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MX2013008082A - Compuestos de pirazol como antagonistas de crth2. - Google Patents

Compuestos de pirazol como antagonistas de crth2.

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MX2013008082A
MX2013008082A MX2013008082A MX2013008082A MX2013008082A MX 2013008082 A MX2013008082 A MX 2013008082A MX 2013008082 A MX2013008082 A MX 2013008082A MX 2013008082 A MX2013008082 A MX 2013008082A MX 2013008082 A MX2013008082 A MX 2013008082A
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MX
Mexico
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alkyl
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pyrazole compounds
cycloalkyl
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MX2013008082A
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MX342830B (es
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Domnic Martyres
Ralf Anderskewitz
Peter Seither
Thorsten Oost
Wolfgang Rist
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Boehringer Ingelheim Int
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Publication date
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Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2013008082A publication Critical patent/MX2013008082A/es
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, (ver fórmulas) en los que Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n y R3 tienen uno de los significados que se indican en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, para su uso como medicamentos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a formulaciones farmacéuticas de dichos compuestos junto con una o más sustancias activas. Estos compuestos tienen actividad antagonista CRTH2.

Description

COMPUESTOS DE PIRAZOL COMO ANTAGONISTAS DE CRTH2 La presente invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con actividad antagonista de CRTH2, en los que Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n y R3 tienen uno de los significados que se indican en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a su uso como medicamentos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a formulaciones farmacéuticas de dichos compuestos junto con una o más sustancias activas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La prostaglandina D2 (PGD2) es un eicosanoide generado por el metabolismo de ácidos araquidónicos en la estimulación de células inflamatorias con alérgenos, estímulos inflamatorios o por daño de tejidos. La PGD2 es liberada principalmente por mastocitos siendo fuentes secundarias células Th2, células dendríticas y macrofagos. La PGD2 es el principal metabolito del ácido araquidónico producido por mastocitos en el estímulo por alérgenos (Lewis et al., J. Immunol. 1982, 129: 1627-1631 ) y se ha detectado en altas concentraciones en las vías respiratorias de pacientes asmáticos (Murray et al, N. Engl. J. Med., 1986, 315: 800-804; Liu et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142 126-132; Zehr et al., Chest, 1989, 95: 1059-63; Wenzel et al., J. Allergy.
Clin.1 Immunol., 1991 , 87540-548). La producción de PGD2 también aumenta en pacientes con mastocitosis sistémica (Roberts N. Engl. J. Med. 1980, 303, 1400-1404; Butterfield et al., Int Arch Allergy Immunol, 2008, 147: 338-343) rinitis alérgica (Naclerio et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128: 597-602; Brown et al., Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1987, 113: 179-183; Lebel et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82: 869-877), urticaria (Heavy et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 1986, 78: 458-461 ), rinosinusitis crónica (Yoshimura et al., Allergol. Int., 2008, 57: 429-436), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Csanky et al., Electrophoresis, 2009, 30: 1228- 234) y durante anafilaxis (Ono et al., Clin. Exp. Allergy, 2009, 39: 72-80).
La instilación de PGD2 en las vías respiratorias puede provocar características de respuesta asmática incluyendo broncoconstricción (Hardy et al., 1984, N Engl J. Med 311 : 209-213; Sampson et al 1997, Thorax 52: 513-518) y acumulación de eosinófilos (Emery et al., 1989, J. Applied Phisiol 67: 959-962). El potencial de la PGD2 para provocar respuestas inflamatorias se ha confirmado por la sobreexpresion de la PGD2 sintasa humana en ratones dando como resultado una inflamación de los pulmones por incremento en eosinófilos y producción de citocina Th2 en respuesta a alérgenos (Fujitani et al, 2002 J. Immunol. 168: 443-449).
La PGD2 es un agonista de dos receptores acoplados a proteínas de tipo G 7-transmembrana, el receptor DP1 de PGD2 (Boie et al., J Biol Chem, 1995, 270:18910-6) y el receptor CRTH2 recientemente identificado (molécula homologa al receptor quimio atrayente expresado en células Th2) (también referido como receptor de DP2) (Nagata et al., J. Immunol., 1999, 162: 1278-86). La CRTH2 se expresa en células Th2, eosinófilos, basófilos y mastocitos (Nagata et al, FEBS Lett, 1999, 459: 195-199; Nagata et al., J Immunol, 1999, 162: 1278-1286; Cosmi et al., Eur J Immunol, 2000, 30: 2972-2979; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21 : 621-32). Usando agonistas de CRTH2 selectivos como 13,14 dihidro-15-ceto-PGD2 (DK-PGD2) y 15R-metil-PGD2, se ha demostrado que la activación de CRTH2 inicia procesos celulares que conducen a la captación y activación de células inflamatorias (Spik et al., J. Immunol., 2005; 174: 3703-8; Shiraishi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312: 954-60; Monneret et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304: 349-355). Usando antagonistas selectivos de CRTH2 se ha demostrado que se pueden disminuir las respuestas inflamatorias y los cambios fisiopatológicos en modelos de animales de enfermedades como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y COPD (Uller et al., Respir Res. 2007, 8: 16; Lukacs et al., Am. J. Phisiol. Lung Cell Mol. Phisiol. 2008, 295: L767-79; Stearns, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19: 4647-51 ; Nomiya, J Immunol, 2008, 180: 5680-5688; Boehme et al., Int. Immunol., 2009, 21 : 1-17; Boehme et al , Int Immunol, 2009, 21 : 81-93; Takeshita et al., Int Immunol, 2004, 16: 947-59; Stebbins et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009). Por otra parte, la deleción genética de CRTH2 en ratones disminuía las respuestas inflamatorias en modelos animales de alergia (Shiraishi et al., J. Immunol. 2008; 180: 541-549; Oiwa, Clin Exp Allergy, 2008, 38:1357-66; Satoh et al., J. Immunol., 2006,177: 2621-9). Por contraste, el agonista BW245C de DP1 selectivo no fomenta respuestas inflamatorias, como la migración o activación de linfocitos Th2, basófilos o eosinófilos (Yoshimura-Uchiyama et al., Clin. Exp. Allergy, 2004, 34: 1283-90; Xue et al., Immunol, 2005, 175: 6531-6; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2001 , 108: 982-8). Por lo tanto, los agentes que antagonizan los efectos de PGD2 en el receptor de CRTH2 deberían ser útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias o gastrointestinales, así como enfermedades inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofaringe, ojos y piel.
La patente internacional WO 2004/096777 explica derivados de pirimidina de fórmula (a) y sales de los mismos, en los que R es carboxi, carboxamida, nitrilo o tetrazolilo, teniendo dichos derivados actividad antagonista de CRTH2 y se pueden usar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de CRTH2.
La patente internacional WO 2009/042138 reivindica compuestos de pirimidina sustituidos con alquiltio de fórmula (b), teniendo dichos compuestos actividad antagonista de CRTH2.
La patente internacional WO 2009/042139 reivindica compuestos de 2-S-bencilpirimidina de fórmula (c), teniendo dichos compuestos actividad antagonista de CRTH2.
La patente europea EP 0 480 659 reivindica compuestos de fórmula general (d), en los que Z2, entre otros, puede ser carboxil-C Ci0-alquil-C= e Y puede ser bencilo sustituido, siendo útiles dichos compuestos para el tratamiento de hiperuricemia.
La patente internacional WO 2005/040128 reivindica compuestos de fórmula general (e), siendo útiles dichos compuestos para el tratamiento de afecciones tales como el dolor o una enfermedad inflamatoria, inmunológica, ósea, neurodegenerativa o renal.
La patente internacional WO 01/38325 reivindica compuestos de fórmula general (f), los que A es un anillo aromático y B es un heteroanillo de 5 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido además, teniendo dichos compuestos actividad hipoglucémica e hipolipidémica.
Es un objeto de la presente invención proporcionar más compuestos con actividad antagonista de CRTH2.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención presentan estabilidad química mejorada, propiedades farmacocinéticas mejoradas (FC) y/o actividad mejorada en un ensayo de células completas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: Ra y Rb se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo Ci-Ce, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C-pC^ y cicloalquilo C3-Ce o Ra y Rb junto al átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo carbonilo o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, en los que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo y en los que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo C Ce, haloalquilo C C6, alcoxi C-|-C6, haloalcoxi CrC6 y cicloalquilo C3-C8; Rc y Rd se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo CrC6, alcoxi C C6, haloalcoxi Ci-Ce y cicloalquilo C3-Ce o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo carbonilo o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, en los que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo y en los que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo C C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi CrC6 y cicloalquilo C3-C8; Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se seleccionan independientemente de N y CRy, en los que cada Ry se selecciona independientemente de: H, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, SF5, C(0)NR R9, alquilo CrC6, hidroxi-alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6-alqu¡lo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi d-C6-alcox¡ C Ce, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, alquilamino C1-C6, di-alquilamino CrC6, alquilsulfonilo CrC6, fenilo, fenoxi, heterociclilo de 5 ó 6 miembros y heterocicliloxi de 5 ó 6 miembros, en los que Rf y R9 se seleccionan independientemente entre si de H, alquilo C1-C6, haloalquilo C C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterociclilo de 5 ó 6 miembros o Rf y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica, que puede comprender un heteroátomo más seleccionado de O, N y S como un miembro del anillo; Z se selecciona de O, S y NRZ, en los que Rz es H, alquilo Ci-Ce o bencilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí de H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, -NRfR9, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC6, cicloalquil C3-C8-alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C8l cicloalquenil C3-C8-alquilo CrC6l cicloalquenil C3-C8-alquenilo C2-C6, fenilo, fenil-alquilo Ci-C6, fenil-alquenilo C2-C6, naftilo, naftil-alquilo C C6, naftil-alquenilo C2-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C C6 y heterociclil-alquenilo C2-C6, en los que los restos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 en los radicales mencionados R1 y R2 son no sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C C6, haloalcoxi CrC6> alquilamino Ci-C6, dialquilamino C C6 y alquilsulfonilo C C6 y/o en los que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de dichos restos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 en los radicales mencionados R1 y R2 junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo, y en los que los restos cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo, fenilo, naftilo y heterociclilo en los radicales mencionados R y R2 son no sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6) alcoxi CrC6, haloalcoxi C C6, alquilamino Ci-C6, di-alquilamino Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6l fenilo y hetarilo de 5 ó 6 miembros y/o en los que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de dichos restos cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterociclilo de los radicales R1 y R2 junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo, y en los que Rf y R9 se seleccionan independientemente entre sí de ?, alquilo Ci-C6, haloalquilo C C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterociclilo o Rf y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica, que puede comprender un heteroátomo más seleccionado de O, N y S como miembro del anillo; n es un número entero seleccionado de 0, 1 , 2 ó 3; y R3, si están presentes, se seleccionan independientemente entre sí de: halógeno, alquilo C C6, haloalquilo CrC6, alcoxi C C6, haloalcoxi C C6 y cicloalquilo C3-Ce.
Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos de fórmula (la) o (Ib) según la presente invención presentan actividad antagonista significativa de CRTH2. Además, se ha encontrado que dichos compuestos generalmente presentan estabilidad química mejorada, propiedades farmacocinéticas mejoradas (FC) y/o actividad mejorada en un ensayo de células completas.
Así los compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la presente invención son adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de CRTH2.
De acuerdo con esto, la presente invención se refiere además al uso de compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la presente invención como medicamentos.
Además la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (la) o (Ib) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de CRTH2. Más específicamente la presente invención se refiere al uso de compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, enfermedades o dolencias respiratorias o gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofaringe, ojos y piel.
La presente invención se refiere, además, a compuestos de fórmula (la) o (Ib) según la invención para tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas con la actividad de CRTH2 Más específicamente la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (la) o (Ib) para uso como medicamento para tratar enfermedades relacionadas con la actividad de CRTH2. Más específicamente, la presente invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) para uso como medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, enfermedades o dolencias respiratorias o gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofaringe, ojos y piel.
Además, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, que contienen uno o más de los compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la presente invención como única sustancia activa junto con una o más sustancias activas seleccionadas de entre betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR9, inhibidores de 5-LO, antagonistas de receptores de histamina, Inhibidores de SYK y sulfonamidas.
La actividad en un ensayo de cambio de la forma de los eosinófilos de células completas de los compuestos de la invención se puede determinar, por ejemplo, según las referencias siguientes: (i) Matiesen JM, Ulven T, Martinj L, Gerlach LO, Heinemann A, Kostenis E. Identification of indol derivatives exclusively interfering with a G protein-independent signalling pathway of the prostaglandin D2 receptor CRTH2. Mol Pharmacol., agosto de 2005; 68 (2): 393-402; (i¡) Schuligoi R, Schmidt R, Geisslinger G, Kollroser M, Peskar BA, Heinemann A. Metabolismo de PGD2 en plasma: cinética y relación con bioactividad en receptores DP1 y CRTH2. Biochem Pharmacol. 30 de junio de 2007; 74 (1 ): 107-17; (iii) Royer JF, Schratl P, Carrillo JJ, Jupp R, Barker J, Weyman-Jones C, Beri R, Sargent C, Schmidt JA, Lang-Loidolt D, Heinemann A. A novel antagonist of prostaglandin D2 blocks the locomotion of eosinophils and basophils. Eur J Clin Invest. Septiembre de 2008; 38 (9): 663-71.
La estabilidad química de los compuestos de la invención se puede determinar, por ejemplo, bajo las siguientes condiciones: (i) 3 días de incubación a 60°C en HCI 0.1 N (estabilidad hidrolítica en condiciones acidas); (ii) 3 días de incubación a 60°C en disolución tampón de pH 4.0 (estabilidad hidrolítica en condiciones ácidas débiles); (iii) 3 días de incubación a 60°C en disolución tampón de pH 7.4 (estabilidad hidrolítica a pH fisiológico); (iv) 3 días de incubación a 20°C en peróxido de hidrógeno al 0.3% (estabilidad frente a oxidantes); (v) 24 h de incubación bajo radiación UV (lambda = 300 - 800 nm, P = 250 W/m2) en agua (estabilidad frente a la luz). La cinética de degradación se puede determinar, por ejemplo, por análisis HPLC.
Las propiedades farmacocinéticas (FC) de los compuestos de la invención se pueden determinar en especies animales preclínicas, por ejemplo, ratón, rata, perro, cobaya, minicerdo, macaco, mono rhesus. Las propiedades farmacocinéticas de un compuesto se pueden describir, por ejemplo, por los siguientes parámetros: Tiempo medio de residencia, semivida, distribución de volumen, ABC (área bajo la curva), eliminación, biodisponibilidad después de administración oral.
TÉRMINOS Y DEFINICIONES USADAS A los términos no definidos específicamente en la presente memoria se les deberían dar los significados que les daría un experto en la materia a la vista de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se adhieren a las siguientes convenciones.
En los grupos, radicales o restos definidos a continuación, con frecuencia se especifica el número de átomos de carbono precediendo al grupo. Como ejemplo, "alquilo C C6" significa un grupo alquilo o radical que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo nombrado es el punto de unión del radical.
A menos que se especifique de otro modo, se presumen definiciones convencionales de control de términos y valencias de átomos estables convencionales y se consiguen en todas las fórmulas y grupos.
En general están comprendidas todas las formas tautómeras y formas isómeras y mezclas, isómeros geométricos individuales o isómeros ópticos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros de una estructura química o compuesto, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma isómera en el nombre o la estructura del compuesto.
El término "sustituido" como se usa en la presente memoria, significa que uno o más hidrógenos cualesquiera en el átomo, resto o radical designado es reemplazado con una selección del grupo de radicales indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye compuestos en forma de sales, incluyendo sales de adición de ácido. Sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácido normalmente serán aceptables. Sin embargo, las sales de sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. También se pueden formar sales de adición básicas y ser farmacéuticamente aceptables. Para una discusión más completa de la preparación y selección de sales, se hace referencia a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCH, Zurich, Suiza, 2002).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable," como se usa en la presente memoria, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos descritos en la presente memoria que son solubles o dispersables en agua o aceite y farmacéuticamente aceptables como se define en la presente memoria. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuestos apropiado en forma de base libre con un ácido adecuado. Sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, sulfonato de alcanfor, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hippurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, sulfonato de mesitileho, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. También, se pueden cuaternizar grupos básicos en los compuestos descritos en la presente memoria con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo y bromuros de bencilo y fenetilo. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales también se pueden formar por coordinación de los compuestos con un ión de metal alcalino o alcalino-térreo. Por lo tanto, la presente invención comprende sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos descritos en la presente memoria y similares.
Las sales de adición básicas se pueden preparar durante , el aislamiento y purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hídróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal o con amoníaco o una amina primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, ?,?-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y ?,?'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Aunque puede ser posible que se administren los compuestos de la presente invención como producto químico bruto, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica. De acuerdo con esto, se proporcionan en la presente memoria formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos descritos en la presente memoria o una o más sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, amidas o solvatos de los mismos, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otro u otros ingredientes terapéuticos más. El portador o portadores pueden ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Se puede usar cualquiera de las técnicas conocidas, portadores y excipientes como sea adecuado y como se entienda en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden fabricar de cualquier modo conocido, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de mezclamiento, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, inclusión o compresión.
El término "halógeno" como se usa en la presente memoria indica un sustituyente halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo CrC-6" como se usa en la presente memoria (incluyendo los restos alquilo de alcoxi CrC-6, alquilamino C1-C6, di-alquilamino Ci-C6, alquiltio CrC6 y similares) indica restos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono unidos al compuesto restante en cualquier posición de la cadena alquílica. El término "alquilo C1-C4" de acuerdo con esto indica un resto alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Generalmente se prefiere "alquilo CrC4". Ejemplos de "alquilo CrC6" incluyen: metilo, etilo, n-propilo, ¡so-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo o hexilo. A menos que se indique de otro modo, las definiciones propilo, butilo, pentilo y hexilo incluyen todas las formas isómeras posibles de los grupos en cuestión. Así, por ejemplo, propilo incluye n-propilo e iso-propilo, butilo incluye iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo, etc. El término "haloalquilo C1-C6" como se usa en la presente memoria (incluyendo los restos alquilo de haloalcoxi C1-C6, haloalquilamino Ci-C6, di-haloalquilamino C C6, haloalquiltio C C6 y similares) indica restos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono en los que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de halógeno seleccionado de entre flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor y cloro, particularmente preferiblemente flúor. El término "haloalquilo C1-C4" de acuerdo con esto indica restos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, en los que uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados de manera análoga a la que se indicó anteriormente. Generalmente se prefiere haloalquilo Ci_C4. Ejemplos preferidos incluyen: CH2F, CHF2 y CF3.
El término "alquenilo C2-C6" como se usa en la presente memoria (incluyendo los restos alquenilo de otros radicales) indica grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono unidos al compuesto restante en cualquier posición de la cadena de alquenilo y con al menos un doble enlace. El término "alquenilo C2-C4" de acuerdo con esto indica restos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren restos alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen: etenilo o vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. A menos que se indique de otro modo, las definiciones propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo incluyen todas las formas isómeras posibles de los restos en cuestión. Así, por ejemplo, propenilo incluye 1 -propenilo y 2-propenilo, butenilo incluye 1-, 2- y 3-butenilo, 1 -metil-1 -propenilo, 1-metil-2-propenilo, etc.
El término "alquinilo C2-C6" como se usa en la presente memoria (incluyendo los restos alquinilo de otros radicales) indica grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono unidos al compuesto restante en cualquier posición de la cadena del alquinilo y con al menos un triple enlace. El término "alquinilo C2-C4" de acuerdo con esto indica restos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren restos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. A menos que se indique de otro modo,, las definiciones propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo incluyen todas las formas isómeras posibles de los respectivos restos. Así, por ejemplo, propinilo incluye 1 -propinilo y 2-propinilo, butinilo incluye 1-, 2- y 3-butinilo, 1 -metil-1 -propinilo, 1-metil-2-propinilo, etc.
El término "cicloalquilo C3-C8" como se usa en la presente memoria (incluyendo los restos cicloalquilo de otros radicales) indica ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Se prefieren grupos alquilo cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo C3-C8" como se usa en la presente memoria (incluyendo los restos cicloalquenilo de otros radicales) indica radicales carbocíclicos con 3 a 8 átomos de carbono y que contienen al menos uno, preferiblemente uno o dos, Dobles enlaces no conjugados. Son ejemplos ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo.
El término "heterociclilo" como se usa en la presente memoria (incluyendo los restos heterociclilo de otros radicales) indica radicales heterociclilo de 5 a 7 miembros y radicales heterociclilo bicíclicos, que contienen uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados de O, N y S como miembros del anillo. El heterociclilo puede estar unido a la molécula mediante un átomo de carbono o, si está presente, mediante un átomo de nitrógeno. La terminología "heterociclilo" como se usa en la presente memoria incluye heterociclilo saturado o parcialmente no saturado así como hetarilo.
La expresión "heterociclilo saturado o parcialmente no saturado" como se usa en la presente memoria (incluyendo los restos heterociclilo de otros radicales) indica radicales heterocíclicos monocíclicos de 5 a 7 miembros como se definió anteriormente que contienen una serie de dobles enlaces de manera que no se forma sistema aromático, así como radicales heterocíclicos bicíclicos de 5 a 10 miembros como se definió anteriormente que contienen una serie de dobles enlaces de manera que no se forma sistema aromático en al menos uno de los ciclos.
Ejemplos de heterociclilo saturado o parcialmente insaturádo monocíclico incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tiazolidina, dioxolano, piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazepan y similares.
Ejemplos de heterociclilo saturado o parcialmente insaturado bicíclico incluyen: dihidropirrolizina, pirrolizina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroimidazopiridina, tetrahidropirazolopiridina, benzopirano, benzodiazepina y similares.
El término "hetarilo" como se usa en la presente memoria (incluyendo los restos heterociclilo de otros radicales) indica radicales heterocíclicos monocíclicos de 5 a 7 miembros como se definió anteriormente que contienen una serie de dobles enlaces de manera que se forma un sistema aromático así como radicales heterocíclicos bicíclicos de 5 a 10 miembros como se definió anteriormente que contienen una serie de dobles enlaces de manera que se forma un sistema aromático en los dos ciclos.
Ejemplos de heterociclilo aromático monocíclico incluyen furano, tiazol, pirrol, tiofeno, pirazol, imidazol, tiadiazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tetrazol, oxazol, oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, y similares.
Ejemplos de heterociclilo aromático bicíclico incluyen pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina, imidazopiridina, pirazolopiridina y similares.
La expresión "resto carbocíclico o heterocílico condensado" como se usa en la presente memoria indica restos cicloalquilo C3-C8, cicloalque ilo C3-C8, benceno y heterociclilo como se definió anteriormente, en los que dichos restos comparten al menos un enlace con el resto cíclico al que están unidos. Como un ejemplo benceno condensado a benceno es naftaleno. Se prefieren restos cíclicos condensados que comparten un enlace con el resto cíclico con el que están condensados. Se prefiere más que el resto condensado sea benceno.
La expresión "anillo de 3 a 8 miembros formado por dos radicales junto con el átomo de carbono al que están unidos, en el que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo" como se usa en la presente memoria indica restos cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterociclilo como se definió anteriormente.
La expresión "amina cíclica formada por dos radicales junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, en los que dicho anillo puede comprender un heteroátomo más seleccionado de O, N y S como un miembro del anillo" como se usa en la presente memoria indica aminas cíclicas con 3 a 8, preferiblemente 5 ó 6, miembros del anillo. Ejemplos de tales aminas formadas son pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol, imidazol y similares.
Las expresiones "heterociclil-alquilo CrC6", "[cicloalquil C3-C8]-alquilo CrCe", "fenil-alquilo-CrCe" y "naftil-alquilo CrCe" como se usa en la presente memoria indican restos alquilo como se definió anteriormente con 1 a 6 átomos de carbono, en los que uno cualquiera de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un resto cíclico como se definió anteriormente. , En estas expresiones el resto alquilo tiene preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-C4). Más preferiblemente el resto alquilo es metilo o etilo y lo más preferido metilo. Ejemplos preferidos de fenil-alquilo d-C6 son bencilo ó fenétiló.
Las expresiones "heterociclil-alquenilo C2-C6", "[cicloalquil C3-C8]-alquenilo C2-C6", "fenil-alquenilo C2-C6" y "naftilo-alquenilo C2-C6" como se usa en la presente memoria indican restos alquenilo como se definió anteriormente con 2 a 6 átomos de carbono, en los que uno cualquiera de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un resto cíclico como se definió anteriormente. En estas expresiones el resto alquenilo tiene preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono (alquenilo C2-C4). Más preferiblemente, el resto alquenilo es etenilo. Un ejemplo preferido de fenil-alquenilo C2-C6 es fenetenilo.
Las definiciones específicas y preferidas dadas para los radicales y restos individuales Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n y R3 en la presente memoria a continuación son valiosos por sí mismos así como en combinación. Como se entenderá son compuestos preferidos de fórmula (la) o (Ib) en los que uno o más de los radicales y restos individuales Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n y R3 tienen uno de los significados indicados como preferidos en la presente memoria a continuación y en los que los radicales y restos restantes son como se especificó anteriormente. Los más preferidos son compuestos de fórmula (la) o (Ib) en los que todos los radicales y restos individuales Ra, Rb, Rc, Rd, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z, R1, R2, n y R3 tienen uno de los significados indicados como preferidos a continuación.
Una realización particular de la invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (la), en los que los restos individuales tienen uno de los significados dados en la memoria descriptiva. Se prefieren compuestos de fórmula (la), en los que los restos individuales tienen uno de los significados preferidos en la memoria descriptiva.
Otra realización particular de la invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (Ib), en los que los restos individuales tienen uno de los significados dados en la memoria descriptiva. Se prefieren compuestos de fórmula (Ib), en los que los restos individuales tienen uno de los significados preferidos dados en la memoria descriptiva.
Se prefieren compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Ra y Rb se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8.
Particularmente se prefieren compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Ra y Rb son ambos hidrógeno.
Asimismo se prefieren compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8.
Particularmente se prefieren compuestos de-pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Rc y Rd son ambos hidrógeno.
Asimismo se prefieren compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Y1 es CRy1 o N, en los que Ry1 tiene uno de los significados dados para Ry.
Son más preferidos los compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Y1 es CRy , en particular en los que Ry1 se selecciona de H, alquilo Ci-C6l [alcoxi CrC6]alquilo C C6 y haloalquilo CrC6.
Asimismo se prefieren compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Y2 es CRy2, Y3 es CRy3, Y4 es CRy4 y/o Y5 es CRy5, en los que Ry2, Ry3, Ry4 y Ry5 independientemente entre sí tienen uno de los significados que se definen para Ry.
Se prefieren más compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Y2 es CRy2, Y3 es CRy3, Y4 es CRy4 e Y5 es CRy5, en los que R*2, Ry3, Ry4 y Ry5 independientemente entre sí tienen uno de los significados que se definen para Ry, en particular en los que Ry2, Ry3, R 4 y Ry5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alcoxi CrC6, [alcoxi C Celalcoxi C1-C6 y haloalcoxi CrC6.
Una realización particular de la invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Z es O y los restos restantes tienen uno de los significados dados en la memoria descriptiva, preferiblemente uno de los significados preferidos dados en la memoria descriptiva.
Otra realización particular de la invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Z es S y los restos restantes tienen uno de los significados dados en la memoria descriptiva, preferiblemente uno de los significados preferidos dados en la memoria descriptiva.
Otra realización particular de la invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que Z es NRZ, en los que Rz es H, alquilo C C6 o bencilo y los restos restantes tienen uno de los significados dados en la memoria descriptiva, preferiblemente uno de los significados preferidos dados en la memoria descriptiva.
Asimismo se prefieren compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que R1 y R2 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo y naftilo.
Se prefieren más compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que R1 y R2 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo.
Particularmente se prefieren compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que R1 y R2 se seleccionan de alquilo C1-C4.
Asimismo se prefieren compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que n es 0, 1 , 2 ó 3, en particular en los que n es 0 ó 1.
Asimismo se prefieren compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que R3 si está presente se selecciona independientemente de halógeno, alcoxi C Ce y haloalcoxi C1-C6.
Se prefieren más compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib), en los que R3 si está presente se selecciona independientemente de halógeno, en particular de F, Cl y Br.
Una realización particular preferida de la invención se refiere a compuestos de pirazol seleccionados de compuestos de fórmula (la'), en los que Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 y Ry5 tienen uno de los significados dados anteriormente y n es 0 ó 1.
Se prefieren más compuestos de pirazol (la1) en los que al menos uno de los restos Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 y Ry5 tienen uno de los significados preferidos dados anteriormente.
Otra realización particular preferida de la invención se refiere a compuestos de pirazol seleccionados de compuestos de fórmula (Ib'), en los que Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 y Ry5 tienen uno de los significados dados anteriormente.
Se prefieren más compuestos de pirazol (la') en los que al menos uno de los restos Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry2, Ry3, Ry4 y Ry5 tiene uno de los significados preferidos dados anteriormente.
Una realización adicional de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (la) o (Ib), en los que los compuestos de fórmula (la) o (Ib) están presentes en la forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, preferiblemente en la forma de compuestos enantioméricamente puros.
Una realización adicional de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (la) o (Ib), en los que los compuestos de fórmula (la) o (Ib) están presentes en la forma de sales de adición de ácido de los mismos con ácidos farmacológicamente aceptables así como opcionalmente en la forma de los solvatos y/o hidratos.
PREPARACIÓN Los compuestos según la invención se pueden obtener usando métodos de síntesis que son conocidos para un experto en la materia y se describen en la bibliografía de síntesis orgánica. Preferiblemente los compuestos se obtienen de manera análoga a los métodos de preparación explicados más completamente de ahora en adelante, en particular como se describe en la sección experimental.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (la) según la presente invención según el esquema 1.
Esquema 1 Material de partida I Material de partida II Compuesto intermedio I Compuesto intermedio II Según el esquema 1 los compuestos de la presente invención se pueden preparar empleando como material de partida I derivados de ácido (1 H-pirazol-4-il) acético, que están sustituidos con sustituyentes Ra, Rb, R1, R2 y con un grupo protector PG de ácido carboxílico. Estos compuestos se pueden obtener, en algunos casos, de fuentes comerciales o se pueden preparar según procedimientos de la bibliografía, por ejemplo la patente internacional WO 2007/141267. Se pueden seleccionar grupos protectores adecuados de T. ,W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3° edición, 1 .999. Son grupos protectores PG preferidos metilo, etilo, tere-butilo.
Se puede obtener compuesto intermedio I por alquilación de material de partida I con un compuesto de 4-nitrobencilo adecuado como material de partida II, en el que LG es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, en particular Br, o mesilato, en presencia de una base. Son bases adecuadas bases inorgánicas tales como carbonatos, especialmente carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano o una mezcla de disolventes. La reacción normalmente tiene lugar en el espacio de 1 a 48 horas. Son temperaturas de reacción preferidas entre 0°C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Cuando R1 es diferente de R2, la reacción de alquilación puede proporcionar una mezcla de regioisómeros. Los isómeros individuales se pueden separar por métodos que son conocidos para un experto en la materia, por ejemplo, cromatografía sobre gel de sílice empleando un disolvente o mezcla de disolventes adecuada o cromatografía de fase inversa preparativa, empleando un gradiente de disolventes adecuado o trituración o cristalización a partir de disolventes o mezclas de disolventes adecuados.
Se puede preparar compuesto intermedio II de amina a partir del compuesto intermedio I por reducción del grupo nitro, por ejemplo por hidrogenolisis en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono o Níquel Raney. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como metanol, etanol, ácido acético, acetato de etilo o una mezcla de disolventes. La reacción normalmente tiene lugar dentro de 1 a 48 horas. Son temperaturas de reacción preferidas entre 0°C y 50°C.
Las presiones de reacción preferidas están entre presión atmosférica y 10 MPa (100 bar). La reducción del grupo nitro en compuesto intermedio II se puede llevar a cabo según métodos alternativos descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4" edición, 1.992, pág. 1216-1217. Se puede preparar compuesto intermedio III de amida a partir de compuestos intermedio II de amida por acoplamiento con un ácido carboxílico (Material de Partida III) en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TBTU) y una base, tal como diisopropiletilamina. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente orgánico inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano o una mezcla de disolventes. La reacción normalmente tiene lugar en el espacio de 1 a 48 horas. Las temperaturas de reacción preferidas están entre 0°C y 30°C. El acoplamiento de un ácido carboxílico al grupo amino de compuesto intermedio III se puede llevar a cabo según métodos alternativos descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4° edición, 1992, pág. 419-421. Alternativamente, en vez del ácido carboxílico (material de partida III) y un reactivo de acoplamiento, se puede emplear cloruro o anhídrido de acilo.
Se pueden obtener compuestos de fórmula (la) a partir de compuesto intermedio III por eliminación del grupo protector PG. En el caso de que el grupo hidroxicarbonilo esté protegido por CH3 o C2H5, esta conversión se puede llevar a cabo en condiciones acuosas en presencia de una base inorgánica, tal como NaOH o LiOH. La reacción se realiza preferiblemente en agua o una mezcla de agua con CH3OH, C^HsOH, tetrahidrofurano o dioxano. La reacción normalmente tiene lugar en el espacio de 1 a 48 horas. Son temperaturas de reacción preferidas entre 0°C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. En el caso de que PG sea tere-butilo, la desprotección se puede llevar a cabo en condiciones ácidas, por ejemplo con ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o montmorillonita. Cuando se usa ácido trifluoroacético, la reacción se puede llevar a cabo en ácido trifluoroacético puro o en un disolvente inerte, tal como diclorometano. La reacción normalmente tiene lugar en el espacio de 1 a 48 horas. Son temperaturas de reacción preferidas entre 0°C y 30°C. La escisión del grupo protector PG también se puede realizar según métodos alternativos descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4a edición, 1992, pág. 378-383 o en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3° edición, 1999.
Se pueden obtener compuestos de fórmula (Ib) siguiendo el procedimiento representado en el esquema I usando material de partida de fórmula III', en los que Material de partida ??G Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Z tienen uno de los significados indicados anteriormente, en vez material de partida III.
INDICACIONES Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) según la presente invención son especialmente útiles para fabricar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en el que está implicada la actividad del receptor de CRTH2.
Una realización de la presente invención se refiere a la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una amplia variedad de trastornos inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, enfermedades o dolencias respiratorias o gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofaringe, ojos y piel. Tales trastornos, enfermedades o dolencias incluyen asma y enfermedades alérgicas, enfermedades eosinófilas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección por microbios patógenos (que por definición incluye virus), así como patologías autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide y aterosclerosis.
Se prefiere la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias o alérgicas, incluyendo rinitis o sinusitis alérgica o no alérgica, sinusitis o rinitis crónica, poliposis nasal, rinosinusitis crónica, rinosinusitis aguda, asma, asma pediátrica, bronquitis alérgica, alveolitis, enfermedad de Farmer, vías respiratorias hiperreactivas, conjuntivitis alérgica, bronquitis o neumonía causada por infección, por ejemplo, por bacterias o virus o helmintos u hongos o protozoos u otros patógenos, bronquiectasia, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, edema bronquial y pulmonar, bronquitis o neumonía o neumonía atípica causada por diferentes orígenes, por ejemplo, aspiración, inhalación de gases tóxicos, vapores, bronquitis o neumonía o neumonía atípica causada por insuficiencia cardíaca, rayos X, radiación, quimioterapia, bronquitis o neumonía o neumonía atípica asociada a colagenosis, por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (IPF, por sus siglas en inglés), neumopatías intersticiales o neumonía atípica de diferente origen, incluyendo asbestosis, silicosis, enfermedad de Boeck o sarcoidosis, granulomatosis, fibrosis quística o mucoviscidosis o deficiencia a1 -antitripsina, celulitis eosinofílica, (por ejemplo, síndrome de Well), neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinofílíca crónica), fascitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Shulman), hipersensibilidad retardada, asma no alérgico; broncoconstricción inducida por el ejercicio; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), bronquitis aguda, bronquitis crónica, tos, enfisema pulmonar; choque anafiláctico o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporina), síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, artropatía psoriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, trombopenia inmunitaria (ITP en adultos, trombopenia neonatal, ITP pediátrica), anemia hemolítica inmunitaria (autoinmunitaria e inducida por fármacos), síndrome de Evans (citopenias inmunitarias de plaquetas y glóbulos rojos), enfermedad Rh del recién nacido, síndrome de Goodpasture, (enfermedad anti-GBM), celíaco, miocardiopatía autoinmunitaria diabetes de comienzo juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Behcet; rechazo del injerto (por ejemplo, en trasplante), incluyendo rechazo de aloinjerto o enfermedad del injerto contra el hospedador, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; soriasis (incluyendo soriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatoria tal como una dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, necrosante, cutánea y vasculitis por hipersensibilidad); eritema nudoso; miositis eosinofílica, fascitis eosinofílica, tumores malignos con infiltración de leucocitos de la piel u órganos.
MÉTODO DE TRATAMIENTO De acuerdo con esto, los compuestos de fórmula (la) o (Ib) según la presente invención son útiles en la prevención y/o el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras. Tales trastornos y enfermedades incluyen pero no se limitan a asma y enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección por microbios patógenos (que, por definición, incluyen virus) patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis.
Como ejemplo, un compuesto inmediato de fórmula (la) o (Ib) que presenta una o más funciones de un receptor CRTH2 de mamíferos (por ejemplo, un receptor CRTH2 humano) se puede administrar para inhibir (es decir, reducir o evitar) inflamación y broncoconstricción. Como resultado, se inhibe uno o más procesos inflamatorios, tales como emigración de leucocitos, adhesión, quimiotaxis, exocitosis (por ejemplo, de enzimas, factores de crecimiento, histamina, proteínas citotóxicas), liberador de mediadores inflamatorios, supervivencia o proliferación de células que expresan CRTH2. Por ejemplo, se puede inhibir la activación o captación de células Th2, mastocitos, basófilos y eosinófilos para sitios inflamatorios (por ejemplo, en asma y rinitis alérgica) según el presente método.
En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos presentan actividad en el bloqueo de la activación y migración de células que expresan el receptor CRTH2 usando los agonistas CRTH2 en los ensayos mencionados.
Enfermedades o afecciones de los seres humanos que se pueden tratar con inhibidores de la función de receptor CRTH2, incluyen, pero no se limitan a enfermedades y afecciones inflamatorias o alérgicas, incluyendo rinitis o sinusitis alérgica o no alérgica, rinitis o sinusitis crónica, poliposis nasal, rinosinusitis crónica, rinosinusitis aguda, asma, asma pediátrica, bronquitis alérgica, alveolitis, enfermedad de Farmer, vías respiratorias hiperreactivas, conjuntivitis alérgica, bronquitis o neumonía causada por infección, por ejemplo, por bacterias o virus o helmintos u hongos o protozoos u otros patógenos, bronquiectasia, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, edema bronquial y pulmonar, bronquitis o neumonía o neumonía atípica causada por diferentes orígenes, por ejemplo, aspiración, inhalación de gases tóxicos, vapores, bronquitis o neumonía o neumonía atípica causada por insuficiencia cardíaca, rayos X, radiación, quimioterapia, bronquitis o neumonía o neumonía atípica asociada a la colagenosis, por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), neumopatías intersticiales o neumonía atípica de diferente origen, incluyendo asbestosis, silicosis, m. Boeck o sarcoidosis, granulomatosis, fibrosis quística o mucoviscidosis o deficiencia a1 -antitripsina, celulitis eosinofílica, (por ejemplo, síndrome de Well), neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinofílica crónica), fascitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Shulman), hipersensibilidad retardada, asma no alérgica, broncoconstricción inducida por el ejercicio; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis aguda, bronquitis crónica, tos, enfisema pulmonar; anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporina), síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, artropatía soriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, trombopenia ii muriifaria (ITP en adultos, trombopenia neonatal, ITP pediátrica), anemia hemolítica inmunitaria (autoinmunitaria e inducida por fármacos), síndrome de Evans (citopenias inmunitarias de plaquetas y glóbulos rojos), enfermedad Rh del recién nacido, síndrome de Goodpasture, (enfermedad anti-GBM), celíaco, miocardiopatía autoinmunitaria diabetes de comienzo juvenil; glomerulonefritis, tiroidítis autoinmunitaria, enfermedad de Behcet; rechazo del injerto (por ejemplo, en trasplante), incluyendo rechazo de aloinjerto o enfermedad del injerto contra el hospedador; enfermedades del intestino inflamado, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; soriasis (incluyendo soriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatoria tal como una dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, necrosante, cutánea y vasculitis por hipersensibilidad); eritema nudoso; miositis eosinofílica, fascitis eosinofílica, tumores malignos con infiltración de leucocitos de la piel u órganos.
COMBINACIONES Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) según la presente invención se pueden usar solos o en asociación con otros compuestos de fórmula (la) o (Ib). Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) se pueden combinar opcionalmente con otras sustancias farmacológicamente activas.
Tales sustancias farmacológicamente activas utilizables en la composición farmacéutica que contiene compuestos de fórmula (la) o (Ib) de la presente invención se pueden seleccionar pero no se limitan a las clases que consisten en agonistas de 32-adrenoceptores (betamiméticos de acción a corto y largo plazo), anticolinérgicos (de acción a corto y largo plazo), esteroides antiinflamatorios (corticosteroides orales y tópicos), miméticos de glucoeorticOides disociados, inhibidores de PDE3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE7, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, antagonistas de PAF, derivados de Lipoxina A4, moduladores de FPRL1 , antagonistas del receptor LTB4 (BLT1 , BLT2), antagonistas de receptores de histamina, inhibidores de PI3-cinasa, inhibidores de tirosina cinasa no receptores como por ejemplo LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK o ITK, inhibidores de cinasas MAP como por ejemplo p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 o SAP, inhibidores de la ruta de señalización NF-?? como por ejemplo inhibidores de cinasa IKK2, inhibidores de ¡NOS, inhibidores de MRP4, inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno como por ejemplo inhibidores de 5-Lipoxigenasa (5-LO), inhibidores de cPLA2, inhibidores de Leukotrieno A4 hidrolasa o inhibidores de FLAP, agentes antiinflamatorios no esteroideos (los AINE), moduladores de los receptores DP1 , antagonistas de los receptores de tromboxano, antagonistas de CCR1 , antagonistas de CCR2, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR10, antagonistas de CXCR1 , antagonistas de CXCR2, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de CXCR5, antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR1 , antagonistas de neurocinina (NK1 , NK2), moduladores de los receptores de esfingosina 1 -fosfato; inhibidores de esfingosina -fosfato-Nasa, moduladores de los receptores de adenosina, como por ejemplo agonistas A2a, moduladores de receptores purinérgicos, como por ejemplo inhibidores de P2X7, activadores de Histona Desacetilasa (HDAC), antagonistas de Bradicinina (BK1 , BK2), inhibidores de TACE, moduladores de PPAR gamma, inhibidores de Rho-cinasa, inhibidores de la enzima de conversión de interleucina 1 -beta (ICE), moduladores de receptores de tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés), inhibidores de la HMG-CoA reductasa, antagonistas de VLA-4, inhibidores de ICAM-1 , agonistas de SHIP, antagonistas de los receptores de GABAa, inhibidores de ENaC, moduladores del receptor de Melanocortina (MC1 R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, antagonistas de Endotelina, mucorreguladores, agentes inmunoterapéuticos, compuestos contra la hinchazón de las vías respiratorias, compuestos contra la tos, agonistas CB2, retinoides, inmunodepresores, estabilizantes de los mastocitos, metilxantina, agonistas receptores de los opiodes, laxantes, agentes antiespumantes, agentes antiespasmodicos, agonistas 5-HT4 pero también combinaciones de dos o tres sustancias activas.
Se prefieren combinaciones de dos o tres sustancias activas, es decir, antagonistas de CRTH2 según la presente invención con betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR9, inhibidores de 5-LO, antagonistas de los receptores de histamina, inhibidores de SYK y sulfonamidas, o es decir: antagonistas de CRTH2 con betamiméticos y corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de CCR3 o antagonistas de LTD4, · antagonistas de CRTH2 con anticolinérgicos y betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de CCR3 o antagonistas de LTD4, antagonistas de CRTH2 con corticosteroides e inhibidores de PDE4. antagonistas de CCR3 o antagonistas de LTD4 · antagonistas de CRTH2 con inhibidores de PDE4 y antagonistas de CCR3 o antagonistas de LTD4 En las composiciones farmacéuticas según la presente invención los antagonistas de CRTH2 de fórmula (la) o (Ib) pueden estar contenidos en una forma seleccionada de tautómeros, isómeros ópticos, enantiómeros, racematos, diasteréomeros, sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, solvatos o hidratos, estar contenidos en una forma seleccionada de tautómeros, isómeros ópticos, enantiómeros, racematos, diasteréomeros, sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, solvatos o hidratos, siempre que tales formas existan, dependiendo del compuesto individual. Se prefieren composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos 1 , preferiblemente uno, en forma de enantiómero sustancialmente puro.
En las composiciones farmacéuticas según la presente invención puede estar presente más de un antagonista de CRTH2 de fórmula (la) o (Ib) y más de un compuesto farmacológicamente activo más.
FORMAS FARMACÉUTICAS Preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de fórmula (la) o (Ib) incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, disoluciones y polvos, etc. El contenido del compuesto o de los compuestos farmacéuticamente activos debería estar en el intervalo de 0.05 a 90 % en peso, preferiblemente 0.1 a 50% en peso de la composición en su totalidad.
Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, por mezcladura de la sustancia o sustancias activas con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, disgregantes tales como almidón o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para retrasar la eliminación, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Se pueden preparar comprimidos recubiertos de acuerdo con esto mediante núcleos de revestimiento producidos de manera análoga a los comprimidos con sustancias usadas normalmente para revestimiento de comprimidos, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir liberación retardada o evitar incompatibilidades, el núcleo también puede consistir en una serie de capas. De manera similar el revestimiento del comprimido puede consistir en una serie de capas para conseguir liberación retardada, usando posiblemente los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas según la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor, por ejemplo un agente saborizante tal como extracto, de vainillina o naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.
Las disoluciones se preparan de la forma normal, por ejemplo con la adición de agentes isotónicos, conservantes tales como -hidroxibenzoatos o estabilizantes tales como sales de metales alcalinos de ácido etilendiaminotetraacético, usando opcionalmente emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se usa agua como diluyente, por ejemplo, se pueden usar opcionalmente disolventes orgánicos como solubilizantes o agentes auxiliares de disolución y se pueden transferir las disoluciones a viales de inyección o ampollas o botes de infusión.
Cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo por mezcladura de las sustancias activas con portadores inertes tales como lactosa o sorbitol y envasarlas en cápsulas de gelatina.
Se pueden fabricar supositorios adecuados, por ejemplo, por mezcladura con portadores proporcionados para este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos.
Excipientes que se pueden usar incluyen pero no se limitan a agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como parafinas (por ejemplo, fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerol), portadores tales como por ejemplo polvos de mineral natural (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, yeso), polvos de mineral sintético (por ejemplo, ácido silícico altamente dispersado y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías negras sulfíticas, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio).
Para uso oral los comprimidos pueden contener obviamente, además de los portadores especificados, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio junto con diversas sustancias adicionales tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. También se pueden usar lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco para producir los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas las sustancias activas se pueden combinar con diversos potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes ya mencionados. También se pueden administrar los compuestos de fórmula (la) o (Ib) como preparaciones o formulaciones farmacéuticas adecuadas para inhalación. Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles de dosis medida que contienen propelentes o disoluciones inhalables sin propelente. Dentro del alcance de la presente invención, la expresión disoluciones inhalables sin propelente también incluye concentrados o disoluciones inhalables estériles listas para uso. Las formulaciones que se pueden usar dentro del alcance de la presente invención se describen con más detalle en la siguiente parte de la memoria descriptiva.
Los polvos inhalables que se pueden usar según la invención pueden contener (la) o (Ib) o ellos mismos o en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables adecuados.
Si las sustancias activas (la) o (Ib) están presentes en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables, se pueden usar los siguientes excipientes fisiológicamente aceptables para preparar estos polvos inhalables según la invención: monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacaridos (por ejemplo, dextranos), polialcoholes (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes. Preferiblemente, se usan mono- o disacáridos, mientras que se prefiere lactosa o glucosa, particularmente, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Para los fines de la invención, la lactosa es el excipiente particularmente preferido, mientras que el monohidrato de lactosa es el preferido más en particular.
Dentro del alcance de los polvos inhalables según la presente invención los excipientes presentan un tamaño medio de partícula máximo de hasta 250 pm, preferiblemente entre 10 y 150 pm, lo más preferiblemente entre 15 y 80 pm. A veces puede parecer apropiado añadir fracciones de excipiente más finas con un tamaño medo de partícula de 1 a 9 pm, al excipiente mencionado anteriormente. Estos excipientes más finos también se seleccionan del grupo de posibles excipientes enumerados anteriormente. Finalmente, para preparar los polvos inhalables según la invención, se añade a la mezcla de excipientes sustancia activa 1 micronizada, preferiblemente con un tamaño medio de partícula de 0.5 a 10 pm, más preferiblemente de 1 a 5 pm. Procedimientos para producir los polvos inhalables según la invención por molienda y micronización y finalmente mezclamiento de los ingredientes juntos se conocen de la técnica anterior.
Los polvos inhalables según la invención se pueden administrar usando inhaladores conocidos de la técnica anterior.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente según la invención pueden contener los compuestos de fórmula (la) o (Ib) disueltos en el gas propelente o en forma dispersada. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) pueden estar contenidos en formulaciones separadas o en una formulación común, en que los compuestos de fórmula (la) o (Ib) o están disueltos los dos o dispersados los dos o en cada caso sólo un componente está disuelto y el otro está dispersado. Los gases propelentes que se pueden usar para preparar los aerosoles de inhalación son conocidos de la técnica anterior. Se seleccionan gases propelentes adecuados de entre hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano y halohidrocarburos tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes mencionados se pueden usar por sí mismos o mezclados juntos. Los gases propelentes particularmente preferidos son derivados halogenados de alcano seleccionados de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos.
Los aerosoles de inhalación presurizados también pueden contener otros ingredientes tales como co-disolventes, estabilizantes, tensioactivos, antioxidantes, lubricantes y ajustadores del pH. Todos estos ingredientes son conocidos en la técnica.
Los aerosoles de inhalación presurizados según la invención mencionados anteriormente se pueden administrar usando inhaladores conocidos en la técnica (los MDI = inhaladores de dosis medida, por sus siglas en inglés).
Por otra parte, las sustancias activas de fórmula (la) o (Ib) según la invención se puede administrar en forma de disoluciones o suspensiones inhalables sin propelente. El disolvente usado puede ser una disolución acuosa o alcohólica, preferiblemente una etanólica. El disolvente puede ser agua misma o una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol comparado con agua no está limitada pero el máximo es preferiblemente hasta 70 por ciento en volumen, más en particular hasta 60 por ciento en volumen y lo más preferiblemente hasta 30 por ciento en volumen. El resto del volumen se completa con agua. Las disoluciones o suspensiones que contienen compuestos de fórmula (la) o (Ib) se ajustan a un pH de 2 a 7, preferiblemente 2 a 5, usando ácidos adecuados. El pH se puede ajustar usando ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados en particular incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico, etc. Son ácidos inorgánicos preferidos los ácidos clorhídrico y sulfúrico. También es posible usar los ácidos que ya hayan formado una sal de adición de ácido con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos, se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Si se desea, se pueden usar mezclas de los ácidos anteriores, en particular en el caso de ácidos que tengan otras propiedades además de sus cualidades acidificantes, por ejemplo, como saborizantes, antioxidantes o agentes complejantes, tales como ácido cítrico o ácido ascórbico, por ejemplo. Según la invención, se prefiere en particular usar ácido clorhídrico para ajusfar el pH.
Si se desea, se puede omitir la adición de ácido edifico (AEDT) o una de las sales conocidas del mismo, edetato de sodio, como estabilizante o agente complejante en estas formulaciones. Otras realizaciones pueden contener este compuesto o estos compuestos. En una realización preferida, el contenido basado en edetato de sodio es menor que 100 mg/100 mi, preferiblemente menor que 50 mg/100 mi, más preferiblemente menor que 20 mg/100 mi. En general, se prefieren disoluciones inhalables en que el contenido de edetato de sodio es de 0 a 10 mg/100 mi.
Se pueden añadir co-disolventes y/u otros excipientes a las disoluciones inhalables sin propelente. Son co-disolventes preferidos aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, Por ejemplo, alcoholes -en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicol éter, glicerol, alcoholes de polioxietlleno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. Las terminologías excipientes y aditivos en este contexto indican cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no es una sustancia activa, pero que se puede formular con la sustancia o sustancias activas en el disolvente fisiológicamente adecuado para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancia activa. Preferiblemente, estas sustancias no tienen efecto farmacológico o junto con el tratamiento deseado, no apreciable o al menos sin efecto farmacológico no deseado. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitán, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes complejantes, antioxidantes y/o conservantes que garanticen o prolonguen la semivida de la formulación farmacéutica acabada, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en la técnica. Los aditivos también incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como cloruro de sodio como agentes isotónicos.
Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico, por ejemplo, siempre que aún no se hayan utilizado para ajustar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que se encuentran en el cuerpo humano.
Se pueden usar conservantes para proteger la formulación de contaminación con patógenos. Conservantes adecuados son aquellos que son conocidos en la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tales como benzoato de sodio en la concentración conocida de la técnica anterior. Los conservantes mencionados anteriormente están presentes preferiblemente en concentraciones de hasta 50 mg/100 mi, más preferiblemente entre 5 y 20 mg/100 mi.
La dosis de los compuestos según la invención depende mucho naturalmente del método de administración y la dolencia que se esté tratando. Cuando se administra por inhalación los compuestos de fórmula (la) o (Ib) se caracterizan por una alta potencia incluso a dosis en el rango del pg. Los compuestos de fórmula (la) o (Ib) también se pueden usar eficazmente por encima del rango del pg. la dosis puede estar entonces en el rango del gramo, por ejemplo.
En otro aspecto la presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas ya mencionadas como aquellas que se caracterizan por que contienen un compuesto de fórmula (la) o (Ib), en particular las formulaciones farmacéuticas ya mencionadas que se pueden administrar por inhalación.
Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran la presente invención sin restringir su alcance: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas: A) Comprimidos por comprimido sustancia activa (la) o (Ib) 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg ? 500 mg La sustancia activa finamente molida, lactosa y algo del almidón de maíz se mezclan juntos. Se tamiza la mezcla, después se humedece con una disolución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Los granulos, el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan juntos. Se prensa la mezcla en comprimidos de la forma y el tamaño adecuados.
B) Comprimidos por comprimido sustancia activa (la) o (Ib) 80 mg lactosa 55 mg almidón de maíz 190 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mg ? 400 mg La sustancia activa finamente molida, algo del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan juntas, se tamiza la mezcla y se trabaja con el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio y se mezcla y se comprime la mezcla para formar comprimidos de . un tamaño adecuado.
C) Disolución para ampollas sustancia activa (la) o (Ib) 50 mg cloruro de sodio 50 mg agua para iny. 5 mi La sustancia activa se disuelve en agua a su propio pH u opcionalmente a pH 5.5 a 6.5 y se añade cloruro de sodio para hacer la disolución isotónica. Se filtra la disolución resultante para retirar pirógenos y se transfiere el líquido filtrado en condiciones asépticas a ampollas que se esterilizan después y se sellan por calor. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.
D) Aerosol medido sustancia activa (la) o (Ib) 0.005 trioleato de sorbitán 0.1 monofluorotriclorometano y TG134a : TG227 2:1 hasta 100 Se transfiere la suspensión a un envase para aerosol convencional con válvula medidora. Preferiblemente se liberan 50 µ? de suspensión en cada operación. La sustancia activa también se puede liberar en dosis mayores si se desea (por ejemplo, 0.02% en peso).
E) Disoluciones (en mg/100 mi) sustancia activa (la) o (Ib) 333.3 mg cloruro de benzalconio 10.0 mg AEDT 50.0 mg HCI (1 N) a pH 2.4 Esta disolución se puede preparar de la manera usual.
F) Polvo inhalable sustancia activa (la) o (Ib) 12 pg lactosa monohidratada hasta 25 mg El polvo inhalable se prepara de la manera usual por mezcladura de los ingredientes individuales.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar además la presente invención sin restringir su alcance.
EJEMPLOS I. MÉTODOS HPLC Método A: HPLC-MS: Agilent H OO Fase móvil: A: agua con NH4OH al 0.032% B: metanol tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 95 5 1.50 2.00 0 100 1 .50 2.50 0 100 1 .50 2.60 95 5 1 .50 2.90 95 5 1.50 Columna: XBridge C18, 3.5 pm, 4.6 x 50 mm (temperatura de la columna: constante a 40°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a longitud de onda de 210-500 nm.
Método B: HPLC-MS: Waters ZQ MS, Alliance 2690/2695 HPLC, detector con dispositivo de diodos 2996 Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.1 % B: metanol tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 95 5 4.0 0.20 95 5 4.0 1 .60 0 100 4.0 2.10 0 100 4.0 Columna: Waters XBridge C18, 4.6 x 20 mm, 3.5 pm (temperatura de la columna: constante a 40°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a longitud de onda 210-400 nm.
Método C: HPLC: Waters Acquity con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.1 % B: metanol tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 99 1 1.5 0.05 99 1 1.5 1.05 0 100 1.5 1.20 0 100 1.5 Columna: Waters XBridge BEH C18, 2.1 x 30 mm, 1.7 pm (temperatura de columna: constate a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a longitud de onda 210-400 nm.
Método D: HPLC: Waters Acquity con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.13% B: metanol con TFA al 0.05% tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 99 1 1.3 0.05 99 1 1.3 1.05 0 100 1.3 1.20 0 100 1.3 Columna: Waters XBridge BEH C18, 2.1 x 30 mm, 1 ,7 pm (temperatura de columna: constante a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a longitud de onda 210-400 nm.
Método E: HPLC: Waters Acquity con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.1% B: metanol tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 95 5 1.4 0.05 95 5 1.4 1.00 0 100 1.4 1.10 0 100 1.4 Columna: Waters XBridge C18, 2.1 x 30 mm, 2.5 pm (temperatura de columna: constante a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a longitud de onda 210-400 nm.
Método F: HPLC: Agilent 1200 con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.1% B: metanol tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 95 5 2.0 0.20 95 5 2.0 1.50 0 100 2.0 1.55 0 100 2.6 1.75 0 100 2.6 Columna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 pm (temperatura de columna: constante a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a longitud de onda 210-400 nm.
Método G: HPLC-MS: Waters Alliance con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con NH3 al 0.1 % B: metanol con NH3 al 0.1 % tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 95 5 4.0 0.20 95 5 4.0 1.50 0 100 4.0 1.75 0 100 4.0 Columna: Waters XBridge C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 µ?t? (temperatura de columna: constante a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a longitud de onda 210-400 nm.
Método H: HPLC-MS: Waters Alliance con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.1 % B: metanol tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 95 5 4.8 1.60 0 100 4.8 1.85 0 100 4.8 1.90 95 5 4.8 Columna: Waters SunFire C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 pm (temperatura de columna: constante a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a longitud de onda 210-400 nm.
Método J: HPLC: Waters Acquity con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.13 % B: metanol con TFA al 0.05 % tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 99 1 1.2 0.15 99 1 1.2 1.10 0 100 1.2 1.25 0 100 1.2 Columna: Waters Sunfire C18, 2.1 x 30 mm, 2.5 pm (temperatura de columna: constante a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a longitud de onda 210-400 nm.
Método K: HPLC-MS: Waters Alliance con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.1% B: metanol con TFA al 0.1% tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 95 5 4.0 0.20 95 5 4.0 1.50 0 100 4.0 1.75 0 100 4.0 1.85 95 5 4.0 Columna: Waters XBridge C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 pm (temperatura de columna: constante a 60CC). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a longitud de onda 210-400 nm.
Método L: HPLC-MS: Waters Alliance con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.1% B: metanol tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 95 5 4.8 1.60 0 100 4.8 1.85 0 100 4.8 1.90 95 5 4.8 Columna: Waters XBridge C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 pm (temperatura de columna: constante a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a 210-400 nm de longitud de onda.
Método M: HPLC-MS: Waters 2695 HPLC, ZQ MS, detector con dispositivo de diodos 2996, automuestreador 2695 Fase Móvil: A: agua con NH3 al 0.1 % B: metanol con NH3 al 0.1 % tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 95 5 4.0 0.20 95 5 4.0 1.50 0 100 4.0 1.75 0 100 4.0 Columna: Waters XBridge C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 µ?t? (temperatura de columna: constante a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a 210-400 nm de longitud de onda.
Método N: HPLC: Waters Acquity con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.13% B: metanol con TFA al 0.08% tiempo en min %A %B caudal en ml/min 0.00 99 1 1.3 0.05 99 1 1.3 0.35 0 100 1.3 0.50 0 100 1.3 Columna: Waters XBridge BEH C18, 2.1 x 30 mm, 1.7 µ?t? (temperatura de columna: constante a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a 210-400 nm de longitud de onda.
Método O: HPLC: Agilent 1200 con detector DA y MS Fase Móvil: A: agua con TFA al 0.1 % B: metanol tiempo en min %A %B caudal en ml/mln 0.00 95 5 1.9 0.20 95 5 1.9 1.55 0 100 1.9 1.60 0 100 2.4 1.80 0 100 2.4 Columna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 µ?t? (temperatura de columna: constante a 60°C). Detección mediante detector con dispositivo de diodos a 210-400 nm de longitud de onda.
II. SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE PARTIDA A) Síntesis de Aminas 1.) Ester metílico del ácido [1- (4-aminobéncil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acético a) A una disolución de éster metílico del ácido (3,5-d¡met¡l-1 H-p¡razol-4-il) -acético (3.90 g, 23 mmol) y bromuro de 4-nitrobencilo (4.60 g, 20.7 mmol) en acetonitrilo se añadió K2CO3 (2.76 g, 19.9 mmol) y se agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. Para proporcionar 7.50 g de éster metílico del ácido [3,5-dimetil-l- (4-nitro-beh'cil) -1 H-pirazol-4-il] -acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 304). b) A una disolución de éster metílico del ácido [3,5-dimetiM-(4-nitro-bencil) -1 H-pirazol-4-il]-acético (3.90 g, 10.3 mmol) en metanol (10 mL) se añadió paladio sobre carbono al 10% (500 mg) y se hidrogenó la mezcla. Se separó por filtración el catalizador y se concentró el líquido filtrado bajo presión reducida. Se purificó la mezcla mediante HPLC de fase inversa preparativa (gradiente de metanol en agua + NH3 al 0.1%) para proporcionar 1.18 g del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 274; Tiempo de retención HPLC: 2.13 min (método A)) 2.) Éster etílico del ácido [1- (4-amino-2-cloro-bencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acético a) A una disolución de éster etílico del ácido (3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) -acético (1.40g, 7.7mmol) y bromuro de 2-cloro-4-nitrobencilo (4.60 g, 20.7 mmol) en 20 mL de acetonitrilo se añadió K2CO3 (1.59 g, 11.5 mmol) y se agitó la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente. Se retiró el disolvente por evaporación y se disolvió el residuo en diclorometano/agua. Después de extracción con diclorometano se secó la capa orgánica sobre Na2S0 y se evaporó a presión reducida para proporcionar 2.79 g de éster etílico del ácido [3,5-dimetil-1- (2-cloro-4-nitro-bencil) -1 H-pirazol-4-il] -acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 352; Tiempo de retención: 1.95 min (método A). b) A una disolución de éster etílico del ácido [3,5-dimetil-1-(2-cloro-4-nitro-bencil) -1 H-pirazol-4-il] acético (2.39 g, 6.8 mmol) en metanol (40 mL) se añadió níquel Raney (250 mg) y se hidrogenó la mezcla. Se separó por filtración el catalizador y se concentró el líquido filtrado a presión reducida para proporcionar 1.18 g del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 322; Tiempo de retención HPLC: 1.76 min (método A)). 3. ) Ester etílico del ácido [1- (4-amino-bencil) -3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il] -acético a) A una disolución de éster etílico del ácido (3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il) -acético (10.95g, 52.1 mmol) y bromuro de 4-nitrobencilo (14.625 g, 68 mmol) en acetonitrilo (110 ml_) se añadió K2C03 (10.80 g, 78.1 mmol) y se agitó la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgS0 y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante MPLC con acetato de etilo/ciclohexano para proporcionar 12,50 g de éster etílico del ácido [3,5-dietil-1- (4-nitro-bencil) -1 H-pirazol-4-il] acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 346; Tiempo de retención HPLC: 1.42 min (método B)). b) A una disolución de éster etílico del ácido [3,5-dietil-1- (4-nitro-bencil) -1 H-pirazol-4-il] acético (6.66 g, 19.3 mmoles) en metanol (500 ml_) se añadió níquel Raney (500 mg) y se hidrogenó la mezcla a 345 kPa (50 psi) y temperatura ambiente. Se separó por filtración el catalizador y se concentró el líquido filtrado bajo presión reducida para proporcionar 4.38 g del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 316; Tiempo de retención HPLC: 1.09 min (método B)). 4. ) Éster metílico del ácido [1-(4-amino-2-fluorobencil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acético a) A una disolución de éster metílico del ácido (3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) -acético (10 g, 48.9 mmol) y bromuro de 2-fluoro-4-nitrobencilo (1 1.5 g, 49.1 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se añadió K2CO3 (10.1 g, 73.3 mmol) y se agitó la mezcla durante 48 horas a 60°C. Se retiró el disolvente por evaporación y se disolvió el residuo en diclorometano/agua. Después de extracción con diclorometano se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y se 5 evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante MPLC (ciclohexano/dietil éter 7:3) para proporcionar 13 g de éster metílico del ácido [3,5-dimetil-1- (2-fluoro-4-nitro-bencil) -1 H-pirazol-4-il] acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 322; Tiempo de retención (HPLC): 0.85 min (método C)). b) A una disolución de éster metílico del ácido [3,5-dimetil-1- 1 o (2-fluoro-4-nitro-bencil) -1 H-pirazol-4-il] acético (13 g, 40.4 mmol) en metanol (250 mL) se añadió níquel Raney (6 g) y se hidrogenó la mezcla a 345 kPa (50 psi) y 50°C. Se separó por filtración el catalizador y se concentró el líquido filtrado bajo presión reducida. Se purificó la mezcla por cristalización en diisopropil éter para proporcionar 12.8 g del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = i 5 292; Tiempo de retención HPLC: 0.61 min (método C)). 5.) Éster terc-butílico del ácido [1- (4-amino-2-cloro-bencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il]- acético a) A una disolución de éster terc-butílico del ácido (3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) -acético (2.6 g, 12.4 mmol, preparación según la 20 patente internacional WO 2007/141267 usando 2,4-pentanodiona en vez de 3,5-heptanodiona) y bromuro de 2-cloro-4-nitrobencilo (3.11 g, 12.4 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se añadió K2C03 (2.575 g, 18.6 mmol) y se agitó la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente y después de eso 2 horas a 60°C. Se separó el sólido por filtración y se retiró el disolvente por evaporación. Se disolvió 25 el residuo en diclorometano/agua. Después de extracción con diclorometano se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida para proporcionar 4.4 g de éster terc-butílico del ácido [3,5-dimeti -(2-cloro-4-nitrobencil) -1 H-pirazol-4-il] acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 380). b) A una disolución de éster terc-butílico del ácido [3,5-d¡metil-1-(2-cloro-4-nitrobencil) -1 H-pirazol-4-il] acético (4.40 g, 11.6 mmol) en metanol (80 mL) se añadió níquel Raney (440 mg) y se hidrogenó la mezcla a 345 kPa (50 psi) y temperatura ambiente durante 12 horas. Se separó por filtración el catalizador y se concentró el líquido filtrado bajo presión reducida para proporcionar 2.4 g del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 350; Tiempo de retención HPLC: 0.76 min (método D)). 6. ) Éster terc-butílico del ácido [1- (4-aminobencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acético Se sintetizó el compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 316; Tiempo de retención HPLC: 0.65 min (método E)) en analogía con el procedimiento II.A.5 usando bromuro de 4-nitrobencilo en vez de bromuro de 2-fluoro-4-nitrobencilo. 7. ) Éster terc-butílico del ácido [1- (4-amino-2-fluorobencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acético a) A una disolución de éster terc-butílico del ácido (3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) acético (10 g, 47.6 mmol, preparación según la patente internacional WO 2007/141267 usando 2,4-pentanodiona en vez de 3,5--heptanodiona) y bromuro de 2-fluoro-4-nitrobencilo (11.2 g, 47.9 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se añadió K2C03 (6.615 g, 47.9 mmol) y se agitó la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. Se separó el sólido por filtración y se retiró el disolvente por evaporación. Se disolvió el residuo en diclorometano/agua. Después de extracción con diclorometano se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante MPLC (ciclohexano/acetato de etilo 7:3, gel de sílice 60) para proporcionar 13.6 g de éster terc-butílico del ácido [3,5-d¡metil-1- (2-fluoro-4-nitrobencil) -1 H-pirazol-4-il] acético (espectro de masas ESI: [ +H]+ = 364 TLC: Rf = 0.23 (ciclohexano/acetato de etilo 7:3, gel de sílice 60 F254)). b) A una disolución de éster terc-butílico del ácido [3,5-dimetiM-(2-fluoro-4-nitrobencil) -1 H-pirazol-4-il] acético (13.6 g, 37.4 mmol) en metanol (250 mL) se añadió níquel Raney (6 g) y se hidrogenó la mezcla a 345 kPa (50 psi) y 50°C durante 12 horas. Se separó por filtración el catalizador y se concentró el líquido filtrado bajo presión reducida para proporcionar 11.6 g del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 334; TLC: Rf = 0.53 (diclorometano/metanol 95:5, gel de sílice 60 F254)).
B) Síntesis de ácidos carboxílicos 1.) Ácido 1-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico a) A una disolución de éster 5-fluoroindol-2-etílico (200 mg, 0.965 mmol) en dimetilsulfóxido (6 mL) se añadió terc-butilato de potasio (108 mg, 0.965 mmol) y se agitó la mezcla a 50°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió bromoetano (0.081 mL, 1.06 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Con enfriamiento se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y disolución de NaCI acuosa saturada, se secó sobre MgS04 y se evaporó el disolvente a vacío para proporcionar 200 mg de éter etílico del ácido 1-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 236). b) A una disolución de éter etílico del ácido 1-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico (200 mg, 0.85 mmol) en dioxano (2 ml_) se añadió una disolución acuosa de NaOH (1 M, 1.7 mi) y se agitó la mezcla a 60°C durante 1 hora. Después de evaporación del disolvente se suspendió el residuo en un poco de agua y se neutralizó con ácido acético (2 M). Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó para proporcionar 140 mg del compuesto del título (Espectro de masas ESI: [M+H]+ = 208; Tiempo de retención HPLC: 1.21 min (método F)).
Se prepararon los siguientes ácidos indolcarboxílicos asimismo en analogía con este método: Ácido 1-bencil-1H-indol-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 252 Tiempo de retención HPLC: 0.84 min (método E)); ácido 1-butil-1 H-indol-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 218); ácido 5- fluoro-1-propil-1 H-indol-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 222); ácido 1 -but¡l-5-fluoro-1 H-indol-2- carboxílíco (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 236); ácido 1-propil-1 H-indol-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 204); ácido 1-etil-4-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 208; Tiempo de retención HPLC: 0.80 min (método E); ácido 1-etil-6-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [ +H]"=206; Tiempo de retención HPLC: 0.71 min (método E)); ácido 6-fluoro-1-propil-1 H-indol-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M-H]"= 220; Tiempo de retención HPLC: 0.77 min (método E)). 2.) Ácido 3-etil-5-fluorobenzofuran-2-carboxílico a) A una disolución de 5-fluoro-2-hidroxi-propiofenona (0.9 g, 5.2 mmol) y bromoacetato de tere-butilo (0.9 mi, 6.1 mmol) en acetonitrilo (15 mi) se añadió K2CO3 (1.08 g, 7.8 mmol) y se calentó la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica dos veces con agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó el disolvente a vacío para proporcionar 1.47 g de éster terc-butílico del ácido (4-fluoro-2-propionilfenoxi) acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 283; tiempo de retención HPLC: 0.88 min (método D)). b) A una disolución de éster terc-butílico del ácido (4-fluoro-2-propionilfenoxi) acético (1.47 g, 5.2 mmol) en etanol seco (20 mL) se añadió disolución de metanolato de sodio en metanol (5.4 M, 20 mL) y se agitó la mezcla a 80°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y de la evaporación del disolvente se disolvió el residuo en agua y se acidificó con ácido clorhídrico (1 M). Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó para proporcionar 440 mg del compuesto del título (espectro de masas ES): [M-H]," = 207; Tiempo de retención HPLC: 0.87 min (método G)).
Los siguientes ácidos benzofurancarboxílicos se prepararon asimismo en analogía con este método: Ácido 7-cloro-3-metilbenzofuran-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M-H]" = 209; Tiempo de retención HPLC: 1.28 min (método H)); ácido 5- fluoro-3-propilbenzofuran-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M-H]' = 221 ; Tiempo de retención HPLC: 1.01 min (método G)); ácido 3-etil-7-fluorobenzofuran-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M-H]" = 207; Tiempo de retención HPLC: 0.77 min (método E)); ácido 3-etil-5,7-d¡fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co (espectro de masas ESI: [M-H]" = 225; Tiempo de retención HPLC: 1.32 min (método L)); ácido 6-clorobenzofuran-2-carboxílico (espectro de masas ESI: [M-H]' = 195; Tiempo de retención HPLC: 1.72 min (método H)).
III) SÍNTESIS DE COMPUESTOS (la) v (Ib) Compuesto 1 : Ácido (1- (2-fluoro-4- [(1 H-indol-2-carbonil) amino] bencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) acético (Método de acoplamiento C1 ): a) A una disolución de ácido indol-2-carboxílico (80 mg, 0.50 mmol) en ?,?-dimetilformamida (1.5 mL) se añadió TBTU (139 mg, 0.43 mmol) y N,N-diisopropilamina (0.126 mL, 0.74 mmol). Con posterioridad se añadió éster metílico del ácido [1- (4-amino-2-fluorobencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acético (120 mg, 0.41 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de eso se añadió una disolución acuosa de K2CO3 (2 M, 0.5 mL). Se descargó la mezcla obtenida a través de AI2O3 con diclorometano/metanol (9:1 , 10 mL). Se retiró el disolvente a vacío para proporcionar 82,3 mg de éster metílico del ácido (1- (2-fluoro-4- [(1 H-indol-2-carbonil) amino] bencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 435; Tiempo de retención HPLC: 0.41 min (método N). b) Éster metílico del ácido (1- (2-fluoro-4- [(1 H-indol-2-carbonil) amino] bencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) acético (82 mg, 0.19 mmol) se disolvió en metanol (0.5 mL). Se añadió una disolución acuosa de NaOH (4 M, 0.3 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla resultante con metanol/agua, se separó el sólido por filtración y después de evaporación se purificó el residuo mediante HPLC (Gilson, XRS Pursuit, metanol/H2O+NH3 al 0.1 % conc). Se concentraron las fracciones que contenían el compuesto del título y se liofilizó para proporcionar 15 mg del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 421 ; Tiempo de retención HPLC: 1.04 min (método G)).
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6): d [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.99 (t, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.79 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 11.79 (a, 1 H).
Los compuestos 2 y 3 de la tabla 1 a continuación se han preparado asimismo en analogía con el método de acoplamiento C1 usando aminas y ácidos carboxílicos de partida adecuados.
Compuesto 4: Ácido (1- {4- [(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-carbonil) amino] bencil} -3,5-dimetiM H-pirazol-4-il) acético (Método de acoplamiento C2): a) A una disolución de éster metílico del ácido [1- (4-aminobencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acético (400 mg, 1.46 mmol) en 5 mL de diclorometano se añadió diisopropiletilamina (1.5 mL, 8.8 mmol) y ácido 5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-carboxílico (369 mg, 1.9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos se añadió una disolución, al 50% de anhídrido cíclico del ácido 1 -propilfosfónico en acetato de etilo (1.725 mL, 2.93 mmol) con enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se evaporó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante MPLC (diclorometano/metanol 98:2) para proporcionar 410 mg de éster metílico del ácido (1- {4- [(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-carbonil) amino] bencil} -3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 450; TLC: Rf = 0.56 (diclorometano/metanol 95:5, gel de sílice 60 F254)). b) A una disolución de éster metílico del ácido (1- {4-[(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-carbonil) amino] bencil} -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)- acético (410 mg, 0.91 mmol) en dioxano/agua (10 mL/10 mL) se añadió NaOH 1 M (2.3 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se acidificó con ácido clorhídrico (1 M, 3.25 mL). Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó para proporcionar 338 mg del compuesto del título (Espectro de masas ESI: [M+H]+ = 436; Tiempo de retención HPLC: 0.85 min (método D).
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6): d [ppm] = 2.05 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.37 (t, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 10.40 (s, 1 H), 12.05 (a,1 H).
Los compuestos 5 a 26 y 57 a 59 de las tablas 1 y 2 a continuación se han preparado asimismo en analogía al método de acoplamiento C2 usando aminas y ácidos carboxílicos de partida adecuados.
Compuesto 27: Ácido (1- {2-fluoro-4- [(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-carbonil) amino] bencil} -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) -acético (Método de acoplamiento C3): a) A una disolución de ácido 5-fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-carboxílico (194 mg, 1 mmol) en 5 mL de dimetilformamida se añadió diisopropiletilamina (0.516 mL, 3 mmol) y HATU (399 mg, 1.05 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 25 minutos se añadió dimetilformamida (1 mL) y después compuesto intermedio éster metílico del ácido [1- (4-amino-2-fluorobencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acético (291 mg, 1 mmol). Con posterioridad se añadió diisopropiletilamina (0.344 mL, 2 mmol) y dimetilformamida (2 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas. Después se añadió acetato de etilo y agua y se separó el precipitado por filtración. Se extrajo la capa orgánica dos veces con ácido acético (1 N), una vez con una disolución acuosa de NaHCO3 (5% en peso) y dos veces con agua, se secó sobre MgS04. Se retiró el disolvente por evaporación a vacío. Se purificó el residuo por MPLC (diclorometano/metanol 96:4) para proporcionar 120 mg de éster metílico del ácido (1- (2-fluoro-4-[(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-carbonil) -amino] -bencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) -acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 468; TLC: Rf = 0.72 (diclorometano/metanol 9:1 , gel de sílice 60 F254)). b) A una disolución de éster metílico del ácido (1- (2-fluoro-4-[(5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-carbonil) -amino] -bencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) -acético (119 mg, 0.26 mmol) en dioxano/agua (7 mL/7 mL) se añadió una disolución acuosa de NaOH (1 M, 2.3 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas y a 60°C durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con agua, se acidificó con ácido clorhídrico (1 M, 1 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgS04, se evaporó el disolvente a vacío, se cristalizó el residuo con diisopropil éter y se aisló el precipitado por filtración para proporcionar 69 mg del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 454; Tiempo de retención HPLC: 0.90 min (método D)).
R N de 1H 400 MHz (DMSO-d6): d [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.96 (t, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.79 (d, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 12.07 (a, 1 H).
Los compuestos 28 a 31 de la tabla 1 a continuación se han preparado asimismo en analogía con el método de acoplamiento C3 usando aminas y ácidos carboxílicos de partida adecuados.
Compuesto 32: Ácido (1- (4- [(1-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-carbonil) amino]- 2-fluorobencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) acético (Método de acoplamiento C4): a) A una disolución de ácido 1-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-carboxílico (140 mg, 0.68 mmol) en 6 mi de diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (0.094 mL, 0.68 mmol) y una gota de dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se retiró el disolvente por evaporación a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano (5 mL) y se añadió por goteo a una disolución de éster metílico del ácido [1 - (4-amino-2-fluorobencil) -3,5-d¡met¡l-1 H-pirazol-4-il] acético (177 mg, 0.61 mmol) y diisopropiletilamina (0.23 mL, 1.35 mmol) en diclorometano (5 mL). Después de adición de 4-dimetilaminopiridina (8.255 mg, 0.069 mmol) se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrajo la disolución dos veces con ácido clorhídrico (1 M), dos veces con agua, dos veces con una disolución acuosa de NaOH (1 M) y dos veces con agua. Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante MPLC (diclorometano/metanol 95:5) para proporcionar 160 mg de éster metílico del ácido (1- (4- [(1-etil-5-fluoro- H-indol-2-carbonil) amino] -2-fluorobencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 481 ; Tiempo de retención HPLC: 0,93 min (método D)). b) A una disolución de éster metílico del ácido (1- (4-[(1-etil-5-fluoro-1 H-indol-2-carbonil) amino] -2-fluorobencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol- 4-il) acético (160 mg, 0.33 mmol) en dioxano (2 mL) se añadió una disolución acuosa de NaOH (1 M, 0.66 mL) y se agitó la mezcla a 60eC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente a vacío y se suspendió el residuo en agua y se trató con ácido acético (2 M). Se liofilizó el precipitado, se disolvió en metanol y un poco de dimetilformamida, y se precipitó el producto con un poco de agua, se filtró y se secó para proporcionar 137 mg del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 467; Tiempo de retención HPLC: 0.89 min (método D)).
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6): d [ppm] = 1.30 (t, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 4.55 (c, 4H), 5.16 (s, 2H), 6.97 (t, 1 H), 7.17 (t, 1H), 7.29 (s, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 10.52 (s, 1 H).
Compuesto 33: Ácido (1- (4- [(7-cloro-3-metilbenzofuran-2-carbonil) amino]- bencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) acético (Método de acoplamiento C4): a) A una disolución de ácido 7-cloro-3-metilbenzofuran-2-carboxílico (185 mg, 0.88 mmol) en 6 mL de diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (0.123 mL, 1.14 mmol) y una gota de dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se retiró el disolvente por evaporación a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano (5 mL) y se añadió por goteo a una disolución de éster terc-butílico del ácido [1- (4-aminobencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il] acético (428 mg, 1 mmol) para formar la sal de sulfonato de tolueno y diisopropiletilamina (0.39 mL, 2.27 mmol) en diclorometano (5 mL). Después de adición de 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 0.09 mmol) se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrajo la disolución dos veces con ácido clorhídrico (1 M), dos veces con agua, dos veces con una disolución acuosa de NaOH (1 M) y dos veces con agua. Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío para proporcionar 426 mg de éster terc-butílico del ácido (1- (4-[(7-cloro-3-metil-benzofuran-2-carbonil) amino] bencil) -3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 508; Tiempo de retención HPLC: 1.60 min (método H)). b) A una disolución de éster terc-butílico del ácido (1- (4- [(7-cloro-3-met¡l-benzofuran-2-carbonil) amino] bencil)-3,5-dimet¡l-1 H-pírazol-4-il)-acético (426 mg, 0.84 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió ácido trifluoroacético (400 mL, 5.2 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se evaporó el disolvente a vacío y se suspendió el residuo en agua y se trató con dietíl-éter y se separó el producto de la precipitación por filtrado para proporcionar 174 mg del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 452; Tiempo de retención HPLC: 1.39 min (método J)).
R N de 1H 400 MHz (DMSO-d6): d [ppm] = 2.07 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (t, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.74 (d, 2H), 7.76 (d, 1 H), 10.33 (s,1 H).
Compuesto 48: Ácido (1- (4- [(3-etil-5-fluorobenzofuran-2-carbonil) amino] bencil) -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il) -acético (Método de acoplamiento C4) a) A una disolución de ácido 3-etil-5-fluorobenzofuran-2-carboxilico (450 mg, 2.16 mmol) en 10 mL de diclorometano se añadió cloruro de oxalilo (0.335 mL, 3.1 mmol) y una gota de dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se retiró el disolvente por evaporación a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano (10 mL) y se añadió por goteo a una disolución de éster terc-butílico del ácido [1-(4-aminobencil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il]acético (1.054 g, 2.16 mmol) en forma de la sal de sulfonato de 4-tolueno y diisopropiletilamina (1.3 mL, 7 57 mmol) en diclorometano (5 mL). Después de la adición de 4-dimetilaminopiridina (26.4 mg, 0.216 mmol) se agitó la disolución a temperatura ambiente durante '12 horas. Se evaporó el disolvente a vacío, se disolvió en 100 mL acetato de etilo y se extrajo la disolución dos veces con agua, una vez con ácido clorhídrico (Ó.5 M), una vez con agua, una vez con una disolución acuosa de NaHC03 (5% en peso) y una vez con agua. Se secó la capa orgánica sobre MgS04l se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante MPLC (diclorometano/metanol 98:2) para proporcionar 150 mg de éster terc-butílico del ácido 1- (4- [(3-etil-5-fluorobenzofuran-2-carbonil) amino] bencil) -3,5-dimet¡l-1 H-pirazol-4-il) - acético (espectro de masas ESI: [M+H]+ = 506; Tiempo de retención HPLC: 1.02 min (método D)). b) A una disolución de éster terc-butílico del ácido 1-(4-[(3-etil-5-fluorobenzofuran-2-carbonil)am¡no]bencil)-3,5-dimet¡l-1 H-pirazol-4-il )- acético (150 mg, 0.30 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se añadió montmorillonita KSF (300 mg) y se calentó la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 6 horas. Se diluyó la mezcla a 400 mL con acetonitrilo, se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 5 minutos y se filtró. Se evaporó el disolvente a vacío y se lavó el residuo con dimetilformamida (300 mL). Después de filtración se retiró el disolvente por evaporación y se trató el residuo con acetona (200 mL). Después de trituración se separó el precipitado por filtración y se lavó con acetona para proporcionar 112 mg del compuesto del título (espectro de masas ESI: [M+HJ+ = 450; Tiempo de retención HPLC: 0.85 min (método E)).
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6): d [ppm] = 1.21 (t, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.09 (c, 4H), 3.27 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.33 (t, 1 H), 7.67 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 10.39 (s, 1 H).
Los compuestos 34 a 47 y 49 a 56 de la tabla 1 a continuación se han preparado asimismo en analogía con el método de acoplamiento C4 usando aminas y ácidos carboxílicos de partida adecuados.
IV) ENSAYOS BIOLÓGICOS Los compuestos de fórmula (la) y (Ib) según la invención se ensayaron usando los métodos de ensayo biológicos siguientes para determinar su capacidad para desplazar PGD2 del receptor CRTH2 y su capacidad para antagonizar los efectos funcionales de PGD2 en el receptor CRTH2 en un sistema completo.
PREPARACIÓN DE MEMBRANAS DE LOS RECEPTORES CRTH2 HUMANOS Y ENSAYO DE UNIÓN DE RADIOLIGANDOS.
La unión de antagonistas CRTH2 se determina usando membranas preparadas a partir de células de ovario de hámster chino (células CHO-K1 ) transfectadas con receptor CRTH2 (células CHO-K1-hCRTH2, Perkin Elmer, Cat N° ES-561-C). Para producir membranas celulares se cultivaron las células CHO-K1-hCRTH2 en suspensión en medio CHO SFMII enriquecido con 400 pg/ml de G418. Se recogieron las células por centrifugación a 300 g durante 10 min a temperatura ambiente. Se volvió a suspender el gránulo de células en Disolución Salina con Tampón de Fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) incluyendo una mezcla inhibidora de proteasas (Complete, Roche) y se ajustó a una concentración de 107 células/ml. Se rompieron las células CHO-K1 -hCRTH2 por descomposición con nitrógeno para obtener la preparación de membrana. Se retiraron las partículas de células por centrifugación (500 g a 4°C, 30 min) y se transfirió el sobrenadante a tubos frescos seguido por una segunda centrifugación a 40.000 g durante 1 h a 4 °C para sedimentar las membranas. Se suspendieron las membranas en tampón de SPA (Tris 50 mM HCI, MgCI2 10 mM, NaCI 150 mM, AEDT 1 mM, pH 7.4) sin albúmina de suero bovino, homogeneizadas haciéndolas pasar por una aguja de un solo uso (Terumo, 23Gx1 ") y se almacenaron en alícuotas a -80 °C.
Se realizó el ensayo de unión de receptor CRTH2 en un formato de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) con el radioligando [3H]-PGD2 (Perkin Elmer, NET616000MC). Se homogeneizaron de nuevo las membranas de células CHO-K1-hCRTH2 haciéndolas pasar por una aguja de un solo uso (Terumo, 23Gx1") y se diluyeron en tampón de incubación SPA en concentraciones adecuadas (0.5 -10 pg proteína/pocillo). El ensayo SPA se realiza en placas de microtítulo de 96 pocilios (Perkin Elmer, Cat N° 6005040) en tampón de incubación SPA con un volumen final de 200 µ? por pocilio y concentración final de Tris-HCI 50 mM, MgCI2 10 mM, NaCI 150 mM, AEDT 1 mM pH 7.4, albúmina de suero bovino al 0.1 %). La mezcla de ensayo SPA contenía 60 pl de la suspensión de membranas, 80 µ? de perlas PVT recubiertas de Aglutinina de Germen de Trigo (GE Healthcare, RPNQ-0001 , 0.3 mg/pocillo), 40 µ? de [3H]-PGD2 diluido en tampón SPA a una concentración final de 1 nM (50 000 dpm) y 20 µ? del compuesto de ensayo (disuelto en dimetilsulfóxido). Se incubó la mezcla de ensayo SPA durante 3 h a temperatura ambiente. Se determinó la radioactividad de la unión con contador de centelleo (Micro Beta Trilux, Wallac). Se determinó la unión de [3H]-PGD2 a membranas de células CHO-K1-hCRTH2 en ausencia (unión total, Bo) y presencia (unión no específica, NSB) de PGD2 no marcado (1 µ?, Cayman Chemical, Cat N° 12010) o un antagonista de CRTH2 de referencia (10 µ? CAY10471 , Cayman Chemical, Cat N° 10006735).
La determinación de la afinidad de un compuesto de ensayo se calcula por sustracción de la unión no específica (NSB) de la unión total (Bo) o la unión en presencia del compuesto de ensayo (B) a una concentración de compuesto determinada. El valor NSB se fija a inhibición del 100%. El valor Bo-NSB se fija a inhibición del 0%.
Se obtuvieron valores de % de inhibición a una concentración de compuesto definida, por ejemplo, a 1 µ?, se calculó el % de inhibición del compuesto de ensayo por la fórmula 100-((B-NSB)*100/(Bo-NSB)). Los valores del % de inhibición por encima del 100% se encontraron por la varianza del ensayo.
Se calculó la constante de disociación K¡ por ajuste iterativo de datos experimentales obtenidos a diversas concentraciones del compuesto por un intervalo de administración de 0.1 a 30.000 nM usando el programa basado en la ley de acción de masas "easy sys" (Schittkowski, Num Math 68, 129-142 (1.994)).
PROTOCOLO DE ENSAYO FUNCIONAL DE CRTH2 CAMP El ensayo se realizó en células CHO-K1-hCRTH2. Se generó cAMP intracelular por estimulación de las células con Forskolina 10 µ?, un activador de la adenilato ciclasa. Se añadió PGD2 para activar al receptor CRTH2 que da como resultado la atenuación de la generación de cAMP inducida por forskolina. Se ensayó en los compuestos de ensayo su capacidad para inhibir la atenuación mediada por PGD2 de la generación de cAMP inducida por Forskolina en células CHO-K1-hCRTH2. Se cultivaron células CHO-K1-hCRTH2 en frascos rotativos en medio CHO SFMII enriquecido con 400 ug/ml de G418. Se recogieron las células por centrifugación a 300 g durante 10 min a temperatura ambiente. Se lavó el gránulo de células y se suspendió en PBS. Se ajustaron las células a una concentración final de 4x106 células/ mi.
Se diluyeron los compuestos de ensayo en dimetilsulfóxido y se ensayaron a diferentes concentraciones de compuesto por un intervalo de administración de 0.1 a 3.000 nM.
Se determinaron los niveles de cAMP mediante un ensayo de cAMP AlphaScreen (Perkin Elmer Cat N° 6760625M) en optiplacas de 384 pocilios (PerkinElmer, Cat N° 6007290) con un volumen de ensayo total de 50 µ?. Se incubaron 10 µ? de células (40.000 células por pozo) durante 30 min a 37°C con 10 µ? de una mezcla de estimulación que contenía una concentración final de Forskolina 10 µ?, PGD2 30 nM, IBMX 0.5 mM, HEPES 5 mM, tampón IxHBSS, BSA al 0.1 %, se ajustó a pH 7.4, y el compuesto de ensayo a diversas concentraciones. Después de eso, se añadieron 30 µ? de una lisis y mezcla de detección que contenía perlas de donador SA, cAMP biotinilado, perlas de aceptor anti-cAMP, Tweeen-20 al 0.3%, HEPES 5 mM, BSA al 0.1%, se ajustó a pH 7.4. Después de un tiempo de incubación de 2 h se leyó la señal AlphaScreen en un instrumento AlphaQuest-HTS. Los valores de IC50 se calcularon usando el software Prism.
OTROS PROTOCOLOS DE ENSAYO FUNCIONAL DE CRTH2 La capacidad de los compuestos de ensayo para antagonizar los efectos funcionales de PGD2 en el receptor CRTH2 también se puede demostrar por metodología conocida en la técnica, tal como por un ensayo de unión celular completo, un ensayo GTPgS, un ensayo BRET, un ensayo de acumulación de inositol fosfato, un ensayo de expresión de superficie celular de CRTH2, un ensayo de afluencia de Ca2+, un ensayo de fosforilación ERK, un ensayo de migración celular, un ensayo de cambio de forma de eosinófilos, un ensayo de desgranulación de células Th2 o un ensayo de activación de basófilos como se describe por Matiesen et al., Mol Pharmacol. 2005, 68: 393-402; Mimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314: 244-51 ; Sandham et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17: 4347-50; Sandham Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19: 4794-8; Crosignani et al., J Med Chem, 2008, 51 : 2227-43; Royer et al., Eur J Clin Invest, 2008, 38: 663-71 ; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21 : 621-32; Sugimoto et al., Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305: 347-52; Monneret et al., J Pharmacol Exp Ther, 2005, 312: 627-34; Xue et al., J. Immunol., 2005,175: 6531-6.
Las líneas celulares para expresar el receptor CRTH2 incluyen las que expresan de manera natural el receptor CRTH2, tales como las células AML14.3D10 y NCI-H292 (Sawyer et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137: 1163-72; Chiba et al., Int. Arch. Allergy. Immunol., 2007,143 Supl 1 : 23-7), las inducidas para expresar el receptor CRTH2 por la adición de productos químicos, tales como células HL-60 o AML14.3D10 tratadas con, por ejemplo, ácido butírico (Sawyer et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137: 1163-72) o una línea celular lograda para expresar un receptor CRTH2 recombinante, tales como células L1.2, CHO, HEK-293, K562 o CEM (Liu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009,19: 6840-4; Sugimoto et al., Pharmacol Exp Ther, 2003, 305: 347-52; Hata et al., Mol. Pharmacol., 2005, 67: 640-7; Nagata et al., FEBS Lett, 1999, 459: 195-9).
Finalmente, las células sanguíneas o de los tejidos, por ejemplo eosinofilos sanguíneos periféricos humanos, aisladas usando métodos como se describe por Hansel et al., J. Immunol. Methods., 1991 , 145,105-1 10, o células Th2 humanas y tratadas como se describe por Xue et al., J. Immunol., 2005,175: 6531-6, o basófilos humanos aislados y caracterizados como se describe por Monneret et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312: 627-34 se pueden utilizar en tales ensayos.
En particular, los compuestos de la presente invención presentan actividad en la unión al receptor CRTH2 en los ensayos mencionados e inhiben la activación de CRTH2 por ligandos CRTH2. Como se usa en la presente memoria, "actividad" pretende significar un compuesto que demuestra una inhibición del 50% a 1 µ o mayor en inhibición o un valor de K¡ < 1 µ?, cuando se midió en los ensayos anteriores. Tal resultado indica la actividad intrínseca de los compuestos como inhibidor de actividad del receptor CRTH2. Las actividades antagonistas de compuestos seleccionados se muestran en las tablas 1 y 2 a continuación.
Tabla 1 : Compuestos de fórmula la" Tabla 2: Compuestos de fórmula Ib"

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de plrazol de fórmula (la) o (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: Ra y Rb se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo CrC6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi d-Ce y cicloalquilo C3-C8 o Ra y Rb junto al átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo carbonilo o Ra y R junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, isn los que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo y en los que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, haloalquilo CrC6l alcoxi CrC6, haloalcoxi C C6 y cicloalquilo C3-C8; Rc y Rd se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo carbonilo o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, en los que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo y en los que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo CrC6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C C6 y cicloalquilo C3-C8; Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se seleccionan independientemente de N y CRy, en los que cada Ry se selecciona independientemente de: H, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, SF5, C(0)NRfR9, alquilo Ci-C6, hidroxi-alquilo Ci-C6l alcoxi d-Ce-alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo CrC6, alcoxi C Ce, alcoxi CrC6-alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, cicloalcoxi C-3-C8, alquilamino C1-C6, di-alquilamino CrC6> alquilsulfonilo C1-C6, fenilo, fenoxi, heterociclilo de 5 ó 6 miembros y heterocicliloxi de 5 ó 6 miembros, en los que Rf y R9 se seleccionan independientemente entre sí de H, alquilo CrCe, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-Ce, cicloalquenilo C3-C8 y heterociclilo de 5 ó 6 miembros o Rf y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica, que puede comprender un heteroátomo más seleccionado de O, N y S como un miembro del anillo; Z se selecciona de O, S y NRZ, en los que Rz es H, alquilo CrC6 o bencilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí de H, halógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C C6, alquiltio C Ce, -NRfR9, cicloalquilo C3-C8) cicloalquil C3-C8-alquilo C C6, cicloalquil C3-C8-alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C8, cicloalquenil C3-C8-alquilo CrC6) cicloalquenil Cs-Ce-alquenilo C2-C6, fenilo, fenil-alquilo C1-C6, fenil-alquenilo C2-C6, naftilo, naftil-alquilo C C6l naftil-alquenilo C2-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C C6 y heterociclil-alquenilo C2-C6, en los que los restos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 en los radicales mencionados R1 y R2 son no sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C C6 y alquilsulfonilo Ci-C6 y/o en los que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de dichos restos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 en los radicales mencionados R1 y R2 junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo, y en los que los restos cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo, fenilo, naftilo y heterociclilo en los radicales mencionados R1 y R2 son no sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo Ci-C-6, fenilo y hetarilo de 5 ó 6 miembros y/o en los que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de dichos restos cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterociclilo de los radicales R1 y R2 junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo, y en los que Rf y R9 se seleccionan independientemente entre sí de H, alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterociclilo o Rf y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica, que puede comprender un heteroátomo más seleccionado de O, N y S como miembro del anillo; n es un número entero seleccionado de 0, 1 , 2 ó 3; y R3, si están presentes, se seleccionan independientemente entre sí de: halógeno, alquilo C-pCe, haloalquilo C1-C6, alcoxi C-i-Ce, haloalcoxi C C6 y cicloalquilo C3-C8.
2.- Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 1 , en los que Ra y Rb son ambos hidrógeno.
3. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Rc y Rd son ambos hidrógeno.
4. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Y1 es CRy1 o N, en los que Ry1 presenta uno de los significados como se definió para Ry en la reivindicación 1.
5. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 4, en los que Y1 es CRy1.
6. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 5, en los que Ry1 se selecciona de: H, alquilo CrC6, alcoxi C1-C6-alquilo C C6 y haloalquilo C C6.
7. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Y2 es CR 2, Y3 es CRy3, Y4 es CRy4 e Y5 es CRy5, en los que Ry2, Ry3, Ry4 y Ry5 independientemente entre sí tienen uno de los significados que se definen para Ry en la reivindicación 1.
8.- Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 7, en los que R 2, Ry3, Ry4y Ry5 se seleccionan independientemente de: H, halógeno, alcoxi C1-C6, alcoxi Ci-C6-alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C C6.
9.- Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Z es O.
10.- Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que Z es S.
11. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que Z es y NRZ.
12. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que R1 y R2 independientemente entre sí se seleccionan de: H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo y naftilo.
13. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 12, en los que R y R2 independientemente entre sí se seleccionan de: H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo.
14. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 13, en los que R1 y R2 se seleccionan de alquilo C1-C4.
15. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que n es 0 ó 1.
16. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que R3, si están presentes se seleccionan independientemente de halógeno.
17. - Compuestos de pirazol de fórmula (la) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que los compuestos de pirazol se seleccionan de compuestos de fórmula (la1), en los que Z, R1, R2, R3, Ry , Ry2, Ry3, Ry4 y Ry5 presentan uno de los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y n es 0 ó 1.
18.- Compuestos de pirazol de fórmula (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en los que los compuestos de pirazol se seleccionan de compuestos de fórmula general (Ib'), en los que Z, R1, R2, R3, Ry1, Ry3, Ry4 y Ry5 presentan uno de los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y n es 0 ó 1.
19. - Uso de compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes como medicamentos.
20. - Uso de compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de CRTH2.
21. - Uso de compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, enfermedades o dolencias respiratorias o gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofaringe, ojos y piel.
22. - Formulaciones farmacéuticas, que contienen uno o más de los compuestos de pirazol de fórmula (la) y/o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
23. - Formulaciones farmacéuticas, que contienen uno o más compuestos de pirazol de fórmula (la) y/o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en combinación con una o más sustancias activas seleccionadas de entre: betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR9, inhibidores de 5-LO, antagonistas de receptores de histamina, inhibidores de SYK y sulfonamidas.
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