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MX2012010829A - Formulaciones estabilizadas de compuesto para el sistema nervioso central. - Google Patents

Formulaciones estabilizadas de compuesto para el sistema nervioso central.

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Publication number
MX2012010829A
MX2012010829A MX2012010829A MX2012010829A MX2012010829A MX 2012010829 A MX2012010829 A MX 2012010829A MX 2012010829 A MX2012010829 A MX 2012010829A MX 2012010829 A MX2012010829 A MX 2012010829A MX 2012010829 A MX2012010829 A MX 2012010829A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
molindone
formulation according
acid
formulation
release
Prior art date
Application number
MX2012010829A
Other languages
English (en)
Inventor
Rong-Kun Chang
Padmanabh P Bhatt
Michael L Vieira
Likan Liang
Austin B Huang
Sachin V Patel
Original Assignee
Supernus Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Supernus Pharmaceuticals Inc filed Critical Supernus Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2012010829A publication Critical patent/MX2012010829A/es

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Abstract

Se proveen formulaciones de molindona teniendo estabilidad superior y métodos de admnistrar las mismas. Las formulaciones pueden ser formulaciones de molindona de liberación inmediata, modificada o de lo contrario retrasada.

Description

FORMULACIONES ESTABILIZADAS DE COMPUESTOS PARA EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la solicitud provisional de E.U.A. No. 61/282,787, presentada el 31 de marzo de 2010.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida hacia formulaciones estabilizadas de molindona, 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(morfolino-metil)indol-4(5H)-ona (CAS # 7416-34-4). La estructura de molindona está representada a continuación: ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Molindona es una base débil, exhibiendo solubilidad mayor (figura 1) en medio ácido a ligeramente ácido que en valores de pH neutrales a ligeramente alcalinos (es decir, el rango de pH fisiológico del tracto gastro-intestinal). Como un fármaco débilmente básico, molindona típicamente se incluye en formulaciones en la forma de una sal, tal como cloruro, sulfato, fosfato, monohidrogen-fosfato, dihidrogenfosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, formato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, mandelato y similares.
Clorhidrato de molindona, un antipsicótico de potencia mediana, fue fabricado como Moban® para la administración de esquizofrenia en adultos. Moban es una formulación en tableta de liberación inmediata (IR) provisto a las dosis de 5mg, 10mg, 25mg, 50mg y 100mg. Como una forma de dosificación de IR se toma 3 a 4 veces al día con un rango de dosis de mantenimiento típica de 50mg - 100mg por día. Los datos farmacocinéticos (PK) de molindona limitada están disponibles en la literatura. La sustancia de fármaco tiene una biodisponibilidad registrada de 60% - 70% relativo a una dosis intramuscular (IM). Se absorbe rápidamente después de la administración oral con una tmax observada entre 1 a 1.5 horas. La sustancia de fármaco extensiva y rápidamente se metaboliza con una vida media de eliminación de plasma de dosis oral de aproximadamente 2 horas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la presente invención está dirigida hacia formulaciones de IR estable y liberación modificada (MR) de molindona que comprenden no más de 5% en peso de la formulación de agua. Además, también se describen formulaciones de liberación modificada comprendiendo agentes estabilizadores. En una modalidad de la invención, la formulación de MR es una formulación de liberación extendida (XR). En otra modalidad, la formulación de MR es una formulación que provee una liberación pulsátil. La liberación pulsátil se puede lograr usando una combinación de una XR con una DR, o una IR con una XR, o una IR con una DR, o una IR con una XR y DR.
En otra modalidad de la invención, se proveen formulaciones de IR estables de molindona que comprenden no más de 5% en peso de la formulación de agua. Todavía en otra modalidad, la invención describe formulaciones de IR estabilizadas de molindona comprendiendo agentes estabilizadores.
Otra modalidad cubre una forma de dosificación que contiene la formulación de la presente invención en donde dicha forma de dosificación se selecciona a partir de tabletas, mini tabletas, cápsulas, glóbulos, gránulos, polvos, capletas, pastillas, sacos, pildoras, bolsas, gomas, espolvoreos, soluciones, suspensiones y preparaciones bucales y gastro-retentivas. Las tabletas pueden ser tabletas osmóticas, tabletas de matriz, tabletas de bi- y multicapa, tabletas desintegrantes rápidas y otro tipo de tabletas comúnmente usadas en la técnica. La formulación también se puede presentar en la forma de bolitas en una cápsula, en donde la cápsula puede ser tragada entera o se puede abrir y las bolitas rociar en alimento blando o en un líquido y después tragarse.
Además, la presente invención provee una forma de dosificación de una vez al día de molindona administrando a un mamífero de 0.1 mg a 200 mg de molindona para el tratamiento de trastornos del CNS, incluyendo, pero sin limitación, al tratamiento de agresión impulsiva, agresión u otro trastorno de conducta. En una modalidad adicional, también provee una forma de dosificación de una vez al día que puede proveer tratamiento de trastornos del CNS, incluyendo, pero sin limitación a, agresión impulsiva, agresión u otro trastorno de conducta. En otra modalidad, la invención provee una formulación que provee una concentración de sangre terapéuticamente efectiva de molindona durante el periodo de tiempo de 4 a 24 horas, preferiblemente de 6 a 24 horas, más preferible de 8 a 24 horas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el perfil de solubilidad de clorhidrato de molindona a condiciones ambiente.
La figura 2 muestra perfiles de disolución de molindona media in-vitro.
La figura 3 muestra perfiles de plasma de estado en ayuno para la formulación de IR de molindona y tres formulaciones de MR.
La figura 4 muestra perfiles de plasma de estado estable simulado de molindona para la formulación de IR de molindona dosificada tres veces al día y tres formulaciones de MR dosificadas una vez al día.
La figura 5 muestra perfiles de plasma de estado estable simulado de molindona para la formulación de IR de molindona dosificada tres veces al día y tableta B dosificada dos veces al día.
La figura 6 muestra perfiles de plasma de estado estable simulado de molindona para la formulación de IR de molindona dosificada tres veces al día y tableta C dosificada dos veces al día.
La figura 7 muestra resultados de un estudio de PK de linealidad de dosis piloto en 15 sujetos sanos.
La figura 8 muestra resutlados de un estudio de PK de proporcionalidad de producto de fármaco piloto en sujetos sanos.
La figura 9 muestra un estudio de PK de linealidad de producto de fármaco piloto en sujetos sanos.
DEFINICIONES A menos que se especifique lo contrario, "un" o "uno" significa "uno o más".
El término "molindona" significa 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5- (morfolinometil)indol-4(5H)-ona o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo un enantiomero (-) individual, o en la forma de un enantiomero ( + ) individual, o en la forma de una mezcla racémica de ambos, o en la forma de una mezcla no racémica de enantiomeros con cantidades variantes de (-) y ( + ) enantiomeros. Una "formulación de liberación inmediata" se refiere a una formulación que libera más de o igual a aproximadamente 80% en peso del agente farmacéutico en menos de o igual a aproximadamente 1 hora.
El término "liberación modificada" abarca cualquier modo de liberación que es diferente de la liberación inmediata.
En la presente solicitud, el término "polímeros no dependientes de pH" se usa para significar "polímeros que tienen solubilidad que no es dependiente de pH" y un término "polímeros dependientes de pH" se usa para significar "polímeros que tienen solubilidad que es dependiente de pH".
Para los propósitos de la invención, los términos "polímeros dependientes de pH" y "polímeros entéricos" se usan de manera intercambiable.
El término "partículas", como se usa en la presente, incluye, sin ninguna limitación en la naturaleza o tamaño del mismo, cualquier partícula, esfera, glóbulo, granulo, bolita, o cualquier unidad estructural que se pueda incorporar en una forma de dosificación oral.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aunque la sales de molindona son químicamente estables en el estado sólido, creando formulaciones de IR o MR estables de molindona presenta un reto significativo ya que parece que las sales de molindona, por ejemplo clorhidrato de molindona, no son compatibles con muchos excipientes farmacéuticos comúnmente usados. La combinación de molindona con estos excipientes para producir una forma de dosificación resulta en degradación significativa del agente activo.
De manera inesperada se descubrió que el problema de la inestabilidad de molindona en presencia de excipientes se puede resolver al mantener la cantidad total del agua en la formulación a un nivel muy bajo, menos de 5% en peso de la formulación, preferiblemente menos de 2% en peso de la formulación.
Además se discubrió que las formulaciones de IR y MR estables de molindona se pueden preparar con el uso de ciertos excipientes (en lo sucesivo referidas como "excipientes estabilizadores"). En una modalidad de la invención, los excipientes estabilizadores son acidificantes seleccionados a partir del grupo que consiste de ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido edético, ácido aspártico, ácido adípico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido butandioico, ácido eritórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido clorhídrico (diluido), ácido nítrico (diluido), ácido fosfórico (diluido), ácido sulfúrico (diluido), acacia, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, alumbre de amonio, cloruro de amonio, carbómeros, edetato de calcio disódico, edetato disódico, copolímeros de ácido metacrílico, po I i ( m et i I acrilato-cometil metacrilato-ácido co-metacrílico), policarbof ilos, polidextrosa , alumbre de potasio, fosfato de potasio monobásico, metabisulfito de sodio, fosfato sódico monobásico, glicolato de almidón de sodio, acetato de zinc, sulfato de zinc y resinas de intercambio de iones de grado farmacéutico (tales como Amberlite IRP64, Amberlite IRP69 y Amberlite IRP88) entre otros.
En otra modalidad de la invención, se seleccionan excipientes estabilizadores a partir de agentes inductores de hidrofobicidad. Estos agentes pueden ser representados por estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, macrogolglicéridos de estearoilo, macrogolglicéridos de lauroilo, ceras y aceites vegetales hidrogenados, entre otros.
Los estabilizadores se pueden incluir en las formulaciones de la presente invención en la cantidad de modo que, para un estabilizador individual, la relación de las partes en peso de estabilizador a partes en peso de la sustancia de fármaco es de 0.1:1 a 50:1, preferiblemente de 0.25:1 a 40:1; muy preferible de 0.4:1 a 25:1. Se pueden usar combinaciones de excipientes estabilizadores en todas las modalidades de la presente invención y pueden proveer acción estabilizadora sinerg ística .
Se pueden incorporar estabilizadores en las formulaciones de molindona en una variedad de maneras. Se pueden intermezclar con la sustancia de fármaco y/u otros excipientes, o se pueden proveer en la forma de un recubrimiento en el sustrato que contiene molindona. Se pueden usar acidif icadores a base de agua en la preparación de las formulaciones de la presente invención siempre y cuando se tenga cuidado para eliminar o reducir agua durante el procesamiento. Alternativamente, los excipientes, tales como agentes aglutinantes, tales como lactosa anhídrida o monohidrato de lactosa, (es decir, Supertab 21AN, Ludipress, Ludipress LCE, Fast Fio Lactose, Supertose, Pharmatose, Respitose), behenato de glicerilo, hipromelosa, ácido ascórbico, ácido benzoico, carbómero, celulosa microcristalina de baja humedad (Avicel® grados PH-103, PH-112, PH-113, PH-200), dióxido de silicio coloide, dextratos (anhidros), dextrosa (anhídrida), maltol, fructosa, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, goma guar, lactilol (anhidro), carbonato de magnesio, maltitol, maltosa, manitol, óxido de polietileno, sorbitol, sucrosa, azúcar compresible, azúcar de confitero, xilitol; glidantes tales como talco, almidón y dióxido de silicio coloide y los estearatos metálicos; lubricantes seleccionados a partir de talco, fumarato de estearilo de sodio, aceites vegetales hidrogenados, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, poloxámero, ácido esteárico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, ceras, y los estearatos metálicos; agentes humectantes y potenciadores de solubilidad, tales como lauril sulfato de sodio, po I iet i leng I ico I , ésteres glicerílicos de PEG, lecitina, poloxámero, los polisorbatos, los éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polietileno, estearato de polietileno y los ésteres de sorbitán.
A través del uso de estabilizadores y niveles bajos de humedad como se describió antes, los inventores pudieron darse cuenta de una meta de la presente invención: proveer formulaciones de IR estables de molindona que comprenden no más de 5% de agua. Todavía en otra modalidad, la invención describe formulaciones de IR estables de molindona comprendiendo excipientes estabilizadores.
Otra meta de la presente invención es utilizar técnicas de estabilización descritas en la presente para proveer formulaciones de MR estables de molindona comprendiendo molindona, por lo menos un polímero controlador de liberación que puede ser un polímero no dependiente de pH o un polímero entérico dependiente de pH, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la invención provee formulaciones de MR de molindona comprendiendo molindona, por lo menos un polímero controlador de liberación y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad total de agua residual en la formulación es no más de 5% en peso de la formulación.
Las formulaciones de MR de molindona exhibiendo perfil de XR, o combinación de perfil de XR y DR, o cualquier combinación de aquellas con perfil de IR se describen en la presente. Estos perfiles de liberación específicos se logran al formular molindona, por lo menos un polímero controlador de liberación y uno o más excipientes en una variedad de formulaciones inventivas.
Los polímeros controladores de liberación de la presente invención se pueden seleccionar a partir de polímeros no dependientes de pH tales como compuestos controladores de velocidad hidrofílicos que se pueden usar para formular multipartícuias de MR o productos de fármaco de tabletas de matriz, y compuestos controladores de velocidad hidrofóbicos que exhiben solubidad en agua limitada o nula; o polímeros entéricos que exhiben solubilidad dependiente de pH. Los siguientes ejemplos no limitantes de dichos compuestos se proveen a continuación: Compuestos hidrofílicos: celulosa de hidroxipropilo, hipromelosa (celulosa de hidroxipropil metilo), celulosa de metilo, óxido de polietileno, acacia, derivados de ácido acrílico (por ejemplo, homopolímero de carbómero tipo A NF y homopolímero de carbómero tipo B NF), celulosa de hidroxietilo, carragenina, tragacanto, goma de xantan, povidona, ácido algínico (y sales del mismo), alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa, y combinaciones de los mismos.
Compuestos hidrofóbicos: etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ceras (por ejemplo, cera de carnauba, cera microcristalina), aceites vegetales hidrogenados, Compritol 888 ATO (behenato de glicerilo), Precirol ATO 5 (palmitostearato de glicerilo), ésteres glicerílicos de PEG tal como Gelucire 50/1, Eudragit® NE 30 D o Eudragit NM 30 D (acrilato de eti lo-metacri lato de co-metilo) copolímero de acrilato de etilo metacrilato de metilo, Eudragit® RS y Eudragit® RL p o I i ( e t i I acrilato-co-metil metacrilato- cloruro de cotrimetilamonioetil metacrilato), acetato de polivinilo, propionato de acetato de celulosa, y combinaciones de los mismos.
Compuestos entéricos: Eudragit® FS 30 D (poli (metil acrilato -co-metil metacrilato - ácido co-metacrílico)), Eudragit® L y Eudragit® S (ácido poli(metacrílico) - metacrilato de co-metilo), Eudragit® L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo), Eudragit® L 30 D 55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, shellac, zeína, y combinaciones de los mismos.
Los polímeros controladores de liberación (polímero no dependiente de pH, polímero dependiente de pH o combinación de ambos) se pueden incluir en la formulación en la cantidad de 5% a 95% en peso de la formulación, preferiblemente en la cantidad de 20% a 85% en peso de la formulación, muy preferible en la cantidad de 30% a 75% en peso de la formulación.
Polímeros no dependientes de pH que se pueden usar para revestir multipartículas o tabletas (liberación de matriz o inmediata) incluyen: ésteres de celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, etilcelulosa, Eudragit® RS y Eudragit® RL poli(etil acrilato - metacrilato de co-metilo - cloruro de cotrimetilamonioetil metacrilato), Eudragit® NE 30 D o Eudragit NM 30 D p o I i ( e t i I acrilato - metacrilato de co-metilo), copolímero de acrilato de etilo metacrilato de metilo, acetato de polivinilo, y combinaciones de los mismos.
Además, los siguientes compuestos entéricos se pueden usar en un recubrimiento para proveer un retraso en el perfil de liberación: Eudragit® FS 30 D (poli(acrilato de metilo - metacrilato de co-metilo - ácido co-metacrílico)), Eudragit® L y Eudragit® S (poli (ácido metacrílico - metacrilato de co-metilo)), Eudragit® L 30 D 55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de h id roxi propi I metilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, shellac, zeína y combinaciones de los mismos.
Estos polímeros se pueden usar para preparar una variedad de sistemas de MR: A) Sistemas de matriz, en donde un ingrediente farmacéutico (molindona, o molindona y un activo adicional); por lo menos un polímero controlador de liberación y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se intermezclan de manera homogénea para formar una matriz. Los polímeros hidrofílicos e hidrofóbicos listados antes se pueden usar para preparar estas matrices que contienen molindona. Estas matrices se pueden presentar en la forma de tabletas de matriz, multipartículas de matriz, o en una forma de una capa revestida en un sustrato. Los procesos que se pueden usar para producir las formulaciones de matriz incluyen granulación de compactación de rodillo, compresión directa de mini-tabletas, granulación de fundición caliente, granulación húmeda con extrusión y esferonización, extrusión de fundición caliente, secado por aspersión y liofilización.
Las formulaciones de tableta de matriz son capaces de proveer un perfil individual de liberación de fármaco o perfiles múltiples de liberación de fármaco. Las tecnologías de tableta de matriz que son capaces de proveer perfiles múltiples de liberación incluyen tabletas de capa múltiple (por ejemplo, tabletas de bicapa o tri-capa), tableta dentro de una tecnología de tableta, mini-tabletas encapsuladas o una tableta de bolitas de liberación controlada comprimidas.
Potencialmente, la formulación de matriz se pueden proveer adicionalmente con recubrimiento o una membrana para modificar además la liberación. En una variación de la modalidad, esta membrana puede ser una membrana controladora de velocidad semipermeable que comprende un polímero insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable. Los polímeros adecuados insolubles en agua incluyen, por ejemplo, ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éteres de éster de celulosa. Ejemplos de dichos polímeros incluyen acilato de celulosa, éter etílico de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquilos de mono-, di- y tricelulosa, aroilos de mono-, di- y tricelulosa y similares. Uno o más orificios se pueden perforar en la membrana. Un ejemplo de dicha formulación se presenta en el ejemplo 8.
B) Sistemas en capa de fármaco que comprenden un núcleo inerte y por lo menos una capa que contiene fármaco cubierta en este núcleo. La capa(s) que contiene fármaco se puede revestir además con una capa de un polímero controlador de liberación seleccionado a partir de aquellos listados antes. Si la capa que contiene fármaco del sistema en capas de fármaco no contiene ningún polímero controlador de liberación y es de una liberación intermedia, entonces el recubrimiento controlador de liberación es necesario para lograr los perfiles de MR de la presente invención. En los casos cuando la capa que contiene fármaco es una capa de matriz de XR descrita antes, el recubrimiento controlador de liberación es opcional y permite modificación adicional del perfil de liberación. Por ejemplo, se puede usar para modular la liberación (al inicio lenta, después más rápida; o al inicio rápida, después más lenta), o para proveer un retraso en la liberación. En particular, los polímeros no dependientes de pH que se pueden usar para revestir multipartículas o tabletas (liberación de matriz o inmediata) incluyen: ésteres de celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa, Eudragit® RS y Eudragit® RL p o I i ( e t i I acrilato - metacrilato de co-metilo - cloruro de cotrimetilamonioetil metacrilato), Eudragit® NE 30 D o Eudragit M 30 D poli(etil acrilato - metacrilato de co-metilo), copolímero de acrilato de etilo metacrilato de metilo, acetato de polivinilo, y combinaciones de los mismos.
Además, los siguientes compuestos entéricos se pueden usar en un recubrimiento para proveer un retraso en el perfil de liberación: Eudragit® FS 30 D (poli (metil acrilato - metacrilato de co-metilo - ácido co-metacrílico)), Eudragit® L y Eudragit® S (poli (ácido metacrílico - metacrilato de co-metilo)), Eudragit® L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo), Eudragit® L 30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, shellac, zeína y combinaciones de los mismos.
Sin poner ninguna limitación, las formulaciones de esta modalidad se pueden ejemplificar por las siguientes variaciones que proveen diferentes perfiles farmacocinéticos (PK) modificados para molindona: Partículas mixtas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde se mezclan partículas de MR con partículas de XR revestidas con DR (IR/DR-XR). Las partículas de IR proveen la liberación inicial del agente terapéutico seguido por liberación retrasada y extendida de las partículas de XR revestidas con DR. (Población mixta de IR/DR-XR de partículas).
Una única población de partículas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde la partícula incorpora un núcleo de IR revestido con al menos una capa de XR, que se reviste con capa de DR que posteriormente está en capas de fármaco. La capa de fármaco externa provee la liberación inicial del agente terapéutico seguido por liberación retrasada y extendida del resto de la partícula. (Población única de IR/DR-XR de partículas).
Partículas mixtas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde una partícula de XR de liberación rápida se mezcla con una o más partículas de XR de liberación más lenta. La XR rápida (XR-f) provee la liberación inicial del agente terapéutico seguido por liberación de las partículas de XR de liberación lenta (población mixta de XR-f/XR-s de partículas).
Una única población de partículas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde la partícula incorpora núcleo de IR revestido con una capa de DR que después se reviste con una capa de fármaco que posteriormente se reviste con una capa de XR para producir una capa de XR rápida. La capa externa de XR rápida provee la liberación inicial del agente terapéutico seguido por liberación retrasada del núcleo de DR. (Única población de XR-f/DR de partículas).
Una tableta de XR revestida con DR cubierta con una capa de fármaco de IR Una tableta de bi-capa con una capa que contiene el fármaco en forma de XR y una segunda capa que contiene el fármaco en una forma de IR Una tableta de bi-capa con una capa que contiene el fármaco en forma de XR y una segunda capa que contiene el fármaco en una forma de DR Una tableta de matriz revestida de DR proveyendo un perfil de DR/XR.
Para optimizar la estabilidad de molindona en un sistema de matriz, los métodos preferidos para la formulación y procesamiento serían métodos secos (no acuosos) tal como compresión directa de una mezcla de polvo seco, compresión de una granulación compactada con rodillo, compresión de una granulación de fundición caliente o un extrudido de fundición caliente. Los intermediarios compresibles (es decir, la mezcla de polvo seco, granulación compactada con rodillo, granulación de fundición caliente, etc.) se pueden formular para controlar velocidad en naturaleza (es decir, comprenden un excipiente(s) controlador de velocidad de liberación de fármaco) o mezclarse con excipiente(s) controlador de velocidad de liberación antes de compresión de tableta. Adicionalmente, se pueden fabricar granulaciones húmedas, secar y configurar para compresión en tabletas de matriz. Las técnicas de estabilización, tal como usar medio de pH ácido, para la sustancia de fármaco serían requeridas a menos que se empleen medios no acuosos en el proceso de granulación en húmedo. Adicionalmente, de conformidad con la naturaleza de esta invención, preferiblemente se usan excipientes de bajo contenido de humedad y excipientes que por su naturaleza química crean un ambiente ácido en la matriz. El medio ambiente ácido promovido por estos excipientes también pueden actuar para promover la solubilidad de la sustancia de fármaco que se puede desear en un sistema de matriz de liberación modificada formulado para administrar fármaco en las regiones menos ácidas del tracto gastrointestinal.
Los procesos útiles para producir sistemas en capas de fármaco incluyen solución o capas de fármaco de polvo seco en sustratos inertes (por ejemplo, esferas de azúcar o celulosa microcristalina). Como se mencionó antes, debido a la inestabilidad química de molindona, los métodos preferidos para sistemas en capa de fármaco serían los método no acuosos (es decir, capa de fármaco de polvo seco y métodos que pueden procesar con medio no acuoso). Si el método es incluir una solución acuosa en el proceso (por ejemplo, capa de fármaco), se pueden emplear técnicas de estabilización tal como usar medio acuoso de pH ácido. Adicionalmente, se prefiere usar excipientes de bajo contenido de humedad y excipientes que por su naturaleza química crean un ambiente ácido. La combinación de estas propiedades en los excipientes pueden resultar en una acción estabilizadora sinergística. El ambiente ácido promovido por estos excipientes también puede actuar para promover la solubilidad de la sustancia de fármaco que se puede desear en un sistema en capa de fármaco de liberación modificada para administrar fármaco en las regiones menos ácidas del tracto gastrointestinal.
(C) Los sistemas de liberación osmótica.
En otra modalidad de esta invención, se prepara una preparación de molindona de XR en la forma de una tableta osmótica, en donde la velocidad de liberación de fármaco se determina por la velocidad de permeación de agua en el núcleo de tableta a través de un recubrimiento de membrana controlador de velocidad semi-permeable.
Para estabilidad de molindona en una formulación de tableta osmótica, los métodos para formulación de tableta de núcleo y procesamiento serían métodos secos tal como compresión directa de una mezcla de polvo seco, compresión de una granulación compactada con rodillo, compresión de una granulación de fundición caliente o un extrudido de fundición en caliente. Adicionalmente, se pueden usar procesos de granulación en lecho fluido cuando técnicas de estabilización para la sustancia de fármaco se emplean tal como usando medio de granulación de pH ácido o medio de granulación no acuoso. Se prefiere usar excipientes de bajo contenido de humedad y excipientes que por su naturaleza química crean un ambiente ácido en la tableta de núcleo de la forma de dosificación osmótica. El ambiente ácido promovido por estos excipientes también puede actuar para promover la estabilidad de la sustancia de fármaco que puede ser un atributo deseado cuando la formulación de tableta osmótica es administrar fármaco en regiones menos ácidas del tracto gastrointestinal .
Para la preparación de la tableta osmótica, se mezcla molindona con agente(s) osmótico, auxiliares de tableta como diluyentes y lubricantes, y otros excipientes comúnmente usados. La mezcla se hace tableta por compresión directa o granulación seguido por compresión. Después se revisten tabletas con una membrana controladora de velocidad semi-permeable.
La membrana controladora de velocidad semi-permeable, que rodea el núcleo que contiene fármaco, comprende un polímero insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable. Los polímeros adecuados insoluble en agua incluyen, por ejemplo, ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éteres de éster de celulosa. Ejemplos de dichos polímeros incluyen acilato de celulosa, éter etílico de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquilos de mono-, di- y tricelulosa, aroilos de mono-, di- y tricelulosa, y combinaciones de los mismos.
La membrana controladora de velocidad semi-permeable se aplica en las tabletas que usan técnicas de recubrimiento estándar tales como aspersión, sumersión, moldeo, evaporación de solvente por recubrimiento, moldeo o recubrimiento de compresión. Un orificio es perforado en la capa de tableta usando sistema de perforación de tableta con láser u otro medio mecánico para permitir la liberación de fármaco desde el núcleo. Los agentes osmóticos usados para la práctica de la presente invención son bien conocidos en la técnica e incluyen compuestos no hinchables representados por, pero sin limitación a, polioles; carbohidratos incluyendo monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar; sales; ácidos y polímeros hidrof ílicos. Por ejemplo, se pueden seleccionar agentes osmóticos a partir de manitol, maltrin, xilitol, maltitol, lactitol, isomalta, sorbitol, arabitol, eritritol, ribitol, insositol, lactosa, glucosa, sucrosa, rafinosa, fructosa, dextrán, glicina, urea, ácido cítrico, ácido tartárico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, fosfato de hidrógeno de disodio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, sulfato de magnesio, succinato de magnesio, polietilenglicol, maltodextrina, ciclodextrinas y derivados, polímeros en bloque no en hinchamiento de PEO o PPO, polioles, polietilenglicoles, éteres de celulosa, y combinaciones de los mismos. Los agentes osmóticos que son ácidos por naturaleza pueden tener múltiples funciones en las formulaciones de la presente invención actuando simultáneamente como estabilizadores. Alternativamente, pueden proveer acción sinergística con estabilizadores adicionales.
Se pueden formular tabletas osmóticas como un núcleo de una capa o múltiples capas. En una modalidad, la tableta osmótica comprende un núcleo de bicapa, en donde una capa comprende agentes para modular liberación de fármaco, tal como un solubilizante, que se liberan en una manera sostenida, y la segunda capa comprende el fármaco y potencialmente otros agentes para modular liberación de fármaco. Los estabilizadores listados antes pueden estar contenidos en por lo menos una capa de la formulación osmótica.
Una segunda capa de fármaco se puede aplicar a la tableta osmótica después de recubrimiento funcional para proveer un componente de liberación inmediata a la forma de dosificación. Alternativamente, la tableta osmótica se puede revestir con un polímero entérico arriba de la membrana controladora de velocidad semipermeable proveyendo un perfil de DR/XR. Un ejemplo no limitante de las formulaciones osmóticas de la presente invención se presenta en el ejemplo 13.
Las modalidades listadas antes son justo ejemplos no limitantes de las formulaciones estables de MR de molindona resultando en un producto que mantiene nivel terapéutico del fármaco en el cuerpo de 4 a 24 horas.
La molindona usada en la práctica de la presente invención puede estar en la forma de un único enantiómero (-), o en la forma de un único enantiómero ( + ), o en la forma de una mezcla racémica, o en la forma de una mezcla no racémica de enantiómeros con varias cantidades de (-) y ( + ) enantiómeros. En una modalidad, la cantidad de un enantiómero (-) en la mezcla es de 0% a 90% en peso del ingrediente farmacéutico activo. En otra modalidad, la cantidad de (-) enantiómero es de 0% a 75% en peso del ingrediente farmacéutico activo. En otra modalidad, es de 0% a 50% en peso del ingrediente farmacéutico activo. Todavía en otra modalidad, es de 0% a 25% en peso del ingrediente farmacéutico activo.
Las técnicas para la separación de enantiomero son conocidas a aquellos expertos en la técnica e incluyen técnicas cromatográficas usando fase estacionaria enantio-selectiva, electrofóresis capilar, y técnicas de extracción de I íq u ido- 1 íq u id o . Un enantiomero particular también se puede producir directamente de la reacción sintética para la fabricación de molindona.
En una modalidad de la invención, un enantiomero (-) de molindona se usa para el tratamiento de trastornos del CNS incluyendo, pero sin limitación a, agresión impulsiva, agresión u otro trastorno de conducta.
En la otra modalidad de la invención, un enantiomero ( + ) de molindona se usa para el tratamiento de trastornos del CNS incluyendo, pero sin limitación a, agresión impulsiva, agresión u otro trastorno de conducta.
En otra modalidad de la invención, el uso de una mezcla de enantiómeros (-) y ( + ) en varias relaciones en el tratamiento de trastornos del CNS, incluyendo, pero sin limitación a, agresión impulsiva, agresión u otro trastorno de conducta.
Las formulaciones de la presente invención contienen de 0.1 mg a 200 mg de molindona. En una modalidad, las formulaciones contienen de 3 mg a 150 mg del activo.
En una modalidad adicional, las formulaciones de molindona como se discutió antes pueden comprender un ingrediente farmacéutico activo adicional seleccionado a partir de mazindol, viloxazina, anfetaminas, metilfenidato y otros fármacos conocidos en la técnica para el tratamiento de ADHD. En una variación de esta modalidad, el activo adicional es viloxazina, que se puede incorporar en la formulación en una cantidad de 0.1 mg a 800 mg. En otra variación de esta modalidad, el activo adicional es mazindol, que se puede incorporar en la formulación en las cantidades de 0.1 mg a 20 mg .
La invención se ilustra además por, aunque en ninguna manera limitada a, los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplo 1. Estabilidad dependiente de pH de clorhidrato de molindona Molindona exhibe estabilidad de estado de solución dependiente de pH. La sustancia de fármaco es más estable a condiciones de pH ácido. Una evaluación de estabilidad a 37°C en sistemas reguladores de fosfato a pH 6.0, pH 6.8 y pH 7.5 (es decir, condiciones de pH medio típicas para prueba de liberación de fármaco) demostró que hay 3% de pérdida a pH 6.0, 6.4% de pérdida a pH 6.8 y 7.5% de pérdida a pH 7.5 después de un periodo de exposición de 24 horas.
Los ejemplos 2-5 a continuación se refieren a las formulaciones de IR de molindona.
Ejemplo 2. Cápsulas de molindona de liberación inmediata El componente y composición para cápsulas de clorhidrato de molindona, 1.67 mg, 3.33 mg, 5.0 mg y 6.67 mg están en la tabla 1: Tabla 1. Cápsulas de molindona de liberación inmediata a. El peso de relleno objetivo es 220mg para las cuatro resistencias b. El peso 50mg de peso de cápsula promedio teórico.
El contenido de humedad final en estas formulaciones se calculó para ser 1.6% p/p.
Los siguientes resúmenes de estabilidad se refieren a las formulaciones de 2a y 2d. La falta de formación NPP (pico no origen) significativa y el contenido de molindona estable a la condición de almacenamiento de estabilidad acelerada de 40°C/75% RH en 2 meses indican una formulación estable.
Tabla 2. Resumen de estabilidad para cápsula de clorhidrato de molindona del ejemplo 2a * Se proveen valores promedio en paréntesis ( ).
† RRT indica tiempo de retención relativo de picos no origen individuales; ND indica un pico no origen no fue detectado en esta preparación de muestra.
NA: no aplicable.
Tabla 3. Resumen de estabilidad para cápsula de clorhidrato de molindona del ejemplo 2d * Se proveen valores promedio en paréntesis ( ).
† RRT indica tiempo de retención relativo de picos no origen individuales; ND indica un pico no origen no fue detectado en esta preparación de muestra.
NA: no aplicable.
Ejemplo 3. Formulación de cápsula de liberación inmediata exhibiendo estabilidad pobre (contenido de humedad más alto. sin estabilizador) Para propósitos de comparación, una formulación de cápsula de IR exhibiendo estabilidad pobre debido al alto contenido de humedad es ejemplificado en la tabla 4 a continuación: Tabla 4. Formulación de liberación inmediata con estabilidad pobre El contenido de humedad total en esta formulación fue calculado como 7% p/p.
Tabla 5. Resumen de estabilidad para cápsulas de clorhidrato de molindona (3a), 0.33 mg, SS07QQ * Se proveen valores promedio en paréntesis ( ).
† RRT indica tiempo de retención relativo de picos no origen individuales; ND indica un pico no origen no fue detectado en esta preparación de muestra.
NA: no aplicable.
Tabla 6. Resumen de estabilidad para cápsulas de clorhidrato de molindona (3b), 6.67 mg, SS07RR * Se proveen valores promedio en paréntesis ( ).
† RRT indica tiempo de retención relativo de picos no origen individuales; ND indica un pico no origen no fue detectado en esta preparación de muestra.
NA: no aplicable.
Ejemplo 4. Preparación de un excipiente de estabilización Este ejemplo demuestra el concepto de acidificar el agente aglutinante/diluyente en una formulación de cápsula o tableta para crear un ambiente de pH más estable para la sustancia de fármaco activo.
Se usaron los siguientes ingredientes: Anhídrido de lactosa 1940 g Eudragit L100 60 g Alcohol isopropílico 462 g Agua desionizada 28 g El proceso de fabricación se describe brevemente de la siguiente manera y cualquier variación de formulación y proceso está dentro del alcance de esta invención.
O Mezclar el alcohol isopropílico y agua desionizada O Agregar 60g de Eudragit L100 y agitar hasta disolverlo en la solución por completo.
O Rociar solución de Eudragit L100 en anhídrido de lactosa en un lecho fluido (GCPG-1, Glatt Air Technique) usando una serie de condiciones de procesamiento apropiadas.
Se puede usar lactosa pretratada Eudragit L100 como un excipiente para formulaciones de clorhidrato de molindona.
Ejemplo 5. Fórmula de lote para cápsulas de HCI de molindona de liberación inmediata, 3mg La fórmula de lote para un lote representativo de cápsulas de HCI de molindona, 3mg se provee en la tabla 7 a continuación.
El contenido de humedad total en esta formulación fue calculado como 1.3% p/p.
Los ejemplos 6-15 se refieren a las formulaciones de liberación sostenida de moiindona.
Ejemplo 6. Tableta B - Tabletas de liberación extendida de HCI de moiindona, 9mg La fórmula de lote para un lote representativo de tabla B - tabletas de liberación extendida de HCI de moiindona, 9mg se provee en la tabla 8 a continuación.
El contenido de humedad total en esta formulación fue calculado como 0.8% p/p.
Ejemplo 7. Tableta C - Tabletas de liberación extendida de HCI de molindona, 9mq La fórmula de lote para un lote representativo de tabla C - tabletas de liberación extendida de HCI de molindona, 9mg se provee en la tabla 9 a continuación.
El contenido de humedad total en esta formulación fue calculado como 1.3% p/p.
Ejemplo 8. Tableta D - Tabletas de liberación extendida de HCI de molindona, 9mg El proceso de fabricación para la tableta D involucró la fabricación de la tableta de núcleo (tableta A) seguido por el recubrimiento de la tableta A con una membrana controladora de velocidad semipermeable y después perforada con láser con un orificio para producir la tableta D.
La fórmula de lote para un lote representativo de tabla A de núcleo - tabletas de liberación extendida de HCI de molindona, 9mg se provee en la tabla 10 a continuación.
La fórmula de lote para un lote representativo de tabla liberación extendida de HCI de molindona, 9mg se provee en la 11 a continuación . a. Eliminado durante procesamiento.
El contenido de humedad final en esta formulación se calculó a 0.8% p/p.
Resúmenes de datos de estabilidad para ejemplo 6, 7, 8 Tabla 12: Datos de estabilidad para ejemplo 6, Tableta B proveen valores promedio en paréntesis ( ) † NPP indica picos no origen, RRT indica tiempo de retención relativo de picos no origen individuales; ND indica un pico no origen no fue detectado en esta preparación de muestra, límite de cuantif icación para NPP es 0.06%.
Tabla 13: Datos de estabilidad para ejemplo 7, tableta C * Se proveen valores promedio en paréntesis ( ).
† NPP indica picos no origen, RRT indica tiempo de retención relativo de picos no origen individuales; ND indica un pico no origen no fue detectado en esta preparación de muestra, límite de cuantificación para NPP es 0.06%.
* Se proveen valores promedio en paréntesis ( ).
† NPP indica picos no origen, RRT indica tiempo de retención relativo de picos no origen individuales; ND indica un pico no origen no fue detectado en esta preparación de muestra, límite de cuantificación para NPP es 0.05%.
Tabla 14: Datos de estabilidad para ejemplo 8, tableta D * Se proveen valores promedio en paréntesis ( ).
† NPP indica picos no origen, RRT indica tiempo de retención relativo de picos no origen individuales; ND indica un pico no origen no fue detectado en esta preparación de muestra, límite de cuantificación para NPP es 0.06%.
* Se proveen valores promedio en paréntesis ( ).
† NPP indica picos no origen, RRT indica tiempo de retención relativo de picos no origen individuales; ND indica un pico no origen no fue detectado en esta preparación de muestra, límite de cuantif icación para NPP es 0.05%.
Ejemplo 9. Perfiles farmacoci néticos para única administración de dosis de formulaciones de liberación extendida de los ejemplos 6 -8.
Los perfiles farmacocinéticos de una única dosis de las tres formulaciones de XR de molindona de los ejemplos 6 - 8 fueron evaluados en comparación con el perfil farmacocinético de la formulación de IR de molindona del ejemplo 5 oralmente administrado en tres dosis divididas. El estudio fue conducido en voluntarios humanos adultos sanos. Los resultados del estudio son representados en la figura 3.
Ejemplo 10. Tableta de matriz con dos estabilizadores Una tableta de matriz que comprende dos estabilizadores (Eudragit L100 y Carbopol 71G) fue preparada (tabla 15). Se presentan datos de estabilidad para esta tableta en la tabla 16.
Tabla 15. Tableta de matriz con dos estabilizadores Total 100 500.00 Tabla 16. Datos de estabilidad para una tableta de matriz con dos estabilizadores * Se proveen valores promedio en paréntesis ( ).
† RRT indica tiempo de retención relativo de picos no origen individuales; ND indica un pico no origen no fue detectado en esta preparación de muestra.
El contenido de humedad final en esta formulación se calculó como 1.8% p/p.
Ejemplo 11. Tableta de bicapa: IR/XR La mezcla de polvo de formulación de IR del ejemplo 5, equivalente a una dosis de 1.8mg de clorhidrato de molindona (108mg), y la formulación de XR del ejemplo 6 o ejemplo 7, equivalente a una dosis de 7.2mg (160mg), se comprimen en una tableta de bicapa usando una prensa de tableta de bicapa convencional (prensa de tableta Kilian S250-SZ) produciendo una tableta de MR teniendo un componente de IR y un componente de XR.
Ejemplo 12. Multipartícula: Mini-tabletas de liberación extendida La formulación de tableta A de núcleo en el ejemplo 8 se comprime en mini-tabletas en una prensa de tableta Piccola Riva usando herramienta D de 2mm a un peso de tableta objetivo de 10mg. Las mini-tabletas de 10mg comprimidas se revisten con un sistema de recubrimiento de barrera de humedad (por ejemplo, Aquarius® MG, Ashland Aqualon Functional Ingredients) a una ganancia de peso de 3% - 5% usando técnicas de recubrimiento de charola convencionales.
Las mini-tabletas revestidas con barrera de humedad después se revisten con una solución de polímero de liberación extendida conteniendo acetato de celulosa y PEG 3350 en acetona a la ganancia de peso objetivo para lograr el perfil de disolución in vitro deseado usando técnicas de recubrimiento de charola convencionales. Las mini-tabletas revestidas con acetato de celulosa se encapsulan (manualmente o usando equipo de relleno de bolitas convencional) en las cápsulas vegetales duras apropiadamente configuradas al peso de relleno requerido para la dosis objetivo de clorhidrato de molindona.
Ejemplo 13. Tableta osmótica de molindona Tableta 17. Composición de la tableta osmótica Fabricación de mezcla de polvo 1. Lactosa anhídrida, NF, Manitol USP y dióxido de silicio coloide, NF se pasan simultáneamente a través de un tamiz de malla 40 en el mismo contenedor. 2. Aproximadamente un medio de los componentes seleccionados del paso 1 se carga en una cubierta de mezclador V de 8 qt. 3. Los componentes de clorhidrato de molindona y Eudragit L 100 se seleccionan simultáneamente a través de un tamiz de malla 50 en el mismo contenedor y después se carga a la cubierta de mezclador V de 8 qt conteniendo los componentes seleccionados del paso 2. 4. La porción restante de los componentes seleccionados del paso 1 se carga a la cubierta de mezclador V de 8 qt conteniendo los componentes cargados en el paso 2 y paso 3. 5. Los componentes combinados se mezclan durante 45 minutos a 25 RPM. 6. Estearato de magnesio, NF se pasa a través de un tamiz de malla 40 y cargado a la cubierta de mezclador V de 8 qt conteniendo la mezcla de componente del paso 5. 7. Los componentes combinados se mezclan durante 9 minutos a 25 RPM. 8. La mezcla de polvo final se descarga de la cubierta de mezclador V de 8 qt y mostrada para ensayo de sustancia de fármaco y prueba de pico no origen.
Compresión de tableta 1. La mezcla de polvo final se comprime en una prensa de tableta Piccola Riva usando herramienta D redonda de 5/16" a un peso de tableta objetivo de 200mg. 2. Durante la compresión de tableta, las tabletas son probadas para friabilidad de tableta, peso de tableta individual, peso de tableta promedio y valor de dureza de tableta individual. 3. Las tabletas comprimidas se desenpolvan manualmente y después pasan a través de un detector de metales. 4. Después de la detección de metales, las tabletas en volumen son probadas y evaluadas para prueba de liberación de fármaco, uniformidad de contenido, ensayo de sustancia de fármaco y análisis de pico no origen (sólo para información).
Recubrimiento y perforación de tableta 1. Una solución de acetato de celulosa, NF y citrato de trietilo, NF en acetona, NF se prepara en un contenedor de acero inoxidable apropiadamente configurado usando un mezclador propulsor elevado. 2. La solución preparada en el paso 1 se aplica a las tabletas de núcleo usando un revestidor de charola con un único ensamble de boquilla hasta lograr una ganancia de peso de recubrimiento en el rango de 5.2% (p/p) - 5.6% (p/p). 3. Las tabletas revestidas se perforan con láser con un orificio usando una máscara que tiene una abertura de 60µ???. 4. Las tabletas de volumen perforadas son probadas y evaluadas para prueba de liberación de fármaco y ensayo de sustancia de fármaco y análisis pico no origen.
Ejemplo 14. Estudio de PK de linealidad de dosis piloto en 15 sujetos sanos Se dosificó la tableta C 9mg (ejemplo 7) a 15 sujetos humanos sanos en un estudio de PK de linealidad de dosis piloto, aleatorio de intercambio. Las dosis evaluadas fueron 9mg (tableta de 1 x 9mg), 18 mg (tabletas de 2 x 9mg), 27 mg (tabletas de 3 x 9mg) y 36mg (tabletas de 4 x 9mg). Los perfiles de PK medios para los 4 tratamientos demuestran que la formulación de tableta C exhibe linealidad de dosis sobre el rango de dosis de 9mg a 36mg (figura 7).
Ejemplo 15. Estudio de PK de proporcionalidad y linealidad de producto de fármaco piloto en sujetos sanos Se condujo un estudio de PK piloto en sujetos sanos, evaluando la proporcionalidad y linealidad de 4 de las resistencias de dosis de formulaciones de tableta de XR de HCI de molindona reflejadas en la figura 2: 3mg, 9mg, 18mg y 36mg. Sobre la base de los resultados de estudio de linealidad de dosis (ejemplo 7), la suposición fue que varias resistencias de dosis de tableta de XR con perfiles de disolución in vitro iguales exhibirían perfiles de PK in vitro que son proporcionales y lineales en dosis.
Se condujo proporcionalidad de producto de fármaco para una única dosis total de 36mg (es decir, tabletas de 12 x 3mg, tabletas de 4 x 9mg, tabletas de 2 x 18mg y tableta de 1 x 36mg). Los perfiles de PK medios para los 4 tratamientos demuestran que las cuatro formulaciones de tableta exhiben proporcionalidad de dosis (figura 8).
Se condujo un estudio de linealidad de producto de fármaco sobre el rango de resistencia de dosificación de 3mg a 36mg (es decir, tableta de 1 x 3mg, tableta de 1 x 9mg, tableta de 1 x 18mg y tableta de 1 x 36mg). Los perfiles de PK medios para los 4 tratamientos demuestran que las cuatro formulaciones de tableta exhiben lineaíidad de dosis (figura 9).
Aunque lo anterior se refiere a modalidades preferidas particulares, se entenderá que la presente invención no se limita así. Aquellos expertos en la técnica verán que varias modificaciones se pueden hacer a las modalidades descritas y que dichas modificaciones deben estar dentro de la presente invención.
Todas las publicaciones, solicitudes de patente y patentes citadas en esta especificación se incorporan a la presente por referencia en su totalidad.

Claims (44)

REIVINDICACIONES
1.- Una formulación de liberación modificada de molindona que comprende molindona como un ingrediente farmacéutica activo, por lo menos un polímero controlador de liberación seleccionado a partir de polímeros dependientes de pH (entéricos) y polímeros no dependientes de pH, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad total de contenido de agua en la formulación es no más de 5% en peso de la formulación.
2.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 que comprende un primer componente que contiene molindona seleccionado a partir de un componentes de liberación extendida y un componente de liberación retrasada, y un segundo componente que contiene molindona seleccionado a partir de un componente de liberación inmediata, un componente de liberación extendida y un componente de liberación retrasada.
3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 para administración una vez al día.
4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 que comprende de 0.1 mg a 200 mg de molindona.
5. - Un componente de liberación retrasada de conformidad con la reivindicación 2 que comprende 5% a 95% en peso de la formulación de por lo menos un polímero entérico.
6. - Un componente de liberación extendida de conformidad con la reivindicación 2 que comprende de 5% a 95% en peso de la formulación de un polímero no dependiente de pH.
7. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2 en donde dicho primer componente comprende una pluralidad de las bolitas que contienen molindona de liberación retrasada, y dicho segundo componente comprende una pluralidad de las bolitas que contienen molindona a partir de las bolitas de liberación inmediata, bolitas de liberación extendida y bolitas de liberación retrasada.
8.- La formulación de conformidad con la reivindicación 7 en donde dichas bolitas de liberación retrasada comprenden un núcleo de liberación inmediata revestido con un recubrimiento de DR.
9. - La formulación de conformidad con la reivindicación 7 en donde dichas bolitas de liberación retrasada comprenden un núcleo de liberación extendida revestido con un recubrimiento de DR.
10. - La formulación de conformidad con la reivindicación 7 en donde dicha bolita de liberación extendida comprende un núcleo de liberación inmediata revestido con una capa de un polímero no dependiente de pH.
11.- La formulación de conformidad con la reivindicación 7 en donde dicha bolita de liberación extendida comprende un núcleo de matriz de liberación extendida.
12.- La formulación de conformidad con la reivindicación 7 en donde dicho segundo componente comprende una pluralidad de bolitas de liberación retrasada, en donde los componentes 1 y 2 son diferentes entre sí.
13. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2 en donde dicho primer componente comprende una pluralidad de las bolitas que contienen moMndona de liberación extendida, y dicho segundo componente comprende una pluralidad de las bolitas que contienen molindona seleccionadas a partir de las bolitas de liberación inmediata y bolitas de liberación extendida.
14. - La formulación de conformidad con la reivindicación 13 en donde ambos componentes 1 y 2 comprenden una pluralidad de las bolitas de liberación extendida y los componentes 1 y 2 son diferentes entre sí.
15. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2 en donde dicho primer componente comprende un núcleo que contiene molindona revestido con un recubrimiento de DR, y dicho segundo componente comprende una capa de fármaco de IR o una capa de fármaco de liberación extendida revestida en la parte superior del recubrimiento de DR.
16. - La formulación de conformidad con la reivindicación 15 en donde dicho núcleo que contiene molindona es un núcleo de liberación inmediata.
17. - La formulación de conformidad con la rei indicación 15 en donde dicho núcleo que contiene molindona es un núcleo de liberación extendida.
18.- La formulación de conformidad con la reivindicación 17 en donde dicho núcleo de liberación extendida comprende un núcleo de liberación inmediata revestido con un recubrimiento del polímero no dependiente de pH.
19.- La formulación de conformidad con la reivindicación 17 en donde dicho núcleo de liberación extendida comprende molindona mixto con al menos un polímero no dependiente de pH.
20. - La formulación de conformidad con la reivindicación 15 en donde dicho segundo componente comprende además un recubrimiento del polímero no dependiente de pH en la parte superior de la capa de fármaco de IR.
21. - La formulación de conformidad con la reivindicación 15 en donde dicha capa de fármaco de liberación extendida comprende molindona mixto con al menos un polímero no dependiente de pH.
22.- La formulación de conformidad con la reivindicación 2 en donde los componentes 1 y 2 son idénticos.
23. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 que comprende un núcleo osmótico que comprende molindona y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y una membrana controladora de velocidad semipermeable rodeando dicho núcleo.
24. - La formulación de conformidad con la reivindicación 23 que comprende ad icionalmente una capa que contiene molindona en la parte superior de la membrana semipermeable.
25. - La formulación de conformidad con la reivindicación 24 en donde dicha capa que contiene molindona es una liberación inmediata, liberación extendida o liberación retrasada.
26. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un estabilizador seleccionado a partir de un agente acidificante o un agente de hidrofobizacion.
27. - La formulación de conformidad con la reivindicación 26 en donde dicha formulación se estabiliza por inclusión del agente acidificante en la formulación.
28.- La formulación de conformidad con la reivindicación 27 en donde el agente acidificante se selecciona a partir de ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido edético, ácido aspártico, ácido adípico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido butandióico, ácido eritórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido clorhídrico (diluido), ácido nítrico (diluido), ácido fosfórico (diluido), ácido sulfúrico (diluido), acacia, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, alumbre de amonio, cloruro de amonio, carbómeros, edetato disódico de calcio, edetato disódico, copolímeros de ácido metacrílico, p o I i ( m e t i I acrilato - metacrilato de co-metilo - ácido co-metacrílico), policarbofilos, polidextrosa, alumbre de potasio, fosfato monobásico de potasio, metabisulfito de sodio, fosfato sódico monobásico, glicolato de almidón de sodio, acetato de zinc, sulfato de zinc y resinas de intercambio de iones de grado farmacéutico.
29. - La formulación de conformidad con la reivindicación 26 en donde dicha formulación se estabiliza por inclusión de un agente de hidrofobización en la formulación.
30. - La formulación de conformidad con la reivindicación 29 en donde dicho agente de hidrofobización se selecciona a partir de estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, y estearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ceras y aceites vegetales hidrogenados.
31. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2 en donde por lo menos un excipiente es un excipiente de baja humedad seleccionado a partir de agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes, agentes humectantes y potenciadores de solubilidad y dispersantes.
32. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicho polímero dependiente de pH (entérico) se selecciona a partir del grupo que consiste de Eudragit® FS 30 D ( p o I i ( m e t i I acrilato - metacrilato de co-metilo - ácido co-metacrílico)), Eudragit® L 100-55 (copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo), Eudragit® L 30 D-55 (dispersión de copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil meti Icelu losa , ftalato de acetato de celulosa, shellac y zeína.
33. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 en donde dicho polímero no dependiente de pH se selecciona a partir del grupo que consiste de celulosa de hidroxipropilo, hipromelosa (celulosa de hidroxipropil metilo), celulosa de metilo, óxido de polietileno, acacia, homopolímero de carbómero tipo A NF; homopolímero de carbómero tipo B NF, celulosa de hidroxietilo, carragenina, tragacanto, goma de xantán, povidona, ácido algínico y sales del mismo, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa; etilcelulosa , acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, p o I i ( e t i I acrilato - metacrilato de co-metilo) copolímero de acrilato de etilo metacrilato de metilo, p o I i ( e t i I acrilato - metacrilato de co-metilo - cloruro de metacrilato de cotrimetilamonioetilo), acetato de polivinilo, y acetato propionato de celulosa.
34.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 en donde molindona es una mezcla racémica de enantiómero ( + ) y enantiómero (-).
35.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 en donde molindona está en la forma de enantiómero ( + ).
36.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 en donde molindona está en la forma de entanciómero (-).
37.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 en donde molindona está en la forma de una mezcla de enantiómeros ( + ) y (-) en donde la cantidad del enantiómero " + " es de 0 a 25%.
38.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 en donde molindona está en la forma de una mezcla de enant i i omeros R y S en donde la cantidad del enantiómero R es de 0 a 50%.
39.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 en donde molindona está en la forma de una mezcla de enantiómeros ( + ) y (-) en donde la cantidad del enantiómero ( + ) es de 0 a 75%.
40. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 en donde molindona está en la forma de una mezcla de enantiómeros ( + ) y (-) en donde la cantidad del enantiómero ( + ) es de 0 a 90%.
41. - La formulación de liberación inmediata de molindona que comprende molindona como un ingrediente farmacéutico activo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad de agua en la formulación es no más de 5% en peso de la formulación.
42. - La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 41 en una forma de dosificación seleccionada a partir de tabletas, tabletas osmóticas, tabletas de matriz, mini tabletas, cápsulas, glóbulos, granulos, polvos, capletas, pastillas, sacos, pildoras, bolsas, gomas, espolvoreos, soluciones y suspensiones.
43. - Un método de tratamiento de agresión impulsiva, agresión u otro trastorno de conducta que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de la formulación de la reivindicación 1 o reivindicación 2.
44. - El método de conformidad con la reivindicación 43, en donde el sujeto es un ser humano. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proveen formulaciones de molindona teniendo estabilidad superior y métodos de admnistrar las mismas. Las formulaciones pueden ser formulaciones de molindona de liberación inmediata, modificada o de lo contrario retrasada.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2367544A4 (en) 2008-12-19 2016-06-08 Supernus Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR TREATING AGGRESSION
EP2552423B1 (en) 2010-03-31 2017-07-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations of cns compounds
EP3524251A1 (en) * 2012-11-13 2019-08-14 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of aggression
EP3449402A1 (en) * 2016-04-29 2019-03-06 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Methods, system, and kit for monitoring, diagnosing, and treating impulsive aggression
US20180078516A1 (en) * 2016-09-19 2018-03-22 Innovazone Labs LLC Pharmaceutical Composition of Ibuprofen Sodium for Oral Administration
WO2019014201A1 (en) * 2017-07-10 2019-01-17 Apicore Us Llc MOLINDONE COMPOSITIONS WITH EXTENDED RELEASE
EP4212149A1 (en) 2022-01-18 2023-07-19 Rijksuniversiteit Groningen Oral dosage forms of acid-labile salt and methods and uses related thereto

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4148896A (en) * 1978-02-22 1979-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antidepressant combination
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US6489319B2 (en) 1999-08-16 2002-12-03 Revaax Pharmaceuticals, Llc Neurotherapeutic use of carboxypeptidase inhibitors
CN1228043C (zh) * 1999-09-30 2005-11-23 爱德华·孟岱尔股份有限公司 用于高溶解度药物的缓释基质
FR2814463B1 (fr) 2000-09-22 2002-11-15 Sanofi Synthelabo Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
US6613763B2 (en) * 2001-04-20 2003-09-02 Mgi Applied Genomics Use of molindone to treat oppositional defiant disorder and conduct disorder
US7776345B2 (en) * 2001-07-04 2010-08-17 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Gastric retention controlled drug delivery system
DE10149108A1 (de) 2001-10-05 2003-04-30 Degussa Bioactives Deutschland Verwendung von Phosphatidylserin zur Behandlung des Aufmerksamkeits-Defizit-Syndroms (ADHS)
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
WO2004054571A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Cilag Ag Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate
WO2004069339A1 (en) 2003-01-29 2004-08-19 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
US7737133B2 (en) 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
US7761144B2 (en) 2004-03-18 2010-07-20 University Of Virginia Patent Foundation Method, apparatus, and computer program product for stochastic psycho-physiological assessment of attentional impairments
CA2566154A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Warner-Lambert Company Llc Combination of atomoxetine and a 5t1a receptor agonist for treating adhd and other disorders
PL1761514T3 (pl) 2004-06-14 2009-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe tetracykliczne pochodne tetrahydrofuranu
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
FR2891459B1 (fr) 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EP2056792B1 (en) * 2006-08-31 2023-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs
JP2008189616A (ja) 2007-02-07 2008-08-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 注意欠陥多動性障害の治療薬
GB2447949B (en) 2007-03-29 2010-03-31 Renasci Consultancy Ltd A method for identifying a compound for treating a disorder or condition associated with dysfunction of monoamine neurotransmission
US8637080B2 (en) * 2007-06-28 2014-01-28 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató, KFT Rupturing controlled release device comprising a subcoat
EP2367544A4 (en) 2008-12-19 2016-06-08 Supernus Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR TREATING AGGRESSION
EP2552423B1 (en) * 2010-03-31 2017-07-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations of cns compounds
SE536078C2 (sv) 2010-10-09 2013-04-30 Core Link Ab Anordning för bearbetning av hylsor

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