MX2013008288A - Sulfuros y sulfonas de metiltetrazol. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de 1-metil-1H-tetrazol-5-tio que comprende reacción de un sustrato de halometilo con 1-metil-1H-tetrazol-5-tiol para obtener un compuesto de tio-éter, y oxidar el compuesto de tio-éter a la sulfona correspondiente. En caso de un sustrato de halometilo quiral, el derivado de diolsulfona quiral resultante es adecuado como bloque de construcción para compuestos tipo estatina.

Description

SULFUROS Y SULFONAS DE METILTETRAZOL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de l-metil-lH-tetrazol-5-tio que comprende reacción de un sustrato de halometilo con 1-metil-lJí-tetrazol-5-tiol para obtener un compuesto de tio-éter, y oxidar el compuesto de tio-éter a la sulfona correspondiente. En caso de un sustrato de halometilo quiral, el derivado de diolsulfona quiral resultante es adecuado como bloque de construcción para compuestos tipo estatina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las diolsulfonas quirales son productos intermedios avanzados usados en la¦ reparación de estatinas, una clase de compuestos útiles como inhibidores de HMG CoA reductasa . En particular, las diolsulfonas quirales se emplean en la preparación de estatinas en las que un enlace carbono-carbono insaturado va a formarse tal como es el caso en los fármacos antilipemiantes cerivastatina , fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina .

Un procedimiento para preparar diolsulfonas quirales se describe en los documentos WO 2002/098854 y WO 2001/096311. En estas menciones, una sulfona se prepara a partir de un alcohol, más en particular · 2- ( ( i?, 65) -6- ( hidroximetil:.);:-2 , 2- dimetil-1 , 3-dioxan-4-il ) acetato de tere-butilo conocido como "alcohol de kaneka". La preparación de un alcohol tal se describe en el documento EP 1024139.

La síntesis de la sulfona en la técnica anterior tiene una desventaja, porque el agente de activación derivado de anhídrido tri fluorometanosul fónico u otro ácido sulfónico se usa para activar la función alcohol a un grado al que es posible un ataque nucleófilo con un tiol . El anhídrido tri fluorometanosul fónico es un componente extremadamente peligroso y caro, que produce procedimientos de costoso procesamiento debido a corrientes residuales medioambientalmente problemáticas. En el documento WO 2010/140765 este problema se ha tratado por reacción directa de un derivado de halometilo de un éster 2-metil-l-fenilpropan-2-?lico muy específico y altamente estéricamente impedido. Aunque esto representa un primer ejemplo de un ataque nucleófilo directo por un compuesto de tiol sobre un haluro, la voluminosidad del grupo éster también previene inherentemente la reacción secundaria de sustitución no deseada del resto éster que conduce a tio-éster no deseado.

La técnica anterior también propone el uso de diolsulfonas quirales esféricamente impedidas tales como aquellas basadas en tetrazoles sustituidos con fenilo o tere-butilo. La lógica que subyace a esto es que solo estos compuestos voluminosos son adecuados para controlar la relación de E/Z en reacciones posteriores tales como la olefinación de Julia- ocienski .

Es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento, en el que no solo se omite el uso de un agente de activación como anhídrido^ trifluorometanosulfónico, sino que también es aplicable a ásteres de alcoholes estéricamente no impedidos y/o pequeños tales como ésteres butílicos, ésteres etílicos, ésteres metílicos y ésteres propílicos.

Descripción detallada de la invención En un primer aspecto de la invención, un compuesto de fórmula (1) o la forma de lactona correspondiente (1' ) pueden usarse como material de partida (1) (1') j en las que Rl representa halógeno, como bromo o cloro, preferentemente cloro.

Antes de uso en el procedimiento de la invención, los grupos hidroxilo y el grupo carboxilo de los compuestos anteriores pueden protegerse como cetal y éster como se esboza en la fórmula general (la) o como lactona y éter como se esboza en la fórmula general (Ib) (1a) (1b) en la que R2 y R3 representan cada uno independientemente un alquilo con, por ejemplo, 1 a 12 átomos de C, - preferentemente 1 a 6 átomos de C, un alquenilo con, por ejemplo, 1 a 12 átomos de C, preferentemente 1 a 6 átomos de C, un cicloalquilo con, por ejemplo, 3 a 7 átomos de C, un cicloalquenilo con, por ejemplo, 3 a 7 átomos de C, un arilo con, por ejemplo, 6 a 10 átomos de C o un aralquilo con, por ejemplo, 7 a 12 átomos de C, cada uno de R2 y R3 puede estar sustituido y en las que R2 y R3 pueden formar un anillo junto con el átomo de C al que están unidos, haciéndose uso de un agente formador de acetal adecuado, en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo, como se describe en el documento WO 2002/06266. Los grupos R2 y R3 son, por ejemplo, halógenos o grupos hidrocarburo con, por ejemplo, 1 a 10 átomos de C, que opcionalmente contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo, Si, N, P, O, S, F, Cl, Br o I . En la práctica, R2 = R3 es metilo, es lo más preferido. En el compuesto de fórmula general (la), R4 es un grupo alquilo o alquenilo con uno,- dos, tres o cuatro átomos de carbono. Tales sustituyentes relativamente pequeños son favorables ya que tienen una llamada ^economía de carbonos' alta, es decir, el uso de material orgánico es inferior que en el caso con grupos protectores más complejos. Ejemplos adecuados son alilo, í so-butenilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, etilo, metilo, n-propilo, íso-propilo y vinilo. Preferentemente, R4 es un grupo que se introduce fácilmente, pequeño y se elimina fácilmente en condiciones' ácidas tales como etilo, metil o iso-propilo. En el compuesto de fórmula general (Ib), R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol. Un grupo tal puede ser cualquier grupo protector de alcohol conocido para el experto tal como se describe en, por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis" (T.W. Greene, 1981, Wiley-Interscience Publication, ISBN 0-471-05764-9) . Estos grupos de protección son, por ejemplo, esteres o éteres. Estos grupos de protección se prefieren debido a que en la etapa final de la conversión de estos bloques de construcción en estatinas, estos grupos de protección generalmente lábiles ácidos o lábiles básicos (en el caso de ésteres) tienen la ventaja de eliminarse tanto simultáneamente con la apertura del anillo de lactona como por un desplazamiento de pH. De ahí, grupos R5 adecuados son alilo, benciloximetilo, terc-butoximetilo, tere-butilo, metoximetilo, 1-etoxietilo, metoxietoximetilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, metiltiometilo, l-(íso-propoxi ) etilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-metoxipropanilo, 1-propenilo, acetato, cloroacetato o benzoato .

Los compuestos de fórmula '(1) y (1' ), y de ahí los compuestos de fórmula (la) y (Ib), pueden ser tanto enantioméricamente puros o enriquecidos en uno de los enant iómeros como racémicos.

Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) se hacen reaccionar con l-metil-lií-tetrazol-5-tiol (MTT) o un derivado del mismo dando un compuesto de fórmula general (2a) o (2b), respectivamente,' con R2 , R3, R4 y R5 como se han definido anteriormente .

Derivados adecuados de sales de MTT como sodio, potasio o litio, o una sal de amonio como tetraalquilamonio, o una sal de fosfonio como tetraalquilfosfonio . Se encontró que el MTT era adecuado para una olefinación de Julia- oc enski de una sola etapa o modificada. Esto es bastante inesperado en vista del hecho de la técnica anterior, por ejemplo, los documentos WO 2001/096311, WO 2002/098854 y una revisión por A'issa (Eur. J. Org. Chem. 2009, 1831-1844) proponen el uso de tioles más impedidos. Ventajosamente, y a diferencia de los tioles voluminosos de la técnica anterior, MTT está fácilmente accesible (no necesita sintesis separada) y es bastante económico. La olefinación de Julia-Kocienski es una reacción en la que una sulfona se hace reaccionar con un aldehido para formar un enlace olefinico (doble) . La olefinación de Julia original requiere dos etapas. En la reacción modificada (olefinación de Julia-Kocienski), el producto intermedio obtenido en la reacción con un aldehido experimenta eliminación espontánea dando la olefina.

La reacción de (la) o (Ib) a (2a) y (2b), respectivamente, tendrá lugar bajo condiciones adecuadas en las que generalmente es importante descartar condiciones rigurosas (como temperaturas superiores a 130 °C o tiempos de reacción extremadamente largos o aplicación de condiciones fuertemente básicas o ácidas) con el fin de descartar la degradación del compuesto de partida o el tiol obtenido. Condiciones de reacción adecuadas son temperaturas de aproximadamente 50 °C o superiores, preferentemente de aproximadamente 80 °C o superiores, y más en particular de aproximadamente 100 °C o superiores. Generalmente, la temperatura será aproximadamente 150 °C o inferior, preferentemente aproximadamente 140 °C o inferior, y más en particular aproximadamente 130 °C o inferior. En caso de que se elija una temperatura en el intervalo del extremo superior, debe tenerse cuidado en elegir el periodo de tiempo de forma que se produzca degradación limitada. La degradación limitada es inferior al 10% del compuesto de halometilo de partida de fórmula general (la) o (Ib), preferentemente inferior al 5%, más en particular inferior a aproximadamen e el 3%. Generalmente, un tiempo de reacción inferior a aproximadamente 20 h, preferentemente inferior a aproximadamente 10 h, debe ser posible en caso de que las condiciones de reacción se elijan apropiadamente. Sin embargo, el periodo de tiempo no es critico, y puede ser hasta 30 h o mayor. Generalmente, la reacción dura más de aproximadamente 1 h, pero esto depende mucho de las condiciones de reacción, aspectos de ingeniería de la reacción (como diseño del reactor o aplicación de medios de aceleración de la reacción como aplicación de ultrasonidos o irradiación microondas) y cantidades de reactivos usadas, y esto no es crítico.

La reacción para obtener el tio-éter puede realizarse en un disolvente. Disolventes adecuados son sulfóxido de dimetilo (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP), dimetil formamida (DMF), sulfolano, acetonitrilo, glimas (éteres de mono-, oligo- o poli-etilenglicol tapados en los extremos con alquilo o sin tapar de longitud de cadena variable) u otros disolventes apróticos polares o alcoholes como metanol, etanol, 2-propanol, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, opcionalmente en combinación con disolventes no polares como tolueno o metil terc-butil éter (MTBE) .

La concentración de compuesto de partida de halometilo de fórmula general (la) o (Ib) es generalmente aproximadamente el 10% en peso o superior, preferentemente aproximadamente el 30% en peso o superior, más en particular aproximadamente el 40% en peso o superior. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con una concentración relativamente alta de compuesto de partida de halometilo de fórmula general (la) o (Ib) del 70 al 99% en peso.

También es posible usar sistemas de disolventes bifásicos constituidos por una fase acuosa y una fase orgánica en presencia de un catalizador de transferencia de fase como sal de amonio cuaternario o sal de fosfonio cuaternario (como haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio ) o éter corona (como 18-corona- 6). Estos catalizadores de transferencia de fase también son muy adecuados para su uso en sistemas de disolventes monofásicos. Otra clase de disolventes adecuados comprende líquidos iónicos como, por ejemplo, sales de 1/3-dialquilimidazolio o sales de N-alquilpiridinio de ácidos como ácido hexafluorofosfórico o ácido tetrafluorobórico o ácido trifluorometanosulfónico, o con (CF3S02}2N- como homólogo aniónico.

Las cantidades de reactivos pueden elegirse de un amplio intervalo. Se prefiere usar un exceso potenciador de la tasa de MTT, ya que el exceso de MTT que queda después de la reacción con el derivado de halometilo puede eliminarse fácilmente lavando con agua a alto pH . La cantidad molar de MTT con respecto a compuesto de halógeno generalmente es aproximadamente 0,5 a 1 o superior, preferentemente 1 a 1 o superior, más preferentemente 1,1 a 1 o superior. Generalmente, la cantidad de MTT con respecto a compuesto de halógeno será 3 a 1 o inferior, preferentemente 2 a 1 o inferior, lo más preferentemente 1,5 a 1 o inferior. Preferentemente, el exceso de MTT se recupera para la reutilización.

El compuesto de tio-éter de fórmula general (2a) o (2b) puede aislarse de la mezcla de reacción, o la mezcla puede usarse como tal en una reacción de oxidación posterior.

Preferentemente, la mezcla de reacción se trata de manera que se elimine el exceso de MTT o el exceso de compuesto de halógeno según sea el caso. Cualquier exceso de MTT puede eliminarse fácilmente por extracción con agua a pH superior a 7, preferentemente superior a 8, más preferentemente de aproximadamente 9 o superior. Agentes de extracción adecuados son, por ejemplo, disolución saturada de soda cáustica, disolución saturada de bicarbonato o disolución diluida de hidróxido sódico. Después de la extracción, el compuesto de tio-éter de fórmula general (2a) o (2b) puede aislarse por eliminación del disolvente mediante destilación, o por cristalización o precipitación, por ejemplo, mediante la adición de (o cambio de disolvente a) un antidisolvente como hexano, heptano, íso-octano o agua. Sin embargo, no es necesario eliminar el disolvente, ya que la oxidación puede realizarse en el mismo .disolvente. Sin embargo, se prefiere eliminar agua de la mezcla de reacción, en caso de que el agua interfiera con la reacción de oxidación. De ahí, en una realización preferida de la invención, la oxidación se lleva a cabo sin purificación del compuesto de tio-éter de fórmula general (2a) o (2b), más preferentemente en el mismo disolvente que se usó en la reacción de eterificación .

Según el procedimiento de la invención, un derivado de halógeno puede usarse como compuesto de partida. Esto es ventajoso debido a que el alcohol de kaneka generalmente se prepara a partir de un derivado de halógeno tal. Por tanto, la presente invención proporciona un procedimiento, en el que etapas adicionales en la técnica anterior se vuelven obsoletas si la diolsu-lfona quiral va a usarse en una olefinación de Julia- ocienski .

Fue inesperado que el compuesto de tio-éter de fórmula general (2a) o (2b) pudiera prepararse de esta forma, debido a que se sabe que un ataque nucleófilo sobre un grupo halometilo (en particular un grupo clorometilo) en presencia de un sustituyente alcoxi en la posición beta con respecto al halógeno es extremadamente difícil [véase a) Methoden der Organischen Chemie ( Houben-Weyl ) , vol . V/4, 1960, pág. 700; b) M . E. Jung y col., J. Org. Chem. 1998, 63, 347-355 y ref. 17 citada en su interior; c) D. G. Bourke y col., Aust. J. Chem. 1996, 49, 425-434] . Esto se espera especialmente en casos en los que dicho sustituyente alcoxi sea parte de un resto de éter cíclico como el resto 1,3-dioxano como se ejemplifica en el compuesto de fórmula (la). Condiciones de reacción drásticas como un exceso de 20 veces el nucleófilo y/ o tiempos de reacción de hasta semanas son necesarios para obtener una conversión útil [véase a) documento WO 2003/004459 y referencias citadas en su interior, b) W. E. Willy y col., Bull. Chem. Soc. Japan 1976, 49, 1989-1995 (véase la Tabla 1, entrada 11); c) S. D. Rychnovsky y col., J. Org. Chem. 1992, 57, 1559-1563; d) M. Kabeya y col., Tetrahedron 1997, 53, 9777-9788] , Por otra parte, condiciones rigurosas conducirán a descomposición y/o a racemización (o epimeri zación, respectivamente) de la función diol en el caso de compuestos como se muestra en fórmula (1) . Por tanto, era inesperado que esta reacción pudiera llevarse a cabo bajo condiciones suaves que .permitieran más del 80% de rendimiento, e incluso más del 90% de rendimiento en combinación con menos del 5% de degradación del compuesto de partida, o incluso menos del 3% de degradación.

Si el ataque nucleófilo sobre un grupo halometilo parece satisfactorio en el documento WO 2010/140765, esto no podría anticiparse en el presente caso si todas las moléculas de sustrato de fórmula general (la) y (Ib) tuvieran grupos protectores de ácido carboxilico pequeños y relativamente impedidos tales como metilo o iso-propilo. Es muy sabido que tales restos pequeños e impedidos experimentan fácilmente degradación. Además, especialmente en presencia de tiples, tales restos pequeños pueden formar tioésteres. Estas reacciones secundarias no deseadas no van a predecirse para ésteres altamente esféricamente impedidos tales como el éster 2-metil-l-fenilpropan-2-? lico presentado en el documento WO 2010/140765.

El compuesto de tio-éter de fórmula general (2a) o (2b) se oxida de maneras conocidas en la técnica, por ejemplo, por oxidación con peróxido de hidrógeno u otros oxidantes como perácidos (por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico, ácido peroxiacético, ácido monoperoxiftálico ) , blanqueador, fcerc-BuOCl, perboratos, N-óxidos, permanganato, cromato, clorato, bromato, perclorato, peryodato, hidroperóxido de tere-butilo, oxona, peroxodisulfatos y aire/oxigeno. Si fuera necesario, la oxidación puede llevarse a cabo . en presencia de un catalizador apropiado tal como sales u óxidos de los metales V, Ce, Mn, Ni, JTe, Cu, Os, Mo, W, Re o Ru o catalizadores orgánicos como i so-butiraldehído en el caso de aire/oxigeno o N-óxido de tetrametilpiperidina (TEMPO) en el caso de blanqueador. Las sulfonas resultantes son de fórmula general (3a) y (3b), respectivamente, con R2, R3, R4, R5 y R6 como se han definido anteriormente.

La oxidación se realiza generalmente en un disolvente, tal como diclorometano, cloroformo, 1, 2-dicloroetano, metanol, etanol, 2-propanol, acetonitrilo, ácido acético, tolueno, agua, NMP, DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF) o MTBE. También es posible usar sistemas de disolventes bifásicos constituidos por una fase acuosa y una fase orgánica en presencia de un catalizador de transferencia de fases, como sal de amonio cuaternario o sal de fosfonio cuaternario (como haluro de tetraalquilamonio, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio ) o éter corona (como 18-corona-6 ) . Otra clase de disolventes adecuados comprende líquidos iónicos como, por ejemplo, sales de 1 , 3-dialquilimidazolio o sales de N-alquilpiridinio de ácidos como ácido hexafluorofosfórico o ácido tetrafluorobórico o ácido trifluorometanosulfónico, o con (CF3S02)2N- como homólogo aniónico. Generalmente es eficaz una temperatura de reacción de aproximadamente -20 °C o superior.

Preferentemente se aplica una temperatura de aproximadamente 0 °C o superior, más preferentemente una temperatura próxima a temperatura ambiente (18-25 °C, es decir, aproximadamente 20 °C) . Una temperatura de aproximadamente 150 °C o inferior generalmente es eficaz, para provocar la oxidación. Generalmente, la temperatura de reacción será aproximadamente 100 °C o inferior, más preferentemente aproximadamente 60 °C o inferior, lo más preferentemente aproximadamente 40 °C o inferior. La cantidad molar de oxidante con respecto a tio-éter es generalmente aproximadamente 1 a 1 o superior, preferentemente aproximadamente 2 a 1 o superior, más preferentemente aproximadamente 3 a 1 o superior. Generalmente, la cantidad de oxidante terminal con respecto a tio-éter será aproximadamente 20 a 1 o inferior, preferentemente aproximadamente 10 a 1 o inferior, lo más preferentemente aproximadamente 5 a 1 o inferior.

La sulfona de fórmula general (3a) o (3b) puede aislarse por extracción acuosa de exceso de oxidante/catalizador y posterior eliminación del disolvente mediante evaporación. Si se aplican disolventes miscibles en agua como alcoholes o disolventes polares apróticos como medio de reacción, la mezcla de reacción puede repartirse entre una fase acuosa y una orgánica antes de esta operación con el fin de extraer el disolvente a la fase acuosa. Si se aplican líquidos iónicos como medio de reacción, la sulfona puede aislarse por extracción con un disolvente orgánico inmiscible con el líquido iónico, seguido de evaporación del disolvente. Alternativamente, la sulfona puede aislarse de la mezcla de reacción mediante precipitación o cristalización, por ejemplo, mediante adición de (o cambio de. disolvente a) un antidisolvente como hexano, heptano, iso-octano o agua. Si se desea, la purificación de la sulfona puede realizarse por cromatografía o, preferentemente, por re-cristalización en (o trituración con) un disolvente adecuado como 2-propanol u otro disolvente, dependiendo de los residuos R2, R3, R4 y R5 usados con los compuestos de halometilo iniciales de fórmula (la) o (Ib) .

En una realización, la sulfona de . fórmula general (3a) o (3b) se trata con un aldehido R6-CH=0 en la que R6 se elige de manera que se obtengan precursores adecuados para compuestos tipo estatina útiles que incluyen pitavasta ina , rosuvastatina , fluvastatina y cerivastatina , o en la que R6 es un precursor adecuado para estos restos (véanse los documentos O 2002/098854 y WO 2001/096311). Ejemplos preferidos de aldehido R6-CH=0 son 4 - ( 4 -fluoro fenil ) -2 , 6-diisopropil-5- (metoximetil ) nicotinaldehído , 3- ( 4-fluorofenil ) -l-isopropil-lH-indol-2-carbaldehído, 2-ciclopropil-4- ( 4-fluorofenil ) quinolin-3-carbaldehído y N-(4- ( 4 -fluorofenil ) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il ) -N-metilmetanosul fonamida , ya que estos aldehidos son los precursores para cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina , respectivamente. :; La llamada olefinación de Julia-Kocienski entre compuestos (3a) o (3b) y aldehido R6-CH=0 se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base, ejemplos de las cuales son hidruro de litio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, hexametildisilazano de litio (LiHMDS), hexametildisilazano de sodio (NaHMDS), hexametildisilazano de potasio (KHMDS), hidróxido potásico sólido, hidróxido sódico sólido, alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, metóxido de litio y metóxido de potasio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, bis-trimetilsililamida de litio (LiN(TMS)2), bis-trimetilsililamida de sodio (NaN (TMS ) 2 ) , bis-trimetilsililamida de potasio ( N(TMS)2), amida de sodio, P4-tBu y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) y similares. Mientras que la relación de E/Z en el producto final depende de diversos parámetros, tales como tipo de base, tio-sustituyente ( R6 ) y disolventes, como se explica resumidamente, por ejemplo, en P.R. Blakemore, W.J. Colé, P.J. ocienski y A. Morley, Synlett 1998, 26-28, esta relación normalmente varía entre 40:60 y 80:20 en disolventes habituales tales como éter dietílico, dimetoxietano , tetrahidrofurano -y tolueno.

Sorprendentemente se encontró que en la reacci .n de condensación de la presente invención, es decir, a partir de compuestos de fórmula general (3a) y (3b) y aldehidos R6-CH=0 hubo una notable diferencia entre bases que comprenden litio y bases que comprenden sodio en las que las últimas favorecieron fuertemente relaciones de E/Z extremadamente altas. Por ejemplo, cuando se usó LiHMDS se logró una relación de E/Z de 70:30, mientras que el uso de NaHDMS condujo a una relación de E/Z de >99:1. Esto es ventajoso ya que la configuración E es la configuración requerida en cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina . De ahi, el uso de una base que comprende sodio excluye la laboriosa eliminación y/o reciclaje de isómero Z no, deseado..

Siguiendo la olefinación de Julia-Kocienski entre los compuestos (3a) o (3b) y. el aldehido R6-CH=0, los productos (4a) y (4b) resultantes pueden aislarse respectivamente y purificarse después de que se desprotejan dando el producto (5) . Alternativamente, la desprotección puede llevarse a cabo sin aislamiento y/o purificación de productos intermedios (4a) y (4b) . La desprotección se lleva a cabo según procedimientos conocidos para el experto, por ejemplo, usando ácido tal como ácido clorhídrico como se describe en los documentos US 6.844.437 o WO 2007/000121.

En un segundo aspecto, la invención se refiere a un compuesto novedoso de fórmula general (6) en la que n es 0, 1 ó 2 y en la que R7 es un radical fórmula (7) u (8) (7) (8) en las que R2, R3, R4 y R5 son como se ha descrito anteriormente .

Los compuestos del segundo aspecto de la invención son muy adecuados como productos intermedios fácilmente accesibles en la síntesis de las estatinas tales como cerivastatina, fluvastatina , pitavastatina y rosuvas tatina y pueden prepararse según el procedimiento del primer aspecto de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de éster metílico de ácido (4JR,6S)-6-(clorometil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (B) a partir de (4R,6S) -6- (clorometil) -4-hidroxitetrahidropiran-2-ona (A) Se añadió ( AR, 6S) -6- ( clorometil ) -4 -hidroxitetrahidropiran-2-ona (Compuesto A, 88 g, 0,53 moles) en 45 min a una disolución de 1,0 g de ácido p-toluenosulfónico en 250 mi de dimetoxipropano . Después de agitar durante 2 h a 20-22 °C se añadieron 200 mi de acetato de etilo y 100 mi de NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 10% de NaHC03 acuoso (2 x 100 mi). Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica se concentró dando éster metílico de ácido (4í?, 6.S)-6- ( clorometil ) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4 -il ) acético como un aceite parduzco (Compuesto B, 127,2 g, ~ rendimiento cuantitativo ) Ejemplo 2 Preparación de éster metílico de ácido 2- ( (4i , 6S) -2 , 2- dimetil-6- ( (l-metil-lH-tetrazól-5-iltio) metil) -1 , 3-dioxan-< il) acético (C) a partir de éster metílico de ácido (4R,6S) (clorometil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (B) y metil-lH-tetrazol-5-tiol (M T) Se disolvió éster metílico de ácido ( 4 J , 65) -6- ( clorometil )-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4 -il ) acético ( Compuesto B, 47,2 g, 0,20 moles) en 150 mi de N-metilpirrolidona . Entonces se añadieron NaHC03 (23,5 g, 0,28 moles) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0,5 g) . A la mezcla con agitación se añadió l-metil-líí-tetrazol-5-tiol (MTT, 27,8 g, 0,24 moles). La mezcla se calentó a 90 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 18 h. Después de enfriarse a 20-25 °C se añadió metil- fcerc-butil éter (500 mi) y NaHC03 acuoso saturado (250 mi) . Algo de precipitación se eliminó por filtración y se lavó con 100 mi de metil- erc-butil éter. El filtrado se lavó con 200 mi de NaHC03 acuoso saturado. Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica se concentró dando éster metílico de ácido 2-( ( R, 65) -2, 2-dimetil-6- ( ( l-metil-lií-tetrazol-5- iltio ) metil ) -1 , 3-dioxan-4-il ) acético como un sólido (Compuesto C, 45,2 g, rendimiento del 71%). RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 4, 40 - 4, 22 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,40 (dd, 2H), 2,48 (dd, 2H), 1,74 (dt, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,39 - 1,29 (m, 1H), 1,35 (s, 3H).

Ejemplo 3 Preparación de éster metílico de ácido 2- ( (4R, 6S) -6- ( (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfonil) metil) -2 ,2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (D) a partir de éster metílico de ácido 2-( (4R,6S) -2,2-dimetil-6- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-iltio) metil) - 1 , 3-dioxan-4-il) acético (C) Se disolvió éster metílico de ácido 2- (( 4jR, 6S) -2 , 2-dimeti1-6- ( ( 1-metil-líf-tetrazol-5-i lsul fonil ) metil ) -1 , 3-dioxan-4-il ) acético (C, 31,6 g, 100 mmoles) en .150 mi de metanol y se añadió Na2W04»2H20 (3,0 g, 10% en moles). La temperatura aumentó a 40-45 °C. Luego se añadieron 32 ' mi de una disolución al 30% de H202 (310 mmoles) en 2 h a 40 - 45 °C. Cuando la adición se completó, la mezcla se agitó durante 2, 5 h a 40 - 45 °C y de nuevo se añadieron 30 mi de H202 al 30% en 2 h. Cuando la adición se completó, la mezcla de reacción se enfrió a 20 - 25 °C y se dejó con agitación durante 18 h. El sólido precipitado se aisló por filtración y se lavó con 50 mi de metanol . Después de secar se obtuvo éster metílico de ácido 2- ( ( 4 R, 65) -6- ( ( l-metil-lií-tetrazol-2-ilsulfonil) metil)-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il)acético se obtuvo como un sólido blanco (Compuesto D, 29,1 g, rendimiento del 83%).

RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 4,58 - 4,50 (m, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 1H) 4,32 (s, 3H), 3,82 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (dd, 1H), 2,45 (ddd, 2H), 1,69 (dt, 1H), 1,42-1,31 (m, 1?),· 1,38 (s, 3H) , 1, 00 (s, 3H) .

Ejemplo 4 Preparación de éster metílico de ácido 2- ( (4R, 6S) -6- ( (E) -2- (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il) inil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (F) a partir de N- (4- (4-fluorofenil) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il) -N-metilmetanosulfonamida (E) y éster metílico de ácido 2- ( (4jR, 6S) -6- ( (1-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfonil) metil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (D) Se añadieron N- ( 4- ( 4-fluorofenil ) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il ) -N-metilmetanosul fonamida (1,0 g, 2,9 mmoles) y éster metílico de ácido 2- ( ( AR, 6S) -6- ( ( 1-metil-líf-tetrazol-5-ilsulfonil)metil)-2, 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il) acético (0,79 g, 2,3 mmoles) a 10 mi de tetrahidrofurano . La mezcla se calentó hasta que todos los reactantes se disolvieron y luego se enfrió a -60 °C. A esta temperatura se añadieron 3,3 mi de una disolución de NaHMDS (1 M en tetrahidrofurano, total 3,3 mmoles) en 1 h manteniendo la temperatura entre -50 y -60 °C. Cuando se completó la dosificación, la temperatura se dejó aumentar a -10 °C y se extinguió con 10% de NH4C1 acuoso (10 mi) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con 10% de NH4C1 acuoso (1 x 10 mi) y 10% de Na2C03 acuoso (3 x 10 ral). La fase orgánica se evaporó dando éster metílico de ácido 2-( (4K,6S)-6-( (E)-2-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetanosulfonamido ) pirimidin-5-il ) vinil-2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il ) acético como un sólido (Compuesto F, 0,58 g, 1,1 mmoles, rendimiento del 48%) . RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7,66 ¦ (dd, 2H), 7,09 (t, 2H), 6,53 (d, 1H), 5,49 (dd 1H), 4,42 - 4,21 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,49 - 3,32 (m, 1H), 2,54 (ddd, 2H), 1, 59 - 1, 43 (m, 2H) , 1,50 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,28, (dd, 6 H) .

Ejemplo 5 Preparación de (42?, 63) -6- (clorometil) -4- (tetrahidro-2H- piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (H) a partir de (4R,6=f) -6- (clorometil) -4-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-ona (G) (O (H) Se disolvió ( R, 6S) -6- ( clorometi 1 ) -4-hidroxitetrahidro- 2H-piran-2-ona (Compuesto G, 41,2 g, 0,25 moles) en 250 mi de acetato de etilo a 20-25 °C. Entonces se añadió 3,4-dihidro- 2H-pirano (DHP, 29,4 g, 0,35 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 20-25 °C. La disolución se filtró y se concentró dando ( AR, 65) -6- (clorometil ) -4- ( tetrahidro-2ií- piran-2-iloxi ) -tetrahidro-2.ff-piran-2-ona (Compuesto H, 64,2 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite grisáceo, que se usó como tal en la siguiente etapa.

Ejemplo 6a Preparación de (4R, 6S) -6- ( (benzo[6] tiazol-2-iltio)metil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2íT-piran-2-ona (I) a partir de (4R, 6S) -6- (clorometil) -4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (H) y 2-mercapto-lH- benzotiazol (2-MBT) (H) (i) Se disolvió ( 4 R, 6S) -6- ( clorometi 1 ) -4 - ( tetrahidro-2JÍ-piran-2-iloxi ) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (H, 24,7 g, 100 mmoles) en 150 mi de NMP. Entonces se añadieron NaHC03 (12,6 g, 150 mmoles) y 2-MBT (21,7 g, 130 mmoles), seguido de 50 mi de NMP. La mezcla se calentó durante 2 h a 70 °C y luego durante 7 h a 90 °C. Después de enfriarse a 20-25 °C se añadió MTBE (300 mi) y NaHC03 acuoso saturado (300 mi) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con MTBE (2 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con 200 mi de NaHC03 acuoso saturado y 200 mi de agua. Después de secar sobre Na2S04, la fase orgánica s concentró dando ( 4 i?, 6S) -6- ( (benzo [6] tiazol-2-iltio ) metil ) -4 ( tetrahidro-2JT-piran-2-iloxi ) -tetrahidro-2iT-piran-2-ona ( I 24,4 g, 64,2 mmoles, rendimiento del 64,2%), como aceit parduzco, que se usó como tal en la siguiente etapa.

Ejemplo provisional 6b Preparación de (4R, 6S) -6- ( (l-metil-lH-tetrazol-5 iltio) metil) -4- (tetrahidro-2ff-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2fí-piran-2-ona (J) a partir de (4R, 6S) -6- (clorometil) -4 (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (H) l-metil-lH-tetrazol-5-tiol (M T) El Ejemplo 6a se repitió con MTT en lugar de 2-MBT' dando ( J?, 65) -6- ( (1 -metí] -1 F-tet razol -5-i 1 tío) metil ) -4 - ( tetrahídro-2jff-piran-2-iloxi ) -tetrahidro-2Jí-piran-2-ona (J) que se usó en el Ejemplo 7b.

Ejemplo 7a Preparación de (42?, 65) -6- ( (benzo [ 6] tiazol-2-ilsulfonil) metil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro- 2H-piran-2-ona (K) a partir de (4R, 6S) -6- ( (benzo[6] tiazol-2-iltio) metil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (I) Se disolvió ( 4 R, 6S) -6- ( (benzo [ 6] tiazol-2-iltio ) metil ) -4- ( tetrahidro-2fl-piran-2-iloxi ) -tet ahidro-2Jí-pi ran-2 -ona (Compuesto I, 23,0 g, pureza estimada del 70%, 42 mmoles) en 200 mi de CH2C12. La disolución se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de NaHC03 (14,1 g, 168 mmoles) . Entonces en 2 h se añadió -.MCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico, 27,6 g, 112 mmoles, 70% de pureza), manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. Esta suspensión densa se agitó durante 18 h permitiendo que la temperatura aumentara a 20-25 °C, seguido de la adición de 150 mi de CH2C12 y 150 mi de NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con 3 x 50 mi de NaHC03 acuoso saturado. Después de secar sobre Na2SO;4, la fase orgánica se concentró dando el compuesto en bruto de fórmula ( ) como un aceite amarillo denso (25,0 g, 60% de pureza, 36 mmoles, rendimiento del 87%) Ejemplo provisional 7b Preparación de (4J¾, 6S) -6- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfonil) metil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (L) a partir de (4R, 6S) -6- ( (1-metil-lH-tetrazol-5-iltio) metil) -4- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -tetrahidro-2H-piran-2-ona (J) El Ejemplo 7a se repitió con el compuesto (J) en lugar de (I) dando ( AR, 6S) -6- ( ( l-metil-lJÍ-tetrazol-5-ilsulfonil ) metil ) -4- ( tetrahidro-2ií-piran-2-iloxi ) -tetrahidro-2fT-piran-2-ona (L).

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Procedimiento para la preparación de una sulfona que comprende las etapas de: (a) Reacción de un sustrato de halometilo de fórmula general (la) o (Ib) (1a) (1b) en las que Rl es halógeno, en la que R2 y R3 representan cada uno independientemente un alquilo con 1 a 12 átomos de carbono o un alquenilo con 1 a 12 átomos de carbono o un cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o un cicloalquenilo con 3 a 7 átomos de carbono o un arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un aralquilo con 7 a 12 átomos de carbono, o en la que R2 y R3 forman un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, en la que R4 es un grupo alquilo o alquenilo con 1 a 4 cuatro átomos de carbono y en la que R5 es un grupo protector de alcohol, con l-metil-líf-tetrazol-5-tiol o una sal del mismo para obtener un compuesto de fórmula general (2a) o (2b), respectivamente; (b) Oxidación de dicho compuesto de fórmula general (2a) o (2b) dando dicha sulfona de fórmula general (3a) o (3b), respectivamente

2.- Procedimiento según la reivindicación 1 en que Rl es bromo o cloro, R2 es etilo o metilo y R3 es etilo o metilo, o R2 y R3 forman un anillo de ciclopentilo o un anillo de ciclohexilo junto con el átomo de carbono al que están unidos, R4 es sec-butilo, tere-butilo, etilo, metilo o iso-propilo y R5 es metoxietoximetilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo .

3. - Procedimiento . según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en que dicho compuesto de fórmula general (2a) o (2b) se aisla y/o en que dicho compuesto de fórmula general (3a) o (3b) se aisla.

4. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en que dicha oxidación se lleva a cabo en presencia de peróxido de hidrógeno o · un perácido o blanqueador o terc-BuOCl o un perborato o un N-óxido o un permanganato o un cromato o un clorato o un bromato o un perclorato o un peryodato o hidroperóxido de fcejrc-but i lo u oxona o un peroxodisul fato u oxigeno o mezclas de los mismos.

5. - Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en que dicha sulfona de fórmula general (3a) o (3b) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R6-CH=0 en la que R6 es 4- ( 4-fluorofenil ) -2, 6-diisopropil-5- (metoximetil ) nicotinaldehido o 3- (4-fluorofenil ) -l-isopropil-lH-indol-2-carbaldehído o 2-ciclopropil-4- ( 4-fluorofenil ) quinolin-3-carbaldehído o N-(4- ( 4-fluorofenil ) -5-formil-6-isopropilpirimidin-2-il ) -N-metilmetanosulfonamida dando un compuesto de fórmula general (4a) o (4b) respectivamente (4a) (4b)

6. - Procedimiento según la reivindicación 5 llevado a cabo en presencia de una base que comprende sodio.

7. - Procedimiento según la reivindicación 6 en que dicha base que comprende sodio es hexametildisilazano de sodio.

8.- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 seguido de desprotección y aislamiento .

9.- Un compuesto de fórmula general (6) en la que n es 0, 1 ó 2 y en la que R7 es un radical de fórmula (7) u (8) (7) (8) en la que R2 y R3 representan cada uno independientemente alquilo con 1 a 12 átomos de carbono o un alquenilo con 1 a 12 átomos de carbono o un cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o un cicloalquenilo con 3 a 7 átomos de carbono o un arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un aralquilo con 7 a 12 átomos de carbono o en la que R2 y R3 forman un anillo junto con el átomo de carbono al que están unidos, en la que R4 es un qrupo alquilo o alquenilo con 1 a 4 cuatro átomos de carbono y en la que R5 es un grupo protector alcohol. ¦ ·¦¦'·¦ ·