MX2013010985A

MX2013010985A - Composiciones nutricionales para incrementar los niveles de arginina y metodos para utilizar las mismas.

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Publication number: MX2013010985A
Application number: MX2013010985A
Authority: MX
Inventors: Norman Alan Greenberg
Original assignee: Nestec Sa
Priority date: 2011-03-31
Filing date: 2012-03-15
Publication date: 2013-10-30
Also published as: RU2013148525A; BR112013025047A2; US20140030241A1; CN103458887A; AU2012237345A1; SG193246A1; WO2012130627A1; JP2014510530A; CA2829229A1; EP2691089A1; PH12013501773A1

Abstract

Se proporcionan composiciones nutricionales que tienen nucleótidos dietéticos, ácidos grasos ?-3 y citrulina. Las composiciones nutricionales pueden estar formuladas para mejorar la función de las células T, incrementar la disponibilidad de arginina in vivo, regular a las células supresoras de origen mieloide ("CSOM"), y disminuir el riesgo y/o la gravedad de infección después de una cirugía o un traumatismo. También se proporcionan métodos para elaborar, utilizar y administrar tales composiciones nutricionales a los individuos que necesiten de las mismas. También se proporcionan métodos para modular los efectos de las CSOM.

Description

COMPOSICIONES NUTRICIONALES PARA INCREMENTAR LOS NIVELES DE ARGININA Y MÉTODOS PARA UTILIZAR LAS MISMAS ANTECEDENTES La presente divulgación se refiere en general a la salud y la nutrición. De manera más específica, la presente divulgación se refiere a composiciones nutricionales que tienen citrulina, nucleótidos y una fuente de ácidos grasos uo-3. También se proporcionan métodos para preparar y usar las composiciones nutricionales. También se proporcionan los métodos para modular las células supresoras de origen mieloide.

Existen muchos tipos de composiciones nutricionales actualmente en el mercado. Las composiciones nutricionales pueden estar dirigidas hacia ciertos tipos de consumidores, por ejemplo, niños, ancianos, atletas, etc., con base en los ingredientes específicos de la composición nutricional. Por ejemplo, es importante que los individuos que han tenido una cirugía y/u otro traumatismo, se provean de una dieta que incluya composiciones nutricionales que fomenten una correcta cicatrización. Sin embargo, esto no es siempre fácil de lograr, ya que las cantidades de ciertos compuestos benéficos en el cuerpo, pueden disminuir de manera natural en respuesta al traumatismo. Además, el cuerpo metaboliza diferentes composiciones en diferentes formas y, como resultado, puede que no sea capaz de contrarrestar de manera suficiente el agotamiento natural del cuerpo de tales compuestos benéficos.

Uno de los objetivos del apoyo nutricional, por lo tanto, es proporcionar a las personas que han sido sometidas a cirugía y/u otro traumatismo, composiciones nutricionales que promueven la correcta cicatrización, y disminuyen el riesgo y la severidad de la infección. Otro de los objetivos del apoyo nutricional es modular los efectos de las células supresoras de origen mieloide después de la cirugía y/u otro traumatismo en el cuerpo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION En la presente divulgación, se proporcionan composiciones nutricionales. Las composiciones nutricionales pueden incluir citrulina en una cantidad de aproximadamente 2 g/L a aproximadamente 5.5 g/L, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3. La citrulina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2.5 g/L a aproximadamente 4 g/L.

En una modalidad, la fuente de ácidos grasos ?-3 se selecciona del grupo que consiste en aceite de pescado, krill, fuentes vegetales que contienen ácidos grasos ?-3, linaza, nuez, algas, o combinaciones de los mismos. Los ácidos grasos ?-3 se pueden seleccionar del grupo que consiste de ácido alfa-linolénico ("ALA"), ácido docosahexaenoico ("DHA"), ácido estearidónico ("SDA"), ácido eicosapentaenoico ("EPA"), y combinaciones de los mismos. La fuente de ácidos grasos ?-3 puede estar presente en una cantidad para proporcionarle a la composición nutricional de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 g de ácidos grasos ?-3/L, o con aproximadamente 3 g de ácidos grasos ?-3/L.

En una modalidad, el al menos un nucleótido se selecciona del grupo que consiste en una subunidad de ácido desoxirribonucleico ("ADN"), una subunidad de ácido ribonucleico ("ARN"), formas poliméricas de ADN y ARN, ARN de levadura, o combinaciones de los mismos. El al menos un nucleótido puede ser un nucleótido exógeno y puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3.0 g/L.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen un fitonutriente seleccionado del grupo que consiste de flavonoides, compuestos fenólicos aliados, compuestos polifenólicos, terpenoides, alcaloides, compuestos que contienen azufre, o combinaciones de los mismos. El fitonutriente se puede seleccionar del grupo consistente de carotenoides, esteróles vegetales, quercetina, curcumina, limonina o combinaciones de los mismos.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen una fuente de proteínas. La fuente de proteínas puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente el 50% de kcal. La fuente de proteínas se selecciona del grupo que consiste de proteínas basadas en lácteos, proteínas de origen vegetal, proteínas de origen animal, proteínas artificiales, o combinaciones de las mismas. Las proteínas basadas en lácteos pueden ser seleccionadas de entre el grupo consistente en caseína, caseinatos, hidrolizado de caseína, suero de leche, hidrolizados de suero de leche, concentrados de suero de leche, aislados de suero de leche, concentrado de proteína de leche, aislado de proteína de leche, o combinaciones de los mismos. Las proteínas de origen vegetal pueden ser seleccionadas de entre el grupo que consiste en proteína de soya, proteína de chícharo, proteínas de trigo y de trigo fraccionado, proteínas de maíz, proteínas de zeína, proteínas de arroz, proteínas de cañóla, proteínas de avena, proteínas de papa, proteínas de cacahuate, polvo de chícharo verde, polvo de ejotes, espirulina, proteínas de origen vegetal, frijoles, trigo sarraceno, lentejas, legumbres, proteínas unicelulares, o combinaciones de los mismos.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen una fuente de proteínas. La fuente de proteínas puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente el 40% de kcal. La fuente de proteínas se selecciona del grupo que consiste de proteínas basadas en lácteos, proteínas de origen vegetal, proteínas de origen animal, proteínas artificiales, o combinaciones de las mismas. Las proteínas basadas en lácteos pueden ser seleccionadas de entre el grupo consistente en caseína, caseinatos, hidrolizado de caseína, suero de leche, hidrolizados de suero de leche, concentrados de suero de leche, aislados de suero de leche, concentrado de proteína de leche, aislado de proteína de leche, o combinaciones de los mismos. Las proteínas de origen vegetal pueden ser seleccionadas de entre el grupo que consiste en proteína de soya, proteína de chícharo, proteínas de cañóla, proteínas de trigo y de trigo fraccionado, proteínas de maíz, proteínas de zeína, proteínas de arroz, proteínas de avena, proteínas de papa, proteínas de cacahuate, polvo de chícharo verde, polvo de ejotes, espirulina, proteínas de origen vegetal, frijoles, trigo sarraceno, lentejas, legumbres, proteínas unicelulares, o combinaciones de los mismos.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen una fuente de proteínas. La fuente de proteínas puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente el 30% de kcal. La fuente de proteínas se selecciona del grupo que consiste de proteínas basadas en lácteos, proteínas de origen vegetal, proteínas de origen animal, proteínas artificiales, o combinaciones de las mismas. Las proteínas basadas en lácteos pueden ser seleccionadas de entre el grupo consistente en caseína, caseinatos, hidrolizado de caseína, suero de leche, hidrolizados de suero de leche, concentrados, de suero de leche, aislados de suero de leche, concentrado de proteína de leche, aislado de proteína de leche, o combinaciones de los mismos. Las proteínas de origen vegetal pueden ser seleccionadas de entre el grupo que consiste en proteína de soya, proteína de chícharo, proteínas de cañóla, proteínas de trigo y de trigo fraccionado, proteínas de maíz, proteínas de zeína, proteínas de arroz, proteínas de avena, proteínas de papa, proteínas de cacahuate, polvo de chícharo verde, polvo de ejotes, espirulina, proteínas de origen vegetal, frijoles, trigo sarraceno, lentejas, legumbres, proteínas unicelulares, o combinaciones de los mismos.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen un prebiótico seleccionado de entre el grupo que consiste en goma de acacia, glucano alfa, arabinogalactanos, beta glucano, dextranos, fructooligosacáridos, fucosilactosa, galactooligosacáridos, galactomananos, gentiooligosacáridos, glucooligosacáridos, goma de guar, inulina, isomaltooligosacáridos, lactoneotetraosa, lactosacarosa, lactulosa, levano, maltodextrinas, oligosacáridos de la leche, goma guar parcialmente hidrolizada, pecticoligosacáridos, almidones resistentes, almidón retrogradado, sialooligosacáridos, sialilactosa, soyoligosacáridos, alcoholes de azúcar, xilooligosacáridos, sus hidrolizados, o combinaciones de los mismos.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen un probiótico seleccionado del grupo que consiste de los probióticos que incluyen Aerococcus, Aspergillus, Bacteroides, Bifidobactehum, Candida, Clostrídium, Debaromyces, Enterococcus, Fusobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc, Melissococcus, Micrococcus, Mucor, Oenococcus, Pediococcus, Penicillium, Peptostrepococcus, Pichia, Propionibacterium, Pseudocatenulatum, Rhizopus, Saccharomyces, Staphylococcus, Streptococcus, Torulopsis, Weissella, o combinaciones de los mismos.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen un aminoácido adicional seleccionado del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, aspartato, citrulina, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, histidina, hidroxiprolina, hidroxiserina, hidroxitirosina, hidroxilisina, isoleucina, leucina, lisina , metionina, fenilalanina, prolina, serina, taurina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ornitina, o combinaciones de los mismos.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen un antioxidante seleccionado de entre el grupo que consiste en astaxantina, carotenoides, coenzima Q10 ("CoQ10"), flavonoides, glutatión, Goji (licio), hesperidina, lactolicio, lignanos, luteína, licopeno, polifenoles, selenio, vitamina A , vitamina C, vitamina E, zeaxantina, o combinaciones de los mismos.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen una vitamina seleccionada de entre el grupo que consiste en vitamina A, vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina o niacinamida), vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina B6 (piridoxina, piridoxal o piridoxamina, o clorhidrato de piridoxina), vitamina B7 (biotina), vitamina B9 (ácido fólico) y vitamina B12 (diversas cobalaminas; la cianocobalamina comúnmente en suplementos vitamínicos), vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, K1 y K2 (esto es, MK-4, MK-7), ácido fólico, biotina, o combinaciones de los mismos.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen un mineral seleccionado del grupo que consiste en boro, calcio, cromo, cobre, yodo, hierro, magnesio, manganeso, molibdeno, níquel, fósforo, potasio, selenio, silicio, estaño, vanadio, zinc, o combinaciones de los mismos.

En otra modalidad, se proporcionan métodos de la fabricación de una composición nutricional. Los métodos incluyen proporcionar citrulina en una cantidad de aproximadamente 2 g/L a aproximadamente 5.5 g/L, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, y mezclar la citrulina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos to-3 para formar una composición nutricional. La citrulina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2.5 g/L a aproximadamente 4 g/L.

En aún otra modalidad, se proporcionan métodos para modular los efectos que agotan la arginina de las células supresoras de origen mieloide, en un individuo que necesita de la misma. Los métodos incluyen proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de citrulina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, y la administración de la composición nutricional al individuo. En una modalidad, la citrulina puede estar presente en una cantidad suprafisiológica. La citrulina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2 g/L a aproximadamente 5.5 g/L, o de aproximadamente 2.5 g/L a aproximadamente 4 g/L.

En todavía otra modalidad, se proporcionan métodos para modular los efectos que agotan la arginina de las células supresoras de origen mieloide, en un individuo que necesita de los mismos. Los métodos incluyen proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de arginina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, y la administración de la composición nutricional al individuo. En una modalidad, la arginina puede estar presente en una cantidad suprafisiológica. La arginina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 8 g/L a aproximadamente 24 g/L, o de aproximadamente 12 g/L a aproximadamente 18 g/L.

En aún otra modalidad, se proporcionan métodos para reducir el riesgo de infección en un individuo que ha vivido recientemente una cirugía y/o un traumatismo. Los métodos incluyen proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de citrulina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, y la administración de la composición nutricional al individuo. En una modalidad, la citrulina puede estar presente en una cantidad suprafisiológica. La citrulina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2 g/L a aproximadamente 5.5 g/L, o de aproximadamente 2.5 g/L a aproximadamente 4 g/L.

En aún otra modalidad, se proporcionan métodos para reducir el riesgo de infección en un individuo que ha vivido recientemente una cirugía y/o un traumatismo. Los métodos incluyen proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de arginina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, y la administración de la composición nutricional al individuo. En una modalidad, la arginina puede estar presente en una cantidad suprafisiológica. La arginina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 8 g/L a aproximadamente 24 g/L, o de aproximadamente 12 g/L a aproximadamente 18 g/L.

En todavía otra modalidad, se proporcionan métodos para mejorar la función de los linfocitos T en un individuo que necesita de los mismos. Los métodos incluyen proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de citrulina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, y la administración de la composición nutricional al individuo. En una modalidad, la citrulina puede estar presente en una cantidad suprafisiológica. La citrulina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2 g/L a aproximadamente 5.5 g/L, o de aproximadamente 2.5 g/L a aproximadamente 4 g/L.

En otra modalidad, se proporcionan métodos para mejorar la función de los linfocitos T en un individuo que necesita de los mismos. Los métodos incluyen proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de arginina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, y la administración de la composición nutricional al individuo. En una modalidad, la arginina puede estar presente en una cantidad suprafisiológica. La arginina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 8 g/L a aproximadamente 24 g/L, o de aproximadamente 12 g/L a aproximadamente 18 g/L.

En una modalidad, el individuo ha sufrido de un traumatismo seleccionado del grupo que consiste de abrasiones, contusiones, laceraciones, perforaciones, extirpaciones, amputaciones, evisceraciones, quemaduras, trauma quirúrgico, o combinaciones de los mismos.

Una ventaja de la presente divulgación es proporcionar composiciones nutricionales mejoradas.

Otra ventaja de la presente divulgación es proporcionar composiciones nutricionales que incrementan los niveles de arginina in vivo.

Todavía otra ventaja de la presente divulgación es proporcionar composiciones nutricionales que reducen los efectos que agotan la arginina de las células supresoras de origen mieloide.

Aún otra ventaja más de la presente divulgación es proporcionar composiciones nutricionales que mejoran la función de las células T.

Otra ventaja de la presente divulgación es proporcionar composiciones nutricionales que reducen el riesgo de infección después de una cirugía o un traumatismo.

Aún otra ventaja de la presente divulgación es proporcionar composiciones nutricionales que reducen la gravedad de la infección después de una cirugía o un traumatismo.

Las características y ventajas adicionales se describen en el presente documento, y serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Como se usa en este documento, "aproximadamente" se entiende que se refiere a números en un rango de números. Por otra parte, debe entenderse que todos los rangos numéricos en este documento incluyen todo número entero, total o fracciones dentro del rango.

Tal como se utiliza aquí, el término "aminoácido" se entiende que incluye uno o más aminoácidos. El aminoácido puede ser, por ejemplo, alanina, arginina, asparagina, aspartato, citrulina, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, histidina, hidroxiprolina, hidroxiserina, hidroxitirosina, hidroxilisina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina , taurina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ornitina, o combinaciones de los mismos.

Como se usa en este documento "animal" incluye, pero no se limita a, mamíferos que incluyen pero no se limitan a, roedores, mamíferos acuáticos, animales domésticos tales como perros y gatos, animales de granja tales como ovejas, cerdos, vacas y caballos y los seres humanos. En donde se utilizan los términos "animal" o "mamífero" o sus plurales se contempla que también se aplica a cualesquier animales que sean aptos del efecto exhibido o destinado a ser exhibido por el contexto del pasaje.

Tal como se utiliza aquí, el término "antioxidante" se entiende que incluye una cualquiera o más de diversas sustancias tales como beta-caroteno (un precursor de la vitamina A), vitamina C, vitamina E, y selenio, que inhiben la oxidación o las reacciones promovidas por las especies reactivas del oxígeno ("ROS") y otras especies de radicales y no radicales. Además, los antioxidantes son moléculas capaces de ralentizar o prevenir la oxidación de otras moléculas. Los ejemplos no limitantes de antioxidantes incluyen astaxantina, carotenoides, coenzima Q10 ("CoQ10"), flavonoides, glutatión, Goji (licio), hesperidina, lacto licio, lignanos, luteína, licopeno, polifenoles, selenio, vitamina A, vitamina C, vitamina E, zeaxantina, o combinaciones de los mismos.

Como se usa en este documento, "nutrición completa" incluye productos nutricionales y composiciones que contienen los tipos y niveles suficientes de macronutrientes (proteínas, grasas e hidratos de carbono) y micronutrientes suficientes para ser una única fuente de nutrición para el animal al que se le están administrando. Los pacientes pueden recibir el 100% de sus necesidades nutricionales de tales composiciones nutricionales completas.

Como se usa en el presente documento, "cantidad eficaz" es una cantidad que previene una deficiencia, trata una enfermedad o condición médica en un individuo o, más en general, reduce los síntomas, maneja la progresión de las enfermedades o proporciona un beneficio nutricional, fisiológico o médico al individuo. Un tratamiento puede estar relacionado con el paciente o el médico.

Si bien los términos "individuo" y "paciente" se utilizan a menudo en este documento para referirse a un ser humano, la invención no está tan limitada. En consecuencia, los términos "individuo" y "paciente" se refieren a cualquier animal, mamífero o humano con o en riesgo de una enfermedad, que pueda beneficiarse del tratamiento.

Como se usa en este documento, las fuentes de ácidos grasos ?-3 incluyen, por ejemplo, aceite de pescado, krill, fuentes vegetales de ?-3, linaza, nuez, y algas. Los ejemplos de ácidos grasos ?-3 se pueden seleccionar del grupo que consiste de ácido alfa-linolénico ("ALA"), ácido docosahexaenoico ("DHA"), ácido estearidónico ("SDA"), ácido eicosapentaenoico ("EPA"), o combinaciones de los mismos.

Como se usa aquí, "microorganismos de calidad alimenticia" significa microorganismos que se utilizan y por lo general se consideran seguros para su uso en alimentos.

Como se usa en este documento, "nutrición incompleta" incluye productos nut icionales o composiciones que no contienen los tipos y niveles suficientes de macronutrientes (proteínas, grasas e hidratos de carbono) o micronutrientes suficientes para ser una única fuente de nutrición para el animal al que se le están administrando. Las composiciones nutricionales parciales o incompletas, se pueden utilizar como un complemento nutricional.

Como se usa en este documento, "las administraciones a largo plazo" son preferiblemente las administraciones continuas por más de 6 semanas. De manera alternativa, "las administraciones a corto plazo" como se usa en este documento, son las administraciones preferentemente continuas por menos de 6 semanas.

Como se usa en este documento, "mamífero" incluye, pero no se limita a, roedores, mamíferos acuáticos, animales domésticos tales como perros y gatos, animales de granja tales como ovejas, cerdos, vacas y caballos, y seres humanos. Donde se usa el término "mamífero", se contempla que también se aplica a otros animales que sean aptos del efecto exhibido o destinado a ser exhibido por el mamífero.

El término "microorganismo" se entiende que incluye bacterias, levaduras y/u hongos, un medio de crecimiento celular con el microorganismo, o un medio de crecimiento celular en el que se cultivó el microorganismo.

Como se usa en este documento, el término "minerales" se entiende que incluye boro, calcio, cromo, cobre, yodo, hierro, magnesio, manganeso, molibdeno, níquel, fósforo, potasio, selenio, silicio, estaño, vanadio, zinc, o combinaciones de los mismos.

Como se utiliza en este documento, un microorganismo "no replicante" significa que no hay células viables y/o unidades formadoras de colonias que puedan ser detectadas por métodos clásicos de cultivo en platinas. Tales métodos clásicos de cultivo en platinas se resumen en el libro de microbiología: James Monroe Jay, et al., Modern food microbiology, 7a edición, Springer Science, Nueva York, N. Y. p. 790 (2005). Típicamente, la ausencia de células viables se puede mostrar de la siguiente manera: ninguna colonia visible en las placas de agar o no hay aumento de turbidez en el medio líquido de crecimiento, después de la inoculación con diferentes concentraciones de preparaciones bacterianas (muestras 'no replicantes'), y la incubación en condiciones apropiadas (atmósfera aeróbica y/o anaerobia durante al menos 24 horas). Por ejemplo, las bifidobacterias como Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis y Bifidobacterium breve, o los lactobacilos, como Lactobacillus paracasei y Lactobacillus rhamnosus, pueden volverse no replicantes mediante tratamiento térmico, en particular, el tratamiento térmico de baja temperatura/tiempo prolongado.

Como se utiliza en este documento, un "nucleótido" se entiende que sea una subunidad de ácido desoxirribonucleico ("ADN"), ácido ribonucleico ("ARN"), ARN polimérico, ADN polimérico, o combinaciones de los mismos. Es un compuesto orgánico formado por una base nitrogenada, una molécula de fosfato y una molécula de azúcar (desoxirribosa en ADN y ribosa en ARN). Los monómeros nucleótidos individuales (unidades individuales) están unidos entre sí para formar polímeros o cadenas largas. Los nucleótidos exógenos se proporcionan expresamente mediante los suplementos dietéticos. El nucleótido exógeno puede estar en una forma monomérica tal como, por ejemplo, 5'-monofosfato de adenosina ("5'-AMP"), 5'-monofosfato de guanosina ("5'-GMP"), 5'-monofosfato de citosina ("5'-CMP "), 5'-monofosfato de uracilo (" 5'-UMP "), 5'-monofosfato de inosina (" 5'-IMP "), 5'-monofosfato de Timina (" 5'-TMP "), o combinaciones de los mismos. El nucleótido exógeno también puede estar en una forma polimérica tal como, por ejemplo, un ARN intacto. Puede haber múltiples fuentes de la forma polimérica tal como, por ejemplo, ARN de levadura.

"Productos nutricionales," o "composiciones nutricionales," tal como se utiliza en este documento, se entiende que incluyen cualquier número de ingredientes adicionales opcionales, incluidos los aditivos alimenticios convencionales (sintéticos o naturales), por ejemplo, uno o más acidulantes, espesantes adicionales, tampones o agentes para ajuste del pH, agentes quelantes, colorantes, emulsificantes, excipiente, agentes de sabor, minerales, agentes osmóticos, un vehículo farmacéuticamente aceptable, conservadores, estabilizadores, azúcar, edulcorantes, texturizantes, y/o vitaminas. Los ingredientes opcionales se pueden añadir en cualquier cantidad adecuada. Los productos o composiciones nutricionales pueden ser una fuente de nutrición completa o pueden ser una fuente de nutrición incompleta.

Tal como se utiliza en este documento, el término "paciente" se entiende que incluye un animal, especialmente un mamífero, y más especialmente un ser humano que está recibiendo o está destinado a recibir el tratamiento, como se define en este documento.

Como se usa aquí, "fitoquímicos" o "fitonutrientes" son compuestos no nutritivos que se encuentran en muchos alimentos. Los fitoquímicos son los alimentos funcionales que tienen beneficios para la salud más allá de la nutrición básica, son compuestos promotores de la salud que provienen de fuentes vegetales, y pueden ser naturales o purificados. "Fitoquímicos" y "fitonutrientes" se refiere a cualquier producto químico producido por una planta que imparte uno o más beneficios para la salud del usuario. Ejemplos no limitativos de fitoquímicos y fitonutrientes incluyen los que son: i) compuestos fenólicos que incluyen monofenoles (tales como, por ejemplo, apiol, carnosol, carvacrol, dilapiol, rosmasol); flavonoides (polifenoles) incluyendo flavonoles (tal como, por ejemplo, quercetina, fingerol, kaempferol, miricetina, rutina, ¡soramnetina), flavanonas (tales como, por ejemplo, fesperidina, naringenina, silibina, eriodictiol), flavonas (tal como, por ejemplo , apigenina, tangeritina, luteolina), flavan-3-oles (tales como, por ejemplo, catequinas, (+)-catequina, (+)-galocatequina, (-)-epicatequina, (-)-epigalocatequina (-) - galato de epigalocatequina (EGCG), (-)-epicatequina 3-galato, teaflavina, teaflavina-3-galato, teaflavina-3'-galato, teaflavina-3, 3'-digalato, terubiginas), antocianinas (flavonales) y antocianidinas (tales como, por ejemplo, pelargonidina, peonidina, cianidina, delfinidina, malvidina, petunidina), las ¡soflavonas (fitoestrógenos) (tales como, por ejemplo, daidzeína (formononetina), la genisteína (biochanina A), gliciteína), dihidroflavonoles, chalconas, cumestanos (fitoestrógenos ), y cumestrol; Ácidos fenólicos (tales como: Ácido elágico, ácido gálico, ácido tánico, vainillina, curcumina); ácidos hidroxicinámicos (tales como, por ejemplo, ácido caféico, ácido clorogénico, ácido cinámico, ácido ferúlico, cumarina); lignanos (fitoestrógenos), silimarina, secoisolariciresinol, pinoresinol y lariciresinol); ásteres de tirosol (tales como, por ejemplo, tirosol, hidroxitirosol, oleocantal, oleuropeína); estilbenoides (tales como, por ejemplo, el resveratrol, pteroestilbeno, piceatanol) y punicalaginas; ii) terpenos (isoprenoides) que incluyen carotenoides (tetraterpenoides) que incluyen carotenos (como, por ejemplo, alfa-caroteno, beta-caroteno, gamma-caroteno, delta-caroteno, licopeno, neurosporeno, fitoflueno, fitoeno), y xantofilas (tales como, por ejemplo, cantaxantina, criptoxantina, aeaxantina, astaxantina, luteína, rubixantina); monoterpenos (tales como, por ejemplo, limoneno, alcohol perílico); saponinas; lípidos que incluyen: fitoesteroles (tales como, por ejemplo, campesterol, beta-sitosterol, gamma sitosterol, estigmasterol), tocoferoles (vitamina E), y ácidos grasos ?-3, -6, y -9 (tales como, por ejemplo, ácido gamma-linolénico); triterpenoides (tales como, por ejemplo, ácido oleanólico, ácido ursólico, ácido betulínico, ácido morónico); iii) betalainas que incluyen betacianinas (tales como: betanina, isobetanina, probetanina, neobetanina); y betaxantinas (versiones no glucosídicas) (tales como, por ejemplo, indicaxantina, y vulgaxantina); iv) organosulfurados, que incluyen, por ejemplo, ditioletiones (isotiocianatos) (tales como, por ejemplo, el sulforafano); y tiosulfonatos (compuestos alio) (tales como, por ejemplo, trisulfuro de metil alilo, y sulfuro de dialilo), índoles, glucosinolatos, que incluyen, por ejemplo, indol-3-carbinol; sulforafano; 3,3'-diindolilmetano; sinigrina; alicina; aliina; alil isotiocianato; piperina; sulfóxido de tiopropanal; v) inhibidores de la proteína, que incluyen, por ejemplo, inhibidores de la proteasa; vi) otros ácidos orgánicos que incluyen ácido oxálico, ácido fítico (hexafosfato de inositol); ácido tartárico; y ácido anacárdico; o vii) combinaciones de los mismos.

Tal como se utiliza en esta divulgación y las reivindicaciones adjuntas las formas singulares "un", "uno", "una", "la" y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto , indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un polipéptido" incluye una mezcla de dos o más polipéptidos, y similares.

Como se usa en este documento, un "prebiótico" es una sustancia alimenticia que promueve selectivamente el crecimiento de bacterias beneficiosas o inhibe el crecimiento o la adhesión a la mucosa de bacterias patógenas en los intestinos. No son desactivados en el estómago y/o intestino superior o absorbidos en el tracto gastrointestinal de la persona que los ingiere, sino que son fermentados por la microflora gastrointestinal y/o por los probióticos. Los prebióticos son, por ejemplo, definidos por Glenn R. Gibson y Marcel B. Roberfroid, en "Modulación dietética de la microbiota del colon humano: introducción del concepto de prebióticos", J. Nutr. 1995 125: 1401-12. Ejemplos no limitantes de los prebióticos incluyen goma de acacia, alfa glucano, arabinogalactanos, beta glucano, dextranos, fructooligosacáridos, fucosilactosa, galactooligosacáridos, galactomananos, gentiooligosacáridos, glucooligosacáridos, goma de guar, inulina, isomaltooligosacáridos, lactoneotetraosa, lactosacarosa, lactulosa, levano, maltodextrinas, oligosacáridos de leche, goma guar parcialmente hidrolizada, pecticoligosacáridos, almidones resistentes, almidón retrogradado, sialooligosacáridos, sialilactosa, soyoligosacáridos, alcoholes de azúcar, xilooligosacáridos, o sus hidrolizados, o combinaciones de los mismos.

Como se usa en este documento, los microorganismos probióticos (en lo sucesivo, "probióticos") son microorganismos de calidad alimenticia (vivos, incluyendo semiviables o debilitados, y/o no replicantes), metabolitos, preparaciones de células microbianas o componentes de células microbianas que podrían conferir beneficios para la salud del huésped cuando se administran en cantidades adecuadas, más específicamente, que afectan beneficiosamente a un huésped mejorando su equilibrio microbiano intestinal, dando lugar a efectos sobre la salud o el bienestar del huésped. Véase, Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al., Probióticos: ¿cómo deberían ser definidos?, Trends Food Sci. Technol. 1999:10, 107-10. En general, se cree que estos microorganismos inhiben o influyen en el crecimiento y/o metabolismo de las bacterias patógenas en el tracto intestinal. Los probióticos también pueden activar la función inmune del huésped. Por esta razón, ha habido muchos planteamientos diferentes que incluyen probióticos en los productos alimenticios. Los ejemplos no limitantes de probióticos incluyen Aerococcus, Aspergillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Candida, Clostridium, Debaromyces, Enterococcus, Fusobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc, Melissococcus, Micrococcus, Mucor, Oenococcus, Pediococcus, Penicillium, Peptostrepococcus, Pichia, Propionibacterium, Pseudocatenulatum, Rhizopus, Saccharomyces, Staphylococcus, Streptococcus, Torulopsis, Weissella, o combinaciones de los mismos.

Como se usa en este documento, un "alimento entero procesado" es un alimento entero que ha sido modificado a partir de su estado natural o preparado y está en un estado tal que se puede colocar en una formulación de tubo de alimentación.

Los términos "proteína" "péptido", "oligopéptidos" o "polipéptido", como se usan en este documento, se entiende que se refieren a cualquier composición que incluye, un solo aminoácido (monómero), dos o más aminoácidos unidos por un vínculo péptido (dipéptido, tripéptido, o polipéptido), colágeno, precursor, homólogo, análogo, mimético, sal, profármaco, metabolito, o fragmento de la misma o combinaciones de los mismos. En aras de la claridad, el uso de cualquiera de los términos anteriores es intercambiable a menos que se especifique lo contrario. Se apreciará que los polipéptidos (o proteínas o péptidos u oligopéptidos) a menudo contienen aminoácidos distintos de los 20 aminoácidos comúnmente referidos como los 20 aminoácidos de origen natural, y que muchos aminoácidos, incluyendo los aminoácidos terminales, pueden ser modificados en un polipéptido dado, ya sea por procesos naturales, tales como la glicosilación y otras modificaciones post-traslacionales, o mediante técnicas de modificación química que son bien conocidas en la técnica. Entre las modificaciones conocidas que pueden estar presentes en los polipéptidos de la presente invención se incluyen, pero no se limitan a, acetilación, acilación, ribosilación de ADP, amidación, unión covalente de un flavonoide o una fracción hemo, unión covalente de un polinucleótido o de un derivado de un polinucleótido, unión covalente de un lípido o derivado de un lípido, unión covalente de fosfatidilinositol, entrecruzamiento, ciclación, formación de enlaces disulfuro, desmetilación, formación de reticulaciones covalentes, formación de cistina, formación de piroglutamato, formilación, gamma-carboxilación, glucosilación, glicosilación, glicosilfosfatidil inositol ("GPI") formación de anclaje a la membrana, hidroxilación, yodación, metilación, miristoilación, oxidación, procesamiento proteolítico, fosforilación, prenilación, racemización, selenoilación, sulfatación, adición mediada por transferencia de ARN de aminoácidos a polipéptidos tales como arginilación, y ubiquitinación. El término "proteína" también incluye "proteínas artificiales" que se refieren a polipéptidos lineales o no lineales, que consisten en repeticiones alternas de un péptido.

Los ejemplos no limitantes de proteínas incluyen proteínas basadas en lácteos, proteínas de origen vegetal, proteínas de origen animal y proteínas artificiales. Las proteínas basadas en lácteos pueden ser seleccionadas de entre el grupo consistente en caseína, caseinatos, hidrolizado de caseína, suero de leche, hidrolizados de suero de leche, concentrados de suero de leche, aislados de suero de leche, concentrado de proteína de leche, aislado de proteína de leche, o combinaciones de los mismos. Las proteínas de origen vegetal incluyen, por ejemplo, proteína de soya (por ejemplo, todas las formas incluyendo concentrada y aislada), proteína de chícharo (por ejemplo, todas las formas incluyendo concentrada y aislada), proteína de cañóla (por ejemplo, todas las formas incluyendo concentrada y aislada), otras proteínas vegetales que comercialmente son proteínas de trigo y de trigo fraccionado, maíz y sus fracciones incluyendo zeína, arroz, avena, papa, cacahuate, y cualesquier proteínas derivadas de frijoles, trigo sarraceno, lentejas y legumbres, proteínas unicelulares, o combinaciones de los mismos. Las proteínas de origen animal pueden ser seleccionados del grupo que consiste de carne de vacuno, aves de corral, pescado, cordero, mariscos, o combinaciones de los mismos.

Todos los intervalos de dosificación contenidos en esta solicitud pretenden incluir todos los números enteros o fracciones, contenidos dentro de dicho intervalo.

Como se usa en este documento, un "simbiótico" es un suplemento que contiene tanto un prebiótico y un probiótico que trabajan juntos para mejorar la microflora del intestino.

Como se usa en este documento, los términos "tratamiento", "tratar" y "para aliviar" incluyen tanto el tratamiento profiláctico o preventivo (que previene y/o retrasa el desarrollo de una afección o trastorno patológicos específicos) y curativo, terapéutico o tratamiento modificador de la enfermedad, incluidas las medidas terapéuticas que curen, disminuyan la velocidad, disminuyan los síntomas de, y/o cese la progresión de una afección o trastorno patológicos diagnosticados; y el tratamiento de los pacientes en riesgo de contraer una enfermedad o sospechosos de haber contraído una enfermedad, así como los pacientes que están enfermos o han sido diagnosticados como si sufrieran de una enfermedad o afección médica. El término no implica necesariamente que un sujeto sea tratado hasta la recuperación total. Los términos "tratamiento" y "tratar" también se refieren al mantenimiento y/o fomento de la salud en un individuo que no padece una enfermedad, pero que puede ser susceptible a la aparición de un estado poco saludable, tales como el desequilibrio de nitrógeno o la pérdida de masa muscular. Los términos "tratamiento", "tratar" y "para aliviar" también están destinados a incluir la potenciación o de otra manera la mejora de una o más medidas profilácticas o terapéuticas primarias. Los términos "tratamiento", "tratar" y "para aliviar" pretenden incluir además el tratamiento dietético de una enfermedad o condición o el tratamiento dietético para la profilaxis o prevención de una enfermedad o condición.

Como se usa en este documento, una "alimentación por sonda" es un producto o composición nutricional completo o incompleto que se administra al sistema gastrointestinal de un animal, que no sea a través de la administración oral, incluyendo, pero no limitado a un tubo nasogástrico, un tubo orogástrico, sonda gástrica, tubo de yeyunostomía ("tubo-J"), la gastrostomía endoscópica percutánea ("PEG"), puerto, tal como un puerto de la pared del pecho que proporciona acceso al estómago, yeyuno y otros puertos de acceso adecuados.

Tal como se utiliza aquí, el término "vitamina" se entiende que incluye cualquiera de las diversas sustancias orgánicas solubles en grasa o solubles en agua (ejemplos no limitantes incluyen vitamina A, vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina o niacinamida), vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina B6 (piridoxina, piridoxal o piridoxamina, o clorhidrato de piridoxina), vitamina B7 (biotina), vitamina B9 (ácido fólico) y vitamina B12 (diversas cobalaminas; cianocobalamina comúnmente en los suplementos vitamínicos), vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, K1 y K2 (esto es, MK-4, MK-7), ácido fólico y biotina), esenciales en pequeñas cantidades para el crecimiento normal y la actividad del cuerpo y obtenida de forma natural a partir de alimentos vegetales y animales o sintéticamente, provitaminas, derivados, análogos.

La presente divulgación se refiere a composiciones nutricionales que se formulan para incrementar la función de las células T, incrementar la producción de óxido nítrico y disminuir el riesgo y la gravedad de la infección después de la cirugía y/o el traumatismo. La presente divulgación también se relaciona con métodos para hacer y usar la misma. En una modalidad general, las composiciones nutricionales incluyen una fuente de ácidos grasos ?-3, nucleótidos, y citrulina. Los métodos incluyen administrarle a un individuo composiciones nutricionales incluyendo una fuente de ácidos grasos o 3, nucleótidos, y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en arginina, citrulina, o combinaciones de los mismos. Con respecto a la presente divulgación, el solicitante ha encontrado sorprendentemente que las composiciones que tienen una fuente de ácidos grasos ?-3, nucleótidos, y un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en arginina, citrulina, o combinaciones de los mismos, proporcionan un efecto sinérgico que tras la ingestión es capaz de modular los efectos que agotan la arginina de las células supresoras de origen mieloide después de la cirugía y/u otro traumatismo. La deficiencia de arginina comúnmente se desarrolla después de la cirugía y/u otro traumatismo, como resultado de los cambios fisiológicos por la agresión infligida en el cuerpo. La deficiencia de arginina se cree que es el resultado del incremento de la destrucción de la arginina por las células supresoras de origen mieloide ("CSOM") que emiten arginasa 1. Las CSOM son una población heterogénea de progenitores mieloides tempranos, granulocitos inmaduros, macrófagos, y células dendríticas en diferentes etapas de diferenciación. Estas células tienen la capacidad de suprimir tanto las actividades citotóxicas de los linfocitos citolíticos naturales ("NK") y los linfocitos T citolíticos naturales NKT, y la respuesta inmune adaptativa mediada por las células T CD4+ y CD8+. Las CSOM son inducidas por citoquinas proinflamatorias y se encuentran en mayor número en condiciones patológicas infecciosas e inflamatorias. Pueden acumularse en la sangre, la médula ósea y los órganos linfoides secundarios, pueden expandirse durante el cáncer, la inflamación y la infección, y tienen una notable capacidad para suprimir las respuestas de las células T. Estas células constituyen un componente único del sistema inmune que regula las respuestas inmunes en individuos sanos y en el contexto de diversas enfermedades.

Después de la cirugía y/u otro trauma, la deficiencia de arginina puede causar la disfunción de las células T (linfocitos T) y disminuir la producción de óxido nítrico, lo que, a su vez, aumenta el riesgo de infección. Si se produce la infección, la gravedad de la infección también se puede incrementar de manera radical. Sin embargo, el solicitante ha encontrado sorprendentemente, que la administración de una composición nutricional que tiene un aminoácido tal como arginina o citrulina, una fuente de ácidos grasos ?-3, y al menos un nucleótido a un individuo que ha experimentado un traumatismo (por ejemplo, cirugía u otro traumatismo) mejora la función de las células T y disminuye el riesgo de infección después de un traumatismo. Aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría, el solicitante cree que los nucleótidos dietéticos ayudan a incrementar la disponibilidad de arginina a través de la regulación de la emisión de arginasa 1 y/o la regulación de las células supresoras de origen mieioide. A través de este mecanismo, las composiciones nutricionales y los métodos de la presente divulgación son capaces de superar las deficiencias de arginina observadas después de la cirugía/el traumatismo, modular los efectos de las células supresoras de origen mieioide, restaurar la homeostasis de la arginina y, por lo tanto, mejorar la función de las células T. Esta mejora en la función de las células T disminuye el riesgo y la gravedad de la infección después de la cirugía/el traumatismo.

La arginina tiene muchos efectos en el cuerpo que incluyen, entre otros, la modulación de la función inmune, la curación de heridas, la secreción de hormonas, el tono vascular, sensibilidad a la insulina, y la función endotelial. La arginina se metaboliza en citrulina y óxido nítrico ("NO") a través de la enzima óxido nítrico sintasa ("NOS"). Sin embargo, sólo una parte de la arginina consumida por un individuo permanece disponible para la metabolización a NO. Hasta el 60% de la arginina ingerida se metaboliza en el hígado por la arginasa antes de entrar en la circulación, donde cualquier arginina restante puede ser metabolizada a citrulina y NO. En consecuencia, se requiere la ingestión de una gran cantidad de un suplemento alimenticio rico en arginina con el fin de proporcionar una cantidad eficaz de arginina a un individuo que se ha sufrido una cirugía u otro traumatismo. Esto limita la utilidad de la arginina para una respuesta inmune adecuada al traumatismo.

Una fuente alternativa para la arginina es la producción endógena de arginina a partir del aminoácido citrulina. Esta ruta contribuye con alrededor del 20% de la producción de arginina de todo el cuerpo. La citrulina es un precursor de la L-arginina y se produce en el intestino. Así como la arginina se convierte en NO y citrulina, la L-citrulina se convierte en arginina en las mitocondrias a través de una parte del ciclo de la urea. La mayoría de la L-citrulina en circulación se convierte en los ríñones, que están compuestos de tejido metabólicamente muy activo. Como tal, la L-citrulina que circula en el torrente sanguíneo se convierte primero en arginina y luego en las células en citrulina y NO. Además, la citrulina entra en la circulación sin ser metabolizada por el hígado, con una conversión casi completa en arginina en los ríñones. Por lo tanto, se requieren cantidades más pequeñas de citrulina para proporcionarle al cuerpo cantidades eficaces de arginina in vivo. Por otra parte, la ingestión de citrulina, o un precursor de la citrulina, por lo tanto, es capaz de proporcionar muchas de las mismas ventajas que la ingestión de arginina, incluyendo, por ejemplo, la modulación de la función inmune, la curación de heridas, la secreción de hormonas, el tono vascular, sensibilidad a la insulina, y la función endotelial, pero con menores cantidades.

De manera significativa, la conversión de L-citrulina en arginina se produce continuamente, siempre y cuando la L-citrulina esté circulando en el torrente sanguíneo. Como resultado, la L-citrulina circulante hace que sea posible mantener elevadas concentraciones de arginina a lo largo del tiempo, que a su vez hace que sea posible mantener una modulación constante de las células supresoras de origen mieloide. En consecuencia, la administración de L-citrulina se puede usar para superar las deficiencias de arginina observadas después de la cirugía/el traumatismo, modular los efectos de las células supresoras de origen mieloide, restaurar la homeostasis de la arginina y, por lo tanto, mejorar la función de las células T. Esta mejora en la función de las células T disminuye el riesgo y la gravedad de la infección después de la cirugía el traumatismo. Por lo tanto, la administración de citrulina en lugar de arginina podría permitir un mayor beneficio en la curación de heridas.

Las presentes composiciones nutricionales pueden ser administradas en un bolo grande, o en varias tomas al día. Un día completo de alimentación para las composiciones nutricionales de la presente divulgación, puede ser de aproximadamente 1000 kcal a aproximadamente 2000 kcal. En una modalidad, una alimentación de un día completo de las presentes composiciones nutricionales es de aproximadamente 1500 kcal. Como tal, con 1 .0 kcal/mL, las presentes composiciones nutricionales pueden ser administradas en una cantidad de aproximadamente 1500 mL por día. El experto en la técnica apreciará, sin embargo, que las presentes composiciones nutricionales se pueden administrar de acuerdo con regímenes de alimentación que se adapten para satisfacer las necesidades específicas de los individuos que consumen las composiciones. Por otra parte, una porción, o un tamaño de porción, tal como se utiliza en este documento, es de alrededor de 8 onzas.

La citrulina puede proporcionarse en las composiciones nutricionales en una cantidad de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 g por porción. En una modalidad, la composición nutricional es un suplemento nutricional oral. Las composiciones nutricionales se pueden administrar de manera que le proporcionen a un individuo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 g de citrulina por día. En una modalidad, las composiciones nutricionales se pueden administrar de manera que le proporcionen a un individuo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 g de citrulina por día.

Las composiciones nutricionales pueden incluir además fuentes de ácidos grasos ?-3 y/o ?-6. Ejemplos de fuentes de ácidos grasos a 3 incluyen, por ejemplo, aceite de pescado, krill, fuentes vegetales de ?-3, linaza, nuez, y algas. Los ejemplos no limitativos de ácidos grasos ?-3 incluyen ácido alfa-linolénico ("ALA"), ácido docosahexaenoico ("DHA"), ácido estearidónico ("SDA"), y ácido eicosapentaenoico ("EPA"). Los ejemplos no limitativos de ácidos grasos ?-6 incluyen ácido linoleico ("LA"), ácido araquidónico ("ARA"). Una relación de ácidos grasos ?-6 a ?-3 puede estar entre aproximadamente 1 :1 y 2:1. En una modalidad, la relación de ácidos grasos ?-6 a ?-3 es de aproximadamente 1.5:1 .

Las fuentes de ácidos grasos ?-3 deben ser proporcionadas en cantidades suficientes para proporcionarle a las composiciones nutricionales ácidos grasos o-3 en una cantidad de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g por porción. En una porción de dosis baja de, por ejemplo, una composición nutricional que es un suplemento nutricional oral, los ácidos grasos ?-3 pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0.5 g. En una porción de dosis alta de, por ejemplo, una composición nutricional que es un suplemento nutricional oral, los ácidos grasos ?-3 pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 1 g a aproximadamente 1.5 g. Las composiciones nutricionales se pueden administrar a un individuo de una manera tal que le proporcionen al individuo de aproximadamente 2 g a 5 g de ácidos grasos ?-3 por día. En una modalidad, las composiciones nutricionales se le administran a un individuo de manera que le proporcionen al individuo aproximadamente 3g de ácidos grasos ?-3 por día.

Las composiciones nutricionales de la presente divulgación proporcionan nucleótidos. Como un componente del trifosfato de adenosina y las moléculas asociadas, los nucleótidos también son necesarios para el metabolismo energético. La demanda de nucleótidos es más alta en los tejidos con renovación celular rápida, tales como el intestino y las células inmunes. Los nucleótidos pueden obtenerse a través de la ingesta alimentaria y también a través de la vía de recuperación. La síntesis endógena de nucleótidos, si bien es un proceso que requiere de alta energía, parece ser suficiente en individuos sanos. Sin embargo, la necesidad de nucleótidos exógenos (de fuente alimenticia) se produce durante las situaciones de crecimiento o de estrés, por ejemplo, lesión intestinal, sepsis, estímulo inmunológico, cirugía y/u otro traumatismo. Véase, Kulkarni et al., "The Role of Dietary Sources of Nucleotides in Immune Function: A Review," Journal of Nutrition, pp. 1442S-1446S (1994). Varios sectores de la población, que incluyen a, por ejemplo, los ancianos, las poblaciones pediátricas, los sedentarios y las personas con heridas, pueden beneficiarse en particular de los nucleótidos exógenos.

Aunque la síntesis endógena constituye una fuente importante de nucleótidos, los nucleótidos también se pueden obtener en la forma de nucleoproteínas, presentes de forma natural en todos los alimentos de origen animal y vegetal, que incluyen, por ejemplo, proteínas de origen animal, chícharos, levaduras, frijoles y leche.

Además, las concentraciones de ARN y ADN en los alimentos son dependientes de la densidad celular. Por lo tanto, la carne, el pescado y las semillas tienen un contenido de nucleótidos más alto que la leche, los huevos y las frutas. En consecuencia, las visceras, los mariscos frescos y las leguminosas secas son fuentes ricas de alimento.

Además, los nucleótidos pueden ser benéficos en el control nutricional de la cirugía y/o el traumatismo mediante la mejora de la resistencia a la infección en el sitio de la herida. La suplementación crónica de nucleótidos puede contrarrestar la respuesta hormonal asociada con el estrés fisiológico, lo que resulta en una respuesta inmune mejorada.

También se ha llevado a cabo una amplia experimentación sobre la influencia de los nucleótidos de la dieta sobre la función de los linfocitos y la inmunidad celular en modelos de roedores. Existe evidencia para afirmar que la ausencia de los nucleótidos de la dieta no disminuye de manera significativa las respuestas inmunes específicas y no específicas. Los resultados incluyen la disminución de la maduración y proliferación de las células linfoides en respuesta a los mitógenos, la disminución de la resistencia a la infección bacteriana y fúngica, y el aumento de la supervivencia del aloinjerto.

La diferenciación y la proliferación de linfocitos pueden ser estimuladas por nucleósidos específicos y, a su vez, el metabolismo de los nucleótidos puede estar influenciado por las etapas de activación y función de los linfocitos. Además, la síntesis de novo y la recuperación de las purinas y las pirimidinas se incrementa en los linfocitos estimulados. En apoyo, un marcador establecido para las células T indiferenciadas, desoxinucleotidil transferasa terminal ("TdT"), ha sido identificado en la médula ósea indiferenciada y en los timocitos de roedores alimentados con dietas carentes de nucleótidos.

Los estudios in vitro e in vivo de los roedores con dietas libres de nucleótidos, han demostrado respuestas inmunes mediadas por células suprimidas. Los linfocitos esplénicos a partir de huéspedes libres de nucleótidos, evidenciaron una disminución significativa en la respuesta de proliferación a los mitógenos, disminución de la producción de interleucina-2 ("IL-2") y menores niveles del receptor IL-2 y de los marcadores de superficie Lyt-1 . IL-2 es un factor de crecimiento para los linfocitos, mientras que Lyt-1 es un marcador de la inmunidad auxiliar-inductor de las células T. La hipersensibilidad cutánea retardada también fue menor.

Estas respuestas se revirtieron en gran medida con las adiciones de ARN o uracilo, lo que sugiere un papel formidable para las pirimidinas y/o una capacidad limitada para su recuperación. Además, se mostró que los nucleótidos de la dieta, revierten la respuesta inmune perdida secundaria a la desnutrición proteico-calórica más que las calorías y las proteínas por sí solas. Sin embargo, esta reversión se limita a las pirimidinas.

Las investigaciones sobre el papel de los nucleótidos en la infección bacteriana y fúngica, también han puesto de manifiesto un aumento de la resistencia. Los roedores con dietas que contienen nucleótidos, demostraron una resistencia significativa a la exposición intravenosa de Staphylococcus aureus en comparación con aquellos con dietas libres de nucleótidos. Se observó una disminución de la capacidad a figocitosa S. aureus. Por otra parte, se observó una disminución de los tiempos de supervivencia en los roedores con una dieta libre de nucleótidos, después del estímulo similar con Candida albicans. Las adiciones de ARN o uracilo, pero no de adenina, mostraron un incremento en el tiempo de supervivencia.

Los efectos inmunosupresores de las dietas libres de nucleótidos también han producido una supervivencia prolongada del aloinjerto cardiaco en roedores, así como la inmunosupresión sinérgica con ciclosporina A. Estos resultados evidencian una influencia en el número y la función de las células T-auxiliares. Se han propuesto varios mecanismos de acción para explicar estos resultados. Se cree que la restricción de los nucleótidos exógenos influye en la fase inicial de procesamiento del antígeno y la proliferación de linfocitos mediante la acción sobre el T-auxiliar-inductor como se evidencia por el aumento de los niveles de TdT en los órganos linfoides primarios. Esto también sugiere la supresión de la respuesta no comprometida de los linfocitos T. Además, la restricción de nucleótidos puede causar un paro de los linfocitos T en la fase G del ciclo celular, inhibiendo así la transición de los linfocitos a la fase S en señales inmunológicas necesarias ilícitas. La restricción de nucleótidos también puede disminuir la actividad citolítica de las células NK y disminuir la actividad de los macrófagos.

Los nucleótidos de la dieta o exógenos también pueden modular la producción de anticuerpos mediada por las células T auxiliares. Una revisión de los estudios que investigan las acciones de los nucleótidos sobre la respuesta inmune humoral, identificó efectos en modelos animales in vitro e in vivo, así como acciones in vitro en sistemas humanos. Los resultados in vitro en células esplénicas de roedores cebados con antígenos dependientes de células T mostraron aumentos significativos en el número de células productoras de anticuerpos en el ARN de levadura que contiene cultivos. Las adiciones de ARN a las cepas normales demostraron resultados similares y fueron anuladas por el agotamiento de las células T. Por lo tanto, el anticuerpo no aumentó en respuesta a los antígenos independientes de las células T o a la activación policlonal de células B. La respuesta de anticuerpos específica del ARN de levadura se atribuyó a los nucleótidos.

También se ha demostrado que la producción de inmunoglobulina aumenta en células mononucleares en in vitro de sangre periférica humana adulta, en respuesta al antígeno y a los estímulos dependientes de las células T. Específicamente, esto involucraba el aumento de la producción de inmunoglobulina M ("IgM") y G ("IgG"). Aumentó la producción de IgM en las células mononucleares de cordón umbilical inmaduras funcionales, en respuesta también a los estímulos dependientes de las células T.

En consecuencia, en un estado de deficiencia de nucleótidos, los nucleótidos de la dieta incorporados podrían potencialmente ejercer efectos inmunes similares in vivo. La respuesta de los anticuerpos al antígeno dependiente de las células T se suprimió en los roedores mantenidos con dietas libres de nucleótidos durante períodos prolongados, y la función inmune se restauró rápidamente con la suplementación de nucleótidos. Sin embargo, la mezcla utilizada para la suplementación no mostró ningún efecto en la producción de anticuerpos in vitro a los antígenos dependientes de antígeno sugestivos de efectos nucleótidos sobre la respuesta inmune local, específica. Además, se observaron aumentos significativos en los números de células secretoras de inmunoglobulina específicas de antígeno, en células esplénicas de roedores en presencia de nucleótidos. Las adiciones de AMP, GMP o UMP también se han traducido en un aumento de la respuesta de IgG en los roedores. El GMP también ha demostrado aumentar la respuesta IgM. Los estudios en recién nacidos prematuros con las fórmulas suplementadas con nucleótidos, revelaron un aumento de los niveles circulantes de IgM e IgA en los tres primeros meses de vida, así como una mayor concentración de IgG específica contra a-caseína y ß-lactoglobulina en el primer mes de vida. Los niveles IgG específicos contra antígenos de baja respuesta también pueden aumentar en los niños normales que reciben fórmulas que contienen nucleótidos de la dieta.

Mecánicamente, las observaciones in vitro e in vivo fueron pensadas para involucrar efectos nucleótidos sobre las células T-auxiliares con la presentación de antígenos, modulaciones mediante interacciones con moléculas de la superficie celular de las células T, activación no específica suprimida de las células T en respuesta al estímulo del antígeno, y aumento de la respuesta específica de anticuerpos mediada por las células T en reposo. Por lo tanto, los nucleótidos de la dieta pueden favorecer el equilibrio de la diferenciación de las células T a las células T-auxiliares-2 que están implicadas principalmente en la respuesta de las células B. Por lo tanto, está claro que los nucleótidos pueden presentar varios beneficios fisiológicos a los pacientes que tengan cualquiera de las condiciones mencionadas anteriormente, que incluyen, por ejemplo, trauma quirúrgico u otro trauma.

El experto en la técnica apreciará que cualquier fuente conocida de nucleótidos puede ser utilizada en las presentes composiciones nutricionales. Por ejemplo, las frutas y verduras pueden ser utilizadas en las presentes composiciones nutricionales, en la medida en que las frutas y los vegetales son una fuente de fitoquímicos y/o nucleótidos. Además, el experto en la técnica también apreciará que las frutas y/o verduras se pueden proporcionar en cualquier cantidad eficaz para proporcionarle al paciente una cantidad suficiente de fitoquímicos y/o nucleótidos para lograr las ventajas descritas anteriormente. Aunque las frutas y verduras conocidas pueden proporcionar una pequeña cantidad de nucleótidos, el principal beneficio derivado de los nucleótidos se obtendrá mediante la adición de fuentes adicionales de nucleótidos exógenos. En una modalidad, ciertas carnes pueden servir como una fuente de nucleótidos exógenos.

El experto en la técnica también apreciará que cualquier cantidad eficaz de nucleótidos puede ser utilizada en las composiciones nutricionales. Por ejemplo, los nucleótidos de la dieta pueden estar presentes en un suplemento nutricional oral en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg por porción. En una modalidad, las composiciones nutricionales se le administran a un individuo de manera que le proporcionen al individuo de aproximadamente 1 .0 a aproximadamente 2.5 g de nucleótidos por día. Las cantidades para un día completo de alimentación para las composiciones nutricionales de la presente divulgación son las descritas anteriormente.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen una fuente de fitoquímicos. Los fitoquímicos son compuestos no nutritivos que se encuentran en muchas frutas y verduras, entre otros alimentos. Existen miles de fitonutrientes que se pueden categorizar en general en tres grupos principales. El primer grupo es el de los flavonoides y los compuestos fenólicos y polifenólicos aliados. El segundo grupo es el de los terpenoides, por ejemplo, carotenoides y esteróles vegetales. El tercer grupo es el de los compuestos que contienen alcaloides y sulfuros. Los fitoquímicos están activos en el cuerpo y, en general, actúan de manera similar a los antioxidantes. También parece que juegan papeles benéficos en los procesos inflamatorios, en la formación de coágulos, asma y diabetes. Los investigadores han teorizado que para recibir el mayor beneficio del consumo de fitoquímicos, deben consumirse como parte de alimentos completos, debido a los efectos complejos, de combinación natural y potencialmente sinérgicos. Esto puede explicar parcialmente los beneficios a la salud asociados con el consumo de frutas y verduras enteras. Una ingesta mayor de frutas y verduras se asocia con menores riesgos de varias enfermedades crónicas. Con el fin de mejorar el perfil fitoquímico de las presentes composiciones alimenticias, en una modalidad, las composiciones incluyen diversas frutas y verduras que contienen estos compuestos.

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen una fuente de proteínas. La fuente de proteínas puede ser proteínas de la dieta, incluyendo, pero no limitadas a proteínas animales (tales como proteína de leche, proteína de carne o proteína de huevo), proteínas vegetales (tales como proteína de soya, proteína de trigo, proteína de arroz, proteína de cañóla y proteína de chícharo), o combinaciones de las mismas. En una modalidad, la proteína se selecciona del grupo que consiste de suero de leche, pollo, maíz, caseinato, trigo, lino, soya, cañóla, algarrobo, chícharo o combinaciones de los mismos. En otra modalidad, la proteína es proteína de chícharo o aislado de proteína de chícharo. En otra modalidad, la proteína es proteína de cañóla. La proteína puede estar presente en las composiciones nutricionales en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% kcal, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% kcal, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% kcal, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% kcal. En una modalidad la proteína está presente en un cantidad de aproximadamente 22% kcal.

En una modalidad, las proteínas vegetales serán incluidas para mejorar aún más el perfil alcalino neto de la fórmula y aumentar la variedad de fuentes de macronutrientes. Basándose en el perfil nutricional de proteínas vegetales específicas (por ejemplo, aislado de proteínas de guisante) existen limitaciones en la cantidad de fuentes de proteínas vegetales que se pueden incluir en una fórmula. Por ejemplo, el perfil de aminoácidos de la proteína de chícharo incluye todos los aminoácidos indispensables. La proteína de chícharo es relativamente rica en arginina, pero limitativa en los aminoácidos que contienen azufre, metionina y cisteína. Sin embargo, es posible, por ejemplo, mezclar aislados de proteína de chícharo con una fuente de proteína completa (tales como la proteína de la leche o las proteínas vegetales completas) que tiene los suficientes aminoácidos que contienen azufre, para compensar dicha deficiencia. La proteína de cañóla (es decir, aislados, hidrolizados y sus concentrados) es una proteína vegetal tal que puede proporcionar cantidades apreciables de aminoácidos que contienen azufre, para aumentar aún más el perfil de aminoácidos para ofrecerle la calidad necesaria de proteína al paciente. Además, las proteínas de origen animal son 4 típicamente más abundantes en aminoácidos que contienen azufre, que las proteínas vegetales.

En una modalidad, las composiciones nutricionales de la presente divulgación no contienen lactosa ni/o gluten.

Las composiciones nutricionales de la presente divulgación también pueden incluir una fuente de carbohidratos. Cualquier carbohidrato apropiado puede ser utilizado en las presentes composiciones nutricionales, incluyendo, pero no limitado a, sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, sólidos de jarabe de maíz, maltodextrina, almidón modificado, almidón de amilosa, almidón de tapioca, almidón de maíz o combinaciones de los mismos. Los carbohidratos pueden estar presentes en las composiciones nutricionales en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 70% kcal, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 50% kcal. En una modalidad la proteína está presente en un cantidad de aproximadamente 50% kcal.

Las composiciones nutricionales también pueden incluir cereales. Los cereales pueden incluir, por ejemplo, los cereales integrales, que pueden obtenerse de diferentes fuentes. Las diferentes fuentes pueden incluir sémola, conos, sémola de maíz, harina de grano y micronizado (harina micronizada), y pueden originarse a partir de un cereal o un pseudo-cereal. En una modalidad, el grano es un componente de grano entero hidrolizado. Como se usa en este documento, un "componente de grano entero hidrolizado" es un componente de grano entero digerido enzimáticamente o un componente de grano entero digerido mediante el uso de al menos una alfa-amilasa, la cual alfa-amilasa no muestra actividad hidrolítica hacia las fibras dietéticas cuando se encuentra en el estado activo. El componente de grano entero hidrolizado puede ser digerido aún más por el uso de una proteasa, la cual proteasa no muestra ninguna actividad hidrolítica hacia las fibras dietéticas cuando se encuentra en el estado activo. El componente de grano entero hidrolizado puede ser proporcionado en la forma de un líquido, un concentrado, un polvo, un jugo, un puré, o combinaciones de los mismos.

Una fuente de grasa también se puede incluir en las presentes composiciones nutricionales. La fuente de grasa puede incluir cualquier grasa adecuada o mezcla de grasas. Por ejemplo, la fuente de grasa puede incluir, pero no está limitada a, grasa vegetal (tal como aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de girasol, girasol de alto oleico, aceite de colza, aceite de cañóla, aceite de avellana, aceite de soya, aceite de palma, aceite de coco, aceite de semilla de grosella negra, lecitinas y similares), grasas animales (tales como grasa de leche) o combinaciones de las mismas. La fuente de grasa puede ser también de versiones menos refinadas de las grasas mencionadas anteriormente (por ejemplo, aceite de oliva para el contenido de polifenoles).

En una modalidad, las composiciones nutricionales incluyen además uno o más prebióticos. Los ejemplos no limitantes de los prebióticos incluyen goma de acacia, alfa glucano, arabinogalactanos, beta glucano, dextranos, fructooligosacáridos, fucosilactosa, galactooligosacáridos, galactomananos, gentiooligosacáridos, glucooligosacáridos, goma de guar, inulina, isomaltooligosacáridos, lactoneotetraosa, lactosacarosa, lactulosa, levano, maltodextrinas, oligosacáridos de leche, goma guar parcialmente hidrolizada, pecticoligosacáridos, almidones resistentes, almidón retrogradado, sialooligosacáridos, sialilactosa, soyoligosacáridos, alcoholes de azúcar, xilooligosacáridos, sus hidrolizados, o combinaciones de los mismos.

Las composiciones nutricionales pueden incluir además uno o más probióticos. Los ejemplos no limitantes de probióticos incluyen Aerococcus, Aspergillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Candida, Clostrídium, Debaromyces, Enterococcus, Fusobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc, Melissococcus, Micrococcus, Mucor, Oenococcus, Pediococcus, Penicillium, Peptostrepococcus, Pichia, Propionibacterium, Pseudocatenulatum, Rhizopus, Saccharomyces, Staphylococcus, Streptococcus, Torulopsis, Weissella, o combinaciones de los mismos.

Uno o más aminoácidos también pueden estar presentes en las composiciones nutricionales. Los ejemplos no limitantes de aminoácidos incluyen alanina, arginina, asparagina, aspartato, citrulina, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, histidina, hidroxiprolina, hidroxiserina, hidroxitirosina, hidroxilisina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, Prolina, serina, taurina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ornitina, o combinaciones de los mismos. En una modalidad, el aminoácido está presente en una cantidad suprafisiológica. En otra modalidad, el aminoácido está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 g/L, o de aproximadamente 1 a 8 g/L. En una modalidad, el aminoácido está presente en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 g/L.

Uno o más antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones nutricionales. Los ejemplos no limitantes de antioxidantes incluyen astaxantina, carotenoides, coenzima Q10 ("CoQl O"), flavonoides, glutatión, Goji (licio), hesperidina, lacto licio, lignanos, luteína, licopeno, polifenoles, selenio, vitamina A, vitamina C, vitamina E, zeaxantina, o combinaciones de los mismos.

Las composiciones nutricionales también incluyen fibra o una mezcla de diferentes tipos de fibra. La mezcla de fibras puede contener una mezcla de fibras solubles e insolubles. Las fibras solubles pueden incluir, por ejemplo, fructooligosacáridos, goma arábiga, inulina, etc. Las fibras insolubles pueden incluir, por ejemplo, fibra externa de chícharo. La fuente de fibra puede estar presente en las composiciones nutricionales en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 g/L. En una modalidad, la fuente de fibra está presente en una cantidad de aproximadamente 10 g/L.

Las composiciones nutricionales de la presente divulgación pueden ser una fuente de nutrición tanto incompleta o completa. Las composiciones nutricionales pueden ser administradas mediante administración oral o alimentación mediante sonda. Si las composiciones nutricionales se formulan para ser administradas por vía oral, las composiciones pueden ser un complemento nutricional oral líquido o una alimentación nutricional oral líquida. Las composiciones nutricionales también pueden usarse para alimentación mediante sonda a corto o largo plazo.

Además de las composiciones nutricionales que comprenden citrulina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, el solicitante sorprendentemente también ha descubierto que las composiciones nutricionales que incluyen una combinación de arginina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, auxilia en la modulación de los efectos de agotamiento de la arginina de las CSOM. En efecto, como se describió anteriormente, la deficiencia de arginina puede causar la disfunción de las células T (linfocitos T) y disminuir la producción de óxido nítrico, lo que, a su vez, aumenta el riesgo de infección. Si se produce la infección, la gravedad de la infección también se puede incrementar de manera radical. Sin embargo, el solicitante ha encontrado sorprendentemente, que la administración de una composición nutricional que tiene un aminoácido tal como arginina o citrulina, una fuente de ácidos grasos ?-3, y al menos un nucleótido a un individuo que ha experimentado un traumatismo (por ejemplo, cirugía u otro traumatismo) mejora la función de las células T y disminuye el riesgo de infección después de un traumatismo. El traumatismo puede incluir, por ejemplo, abrasiones, contusiones, laceraciones, perforaciones, extirpaciones, amputaciones, evisceraciones, quemaduras, trauma quirúrgico, o combinaciones de los mismos.

Aunque no se desea estar limitado por ninguna teoría, el solicitante cree que los nucleótidos dietéticos ayudan a incrementar la disponibilidad de arginina a través de la regulación de la emisión de arginasa 1 y/o la regulación de las células supresoras de origen mieloide. A través de este mecanismo, las composiciones nutricionales y los métodos de la presente divulgación son capaces de superar las deficiencias de arginina observadas después de la cirugía/el traumatismo, modular los efectos de las células supresoras de origen mieloide, restaurar la homeostasis de la arginina y, por lo tanto, mejorar la función de las células T. Esta mejora en la función de las células T disminuye el riesgo y la gravedad de la infección después de la cirugía/el traumatismo.

Como tal, la presente divulgación también proporciona métodos para modular los efectos que agotan la arginina de las células supresoras de origen mieloide, en un individuo que necesita de los mismos. Los métodos incluyen proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de citrulina o una cantidad eficaz de arginina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, y la administración de la composición nutricional al individuo. En una modalidad, la citrulina o la arginina pueden estar presentes en una cantidad suprafisiológica. En una modalidad en donde la composición nutricional incluye citrulina, la citrulina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2 g/L a aproximadamente 5.5 g/L, o de aproximadamente 2.5 g/L a aproximadamente 4 g/L. En una modalidad en donde la composición nutricional incluye arginina, la arginina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 8 g/L a aproximadamente 24 g/L. En una modalidad, la arginina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 12 g/L a aproximadamente 18 g/L. En una modalidad, la composición nutricional incluye tanto citrulina como arginina.

También se proporcionan métodos para reducir el riesgo de infección en un individuo que ha vivido recientemente una cirugía y/o un traumatismo. Los métodos incluyen proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de citrulina o una cantidad eficaz de arginina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, y la administración de la composición nutricional al individuo. En una modalidad, la citrulina o la arginina pueden estar presentes en una cantidad suprafisiológica. En una modalidad en donde la composición nutricional incluye citrulina, la citrulina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2 g/L a aproximadamente 5.5 g/L, o de aproximadamente 2.5 g/L a aproximadamente 4 g/L. En una modalidad en donde la composición nutricional incluye arginina, la arginina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 8 g/L a aproximadamente 24 g/L. En una modalidad, la arginina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 12 g/L a aproximadamente 18 g/L. En una modalidad, la composición nutncional incluye tanto citrulina como arginina.

Se proporcionan aún más métodos para mejorar la función de los linfocitos T en un individuo que necesita de los mismos. Los métodos incluyen proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de citrulina o una cantidad eficaz de arginina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, y la administración de la composición nutricional al individuo. En una modalidad, la citrulina o la arginina pueden estar presentes en una cantidad suprafisiológica. En una modalidad en donde la composición nutricional incluye citrulina, la citrulina también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2 g/L a aproximadamente 5.5 g/L, o de aproximadamente 2.5 g/L a aproximadamente 4 g/L. En una modalidad en donde la composición nutricional incluye arginina, la arginina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 8 g/L a aproximadamente 24 g/L. En una modalidad, la arginina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 12 g/L a aproximadamente 18 g/L. En una modalidad, la composición nutricional incluye tanto citrulina como arginina.

A modo de ejemplo y no de limitación, el siguiente ejemplo es ilustrativo de las ventajas de las composiciones nutricionales de acuerdo con la presente divulgación.

EJEMPLO En un ejemplo, y para poner a prueba las composiciones nutricionales descritas anteriormente y las ventajas de las mismas, el solicitante pretende realizar pruebas en un grupo de ratones de experimento. En un grupo de control, los ratones sólo recibirán la dieta normal. En un grupo experimental, la dieta será enriquecida con nucleotidos. Una semana después de recibir la dieta, los ratones serán sometidos a un traumatismo mediante la realización de una laparotomía bajo anestesia general. Se medirá la función de los linfocitos T, incluidas la expresión de la cadena zeta del receptor de las células T, la proliferación de las células T, la citotoxicidad, la producción de ¡nterferón gamma, y la respuesta de la memoria. También será medida la actividad de las CSOM y la arginasa.

El solicitante cree que el experimento demostrará que el traumatismo producirá alteraciones significativas en la función de las células T en el grupo de control. Además, se cree que este grupo exhibirá una acumulación significativa de CSOM y una alta expresión de arginasa 1 . En contraste, se cree que el grupo experimental exhibirá un "embotamiento" en el incremento de CSOM y de la expresión de arginasa 1 , con una preservación de la función de las células T.

El solicitante también pretende realizar experimentos adicionales utilizando combinaciones de arginina y nucleotidos en la dieta. El solicitante cree que los ratones que reciben tanto la arginina como los nucleotidos, exhibirán las mejores respuestas de las células T.

Se debe entender que varios cambios y varias modificaciones a las modalidades actualmente preferidas descritas en este documento, serán evidentes para los expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la presente materia de objeto y sin disminuir sus ventajas previstas. Se pretende por lo tanto que tales cambios y modificaciones estén cubiertos por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición nutricional caracterizada porque incluye citrulina en una cantidad de 2 g/L a 5.5 g/L, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3.

2. La composición nutricional de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque la citrulina está presente en una cantidad de 2.5 g/L a 4 g/L.

3. La composición nutricional de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada además porque la fuente de ácidos grasos ?-3 se selecciona del grupo que consiste de aceite de pescado, krill, fuentes vegetales que contienen ácidos grasos ?-3, linaza, nuez, algas, y combinaciones de los mismos.

4. La composición nutricional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque los ácidos grasos ?-3 se seleccionan del grupo que consiste en ácido a-linolénico ("ALA"), ácido docosahexaenoico ("DHA"), ácido estearidónico ("SDA" ), ácido eicosapentaenoico ("EPA"), y combinaciones de los mismos.

5. La composición nutricional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la fuente de ácidos grasos ?-3 está presente en una cantidad para proporcionarle a la composición nutricional de 1 a 4 g de ácidos grasos ?-3/L.

6. La composición nutricional de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada además porque la fuente de ácidos grasos ?-3 está presente en una cantidad para proporcionarle a la composición nutricional 3 g de ácidos grasos ?-3/L.

7. La composición nutricional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el al menos un nucleótido se selecciona del grupo que consiste en una subunidad de ácido desoxirribonucleico ("ADN"), una subunidad de ácido ribonucleico ("ARN"), formas poliméricas de ADN y ARN, ARN de levadura, y combinaciones de los mismos.

8. La composición nutricional de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el al menos un nucleótido es un nucleótido exógeno.

9. La composición nutricional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el al menos un nucleótido está presente en una cantidad de 0.5 a 3.0 g/L.

10. La composición nutricional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende un fitonutriente seleccionado del grupo que consiste de flavonoides, compuestos fenólicos aliados, compuestos polifenólicos, terpenoides, alcaloides, compuestos que contienen azufre, carotenoides, esteróles vegetales, quercetina, curcumina, limonina y combinaciones de los mismos.

1 1 . La composición nutricional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además incluye una fuente de proteína, tal como proteínas basadas en productos lácteos, proteínas basadas en vegetales, proteínas basadas en animales, proteínas artificiales, y combinaciones de las mismas.

12. La composición nutricional de acuerdo con la reivindicación 1 1 , caractenzada además porque la proteína está presente en una cantidad de 15% a 50% kcal, o de 15% a 40% kcal, o de 15% a 30% kcal, o de 20% a 25% kcal, o de 22% kcal.

13. La composición nutricional de acuerdo con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque las proteínas basadas en lácteos se seleccionan de entre el grupo consistente en caseína, caseinatos, hidrolizado de caseína, suero de leche, hidrolizados de suero de leche, concentrados de suero de leche, aislados de suero de leche, concentrado de proteína de leche, aislado de proteína de leche, y combinaciones de los mismos.

14. La composición nutricional de acuerdo con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque las proteínas basadas en vegetales se seleccionan de entre el grupo que consiste en proteína de soya, proteína de chícharo, proteínas de cañóla, proteínas de trigo y de trigo fraccionado, proteínas de maíz, proteínas de zeína, proteínas de arroz, proteínas de avena, proteínas de papa, proteínas de cacahuate, polvo de chícharo verde, polvo de ejotes, espirulina, proteínas de origen vegetal, frijoles, trigo sarraceno, lentejas, legumbres, proteínas unicelulares, y combinaciones de los mismos.

15. La composición nutricional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende un prebiótico seleccionado del grupo que consiste de goma de acacia, alfa glucano, arabinogalactanos, beta glucano, dextranos, fructooligosacáridos, fucosilactosa, galactooligosacáridos, galactomananos, gentiooligosacáridos, glucooligosacáridos, goma de guar, inulina, isomaltooligosacáridos, lactoneotetraosa, lactosacarosa, lactulosa, levano, maltodextrinas, oligosacáridos de leche, goma guar parcialmente hidrolizada, pecticoligosacáridos, almidones resistentes, almidón retrogradado, sialooligosacáridos, sialilactosa, soyoligosacáridos, alcoholes de azúcar, xilooligosacáridos, sus hidrolizados, y combinaciones de los mismos.

16. La composición nutricional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende un probiótico que se selecciona de entre el grupo que consiste de probióticos incluye Aerococcus, Aspergillus, Bacteroides, Bifidobacteríum, Candida, Clostridium, Debaromyces, Enterococcus, Fusobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc, Melissococcus, Micrococcus, Mucor, Oenococcus, Pediococcus, Penicillium, Peptostrepococcus, Pichia, Propionibacterium, Pseudocatenulatum, Rhizopus, Saccharomyces, Staphylococcus, Streptococcus, Torulopsis, Weissella, y combinaciones de los mismos.

17. La composición nutricional de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además un aminoácido adicional seleccionado del grupo que consiste en alanina, arginina, asparagina, aspartato, citrulina, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, histidina, hidroxiprolina, hydroxyserine, hydroxytyrosine, hidroxilisina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, taurina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ornitina y combinaciones de los mismos.

18. La composición nutricional de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende un antioxidante seleccionado del grupo que consiste de astaxantina, carotenoides, coenzima Q10 ("CoQ10"), flavonoides, glutatión, Goji (licio), hesperidina, lactolicio, lignanos, luteína, licopeno, polifenoles, selenio, vitamina A, vitamina C, vitamina E, zeaxantina, y combinaciones de los mismos.

19. La composición nutricional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada además porque comprende una vitamina seleccionada de entre el grupo que consiste en vitamina A, vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina o niacinamida), vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina B6 (piridoxina, piridoxal o piridoxamina, o clorhidrato de piridoxina), vitamina B7 (biotina), vitamina B9 (ácido fólico) y vitamina B12 (diversas cobalaminas; la cianocobalamina comúnmente en suplementos vitamínicos), vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, K1 y K2 (esto es, MK-4, MK-7), ácido fólico, biotina, y combinaciones de los mismos.

20. La composición nutricional de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada además porque comprende un mineral seleccionado del grupo que consiste de boro, calcio, cromo, cobre, yodo, hierro, magnesio, manganeso, molibdeno, níquel, fósforo, potasio, selenio, silicio, estaño, vanadio, zinc, y combinaciones de los mismos.

21 . Un método de elaboración de una composición nutricional, el método comprende: proporcionar citrulina en una cantidad de 2 g/L a 5.5 g/L, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3; y mezclar la citrulina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ÜJ-3, para formar una composición nutricional.

22. Un método para modular los efectos que agotan la arginina de las células supresoras de origen mieloide, en un individuo que necesita de los mismos, el método comprende las etapas de: proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de citrulina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y la administración de la composición nutricional a un individuo.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado además porque la cantidad eficaz de citrulina es una cantidad suprafisiológica.

24. Un método para modular los efectos que agotan la arginina de las células supresoras de origen mieloide, en un individuo que necesita de los mismos, el método comprende las etapas de: proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de arginina, al menos un nucleótido y una fuente de ácidos grasos ?-3; y la administración de la composición nutricional a un individuo.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque la cantidad eficaz de arginina es una cantidad suprafisiológica de arginina.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque la citrulina está presente en una cantidad de 8 g/L a 24 g/L.

27. Un método para reducir el riesgo de infección en un individuo que ha vivido recientemente una cirugía y/o un traumatismo, el método comprende las etapas de: proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de citrulina, al menos un nucleotido y una fuente de ácidos grasos ?-3, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 ; y la administración de la composición nutricional a un individuo.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado además porque la cantidad eficaz de citrulina es una cantidad suprafisiológica.

29. Un método para reducir el riesgo de infección en un individuo que ha vivido recientemente una cirugía y/o un traumatismo, el método comprende las etapas de: proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de arginina, al menos un nucleotido y una fuente de ácidos grasos ?-3; y la administración de la composición nutricional al individuo.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado además porque la cantidad eficaz de arginina es una cantidad suprafisiológica de arginina.

31 . El método de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizado además porque la cantidad eficaz de arginina es una cantidad de 8 g/L a 24 g/L.

32. Un método para mejorar la función de los linfocitos T en un individuo que necesita del mismo, el método comprende las etapas de: proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de citrulina, al menos un nucleotido y una fuente de ácidos grasos ?-3, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y la administración de la composición nutricional al individuo.

33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado además porque el individuo ha sufrido de un traumatismo seleccionado del grupo que consiste de abrasiones, contusiones, laceraciones, perforaciones, extirpaciones, amputaciones, evisceraciones, quemaduras, trauma quirúrgico, y combinaciones de los mismos.

34. El método de acuerdo con la reivindicación 32 o 33, caracterizado además porque la cantidad eficaz de citrulina es una cantidad suprafisiológica.

35. Un método para mejorar la función de los linfocitos T en un individuo que necesita del mismo, el método comprende las etapas de: proporcionar una composición nutricional que comprende una cantidad eficaz de arginina, al menos un nucleotido y una fuente de ácidos grasos ?-3; y la administración de la composición nutricional al individuo.

36. El método de acuerdo con la reivindicación 35, caracterizado además porque el individuo ha sufrido un traumatismo de tejido seleccionado del grupo que consiste de abrasiones, contusiones, laceraciones, perforaciones, extirpaciones, amputaciones, evisceraciones, quemaduras, trauma quirúrgico, y combinaciones de los mismos.

37. El método de acuerdo con reivindicaciones 35 o 36, caracterizado además porque la cantidad eficaz de arginina es una cantidad suprafisiológica de arginina.

38. El método de acuerdo con las reivindicaciones 35 o 36, caracterizado además porque la cantidad eficaz de arginina es una cantidad de 8 g/L a 24 g/L.