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CN116903543A - 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 Download PDF

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CN116903543A
CN116903543A CN202310475516.0A CN202310475516A CN116903543A CN 116903543 A CN116903543 A CN 116903543A CN 202310475516 A CN202310475516 A CN 202310475516A CN 116903543 A CN116903543 A CN 116903543A
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compound
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mol
rosuvastatin calcium
calcium
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Application number
CN202310475516.0A
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江涛
戚陈陈
邱磊
魏巍
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Chongqing Puyou Biomedical Co ltd
Original Assignee
Chongqing Puyou Biomedical Co ltd
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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，本方法以氯乙醛和乙醛为原料通过醛缩酶环合，再通过酶法氧化成内酯，再与硫叶立德试剂对接，氧化，再对接主核，最后水解成盐制备瑞舒伐他汀钙，本发明的制备方法与已有方法比，反应条件温和、操作方便，收率及纯度高，成本降低，适合工业化大规模生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体领域为一种瑞舒伐他汀钙的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，CAS号是147098-20-2，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。瑞舒伐他汀钙可用于治疗高脂血症。
其结构如下所示：
原研公司专利EP0521471中报道如下路线：
该方法采用Wittig反应拼接策略，制备手性侧链为三苯基膦盐，通过wittig反应形成烯键。随后再通过脱保护、选择性还原、酯水解以及成钙盐等步骤得到瑞舒伐他汀钙。该路线手性侧链的制备中，光学纯度的控制较为困难，且多步反应的中间体为油状物，难以分离提纯。
专利US5278313中报道了关于瑞舒伐他汀钙侧链片段的制备方法：
该方法原料价格偏贵，手性还原光学纯度控制困难，路线成本偏高。
发明内容
为了解决上述技术中存在的问题，本发明提供一种操作方便、收率及纯度高、适合工业化大规模生产的瑞舒伐他汀钙的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：其合成路线如下：
其中R1，R2，R3，R4彼此分别为独立的S、O、N、P、C、N-R5、P-R5和C-R5，其中R5为C1～C6的烷基或芳基；
具体包括以下步骤：
(1)氯乙醛、乙醛在醛缩酶作用下环合得到化合物1；
(2)化合物1在氧化酶作用下得到化合物2；
(3)化合物2与硫叶立德试剂对接得到化合物3；
(4)化合物3经氧化剂氧化得到化合物4；
(5)化合物4在第一碱化合物的作用下对接他汀主核化合物5得到化合物6；
(6)化合物6经第二碱化合物水解，与含钙离子水溶液成盐得到化合物7，
即瑞舒伐他汀钙。
进一步的，步骤(1)中，氯乙醛与乙醛的摩尔比为1:(1～2)，反应温度20～30℃。醛缩酶的核苷酸序列如SEQ ID NO：1所示。
进一步的，步骤(2)中，化合物1与丙酮酸钠摩尔比为1:(2～4)，反应温度20～30℃，pH范围为7.0～7.5。氧化脱氢酶的核苷酸序列如SEQ ID NO：2所示。
进一步的，步骤(3)中，化合物2与硫叶立德试剂的摩尔比为1:(0.6～1)。
进一步的，步骤(3)中，硫叶立德试剂为中的一种。
进一步的，步骤(4)中，氧化剂可为过氧化氢、臭氧、mCPBA中的一种，化合物3与氧化剂的摩尔比为1:(2～5)。
进一步的，步骤(5)中，化合物4与对接他汀主核化合物5的摩尔比为1:(1～1.5)。
进一步的，步骤(5)中，第一碱化合物为金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物和碱金属醇盐中的一种或多种，化合物4与所述第一碱化合物的摩尔比为1：1～3。
进一步的，步骤(6)中，第二碱化合物为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化纳、氢氧化钾中的一种或多种，进一步优选为氢氧化钠，化合物6与所述第二碱化合物的摩尔比为1：1～1.5。
进一步的，步骤(6)中，含钙离子水溶液的溶质为氯化钙、乙酸钙、硝酸钙、葡萄糖酸钙中的一种或多种，进一步优选为乙酸钙。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明工艺路线中采用酶催化制备内酯中间体化合物2，原料采用最基本的乙醛和氯乙醛，成本降低，同时酶促反应在常温下进行采用水作为反应溶剂，工艺条件温和且对环境更加友好。
2、本发明工艺路线采用硫叶立德试剂作为对接基团，对比文献报道Wittig反应拼接策略，硫叶立德试剂对比三苯基膦有成本优势且对接步骤反应收率提高至90％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物6的氢谱。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，具体步骤为：
化合物1合成
向反应瓶中加入DERA醛缩酶(1.5g)和0.1mol/L磷酸盐缓冲液(50ml)向体系中缓慢滴加乙醛(1.5mol，66g)、氯乙醛(1mol，78.5g)和水(7.5ml)的混合溶液，室温搅拌反应24h。
反应结束后，加入丙酮(5ml)，过滤沉淀，向滤液中加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取3次，有机层回收干溶剂得到化合物1粗品。
向粗品中加入丙酮升温溶解后，降至-20℃结晶，过滤干燥后得到化合物1固体(37.8g，0.227mol)。
醛缩酶序列：
SEQ ID NO.1：
ATGAATATTGCTAAGATGATTGATCATACCCTGCTGAAACCGGAAGCCACGGAACAGCAGATCGTGCAGCTGTGCACCGAAGCTAAACAGTATGGTTTCGCTGCCGTCTGCGTCAACCCTACCTGGGTGAAAACCGCAGCACGTGAACTGTCTGGTACGGACGTACGTGTTTGCACCGTCATTGGTTTTCCTCTGGGTGCAACCACTCCGGAAACCAAGGCCTTTGAGACCACCAACGCGATCGAAAACGGCGCTCGTGAGGTGGACATGGTCATCAACATCGGCGCCCTGAAATCTGGTCAGGACGAGCTGGTGGAACGTGACATTCGTGCCGTAGTTGAAGCTGCTGCGGGTCGTGCACTGGTTAAAGTAATTGTCGAAACCGCTCTGCTGACCGACGAAGAAAAGGTCCGCGCCTGTCAGCTGGCTGTGAAGGCTGGTGCTGACTACGTTAAAACTTCCACCGGTTTCAGCGGCGGTGGTGCCACTGTGGAAGATGTTGCTCTGATGCGTAAGACCGTGGGTGATCGTGCAGGCGTCAAGGCATCTGGTGGCGTTCGCGATTGGAAAACCGCAGAAGCGATGATCAACGCAGGCGCGACCCGTATCGGCACCTCTTCTGGCGTTGCCATCGTTACCGGTGGCACCGGTCGTGCGGACACCTGA
化合物2合成
向反应瓶中加入化合物1(30g，0.18mol)和丙酮酸钠(59.7g，0.54mol)，加入双(2-羟乙基)氨基(三羟甲基)甲烷/HEPPS/CHES缓冲液(500ml)，加入NAD+钠盐(1.5g)，然后加入氧化酶(3g)，搅拌混合反应24小时，期间用1M氢氧化钠溶液调节pH在7～7.5之间。
反应结束后，用6N盐酸调节pH到1，用乙酸乙酯(500ml)萃取3次，合并有机层，减压回收溶剂，得到化合物2(29g，0.176mol)，收率97.9％。
氧化脱氢酶序列
SEQ ID NO.2：
ATGAGCACCGCCGGTAAAGTTATCAAATGTAAAGCTGCAGTACTGTGGGAGGAAAAAAAACCGTTTAGCATTGAAGAAGTGGAAGTGGCTCCACCGAAAGCGCACGAGGTCCGTATTAAGATGGTTGCGACCGGTATCTGCCGTAGCGACGACCATGTTGTGTCTGGCACCCTGGTGACTCCGCTGCCTGTTATTGCTGGTCACGAGGCGGCTGGTATCGTTGAATCTATTGGTGAAGGTGTGACTACTGTTCGTCCGGGCGATAAAGTTATTCCGCTGTTCACCCCGCAGTGTGGTAAATGTCGTGTGTGCAAACACCCGGAAGGTAACTTCTGTCTGAAAAACGACCTGTCTATGCCGCGTGGCACGATGCAGGACGGTACTTCTCGCTTCACTTGCCGTGGTAAACCGATCCACCACTTCCTGGGCACGTCTACCTTCTCTCAGTACACTGTTGTCGACGAGATCTCCGTTGCAAAAATCGATGCCGCGTCTCCACTGGAGAAGGTTTGCCTGATTGGTTGCGGTTTTTCTACCGGTTACGGTTCTGCCGTAAAGGTAGCGAAGGTCACGCAGGGCAGCACGTGTGCCGTATTTGGTCTGGGCGGTGTAGGTCTGAGCGTAATCATGGGTTGCAAAGCAGCTGGTGCGGCTCGTATCATCGGTGTAGATATCAACAAGGACAAGTTCGCGAAAGCCAAAGAAGTGGGCGCCACCGAGTGTGTTAACCCGCAGGATTACAAAAAACCGATCCAGGAAGTTCTGACTGAGATGTCCAACGGCGGCGTTGACTTCAGCTTTGAAGTGATCGGTCGTCTGGACACCATGGTCACTGCACTGTCCTGCTGTCAGGAAGCGTACGGTGTGTCTGTTATTGTGGGCGTGCCACCGGATTCCCAGAACCTGTCCATGAACCCGATGCTGCTGCTGTCCGGTCGTACCTGGAAAGGCGCAATCTTCGGTGGTTTTAAATCCAAGGACTCCGTGCCGAAACTGGTTGCCGACTTTATGGCAAAAAAATTTGCTCTGGATCCGCTGATCACTCACGTGCTGCCGTTCGAGAAGATTAACGAAGGCTTTGATCTGCTGCGCAGCGGTGAATCTATCCGTACCATCCTGACCTTCTAA
化合物3合成
向反应器中依次投入1-苯基-5-巯基-四氮唑(17.8g，0.1mol)、化合物2(19.75g，0.12mol)、碳酸钾(20.7g，0.25mol)、DMF(40ml)，氮气真空置换5次，后氮气保护。搅拌升温至55-60℃，在此温度下保温反应6小时，后升温至90℃继续反应14小时，TLC中控至1-苯基-5-巯基四氮唑消失。
降温至室温，向内加水(90ml)，搅拌10分钟转入分液漏斗，用甲苯(100ml)萃取三次，合并有机相，有机相用水(90ml)洗一次，有机相回收干，得化合物3(28.8g，0.094mol)，收率94％(以硫叶立德试剂计)
化合物4合成
向反应器中加入化合物3(27.57g，0.09mol)，加入异丙醇(100ml)，四水钼酸铵(12g，0.01mol)，搅拌下滴加双氧水(有效含量0.32mol)，滴加过程通过冰水浴控制温度不超30℃，约1-1.5小时滴完，后室温搅拌，TLC中控至化合物Ⅴ完全消失，通常需反应72小时。
室温过滤，所得固体用水(100ml)淋洗，滤至无液体流出。
向固体中加入水(300ml)，室温搅拌4小时，室温过滤。固体于鼓风干燥箱50℃烘至恒重。得化合物4(26.73g，0.079mol)，收率87.6％。
化合物6合成
向反应器中依次投入化合物4(16.92g，0.05mol)、化合物5(21.08g，0.06mol)，氮气真空置换5次，后氮气保护下向内加入DCM(40ml)，搅拌下降温至-60℃。将叔丁醇钾(14g，0.125mol)溶于叔丁醇后(呈糊状)，一次性加入反应瓶。于-60～-50℃搅拌，反应需4-5小时，TLC中控至化合物4消失。
向体系中加入盐酸中和，加入水和乙酸乙酯洗涤萃取，有机层浓缩干，得到化合物6(21.55g，0.046mol)，收率93％，纯度98.9％。
化合物7合成
向反应瓶中加入化合物6(20.86g，0.045mol)和230ml甲醇，室温下搅拌10min，滴加23ml 2N氢氧化钠水溶液，滴完后，室温下搅拌2h，旋干甲醇，补加45ml水，补加45ml甲醇，搅拌溶解后，缓慢滴加20ml 2N乙酸钙水溶液，滴完后，搅拌2h，抽滤，烘干，得到化合物7(21.02g，0.021mol)，收率93.3％，纯度99.8％。
实施例2
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为改变乙醛与氯乙醛摩尔比为1：1，化合物1与丙酮酸钠摩尔比为1:2：
化合物1合成
向反应瓶中加入DERA醛缩酶(1.5g)和0.1mol/L磷酸盐缓冲液(50ml)向体系中缓慢滴加乙醛(1mol，44g)、氯乙醛(1mol，78.5g)和水(7.5ml)的混合溶液，室温搅拌反应24h。
反应结束后，加入丙酮(5ml)，过滤沉淀，向滤液中加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取3次，有机层回收干溶剂得到化合物1粗品。
向粗品中加入丙酮升温溶解后，降至-20℃结晶，过滤干燥后得到化合物1固体(30.8g，0.185mol)。
化合物2合成
向反应瓶中加入化合物1(30g，0.18mol)和丙酮酸钠(39.8g，0.36mol)，加入双(2-羟乙基)氨基(三羟甲基)甲烷/HEPPS/CHES缓冲液(500ml)，加入NAD+钠盐(1.5g)，然后加入氧化酶(3g)，搅拌混合反应24小时，期间用1M氢氧化钠溶液调节pH在7～7.5之间。
反应结束后，用6N盐酸调节pH到1，用乙酸乙酯(500ml)萃取3次，合并有机层，减压回收溶剂，得到化合物2(28.2g，0.171mol)，收率95％。
实施例3
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为改变乙醛与氯乙醛摩尔比为2：1，化合物1与丙酮酸钠摩尔比为1:4：
化合物1合成
向反应瓶中加入DERA醛缩酶(1.5g)和0.1mol/L磷酸盐缓冲液(50ml)向体系中缓慢滴加乙醛(2mol，88g)、氯乙醛(1mol，78.5g)和水(7.5ml)的混合溶液，室温搅拌反应24h。
反应结束后，加入丙酮(5ml)，过滤沉淀，向滤液中加入甲基叔丁基醚(100ml)萃取3次，有机层回收干溶剂得到化合物1粗品。
向粗品中加入丙酮升温溶解后，降至-20℃结晶，过滤干燥后得到化合物1固体(34.3g，0.206mol)。
化合物2合成
向反应瓶中加入化合物1(30g，0.18mol)和丙酮酸钠(79.6g，0.72mol)，加入双(2-羟乙基)氨基(三羟甲基)甲烷/HEPPS/CHES缓冲液(500ml)，加入NAD+钠盐(1.5g)，然后加入氧化酶(3g)，搅拌混合反应24小时，期间用1M氢氧化钠溶液调节pH在7～7.5之间。
反应结束后，用6N盐酸调节pH到1，用乙酸乙酯(500ml)萃取3次，合并有机层，减压回收溶剂，得到化合物2(27.65g，0.168mol)，收率93.3％。
实施例4
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为，改变硫叶立德试剂种类为1-甲基-5巯基四氮唑：
化合物3合成
向反应器中依次投入1-甲基-5巯基四氮唑(11.6g，0.1mol)、化合物2(19.75g，0.12mol)、碳酸钾(20.7g，0.25mol)、DMF(40ml)，氮气真空置换5次，后氮气保护。搅拌升温至55-60℃，在此温度下保温反应6小时，后升温至90℃继续反应14小时，TLC中控至1-甲基-5巯基四氮唑消失。
降温至室温，向内加水(90ml)，搅拌10分钟转入分液漏斗，用甲苯(100ml)萃取三次，合并有机相，有机相用水(90ml)洗一次，有机相回收干，得化合物3(22.47g，0.092mol)，收率92％(以硫叶立德试剂计)。
化合物4合成
向反应器中加入化合物3(21.98g，0.09mol)，加入异丙醇(100ml)，四水钼酸铵(12g，0.01mol)，搅拌下滴加双氧水(有效含量0.32mol)，滴加过程通过冰水浴控制温度不超30℃，约1-1.5小时滴完，后室温搅拌，TLC中控至化合物Ⅴ完全消失，通常需反应72小时。
室温过滤，所得固体用水(100ml)淋洗，滤至无液体流出。
向固体中加入水(300ml)，室温搅拌4小时，室温过滤。固体于鼓风干燥箱50℃烘至恒重。得化合物4(20.17g，0.073mol)，收率81.1％。
化合物6合成
向反应器中依次投入化合物4(13.81g，0.05mol)、化合物5(21.08g，0.06mol)，氮气真空置换5次，后氮气保护下向内加入DCM(40ml)，搅拌下降温至-60℃。将叔丁醇钾(14g，0.125mol)溶于叔丁醇后(呈糊状)，一次性加入反应瓶。于-60～-50℃搅拌，反应需4-5小时，TLC中控至化合物4消失。
向体系中加入盐酸中和，加入水和乙酸乙酯洗涤萃取，有机层浓缩干，得到化合物6(20.85g，0.045mol)，收率90％，纯度98.7％。
实施例5
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为，改变化合物2与硫叶立德试剂的摩尔比为1:0.6：
化合物3合成
向反应器中依次投入1-苯基-5-巯基-四氮唑(12.8g，0.072mol)、化合物2(19.75g，0.12mol)、碳酸钾(20.7g，0.25mol)、DMF(40ml)，氮气真空置换5次，后氮气保护。搅拌升温至55-60℃，在此温度下保温反应6小时，后升温至90℃继续反应14小时，TLC中控至1-苯基-5-巯基四氮唑消失。
降温至室温，向内加水(90ml)，搅拌10分钟转入分液漏斗，用甲苯(100ml)萃取三次，合并有机相，有机相用水(90ml)洗一次，有机相回收干，得化合物3(28.1g，0.0917mol)，收率91.7％(以硫叶立德试剂计)
实施例6
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为，改变化合物2与硫叶立德试剂的摩尔比为1:1：
化合物3合成
向反应器中依次投入1-苯基-5-巯基-四氮唑(21.36g，0.12mol)、化合物2(19.75g，0.12mol)、碳酸钾(20.7g，0.25mol)、DMF(40ml)，氮气真空置换5次，后氮气保护。搅拌升温至55-60℃，在此温度下保温反应6小时，后升温至90℃继续反应14小时，TLC中控至1-苯基-5-巯基四氮唑消失。
降温至室温，向内加水(90ml)，搅拌10分钟转入分液漏斗，用甲苯(100ml)萃取三次，合并有机相，有机相用水(90ml)洗一次，有机相回收干，得化合物3(28.47g，0.0929mol)，收率92.9％(以硫叶立德试剂计)
实施例7
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为，改变化合物3与氧化剂的摩尔比为1:2：
化合物4合成
向反应器中加入化合物3(27.57g，0.09mol)，加入异丙醇(100ml)，四水钼酸铵(12g，0.01mol)，搅拌下滴加双氧水(有效含量0.18mol)，滴加过程通过冰水浴控制温度不超30℃，约1-1.5小时滴完，后室温搅拌，TLC中控至化合物Ⅴ完全消失，通常需反应72小时。
室温过滤，所得固体用水(100ml)淋洗，滤至无液体流出。
向固体中加入水(300ml)，室温搅拌4小时，室温过滤。固体于鼓风干燥箱50℃烘至恒重。得化合物4(25.04g，0.074mol)，收率82.3％。
实施例8
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为，改变化合物3与氧化剂的摩尔比为1:5：
化合物4合成
向反应器中加入化合物3(27.57g，0.09mol)，加入异丙醇(100ml)，四水钼酸铵(12g，0.01mol)，搅拌下滴加双氧水(有效含量0.45mol)，滴加过程通过冰水浴控制温度不超30℃，约1-1.5小时滴完，后室温搅拌，TLC中控至化合物Ⅴ完全消失，通常需反应72小时。
室温过滤，所得固体用水(100ml)淋洗，滤至无液体流出。
向固体中加入水(300ml)，室温搅拌4小时，室温过滤。固体于鼓风干燥箱50℃烘至恒重。得化合物4(26.19g，0.0774mol)，收率86.1％。
实施例9
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为，改变化合物4与化合物5的摩尔比为1:1：
化合物6合成
向反应器中依次投入化合物4(16.92g，0.05mol)、化合物5(17.57g，0.05mol)，氮气真空置换5次，后氮气保护下向内加入DCM(40ml)，搅拌下降温至-60℃。将叔丁醇钾(14g，0.125mol)溶于叔丁醇后(呈糊状)，一次性加入反应瓶。于-60～-50℃搅拌，反应需4-5小时，TLC中控至化合物4消失。
向体系中加入盐酸中和，加入水和乙酸乙酯洗涤萃取，有机层浓缩干，得到化合物6(20.86g，0.045mol)，收率90％，纯度98.2％。
实施例10
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为，改变化合物4与化合物5的摩尔比为1:1.5：
化合物6合成
向反应器中依次投入化合物4(16.92g，0.05mol)、化合物5(26.35g，0.075mol)，氮气真空置换5次，后氮气保护下向内加入DCM(40ml)，搅拌下降温至-60℃。将叔丁醇钾(14g，0.125mol)溶于叔丁醇后(呈糊状)，一次性加入反应瓶。于-60～-50℃搅拌，反应需4-5小时，TLC中控至化合物4消失。
向体系中加入盐酸中和，加入水和乙酸乙酯洗涤萃取，有机层浓缩干，得到化合物6(21.32g，0.046mol)，收率92％，纯度98.1％。
实施例11
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为，改变化合物4与所述第一碱化合物的摩尔比为1：1：
化合物6合成
向反应器中依次投入化合物4(16.92g，0.05mol)、化合物5(21.08g，0.06mol)，氮气真空置换5次，后氮气保护下向内加入DCM(40ml)，搅拌下降温至-60℃。将叔丁醇钾(5.6g，0.05mol)溶于叔丁醇后(呈糊状)，一次性加入反应瓶。于-60～-50℃搅拌，反应需4-5小时，TLC中控至化合物4消失。
向体系中加入盐酸中和，加入水和乙酸乙酯洗涤萃取，有机层浓缩干，得到化合物6(20.48g，0.0442mol)，收率88.4％，纯度99.2％。
实施例12
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为，改变化合物4与所述第一碱化合物的摩尔比为1：3：
化合物6合成
向反应器中依次投入化合物4(16.92g，0.05mol)、化合物5(21.08g，0.06mol)，氮气真空置换5次，后氮气保护下向内加入DCM(40ml)，搅拌下降温至-60℃。将叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)溶于叔丁醇后(呈糊状)，一次性加入反应瓶。于-60～-50℃搅拌，反应需4-5小时，TLC中控至化合物4消失。
向体系中加入盐酸中和，加入水和乙酸乙酯洗涤萃取，有机层浓缩干，得到化合物6(21.27g，0.0459mol)，收率91.8％，纯度98.3％。
实施例13
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与实施例1的区别为，改变化合物6与所述第二碱化合物的摩尔比为1：1.5：
化合物7合成
向反应瓶中加入化合物6(20.86g，0.045mol)和230ml甲醇，室温下搅拌10min，滴加33.7ml 2N氢氧化钠水溶液，滴完后，室温下搅拌2h，旋干甲醇，补加45ml水，补加45ml甲醇，搅拌溶解后，缓慢滴加20ml 2N乙酸钙水溶液，滴完后，搅拌2h，抽滤，烘干，得到化合物7(20.32g，0.0203mol)，收率90.2％，纯度99.2％。

Claims (9)

1.一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤：
1)氯乙醛、乙醛在醛缩酶作用下环合得到化合物1；
2)所述化合物1在氧化酶作用下得到化合物2；
3)所述化合物2与硫叶立德试剂对接得到化合物3；
4)所述化合物3经氧化剂氧化得到化合物4；
5)所述化合物4在第一碱化合物的作用下对接他汀主核化合物5得到化合物6；
6)所述化合物6经第二碱化合物水解，与含钙离子水溶液成盐得到所述瑞舒伐他汀钙。
化合物1至6以及硫叶立德试剂的结构如下所示：
其中R1，R2，R3，R4各自独立地为化学上可接受的S、O、N、P、C、N-R5、P-R5和C-R5，其中R5为H、C1～C6的烷基或C6～C12芳基。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，氯乙醛与乙醛的摩尔比为1:(1～2)，反应温度20～30℃。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，化合物1与丙酮酸钠摩尔比为1:(2～4)，反应温度20～30℃，pH范围为7.0～7.5。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述化合物2与硫叶立德试剂的摩尔比为1:(0.6～1)。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述硫叶立德试剂为中的一种。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所述氧化剂可为过氧化氢、臭氧、mCPBA中的一种，所述化合物3与所述氧化剂的摩尔比为1:(2～5)。
7.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，化合物4与对接他汀主核化合物5的摩尔比为1:(1～1.5)。
8.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，所述第一碱化合物为金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物和碱金属醇盐中的一种或多种，化合物4与所述第一碱化合物的摩尔比为1：1～3。
9.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中，所述第二碱化合物为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化纳、氢氧化钾中的一种或多种，优选氢氧化钠；化合物6与所述第二碱化合物的摩尔比为1：1～1.5所述含钙离子水溶液的溶质为氯化钙、乙酸钙、硝酸钙、葡萄糖酸钙中的一种或多种，优选乙酸钙。
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