MX2013010045A

MX2013010045A - Composiciones farmaceuticas de sales de 1-fenil-2-aminopropano.

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Publication number: MX2013010045A
Application number: MX2013010045A
Authority: MX
Inventors: Jose Manuel Francisco Lara Ochoa
Original assignee: Inst De Investigación En Química Aplic S A De C V
Priority date: 2013-09-02
Filing date: 2013-09-02
Publication date: 2014-11-05

Abstract

Se han desarrollado cuatro composiciones farmacéuticas empleando como principio activo una mezcla de enantiomeros de las sales del 1-Fenil-2-aminopropano. Las sales no contienen las formas racémicas que han sido incorporadas habitualmente en este tipo de formulaciones. Dada esta composición del activo y el desarrollo de las composiciones se logran perfiles de disolución apropiados para un tratamiento adecuado y ventajoso sobre las formulaciones disponibles comercialmente. Particularmente se ha desarrollado una formulación oral en forma de tabletas de liberación inmediata y tres formulaciones de liberación prolongada, dos en forma de tableta y una en forma de capsulas de gelatina dura.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE SALES DE 1 -FENIL-2- AMINOPROPANO CAMPO DE LA INVENCION El propósito de la presente invención es el desarrollo de nuevas composiciones farmacéuticas empleando como principio activo una mezcla de sales de 1-fenil-2-aminopropano, usado para el tratamiento del trastorno de déficit de atención e hiperactividad. Las nuevas composiciones farmacéuticas ofrecen una formulación más eficaz y segura que las disponibles comercialmente en la actualidad.

ANTECEDENTES En el 1-fenil-2-aminopropano racémico, tanto el enantiomero d-1-Fenil-2-aminopropano como la l-1-Fenil-2-aminopropano ejercen sus efectos al través de enlazarse a los transportadores monoamina e incrementar los niveles extracelulares de dopamina, norepinefrina y a menor escala de serotonina. La d-1-Fenil-2-aminopropano actúa principalmente sobre los sistemas dopaminérgicos, mientras que la l-1-Fen¡l-2-aminopropano actúa principalmente sobre los sistemas norepinérgicos. No obstante, los efectos de la 1-Fenil-2-aminopropano de reforzamiento primario y estimulante del comportamiento están ligados a una elevada actividad dopaminérgica, principalmente en el sistema dopaminamesolímbico. En el caso específico del d-1-Fenil-2-aminopropano este incrementa la liberación de aceticolina. Los estudios han mostrado que a dosis altas, la acetilcolina puede incrementarse entre 110 % y 210 % en el hipocampo y hasta 35 % y 54 % en el núcleo caudato. Esta liberación de acetilcolina es a través de la activación del receptor Di de dopamina. La elevada actividad colinérgica es probable que contribuya a los efectos nootrópicos que la 1-Fenil-2-aminopropano tiene sobre la memoria y el aprendizaje (E. Braunwald, y colaboradores, Harrison's Principies of Internal Medicine, 5th Edition, Me Graw Hill, 2001).

La d-1-Fenil-2-aminopropano y la l-1-Fenil-2-aminopropano presentan diferentes tipos de acción fisiológica. La d-1-Fenil-2-aminopropano es varias veces más potente en el sistema nervioso central que la l-1-Fenil-2-aminopropano, pero los dos enantiomeros tienen actividad comparable en el sistema nervioso periférico. La mayor potencia de la d-1-Fenil-2-aminopropano a las acciones centrales sugiere que esta forma tiene mayor potencial para la asiduidad.

Un medicamento de primera línea en el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y en la narcolepsia es la mezcla de sales de 1-Fenil-2-aminopropano, aunque se ha recetado también para mejoramiento del sistema cognoscitivo, memoria, depresión, obesidad, etc. Las sales combinadas como principios activos en composiciones farmacéuticas se ha demostrado que reducen los síntomas asociados con TDAH y presentan efectos laterales mínimos. Comparados con la medicación alterna metilfenidato, la mezcla de sales de 1-Fenil-2-aminopropano es ligeramente más potente y tiene un periodo de eficacia mayor, especialmente a dosis bajas. Para pacientes, con experiencia de efectos adversos que no encuentran al metilfenidato efectivo, la mezcla de sales de 1-Fenil-2-aminopropano es a menudo recomendada como un sustituto.

En Estados Unidos de América, la FDA aprobó en 1960 un medicamento denominado Obetrol, constituido por una mezcla de sales de 1-Fenil-2-aminopropano. Esta formulación se usó entre 1965 y 1973 con la indicación de obesidad exógena. La formulación consistía en cantidades iguales de dos sales de metanfetamina, de sulfato de 1-Fenil-2-aminopropano racémico y de sulfato de d-1-Fenil-2-aminopropano. A esta formulación en 1973 no se le consideró eficaz y segura, conforme a la evaluación que realizó FDA, por lo que se requirió que se aportaran más pruebas clínicas o retirar el producto del mercado. Sin embargo, existen datos en la literatura que indican que sin aportar las pruebas clínicas solicitadas por la FDA Laboratorios Rexar Pharmacal, propietaria en ese tiempo del medicamento, continuó comercializándolo hasta 1993, año en que pasó a ser propiedad de Richwood Parmaceuticals. En Junio de 1994 se reformuló el medicamento, se le prescribió para el trastorno del déficit de atención e hiperactividad (TDAH), se le cambió el nombre a Adderall y se lanzó al mercado. Ante estas acciones FDA ies llamó la atención previniéndolos de retirar el producto del mercado, por haber comercializado el medicamento sin autorización de la autoridad sanitaria. En respuesta, Richwood Pharmaceuticals sometió su formulación ante FDA con la solicitud "NDA 11 -522" para su aprobación, misma que obtuvo en Marzo de 1996. Esta misma formulación es la que se sigue comercializando hasta la actualidad, por Shire Laboratories, Inc. , el cual en 1995 se fusionó con Richwood Pharmaceuticals.

La formulación de liberación inmediata autorizada en 1994 por primera vez por FDA contenia los excipientes, dióxido de silicio coloidal, azúcar compresible, almidón de maíz, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y sacarina de sodio. El activo estaba constituido por la mezcla de cuatro sales: sulfato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sulfato de 1-Fenil-2-am¡nopropano racémico, aspartato de 1-Fenil-2-aminopropano racémico y sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano. Más tarde, con fecha Julio de 1999 Shire Laboratories, Inc. sometió la solicitud PCT número WO 01/05407, reivindicando una nueva formulación de liberación inmediata en la que se cambian solo algunos de los excipientes inactivos.

Posteriormente, Shire Laboratories, Inc., propone la patente US 6,322,819 de 27 de Noviembre de 2001 (sometida con fecha 21 de Octubre de 1998), consistente en microgránulos de azucares, recubiertas con una capa entérica de liberación retardada, conteniendo el 50 % del activo, misma que a su vez está recubierta por una capa inerte que actúa como separación de otra capa de activo de liberación inmediata, conteniendo el restante 50 % del activo. La composición del activo es similar a la usada para el caso de la tableta de liberación inmediata y corresponde con la proporción tradicional de las cuatro sales de 1-Fenil-2-aminopropano que se ha usado desde que salió al mercado en su nueva formulación de 1994. En la patente US 6,605, 300 de Agosto 12 del 2003, Shire Laboratories, Inc. reivindica una nueva formulación consistente en tres tipos de microgránulos de azúcar, unos son microgránulos de liberación inmediata, otros son microgránulos de liberación retrasada "denominados de pulso" o tipo 1 y otros son microgránulos de liberación retrasada o "sostenida" o tipo 2.

Otras varias propuestas de formulaciones de liberación sostenida han sido presentadas por Shire Laboratories, Inc., como es en la patente US 6,913,768 de Marzo 25 del 2004, en la que usan dos tipos de microgránulos recubiertos con activo, un tipo de liberación inmediata y otro tipo de liberación sostenida. Asimismo, otros autores usando como principio activo la mezcla tradicional de sales de 1-Fenil-2-aminopropano han desarrollado nuevas composiciones de liberación retrasada, como en la patente US 2004/0220277 de Febrero 10 del 2004 y en la solicitud de patente US 2006/0204575 de Septiembre 14 del 2006.

El propósito de la presente invención consiste en el desarrollo de una nueva composición farmacéutica de liberación inmediata en forma de tableta, que ofrece ventajas sobre la formulación tradicional empleada en la mezcla de sales de 1-Fenil-2-aminopropano comercialmente disponible en el mercado. También, en la presente invención se han desarrollado tres nuevas composiciones farmacéuticas, dos en forma de tabletas de liberación controlada y una en presentación de capsulas de liberación controlada, que permiten una liberación más eficaz para el tratamiento del padecimiento del TDAH.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Los aspectos precedentes y muchas de las ventajas relacionadas con esta invención serán más fácilmente apreciadas si las mismas llegan a ser mejor entendidas por referencia a las siguientes descripciones cuando son tomadas en conjunción con las figuras acompañantes.

FIGURA 1. Muestra el perfil de disolución de tabletas de liberación inmediata (Ll) comparado con el perfil de disolución de microgránulos conteniendo el fármaco de liberación inmediata descrita en la patente estadounidense US 6,322, 819, Ejemplo 1, Figura 3 y comparados con el perfil de disolución de microgránulos conteniendo el fármaco de liberación inmediata descrito en la solicitud de patente US2006/0204575, Ejemplo 1 , Figura 2. La formulación y el procedimiento de fabricación de esta invención se describen en el Ejemplo 1.

FIGURA 2. Muestra el perfil de disolución de tabletas con recubrimiento de fármaco de liberación inmediata, que se libera en un intervalo de dos horas (pH de 1.1) y una matriz con fármaco de liberación extendida (pH 6.8). La formulación y el procedimiento de fabricación de esta invención se describen en el Ejemplo 2.

FIGURA 3. Muestra el perfil de disolución de tabletas con recubrimiento de fármaco de liberación inmediata y sistema de recubrimiento de liberación modificada extendida del fármaco. Se ha logrado que el perfil sea similar al mostrado en el ejemplo 2. La formulación y el procedimiento de fabricación de esta invención se describen en el Ejemplo 3.

FIGURA 4. Muestra el perfil de disolución de cápsulas con microgránulos recubiertos de fármaco de liberación inmediata y sistema de recubrimiento de liberación extendida del fármaco. Se ha logrado que el perfil sea similar al mostrado en el ejemplo 2. La formulación y el procedimiento de fabricación de esta invención se describen en el Ejemplo 4.

FIGURA 5. Perfil de liberación retardada o extendida conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 2, comparado con el perfil de disolución de microgránulos de liberación retardada descritos en la patente US 6,913,768, Ejemplo 10, y comparados con el perfil de disolución de microgránulos de liberación retardada descritos en la solicitud US2006/0204575, Figura 1.

FIGURA 6. Perfil de liberación retardada o extendida conforme al descrito en el ejemplo 3, comparado con el perfil de disolución de microgránulos descrito en la patente US 6,913,768, Ejemplo 10 y comparados con el perfil de disolución de microgránulos de liberación retardada conforme a la solicitud US 2006/0204575, Figura 1.

FIGURA 7. Perfil de liberación retardada o extendida conforme a lo descrito en el ejemplo 4 comparado con el perfil de disolución de microgránulos de liberación retardada descrito en la patente US 6,913,768 Ejemplo 10 y comparados con el perfil de disolución de microgránulos de liberación retardada conforme a la solicitud US 2006/0204575, Figura 1.

DESCRIPCION DE LA INVENCION El propósito de la presente invención es el desarrollo de composiciones farmacéuticas que presenten mayor eficacia o ventajas en el suministro de los principios activos, consistentes en una mezcla de sales de 1-Fenil-2-aminopropano. La formulación del producto innovador que se comercializa actualmente consiste en una combinación de sales de 1-Fenil-2-aminopropano racémico con sales de d-1-Fenil-2-aminopropano, en tal proporción que la relación de sales de d-1-Fenil-2-aminopropano y l-1-Fenil-2-Aminopropano es de 3 a 1. La relación de la mezcla de sales es la adecuada para que las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de cada enantiomero favorezcan el tratamiento del TDAH. Así, la l-1-Fenil-2-aminopropano actuará principalmente sobre los sistemas norepinefrinérgicos mientras que la d-1-Fenil-2-aminopropano actuará principalmente sobre los sistemas dopaminérgicos. No obstante, los efectos de la 1-Fenil-2-aminopropano de reforzamiento primario y estimulante del comportamiento están ligados a una elevada actividad dopaminérgica. La dextro-1-Fenil-2-aminopropano es varias veces más potente en el sistema nervioso central que la levo-1-Fenil-2-aminopropano, pero los dos enantiomeros tienen comparable actividad en el sistema nervioso periférico. La vida media de las dos formas enantiomericas del 1-Fenil-2-Aminopropano varia con la edad de los pacientes y la estereoquímica de las sales. La d-1-Fenil-2-aminopropano es metabolizada más rápidamente que la l-1-Fenil-2-aminopropano. En adultos, la vida media de la d-1-Fenil-2-aminopropano es de 10 horas y de la forma levo es de 13 horas. Para edades entre 13 y 17 la vida media de la forma dextro es de 1 1 horas, mientras que la levo es de 13 a 14 hrs. Para niños de 9 a 12 años la vida media de la forma dextro es de 9 hrs mientras que de la levo es de 11 horas. Es esta complementariedad de actividades farmacológicas, de vidas media y de la proporción adecuada de cada enantiomero y cada sal, lo que permite obtener resultados favorables en el tratamiento del TDAH. Esto es, los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos se ven influenciados por el tipo de sal, su asimilación, su solubilidad, su vida media y también por la formulación y excipientes que se usan en la composición farmacéutica. Así, con la proporción empleada de sales de la 1-Fenil-2-aminopropano en la formulación se ha encontrado que la forma l-1-Fenil-2-aminopropano favorece una asimilación más rápida y un efecto más duradero que la mezcla de sales con d-1-Fenil-2-aminopropano sola. Inclusive, se ha encontrado que ciertos niños tienen una mejor respuesta clínica a la l-1-Fenil-2-aminopropano en el tratamiento del TDAH.

La formulación de liberación inmediata comercializada actualmente por Shire Laboratories, Inc. contiene los excipientes inactivos siguientes: dióxido de silicio coloidal, azúcar compresible, almidón de maíz, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y sacarina de sodio. Siendo el principio activo la mezcla de las sales siguientes: sulfato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sulfato de 1-Fenil-2-aminopropano racémico, aspartato de 1-Fenil-2-aminopropano racémico y sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano.

La presentación de 5 mg no contiene colorantes, pero a partir de la presentación de 7.5 mg contienen laca alumínica FD&C azul # 1 , o bien laca alumínica FD&C amarillo # 6.

Posteriormente, Shire Laboratories, Inc. propuso una nueva formulación de liberación inmediata, usando como principio activo la misma mezcla tradicional de sales pero cambiando algunos de los excipientes inactivos (solicitud de patente MX PA02000290 o patente US 6,384, 020). La novedad de la nueva patente se basa en el uso de un vehículo, el poliol denominado lactitol. Esta formulación surge como una solución al problema generado por la presencia del azúcar compresible, ingrediente inactivo que en contacto con las aminas del principio activo propician la reacción de Maillard, lo que resulta en la formación de pigmentos cafés. Esto lleva a la degradación de los ingredientes activos, por lo cual no se cumple con los requerimientos de estabilidad establecidos. Este fenómeno es más intenso en el caso de tabletas por lo que en esta presentación inclusive se altera las propiedades de compresibilidad y de rápida liberación. Con esta base se ha propuesto que en general es deseable evitar la ocurrencia de la reacción de Maillard, si se desea mantener las propiedades de liberación rápida en una formulación de tabletas u otra en la que exista un contacto intimo entre los componentes de la formulación. Con esta base, Shire Laboratories, Inc. en su nueva solicitud de patente (MX PA02000290) justifica la sustitución del azúcar compresible por lactitol, lo que mantiene las propiedades físicas y químicas de la composición durante el tiempo necesario de estabilidad, además favorece la compresibilidad y las características de una tableta de liberación inmediata. También, en esta patente se reivindica que la composición incluye celulosa microcristalina, en donde la proporción entre lactitol y la celulosa microcristalina es de 2 a 5:0 de lactitol por 25 a 1.75 de celulosa microcristalina.

En la solicitud de patente citada MX PA02000290 se describe que otros polioles, como manitol y sorbitol, "no proporcionan las características requeridas de procesamientos de formulación para tabletas de 1-Fenil-2-aminopropano". Haciendo pruebas con almidón 1500 y manitol 2080LF los autores encuentran al comprimir, "propiedades de flujo insatisfactorias y problemas de pegajosidad, lo que impide el proceso de compresión inclusive con fuerzas de compresión altas". Mencionan que, al repetir la prueba con almidón 1500 y lactitol se presentaron también propiedades de flujo irregular, pero que agregando avicel PH 302 se logró que el resultado fuera exitoso. Sin embargo, no describen que hayan realizado esta misma prueba con manitol, almidón 1500 y avicel PH 302, lo cual quizás pudiera haber cambiado sus resultados, manteniéndose al manitol como un excipiente viable.

Por otro lado, se debe mencionar que lactitol en medicina es usado para el tratamiento de encefalopatía hepática en niños, y se ha recomendado que deba evitarse el uso prolongado. Además se advierte como contraindicación en la hipersensibilidad al lactitol, y en los casos de intolerancia hereditaria autosómica recesiva al lactitol. Debido a que, en un buen número de casos durante el tratamiento del TDAH los pacientes son infantes, entre 5 años y 15 años, no es entonces deseable el uso frecuente de una medicación con tal tipo de contraindicaciones (Pediamécum, Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría. Edición 2012. Disponible en http://www.pediamecum.es.).

En la presente invención, para la formulación de liberación inmediata se propone el uso de manitol marca Parteck 200, que a diferencia del manitol 2080LF usado en la solicitud de patente antes citada, tiene la característica de presentar una humedad menor o igual a 0.50 % y con una distribución de tamaño de partícula tal que 15 % de las partículas son menores a 53 mieras y menos del 15 % de las partículas son mayores a 500 mieras. Estas características del manitol Parteck M 200 le confieren un excelente flujo al granulado. Así, al mezclar manitol con celulosa microcristalina (avicel PH 112 o vivapur 112 o emeocel XLM 90, todos con valores de humedad menores a 1.5 % se obtiene una mezcla con excelentes propiedades de compresibilidad. Para evitar cualquier tipo de problema de adherencia del granulado a la superficie de los punzones se utilizó como lubricante estearato de magnesio vegetal de la marca Parteck LUB MST, en donde el 10 % de sus partículas son menores a 1 miera, el 50 % de sus partículas son de 5 mieras y el 90 % de sus partículas son menores a 20 mieras. La composición farmacéutica final nos permitió realizar un buen proceso de compresión obteniendo tabletas con durezas entre 6 y 10 kilopounds. Este resultado favorable se atribuye a la poca humedad lograda al usar celulosas microcristalinas de baja humedad (menores a 1.5 %) y un manitol anhidro (0.1 % de humedad). En la sección de ejemplos se muestra la formulación y la descripción del proceso de fabricación de la composición farmacéutica de liberación inmediata en forma de tabletas.

En el caso de la presente invención, para la formulación de liberación inmediata se mantiene la relación de sales del d-1-Fenil-2-aminopropano al 1-1 -Fenil-2-aminopropano de 3 a 1 , tal y como se usa en la formulación tradicional. Pero, la mezcla de sales está constituida solo por los enantiomeros dextro y levo, sin recurrir a ninguna forma racémica. Entonces, la proporción de cada sal para la dosis de 5 miligramos (mg) es la siguiente: FORMAS I - 0.625 mg de aspartato monohidrato de l-1-Fenil-2-aminopropano (PM = 286), correspondiente con 0.295 mg del l-1-Fenil-2-aminopropano. - 0.625 mg de sulfato de l-1-Fenil-2-aminopropano (PM = 368.49) correspondiente con 0.458 mg del l-1-Fenil-2-aminopropano FORMAS d - 1.875 mg de sulfato de d-1-Fen¡l-2-aminopropano (PM = 368.49) correspondiente con 1.374 mg del d-1-Fenil-2-aminopropano - 1.25 mg de sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano (PM = 480.56) correspondiente con 0.7114 mg del d-1-Fenil-2-aminopropano - 0.625 mg de aspartato de d-1-Fenil-2-aminopropano (PM = 286) correspondiente con 0.295 mg del d-1-Fenil-2-aminopropano.

TOTAL 1-FENIL-2-AMINOPROPANO BASE EQUIVALENCIA = 3.13 MG RELACION FORMAS d/l = 3.1 Las relaciones para el resto de las presentaciones con mayor cantidad de ingredientes activos: 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg al ser lineal, las proporciones se calculan directamente.

La justificación de usar solo las formas dextro y levo, evitando el uso de las formas racémicas se basa en el criterio usado para establecer la bioequivalencia de las formulaciones de liberación retardada en el innovador Adderall XR. El criterio consiste en cuantificar en plasma durante la farmacocinética solo los dos analitos d-1-Fenil-2-aminopropano y l-1-Fenil-2-aminopropano (Draft Guidance, CFR 320.24 (b)(6) de Septiembre 2012). Esto indica que la utilización de formas racémicas combinadas con las formas dextrógiras no influye de ninguna manera en la biodisponibilidad de las formas activas. También se puede tomar en cuenta que en la nueva formulación de liberación controlada de Shire (patente US 6,913, 768), constituida por dos tipos de microgránulos ambos recubiertos con la misma mezcla tradicional de sales unos de liberación inmediata y otros de liberación sostenida, para evaluar la biodisponibilidad se usa solo las farmacocinéticas de las formas levo y dextro, sin importar la participación de las formas racémicas o la utilización de sales diferentes. En la patente se indica que las farmacocinéticas para cada una de las formas muestran ser continuas (Medication Guide Rev. 01/2013, Shire Laboratories, Inc.), lo que demuestra que la existencia de 5 tipos de diferentes de sales en la mezcla de 1-Fenil-2-aminopropano empleada no se modifica la absorción de cualquiera de las formas enantiomericas, siendo el tipo de enantiomero dextro o levo lo que influye predominantemente en la absorción, sin que la eventual diferencia de solubilidades de las 5 sales que se emplean (3 sales en forma del enantiomero dextro y 2 en forma del enantiomero levo) impacten la curva farmacocinética de cada uno de los enantiomeros.

Asimismo, en la solicitud PCT con número WO 2004/071501 Shire laboratorios, Inc, ha simplificado su formulación a solo dos activos, los enantiomeros dextro y levo, pero de la misma sal, usando cada enantiomero en diferentes proporciones (dependiendo de la hora del día se libera diferente dosificación, tomando como referencia las 13 horas). Esto permite concluir que independientemente de la utilización de 5 sales diferentes lo relevante es la proporción de enantiomeros levo y dextro y no la presencia de formas racémicas (WO 2004/071501).

Con base en lo anterior, en la presente invención se utiliza solo las formas activas dextro y levo, sin introducir formas racémicas, lo cual facilita el seguimiento farmacocinético y da mayor limpieza a los componentes del activo. Esto representa una gran ventaja de la formulación frente a otras composiciones existentes en el mercado Adicionalmente a la composición de liberación inmediata, como parte de la presente invención se han desarrollado tres composiciones farmacéuticas de liberación controlada. A continuación se describen las características de las tres composiciones de liberación controlada desarrolladas en la presente invención. 1. Composición de liberación controlada, descrita en el Ejemplo 2. La presente invención consiste en una forma de dosificación oral, en donde la forma farmacéutica es una tableta que será considerada como núcleo y contiene una o más sales de 1-Fenil-2-aminopropano. Sin embargo, la forma de liberación del fármaco corresponde a una liberación denominada pulsátil que permite conseguir en sangre un nivel del fármaco más uniforme con respecto a la administración que en dosis divididas.

Se considera relevante en esta invención el uso de dos capas que permite la combinación de una capa de liberación inmediata y una capa de liberación modificada. La capa de liberación inmediata reduce el tiempo para alcanzar la dosis mínima terapéutica para el paciente, mientras que la capa de liberación modificada proporciona una dosis de mantenimiento, considerando que el núcleo no forma una matriz de liberación convencional, esta fórmula utiliza un polímero que da origen a una matriz hidrofílica para controlar el mecanismo de difusión del fármaco para su liberación. Una vez formada la tableta y expuesta en un medio acuoso el fármaco superficial se libera con rapidez y se forma una capa de gel alrededor del comprimido, que es el responsable de regular la liberación del fármaco por difusión; los componentes solubles en la formulación forman canalículos, que favorecen la liberación del fármaco.

Las tabletas son recubiertas con un adecuado recubrimiento pH-dependiente, dicho recubrimiento es asperjado sobre la superficie de la tableta en un bombo de recubrimiento rotatorio. Para tener un recubrimiento adecuado se considera la adición entre 4 mg/cm2 a 8 mg/cm2 del polímero seco alrededor de la superficie de la tableta, esto resulta en un incremento en peso relativo a la tableta del 2 al 10%, el recubrimiento presenta un espesor entre 0.05 mm a 0.5 mm.

Los materiales y sus mezclas que pueden ser utilizados en esta invención para formar la capa de recubrimiento entérico en la tableta incluyen, varios polímeros de polimetacrilatos, coprocesado de polivinil acetato ftalato, celulosa acetato ftalato, Shellac, polímero de hidroxipropilmetilcelulosa ftalato y sus copolimeros.

El material de recubrimiento es seleccionado de tal forma que sea insoluble en estomago, es decir a pH acido entre 1.5 y 2 y soluble en intestino delgado, (duodeno pH 6.5-7.6, yeyuno pH 6.3-7.3, íleo pH 6.9- 7.9), frecuentemente el polímero de recubrimiento es soluble a un pH de 4.5 o mayor.

El polímero utilizado para realizar el recubrimiento entérico de las tabletas es un copolimero del ácido metacrílico (acryl-EZE) que es insoluble a pH acido, pero se disuelve a un pH de 5.5. Esto garantiza que al llegar a un pH mayor en el intestino, el recubrimiento se disuelve incrementando la superficie expuesta del núcleo lo que incrementa la disponibilidad del fármaco contenido en la tableta, sin embargo es controlada, puesto que el núcleo está formulado para asegurar que se mantenga una velocidad de liberación extendida.

Los materiales que pueden ser utilizados como base para la solución o dispersión de recubrimiento de liberación inmediata conteniendo una o más sales de 1 -Fen¡l-2-aminopropano son, alcohol polivinílico y sus derivados, celulosa y sus derivados como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, goma xantana.

Una vez aplicado el recubrimiento entérico sobre la superficie de la tableta, se aplica el recubrimiento de liberación inmediata que contiene una o más sales de 1 -Fenil-2-aminopropano, para lo cual se prepara un sistema de recubrimiento a base de alcohol polivinílico (opadry II) que contiene la sal o sales de 1-Fenil-2-aminopropano y se aplica sobre la superficie de la tableta.

Las sales contenidas en el recubrimiento de liberación inmediata se liberan en un tiempo de 15 minutos a 30 minutos. La liberación de las sales contenidas en la matriz hidrofílica ocurre después de 2 horas, terminando su liberación entre 6 horas y 8 horas preferiblemente entre 6 y 7 horas. Ejemplo No. 2 2. Composición de liberación controlada, descrita en el Ejemplo 3. Otro desarrollo logrado en la presente invención consiste en una tableta de desintegración ordinaria (desintegración en un tiempo menor a 30 minutos) con un recubrimiento de liberación inmediata, que contiene 50% de la dosis de la sal o sales de 1-Fenil-2-aminopropano y el otro 50% restante está contenido en el interior de la tableta, la cual está recubierta con una capa delgada de liberación extendida (etilcelulosa (surelease®), se aplica hasta lograr 4.0% de incremento en peso), dicho polímero se combina con hidroxipropilmetilcelulosa (opadry®), que al disolverse forma poros sobre la superficie del recubrimiento favoreciendo la liberación del fármaco, esta capa de recubrimiento en conjunto con el recubrimiento entérico (pH-dependiente) forman un sistema de liberación modificada extendida. Las sales contenidas en el recubrimiento de liberación inmediata se liberan en un tiempo de 15 minutos a 30 minutos. La capa de recubrimiento de liberación retardada o extendida empieza su liberación después de 2 horas, terminando su liberación entre 6 horas y 8 horas preferiblemente entre 6 y 7 horas. Ejemplo 3 3. Composición farmacéutica de Liberación Controlada, descrita en el Ejemplo 4. Aquí también se aborda un proceso de fabricación de un producto multiparticulado, es decir realizando procesos de recubrimiento de microgránulos de azúcar con sales de 1-Fenil-2-aminopropano. En la patente estadounidense US 6,322,819 se describe el uso de un polímero no-pH dependiente como recubrimiento de resistencia gástrica, que a su vez también es responsable de controlar la liberación del fármaco, este tipo de recubrimiento tiene el inconveniente de tener que aplicar una cubierta suficientemente gruesa (entre 8-18% de incremento en peso) para evitar que el activo no sea liberado en el estómago y por lo cual en cuanto pase el producto al intestino no se tendría un control estricto del sitio de liberación del fármaco. Por otra parte, si el polímero de recubrimiento no-pH dependiente se combina con un polímero soluble formador de poros, entonces la liberación del fármaco daría inicio en el estómago antes del tiempo requerido para la segunda dosificación del fármaco.

Con base en lo anterior, en esta invención se utiliza un polímero para el recubrimiento entérico pH dependiente, es decir que no disuelve a pH acido del estómago (entre 1.5 y 2) y ofrece una adecuada resistencia gástrica evitando la liberación del fármaco, pero al pasar del estómago al intestino donde el pH del medio es básico (entre 6.5 y 7.9) el polímero de recubrimiento entérico se disuelve rápidamente dejando expuesta la capa delgada de recubrimiento de liberación extendida (etilcelulosa (surelease®), se aplica hasta lograr 4.0% de incremento en peso), dicho polímero se combina con hidroxipropilmetilcelulosa (opadry®) que al disolverse forma poros sobre la superficie del recubrimiento favoreciendo la liberación del fármaco, esta capa de recubrimiento en conjunto con el recubrimiento entérico (pH-dependiente) forman un sistema de liberación modificada extendida. Los microgránulos recubiertos se dosifican en capsulas de gelatina dura para su administración. La liberación de las sales recubiertas con la capa de liberación retardada empieza después de 2 horas de haber suministrado el medicamento y terminando su liberación entre 6 horas y 8 horas preferiblemente entre 6 y 7 horas. Ejemplo No 4 Los Ejemplos que a continuación se describen ilustran algunas de las composiciones farmacéuticas que se formularon, sin embargo los propósitos de la invención se extienden mas allá, considerando que con esta idea el conocedor del estado del arte puede hacer modificaciones que no son originales y que solo implican variaciones sobre esta propuesta, por lo que la patente no está limitada a estos ejemplos.

EJEMPLOS Ejemplo 1. Composición Farmacéutica de Liberación Inmediata. Tabletas de 5 mg. Contiene como principio activo una mezcla de 5 sales: sulfato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de l-1-Fen¡l-2-aminopropano, aspartato monohidrato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sulfato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano.

DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACION.

Tamizar por malla No. 40 las sales de 1-Fenil-2-Aminopropano, y el dióxido de silicio coloidal y mezclarlos durante 2 min, adicionar el 10% de manitol previamente tamizado por malla No. 20 y mezclar durante 5 minutos, Adicionar la cantidad restante de manitol, la hidroxipropilcelulosa, la crospovidona, la celulosa microcristalina y la sucralosa previamente tamizada por malla No. 20 y mezclar durante 15 minutos, adicionar a la mezcla el estearato de magnesio vegetal y mezclar durante 5 minutos. La mezcla de polvos se comprimió en una maquina rotativa obteniendo tabletas con una dureza de 6 a 10 Kp.

EJEMPLO 2. Tabletas de Liberación Prolongada. Tabletas 20 mg. Contiene como principio activo una mezcla de 5 sales: sulfato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sulfato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano.

FORMULA Componente mg Tableta * Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Proceso de granulación para la liberación controlada de la tableta.

Al principio todos los componentes de la formulación son tamizados por malla No. 40 para favorecer la obtención de una mezcla homogénea. El 50% de las sales de 1-Fenil-2-Aminopropano junto con la celulosa microcristalina PH-101 y manitol son adicionados al equipo de granulación de alto corte, se mezcla durante 10 minutos a 300 rpm del mezclador principal y 1000 rpm del brazo de corte. Por separado se prepara la solución aglutinante, en un contenedor de capacidad adecuada se adiciona agua purificada y con agitación continua se agrega la polividona K29/32 y se mantiene la agitación hasta formar una solución homogénea. A continuación se realiza el proceso de granulación asperjando la solución aglutinante en el equipo de granulación a un flujo de 24 g/min, al término de la granulación el granulado húmedo se saca del granulador de alto corte y se coloca en el secador de lecho fluido, para realizar el proceso de secado bajo las siguientes condiciones, temperatura del aire de entrada de 70-85°C hasta que la prueba de perdida por secado sea menor a 0.7% a 2.5%, el granulado seco es pasado a través de malla No. 20 en un equipo Quadro Cornil. La hidroxipropilmetilcelulosa y el dióxido de silicio coloidal son tamizados por malla No. 20 y mezclados con el granulado seco de las sales de 1-Fenil-2-Aminopropano durante 10 minutos. El lubricante estearato de magnesio es tamizado a través de malla No. 30 y mezclado con el granulado de sales de 1-Fenil-2-Aminopropano durante 5 minutos.

B) Proceso de compresión del granulado para la formación de la tableta o formación del núcleo.

El proceso de compresión fue realizado usando una tableteadora rotativa de velocidad variable usando punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustaron para controlar el peso de la tableta.

C) Recubrimiento de liberación modificada (recubrimiento entérico) sobre la superficie de la tableta de liberación controlada.

El proceso de recubrimiento de tabletas con el polímero de recubrimiento entérico se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C a 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento entérico acryl-EZE, mantener la agitación durante 20 minutos y al termino tamizar la dispersión por malla No. 60 (250 µ) para remover algún agregado, mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre las tabletas (núcleos) usando un bombo de recubrimiento bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada 40-65°C, temperatura del producto de 29 a 35°C, temperatura del aire de salida de 25 a 32°C, presión de aspersión de 1 5 a 2.6 bares, velocidad de aspersión de 8 a 16 g/min.

D) Recubrimiento final de liberación inmediata conteniendo las sales de 1-Fenil-2-Aminopropanos.

El proceso de recubrimiento de tabletas con el polímero de recubrimiento de liberación inmediata se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento opadry II, mantener la agitación durante 10 minutos y adicionar el 50% restante de las sales de 1-Fenil-2-Aminopropano y agitar durante 15 minutos a 600 rpm o hasta que la dispersión sea homogénea. La dispersión de recubrimiento considera el 5% de exceso de la sal o sales de 1-Fenil-2-Aminopropano, para compensar la pérdida del activo durante el proceso de recubrimiento es necesario mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento, para conservar una dispersión homogénea. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre las tabletas (núcleos) usando un bombo de recubrimiento bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada de 58°C a 65°C, temperatura del producto de 42°C a 48°C, temperatura del aire de salida de 37°C a 42°C, presión de aspersión de 1.5 a 2.6 bares. Velocidad de aspersión de 8 a 16 g/min.

EJEMPLO 3. Tabletas de Liberación Prolongada. Tabletas 20 mg. Contiene como principio activo una mezcla de 5 sales: sulfato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohídrato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sulfato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano.

FORMULA * Considera el 50% de la cantidad total de sales de 1-Fenil-2- aminopropano.

** Se evapora durante el proceso.

DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Proceso de granulación para la liberación controlada de la tableta.

Al principio todos los componentes de la formulación son tamizados por malla No. 40, para favorecer la obtención de una mezcla homogénea. El 50% de las sales de 1-Fenil-2-Aminopropano junto con la celulosa microcristalina PH- 01 y el manitol son adicionados al equipo de granulación de alto corte, se mezcla durante 10 minutos a 300 rpm del mezclador principal y 1000 rpm del brazo de corte. Por separado se prepara la solución aglutínate, en un contenedor de capacidad adecuada se adiciona agua purificada y con agitación continua se agrega la polividona K 29/32 y se mantiene la agitación hasta formar una solución homogénea. A continuación se realiza el proceso de granulación asperjando la solución aglutinante en el equipo de granulación a un flujo de 24 g/min, al término de la granulación el granulado húmedo se saca del granulador de alto corte y se coloca en el secador de lecho fluido, para realizar el proceso de secado, bajo las siguientes condiciones, temperatura del aire de entrada de 70°C a 85°C hasta que la prueba de perdida por secado sea menor de 0.7% a 2.5%, el granulado seco es pasado a través de malla No. 20 en un equipo Quadro Cornil. El dióxido de silicio coloidal es tamizado por malla No. 20 y mezclado con el granulado seco de las sales de 1-Fenil-2-Aminopropano durante 10 minutos. El lubricante estearato de magnesio es tamizado a través de malla No. 30 y mezclado con el granulado de sales de 1-Fenil-2-Aminopropanos durante 5 minutos.

C) Capa de recubrimiento de liberación extendida.

Las tabletas son recubiertas con una capa delgada de recubrimiento de liberación extendida, para ello el polímero de recubrimiento surelease® se prepara de la siguiente forma. Adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura de ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento surelease ®, mantener la agitación durante 10 minutos y adicionar la parte correspondiente de opadry® (responsable de formar canales que favorecen la liberación del fármaco) y se mantiene la agitación durante 30 minutos, mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un bombo de recubrimiento bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 55°C y 75°C, temperatura del producto entre 28°C y 48°C, presión de aspersión entre 1 y 3 bares, velocidad de aspersión de 8 a 20 g/min.

D) Recubrimiento de liberación modificada (recubrimiento entérico) sobre la capa de recubrimiento de liberación extendida.

El proceso de recubrimiento de tabletas con el polímero de recubrimiento entérico se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento entérico acryl-EZE, mantener la agitación durante 20 minutos y al termino tamizar la dispersión por malla No. 60 (250 µ) para remover algún agregado, mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre las tabletas (núcleos) usando un bombo de recubrimiento bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada 40-65°C, temperatura del producto 29-35°C, temperatura del aire de salida entre 25°C y 32°C, presión de aspersión entre 1.5 y 2.6 bares, velocidad de aspersión de 8 a 16 g/min.

F) Recubrimiento final de liberación inmediata conteniendo las sales de 1-Fenil-2-aminopropano.

El proceso de recubrimiento de tabletas con el polímero de recubrimiento de liberación inmediata se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento opadry II, mantener la agitación durante 10 minutos y adicionar el 50% restante de las sales de 1-Fenil-2-Aminopropano y agitar durante 15 minutos a 600 rpm o hasta que la dispersión sea homogénea. La dispersión de recubrimiento considera el 5% de exceso de la sal o sales de 1-Fenil-2-Aminopropano para compensar la pérdida del activo durante el proceso de recubrimiento, es necesario mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento para conservar una dispersión homogénea. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre las tabletas (núcleos) usando un bombo de recubrimiento bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 58°C y 65°C, temperatura del producto entre 42°C y 48°C, temperatura del aire de salida entre 37°C y 42°C, presión de aspersión entre 1.5 y 2.6 bares, velocidad de aspersión de 8 a 16 g/min.

EJEMPLO 4. Capsulas de Liberación Prolongada. Capsulas 20 mg. Contiene como principio activo una mezcla de 5 sales: sulfato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de d-1 -Fenil-2-aminopropano, sulfato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano.

FORMULA *Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

Esta formulación sigue una estrategia ventajosa sobre la empleada en Adderall XR, al usar un polímero de liberación prolongada antes del recubrimiento entérico, lo que permite extender más el tiempo de liberación del fármaco en el intestino. Esto modernizaría el tipo de liberación, el cual se ha reportado en patentes más recientes se requiere extender el tiempo de liberación para mejores resultados en el tratamiento del TDAH (Solicitud PCT número WO 2007/ 33203).

(Los ingredientes inactivos del Adderall XR capsulas son: hidroxipropilmetilcelulosa, ácido metacrílico copolimero, opadry beige, esferas de azúcar, talco, y citrato de trietilo. Los ingredientes activos son: sacarato de dextro -Fenil-2-Aminopropano, aspartato de 1-Fenil-2-Aminopropano racémico, sulfato de dextrol-Fenil-2-Aminopropano, sulfato de 1-Fen¡l-2-am¡nopropano racémico. Se da esta información aquí, para su comparación con la propuesta en esta invención y resaltar sus diferencias y ventajas).

A) Recubrimiento del fármaco. Fracción 1 El proceso de recubrimiento de microgránulos con el polímero de recubrimiento de liberación inmediata se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el 50% polímero de recubrimiento hypromelosa 2910 (methocel E6LV), mantener la agitación durante 30 minutos y adicionar el 50% de las sales de 1-Fenil-2-Aminopropano y agitar durante 15 minutos a 600 rpm o hasta que la dispersión sea homogénea, al termino tamizar la dispersión a través de malla No. 60 (250 µ) para remover algún agregado. La dispersión de recubrimiento deberá considerar el 5% de exceso de la sal o sales de 1-Fenil-2-aminopropano para compensar la pérdida del activo durante el proceso de recubrimiento, es necesario mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento para conservar una dispersión homogénea. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre los microgránulos (núcleos) usando un equipo de lecho fluido con columna Wurster (Glatt GPCG-3 w/Wurster) bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 58°C y 65°C, temperatura del producto entre 38°C y 42°C, temperatura del aire de salida entre 35°C y 40°C presión de aspersión entre 1.5 bares y 2.6 bares, velocidad de aspersión de 8 g/min a 21 g/min.

B) Capa de recubrimiento de liberación extendida.

Los microgránulos recubiertos con las sales de 1-Fenil-2-aminopropano del ejercicio (A) de esta fórmula, se les aplica una capa delgada de recubrimiento de liberación extendida, para ello el polímero de recubrimiento surelease® se prepara de la siguiente forma. Adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento surelease®, mantener la agitación durante 10 minutos y adicionar la parte correspondiente de opadry® (responsable de formar canales que favorecen la liberación del fármaco) y se mantienen la agitación durante 30 minutos, mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un equipo de lecho fluido con columna Wurster (Glatt GPCG-3 wA/Vurster) bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 55°C y 75°C, temperatura del producto entre 28°C y 48°C, presión de aspersión entre 1 y 3 bares, velocidad de aspersión de 8 a 20 g/min.

C) Recubrimiento de liberación modificada (recubrimiento entérico) sobre la superficie de los microgránulos del ejercicio (B) de esta fórmula.

El proceso de recubrimiento de los núcleos con el polímero de recubrimiento entérico se prepara de la siguiente manera, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento entérico acryl-EZE, mantener la agitación durante 20 minutos y al término tamizar la dispersión por malla No. 60 (250 µ) para remover algún agregado. Se requiere mantener la agitación de la dispersión durante todo el proceso de recubrimiento. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un equipo de lecho fluido con columna Wurster (Glatt GPCG-3 w/Wurster) bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 40°C y 70°C, temperatura del producto entre 29°C y 32°C, temperatura del aire de salida entre 26°C y 30°C, presión de aspersión entre 1.5 y 2.0 bar, velocidad de aspersión de 8 a 21 g/min.

D) Recubrimiento protector entre recubrimiento entérico y recubrimiento final con sales de 1-Fenil-2-Aminopropano.

A los microgránulos con recubrimiento entérico se les aplica una capa como recubrimiento protector que separa la capa entérica de la capa que contienen las sales de 1-Fenil-2-aminopropano. El recubrimiento a utilizar para dicho fin es opadry® y se prepara de la siguiente forma, adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (entre 20°C y 35°C) y con agitación continua adicionar el polímero de recubrimiento opadry®, mantener la agitación durante 30 minutos o hasta que la dispersión sea homogénea. La dispersión de recubrimiento es asperjada sobre los microgránulos usando un equipo de lecho fluido con columna Wurster (Glatt GPCG-3 w/Wurster) bajo las siguientes condiciones, temperatura de aire de entrada entre 58°C y 65°C, temperatura del producto entre 38°C y 42°C, temperatura del aire de salida entre 35°C y 40°C, presión de aspersión entre 1.5 y 2.6 bares, velocidad de aspersión de 8 a 20 g/mín.

E) Recubrimiento final del fármaco de liberación inmediata conteniendo las sales de 1-Fenil-2-aminopropano. Fracción 2 Se realiza nuevamente el mismo proceso descrito en el ejercicio (A) de esta formulación. Por último se puede o no aplicar un recubrimiento protector final utilizando opadry® con incremento en peso del 2%.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de liberación inmediata consistente en un principio activo formado por la mezcla de sales: sulfato de 1-1 -Fenil-2- aminopropano, aspartato monohidrato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sulfato de d-1-Fenil-2- aminopropano, sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano y con los excipientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, manitol (Parteck M 200), hidroxipropilcelulosa, crospovidona, celulosa microcristalina PH-112, sucralosa, estearato de magnesio vegetal (Parteck LUB MST), en las proporciones indicadas en el ejemplo 1 y conforme al procedimiento de fabricación descrito en el mismo ejemplo.

2. Una composición farmacéutica de liberación prolongada consistente en un principio activo formado por la mezcla de sales: sulfato de 1-1 -Fenil-2- aminopropano, aspartato monohidrato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sulfato de d-1-Fenil-2- aminopropano, sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano y con los excipientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, manitol (Parteck M 200), polividona K29/32, celulosa microcristalina PH 101 , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), estearato de magnesio vegetal (Parteck LUB MST) y con recubrimiento acry-LEZE (copolimero del acido metacrílico tipo C) y opadry II (base-alcohol polivinílico), empleando las proporciones indicadas en el ejemplo 2 y conforme al procedimiento de fabricación descrito en el mismo ejemplo.

3. Una composición farmacéutica de liberación prolongada consistente en un principio activo formado por la mezcla de sales: sulfato de 1-1 -Fenil-2- aminopropano, aspartato monohidrato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sulfato de d-1-Fenil-2- aminopropano, sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano y con los excipientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, manitol (Parteck M 200), polividona K29/32, celulosa microcristalina PH 101 , estearato de magnesio vegetal (Parteck LUB MST); empleando para la capa de recubrimiento de liberación extendida los siguientes excipientes: surelease® (dispersión de etil-celulosa), opadry® (hidroxipropilmetilcelulosa); empleando para la capa de recubrimiento entérico acry-LEZE (copolimero del ácido metacrílico tipo C) y para el recubrimiento del fármaco opadry II (base-alcohol polivinílico), en las proporciones indicadas en el ejemplo 3 y conforme al procedimiento de fabricación descrito en el mismo ejemplo. Una composición farmacéutica de liberación prolongada consistente en un principio activo formado por la mezcla de sales: sulfato de 1-1 -Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de l-1-Fenil-2-aminopropano, aspartato monohidrato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sulfato de d-1-Fenil-2-aminopropano, sacarato de d-1-Fenil-2-aminopropano y con los excipientes inactivos: hypromelosa 2910 (Methocel E6LV), usando para la capa de recubrimiento de liberación extendida surelease® (Dispersión de etil-celulosa), opadry® (hidroxipropilmetilcelulosa), como recubrimiento entérico acryl-EZE® y como recubrimiento protector opadry® (hidroxipropilmetilcelulosa), en las proporciones indicadas en el ejemplo 4 y conforme al procedimiento de fabricación descrito en el mismo ejemplo. Conforme a las cláusulas 1 , 2, 3 y 4, el uso de las composiciones farmacéuticas para el Tratamiento de Déficit de Atención, Hiperactividad y Narcolepsia.