después de la traducción, ya sea uno al otro directamente, o a través de un ligador por enlaces disulfuro, o mediante enlace a una porción de enlace di-, tri- o multivalente (por ejemplo, un PEG de brazos múltiples) . En una modalidad, el multímero puede reticularse a una molécula simple de CD40. 4. Composiciones Farmacéuticas y Métodos de Tratamiento Una composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más polipéptidos anticuerpos y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, solución salina amortiguada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden además comprenden cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsificantes , conservantes, o amortiguadores que mejoran la vida de anaquel o la efectividad de la proteína de fusión. Las composiciones pueden ser formuladas para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del o de los ingredientes activos después de la administración. Las composiciones farmacéuticas y los procesos adecuados para prepararlos son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington, THE SCIENCE Y PRACTICE OF PHARMACY, A. Gennaro, et al., eds . , 21st ed. , Mack Publishing Co. (2005).
La composición farmacéutica puede comprender además un agente inmunosupresor/inmunomodulador y/o antiinflamatorio. Un método para tratar un trastorno inmunitario en un paciente en necesidad de tal tratamiento puede comprender administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica. El antagonismo de la activación de células T mediado por CD40, podría inhibir las respuestas de células T no deseadas, que ocurren durante la autoinmunidad, en rechazo de trasplantes o las respuestas alérgicas, por ejemplo. La inhibición de las células T mediada por CD40, podría moderar la progresión y/o la severidad de estos trastornos.
Como se utiliza en la presente, un "paciente" significa un animal, por ejemplo, un mamífero, incluyendo humanos. El paciente puede ser diagnosticado con un trastorno inmunitario. "Tratamiento" o "trato" o "tratar" se refiere al proceso que involucra aliviar la progresión o la severidad de un síntoma, trastorno, condición o enfermedad. Un "trastorno inmunitario" se refiere a cualquier trastorno asociado con el desarrollo de una reacción inmunitaria en un individuo, incluyendo una reacción inmunitaria celular y/o humoral. Los ejemplos de trastornos inmunitarios incluyen, pero no están limitados a, inflamación, alergia, trastornos autoinmunitarios o trastornos relacionados a injerto. El trastorno autoinmunitario puede ser seleccionado del grupo que consiste de lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes, psoriasis, esclerodermia, ateroesclerosis , enfermedad inflamatoria del intestino y colitis ulcerativa.
Los trastornos que pueden ser tratados por administración de la composición farmacéutica pueden ser seleccionados del grupo que consiste de enfermedad de Addison, alergias, espondilitis anquilosante, asma, aterosclerosis , trastornos autoinmunitarios del oído, trastornos autoinmunitarios del ojo, hepatitis autoinmunitaria, parotitis autoinmunitaria, colitis, trastorno cardiaco coronario, enfermedad de Crohn, diabetes, incluyendo diabetes Tipo 1 y/o Tipo 2, epididimitis, glomerulonefritis , enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre , enfermedad de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino, respuesta inmunitaria a productos farmacéuticos recombinantes (por ejemplo, Factor VII en hemofílicos) , lupus eritematoso sistémico, infertilidad masculina, esclerosis múltiple, miastenia gravis, pénfigo, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, espondiloartropatías , tiroiditis, rechazo de trasplantes y vasculitis. Las condiciones mediadas autoinmunitariamente incluyen, pero no están limitadas a, condiciones en las cuales el tejido afectado es el objetivo primario, y en algunos casos, el objetivo secundario. Tales condiciones incluyen, pero no están limitadas a, SIDA, alergia tópica, asma bronquial, eczema, lepra, esquizofrenia, depresión heredada, trasplante de tejidos y órganos, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, infarto del miocardio, apoplejía, autismo, epilepsia, fenómeno de Arthus, anafilaxis, adicción al alcohol, y adicción a drogas.
La composición farmacéutica puede ser administrada sola o en terapia de combinación, (por ejemplo, simultánea o secuencialmente) con un agente inmunosupresor/inmunomodulador y/o anti-inflamatorio. Los diferentes trastornos inmunitarios pueden requerir el uso de compuestos auxiliares específicos útiles para tratar trastornos inmunitarios, los cuales pueden ser determinados en una base de paciente por paciente. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser administrada en combinación con uno o más adyuvantes adecuados, por ejemplo, citocinas (IL-10 y IL-13, por ejemplo) u otros estimuladores del sistema inmunitario, por ejemplo, quimiocinas, antígenos asociados al tumor, y péptidos. Los adyuvantes adecuados son conocidos en la técnica .
Cualquier método o ruta adecuada pueden ser utilizados para administrar el polipéptido anticuerpo o la composición farmacéutica. Las rutas de administración incluyen, por ejemplo, la administración oral, intravenosa, intraperitoneal , subcutánea, o intramuscular. Una dosis terapéuticamente efectiva del o de los polipéptidos anticuerpos administrados, depende de numerosos factores, incluyendo, por ejemplo, el tipo y la severidad del trastorno inmunitario que se trate, el uso de la terapia en combinación, la ruta de administración de o de los polipéptidos anticuerpos o la composición farmacéutica, y el peso del paciente. Un intervalo no limitante para una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo de dominio es de 0.1-20 mg/kg, y en un aspecto, de 1-10 mg/kg, con relación al peso corporal del paciente. La dosis del o de los polipéptidos anticuerpos puede ser además guiada por la cantidad del o de los polipéptidos anticuerpos, requerida para el antagonismo de CD40 en modelos in vi tro y/o in vivo de los estados de enfermedad. Los modelos representativos son descritos más adelante y en los ejemplos. 5. Modelos In Vitro y In Vivo La habilidad de los polipéptidos anticuerpos de la descripción para antagonizar CD40, puede ser probada en uno de varios sistemas modelo in vitro o in vivo, disponibles. Los sistemas modelo animales y celulares, apropiados, se describen más adelante. Los sistemas de ensayo celular adicionales son descritos en los ejemplos. 5.1. Modelos de Enfermedad Inflamatoria del Intestino (IBD, por sus siglas en inglés) : La IBD es un trastorno inmunitario multifactorial de etiología incierta. Varios modelos de ratón de inflamación mucosal que se asemejan a IBD han proporcionado una introspectiva hacia los mecanismos que gobiernan la función inmunitaria mucosal normal y patológica. Los modelos de IBD incluyen el uso de inmunidad mucosal y el sistema de inflamación de De Winter et al., Ara. J. Physiol. 276: G1317-1321 (1999) . En un aspecto, la inyección dentro de ratones inmunodeficientes de un subgrupo de linfocitos T CD4 (+) , las células CD4 (+ ) CD45RBhigh, conduce a la inflamación del intestino. La patogénesis es debida, en parte, a la secreción de las citocinas proinflamatorias . La inducción de la colitis puede ser prevenida mediante co-transferencia de otra subpoblación CD4(+), las células CD4 (+) CD45RBlow. Esta población se comporta análogamente a la población CD4 (+) CD45RBhigh en términos de la adquisición de marcadores de activación y al alojamiento en el intestino del hospedero. Sin embargo, su perfil de linfocina cuando se activa es diferente, y las citocinas anti-inflamatorias secretadas y/o inducidas por las células T CD4 (+ ) CD45RBlow previenen la colitis. De inter et al. proporcionan una descripción del modelo de transferencia adoptiva y los factores que promueven y previenen la patogénesis de la colitis. 5.2. Modelos de Artritis Espontánea: Un modelo de trastorno específico de órganos, provocado por la autoinmunidad sistémica, es proporcionado por Kouskoff et al., Cell 87: 811-822 (1996). La artritis reumatoide (RA) es un trastorno crónico de las articulaciones caracterizado por invasión de leucocitos y activación de sinoviocitos , seguido por destrucción del cartílago y del hueso. Kouskoff et al. describen un modelo de RA espontáneo de ratón, generado mediante el cruce de una línea transgénica del receptor de células T (TCR, por sus siglas en inglés) con la cepa NOD. Toda la progenie desarrolla un trastorno de las articulaciones altamente reminiscente de RA en humanos. El disparador para el trastorno murino es el reconocimiento probabilístico de una molécula de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) derivada de NOD mediante TCR transgénica; la progresión hacia la artritis involucra células T, B y probablemente mieloides, CD4+. 5.3. Modelo de Artritis Inducida por Colágeno (CIA) : Un modelo en ratón de artritis inducida por colágeno es proporcionado por Brand et al., Methods Mol. Med. 102: 295-312 (2004). La artritis inducida por colágeno (CIA) es un trastorno autoinmunitario que puede ser promovido en cepas susceptibles de roedores (rata y ratón) y primates no humanos por inmunización con colágeno tipo II (CII), la proteína constituyente principal del cartílago articular. Después de la inmunización, los animales desarrollan una poliartritis autoinmunitaria que comparte varias características clínicas e histológicas con RA. La susceptibilidad a CIA en roedores está vinculada a las moléculas de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) , y la respuesta inmunitaria a CII está caracterizada por estimulación de las células T específicas del colágeno, y la producción de títulos altos del anticuerpo específico para el inmunógeno (CII heterólogo) y el autoantígeno (CII de ratón) . La CIA murina, histológicamente, está caracterizada por una sinovitis intensa que corresponde con el inicio clínico de la artritis. Estos datos experimentales son útiles para evaluar CIA debido a las similitudes patológicas entre CIA y RA. 5.4. Modelo In Vivo Inducido por Antígeno de Proliferación de Células T: El uso de la transferencia adoptiva de las células T transgénicas del receptor de las células T (TCR) proporciona un modelo in vivo para la proliferación de células T, inducida por antígeno. Pape et al., Immunol . J?ev. 156: 67-78 (1997) describen la transferencia adoptiva de las células T transgénicas una TCR que expresan uniformemente una TCR identificable de una especificidad conocida de péptido/MHC . El modelo puede ser utilizado para monitorear el comportamiento in vivo de las células T específicas del antígeno. Las células T intactas, son inicialmente activadas dentro de zonas de las células T del te ido linfoide secundario para proliferar de una manera dependiente de B7. Si están presentes adyuvantes o citocinas inflamatorias durante este periodo, números aumentados de células T se acumulan, migran hacia los folículos ricos en células B, y adquieren la capacidad para producir IFN-? y ayudar a las células B a producir IgG2a. Si la inflamación es efectivamente antagonizada, la mayoría de las células T específicas del antígeno, inicialmente activadas, desaparecen • sin entrar a los folículos, y las sobrevivientes son productoras pobres de IL-2 e IFN-?.
EJEMPLOS La TABLA 3 lista las secuencias de aminoácidos del dominio variable anti-CD40 humano, representativas, útiles para los polipéptidos anticuerpos de la descripción. La TABLA 4 describe los ácidos nucleicos representativos que codifican para las secuencias del dominio variable listadas en la TABLA 3. Como es bien conocido en la técnica, múltiples codones pueden codificar para el mismo aminoácido. Los ácidos nucleicos que codifican para una secuencia de proteínas que incluyen ácidos nucleicos que tienen degeneración de codón. Los polipéptidos anticuerpos descritos en la TABLA 3 se enlazan específicamente a CD40 y fueron elaborados utilizando la selección inicial/primaria reiterativa y las metodologías de maduración por afinidad descritas en los ejemplos siguientes.
TABLA 3 Secuencias de Aminoácidos del Dominio Variable Anti-CD40 Humano .
BMS3h-56-201 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM VRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFQE GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 9) BMS3h-56-258 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM WVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) BMS3h-37 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFE YEMQ VRQAPGKGLE VSAISGDGYRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKELGYFDYWGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 11) BMS3h-38 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEEEEMIWVRQAPGKGLE VSAISGSGGSTYYA DSVKGRF ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPFRFDYWGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 12) BMS3h-41 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTEYEMI VRQAPGKGLEWVSSISGNGANTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPLRFDYWGQGTLVTVSS ( SEQ ID NO: 13) BMS3h-43 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFNMYEMS VRQAPGKGLEWVSGISRRGFTTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPITYAMRYARFDYWGQGTLVTVS S (SEQ ID NO: 14) BMS3h-56 FJVQLLESGGGLVQPGGSLFJIJSCAASGFTFRDYEMWWVRQ ISRDNSKNTLYI ^SLRAEDTAV^ (SEQ ID NO: 15) BMS3h-106 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYHMQWVRQAPGKGLEWVSMIDADGLGTYYA DSVKGRFTISRDWSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPGPQFGQFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 16) BMS3h-107 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYDMQWVRQAPGKGLEWVSTISASGVFTYYA DSVKGRFTTSRDNSKNTLYLQM SLRAEDTAVYYCAKYPNRFAL NFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 17) BMS3h-131 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRA SSILWALAWYQQKPGKAPKLLIESSSGLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQNAGWPGTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 18) BMS3h-193 DIQMTQSPSSLSASVGDRWITCRASQTIERRIiNWYQQKPGKAPKLLIYLASRLQSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYASPPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 19) BMS3h-198 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAGYEMWWVRQAPGKGLERVSAISGSGGSTYYA DSVKGRFTISRDDSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDPYSFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 20) BMS3h-202 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPTAEMVWVRQAPGKGLE VSSISASGGSTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPVSYVATFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 21) BMS3h-217 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASHFIGTLLSWYQQKPGKAPKLLITYGSLLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCGQGVLWPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 22) BMS3h-l EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPK EMTWVRQAPGKGLE VSAIESDGQATYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK RIPDLVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 23) BMS3h-2 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDAGAMTWVRQAPGKGLEWVSSIDKEGLSTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRIPGLVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24) BMS3h-3 EVQU.-ESGGGLVQPGGSI.RLSCAASGFTFG^ RDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRIPTI1QFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 25) BMS3h-4 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEDSPMTWVRQAPGKGLE VSAITSNGYETYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRIPTLHFDY GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 26) BMS3h-5 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDEHDMSWVRQAPGKGLEWVSRIGPDGFHTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRIPTLHFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 27) BMS3h-6 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGEYHMSWVRQAPGKGLE VSRITPLGTLTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRIPSLTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 28) BMS3h-7 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGTNAMSWVRQAPGKGLE VSRISPGGDYTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRVPDLLFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 29) BMS3h-8 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSEEMSWVRQAPGKGLEWVSRISADGA TYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDAAVYYCAKGRVPDLLFDY GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 30) BMS3h-9 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAEDDMTWVRQAPGKGLEWVSRIAVDGDRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA GKVPSLHFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 31) BMS3h-10 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRTMDMSWVRQAPGKGLEWVSRITGDGMNTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAGDTAVYYCAKGVTPDLTFDY GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 32) BMS3h-ll EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFERDDMTWVRQAPGKGLE VSRINAGGVHTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGVTPDLTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 33) BMS3h-12 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDDSMTWVRQAPGKGLEWVSRISSDGASTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQM SLRAEDTAVYYCAKGVTPDLTFDY GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 34) BMS3h-13 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTEEDMTWVRQAPGKGLEWVSRIDSVGEGTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGVTPDLTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 35) BMS3h-14 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSAMSWVRQAPGKGLEWVSRIDNPGQHTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQM SLRAEDTAVYYCAKGTVPTLEFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 36) BMS3h-15 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGQHSMT VRQAPGKGLEWVSRIDGGGYNTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGEVPRLHFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 37) BMS3h-16 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGQEPMT VRQAPGKGLE VSRIAYNGGDTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGITPNLTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 38) BMS3h-17 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFENYPMSWVRQAPGKGLEWVSRINATGSITYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGVIPHLMFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 39) BMS3h-18 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYDMSWVRQAPGKGLEWVSRITGTGNSTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQ NSLRAEDTAVYYCAQGWPYLAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 40) BMS3h-19 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEADAMTWVRQAPGKGLE VSRINVDG DRTYYADSVKGRF I SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGTVPTLEFDYWG QGTLVTVSS (SEQ ID NO : 41) BMS3h-21 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDRADMTWVRQAPGKGLEWVSRISGEGKCTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGMVPNLVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 42) BMS3h-22 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHWEPMSWVRQAPGKGLE VSRINSSGWDTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGMVPNLVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 43) BMS3h-24 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFADEPMTWVRQAPGKGLE VSRIPPEGAPTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGITPNLTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 44) BMS3h-26 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHNHDMS VRQAPGKGLE VSRISRGGLQTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQ NSLRAEDTAVYYCAKGIVPDLHFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 45) BMS3h-27 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNEYPMSWVRQAPGKGLEWVSRINGDGANTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGIIPAMQFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 46) B S3h-28 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGDVPMS VRQAPGKGLEWVSRIDPYGSNTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGIMPSLTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 47) BMS3h-29 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFADYDMSWVRQAPGKGLEWVSRISALGATTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGQLPALEFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 48) BMS3h-30 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKRYYMTWVRQAPGKDLEWVSGIVPSGNRTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRIPDLHFDY GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 49) BMS3h-31 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFADYDMTWVRQAPGKGLE VSRISPTGGQTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCA GVIPYLSFSPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 50) BMS3h-32 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS Y MGWARQAPGKGLEWVSSIDSHGAGTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRVEDTAVYYCAKGAPKFMTTYTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 51) BMS3h-33 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFLSYPMHWVRQAPGKGLE VSSIDSRGSVTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGHSWTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 52) BMS3h-34 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFANSNMTWVRQAPGKGLE VSRINPDGGSTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAEGRIPTLHFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 53) BMS3h-35 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGPRRMGWVRQAPGKGLE VSSIDDIGRRTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAEGAQGVLLFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 54) BMS3h-36 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEDYRMV VRQAPGKGLEWVSSISTSGELTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAETAGQFFDY GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 55) BMS3h-39 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPEYEMV VRQAPGKGLEWVSAISREGRATYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNNLRAEDTAVYYCAKEPVRFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 56) BMS3h-40 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYEMLWVRQAPGKGLE VSSISSSGNYTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPLMFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 57) BMS3h-42 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDTEEMS VRQAPGKGLE VSAISPNGAFTFYA DSVKGRF ISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPILFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 58) BMS3h-44 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGHYDMV VRQAPGRGLE VSTINGAGLNTYYA DSVKGRF ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAQSASRIFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 59) BMS3h-45 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRSYEMAWVRQAPGKGLEWVSSISTLGTKTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAQSSTHIFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 60) B S3h-46 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFIRYEMAWVRQAPGKGLEWVSSISSSGWTTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSDAHIFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 61) BMS3h-47 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFYAYEMAWVRQAPGKGLEWVSSISDDGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQM SLRAEDTAVYYCAKDLGQGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 62) BMS3h-48 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFADHGMTWVRQAPGKGLEWVSGIGPSGEATYYA 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ID NO: 294) BMS3h-41-8 EVQLLDPGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTESEMIWVRQAPGKGLE VSSISGNGANTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPLRFDY GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 295) BMS3h-41-9 EVQLLEPGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTEYEMIWVRKAPGKGMEWVSSISGNGANTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCAKEPLRFDDWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 296) BMS3h-41-10 EVQLLESGVGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTEYEMIWVRKAPGKGLEWVSSISGNGANTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPLRFDNWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 297) BMS3h-41-ll EVQLLESRGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTEHEMIWVRQAPGKGLEWVSSISGNGANTYYA DSVKGRFSVSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPLRFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 298) BMS3h-41-12 EVQPLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTEYEMI VRQAPGKGLEWVSSISGNGANTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPLRFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 299) BMS3h-41-13 EVQLLESAGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAEYEMIWVRQAPGKGLEWVSSISGNGANTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKEPLRFDY GQGALVTVSS (SEQ ID NO: 300) BMS3h-41-14 EVQLLEPGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTEYEMIWVRQAPGKGLEWVSSISGNGA TYYA DSVKGRFTISRDNSK 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NTLYLQM SLRAEDTSVYHCAKPPFIFGDWGPG LVT SS ( SEQ ID NO: 323) BMS3h-56-8 EVQLLESGGGLVQPGGSRRLSCAASGFTFRDYEM WVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFTFEDWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 324) BMS3h-56-9 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSV GRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFMFDDRGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 325) BMS3h-56-10 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKVLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFMFDDRGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 326) BMS3h-56-ll EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFMFDDRGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 327) BMS3h-56-12 EVQLLESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMW VRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCLKLPFIFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 328) BMS3h-56-13 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRADDTAVYHCTKLPFIFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 329) B S3h-56-14 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMW 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(SEQ ID NO: 343) BMS3h-56-28 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAGYELWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFTFDDWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 344) BMS3h-56-29 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAGYELWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFMFDDRGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 345) BMS3h-56-30 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAGYEMWWFRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFTFDD GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 346) BMS3h-56-31 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAGYEM WFRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFMFDDRGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 347) BMS3h-56-32 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM WVRQAPGKGLE VSAINPQGTRTYYA DSVMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFTFDDWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 348) BMS3h-56-33 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMW VRQAPGKGLEWVSAINPQGTRTYYA D S VMGRFT I S RDNS K T L YLQM S LRAEDT AVY YC AKL P FM FDDRGQGT L VT VS S (SEQ ID NO: 349) BMS3h-56-202 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA 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SGTDFTLTISSLiQPEDFATYYCVQNA PGTFGGGTKVEIKR (SEQ ID NO: 443) BMS3h-131-4 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRANSSILWALAWYQQKPGKAPKLLIESSSGLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQNAVWPGTFDQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 444) BMS3h-131-5 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRANSSILWALAWYQQKPGKAPKLLIESSTGLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQNAVWPGTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 445) BMS3h-131-6 DIQMTVSPSSLSASVGDRVTITCRANSSILWALAWYQQKPGKAPKLLIESSSGLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQNAVWPGTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 446) BMS3h-131-7 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRADSSILWALAWYQQKPGKAPKLLIESSSGLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQNAVWPGTFDQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 447) BMS3h-131-8 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRANSSILWALAWYQQKPGKAPELLIESSSGLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQNAVWPGTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 448) BMS3h-131-9 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRA SSIL ALA YQQKPGKAPKLLIESSSGLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQNAVWPGTFGQGTKVENKR (SEQ ID NO : 449) BMS3h-131-10 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRANSSILWALAWYQQKPGKAPKLLIESSSGLQSGVPSR 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: 464) BMS3h-193-10 DIQMSQSPSTLSASVGDRVTITCRASQTIERRLNWYQQKPGKAPKLLIYLASRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYESPPLMFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 465) BMS3h-193-ll DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTIERRLNWYQQKPGKDPKLLIYLASRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYESPPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 466) BMS3h-193-12 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTIERRLNWYQQKPGKAPKLLIYLASRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYESPPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 467) BMS3h-193-13 DIQMTQSPSSLFASVGDRVTITCRASQTIERRLNWYQQKPGKAPKLLIYLASRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYESPPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 468) BMS3h-193-14 DIQMTQYPSSLSASVGDRVTITCRASQSIERRLN YQQKPGEAPKLLIYLASRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYESPPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 469) BMS3h-193-15 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASR IERRLNWYQQKPGKAPKLLIYLASRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHPYESPPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 470) B S3h-193-16 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQAIERRLNWYQQKPGKAPKLLIYLASRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYASPPLTLGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 471) 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CTTTCAGGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 608) BMS3h-56-258 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTA CTTTCACGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 609) BMS3h-37 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGAGTGGTATGAGATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGCGATTTCTGGTGATGGTTATCGTACATACTACGCA GACTCCGTGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGAGCTTGGGTA TTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 610) BMS3h-38 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGAGGAGGAGGAGATGATTTGGGTCCGCCAGGCTCC 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GTATGCTATGAGGTATGCGCGTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCG AGC (SEQ ID NO: 613) BMS3h-56 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTAT TTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 614) BMS3h-106 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTCGACTTATCATATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCAATGATTGATGCGGATGGTCTTGGGACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACCGGGTCCGCA GTTTGGTCAGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 615) BMS3h-107 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCTTCCGGATTCACCTTTTCGGGGTATGATATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCC 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TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO : 621) BMS3h-l GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCCGAAGAATGAGATGACGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGCGATTGAGTCGGATGGTCAGGCTACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCTGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAAATCGGATTCC TGATCTTGTGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 622) BMS3h-2 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGATGCTGGGGCTATGACGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATCTATTGATAAGGAGGGTCTGTCTACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGGTAGGATTCC TGGGCTGGTTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 623) BMS3h-3 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GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCATAATCATGATATGTCTTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGTATTAGTCGGGGTGGTCTTCAGACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGGGATTGTGCC GGATCTGCATTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 644) BMS3h-27 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATGAGTATCCTATGTCGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGTATTAATGGGGATGGTGCTAATACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGGGATTATTCC GGCTATGCAGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 645) BMS3h-28 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTG TGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGGGATGTGCCTATGTCGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGG GTCTAGAGTGGGTCTCAAGGATTGATCCTTATGGTTCTAATACATACTACGCAGACTCCGTGAAG 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(SEQ ID NO : 855) BMS3h-38-210 GAGGTGCAGCTGTTGGCGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGCGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGAGGAGGAGGAGATGATTTGGGTCCGTCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTCGCTGGGGTGCCAGCACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGGGAAAGAGCCGTTTCG TTATGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 856) BMS3h-38-211 GAGGTGCAGCTGTTGGCGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGCGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGAGGAGGAGGAGATGATTTGGGTCCGTCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTAGGCAGGGTGGGAGCACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGTGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGGGAAAGAGCCGTTTCG TTATGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 857) BMS3h-38-212 GAGGTGCAGCTGTTGGCGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGCGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGAGGAGGAGGAGATGATTTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGTGTCCGGTTGGAGCACATACTACGCA 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GAGGTGCAGTTGTTGGAGTCTCGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTACTGAGCATGAGATGATTTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCATCTATTTCGGGTAATGGTGCTAATACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCTCCGTCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGAGCCGCTTAG GTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 897) BMS3h-41-12 GAGGTGCAGCCGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCTGCCTCCGGATTCACCTTTACTGAGTATGAGATGATTTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCATCTATTTCGGGTAATGGTGCTAATACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGAGCCGCTTAG GTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 898) BMS3h-41-13 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGCGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGCTGAGTATGAGATGATTTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCATCAATTTCGGGTAATGGTGCTAATACATACTACGCA 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AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACTGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTAT GTTTGACGACCGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 948) BMS3h-56-202 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGACCTA CTTTTCCGACCGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 949) B S3h-56-203 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTT CTTTGAGGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 950) BMS3h-56-204 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT 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AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTAC TTTTGACGACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 991) BMS3h-56-245 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGTACGGTGGGCTGACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGGACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTAC TTTTGAGGACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 992) BMS3h-56-246 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGTGGGGTACGTTGACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTAC TTTTGAGGACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 993) BMS3h-56-247 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTC 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TCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCA GGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGTGGGGTGGGTTCACA TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACA CGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGC GAAACTTCCGTTTTTCTTTCACGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 1029) BMS3h-56-283 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGTGGGGTGGGTTGACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTA CTTTCAGGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 1030) BMS3h-56-284 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGTGGGGTGGGTTGACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATCACTGTGCGAAACTTCCGATGTT CTTTGAGGACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAAC (SEQ ID NO : 1031) BMS3h-56-285 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGTGGGGTGGGTTGACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTA CTTTCACGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 1032) BMS3h-56-286 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGTGGGGTGGGTTGACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTT CTTTCAGGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 1033) B S3h-56-287 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGTGGGGTGGGTTGACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTT CTTTCACGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO : 1034) BMS3h-56-288 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATCACTGTGCGAAACTTCCGATGTT CTTTGAGGACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCAGC (SEQ ID NO: 1035) BMS3h-106-l GAGGTGCAGCTGTTGGAGACTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTCGACTTATCATATGCAGTGGGTCCGCCGGGCTCC AGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAATGATTGATGCGGATGGTCTTGGGACATACTACGCA GACCCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCAAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAGACCGGGTCCGCA GTTTGGTCAGTTTGACTACTTGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 1036) BMS3h-106-2 GAGGTGCAGCTGTTTGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGACTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTCGACTTATCATATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCAATGATTGATGCGGATGGTCTTGGGAAATACTACGCA GACCCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGTGAAACCGGGTCCGCA ID BMS3h-107-l GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCAGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGGCTCT CCTGTTCAGCTTCCGGATTCACCTTTTCGGGGTATGATATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAACGATTAGTGCGTCGGGTGTTTATACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAATATCCTAATCG TTTTGCGCTTAATAGTTTTGACTACAGGGGTCGGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 1038) BMS3h-107-2 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTG TGCAGCTTCCGGATTCACCTTTTCGGGGTATGATATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAGGG TGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTACGAAATATCCAAATCGTTTTGCGCGTAATAATTTTG ACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 1039) BMS3h-131-l GACATCCTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAATAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GGAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCTTCCGGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCAGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1040) | BMS3h-131-2 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAGACAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCATCCGGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID O: 1041) BMS3h-131-3 GACATCCAGATGACCGTGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAGATAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCTTCCGGATTGCAAAGCGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO : 1042) BMS3h-131-4 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAATAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCTTCCGGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGACCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1043) B S3h-131-5 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAATAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCTACCGGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID O: 1044) BMS3h-131-6 GACATCCAGATGACCGTGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAATAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCTTCCGGATTGCAAAGCGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1045) BMS3h-131-7 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAGATAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCTTCCGGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGACCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1046) BMS3h-131-8 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCACTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAATAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTGAGCTCCTGATCGAGAGTTCTTCCGGTCTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1047) BMS3h-131-9 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCGAATAGTTCTATATTGTGGGCGTTGGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCTTCCGGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAAACAAACGG (SEQ ID NO : 1048) BMS3h-131-10 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAATAGTTCTATTCTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCTGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCTTCCGGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCCGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1049) BMS3h-131-ll GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCTTCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAATAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG 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GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAATAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCTTCCGGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGAAGTGGAACTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGACCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1053) BMS3h-131-15 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCCCTTGCCGGGCAAATAGTTCTATTTTGTGGGCGTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCGAGAGTTCTTCCGGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGCATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGTTCAGAATGCGGTTTGGCCTGGTACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAGATCAAACGG (SEQ ID NO : 1054) BMS3h-193-l GACATCCAGATGGCCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAAGCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATGACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGCGAGTCCACCTTTGACGTTAGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO : 1055) BMS3h-193-2 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGTGTGACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GGAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATGACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGCCATCAGTATGCGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAATGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1056) BMS3h-193-3 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTATCTGCATCTGTAGGAGACCGTG TCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCA GCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAA AGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCA CCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTGCGTACTACTGTCATCAGTACGA GAGTCCACCTTTGACGTTTGGCCAAGGGACCAAAGTGGAAATCAAACGG ( S EQ I D NO : 1 0 5 7 ) BMS3h- 193 -4 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCÁCCA TCACTTGCCGGGCAAGTCGGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG 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GACATCCAGATAACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGACCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGAGAGTCCTCCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1061) BMS3h-193-8 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GGAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGAGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAATGG (SEQ ID NO: 1062) BMS3h-193-9 GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGAGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGAGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1063) BMS3h-193-10 GACATCCAGATGTCCCAGTCTCC^^ GGCAAGTCAGAOGATIGAGCGTCGTT^ TCTATC GC rCCCGCr^^ ACTCTCACCATCAGCAGTCTGC-AAC^ TTTGA GTTO^CAAGGGACC^ (SEQ ID NO: 1064) BMS3h-193-ll GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TTACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGACCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCAGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGAGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1065) BMS3h-193-12 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCCGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGAGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1066) BMS3h-193-13 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTTTGCATCTGTAGGGGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGAGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO : 1067) BMS3h-193-14 GACATCCAGATGACCCAGTATCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGTCGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GGAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGAGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC TAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1068) BMS3h-193-15 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCGGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCGCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCCGTATGAGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1069) BMS3h-193-16 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGGCGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCTCGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAGCCAGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGCGAGTCCACCTTTGACGCTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1070) B S3h-193-17 AACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGGCGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCTCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCÁCGT GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCCGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGAGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1075) BMS3h-193-22 CACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGCCATCAGTATGAGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1076) BMS3h-193-23 GACGTCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GGAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTACTTCCCGTTTGCAAAGCGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGTAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGCCATCAGTATGCGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1077) BMS3h-193-24 GACATCCAGATGACCCAGTCGCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG 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GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGTCGATTGAGCGCCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGAGAGTCCTCCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCATACGG (SEQ ID NO: 1082) BMS3h-193-29 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGAGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGAGCGTCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCTGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTACCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGC TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTCATCAGTATGAGAGTCCACCTTTGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAAGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1083) BMS3h-193-30 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCAGTCGATTGAGCGCCGTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCTTGCTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG 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BMS3h-202-5 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACATTTCCGACTGCTGAGATGTTGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATCTATTTCGGCTAGTGGTGGTTCTACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTÁTCTGC AAATGAACAGCCTGCGAGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGAGCCGGTGAG TTATGTGGCAACGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 1143) BMS3 -202-6 j 1 GAGGCGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGTGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCCGACTGCTGAGATGGTGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGATCTCATCTATTTCGGCTAGTGGTGGTTCTACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AATTGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGAGCCGGTGAG TTATGTGGCGACGTTTGACTACTGGGGTCGGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 1144) BMS3h-202-7 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACATTTCCGACTGCTGAGATGTTGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATCTATTTCGGCTAGTGGTGGTTCTACATACTACGCA 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BMS3h-202-10 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCCGACTGCTGAGATGCTGTGGGTCCGCCAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATCTATTTCGGCTAGTGGTGGTTCTACATAGTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATTTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGAGCCGGTGTA TTATGTGGCGACGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 1148) BMS3h-202-ll GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCCGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCCGACTGCTGAGATGCTGTGGGTCCGCAAGGCTCC AGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATCTATTTCGGCTAGTGGTGGTTCTACATACTACGCA GACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGC AAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACGCCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGAGCCGGTGAG TTATGTGGCGACGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 1149) BMS3h-217-l AACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTACTCTGTTAACTTGGTACCAGCATAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT 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GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTACTCTGTTATCTTGGTACCAGCÁGAAAGCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1178) ' B S3h-217-30 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTTGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTACTCTGTTATCTTGGTACCAGCTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1179) BMS3h-217-31 GACÁTCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTACTCTGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCGGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATTTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAAGCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGAGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC TAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1180) BMS3h-217-32 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCTCCA TCACTTGCCGAGCAAGTCATTTTATTGGTACTCTGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATGACGT TTCAGTGGCAGTGGATTTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACGTGAAG ATCTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGAGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1181) BMS3h-217-33 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCAGGCAAGTCATTTTATTGGTACTCTGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGT.TCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATTTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCCGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGAGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCÁAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1182) ! BMS3h-217-34 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCAGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTACTCTGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCTGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATTTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCGGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO : 1183) BMS3h-217-35 GACATCCAGATGACCCAGTCACCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTACTCTGTTATCTTGGTACCAGCAGAAACCAGG GAAAGCCACTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTCCGACGTTCGGCCAAGGGAC CAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO : 1184) BMS3h-217-2301 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCACTTCATTGCCAGTCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1185) BMS3h-217-2302 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTCATTGCCCAGCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1186) BMS3h-217-2303 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCG TGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCATTTCATTGCCCAGCTGTTATCTTGGT ACCAGGTGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTG TTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTG GTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGACAACGGTGGAAATC AGACGG (SEQ ID NO : 1187) BMS3h-217-2304 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTACATTGCCTCCCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG 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GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTAGTCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAAGCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTGGTCGTCCTACTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1191) BMS3h-217-2308 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTAGTCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTGGGGGTCCTGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1192) B S3h-217-2309 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTAGTCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTGGGCGTCCTGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ÁTTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1193) BMS3h-217-2310 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCC GTCTGCATCTGTAGGAGÁCCG TGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGT CATTTTATTGGTAGT CTGTTATCTTGGT ACCAGGTGAAAC CAGGGAAAGCCC CTAAGCTC CTGATCACTTGGAGCTC CTGG TTGCAAAGTGGGGT CCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGAT CTGGGÁCAGATTT CACT CT CAC CAT CAGCAGTCTGCAAC CTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTG GTCAGGGGGTGCTGTGGC CTGCGACGTT CGGC CAAGGGACAACGGTGGAAAT C AAACGG (SEQ ID NO : 1194) BMS3h-217-2311 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTGGATTGCCCAGCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATC AAACGG (SEQ ID NO: 1195) BMS3h-217-2312 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTGACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTTCGCTCTTACGCTGGTACCAGGTGAAACCAGG 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GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTAGTCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCGGTTCGGCTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1199) BMS3h-217-2316 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTAGTCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTACAAGTCCTACTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTÁCTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1200) BMS3h-217-2317 ¦ GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCG TGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTAGTCTGTTATCTTGGT ACCAGGTGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTGGGGCTCCTAC TTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTT CACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTG GTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGACAACGGTGGAAATC AAACGG (SEQ ID NO : 1201) BMS3h-217-2318 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTTGGGGGCCCTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTCTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1202) BMS3h-217-2319 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTGGATTGCCACCCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1203) BMS3h-217-2320 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTTGGGGGCCCTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1204) BMS3h-217-2321 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTAGCCTCTTAAACTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTATGGTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1205) BMS3h-217-2322 GGCATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCA TCACTTGCCGGGCAAGTCATTTTATTGGTAGTCTGTTATCTTGGTACCAGGTGAAACCAGG GAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCACTTACGGGTCCTGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAG ATTTTGCTACGTACTACTGTGGTCAGGGGGTGCTGTGGCCTGCGACGTTCGGCCAAGGGAC AACGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1206) Ejemplo 1 Generación de Dominios Variables Humanos Anti-CD40 BMS3h-l a B S3h-225 El siguiente Ejemplo describe la generación de una serie de dominios variables anti-CD40 humano, designados BMS3h-l a BMS3h-225. Después de la expresión recombinante de un repertorio de dominios variables de inmunoglobulina simples sobre la superficie del fago, la selección es llevada a cabo al poner en contacto el repertorio de fagos con el antígeno objetivo inmovilizado, lavando para remover el fago no enlazado, y propagando el fago enlazado. Este proceso denominado frecuentemente como "visualización panorámica." Es aplicable a la selección de los dominios variables de inmunoglobulina simple, así como otros fragmentos de anticuerpo que pueden ser expresados sobre una biblioteca de visualización, por ejemplo scFv, Fab, y Fab ' . Alternativamente, el fago puede ser preseleccionado para la expresión de variantes de miembros apropiadamente plegados, mediante visualización panorámica contra un ligando genérico inmovilizado (por ejemplo, la proteína A o la proteína L) que es únicamente enlazado por miembros plegados. Esto tiene la ventaja de reducir la proporción de miembros no funcionales, con lo cual se incrementa la proporción de miembros que probablemente se enlazan a un antígeno objetivo. La preselección con ligandos genéricos es enseñada en WO 99/20749, por ejemplo. La selección de las bibliotecas de anticuerpos fagos es descrita en general, por ejemplo, por Harrison et al., Meth. Enzymol. 267: 83-109 (1996).
La selección es comúnmente llevada a cabo utilizando el antígeno purificado inmovilizado sobre un soporte sólido, por ejemplo, tubos o pozos de plástico, o sobre una matriz de cromatografía, por ejemplo SepharoseMR (Pharmacia) . La selección o la clasificación puede ser realizada sobre antígenos complejos, tales como la superficie de las células (Marks et al., BioTechnoldgy 11: 1145 (1993); de Kruif et al., Proc . Nati. Acad. Sci . USA 92: 3938 (1995)) . Otra alternativa más involucra la selección por el enlace al antígeno biotinilado en solución, seguido por la captura sobre esferas recubiertas con estreptavidina .
Clones BMS3h-l al BMS3h-69: Se llevaron a cabo tres rondas de selecciones utilizando concentraciones cada vez menores del antígeno (100 nM en la ronda 1; 10 nM en la ronda 2; 1 nM en la ronda 3) en paralelo contra el monómero de CD40 humano biotinilado (suministrado por B S, 1.5 moles de biotina/mol de CD40) y el CD40-Ig humano biotinilado (suministrado por BMS, j 3.3' moles de biotina/mol de CD40-Ig) . Los fagos provenientes de las bibliotecas de dAb intactas Domantis 4G y 6G fueron combinados como sigue antes de iniciar las selecciones: 1) 4G + 6G VH CDR3 longitudes entre 7 - 9 aminoácidos.. 2) 4G + 6G VH CDR3 longitudes entre 10 - 12 aminoácidos. 3) 4G + 6G VH CDR3 longitudes entre 13 - 15 aminoácidos. 4) 4G VK 5) 6G VK Cada ronda de selección involucró la adición de la concentración deseada del antígeno a una mezcla de 750 µ? del fago proveniente de uno de los combinados de la biblioteca intacta o el fago de salida de producción de selección subsecuente y 750 µ? de PBS+2% de Marvel (Solución Salina Amortiguada con Fosfato que contiene 2% (p/v) de Marvel [Premier Foods, Reino Unido] ) e incubando a temperatura ambiente por 1 hora al mezclar extremo sobre extremó. El complejo de fago de antígeno biotinilado fue luego capturado por la adición de 100 µ? de Estreptavidina Dynabeads® M-280 resuspendida [Invitrogen, Reino Unido] e incubada por 5 minutos con mezclado extremo sobre extremo a temperatura ambiente. Las Dynabeads® fueron luego recuperadas utilizando un separador magnético KingFisher [Thermo Fisher Scientific, Reino Unido] y lavadas 7 x 1 mi de PBS + 0.1% de Tween 20 (PBS que contiene 0.1% (v/v) de monolaurato de polioxietilensorbitán [Sigma-Aldrich, Reino Unido] , PBST) seguido por 1 x 1 mi PBS. El fago enlazado reteñido sobre las Dynabeads® lavadas fue luego eluido por incubación con 500 µ? de tripsina-PBS (50 µ? de tripsina a 10 mg/ml [Sigma-Aldrich, Reino Unido] disuelto en Tris-HCl 50 mM de pH 7.4, CaCl2 1 mM agregado a 450 µ? de PBS) . La solución que contiene el fago fue recuperada y se utilizaron 250 µ? para infectar 1.75 mi de E. coli en fase de crecimiento logarítmico TG1 (a una OD600 de 0.4) por 30 minutos a 37 °C. El cultivo infectado con el fago de TG1 de J57. coli fue centrifugado a 11,600 g en una microcentrífuga por 1 minuto. La pella celular resultante fue resuspendida en 1 mi de 2xTY (16 g Triptona, 10 g de extracto de levadura, y 5 g cloruro de sodio en 1 litro, se calentó en autoclave por 15 minutos a 121°C) y se sembró en placa sobre una caja de Petri de 9 cm que contenía TY suplementado con 15 pg/ml de tetraciclina. Las placas fueron incubadas toda la noche a 37°C. Luego se agregaron 2 mi de 2xTY suplementado con 15% de glicerol a cada placa, y las células fueron soltadas con un dispersor de vidrio y mezcladas perfectamente. 50 mi de las bacterias raspadas fueron utilizados para inocular 50 mi de 2xTY suplementado con 15 g/ml de tetraciclina y se desarrollaron toda la noche a 37°C con agitación a 250 rpm. El cultivo de toda la noche fue centrifugado a 3,300 g por 15 minutos para concentrar las bacterias. Para precipitar el fago, 10 mi PEG/NaCl (20% de polietilenglicol 8000, NaCl 2.5 M) fueron agregados a 40 mi del sobrenadante. La solución de fago/PEG fue mezclada y dejada sobre hielo por 1 hora, luego centrifugada a 3,300 g por 30 minutos a 4°C, y el sobrenadante se desechó. La pella fue resuspendida en 2 mi de PBS a 11,600 g por 10 minutos en una microcentrífuga para eliminar los desechos bacterianos remanentes. El sobrenadante resultante que contenía el fago fue luego utilizado para la siguiente ronda de selección contra el antígeno CD40 biotinilado, apropiado.
Los ELISAs de fago monoclonal fueron llevados a cabo después las rondas de selección 2 y 3. Todos los lavados fueron realizados utilizando 3 lavados de 250 µ? de PBST seguido por tres lavados de 250 µ? de PBS. Las placas fueron recubiertas toda la noche a 4°C con 50 µ?/???? de 1 µ9/??1 de NeutrAvidina (Thermo Scientific, Reino Unido) en amortiguador de carbonato-bicarbonato 0.2 M, pH 9.4. Las placas fueron lavadas y luego bloqueadas con 2% de MPBS (2% p/v de leche en polvo descremada Marvel [Premier Foods] en PBS) por 1 hora a temperatura ambiente. Las placas fueron luego lavadas e incubadas con 50 µ?/???? del 0.7 µg/ml de CD40 humano biotinilado en 2% de MPBS. Las placas fueron lavadas, y los sobrenadantes del fago fueron agregados a un volumen igual de 2% de MPBS. Las placas fueron luego incubadas por 1 hora a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas y el fago enlazado detectado con el conjugado anti-M13-HRP (GE Healthcare, Reino Unido) diluido 1:5000 en 2% de MPBS e incubado por 1 hora a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas y el ELISA fue desarrollado utilizando la solución de peroxidasa SureBlue 1-Component TMB MicroWell (KPL Inc, Estados Unidos) . Los fagos específicos fueron identificados por comparación a las placas recubiertas con NeutrAvidin pero sin el CD40 biotinilado. Se utilizó un MidiPrep para aislar los V-genes de dAb a partir de los resultados de la ronda 2 y la ronda 3 de pD0M4 (Domantis) y clonados dentro de pDOM5 (Domantis) . pD0M4 , descrito en WO 2007/085815, es un derivado del vector de fago Fd en el cual la secuencia peptídica de señal del gen III es reemplazada con el péptido de señal de proteína superficial anclada al glucolípido de levadura (GAS por sus siglas en Inglés) ( O 2005/093074) . pDOM4 también contiene una etiqueta c-myc entre la secuencia guía y el gen III, lo cual coloca al gen III nuevamente en la estructura.
Los dAbs de enlace fueron identificados como sigue. Noventa y seis colonias individuales (en pD0M5) fueron recogidas de cada producción en 200 µ]1? de caldo Terrific que contenía el medio de autoinducción OnEx (Novagen, Reino Unido) toda la noche a 37° C con agitación a 250 rpm en Placas de Cultivo de Células de 96 pozos Costar (Corning Incorporated, Estados Unidos) . Los cultivos fueron centrifugados hasta obtener una pelotilla de las células, y los sobrenadantes fueron evaluados mediante ELISA de enlace al antígeno para los dAbs que se enlazan a CD40. Las inmunoplacas de 96 pozos MaxiSorp (Nunc, Estados Unidos) fueron recubiertas toda la noche a 4°C con 50 µ?/???? de 1 µg/ml de NeutrAvidin en amortiguador carbonato-bicarbonato 0.2 , pH 9.4. Todos los lavados fueron como se describe para el ELISA de fago. Las placas fueron bloqueadas por 1 hora a temperatura ambiente con 200 µ? de PBS que contenía 1% de Tween 20. La placa fue luego lavada e incubada con 50 µ?/???? de CD40 biotinilada a 0.7 µg/ml en 0.1% de PBST . El sobrenadante de cultivo que contenía el dAb clarificado, fue agregado a la placa de ELISA con un volumen igual de 0.1% de PBST. Las placas fueron incubadas por 1 hora a temperatura ambiente y luego lavadas. El dAb fue detectado utilizando un proceso de dos pasos: primeramente 9E10 (IgG anti-myc, Sigma-Aldrich, Reino Unido) diluido 1:2000 en 0.1 % de PBST fue agregado por 1 hora a temperatura ambiente y luego lavado, seguido por el Fc-HRP anti-ratón (Sigma-Aldrich, Reino ¡Unido) diluido 1:2000 en 0.1% de PBST por 1 hora a témperatura ambiente. Las placas fueron lavadas, y el ELISA fue desarrollado utilizando la solución de peroxidasa SureBlue 1-Component TMB Micro ell (KPL Inc, Estados Unidos) . Se dejó desarrollar el color, y la reacción colorimétrica fue detenida por la adición de un volumen igual de HCl 1 M. La placa de ELISA fue leída a 450 nm. Los fagos específicos fueron identificados por comparación a las placas recubiertas con NeutrAvidin pero sin el CD40 biotinilado.
Los clones específicos para CD40 fueron probados ya sea en el ensayo de enlace al receptor (RBA, por sus siglas en inglés) basado en esferas o en ELISA para evaluar la inhibición del enlace al ligando de CD40. Los anticuerpos de dominio que mostraron inhibición en el RBA fueron probados en el ensayo de proliferación de células B y luego en una variedad de otros ensayos celulares in vitro. Estos ensayos son descritos con mayor detalle más adelante.
BMS3h-106 a -225: Los BMS3h- 106 a -225 fueron aislados a partir de las selecciones contra CD40 biotinilado o CD40-Fc biotinilado, como se describe para BMS3h-l a BMS3h-69, pero con las siguientes modificaciones. El fago proveniente de las bibliotecas 4G y 6G intactas, fue combinado como sigue antes de iniciar las selecciones: 6) 4G VH CDR3 longitudes entre 7 - 9 aminoácidos. 7) 4G VH CDR3 longitudes entre 10 - 12 aminoácidos. 8) 4G VH CDR3 longitudes entre 13 - 15 aminoácidos. 9) 6G VH CDR3 longitudes entre 7 - 9 aminoácidos. 10) 6G VH CDR3 longitudes entre 10 - 12 aminoácidos. 11) 6G VH CDR3 longitudes entre 13 - 15 aminoácidos. 12) 4G VK 13) 6G VK La ronda uno fue utilizada a una concentración de antígeno de 160 nM para CD40-FC y de 100 nM para CD40. Los títulos producidos estuvieron en el intervalo de 2.0xl04 a 9.0xl07 TU/ml (título viral funcional).
Para la ronda dos, los fagos enriquecidos de la ronda uno fueron combinados en pares antes de utilizarse en las selecciones: 1) 4G + 6G VH CDR3 longitudes entre 7 - 9 aminoácidos (combinados 1 + 4 de la ronda 1) . 2) 4G + 6G VH CDR3 longitudes entre 10 - 12 aminoácidos (combinados 2 + 5 de la ronda 1) . 3) 4G + 6G VH CDR3 longitudes entre 13 - 15 aminoácidos (combinados 3+6 de la ronda 1) . 4) 4G + 6G VK (combinados 7+8 de la ronda 1) Las selecciones fueron realizadas a una concentración de antígeno de 100 nM, y los complejos antígeno-fago fueron capturados utilizando las Dynabeads® activadas con M-280 tosil (Invitrogen) que habían sido acopladas con NeutrAvidin (Thermo Fisher Scientific, Reino Unido) . Los títulos producidos estuvieron en el intervalo de 6.5xl07 a 7.5xl08 TU/ml .
La ronda tres fue realizada a una concentración de antígeno de 20 nM, en el caso de las selecciones de CD40-Fc, en presencia de la cola Fe humana libre 6.7 µ? (BMS por sus siglas en Inglés) . Los títulos producidos estuvieron en el intervalo de 4.3xl07 a 1.6xl09 TU/ml.
La ronda cuatro fue realizada como se describe para la ronda dos, pero a una concentración de antígeno de 2 nM y en presencia y ausencia de un exceso de 500 veces de CD40-Fc no marcado. La adición de este competidor fue realizada después del periodo inicial de incubación de una hora del fago con el antígeno biotinilado, y la mezcla fue luego incubada toda la noche, como se describe anteriormente. Este paso de competencia fue incluido con el objetivo de mejorar la selección de los dAbs con una velocidad de apagado más lenta. Los títulos producidos estuvieron en el intervalo de 1.8xl07 a 4.4xl07 sin competencia y 1.8xl06 a 2.3xl07 TU/ml con competencia.
Para monitorear el progreso de las selecciones, fueron llevados a cabo ELISAs de fago monoclonal después de las rondas 2 y 3. Éstos fueron realizadas como se describe para BMS3h-l a BMS3h-69. Los dAbs de enlace fueron identificados como se describe para BMS3h-l a BMS3h-69 excepto que, en el caso de la selección de la biblioteca VK, la proteína L fue incluida a una concentración final de 0.8 pg/ml. La adición de la proteína L incrementó la fuerza de la señal por reticulación de los dAbs.
BMS3h-70 a -105: BMS3h-70 a -105 fueron aislados a partir de las selecciones contra el antígeno que había sido pasivamente adsorbido a los inmunotubos . Los fagos provenientes de las bibliotecas de dAb 4G y 6G Domantis intactas, fueron combinados como sigue antes de iniciar las selecciones: 1) 4G VH CDR3 longitudes entre 7 - 9 aminoácidos. 2) 4G VH CDR3 longitudes entre 10 - 12 aminoácidos 3) 4G VH CDR3 longitudes entre 13 - 15 aminoácidos 4) 6G VH CDR3 longitudes entre 7 - 9 aminoácidos. 5) 6G VH CDR3 longitudes entre 10 - 12 aminoácidos 6) 6G VH CDR3 longitudes entre 13 - 15 aminoácidos 7) 4G VK 8) 6G VK Para la primera ronda de selección, 1 fusión humana CD40-Fc a 10 ug/ml (BMS) en amortiguador de carbonato-bicarbonato 0.2 M, pH 9.4, fue agregado a un inmunotubo Nunc MaxiSorp y luego incubado toda la noche a 4°C con agitación giratoria. El tubo fue luego vaciado y lavado tres veces con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . El tubo fue luego bloqueado mediante relleno del borde con MPBS e incubando por 1 hora a temperatura ambiente. El tubo fue luego vaciado y lavado tres veces con PBS. Los fagos de biblioteca en 4 mi de MPBS fueron agregados al tubo e incubados por 1 hora con rotación extremo sobre extremo a temperatura ambiente.
El tubo fue vaciado y lavado diez veces con PBST (PBS con 0.1% (v/v) de Tween 20). Los fagos enlazados retenidos sobre el tubo lavado fueron eluidos por incubación con 500 µ? de tripsina-PBS (50 µ? de tripsina a 10 mg/ml [Sigma-Aldrich, Reino Unido] disuelto en Tris-HCl 50 mM pH 7.4, cloruro de calcio 1 mM agregado a 450 µ? de PBS) con rotación en extremo sobre extremo por 10 minutos a temperatura ambiente. La solución que contenía el fago fue recuperada, y se utilizaron 250 µ? para infectar 1.75 mi de E. coli TG1 en fase logarítmica de crecimiento (a una OD6oo de 0.4) por 30 minutos a 37°C. El cultivo infectado con el fago TG1 de E. coli fue centrifugado a 11,600 g en una microcentrífuga por 1 minuto, y el sedimento celular resultante fue resuspendido en 1 mi de 2xTY (16 g Tryptone, 10 g de extracto de levadura, y 5 g de NaCl en 1 litro. La suspensión fue calentada en autoclave por 15 minutos a 121°C) y sembrada en placas sobre una caja de Petri de 9 , ctn que contenía agar LB suplementado con 15 g/ml tetraciclina. Las placas fueron incubadas toda la noche a 37°C. Dos mililitros de 2xTY suplementado con 15% de glicerol fueron luego agregados a cada placa, y las células fueron soltadas con un dispersor de vidrio y mezcladas perfectamente. 1 Cincuenta microlitros de las bacterias raspadas fueron utilizados para inocular 50 mi de 2xTY suplementado con 15 µg/ml de tetraciclina y desarrollados toda la noche a 37°C con agitación a 250 rpm. El cultivo de toda la noche fue centrifugado a 3,300 g por 15 minutos para concentrar las bacterias. Para precipitar el fago, se agregaron 10 mi de PEG/NaCl (20% de polietilenglicol 8000, NaCl 2.5 M) a 40 mi de sobrenadante. La solución de fago/PEG fue mezclada y dejada sobre hielo por 1 hora. La solución fue, luego centrifugada a 3,300 g por 30 minutos a 4°C, y el sobrenadante fue desechado. La pelotilla fue resuspendida en 2 mi de PBS y centrifugado a 11,600 g por 10 minutos en una microcentrífuga para eliminar los desechos bacterianos remanentes. El sobrenadante resultante que contiene el fago fue luego utilizado para la siguiente ronda de selección contra el antígeno CD40-Fc. Los títulos producidos a partir de la ronda 1 estuvieron en el intervalo de 7.5xl04 a l.SxlO7 TU/ml (unidades de transformación por mi) .
Una segunda ronda de selección fue realizada utilizando el fago enriquecido recuperado de la primera ronda de selección. Esto fue realizado exactamente como se describe anteriormente y los títulos producidos estuvieron en el intervalo de 2.5xl07 a 1.2xl08 TU/ml.
Una tercera ronda de selección fue realizada utilizando el fago enriquecido recuperado de la segunda ronda de selección. Estas fueron realizadas como se describe anteriormente pero con una concentración de antígeno de 1 g/ml. Los títulos producidos estuvieron en el intervalo de 5.1xl07 a 7.5xl08 TU/ml.
Para monitorear el progreso de las selecciones, se llevaron a cabo ELISAs de fago monoclonal después de las rondas 2 y 3. Muestra de colonias individuales f eron recogidas en 200 de 2xTY suplementado con 15 µg/ml de tetraciclina e incubados toda la noche a 37°C con agitación a 250 rpm en placas de cultivo de células de 96 pozos Costar (Corning Incorporated, Estados Unidos) . Los cultivos fueron centrifugados para concentrar las células, y los sobrenadantes fueron evaluados mediante ELISA de enlace al antígeno para los dAbs de fago que se enlazan a CD40. Todos los lavados fueron realizados utilizando 3 lavados de 250 µ? de PBST seguido por 3 lavados de 250 µ? de PBS . Las inmunoplacas MaxiSorp de 96 pozos (Nunc, Estados Unidos) fueron recubiertas toda la noche a 4°C con 50 µ?/???? de CD40-Fc a 0.5 g/ml (BMS) en amortiguador de carbonato-bicarbonato 0.2 M, pH 9.4. Las placas fueron lavadas y luego bloqueadas con 250 µ? de MPBS al 2% por 1 hora a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas y los sobrenadantes del fago fueron agregados a un volumen igual de 2% de MPBS e incubados por 1 hora a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas, y los fagos enlazados fueron detectados con un conjugado anti-M13-HRP (GE Healthcare, Reino Unido) diluido 1:5000 en 2% de MPBS e incubado por 1 hora a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas, y el ELISA fue desarrollado utilizando la solución de peroxidasa para micropozos SureBlue 1-Component TMB MicroWell (KPL Inc, Estados Unidos) . Los dAbs de fago específicos fueron identificados mediante comparación a las placas recubiertas con Fe libre.
Los genes de dAb provenientes de cada una de las rondas anteriores dos y tres de los productos de selección, fueron subclonados, como un combinado, dentro del vector de expresión soluble pDOM5 en la cepa HB2151 de E. coli. Este vector permitió la expresión del dAb libre con una etiqueta c-myc (Roche Diagnostics GmbH) en E. coli y la secreción al sobrenadante .
Los dAbs que se enlazan a CD40 provenientes de selecciones pasivas fueron identificados como sigue. Noventa y seis colonias individuales (en pD0M5) fueron recogidas de cada producto en 200 ]ih de caldo Terrific que contenía el medio de Autoinducción OnEx (Novagen, Reino Unido) toda la noche a 37°C con agitación a 250 rpm en placas de cultivo de células de 96 pozos Costar 96 (Corning Incorporated, Estados Unidos) . Los cultivos fueron centrifugados fueron centrifugados para concentrar las células, y los sobrenadantes fueron evaluados mediante ELISA de enlace al antígeno para los dAbs que se enlazan a CD40. Las inmunoplacas de 96 pozos MaxiSorp (Nunc, Estados Unidos) fueron recubiertas toda la noche a 4°C con 50 µ?/???? de CD40-Fc a 0.5 ug/ml (BMS) en amortiguador de carbonato-bicarbonato 0.2 M, pH 9.4. Todos los lavados fueron como se describe para el ELISA de fago. Las placas fueron bloqueadas por 1 hora a temperatura ambiente con 250 µ? de PBS que contenía 1% de Tween 20 (PBST) . El sobrenadante de cultivo que contenía el dAb, clarificado, fue agregado a la placa de ELISA con un volumen igual de 0.1% de PBST. Las placas fueron incubadas por 1 hora a temperatura ambiente y luego lavadas. El dAb enlazado fue detectado utilizando un proceso de dos pasos: primeramente el 9E10 biotinilado (IgG anti-myc, Sigma-Aldrich, Reino Unido) diluido 1:2000 en 0.1% de PBST fue agregado por 1 hora a temperatura ambiente, luego lavado, seguido por estreptavidina-HRP (Bender MedSystems, Austria) diluido 1:5000 en 0.1% de PBST por 1 hora a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas y el ELISA desarrollado utilizando SureBlue 1-Component TMB . Los dAbs específicos fueron identificados mediante comparación a las placas recubiertas con Fe libre.
Los clones específicos para CD40 fueron probados ya sea en el ensayo de enlace al receptorm (RBA) basado en esferas o basado en ELISA para evaluar la inhibición del enlace al ligando de CD40. Las mediciones de la potencia obtenidas a partir de RBA se dan en la Tabla 5 (esfuerzo de Selección Primaria) . Los anticuerpos de dominio que mostraron inhibición en el RBA fueron probados en el ensayo de proliferación de células B y luego en una variedad de otros ensayos celulares in vi tro.
BMS3h-210 a -225 BMS3h-210 a -225 fueron aislados de las selecciones contra las células enteras. El fago proveniente de las bibliotecas de dAb 4G y 6G Domantis, intactas, fueron combinados como sigue antes de iniciar las selecciones: 1) 4G + 6G VH CDR3 longitudes entre 7 - 9 aminoácidos. 2) 4G + 6G VH CDR3 longitudes entre 10 - 12 aminoácidos. 3) 4G + 6G VH CDR3 longitudes entre 13 - 15 aminoácidos. 4) 4G y 6G VK Para la ronda uno una línea celular DG44 CHO establemente transfectada con el CD40 humano expresado sobre la superficie celular (suministrado por BMS) fue utilizado como el antígeno. Antes de la selección contra estas células, los combinados de la biblioteca descritos anteriormente fueron incubados con las células CHO no transfectadas para agotarlas de los dAbs de visualización de fago específicos para los antígenos de la superficie celular diferentes de la CD40. Ambos tipos de células fueron cosechados por incubación con Versene (Invitrogen) antes de la evaluación para la viabilidad. Seis millones de células CHO no transfectadas , viables, fueron resuspendidás en 4 mi de PBS con 2% (w/v) de BSA (PBS/BSA) y rotadas extremo sobre extremo a 4°C por 1 hora para el bloqueo. Todos los pasos subsiguientes fueron realizados a 4°C a no ser que se indicara de otro modo. Las células fueron centrifugadas a 185 g por 5 minutos y el sobrenadante, que contenía el fago de biblioteca agotado, fue transferido a un tubo fresco. A éste se agregaron 6xl06 células CHO-CD40 viables en 1 mi PBS/BSA y la mezcla fue rotada por 1 hora. Las células fueron luego lavadas cinco veces por centrifugación a 185 g por 5 minutos y resuspendidás en 10 mi PBS/BSA. Después del lavado final, las células fueron concentradas como se describió previamente y fueron luego resuspendidás en 0.5 mi de 1 mg/ml de tripsina tipo XIII proveniente de páncreas bovino (Sigma Aldrich, Reino Unido) en PBS suplementado con Tris-HCl 5 mM pH 7.4, CaCl2 0.1 mM y transferidas a un tubo para microcentrífuga . Las células fueron luego rotadas a temperatura ambiente por 10 minutos antes de centrifugar a 16000 g por 5 minutos. Los fagos eluidos en el sobrenadante fueron utilizados para infectar E. coli y se determinó que los títulos de fagos producidos estaban entre 5.1xl05 y 2.7xl06 TU/ml (unidades de transformación por mi) .
Se realizó una segunda ronda de selección utilizando el fago enriquecido recuperado de la primera ronda de selección. Estos fueron realizados como se describió anteriormente pero sin el paso de agotamiento inicial, (des-selección) y utilizando las células B humanas RAMOS (ATCC) en vez de CHO-CD40. Los títulos producidos estuvieron en el intervalo de 2.3xl05 a 7.5xl05 TU/ml.
Se realizó una tercera ronda de selección como para la segunda ronda. Los títulos producidos estuvieron en el intervalo de 1.9xl08 a 3.5xl08 TU/ml.
Los genes de dAb provenientes de cada una de las rondas anteriores dos y tres de productos de selección, fueron subclonados, como un combinado, dentro del vector de expresión soluble pD0M5 en E. coli cepa HB2151. Este vector permitió la expresión del dAb libre con una etiqueta c-myc en E. coli y la secreción hacia el sobrenadante.
Los clones específicos para CD40 fueron probados ya sea en el ensayo de enlace al receptor de células CHO (RBA) para evaluar la inhibición del enlace al ligando CD40. Los anticuerpos de dominio que mostraron inhibición en RBA fueron probados en el ensayo de proliferación de células B y luego en una variedad de otros ensayos celulares in vitro.
Maduración por Afinidad por PCR propensa a error Las bibliotecas de fagos propensas a error fueron construidas para 13 dAbs BMS3h que mostraron actividad de neutralización en el ensayo de proliferación de células B descrito más adelante en el ejemplo 6 {ver TABLA 17) . Esto fue realizado mediante el uso de la polimerasa utazyme II (parte del kit GeneMorph II de Agilent Technologies) para introducir aleatoriamente errores en el gen dAb durante la amplificación mediante la reacción en cadena de polimerasa (PCR) . Los genes de dAb mutados fueron clonados como una fusión genética con la proteína del gen III del fago fd bajo el control de la secuencia guía GAS1 en el vector pD0M4 , que contenía todos los genes de fd necesarios para generar partículas de fago infecciosas. Estas bibliotecas fueron aproximadamente de lxlO8 UFC (unidades formadoras de colonias) en tamaño, con una proporción de errores de 2-5 aminoácidos por gen de dAb.
Los fagos generados a partir de estas bibliotecas fueron sometidos a tres rondas de selección contra el CD40 humano biotinilado, soluble. La primera ronda de la selección del fago fue realizada mediante el premezclado de la biblioteca de fago con 2% de MPBS (solución salina amortiguada con fosfato suplementada con 2% (p/v) de leche en polvo descremada deshidratada Marvel y agregando CD40 humano biotinilado (BMS) a una concentración final de 20 nM en un volumen final de 1 mi. La mezcla fue incubada por al menos una hora a temperatura ambiente con mezclado extremo sobre extremo. Los complejos antígeno- fago fueron luego capturados utilizando 50 µ? de estreptavidina M-280 Dynabeads® (Invitrogen) y lavados 7 veces con 1 mi de PBST seguido por un lavado simple en 1 mi de PBS . Los fagos lavados fueron eluidos del complejo antígeno/esfera por incubación con 0.5 mi de tripsina tipo XIII a una concentración de 1 mg/ml proveniente de páncreas bovino (Sigma Aldrich, Reino Unido) en PBS suplementado con Tris-HCl 5 mM pH 7.4, cloruro de calcio 0.1 mM. Los fagos eluidos fueron utilizados para infectar E. coli y los títulos de fagos producidos fueron determinados como entre 2xl05 y 9xl07 TU/ml (unidades de transformación por mi) .
Se realizó una segunda ronda de selección utilizando el fago enriquecido recuperado de la primera ronda de selección, con una concentración final de CD40 biotinilado 2 nM seguido por la captura utilizando esferas de estreptavidina como se describió anteriormente. Los títulos producidos estuvieron en el intervalo de 3xl04 a 5xl06 TU/ml .
Fue realizada una tercera ronda de selección utilizando el CD40 biotinilado 2 nM seguido por la captura utilizando esferas de estreptavidina. Los títulos de los fagos eluidos estuvieron en el intervalo de 8xl04 a 4xl06 TU/ml .
Selección BIAcore" Los genes de dAb provenientes de cada uno de las tres rondas de selección producidas, fueron subclonados, como un combinado, dentro del vector de expresión soluble pt)0M13 (Domantis) en E. coli HB2151. El vector pDOM13 es también conocido como pDO 33 y es descrito en WO/2008/149143. Este vector permitió la expresión del dAb libre en E . coli y la secreción hacia el sobrenadante. Cuarenta y siete colonias individuales fueron recogidas de cada uno de los productos y expresados en 200 µ? de caldo Terrific (TB) que contenía el medio de Autoinducción Novagen Overnig t Express (Merck Chemicals, Reino Unido) toda la noche a 37°C con agitación a 250 rpm en placas de cultivo de células de 96 pozos Costar (Corning Incorporated, Estados Unidos) . En la misma placa, se inoculó un pozo simple con E. coli que expresa el dAb progenitor apropiado (de tipo silvestre) . Los cultivos fueron centrifugados para concentrar las células y los sobrenadantes fueron seleccionados sobre un instrumento BIAcoreMR 3000 (GE Healthcare) para mejoramientos en la "velocidad de apagado" (por ejemplo la constante de la velocidad de disociación, kd) en comparación al dAb progenitor.
Aproximadamente 1600 unidades de respuesta (RU) del CD40 humano biotinilado (BMS) fueron inmovilizadas sobre una celda de flujo de un chip de estreptavidina (SA) BIAcoreR. Una segunda celda de flujo sin ningún ligando inmovilizado, sirvió como una celda de flujo de referencia para la referencia en línea. Cada sobrenadante de dAb que iba a ser analizado fue diluido 1:3 en amortiguador de HBS-EP (HEPES 0.01 M pH 7.4 con cloruro de sodio 0.15 M, EDTA 3 mM y 0.005% v/v de Surfactante P20, GE Healthcare) . Diez microlitros de cada sobrenadante de dAb fueron inyectados, utilizando la función KINJECT del instrumento, a través de las celdas de flujo de referencia e inmovilizadas con CD40, en serie, con la sustracción en línea de la señal proveniente de la celda de referencia. El experimento fue realizado a 25 °C y coií una velocidad de flujo de 10 µ?/min de HBS-EP. Después de que cada inyección había sido completada, el dAb se dejó disociar del ligando en amortiguador por 120 segundos antes de la regeneración con una inyección de 5 µ? de glicina 10 mM pH 2.0. El software BIAevaluation 4.1 (GE Healthcare) fue utilizado para sustraer los trazos de la celda de flujo de referencia de cada trazo de analito. Se utilizó el mismo software para realizar un ajuste aproximado de un modelo cinético 1:1 (Langmuir) a la fase de disociación de los trazos de analitos. Este modelo produjo constantes de velocidad de disociación aproximadas ("velocidad de apagado" o kd) para cada clon y permitió que se realizaran comparaciones relativas con el dAb de tipo silvestre.
Los clones con velocidades de apagado mejoradas fueron identificados para todas las líneas excepto BMS3h-129 y 197. Los clones con velocidades de apagado mejoradas fueron probados ya sea en el ensayo de enlace al receptor (RBA) basado en esferas o basado en ELISA, para evaluar la potencia mejorada como se describió anteriormente. Las mediciones de potencia obtenidas a partir del RBA se dan en las tablas etiquetadas "Clones Madurados Propensos a Error" . Los clones que fueron más potentes en el RBA fueron subsecuentemente probados en un ensayo de proliferación de células B para evaluar la potencia biológica mejorada, y estas mediciones obtenidas se dan en la TABLA 17. Los anticuerpos de dominio que tuvieron potencia mejorada en el ensayo de proliferación de células B fueron también probados en una variedad de otros ensayos de células in vi ro.
Maduración por afinidad mediante diversificación de exploración de tripletes Los cinco dAbs de potencia mejorada, aislados de la maduración propensa a errores, BMS3h-37-2, -38-2, -56-2, 193-25 y -217-23, fueron elegidos para ser posteriormente madurados por afinidad mediante diversificación de exploración de tripletes. Las bibliotecas de fagos fueron construidas con base en estos progenitores como se describe anteriormente para las bibliotecas propensas a errores excepto que, en vez de utilizar la PCR propensa a errores, se utilizaron una serie de oligonucleótidos tripletes degenerados, traslapados, para diversificar las regiones de determinación de la complementariedad (CDR) de cada dAb. Para cada dAb que iba a ser madurado por afinidad, se utilizaron los oligonucleótidos que contenían los tripletes del codón NNS ver Arkin et al. (1992) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 89:7811-7815) para elaborar un número de bibliotecas para cada CDR mediante el empalme por PCR de extensión de traslape (SOE, por sus siglas en inglés) . Los tripletes diversificados por los oligonucleótidos para un CDR dado se traslaparon por dos codones, dando como resultado dos a cuatro bibliotecas por CDR. Los residuos de aminoácidos diversificados en las bibliotecas de BMS3h-37-2 estuvieron en las posiciones 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 55, 56, 95, 96, 97, y 98 (numeración de Kabat) . Los residuos diversificados en las bibliotecas BMS3h-38-2 fueron como para 37-2, pero con la adición de la posición 100. Los residuos diversificados en las bibliotecas BMS3h-56-2 fueron como para 37-2, pero con la adición de las posiciones 100 y 101. Los residuos diversificados en la bibliotecas BMS3h-193-25 estuvieron en las posiciones 217-23 27, 28, 30, 31, 32, 34, 49, 50, 51, 53, 89, 91, 92, 93, 94, y 96.
Los fagos generados a partir de estas bibliotecas fueron combinados por CDR y las selecciones fueron realizadas como se describe anteriormente, excepto que, para BMS3h-37-2, -38-2, -56-2 y -193-25, las concentraciones del antígeno utilizado fueron de 10, 1 y 0.1 nM para las rondas uno dos y tres, respectivamente. Para BMS3h-217-23 las concentraciones del antígeno utilizado fueron de 20, 2 y 0.2 nM para las rondas, dos y tres, respectivamente. Para BMS3h-193-25, la cual es de reactividad cruzada para CD40 de cynomolgus, las selecciones fueron también realizadas contra cyno CD40 en paralelo. Además, las rondas de selección dos y tres fueron realizadas en presencia o ausencia de un exceso de 100 veces y 1000 veces de CD40 no marcado, respectivamente. La adición a este competidor fue realizada después de la incubación inicial de una hora del fago con el antígeno biotinilado y la mezcla fue luego incubada, como se describió anteriormente, por una hora adicional. Este paso de competencia fue incluido con el objetivo de mejorar la selección de los dAbs con una velocidad de apagado más lenta. Los títulos de la ronda uno estuvieron en el intervalo de 1.4xl06 a 1.4xl09. Los títulos en la ronda 2 fueron de 1.3xl05 a 4.0xl08 sin competencia y 8.6xl04 a 1.3xl08 con competencia. Los títulos en la ronda 3 fueron de 1.2xl05 a 1.9xl08 sin competencia y 6. OxlO5 a 1.2xl08 con competencia.
Estos productos de selección fueron subclonados y seleccionados como se describe para la maduración de afinidad propensa a errores. Los clones con las velocidades de apagado mejoradas fueron identificados para todas las líneas excepto BMS3h-193-25. Los clones con velocidades de apagado mejoradas fueron probados en el ensayo de enlace al receptor (RBA) de ELISA para evaluar la potencia mejorada. Las mediciones de potencia obtenidas a partir del RBA se dan en las Tablas etiquetadas "Clones Madurados Adicionales" . Los clones que fueron más potentes en el RBA fueron subsecuentemente probados en un ensayo de proli eración de células B para evaluar la potencia biológica mejorada, y estas mediciones obtenidas se dan en la TABLA 17. Los anticuerpos de dominio que tuvieron potencia mejorada en el ensayo de proliferación de células B fueron también probados en una variedad de otros ensayos de células in vi tro.
Ej emplo 2 Selección Utilizando Ensayos de Enlace al Receptor (RBA) Se utilizaron varios enlace al receptor (RBA) in vi tro para determinar la afinidad por CD40 de las. secuencias de aminoácidos del dominio variable anti-CD40 humano, generadas en el ejemplo 1. Se utilizaron tres formatos de RBA: (1) un RBA de esferas, (2) un RBA de ELISA, y (3) un RBA de células CHO.
RBA de esferas: Partículas de poliestireno con estreptavidina Sphero lavadas con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) (Saxon Europe, Reino Unido) fueron recubiertas con 0.5 ug/ml de IZ-CD40L humano biotinilado (BMS) . Después del recubrimiento, las partículas de CD40L biotiniladas fueron lavadas en PBS y diluidas 1:10 en albúmina sérica bovina al 0.1% (p/v) (BSA) (Sigma-Aldrich, Reino Unido) en el amortiguador de ensayo de PBS. En una placa de paredes negras, con fondo claro de 384 pozos (Applied Biosystems) un intervalo de dilución del dAb purificado, 0.25 ug/ml de CD40 humano (BMS, CY24FEB06-01) , clon GG-7 del mAb de ratón anti-IgG (Fe) humano 1 en 5000 (Sigma-Aldrich, Reino Unido), 0.25 ug/ml de ALEXA Fluor 647 de cabra anti-ratón (Invitrogen, Molecular probes, Reino Unido) y las partículas de poliestireno con CD40L biotinilado, fueron combinados igualmente y se dejaron incubar a temperatura ambiente por 6 horas en ausencia de luz. Después de la incubación, fue evaluado el enlace competitivo del dAb vs . el CD40 humano a las partículas de CD40L biotiniladas, utilizando la fluorescencia relativa con el mecanismo de detección celular AB8200 (Applied Biosystems) .
RBA de ELISA: Placas de 384 pozos High Bind, de pared clara (Corning, Reino Unido) fueron recubiertas con 25 µ? de Neutravidina a una concentración de 1 µg/ml en amortiguador de carbonato-bicarbonato 0.2 M, pH 9.4 toda la noche a 4°C. Al día siguiente, las placas de ensayo fueron lavadas con 0.1% (v/v) de amortiguador de Tween PBS, bloqueadas con 1% (p/v) de BSA en PBS por 1 hora a temperatura ambiente y lavadas nuevamente. Después de la eliminación del amortiguador de lavado en exceso, se incubaron 25 µ? de IZ-CD40L humano biotinilado (BMS, por sus siglas en inglés) a una concentración de 1 µ9/p?1 con las placas de ensayo por 1 hora a temperatura ambiente. Simultáneamente, un intervalo de dilución del dAb purificado y 1 ug/ml de CD40 humano (BMS, CY24FEB06-01) fueron formados en complejo en una proporción 1:1. Después del lavado de la placa de ensayo, el complejo dAb:CD40 humano fue incubado en la placa de ensayo a temperatura ambiente por 2 horas con agitación suave. El enlace competitivo del dAb vs . CD40 humano al CD40L biotinilado fue detectado con incubaciones secuenciales del clon GG-7 del mAb anti-IgG (Fe) humano de ratón 1 en 5000 (Sigma-Aldrich, Reino Unido) seguido por el anticuerpo de detección secundario de cabra anti-IgG (Fe) de ratón, conjugado a peroxidasa de rábano (HRP) 1 en 10,000 (Sigma-Aldrich, Reino Unido) . La señal de absorbancia fue medida utilizando un lector de placas SpectraMax M5e (Molecular Devices) a 450 nm después de la neutralización con la solución de HC1 1M.
Ensayos celulares : RBA de células CD40 CHO: Las células CHO-DG44 que expresan CD40, humanas, establemente transíectadas , o las células CH0-DG44 nativas (ambas BMS) fueron desprendidas de los matraces de cultivo de células utilizando Versene (Invitrogen) . Cuarenta mil células por pozo fueron sembradas en placas de fondo claro, de pared negra, de 96 pozos High Bind, (Corning, Reino Unido) en amortiguador de ensayo BSA PBS al 0.1% (p/v) con un intervalo de dilución del dAb, 0.25 ug/ml del IZ-CD40L humano biotinilado (B S) , y 0.25 ug/ml estreptavidina Alexa Fluor 647 (Invitrogen, Molecular Probes, Reino Unido) . La mezcla fue incubada en ausencia de luz por 6 horas . Después de la incubación, el enlace competitivo del dAb vs . las células CD40 CHO humanas al IZ-CD40L biotinilado, soluble, fue evaluado utilizando la fluorescencia relativa con el mecanismo de detección celular AB8200 (Applied Biosystems) .
Las TABLAS 5-7 respectivamente muestran los resultados de un esfuerzo de selección primaria ("clones intactos") y las rondas subsecuentes por maduración por afinidad ("clones madurados propensos a errores" y "clones madurados adicionales") para los dAbs anti-CD40 humano, probados .
TABLA 5 Esfuerzo de Selección Primaria: TABLA 6 Clones Madurados Propensos a Errores : TABLA 7 Clones Madurados Adicionales: Ejemplo 3 Cinéticas de Enlace a CD40 Las cinéticas de enlace fueron determinadas para los dAbs anti-CD40 humanos, identificados en el esfuerzo de selección primaria ("clones intactos") y en rondas subsiguientes de maduración por afinidad ("clones madurados propensos a errores"). Los métodos utilizados miden directamente la afinidad de los dAbs para CD40.
Se utilizó un instrumento BIAcoreMR 3000 (GE Healthcare) para analizar las cinéticas de enlace de los dAbs específicos de CD40, para CD40. Aproximadamente 600 unidades de respuesta ( U, por sus siglas en inglés) de CD40 humano biotinilado (BMS) fueron inmovilizadas sobre una celda de flujo de un chip BIAcoreMR de estreptavidina (SA) . Una segunda celda de flujo sin ningún ligando inmovilizado, sirvió como una celda de flujo de referencia para referencie en línea. Una serie de diluciones duplicadas apropiadas de cada dAb que iba a ser analizado, fue preparada en el amortiguador HBS-EP (HEPES 0.01 M pH 7.4 con NaCl 0.15 M, EDTA 3 mM y 0.005% v/v de surfactante P20, GE Healthcare). Ciento ochenta microlitros de cada dAb fueron inyectados por duplicado utilizando la función KINJECT del instrumento. Cada dAb fue inyectado a través de las celdas de flujo inmovilizadas con CD40 y de referencia, en serie con sustracción en línea de la señal a partir de la celda de referencia. El experimento fue realizado a 25 °C y a una velocidad de flujo de 30 µ?/min de HBS-EP. Después de que cada inyección había sido completada, el dAb se dejó disociar del ligando en amortiguador por 300 segundos antes de la regeneración con una inyección de 10 µ? de glicina 10 mM de pH 2.0. Una inyección de referencia del testigo de amortiguador HBS-EP (que no contenía analito) fue también realizada bajo las mismas condiciones, para servir cómo una segunda referencia para la sustracción de cada trazo de analito. Se utilizó el software BIAevaluation 4.1 (GE Healthcare) para sustraer el trazo de la celda de flujo de referencia y el trazo del testigo de amortiguador de cada i trazo de analito. Se utilizó el mismo software para realizar un ajuste global simultáneo de un modelo cinético 1:1 (Langmuir) para las fases de asociación y disociación de los trazos en serie de dilución del analito. Este modelo produjo j constantes de la velocidad de asociación y disociación (ka y k¿, respectivamente) y la constante de disociación en equilibrio (KD) de la interacción; esto se detalla en las TABLAS 8 y 9.
TABLA 8 ones intactos TABLA 9 Clones Madurados Propensos a Errores: Ej emplo 4 Caracterización Biofísica Los dAbs anti-CD40 humano, identificados en el esfuerzo de selección primaria ("clones intactos") y la rondas subsecuentes de maduración por afinidad ("clones madurados propensos a errores" y "clones madurados adicionales") fueron además caracterizados por análisis de parámetros biofísicos. Para medir la estabilidad relativa de los dAbs, su punto de fusión fue determinado mediante calorimetría de exploración diferencial (DSC) . Los dAbs con una temperatura de fusión más alta son más estables. Para determinar si IQS dAbs formar agregados multiméricos en solución, los dAbs fueron analizados mediante cromatografía de exclusión de tamaño/dispersión del luz láser de ángulos múltiples (SEC-MALLS) . Los resultados son mostrados en las TABLAS 10-12.
TABLA 10 Clones nativos : TABLA 11 ones Madurados Propensos a Errores TABLA 12 Clones Madurados Adicionales: Ejemplo 5 Análisis de Competencia Se utilizó un instrumento BIAcore 3000 (GE Healthcare) para analizar si los dAbs específicos del CD40 se enlazaban o no al mismo epítopo de CD40. Fueron inmovilizadas aproximadamente 600 unidades de respuesta ( U) del CD40 humano biotinilado (BMS) sobre una celda de flujo de un chip BIAcoreMR de estreptavidina (SA) . Una segunda celda de flujo sin ningún ligando inmovilizado sirvió como una celda de flujo de referencia para la referencia en línea. Una dilución apropiada de cada dAb o Fab que iba a ser analizado, fue preparada en el amortiguador HBS-EP (HEPES 0.01 M pH 7.4 con NaCl 0.15 M, EDTA 3 mM y 0.005% v/v de tensioactivo P20, GE Healthcare) . La dilución elegida fue una la cual, cuando se inyectó como se describe más adelante, dio como resultado >80% de la RU enlazada posible, máxima, para el inhibidor particular, típicamente 1 - 10 µ?. En seguida, se preparó una mezcla del mismo dAb o Fab que se describe anteriormente (a la misma concentración final) con un segundo dAb o Fab que iba a ser analizado para competencia. Se utilizó la función COINJECT del instrumento para inyectar 60 µ? de la dilución del inhibidor simple a través de las celdas de flujo inmovilizadas con CD40 y de referencia, en serie, seguido inmediatamente por una inyección de 60 µ? de la mezcla de dos inhibidores. La sustracción en línea de la señal proveniente de la celda de referencia fue realizada por el software de control del instrumento. El experimento fue realizado a 25 °C y a una velocidad de flujo de 30 µ?/min de HBS-EP. Después de que cada co- inyección había sido terminada, los inhibidores se dejaron disociar del ligando en el amortiguador por 60 segundos antes de la regeneración con una inyección de 10 µ? de glicina 10 mM H 2.0. La RU máxima obtenida para la segunda inyección (la mezcla de los dos inhibidores) se anotó y fue expresada como un porcentaje de la RU obtenida para el mismo inhibidor cuando se inyectó solo.
Si el segundo inhibidor conserva al menos 100% de la RU usualmente enlazada cuando se inyectó solo, entonces esto implicó que los dos inhibidores se enlazaran a epítopos discretos. Si menos del 100% de enlace del segundo inhibidor fue observado, entonces esto fue indicador de la competencia entre los dos inhibidores para el enlace a CD40. Existieron varias posibles razones para esta competencia: los dos inhibidores pueden reticularse al mismo o a epítopos traslapados, puede existir inhibición estérica del enlace, o el enlace del primer inhibidor puede inducir un ; cambio ¦ i conformacional en el antígeno, lo cual previene o ; reduce el enlace del segundo inhibidor.
Un clon ejemplar proveniente de cada línea (excepto BMS3h-217) fue probado para la competencia con otros dAbs en los grupos traslapados. Todos los dAbs probados parecen competir uno con el otro para el enlace a CD40, como se muestra en las TABLAS 13 y 14. Estos datos sugieren que todos los polipéptidos anticuerpos seleccionados del grupo que consiste de las líneas BMS3h-37, BMS3h-38, BMS3h-41, BMS3h-43, BMS3h-56, BMS3h-131, B S3h-198, y BMS3h-202¡ deben competir con el enlace de un dAb proveniente de cualquiera de estas líneas al CD40 humano.
TABLA 13 BIAcore*1 de competencia: TABLA 14 Similarmente , fueron probados diversos dAbs para la competencia con Fab ' de Chi220, como se muestra en las TABLAS 15 y 16. En este caso, todos los dAbs no compiten con el Fab' de Chi220, excepto BMS3h-217, el cual muestra competencia. Los dAbs BMS3h-56-5 y BMS3h-193-12 se enlazaron con al menos 100% de la RU de dAb simple en presencia de Fab' de Chi220 G28-5 enlazado, sugiriendo que los Fab ' s se enlazan a uno o varios epítopos diferentes de los dAbs. El Fab1 de Chi220 mostró una reducción de RU enlazada en presencia de G28-5. El mismo resultado fue observado en el orden opuesto de enlace. Esto sugiere que Fab' G28-5 se enlaza al mismo epítopo que Fab1 de Chi220.
TABLA 15 TABLA 16 Ejemplo 6 Ensayos de Actividad de CD40 Los dAbs anti-CD40 humanos fueron evaluados funcionalmente para su habilidad de antagonizar las actividades de CD40. Las actividades de CD40 probadas fueron la proliferación de células B y la producción de citocina por la activación promovida por hCD40L de las células dendríticas derivadas de monocitos humanos primarios (DCs) . A no ser que se indique de otro modo, todos los ensayos fueron realizados en el medio RPMI suplementado con 10% de suero fetal de ternera (FCS, por sus siglas en inglés) . Los resultados utilizando los diversos ensayos se muestran en la TABLA 17.
Proliferación de células B humanas primarias, promovida por IZ-hCD40L soluble: lxlO5 células B humanas tonsilares fueron incubadas con 0.6 pg/ml de IZ-hCD40L junto con titulaciones variantes del polipéptido anticuerpo en un volumen final de 200 µ?/???? en una placa de fondo redondo de 96 pozos. Las placas fueron incubadas a 37°C por 72 horas, luego se agregó timidina (3H; 0.5 pci/pozo) por 6 horas. La proliferación de células B fue cuantificada con base en la incorporación de la timidina.
Proliferación de células B humanas primarias, promovida por CHO-hCD40L: Las células CHO fueron transíectadas con CD40L humano para generar una línea celular estable que expresa altos niveles de CD40L sobre la superficie celular. Las células CHO-CD40L fueron irradiadas a 10,000 Rads antes de la incubación con las células B humanas. lxlO5 células B humanas tonsilares fueron incubadas con lxlO3 células CHO-CD40L (proporción 1:100 de CHO-CD40L: células B humanas) junto con titulaciones variantes del polipéptido anticuerpo en un volumen final de 200 µ?/???? en una placa de fondo redondo de 96 pozos. Las placas fueron incubadas a 37°C por 72 horas después de lo cual se agregó 3H-timidina (0.5 pci/pozo) por 6 horas. La proliferación de células B fue cuantificada con base en la incorporación de timidina.
Proliferación de células B humanas esplénicas cyno, promovida por IZ-hCD40L soluble: lxlO5 células B esplénicas cyno fueron incubadas con 0.5 pg/ml de IZ-hCD40L junto con titulaciones variantes de polipéptido anticuerpo en un volumen final de 200 µ?/???? en una placa de fondo redondo de 96 pozos. Las placas fueron incubadas a 37°C por 72 horas después de lo cual se agregó 3H-timidina (0.5 µs?/????) por 6 horas. La proliferación de células B fue cuantificada con base en la incorporación de timidina.
Proliferación de células B humanas, promovida por células B primarias : Las células T fueron aisladas de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC, pór sus siglas en inglés) y enriquecidas utilizando rosetas de células sanguíneas rojas de oveja (SRBC, por sus siglas en inglés) . Las células B tonsilares humanas fueron aisladas mediante homogeneización del tejido tonsilar a una suspensión de células simples. Los leucocitos fueron obtenidos mediante separación por Ficoll, luego las células B fueron negativamente seleccionadas utilizando formación de rosetas de SRBC y enriquecidas mediante descarte de las células en i ! rosetas .
Las células T humanas enriquecidas fueron cultivadas con PM-LCLs (un línea de células B transformadas por EBV; irradiada a 10,000 Rads) a una proporción 5:1 (T:LCL) por 6 días a 37 °C para generar una población de células T alogénicas . En el día 6, las células T expandidas fueron aisladas e irradiadas a 3000 Rads, y luego cultivadas (5xl04 células T/pozo) con las células B tonsilares humanas primarias (lxlO5 células B/pozo) a una proporción 1:2 en una placa de fondo plano de 96 pozos recubierta con el mAb anti-CD3 (0KT3) . Titulaciones variantes de los polipéptidos anticuerpos fueron agregadas a cada pozo; el volumen final en cada pozo fue de 200 µ? . Las placas de prueba fueron incubadas a 37°C por 3 días. La proliferación de células B humanas fue determinada vía la adición de 3H-timidina (0.5 µ??/????) a los cultivos por al menos 18 horas.
Activación promovida por CHO-hCD40L de las células dendríticas derivadas de monocitos humanos primarios (DCs) : Las PBMCs humanas fueron enriquecidas para monocitos por agotamiento de las células T, vía la formación de rosetas de SRBC. Las PBMCs enriquecidas con monocitos fueron cultivadas con 10 ng/ml de GM-CSF y 5 ng/ml de IL-4 en placas de 6 pozos por 6 días a 37°C. Las placas cultivadas fueron reabastecidas con medio fresco (con GM-CSF e IL-4) en los días 2 y 5. Las células dendríticas inmaduras (DCs) fueron utilizadas en ensayos celulares en el día 6. 8xl04 DCs inmaduras fueron cultivadas con 4xl03 células CHO-hCD40L (irradiadas a 10,000 Rads) junto con titulaciones variantes de los polipéptidos anticuerpos en una placa de 96 pozos de fondo plano. Después de 24 horas, los sobrenadantes fueron cosechados y probados para la presencia de diversas citocinas (IL-12, TNF, IL-23) . La activación de DC fue determinada por los niveles de producción de citocina.
TABLA 17 Ejemplo 7 dAbs específicos dobles que se enlazan a CD40 y a la Albúmina Sérica Los dAbs específicos dobles que se enlazan específicamente a CD40 y a la albúmina sérica humana (HSA) o albúmina sérica de cynomolgus (CSA, por sus siglas en inglés) fueron construidos y probados para la actividad en ensayos basados en células. Los dAbs específicos de albúmina son llamados "AlbudAbs . " En este ejemplo, las fusiones AlbudAb comprenden un dAb BMS3h que se enlaza a CD40 o a otro anticuerpo de dominio, DOM7h, que reconoce HSA. Los dos dAbs son fusionados intraestructuralmente a los extremos amino y carboxilo de un ligador de aminoácidos para formar un polipéptido de fusión en línea (ILF, por sus siglas en inglés) . El polipéptido de ILF es expresado recombinantemente como una proteína de fusión simple. Los RBAs que demuestran actividad de los ILFs AlbudAb son descritos más adelante, y los resultados se muestran en la TABLA 18. La TABLA 19 resumen las secuencias ligadoras utilizadas en los ILFs AlbudAb probados. Los datos de enlace cinético determinados por el ensayo BIAcoreMR se muestran en la TABLA 20. i ELISA de células CD40-CHO para la detección de los dAbs en un sobrenadante: Las células CHO-DG44 que expresan CD40 humano, establemente transfectadas , o las células CHO-DG44 nativas (ambas BMS) fueron desprendidas de los matraces de cultivo celular utilizando EDTA tripsinizado a 0.25%, y 100,000 células por pozo fueron sembradas en el medio de crecimiento dentro de las placas tratadas de cultivo de tejido de 96 pozos (NUNC) . Las células se dejaron adherir toda la noche en una atmósfera humidificada a 37°C, con 5% de C02. En el día del ensayo, la lámina celular fue lavada con PBS antes de ser fijada con 2% de paraformaldehído (Sigma-Aldrich) por 20 minutos. Después de la fijación, la lámina celular fue nuevamente lavada en PBS antes de un paso de bloqueo de 1 hora con suero fetal bovino al 15% (FBS, PAA) en PBS. Las placas fueron lavadas una vez más antes de la adición de 100 µ?/???? del sobrenadante del dAb e incubadas por 2 horas a temperatura ambiente. Después de la incubación de los sobrenadantes de dAb con células, las placas fueron lavadas y el enlace del dAb fue detectado con incubación de la anti-proteína A o L conjugada a peroxidasa de rábano (HRP) , dependiendo de si los dAbs son dominios de VH o VL. La señal de absorbancia fue medida utilizando un lector de placas SpectraMax M5e (Molecular Devices) a 450 nm después de la neutralización con HC1 1 M.
Ensayo celular de suprarregulacion de ICAM-1: Las células COS que expresan CD40L humano, establemente transíectadas , fueron desprendidas de los matraces de cultivo celular utilizando Versene (Invitrogen) . 20,000 células por pozo fueron sembradas dentro de las placas de fondo claro, de pared negra Highbind de 96 pozos, (Corning, Reino Unido) en amortiguador de ensayo (RPMI 1640 sin rojo de fenol (Sigma-Aldrich, Reino Unido) + 1% de penicilina/estreptomicina + 10% de FBS Gold (ambos de PAA Laboratories, Reino Unido). Las células se dejaron adherir toda la noche en una atmósfera humidificada a 37 °C con 5% de C02. Al siguiente día, el amortiguador de ensayo agotado que no contenía células adheridas fue reabastecido con 100 µ? de amortiguador de ensayo fresco. A éste se agregaron 20,000 células RAMOS/pozo en amortiguador de ensayo en adición a un intervalo de dilución de dAb. La placa de ensayo fue regresada a la atmósfera humidificada a 37°C con 5% de C02 por 24 horas. Para los pozos control negativo, no fueron agregadas células RAMOS. La habilidad del dAb para inhibir la suprarregulacion de ICAM-1 sobre la superficie celular de células RAMOS, en respuesta a la exposición a CD40L sobre la superficie celular de las células COS, fue evaluada por la adición de 0.5 µg/ral del anticuerpo de ratón anti-ICAM-1 humano (R&D Systems) y 0.2 g/ml de anticuerpo de cabra antiratón ALEXA flour 647 (Invitrogen, Molecular probes, Reino Unido) . Después de un periodo de incubación de 3 horas en ausencia de luz, se detectó la fluorescencia relativa, medida por la plataforma de detección celular AB8200 (Applied Biosystems) .
Análisis de la cinética de fusión en línea (ILF) del enlace a la albúmina sérica: Se utilizó un instrumento BIAcoreMR 3000 (GE Healthcare) para analizar la cinética de enlace de los ILFs anti-CD40-AlbudAb a la albúmina sérica humana y de cynomolgus. Aproximadamente 400 unidades de respuesta (RU) de la albúmina sérica humana (HSA) o de la albúmina sérica del cynomolgus (CSA) fueron inmovilizadas sobre una celda de flujo de un chip BIAcoreMR CM5 utilizando un kit de acoplamiento de amina (Amine Coupling Kit) (GE Healthcare) . Una segunda celda de flujo sin ningún ligando inmovilizado sirvió como una celda de flujo de referencia para la referencia en línea. Una serie apropiada de diluciones duplicadas de cada dAb que iba a ser analizado se preparó en amortiguador HBS-EP (HEPES 0.01 M pH 7.4 con NaCl 0.15 M, EDTA 3 mM y 0.005% v/v de tensioactivo P20, GE Healthcare). Doscientos microlitros de cada ILF fueron inyectados por duplicado utilizando la función KINJECT del instrumento. Las inyecciones fueron realizadas a* través de las celdas de flujo inmovilizadas con albúmina sérica y de referencia, en serie, con sustracción en línea de la señal proveniente de la celda de referencia. El experimento fue realizado a 25°C y a una velocidad de flujo de 40 µ?/min de HBS-EP. Después de que cada inyección había sido terminada, el dAb se dejó disociar del ligando en amortiguador por 120 segundos antes de la regeneración con una inyección de 10 µ? de glicina 10 mM de pH 2.0. Una inyección de referencia del testigo amortiguador HBS-EP (que no contenía analito) fue también inyectada bajo las mismas condiciones para servir como una segunda referencia para la sustracción de cada trazo de analito. Se utilizó el software BIAevaluation 4.1 (GE Healthcare) para sustraer el trazo de la celda de flujo de referencia y el trazo del testigo amortiguador de cada trazo de analito. Se utilizó el mismo software para realizar un ajuste global simultáneo de un modelo cinético 1:1 (Langmuir) a las fases de asociación y disociación de los trazos en serie de diluciones de analito. Este modelo produjo las constantes de velocidad de asociación y disociación (Ja y kd, respectivamente) y la constante de disociación en equilibrio (i¾) de la interacción. Los valores paramétricos se muestran TABLA 20.
TABLA 18 Escasos de Actividad TABLA 19 Secuencias Ligadoras Representativas TABLA 20 Análisis BIAcore"11 La TABLA 21 lista secuencias de aminoácidos de los ILFs de AlbudAb representativos que pueden reticularse específicamente a CD40 y a HSA o CSA. La designación de cada ILF identifica la secuencia ligadora particular: "GxS" significa que el ligador tiene "x" residuos de glicina seguidos por serina, y "(GxS) y" significa que el ligador tiene y unidades repetidas de GxS. La TABLA 22 describe los ácidos nucleicos representativos que codifican para las secuencias de ILF listadas en la TABLA 21. Como es conocido en la técnica, múltiples codones pueden codificar para el mismo aminoácido. Los ácidos nucleicos que codifican para una secuencia de proteína incluyen de este modo ácidos nucleicos que tiene degeneración de codón.
TABLA 21 Secuencias de Aminoácidos de dAb de Especificidad Doble (La Tabla 21 describe "AST, " "TVAAPS, " "TVA, " "G4S," " (G4S)3," "(G4S)5," y "ASTSGPS" descritas como SEQ ID Nos.: 5-7, 1207-1209 y 8, respectivamente) DMS0654 BMS3h-56-201-AST-DOM7h-ll-3 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTF-^YEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSV KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFQEWGQGTLVTVSSASTDIQMTQSPS SLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLILWNSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTL TISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 1210) DMS0655 B S3h-56-201-AST-DOM7h-ll-87 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFQEWGQGTLVTVSSASTDIQ MTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS YQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHHTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 1211) DMS0656 BMS3h-56-258-AST-DOM7h-ll-3 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM WVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHE GQGTLVTVSSASTDIQ MTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLILWNSRLQSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 1212) DMS0657 BMS3h-56-258-AST-DOM7h-ll-87 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM WVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHEWGQGTLV VSSASTDIQ MTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS YQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHHTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 1213) DMS0658 DOM7h-ll-3-TVAAPS-BMS3h-56-201 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLILWNSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLESG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMW VRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFQEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1214) DMS0659 DOM7h-ll-87-TVAAPS-BMS3h-56-201 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHHTTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLESG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM VRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRFT ISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFQEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 1215) DMS0660 DO 7h-ll-3-TVAAPS-BMS3h-56-258 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLILWNSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLESG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRFT IS DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1216) DMS0661 DOM7h-ll-87-TVAAPS-BMS3h-56-258 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS YQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHHTTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLESG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1217) DMS0662 DOM7h-ll-90-TVAAPS-BMS3h-56-201 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLESG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFQEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1218) DMS0663 DOM7h-ll-86-TVAAPS-BMS3h-56-201 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLESG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFQEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1219) DMS0664 DOM7h-ll-69-TVAAPS-BMS3h-56-201 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGVHPTTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLESG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM VRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQM SLRAEDTAVYYCAKLPFYFQEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1220) D S0667 DOM7h-ll-3-TVAAPS-BMS3h-38-240 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLIL NSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGT VEIKRTVAAPSEVQLLESG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEEEE IWVRQAPGKGLEWVSAISR GYSTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQM SLRAEDTAVYYCGKEPFRYDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 1221) DMS0668 BMS3h-38-240-AST-DOM7h-ll-3 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEEEEMI VRQAPGKGLE VSAISR GYSTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGKEPFRYDYWGQGTLVTVSSASTDIQ MTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLILWNSRLQSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 1222) DMS0669 DOM7h- 14 - 10-TVAAPS-BMS3h-38 -240 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQWIGSQLSWYQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLESG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEEEEMIWVRQAPGKGLEWVSAISR GYSTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGKEPFRYDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 1223) DMS0670 BMS3h-38-240-AST-DOM7h-14-10 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEEEE I VRQAPGKGLE VSAISR GYSTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQM SLRAEDTAVYYCGKEPFRYDYWGQGTLVTVSSASTDIQ MTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQ IGSQLS YQQKPGKAPKLLIMWRSSLQSGyPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGLRHPKTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 1224) DMS0671 BMS3h-38-235-AST-DOM7h-ll-3 EVQLLASGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEEEEMI VRQAPGKGLE VSAISR GYSTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGKEPFRYDYWGQGTLVTVSSASTDIQ MTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLILWNSRLQSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR (SEQ1 ID NO : 1225) DMS0672 BMS3h-38-235-AST-DOM7h-ll-90 EVQLLASGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEEEEMIWVRQAPGKGLEWVSAISR GYSTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCGKEPFRYDYWGQGTLVTVSSASTDIQ MTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLS YQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 1226) DMS0674 DOM7h-ll-3-TVAAPS-BMS3h-38-235 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTTLSWYQQKPGKAPKLLILWNSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLASG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEEEEMI VRQAPGKGLEWVSAISRNGYSTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGKEPFRYDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1227) DMS0675 DOM7h-ll-90-TVAAPS-BMS3h-38-235 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLASG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEEEEMIWVRQAPGKGLEWVSAISRNGYSTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGKEPFRYDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO : -1228) DMS0677 DOM7h-ll-90-TVA-BMS3h-56-258 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRTVAEVQLLESGGGL VQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMW VRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRFTISR DNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1229) DMS0678 DOM7h-ll-90-ASTSGPS-BMS3h-56-258 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRASTSGPSEVQLLES GGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRF TISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHE GQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1230) DMS0679 DOM7h-ll-90-G4S-BMS3h-56-258 DIQMTQSPSSLSASVGDROTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRGGGGSEVQLLESGGGLVQPG GSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRFTISRDNSKNT LYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHE GQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1231) DMS0680 DOM7h-ll-90- (G4S) 3 -BMS3h-56 -258 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRGGGGSGGGGSGGGG SEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYY ADSVKGRFTISRDNSK TLYLQM SLRAEDTAVYYCAKLPFYFHEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 1232) DMS0681 DOM7h-ll-90- (G4S) 5-BMS3h-56-258 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRGGGGSGGGGSGGGG SGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSA INPQGTRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHE GQGTL VTVSS (SEQ ID NO: 1233) DMS0682 BMS3h-56-258-TVA-DOM7h-ll-90 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHE GQGTLVTVSSTVADIQ MTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRFSG SGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 1234) DMS0683 BMS3h-56-258-ASTSGPS-DOM7h-ll-90 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM VRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHEWGQGTLVTVSSASTSGP SDIQ TQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAP LLILAFSRLQSGVPS RFSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 1235) DMS0684 BMS3 -56-258-G4S-DOM7h-ll-90 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM WVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHEWGQGTLVTVSSGGGGSD IQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSRF SGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 1236) DMS0685 BMS3h-56-258- (G4S) 3 -DOM7h- 11- 90 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM WVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHE GQGTLVTVSSGGGGSG GGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGKAPKLLILAFS RLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKR ( SEQ ID NO: 1237) DMS0686 BMS3h-56-258- (G4S) 5-DOM7h-ll-90 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHE GQGTLVTVSSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGTMLSWYQQKPGK APKLLILAFSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTK VEIKR (SEQ ID NO : 1238) DMS0688 DOM7h-ll-90-TVAAPS-BMS3h-56-258 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIGT LSWYQQKPGKAPKLLILAFSRLQSGVPSR FSGSGSGTDFTLTISNLQPEDFATYYCAQAGTHPTTFGQGTKVEIKRTVAAPSEVQLLESG GGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSAINPQGTRTYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLPFYFHEWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO : 1239) TABLA 22 Polinucleótidos que Codifican para dAbs de Especificidad Doble (La Tabla 22 describe "AST, " "TVAAPS, " "TVA, " "G4S , " "(G4S)3," "(G4S)5," y "ASTSGPS" descritas como SEQ ID Nos. : 5-7, 1207-1209 y 8, respectivamente) DMS0654 BMS3h-56-201-AST-DOM7h-ll-3 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTC TCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCT CCAGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTAC GCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT CTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCG TTTTACTTTCAGGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCGAC ATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATC ACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGG AAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTTGGAATTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAA GATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGG ACCAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1240) DMS0655 BMS3h-56-201-AST-DOM7h-ll-87 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTC TCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCT CCAGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTAC GCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT CTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCG TTTTACTTTCAGGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCGAC ATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATC ACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGG AAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAA GATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCATACGACGTTCGGCCAAGGG ACCAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1241) DMS0656 BMS3h-56-258-AST-DOM7h-ll-3 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTC TCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCT CCAGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTAC GCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT CTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCG TTTTACTTTCACGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCGAC ATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATC ACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGG AAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTTGGAATTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAA GATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAAGGG ACCAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO : 1242) DMS0657 BMS3h-56-258-AST-DOM7h-ll-87 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTC TCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCT CCAGGGAAGGGTCTAGAGCGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTAC GCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT CTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCG TTTTACTTTCACGAGTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCGAC ATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATC ACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCAGGG AAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGT TTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAA GATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCATACGACGTTCGGCCAAGGG ACCAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO: 1243) DMS0658 DOM7h- 11-3 -TVAAPS -BMS3h-56-201 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTTGGAATTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT GAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGAGGTGCAGCTGTTGGAG TCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGA TTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAG CGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGC CGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTG CGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTACTTTCAGGAGTGG GGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCAGC (SEQ ID NO : 1244) DMS0659 DOM7h-ll-87-TVAAPS-BMS3h-56-201 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT GAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCATACGACGTTCGGCCAA GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGAGGTGCAGCTGTTGGAG TCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGA TTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAG CGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGC CGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTG CGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTACTTTCAGGAGTGG GGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCAGC (SEQ ID NO: 1245) DMS0660 DOM7h-ll-3-TVAAPS-BMS3h-56-258 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGACGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTTGGAATTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT GAAGATTTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGAGGTGCAGCTGTTGGAG TCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGA TTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAG CGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGC CGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTG CGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTACTTTCACGAGTGG GGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCAGC (SEQ ID NO: 1246) DMS0661 DOM7h- 11-87 -TVAAPS-BMS3h-56 -258 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC 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GAAGATTTTGCTACGTACTACTGCGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGAGGTGCAGCTGTTGGAG TCCGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGA TTCACCTTTCGGGATTATGAGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAG CGGGTCTCAGCTATTAATCCGCAGGGTACGCGTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGC CGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTG CGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTACTTTCAGGAGTGG GGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCAGC (SEQ ID NO : 1248) D S0663 DOM7h-ll-86-TVAAPS-B S3h-56-201 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACC ATCACTTGCCGGGCAAGTCGTCCGATTGGGACGATGTTAAGTTGGTACCAGCAGAAACCA GGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCTTGCTTTTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCA CGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCT GAAGATGTTGCTACGTACTACTGTGCGCAGGCTGGGACGCATCCTACGACGTTCGGCCAA GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGAGGTGCAGCTGTTGGAG TCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGA 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CGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACTTCCGTTTTACTTTCACGAGTGG GGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCAGC (SEQ ID NO : 1269) Ejemplo 8 dAbs Anti-CD40 de Cynomolgus Los métodos descritos en la presente para generar polipéptidos anticuerpos que se enlazan específicamente a CD40 humano pueden ser utilizados para generar polipéptidos anticuerpos que se enlazan específicamente a CD40 de otras especies. Por ejemplo, los polipéptidos anticuerpos anti-CD40 de cynomolgus (anti-cyno) pueden ser producidos utilizando los métodos actualmente descritos. Los polipéptidos anticuerpos anti-cyno CD40 pueden ser generados utilizando el mismo esquema de selección inicial/primaria y maduración por afinidad como los dAbs anit-CD40 humano, por ejemplo. Los métodos para obtener los dAbs anti -cynoCD40 son descritos, y los ejemplos representativos de los dAbs anti-cynoCD40 son proporcionados en la TABLA 23 siguiente.
RBA de ELISA: Placas de 384 pozos Highbind de pared clara (Corning, Reino Unido) fueron recubiertas con 25 µ? de neutravidina con concentración de 1 ug/ml en amortiguador de carbonato toda la noche a 4°C. Al siguiente día, las placas de ensayo fueron lavadas con 0.1% de amortiguador Tween PBS, bloqueadas con 1% de BSA en PBS por 1 hora a temperatura ambiente, y lavadas nuevamente. Después de la eliminación del amortiguador de lavado en exceso, se incubaron 25 µ? de 1 µ9/p?1 de IZ-CD40L humano biotinilado (BMS, concentración patrón de 1.2 mg/ml) con las placas de ensayo por 1 hora a temperatura ambiente. Simultáneamente, un intervalo de diluciones del dAb purificado y 1 ug/ml de cynoCD40 (BMS) fueron formados en complejo en una proporción 1:1. Después del lavado de la placa de ensayo, el complejo de dAb:cyno CD40 fue incubado en la placa de ensayo a temperatura ambiente por 2 horas con agitación suave. El enlace competitivo del dAb versus cynoCD40 al CD40L biotinilado fue detectado con el anticuerpo secundario anti-humano (Fe) conjugado a peroxidasa de rábano (HRP) (Sigma-Aldrich, Reino Unido) . La señal de absorbancia fue medida utilizando un lector de placas Spectromax M5e (Molecular Devices) a 450 nm después de la neutralización con HCl 1M.
RBA de células CHO cynoCD40 utilizando AB8200 FMAT: Las células CHO-DG44 que expresan cynoCD40, establemente transíectadas o las células CHO-DG44 nativas (BMS) fueron desprendidas de los matraces de cultivo celular utilizando Versene (Invitrogen) . 40,000 células por pozo fueron sembradas en las placas de fondo claro de pared negra de 96 pozos Highbind (Corning, Reino Unido) en amortiguador de ensayo BSA PBS al 0.1% con un intervalo de dilución del dAb, 0.25 ug/ml de IZ-CD40L humano biotinilado (BMS , 1.2 mg/ml de concentración patrón), y 0.25 µ9/p?1 de estreptavidina Alexa Fluor 647 (Invitrogen, Molecular probes, Reino Unido) . La mezcla fue incubada en ausencia de luz por 6 horas. Después de la incubación, fue evaluado el enlace competitivo del dAb versus las células cynoCD40 CHO a IZ-CD40L biotinilado, soluble, utilizando la fluorescencia relativa medida mediante la plataforma protección celular AB8200 (Applied Biosystems) .
Proliferación de células B humanas primarias promovida por CHO-hCD40L: Las células CHO (ATCC) fueron transíectadas con CD40 humano para generar una línea celular estable que expresa altos niveles de CD40L sobre la superficie celular. Las células CHO-CD40L fueron irradiadas a 10,000 Rads antes de la incubación con células B humanas. 1 x 105 células B humanas tonsilares fueron incubadas con 1 x 103 células CHO-CD40L (proporción 1:100 de células CHO-CD40L: células B humanas) junto con la titulación variante del dAb o el anticuerpo monoclonal en un volumen final de 200 µ?/???? en una placa de fondo redondo de 96 pozos. Las placas fueron incubadas a 37°C por 72 horas, después de lo cual se agregó timidina (3H; 0.5 yci/pozo) por 6 horas. La proliferación de células B fue cuantificada con base en la incorporación de timidina. Todos los ensayos, a no ser que se indique de otro modo, fueron realizados en el medio RPMI suplementado con 10% de suero fetal de ternera (FCS) .
Proliferación de células B esplénicas de cynomolgus, promovida por IZ-hCD40L soluble: 1 x 105 células B aisladas de bazos de monos cynomolgus fueron incubadas con 0.5 yg/ml de IZ-hCD40L junto con una titulación variante del dAb o el roAb en un volumen final de 200 µ?/???? en una placa de fondo redondo de 96 pozos. Las placas fueron incubadas a 37°C por 72 horas, después de lo cual fue agregada 3H-timidina ( ci/pozo) por 6 horas. La proliferación de células B fue cuantificada con base en la incorporación de timidina. Todos los ensayos, a no ser que se indique de otro modo, fueron realizados en el medio RPMI suplementados con 10% de suero fetal de ternera (FCS) .
TABLA 23 Ejemplo 9 dAbs Anti-CD40 Humano No Se Enlazan a CynoCD40 CynoCD40 tiene un residuo Leul09 en vez de un residuo Trpl09, como en CD40 humano. Las secuencias de aminoácidos de CD40 de Macaca fascicularis se reproducen en seguida : i MVRLPLQCVL WGCLLTAVYP EPPTACREKQ YLINSQCCSL CQPGQKLVSD 51 CTEFTETECL PCGESEFLDT NRETRCHQH KYCDPNLGLR VQQKGTSETD 101 TICTCEEGLH CTSESCESCV PHRSCLPGFG VKQIATGVSD TICEPCPVGF 151 FS VSSAFEK CRPWTSCETK DLWQQAGTN KTDWCGPQD RQRALWIPI 201 CLGILFVILL LVLVFIKKVA KKPNDKVPHP KQEPQEINFP DDLPGSNPAA 251 PVQETLHGCQ PVTQEDGKES RISVQERQ (SEQ ID No. : 2) Los dAbs deCD40 anti-humano fueron probados para la reactividad cruzada a las células B en sangre de mono cynomolgus, macaco rhesus y chimpancé, y linfocitos provenientes de sangre de mono tití utilizando métodos citométricos de flujo. Los procedimientos detallados más adelante resumen los métodos utilizados para la detección del dAb de CD40 en múltiples experimentos. Los resultados, mostrados en la TABLA 24, sugieren que los dAbs anti-CD40 humano no se enlazan a cynoCD40. Esto es consistente con la evidencia descrita anteriormente (ver Figuras 1 y 2) de que Trpl09 en CD40 humano (que está ausente en cynoCD40) es importante para la formación de complejos entre los dAbs y el CD40 humano.
Métodos : Los dAbs anti-CD40 humano, PEGilados (BMS3h-56 -5C- 40L y BMS3h38-2C-P40Br) o un dAb conjugado a la biotina (BMS3h38-2-biotina) fueron incubados con muestras de sangre de humano y de primate sobre un rotor por 1 hora a 37°C. 100 µ? de cada muestra de sangre fueron repartidos en alícuotas hacia tubos de 12 x 75 mm y lavados 3 veces con amortiguador FACS (0.5% de FBS/PBS/0.1% de azida de sodio). Los tubos fueron centrifugados por 5 minutos a 1500 rpm, y los sobrenadantes fueron decantados entre los lavados . Después de los lavados, los tubos fueron colocados sobre hielo e incubados con IgG humano por 5 minutos para bloquear el enlace no específico vía los receptores de Fe. , ¡ Para la detección del dAb PEGilado, los anticuerpos anti-PEG (clon CH-2074, Silver Lake Research o clon 2 -2 , Open Biosystems) fueron agregados a los tubos e incubados por 30 minutos. Las muestras fueron lavadas una vez en amortiguador FACS, luego incubadas con un anticuerpo CD20 marcado con APC (clon 2H7, BD Biosciences) y la IgG anti-ratón marcada con PE (específico de Fcyl Calbiochem) por 30 minutos adicionales sobre hielo.
Para la detección del dAb conjugado a la biotina, fueron agregados estreptavidina marcada con PE (Invitrogen) y el anticuerpo CD20 marcado con APC (clon 2H7, BD Biosciences) a los tubos, e incubados por 30 minutos a temperatura ambiente .
Además, para medir los niveles de CD40 sobre la sangre humano y de primate, una alícuota de cada muestra de sangre fue incubada con un anticuerpo CD20 marcado con APC (clon 2H7, BD Biosciences) y un anticuerpo anti-CD40 humano marcado con PE, que reacciona cruzadamente con especies de primates (clon 5C3, BD Biosciences) por 30 minutos a temperatura ambiente.
Para lisar las células sanguíneas rojas y fijar las células sanguíneas blancas después de la incubación del anticuerpo de detección, fue agregada Solución de Lisis de FACS (BD Biosciences) a todos los tubos, y las muestras fueron incubadas por 15 minutos a temperatura ambiente. Las muestras fueron centrifugadas y resuspendidas en Solución de Lisis de FACS, y analizadas mediante citometría de flujo sobre un BD FACSCantoMR, con entradas de células B CD20+ para el análisis. Para las muestras de mono tití, el anticuerpo CD20 no fue de reactividad cruzada, por lo tanto, el análisis fue realizado sobre todos los linfocitos como fueron identificados por las propiedades de dispersión delantera y lateral (tamaño) .
.Resul ados: El enlace de los dAbs anti-CD40 humano, PEGilados y biotinilados , fue probado en muestras de sangre de humano y de primate de acuerdo al método anterior. El enlace del dAb anti-CD40 humano a las células B CD20+ en muestras de sangre humana, fue también detectado. En contraste, el enlace de los dAbs anti-CD40 PEGilados y biotinilados no fue detectado en células B CD20+ en muestras de sangre de cynomolgus, rhesus, o chimpancé o en linfocitos de muestras de sangre de mono tití. Los resultados para el dAb BMS3h-38-2C-P40Br se muestran en las Figuras 3A y 3B. Fueron obtenidos resultados similares para los otros dAbs. Niveles comparables de CD40 sobre las células B de especies humana y de primate fueron confirmados utilizando el anticuerpo anti-CD40 humano que reacciona cruzadamente con el CD40 de primate. Estos datos indican que los dABs anti-CD40 humano provenientes de las líneas BMS3h-56 y BMS3h-38 son incapaces de reticularse a CD40 en especies de primate. Los datos son consistentes son la importancia del residuo Trpl09 en la formación de un complejo entre CD40 y los dAbs anti-CD40, como se muestran en las Figuras 1 y 2.
Ejemplo 10 Cristalografía de Rayos X de un Complejo Entre CD40 y el dAb BMS3h-56-5 Recolección y procesamiento de datos: Se analizaron dos diferentes formas de cristales durante la determinación de la estructura del complejo CD40 humano (SEQ ID No.: 1) /BMS3h-56-5 (SEQ ID No.: 321). Los datos fueron recolectados de un cristal del complejo CD40/BMS3h56-5 , enfriado instantáneamente y mantenido a 100°K, y montado sobre un goniómetro Rigaku AFC-9. La fuente de rayos X fue un FR-E Rigaku utilizando un objetivo de cobre con ópticos confocales icroMaxMR y un detector Saturn 92. Los datos fueron recolectados a redundancia extremadamente alta para mejorar la señal de difracción anómala del azufre con la esperanza de utilizar esa señal para ejecutar por fases los datos. Los datos fueron procesados con HKL2000 (HKL Research; Otwinowski et al., En Methods Enzymol . Macromolecular Crystallography part A, Cárter et al., eds . , vol . 276, p. 307-326, Academic Press, Inc., New York, NY (1997)) . Las estadísticas de recolección de datos para este cristal se resumen en seguida en la Tabla 24: Grupo Espacial: 1222; Celda Unitaria: a = 156.6 Á; b = 158.3 Á; c = 200.7 Á; Mosaicidad 0.59-0.84; Observaciones Rechazadas: 1028; 0.06%.
TABLA 24 Una segunda forma cristalina fue recolectada de un cristal enfriado instantáneamente a 100°K y montado sobre un detector Rayonix MX-225 en la línea de haz de Fuente de Luz Canadiense CMCF1 (08-ID-l) y la longitud de onda fue de 0.9793 Á. Estos datos fueron recolectados por Shamrock Structures (R. Walter y G. Ranieri) y fueron procesados con HKL2000. Las estadísticas de recolección de datos para este cristal se resumen en seguida y en la Tabla 25: Grupo Espacial: C2 ; 1 Celda Unitaria: a = 199.3 Á; b = 48.7 Á; c = 138.8 Á ß = 118.2°; j Mosaicidad 0.62-0.71; Observaciones rechazadas: 70; 0.08%. ; I TABLA 25 Modelos de Reemplazo Molecular: El modelo del dAb, BMS3h-56-5, fue derivado de los residuos 1-124 de la cadena E de PDB ID 2VYR con residuos secuenciales que responden a las CDRs 31-35, 50-57, y 99-111 eliminadas por SPLIT_PDB (que corresponde a la numeración de Kabat 31-35, 50-56, y 95-100G) y luego corrido a través de MUTATE y finalmente renumerado por RENUMBER. MUTATE cambia los residuos no idénticos al mínimo idéntico, por ejemplo, normalmente Ala o Gly, pero, por ejemplo Tyr?Phe y Phe-?Tyr podrían dar como resultado Phe. Esto no construye átomos, aunque para Thr?Val , Val?Thr, Cys?Ser, y Ser?Cys,| éste sustituirá el nombre del átomo apropiado pero no cambiará la posición. RENUMBER cambió la numeración a la numeración de Kabat (Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5th ed. , U.S. Dept . Health & Human Services, Washington, D.C. (1991) ) , que es un sistema de numeración estándar para anticuerpos que realiza la descripción de las CDRs y los residuos estructurales de manera directa.
Un modelo de CD40 fue construido a partir de PDB IDs 1JMA (cadena B) , 1NCF (cadena A) , 1TNR (cadena R) , 2HEV (cadena R) , 2HEY (cadenas R, T) , y 2UWI (cadenas A, B) utilizando phenix. ensembler (Universidad de Cambridge, Reino Unido) para crear un conjunto de estructuras. Los extremos N (residuos 24-78) más un segmento de seis residuos (residuos 95-100) de estas moléculas fueron superponibles con una distancia de raíz cuadrada media aceptable para los átomos C , y que se utilizó como un modelo para la región N terminal de CD40.
Métodos de Reemplazo Molecula : El programa PHASER (McCoy et al., J. Appl . Crystallogr. 40: 658-674 (2007)) fue utilizado para el reemplazo molecular. La función de traducción Z-score (TFZ) y el incremento en la ganancia de probabilidad logarítmica fueron moni tori zados para decidir si habían sido encontradas o no soluciones reales. Las calificaciones de TFZ de 8 y superiores en general representan una solución. Calificaciones de TFZ más bajas acompañadas por incrementos sustanciales (> 50) en la ganancia de probabilidad logarítmica son también indicadores aceptables.
Construcción de Modelos , Modificación de Densidad, y Métodos de Refinación Cristalográfica : Las herramientas de construcción de modelos para los gráficos moleculares incluyeron el programa COOT (Emsley et al., Acta Crystallogr Sect . D 60: 2126-2132 (2004) ; Emsley et al., "Features y Development of Coofc," Acta Crystallogr Sect. D 66: 486-501 (2010)) . La modificación de la densidad utilizando el promedio de mapa de simetría no cristalográfico, se realizó utilizando los programas conocidos de modificación de densidad y otros programas para calcular los ángulos Eulerianos y las traslaciones entre moléculas. La refinación fue corrida utilizando autoBUSTER (Global Phas ing ,. Ltd . : Bricogne et al., Acta Crystallogr. Sect. D 60: 2210-2221 (2004) ; Tronrud et al., Acta Crystallogr. Sect. A 43 : 489-501 (1987) ) .
Sistema de numeración de Anticuerpo de Dominio: El sistema de numeración de residuo para el anticuerpo de dominio sigue aquel de Kabat . La numeración de Kabat es comparada a la numeración secuencial directa siguiente para BMS3h-56-5: -2-1 I 1 1 1 BMS-3h-56-5 ST CDRl Kabat 10 20 30 40 50 1 - 1 - 1 - 1 1 Secuencial 10 20 30 40 50 1 - 1 - 1 - 1 1 BMS-3h-56-5 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM WVRQAPGKGLERVSA CDR2 Kabat 60 70 80 90 A - 1 - 1 - 1 ABC 1 Secuencial 60 70 80 90 100 1 - 1 - 1 - 1 1 BMS-3h-56-5 INPQGTRTYYADSVMGRFTISRDNSK TLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLP CDR3 Kabat 99101 110 116 1 I 1I 11 - 11 Secuencial 110 119 1 ~ 1 BMS-3h-56-5 FTFDDWGQGTLVTVSSAAA (SEQ ID NO: 3) En la numeración de Kabat BMS3h-56-5 tiene los residuos de inserción 52A, 82A, 82B, 82C y está faltando el residuo 100. En ambos sistemas de numeración, la Ser y la Thr en el N-terminal que son parte de la construcción de expresión se dan con números negativos.
Determinación de la estructura del complejo CD40/BMS3h-56-5 : PHASER fue capaz de localizar cuatro moléculas de dAb de BMS3h-56-5 en la forma cristalina 1222 y tres moléculas de dAb de B S3h-56-5 en la forma cristalina C2. En la forma cristalina 1222 las calif caciones de TFZ estuvieron en el intervalo de 7.6 a 41.0, y el incremento en la ganancia de probabilidad logarítmica estuvo en el intervalo de 77 a 446. Estas soluciones para las moléculas de dAb de BMS3h-56-5 formaron columnas helicoidales de moléculas de dAb a través del cristal de 1222 que estuvieron separadas de otras columnas por canales grandes. En el cristal C2 , las calificaciones de TFZ estuvieron en el intervalo de 7.7 a 16.5, y el incremento en la ganancia de probabilidad logarítmica estuvo en el intervalo de 110 a 150. El empaquetamiento de los dAbs en esta forma cristalina no fue repetitivo o simétrico.
Utilizando el modelo de conjuntos para el dominio N-terminal de CD40, cuatro moléculas del dominio N- terminal de CD40 pudieron ser colocadas en la forma cristalina 1222 con las calificaciones de TFZ en el intervalo de 5.7 a 8.5, y el incremento en la ganancia de probabilidad logarítmica estuvo en el intervalo de 83 a 389. Los cuatro dominios N-terminales de CD40 en la forma cristalina 1222 formaron un cúmulo igualmente centrado entre cuatro columnas de las moléculas de dAb. Sin embargo, éstas no tocaron las moléculas de dAb BMS3h-56-5. En la forma cristalina C2 tres moléculas del dominio N-terminal de CD40 pudieron ser colocadas con las calificaciones de TFZ en el intervalo de 5.8 a 12.1, y el incremento en la ganancia de probabilidad logarítmica estuvo en el intervalo de 100 a 198. En esta forma cristalina, los dominios N-terminales tampoco hicieron contacto con las moléculas de dAb BMS3h-56-5.
En la forma cristalina 1222, el dominio N-términal del CD40 proveniente del complejo CD40/Chi220 Fab y el dominio N-terminal de 2UWI fueron superpuestos sobre el dominio N-terminal de CD40. La habilidad para asociar el N-terminal con un dAb de BMS3h-56-5 particular permitió el uso de promedio de marca de simetría no cristalográfica (NCS, por sus siglas en inglés) . Los coeficientes de correlación iniciales para el promedio de NCS dieron valores fuera de la diagonal de 0.71-0.81. Los valores fuera de diagonal finales fueron de 0.88-0.92. La densidad electrónica cercana a la región N-terminal fue clara, y pudo ser rastreada una trayectoria para CDR3 del dAb BMS3h-56-5. Los residuos 82-94 y 101-121 del complejo CD40/Chi220 Fab' fueron superpuestos sobre los residuos correspondientes sobre 2UWI y luego se utilizó COOT para mejorar el ajuste manualmente. Esta posición para el segundo dominio (residuos 82-94 y 101-121) de CD40 fue luego transformada sobre los otros tres dominios N-terminales.
Un ciclo de refinación fue corrido con la disminución libre de R desde 0.437 hasta 0.380 y el trabajo de R de 0.447 hasta 0.381 con mejoramiento en la unión de raíz cuadrada media y en las desviaciones angulares de lo ideal. El mapa de densidad electrónica resultante mostró que el residuo 109 tuvo una cadena lateral que fue consistente con Trp y esa densidad existió para al menos algunos residuos en los 70 residuos C-terminales de CD40.
Ya que CD40 tiene poca estructura secundaria, el ajuste de los ~ 70 residuos C-terminales al electrón, probaron ser difíciles, de modo que fue indagada la base de Datos de Proteínas Research Collaboratory for Structural Bioinformatics para un modelo adecuado para ayudar al rastreo de la cadena. Los dos aciertos superiores con 16 de las 44 identidades y 24 de las 44 concordancias fueron 2AW2 y 1JMA, que tienen la misma secuencia: 125 130 140 150 160 I _ I _ I _ I CD40 CSPGFGVKQIATGVSDTICEPCPVGFFSNVSSAFE CHP TSCE 2AW2 CSPGYRVKEACGELTGTVCEPCPPGTYIAHLNGLSKCLQCQMCD Consenso CSPG* VK* ** T CEGCP G * * KC C* 23 30 40 50 60 66 1JMA 19 30 40 50 62 (SEQ ID NOS 1270-1271) Residuos idénticos son anotados con el código apropiado de una sola letra sobre la línea de consenso, y residuos similares son anotados sobre la línea de consenso como asteriscos. Éste fue el tramo de residuos para los residuos 41-84 del dominio N-terminal de CD40: 41 50 60 70 80 I _ I _ I _ I _ I CD40 CQPGQKLVSDCTEFTETECLPCGESEFLDTWNRETHCHQHKYCD CD40 CSPGFGVKQIATGVSDTICEPCPVGFFSNVSSAFEKCHPWTSCE Consenso C PG * T **T C PC F * * *CH C* _ I _ I _ I _ I _ 125 130 140 150 160 (SEQ ID NOS 1272 y 1270) Residuos idénticos son anotados con el código apropiado de una sola letra sobre la línea de consenso, y los residuos similares son anotados sobre la línea de consenso como asteriscos.
Enlaces disulfuro concordantes: Comparación de Enlaces Disulfuro en los residuos 41-84 y 125-168 de CD40 Residuos Residuos 41-84 125-168 C41-C59 C125-C143 [C38] -C51 C62-C77 C146-C161 C83[-C103] C167[-C186] Los residuos en corchetes caen fuera de los intervalos de residuos en la repetición secuencial.
Con el modelo 1JMA/2AW2 como una guía, se utilizó el programa COOT para ajustar una de las cadenas de CD40. Este modelo ajustado fue luego superpuesto sobre una de las otras tres cadenas de CD40. Sin embargo, pareció que la posición de este nuevo tramo de residuos estuvo orientada de manera diferente en las otras dos cadenas de CD40, y éstas no fueron ajustadas esta vez. Fue corrido un ciclo de refinamiento libre de R que disminuye desde 0.393 hasta 0.366 y el trabajo R de 0.400 a 0.349 con mejoramiento considerable en el enlace de raíz cuadrada media y las desviaciones angulares de lo ideal .
El dAb BMS3h-56-5 proveniente de una de las moléculas en la forma cristalina 1222 fue superpuesto sobre cada uno de los tres dAbs en la forma cristalina C2. Esa matriz de transformación fue utilizada para orientar el segundo dominio y el dominio C-terminal de la forma cristalina 1222. El modelo fue reconstruido formado el programa COOT. Un ciclo de refinamiento fue corrido con libre de R que disminuye desde 0.361 hasta 0.334 y el trabajo R de 0.375 hasta 0.306 con unión mejorada de raíz cuadrada media y desviaciones angulares de lo ideal. El mapa resultante de la densidad de electrones proporcionó una guía para colocar muchos más residuos de CD40. Otro ciclo de refinamiento fue corrido con libre de R que disminuye desde 0.302 hasta 0.287 y el trabajo R de 0.299 a 0.270 con ; enlace mejorado de raíz cuadrada media y desviaciones angulares de lo ideal .
La construcción del modelo convencional y el refinamiento fueron luego utilizados para completar la determinación de la estructura. Varias rondas más de optimización condujeron a un refinamiento final con las siguientes características: libre de R 0.260, trabajo R 0.228, enlaces de raíz cuadrada media 0.010 Á, ángulos de raíz cuadrada media 1.4°. Los coeficientes de correlación espacial real son de 0.92 para los átomos de cadena principal y 0.80 para los átomos de cadena lateral. El modelo final tuvo 13 moléculas de agua.
Utilizando el modelo del dominio C-terminal proveniente de la forma cristalina C2 como una guía, los modelos de CD40 en la forma cristalina 1222 fueron adicionalmente refinados. Varios ciclos más de construcción de modelos utilizando el programa COOT y refinamiento con el programa autoBUSTER condujeron a las siguientes estadísticas: libre de R 0.323, trabajo R 0.292, enlaces de raíz cuadrada media 0.011 Á, ángulos de raíz cuadrada media 1.5°. Los coeficientes de correlación espacial real son de 0.91 para los átomos de cadena principal y de 0.80 para los átomos de cadena lateral. -El modelo no contenía moléculas de agua.
Estructura General del complejo CD40/B S3h-56-5 : Un BMS3h-56-5 dAb se enlaza a una molécula de CD40. Como se muestra en la Figura 1, BMS3h-56-5 se enlaza a un epítopo que es distinto de aquel del anticuerpo Chi220, el cual se enlaza en la región N-terminal . Los residuos de CD40 (SEQ ID No.: 1) son mostrados en verde, excepto por los residuos de epítopos. Los residuos de CD40 para Chi220 son mostrados en azul; los residuos de epítopos del dAb BMS3h-56-5 son mostrados en ciano. El Fab C i220 y las ß-hebras de BMS3h-56-5 son mostrados en rojo, los residuos de CDR son mostrados en magenta, y otros bucles son mostrados en anaranjado. Los enlaces disulfuro son mostrados en las moléculas de CD40, Chi220, y BMS3h-56-5 con los átomos de azufre en amarillo.
La forma cristalina 1222 contiene cuatro complejos CD40/BMS3h-56-5 cristalográficamente independientes, y el cristal C2 contiene tres complejos CD40/BMS3h-56-5 cristalográficamente independientes. La molécula de CD40 tiene una cierta cantidad de flexibilidad, y los dominios están acomodados de manera diferente en las siete versiones únicas del complejo, pero la naturaleza general de la interacción es conservada en todos los casos.
Residuos del epítopo de dAb BMS3h-56-5 : El epítopo de CD40 mínimo para BMS3h-56-5 es definido como residuos de CD40 que contienen al menos un átomo en contacto por van der Waals o por puentes de hidrógeno con un átomo de BMS3h-56-5. El epítopo mínimo en todos los complejos contiene los siguientes residuos de CD40 con referencia a la SEQ ID No. : 1: Trpl09, Leul21, Hisl22, Serl24, Serl56, Alal57, Phel58, Glul59, y Hisl62. Los siguientes residuos adicionales están en contacto de van der Waals o de puentes de hidrógeno en algunos complejos: Pro85, Asn86, Leu87, Gly88, Glul06, Glul07, Glyl08, HisllO, Thrll2, Cysll9, Vall20, Glnl33, Ilel34, Alal35, Thrl36, Serl55, Lysl60.
Un epítopo de CD40 máximo es definido como los residuos que contienen átomos que están enterrados por una esfera de sonda de 1.7 Á. Estos residuos incluyen todos los residuos anteriores, más Vall54 en todos los complejos. En algunos complejos, los residuos enterrados adicionales son: Serll8, Argl23, Thrl41, Phel51, Aspl53, Cysl61, y Prol63.
Una descripción de la superficie de BMS3h-56-5 con los residuos de contacto se muestra en la Figura 2. Se muestran los residuos BMS3h-56-5 de contacto. Los residuos enterrados son también mostrados. CD40 es representado como una caricatura con el anaranjado que representa la estructura secundaria no repetitiva y el magenta que representa los residuos de epítopo. También se muestran como barras (átomos de carbono en color ciano) los residuos de CD40 Trpl09, Alall5, Leul21, Serl26, y Hisl62, los cuales son cinco, de los siete residuos que difieren entre el humano y el mono cynomolgus {Macaca fascicularis) . Alall5 y Serl26 están sobre el lado opuesto de CD40 a partir del sitio de enlace BMS3h-56-5. Trpl09 y Leul21 se enlazan en una hendidura de BMS-h-56-5 que yace entre CDR-3 y FR-2 (residuos Leu45 y Arg47 de BMS-3h-56-5) . Hisl62 de CD40 interactúa con Arg56 de CDR-2 del dAb BMS3h-56-5. La mutación de Trpl09 reduce o elimina considerablemente la actividad de BMS3h-56-5.
Dependiendo del complejo cristalográficamente independiente, 660-740 Á2 del área superficial de CD40 están enterrados entre los residuos de contacto 16-21 representados a un nivel más fino con los átomos 46-67 de contacto. Para BMS3h-56-5, 660-780 Á2 de área superficial están enterrados con los residuos 14-17 de contacto representados a un nivel más fino con los átomos 48-62 de contacto. Estos contactos producen 3-7 enlaces de hidrógeno y 111-142 interacciones de van der aals, dependiendo del complejo cristalográficamente independiente .
Ejemplo 11 Identificación de los Epítopos de Enlace de dAb sobre CD40 Para identificar los epítopos de enlace de dAb sobre CD40, el enlace del dAb fue probado contra siete proteínas de fusión CD40-FC que contenían sustituciones específicas de residuos de aminoácidos en los residuos 76, 109, ó 121. Estas proteínas de fusión CD40-FC incluyen CD40 humano de tipo silvestre (wt-hCD40), CD40 de mono cynomolgus tipo silvestre (wt-cCD40) , y cinco proteínas CD40 humanas mutantes (M1-M5) con residuos de aminoácido específicos mutados al residuo correspondiente a partir de la secuencia CD40 de mono cynomolgus (MI, M2 , M4 , M5) o de CD40 de chimpancé (M3). Las sustituciones de aminoácidos son listadas en la Tabla 26.
La secuencia del dominio extracelular de CD40 humano de tipo silvestre (1-193) es proveniente de REFSEQ: acceso NM_001250.3. Fueron generadas construcciones de Cynomolgus y mutantes utilizando la mutagénesis dirigida al sitio de la secuencia de tipo silvestre en las posiciones mostradas en la Tabla 26. Los dominios extracelulares fueron fusionados con un ligando escindible por trombina DPGGGGGRLVPRGFGTGDP (SEQ ID No.: 1273), que fue fusionado con el Fe de la IgGl humana. Las proteínas fueron expresadas en células HEK-293-6E transfectadas con los vectores de expresión TIG-pYD7 -GATE Durocher. Los sobrenadantes fueron cosechados después de cinco días. Cada proteína CD40 fue purificada a partir del medio condicionado utilizando · la cromatografía de flujo rápido de proteína A. La columna fue lavada con PBS (fosfato de sodio 20 mM, NaCl 0.15 , pH 7.2) y luego eluida utilizando acetato de sodio 80 mM, pH 3 , en 1/5 del volumen de Tris-HCl 1 M, pH 8. El eluido fue corrido sobre una columna Superdex-200 en PBS.
TABLA 26 Los dAb's representativos provenientes de las líneas 3h217, 3h37, 3h38, y 3h56 fueron evaluados para su enlace a las proteínas de fusión CD40-Fc listadas en la Tabla 26. Los ensayos fueron realizados sobre instrumentos BioRad ProteOn XPR36 SPR. Las superficies de SPR fueron preparadas mediante la inmovilización de 8 µ9/??1 del anticuerpo ahti-IgG (Fe) humano (Biacore/GE Healthcare) en acetato de sodip 10 mM de pH 4.5 sobre un chip sensor BioRad GLC utilizando la química estándar de etil (dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) /N-hidroxisuccinimida (NHS) , con bloqueo con etanolamina. El amortiguador de corrida paira la inmovilización y el análisis del enlace cinético fue fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 130 mM, 0.05% de , tween 20, pH 7.1. Las proteínas de fusión CD40-FC a concentraciones de 20 ug/ml fueron capturadas en la orientación vertical sobre estas superficies vía la cola Fe, y las superficies de referencia que carecen de las proteínas CD40-Fc ¡fueron utilizadas para sustracción de referencia. Fueron realizados experimentos cinéticos mediante el flujo de los analitos de dAb de 405, 135, 45, 15, y 5 nM en la orientación horizontal sobre las superficies de CD40-Fc capturado a 25°C, utilizando un tiempo de asociación de 240 segundos y un tiempo de disociación de 420 segundos, a una velocidad de flujo' de 30 µ?/minuto. Las superficies fueron regeneradas en las orientaciones horizontal y vertical con pulsos de 30 segundos de cloruro de magnesio 3 M seguido por el amortiguador de corrida a 60 µ?/minuto. Los datos del sensograma fueron con referencia doble y fueron luego ajustados a un modéló de Langmuir 1:1 utilizando el software BioRad ProteOn Manager V.2.1.0.38, para determinar la constante de la velocidad de asociación (ka) , la constante de la velocidad de disociación (kd) , y la constante de la disociación en equilibrio (KD) .
Se encontró que todos los dAbs de las líneas 3h-37, 3h-38, y 3h-56 se enlazan con alta afinidad (KD <10"8 M) a las proteínas de fusión CD40-Fc que contenían los residuos de CD40 humano, W109 y L121, pero el enlace fue significativamente reducido o no detectable a las proteínas de fusión CD40-Fc con los residuos correspondientes provenientes de CD40 de mono cynomolgus (L109, P121) o CD49 de chimpancé (R109) . Esto indica que los dAbs provenientes de cada de las líneas 3h37, 3h38--, y 3h56- se enlazan específicamente a un epítopo que incluye los residuos 109 y 121 del CD40 humano. En contraste, todos los miembros probados de la línea 3h-217 se enlazaron con afinidad similar a todo las proteínas de fusión CD40-Fc probadas, indicando que los miembros de la línea 3h-217 se enlazan a un sitio sobre CD40 que no incluye los residuos 76, 109, o 121. Por lo tanto, la línea 3h-217 se enlaza a un epítopo diferente que las líneas 3h-37, 3h-38, y 3h-56. La Tabla 27 resume los valores de ¾ determinados para el enlace de dAb a las proteínas de fusión CD40-Fc utilizando SPR sobre un instrumento ProteOn XPR36. Una "X" en la Tabla 27 significa que no se encontró evidencia para el enlace bajo estas condiciones.
TABLA 27 La Tabla 28 muestra la constante de la velocidad de asociación (ka) , la constante de la velocidad de asociación (kd) , y la constante de disociación en equilibrio (KD) determinada para dAb que se enlaza a las proteínas de fusión de CD40-Fc utilizando SPR sobre un instrumento ProteOn XPR36. Una "X" en la Tabla 28 significa que no se encontró evidencia bajo el enlace para estas condiciones.
TABLA 28 Ejemplo 12 Construcción de Polipéptidos de Fusión de Fe Los polipéptidos anticuerpos que comprenden los dAbs pueden ser construidos en diversas configuraciones, como se describe en la presente. En este ejemplo, diversos dAbs fueron fusionados con un dominio de Fe para generar los polipéptidos de fusión de Fe de las construcciones del dominio variable anti-CD40 humano tales como 3h37-202, 3h37-235, 3h37-258, y 3h37-202.
En un ejemplo representativo, el dAb BMS3h^56-269 (SEQ ID No. : 417) fue fusionado con un dominio Fe de IgGl modificada (IgGl*) (SEQ ID No. : 1284) . En el polipéptido de fusión del dominio Fe dAb- IgGl*, el C- terminal del dAb BMS3h-56-269 fue fusionado a un tripéptido ligador que tiene la secuencia Ala-Ser-Thr, que a su vez fue fusionado con el dominio Fe de IgGl* (SEQ ID No. : 1284) . El dominio Fe de IgGl* contenía la modificación C5S, con referencia a la numeración de las posiciones de la SEQ ID No. : 1284. C5 del dominio Fe de IgGl normalmente forma un enlace disulfuro con un residuo Cys en la cadena ligera de una molécula de IgG. El dominio Fe de IgGl* también contenía las mutaciones CUS y C14S para eliminar los enlaces disulfuro intercatenarios en la región de bisagra de IgGl. Finalmente, el dominio Fe de IgGl* contenía una mutación P23S para disminuir la función efectora del dominio Fe. El polipéptido de fusión dAb-IgGl* Fe tiene la siguiente secuencia, donde el ligador Ala-Ser-Thr está en letras negritas y las modificaciones al dominio de Fe están en letras cursivas: 1 EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFR DYEMWWVRQA PGKGLERVSA 51 INPQGTRTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKLP 101 FRFSDRGQGT LVTVSSASTE PKSSDKTHTS PPSPAPELLG GSSVFLFPPK 151 PKDTLMISRT PEVTCVWDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY 201 NSTYRWSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP 251 QVYTLPPSRD ELTKNQVSLT CLVKGFYPSD lAVEWESNGQ PENNYKTTPP 301 VLDSDGSFFL YSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNHY TQKSLSLSPG 351 K (SEQ ID No. : 1286) El polipéptido de fusión dAb-IgGl* Fe descrito en la SEQ ID No . : 1286 es un monómero que tiene un peso molecular calculado de 39,127 Da. Éste puede formar un dímero que tiene un peso molecular calculado de 78,254 Da.
El dAb BMS3h-56-269 (SEQ ID No.: 417) alternativamente fue fusionado con un dominio Fe de la IgG4 humana (SEQ ID No. : 1285) . El C-terminal del dAb BMS3h-56-269 fue nuevamente fusionado al ligador Ala-Ser-Thr, el cual fue fusionado con el dominio Fe de la IgG4 (SEQ ID No.: 1285) . El dominio Fe de IgG4 contenía la modificación S10P, con referencia a la numeración de las posiciones en la SEQ ID No.: 1285. El polipéptido de fusión BMS3h-56-269-IgG4 Fe tiene la siguiente secuencia donde el ligador Ala-Ser-Thr está en letras negritas y la modificación S10P está en letras cursivas : 1 EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFR DYEMWWVRQA PGKGLERVSA 51 INPQGTRTYY ADSVKGRFTI SRDNSK TLY LQMNSLRAED TAVYYCAKLP 101 FRFSDRGQGT LVTVSSASTE SKYGPPCPPC PAPEFLGGPS VFLFPPKPKD 151 TLMISRTPEV TCVWDVSQE DPEVQFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQFNST 201 YRWSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKGLP SSIEKTISKA KGQPREPQVY 251 TLPPSQEEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD 301 SDGSFFLYSR LTVDKSRWQE GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSLGK SEQ ID No. : 1287) El polipéptido de fusión BMS3h- 56 - 269 - IgG4 Fe descrito en la SEQ ID No.: 1287 es un monómero que tiene un peso molecular calculado de 38,867 Da. Éste puede formar un dímero que tiene un peso molecular calculado de 77,734 Da.
Las secuencias de BMS3h-56-269 (SEQ ID No. : 417) , el polipéptido de fusión BMS3h-56-269-IgGl* Fe (SEQ ID No. : 1286) , y él polipéptido de fusión BMS3h-56-269-IgG4 Fe (SEQ ID No. : 1287) están alineados en seguida, donde el inicio del dominio Fe está marcado por una flecha: BMS3h56-269 (SEQ ID NO:417) (1) •EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM ¾W RQ. A L!RV^SA1 BMS3h56-269-CTL2 (SEQ ID NO:1286) (1) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEM A^ G ER SA1 BMS3h56-269-Ig4 (SEQ ID O:1287) (1) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYEMWWVRQAPGKGLERVSA BMS3h56-269 (SEQ ID NO:417) (34) BMS3h56-269-CTL2 (SEQ ID NO:1286) (51) IN'PQGTRTYYADSWGRFTI'SRDÑ BMS3h56-269-Ig4 (SEQ ID NO:1287) (51) IN^GTOTYYADSVKGR BMS3h56-269 (SEQ ID NO:417) (84) ¾|^^¾¾ BMS3h56-269-CTL2 (SEQ ID NO:1286) (101) [FRÉSDRGÍCTLVTVSSASTIPISSDK^ BMS3h56-269-Ig4 (SEQ ID NO: 1287) (101) P^R DR^ ^TV^ASTlsiYG- - - PPC|ÍC,g ÍF¾G¾ ÍW Pl Inicio de Fe BMS3h56-269 (SEQ ID NO:417) (117) BMS3h56-269-CTL2 (SEQ ID NO:1286) (151) BMS3h56-269 (SEQ ID NO:417) (117) BMS3h56-269-CTL2 (SEQ ID NO:1286) (201] BMS3h56-269-Ig4 (SEQ ID NO:1287) (198) NSTYRWSVLTVLHQD LNGKEYKCKVSNKGLPSSIIEK ISI¾¾KGJ¾P¿¾EP -J¡ BMS3h56-269 (SEQ ID NO:417) (117) BMS3h56-269-CTL2 (SEQ ID NO:1286) (251) BMS3h56-269 (SEQ ID NO:417) (117) — BMS3h56-269-CTL2 (SEQ ID NO:1286) (351) ñ BMS3h56-269-Ig4 (SEQ ID NO:1287) (348) §3 Los polipéptidos de fusión Fe fueron expresados utilizando los métodos de cultivo de células descritos en el Ejemplo 11. La columna fue lavada con PBS (fosfato de sodio 20 mM, NaCl 0.15 M, pH 7.2) y luego eluida utilizando acetato de sodio 80 mM, pH 3, en un 1/5 del volumen de Tris-HCl 1 M, pH 8. El eluido fue corrido sobre una columna Superdex-200 en PBS.
Ejemplo 13 Ensayos de Actividad del Polipeptido de Fusión Fe de CD40 Los polipéptidos de fusión de Fe anti-CD40 humano fueron evaluados funcionalmente para su habilidad de antagonizar las actividades de CD40. Las actividades de CD40 probadas fueron la proliferación de células B y la producción de citocina por activación promovida por hCD40L de las células dendríticas derivadas de monocitos humanos primarios (DCs) . La proliferación de células B y la producción de citocina fueron medidas utilizando los ensayos descritos en el Ejemplo 6. A no ser que se indique de otro modo, todos los ensayos fueron realizados en el medio PMI suplementado con 10% de suero fetal de ternera (FCS) . Los polipéptidos de fusión del dominio de dAb-Fc mostraron inhibición potente (por ejemplo, antagonismo) de la activación dependiente de CD40. No existieron propiedades agonistas percibidas entre ninguno de los polipéptidos de fusión del dominio de dAb-Fc específico de CD40 humano. Los resultados utilizando los diversos ensayos se muestran en la TABLA 29. 3h56-269-IgG4 fue evaluado para su enlace a CD40 humano inmovilizado, utilizando los ensayos descritos en el Ejemplo 11. Para 3h56-269-IgG4 , el valor de Kd influenciado por la avidez aparente, para el enlace a CD40 humano inmovilizado, es medido a 30 pM a 25°C y 40 pM a 37°C.
TABLA 29 Aunque las modalidades actuales han sido descritas con detalle con referencia a los ejemplos anteriores, se debe entender que pueden ser realizadas diversas modificaciones sin apartarse del espíritu de estas modalidades, y podría ser fácilmente conocido para la persona experta en la técnica.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un polipéptido anticuerpo, caracterizado porque comprende un primer dominio variable, en donde el polipéptido anticuerpo se enlaza específ camente a un epítopo de CD40 humano, en donde el polipéptido anticuerpo compite con el enlace del anticuerpo de dominio (dAb) BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) a CD40, en donde CD40 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1, y en donde el epítopo comprende al menos un residuo de aminoácido de CD40 seleccionado del grupo que consiste de Trpl09, Leul21, Hisl22, Serl24, Serl56, Alal57, Phel58, Glul59, y Hisl62.
2. El polipéptido anticuerpo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el primer dominio variable comprende la secuencia de aminoácidos de uno de los polipéptidos anticuerpos seleccionados del grupo de líneas que consiste de BMS3h-37, BMS3h-38, BMS3h-56, and BMS3h-198, y en donde el primer dominio variable tiene una constante de enlace aparente de 1 pM a 100 nM.
3. El polipéptido anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque el primer dominio variable comprende el aminoácido de uno de los polipéptidos anticuerpos seleccionados del grupo de líneas que consiste de BMS3h-37, BMS3h-38, y BMS3h-56, y en donde el primer dominio variable tiene una EC50 de proliferación de células B humanas, promovida por hIZCD40L, de O.OlnM a 100.0 nM.
4. El polipéptido anticuerpo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende: (a) una región CDR1 que difiere de la región CDR1 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta dos aminoácidos, (b) una región CDR2 que difiere de la región CDR2 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta dos aminoácidos, (c) una región CDR3 que difiere de la región CDR3 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta dos aminoácidos, (d) una región FR1 que difiere de la región FR1 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta dos aminoácidos, (e) una región FR2 que difiere de la región FR2 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta dos aminoácidos, (f) Una región FR3 que difiere de la región FR3 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta dos aminoácidos, y (g) una región FR4 que difiere de la región FR4 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta dos aminoácidos.
5. El polipéptido anticuerpo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende: (a) una región CDR1 que difiere de la región CDR1 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta dos aminoácidos, (b) una región CDR2 que difiere de la región CDR2 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta dos aminoácidos, (c) una región CDR3 que difiere de la región CDR3 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta dos aminoácidos.
6. El polipéptido anticuerpo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende: (a) una región CDR1 que comprende la región CDR1 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417), (b) una región CDR2 que comprende la región CDR2 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417), (c) una región CDR3 que comprende la región CDR3 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) .
7. El polipéptido anticuerpo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende: (d) una región FR1 que comprende la región FR1 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417), (e) una región FR2 que comprende la región FR2 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417), (f) Una región FR3 que comprende la región FR3 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417), y (g) una región FR4 que comprende la región FR4 de BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) .
8. El polipéptido anticuerpo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable difiere de la secuencia de aminoácidos de BMS3h-56-258 (SEQ ID NO: 10) o BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) por hasta 10 aminoácidos, preferiblemente por hasta 5 aminoácidos, de preferencia por hasta 2 aminoácidos, preferiblemente por 1 aminoácido.
9. El polipéptido anticuerpo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende BMS3h-56-258 (SEQ ID NO: 10) o BMS3h-56-269 (SEQ ID NO: 417) .
10. El polipéptido anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, caracterizado porque se selecciona del grupo de líneas de BMS3h-56, y en donde la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende : (a) una región CDR1 que tiene una secuencia ??-Tyr-Glu-Yi-Trp (SEQ ID NO: 1274) , en donde Xx es Asp o Gly, e ?? es Met o Leu; (b) una región CDR2 que tiene una secuencia Ala- Ile-Asn-Pro-X -Gly-Y2-Z2-Thr-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-A2-Gly (SEQ ID NO: 1275) , en donde X2 es Gln, Tyr, Pro, Trp, o Ala, Y2 es Thr, Ser, Asn, Gly, Met, o Gln, Z2 es Arg, Leu, Tyr, His, o Phe, y A2 es Lys o Met; y (c) una región CDR3 que tiene una secuencia X3-Pro- Y3-Z3-Phe-A3-B3 (SEQ ID NO: 1276), en donde X3 es Leu o Pro, Y3 es Phe, Gln, Thr, o Met, Z3 es Tyr, Pro, Leu, Thr, lie, Phe, o Met, A3 es Gln, His, Asp, Ser, Lys , Glu, o Gly, y B3 es Glu, Asp , o Tyr .
11. El polipéptido anticuerpo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la secuencia de aminoácidos del primer dominio variable comprende: (a) una región FR1 que tiene una secuencia Glu-Val-Gln-Leu-Leu-Glu-Ser-Gly-Gly-Gly- -Leu-Val -Gln-Pro-Gly-GÍy-Ser-Xi-Arg-Leu-Ser-Cys-Ala-Ala-Ser-Gly-Phe-Thr-Phe-Yi (SEQ ID NO: 1277) , en donde Xi es Leu o Arg, e Y es Arg o Ala; (b) una región FR2 que tiene una secuencia Trp-Val-Arg-X2-Ala-Pro-Gly-Y2-Z2-Leu-Glu-Arg-Val-Ser (SEQ ID NO: 1278) , en donde X2 es Gln o Arg, Y2 es Lys o Arg, y Z2 es Gly o Val; (c) una región FR3 que tiene una secuencia Arg-Phe-Thr-Ile-Ser-Arg-Asp-Asn-Ser-Lys-Asn-X3-Lys-Tyr-Leu-Gln-Met-Asn-Ser-Leu-Arg-Ala-Y3-Asp-Thr-Z3-Val-Tyr-A3-Cys-B3-Lys (SEQ ID NO: 1279) , en donde X3 es Thr o Met, Y3 es Glu o Asp, Z3 es Ala o Ser, A3 es Tyr o His, y B3 es Ala o Thr; y (d) una región FR4 que tiene una secuencia X4-Gly-Y4-Gly-Thr-Leu-Val-Thr-Val-Ser-Z4 (SEQ ID NO: 1280) , en donde X4 es Trp o Arg, Y4 es Gln o Pro, y Z4 es Ser o Asn.
12. El polipéptido anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, caracterizado porque el primer dominio variable comprende la secuencia de aminoácidos de BMS3h-56-258 (SEQ ID NO: 10) o BMS3h-56-269 (SEQ ID NO:417) .
13. El polipéptido anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque es un anticuerpo de dominio (dAb) .
14. El polipéptido anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque es un polipéptido de fusión que comprende el primer dominio variable y un dominio de Fe .
15. El polipéptido anticuerpo de fusión de conformidad de reivindicación 1-14, caracterizado porque el polipéptido de anticuerpo comprende el polipéptido de fusión BMS3h-56-269-IgGl* Fe de SEQ ID NO:1286.
16. El polipéptido de fusión de conformidad de reivindicación 1-14, caracterizado porque comprende el polipéptido de fusión BMS3h-56-269-IgG4 Fe de SEQ ID NO: 1287.
17. El polipéptido anticuerpo de fusión de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1-16, caracterizado porque comprende además un segundo dominio variable que se enlaza específicamente a un segundo antígeno, en donde el segundo antígeno es un antígeno diferente del CD40 humano .
18. Un ácido nucleico, caracterizado porque codifica para el polipéptido anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17.
19. Una célula hospedera aislada, caracterizada porque comprende el ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 18.
20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del polipéptido anticuerpo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, y un portador farmacéuticamente aceptable .
21. Uso de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno inmunitario en un paciente .
22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el trastorno inmunitario se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Addison, alergias, espondilitis anquilosante, asma, ateroesclerosis , trastornos autoinmunitarios del oído, trastornos autoinmunitarios del ojo, hepatitis autoinmunitaria, parotitis autoinmunitaria, colitis, trastorno cardiaco coronario, enfermedad de Crohn, diabetes, incluyendo diabetes Tipo 1 y/o Tipo 2, epididimitis , glomerulonefritis , enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre , enfermedad de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino, respuesta inmunitaria a productos farmacéuticos recombinantes , lupus eritematoso sistémico, infertilidad masculina, esclerosis múltiple, miastenia gravis, pénfigo, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, espondiloartropatías , tiroiditis, rechazo de trasplante, vasculitis, SIDA, alergia atópica, asma bronquial, eczema, lepra, esquizofrenia, depresión heredada, trasplantes de tejidos y órganos, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, infarto del miocardio, apoplejía, autismo, epilepsia, fenómeno de Arthus, anafilaxis, adicción al alcohol, y adicción a drogas.
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