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MX2013004814A - Derivados de triazol como ligandos para receptores de acido gamma-aminobutirico (gaba). - Google Patents

Derivados de triazol como ligandos para receptores de acido gamma-aminobutirico (gaba).

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MX2013004814A
MX2013004814A MX2013004814A MX2013004814A MX2013004814A MX 2013004814 A MX2013004814 A MX 2013004814A MX 2013004814 A MX2013004814 A MX 2013004814A MX 2013004814 A MX2013004814 A MX 2013004814A MX 2013004814 A MX2013004814 A MX 2013004814A
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MX
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methyl
disorder
alkyl
phenyl
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MX2013004814A
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Andrew Thomas
Stephen Deems Gabriel
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Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de triazol de fórmula (I) en donde A, X, Y, u,v, R1, R2, y R3 son como se describen en la presente, así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos activos de la presente invención tienen afinidad y selectividad para el receptor GABA A a5. Además, la presente invención está relacionada con la manufactura de compuestos de fórmula (I), composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamentos.

Description

DERIVADOS DE TRIAZOL COMO LIGANDOS PARA RECEPTORES DE ACIDO GAMMA-AMINOBUTIRICO (GABA) Campo de la Invención La presenté invención está relacionada con compuestos de triazol que tienen afinidad y selectividad para el receptor GABA A OÍ5, su manufactura, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamentos.
Antecedentes de la Invención La presente invención está relacionada con compuestos de fórmula (I) en donde A, X, Y, u, v, R1, R2 y R3 son como se describen abajo y en las reivindicaciones, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Receptores para el neurotransmisor inhibidor principal, ácido gamma-aminobutírico (GABA) , son divididos en dos clases principales: (1) receptores GABA A, los cuales son miembros de la superfamilia del canal iónico de compuerta de ligando y (2) receptores GABA B, los cuales son miembros de la familia del receptor ligado a la proteína-G. El complejo REF.: 240771 del receptor GABA A el cual es un polímero de proteína heteropentamérica unido a la membrana está compuesto principalmente de subunidades ß y ?. Actualmente un número total de 21 subunidades del receptor GABA A han sido clonadas y secuenciadas . Tres tipos de subunidades (a, ß y ?) se requieren para la construcción de receptores GABA A recombinantes los cuales imitan muy estrechamente las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de receptores GABA A nativos obtenidas de células de cerebro de mamífero. Existe una fuerte evidencia de que los sitios de enlace de benzodiazepina se encuentren entre las subunidades OÍ y y. Entre los receptores GABA A recombinantes, a1ß2?2 imita muchos efectos de los subtipos del receptor de benzodiazepina tipo-I clásico (BzR) , mientras los canales iónicos a2ß2?2, 3ß2?2 y 5ß2?2 son llamados BzR tipo II (R..M. McKernan, P.J. Whiting, in Reco binant Cell Surface Receptors: Focal Point for Therapeutic Intervention, M.J. Browne (Ed.) (1997) Chapter 8:155-173, R.G. Landes Co. , Austin, TX) .
Se ha mostrado por McNamara y Skelton (Psychobiology (1993) 21 : 101-108) que el agonista inverso del receptor de benzodiazepina ß-CCM mejora el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris. Sin embargo, el ß-CCM y otros agonistas ' inversos del receptor de benzodiazepina convencional -son proconvulsivos o convulsivos lo cual previene su uso como agentes potenciadores de la cognición en humanos. Además, estos compuestos son no selectivos dentro de las subunidades del receptor GABA A, mientras un agonista inverso completo o parcial del receptor GABA A a5 el cual está relativamente libre de actividad en sitios de enlace al receptor GABA A a5 y/o a2 y/o a3 puede ser usado para proporcionar un medicamento el cual es útil para potenciar la cognición con actividad reducida o sin actividad proconvulsiva. También es posible Usar agonistas inversos de GABA A a5 los cuales no están libres de actividad en los sitios de enlace del receptor GABA A al y/o a2 y/o a3 pero los cuales son funcionalmente selectivos para subunidades que contienen a5. Sin embargo, agonistas inversos los cuales son selectivos para las subunidades GABA A a5 y están relativamente libres de actividad en los sitios de enlace al receptor GABA A al, a2 y a3 son preferidos.
Se ha publicado literatura para establecer el enlace entre las subunidades GABA A a5 y el tratamiento de varias enfermedades del Sistema Nervioso Central {Neuroscience Lebts. (2005) 381:108-13, Neuropsychobiology (2001) 43 (3).-141-44 , Amer. J. Med. Genetics (2004) 131B.-51-9, Autis (2007) 11 (2) : 135-47, Investigación Clínica (2007) 48 : 529-41, Nature Neuroscience (2007) 10 : 411-13, Neuroscience Letts. (2008) 433: 22-7, Cell (2008) 135:549-60) .
Breve Descripción de la Invención Objetos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que los contienen y su manufactura así como también el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el GABA A «5. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente agonistas inversos de GABA A OÍ5.
Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen alta afinidad y selectividad para el receptor GABA A OÍ5 y pueden ser usados, solos o en combinación con otros fármacos, como potenciadores cognitivos o para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, . síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de infarto-múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno, de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía y trastornos de la atención.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por uno de habilidad ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. . Aunque métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente pueden ser usados en la práctica o pruebas de la invención, métodos y materiales adecuados son descritos abajo.
La nomenclatura usada en esta Solicitud se basa en la nomenclatura sistemática de IUPAC, a menos que se indique de otro modo .
Cualquier valencia abierta que aparece en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras de la presente indica la presencia de un hidrógeno, a menos que se indique de otro modo.
Las definiciones descritas en la presente aplican irrespectivamente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Se contempla que las definiciones descritas en la presente pueden ser anexadas para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como por ejemplo, "heterocicloalquil-arilo" , "haloalquil-heteroarilo" , "aril-alquil-heterocicloalquilo" , o "alcoxi-alquilo" . El último miembro de la combinación es un radical el cual es sustituido por los otros miembros de la combinación en orden inversa.
El término "opcional" u "opcionalmente" denota que un evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no es así.
El término "sustituyente" denota un átomo o un grupo de átomos que reemplazan un átomo de hidrógeno en la molécula precursora.
El término "sustituido" denota que un grupo especificado porta uno o más sustituyentes . Donde cualquier grupo puede llevar sustituyentes múltiples y se proporciona una variedad de sustituyentes posibles, los sustituyentes son seleccionados independientemente y no necesitan ser el mismo. El término "insustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado es sustituido o insustituido por uno o más sustituyentes, elegidos independientemente del grupo de sustituyentes posibles. Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" significa de un sustituyente al número más alto posible de sustitución, es decir, reemplazo de un hidrógeno hasta reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes .
El término "compuesto (s) de esta invención" y "compuesto (s) de la presente invención" se refiere a compuestos de fórmula (I) y estereoisómeros, tautómeros, solvatos, y sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" denota sales las cuales son no biológicamente o de otro modo indeseables . Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y base.
El término "sal de adición de . ácido farmacéuticamente aceptable" denota aquellas sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido · bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y ácidos orgánicos seleccionados de alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico, y clases sulfónicas de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido salicllico .
El término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" denota aquellas sales farmacéuticamente aceptables formadas con una base orgánica o inorgánica. Ejemplos de bases inorgánicas aceptables incluyen sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, y sales de aluminio. Sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primaria, secundaria y terciaria, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se originan naturalmente, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol , trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, y resinas de poliamina.
El término "solvato" denota formas de cristal que tienen ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente incorporado en la red cristalina. Si el solvente incorporado es agua, el solvato formado es un hidrato. Cuando el solvente incorporado es alcohol, el solvato formado es un alcoholato.
El término "estereoisómero" denota un compuesto que posee conectividad molecular idéntica y multiplicidad de enlace, pero el cual difiere en el arreglo de sus átomos en el espacio .
El término "halo," "halógeno," y "haluro" son usados intercambiablemente en la presente y denotan flúor, cloro, bromo o yodo. Un halo particular de la invención es flúor. Un ejemplo particular de halo incluye flúor.
El término "alquilo" denota un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono, en particular de l a 7 átomos de carbono, más particular de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, o tere-butilo. Ejemplos particulares de alquilo incluyen metilo e isopropilo.
El término "alcoxi" denota un grupo de la fórmula -O-R', en donde R ' es un grupo alquilo. Ejemplo de porciones alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y terc-butoxi.
El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por el mismo diferentes átomos de halógeno, particularmente átomos de flúor. Ejemplos de haloalquilo incluyen monofluoro-, difluoro- o trifluoro-metilo, -etilo o -propilo, por ejemplo 3,3,3-trifluoropropilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, fluorometilo, o trifluorometilo . El término "perhaloalquilo" denota un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo han sido reemplazado por los mismos o diferentes átomos de halógeno.
El término "hidroxialquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por un grupo hidroxi . Ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hid'roxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3 -hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2 , 3 -dihidroxibutilo, 3 , -dihidroxibutilo o 2- (hidroximetil) -3 -hidroxipropilo .
El término "cicloalquilo" denota un grupo hidrocarburo, monocíclico o biciclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, particularmente un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo. Biciclico significa que consiste de dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común, es decir, el puente que separa los dos anillos es ya sea un enlace único o una cadena de uno o dos átomos de carbono. Grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos . Ejemplos para cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Ejemplos para cicloalquilo bicíclico son biciclo [2.2.1] heptanilo, biciclo [2.2.2] octanilo o adamantañilo .
El término "heterocicloalquilo" denota un sistema de anillo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 4 a 9 átomos en el anillo, que comprende .1, 2, o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, 0 y S, los átomos restantes en el anillo son carbono. Bicíclico significa que consiste de dos ciclos que tienen dos átomos en el anillo en común, es decir, el puente que separa los dos anillos es ya sea un enlace único o una cadena de uno o dos átomos en el anillo. Ejemplos para heterocicloalquilo saturado monocíclico son azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-tienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo, u oxazepanilo. Ejemplos para heterocicloalquilo saturado bicíclico son 8-aza-biciclo [3.2.1] octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octilo, 9-aza-biciclo [3.3.1] nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo [3.3.1] nonilo, o 3-tia-9-aza-biciclo [3.3.1] nonilo. Ejemplos para heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-piridinilo, o dihidropiranilo . Ejemplos particulares de heterocicloalquilo incluyen oxetanilo, oxetanilo sustituido, por un metilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.
El término "aromático" denota la idea convencional de aromaticidad como se define en la literatura, en particular en IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds) . Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).
El término "arilo" denota un sistema de anillo mono- o bicíclico carbocíclico aromático monovalente que comprende 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de porciones arilo incluyen fenilo y naftilo. Ejemplos particulares de arilo incluyen fenilo y fenilo sustituido por un flúor.
El término "ariloxi" denota un grupo de la fórmula -O-R1, en donde R1 es arilo. Un ejemplo de ariloxi es fenoxi .
El término "heteroarilo" denota un sistema de anilló mono- o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos en el anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, los átomos restantes en el anillo son carbono. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piriraidinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, o acridinilo. Un ejemplo particular de heteroarilo incluye piridinilo.
El término "alquileno" denota un grupo hidrocarburo divalente saturado lineal de 1 a 7 átomos de carbono o un grupo hidrocarburo divalente saturado ramificado divalente de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, 2-etilbutileno, pentileno, hexileno.
El término "ingrediente farmacéutico activo" (o "API") denota el compuesto en una composición farmacéutica que tiene una actividad biológica particular.
El término "farmacéuticamente aceptable" denota un atributo de un material el cual es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica, y no biológicamente ni de otro modo indeseable y es aceptable para uso farmacéutico veterinario así como también humano .
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" denota cualquier ingrediente que no tiene actividad terapéutica y no es tóxico tal como desintegradores, aglutinantes, rellenadores , solventes, amortiguadores, agentes de tonicidad, estabilizadores, antioxidantes, tensioactivos o lubricantes usados en la formulación de productos farmacéuticos.
El término "composición farmacéutica" (o "composición") denota una mezcla o solución que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente farmacéutico activo junto con excipientes farmacéuticamente aceptables para ser administrados a un mamífero, por ejemplo, un humano en necesidad del mismo.
El término "constante de inhibición" (Ki) denota la afinidad de enlace absoluto de un inhibidor particular a un receptor. Se mide usando ensayo de competición de enlace y es igual a la concentración donde el inhibidor particular podría ocupar 50% de los receptores si no está presente ligando de competencia (por ejemplo, un radioligando) . Los valores Ki pueden ser convertidos logarítmicamente a valores pKi (-log Ki) , en los cuales valores superiores indican potencia exponencialmente mayor.
Descripción Detallada de la Invención En particular, la presente invención está relacionada con compuestos de fórmula (I) en donde A es -CH2-O-, o -CH=CH-; X es S o CH; Y es 0, NR9 o CR9, con la condición de que si X es S entonces Y es CR9 y si X es CH entonces Y es 0 u NR9; . u, v cada uno representa un enlace único o un enlace doble, con la condición de que u y v no son ambos enlaces dobles y no son ambos enlaces únicos; R1, R2 son alquilo, arilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 halo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 halo, en donde uno de R1 y R2 es alquilo; R3 es halo, ciano, alquilo, haloalquilo, nitro, -C(0)R4, o -C(0)NR5R6; R4 es H, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi o ariloxi; R5 es H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterocicloalquilo, - (CH2) n-arilo, - (CH2)n-heteroarilo, - (CH2) m-NR7R8, o -(CH2)m-OR7, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, o alcoxi.
R6 es H, alquilo, o es alquileno junto con R9; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo; R7, R8 son independientemente H, alquilo, o arilo; R9 es H, alquilo, o R9 es alquileno junto con R6; n es un número entero desde 0 hasta 6; m es un número entero desde 2 hasta 6; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Modalidades particulares de la presente invención son compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Además, se entiende que cada modalidad que se refiere a un residuo específico A, X, Y, u, v, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, o R9 como se describe en la presente puede ser combinada con cualquier otra modalidad que se refiere a otro residuo A, X, Y, u, v, R1, R2, R3 , R , R5, R6, R7, R8 , o R9 como se describe en la presente.
Una modalidad particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en donde A es -CH2-0-, o -CH=CH-; X es S o CH; Y es 0, NR9 o CR9, con la condición de que si X es S entonces Y es CR9 y si X es CH, entonces Y es O u NR9; u, v cada uno representa un enlace único o un enlace doble, con la condición de que u y v no son ambos enlaces dobles y no son ambos enlaces únicos; R1, R2 son alquilo, arilo opcionalmente sustituido por un halo o he.teroarilo, en donde uno de R1 y R2 es alquilo; R3 es -C(0)NR5R6; R5 es alquilo, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por alquilo; R6 es H; R9 es H, o alquilo; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad particular de la invención, A está unido al anillo triazol vía un átomo de carbono.
En una modalidad particular de la invención, A es - CH2-0- .
En una modalidad particular de la invención, Á es - CH=CH- . : En una modalidad particular de la invención, X es S y Y es CR9; o X es CH y Y es O; o X es CH y Y es NR9.
En una modalidad particular de la invención, X es S, Y es CR9, u es un enlace único y v es un enlace doble; o X es CH, Y es O, u es un enlace doble y v es un enlace único; o X es CH, Y es NR9, u es un enlace doble y v es un enlace único .
En una modalidad particular de la invención, X y Y junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos forman un heteroarilo de 5 elementos con dos heteroátomos , particularmente X y Y junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos forman un heteroarilo de 5 elementos seleccionados de tiazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, y pirazol-3-ilo.
Una modalidad particular de la invención se refiere a compuestos de fórmula (la) en donde A, R1, R2, R3, y R9 son como se definen en la presente .
Una modalidad particular de la invención se refiere a compuestos de fórmula (Ib) en donde o se definen en la presente .
Una modalidad particular de la invención se refiere a compuestos de fórmula (Ic) en donde A, R1, R2, R3 y R9 son como se definen en la presente.
Una modalidad particular de la invención se refiere a compuestos de fórmula (?') en donde X, Y, u, v, R1, R2 y R3 son como se definen en la presente.
Una modalidad particular de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I") en donde X, Y, u, v, R1, R2 y R3 son como se definen en la presente.
En una modalidad particular de la invención, uno de R1 y R2 es alquilo, y el otro es arilo opcionalmente sustituido por un halo o heteroarilo opcionalmente sustituido por un halo.
En una modalidad particular de la invención, uno de R1 y R2 es metilo, etilo o butilo, y el otro es fenilo opcionalmente sustituido por un halo, o piridinilo opcionalmente sustituido por un halo.
En una modalidad particular de la invención, uno de R1 y R2 es metilo, y el otro es fenilo sustituido por un fluoro, o piridinilo.
En una modalidad particular de la invención, R1 es alquilo; y R2 es arilo, o arilo sustituido por un halo.
En una modalidad particular de la invención, R1 es metilo, y R2 es fenilo sustituido por un fluoro.
En una modalidad particular de la invención, R2 es alquilo; y R1 es arilo, arilo sustituido por un halo, heteroarilo, o heteroarilo sustituido por un halo.
En una modalidad particular de la invención, R2 es metilo, y R1 es fenilo sustituido por un fluoro, o piridinilo .
En una modalidad particular de la invención, R3 es -C(0)NR5R6.
En una modalidad particular de la invención, R5 es alquilo, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por alquilo.
En una modalidad particular de la invención, R5 es iso-propilo, oxetanilo sustituido por metilo, tetrahidro-piranilo, o morfolinilo.
En una modalidad particular de la invención, R6 es H.
En una modalidad particular de la invención, R9 es H, o alquilo.
En una modalidad particular de la invención, R9 es H, o metilo.
Una modalidad particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) como se describen en los ejemplos como compuestos individuales así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Además, los sustituyentes como se encuentran en los ejemplos específicos descritos abajo, constituyen individualmente modalidades particulares separadas de la presente invención.
Compuestos particulares de fórmula (I) de la presente invención son aquellos séleccionados del grupo que consiste de: (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 3- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4 - ilmetoxi] -isoxazol-5-carboxílico; (tetrahidro-piran-4 -il) -amida del ácido 5- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1, 2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico; (tetrahidro-piran-4 -il) -amida del ácido 5- [3- (4- Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4 - ilmetoxi] -2 -metil-2H-pirazol-3 -carboxílico; morfolin-4-ilamida del ácido 5- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1, 2, 3] riazol-4 -ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; (3-metil-oxetan-3-il) -amida del ácido 5- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4 -ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico; isopropilamida del ácido 2- { (E) -2- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4 - il] -vinilo} -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-{(E)-2- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4 -il] -vinilo}-4 -metil-tiazol-5-carboxílico; (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-{(E)-2- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -vinilo} - 4 -metil-tiazol-5 -carboxílico ; isopropilamida del ácido 2- { (E) -2- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinilo} -4-metil-tiazol-5-carboxílico; isopropilamida del ácido 4-Metil-2- [ (E) -2- (3-metil- 5-piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4 -il) -vinil] -tiazol-5-carboxílico; (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 4-Metil-2-[ (E) -2- (3-metil-5-piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4-il) -vinil] -tiazol-5-carboxílico; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. La invención además se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente, que comprende: a) la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (?') en donde A es -CH2-0- b) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) para dar un compuesto de fórmula (VI) seguido por la reacción subsecuente de un compuesto de fórmula (VI) para dar un compuesto de fórmula (I") en donde A es -CH=CH- (IV) (VI) d") en donde X, Y, u, v, R1, R2 y R3 son como se definen en la presente; La invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente que se obtienen por un proceso como se describe anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados siguiendo métodos estándares como se describen abajo, donde A, X, Y, u, v, R1, R2 y R3 son como se describen anteriormente y en las reivindicaciones, a menos que se mencione de otro modo .
Los presentes compuestos de fórmula (I") en donde A es -CH2-0- y R2 es alquilo y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados de conformidad con los esquemas de reacción 1 y 2 : Esquema de reacción 1 De conformidad con el esquema de reacción 1, los compuestos de fórmula (1), en donde R es alquilo, se pueden hacer reaccionar con óxido de trifenilfosfina y Tf20 en la presencia de una base tal como trietilamina en un solvente adecuado tal como 1, 2-dichloroetano para dar un compuesto de fórmula (2) . Alternativamente, los compuestos de fórmula (1) pueden ser tratados con una base fuerte tal como BuLi en la presencia de cloroformiato de etilo en un solvente adecuado para dar compuestos de fórmula (2) . Los compuestos de fórmula (2) se pueden hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (3) , en donde i es un número entero desde 1 hasta 7, particularmente 1, 2 o 4, muy particularmente 1, en un solvente adecuado tal como benceno después del calentamiento para dar un compuesto de fórmula (4) . Los compuestos de fórmula (4) pueden ser tratados con un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio en un solvente adecuado tal como THF para dar un compuesto de fórmula (5) . Los compuestos de fórmula (5) pueden ser tratados con TBAF en un solvente adecuado tal como THF en agua para dar un compuesto de fórmula (6) .
Esquema de reacción 2 De conformidad con el esquema de reacción 2, compuestos de fórmula (6) se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (7) en la presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato, en un solvente adecuado, tal como THF para dar un compuesto de fórmula (I?') en donde A es -CH2-0- y R2 es alquilo.
Los presentes compuestos de fórmula (?') en donde A es -CH2-0- y R1 es alquilo y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados de conformidad con los esquemas de reacción 3 y 2 : (8) (10) (11) (12) (13) Esquema de reacción 3 Compuestos de fórmula (8) pueden ser tratados con compuestos de fórmula (9) para dar compuestos de fórmula (10) los cuales después del tratamiento con una base tal como hidróxido de potasio en un solvente adecuado tal como metanol proporcionan compuestos de fórmula (11) . Los compuestos de fórmula (11) pueden entonces ser tratados con una base fuerte tal como BuLi en un solvente adecuado tal como THF y después hacerse reaccionar con DMF para dar un compuesto de fórmula (12) . Los compuestos dé fórmula (12) pueden ser tratados con un agente reductor tal como borohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como metanol para dar un compuesto de fórmula (13) . Los compuestos de fórmula (13) son equivalentes a los compuestos de fórmula (6) en su reactividad subsecuente y pueden ser manipulados por consiguiente como se muestra anteriormente. Los presentes compuestos de fórmula (?') en donde A es -CH2-0- y R1 es alquilo y sus sales farmacéuticamente- aceptables pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (13) de conformidad con el esquema de reacción 3.
Los presentes compuestos de fórmula (I") en donde A es -CH=CH- y R2 es alquilo y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados de conformidad con los esquemas de reacción 4 y 5 Esquema de reacción 4 De conformidad con el esquema de reacción 4, un compuesto de fórmula (14) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (3) , en donde i es un número entero desde 1 hasta 7, particularmente 1, 2 o 4, muy particularmente 1, en la presencia de Cu (1)1 en un solvente adecuado tal como DMF en la presencia de una base tal como DIPEA para dar un compuesto de fórmula (15) el cual puede entonces ser tratado con TBAF en un solvente adecuado tal como THF en agua para dar un compuesto de fórmula (16) . Alternativamente un compuesto de fórmula (14) puede ser tratado con Cu (1)1 con azida de sodio y un compuesto de fórmula IR2 (yodometano) en la presencia de ácido ascórbico bajo condiciones de activación tales como sonicación para dar un compuesto de fórmula (16) . Los compuestos de fórmula (16) pueden entonces ser tratados con una base fuerte tal como BuLi en un solvente adecuado tal como THF y después hacerlos reaccionar con DMF para dar un compuesto de fórmula (17) . (17) (19) (I") Esquema de reacción 5 De conformidad con el esquema de reacción ¦ 5, compuestos de fórmula (17) . se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (18) en la presencia de una base fuerte tal como BuLi en un solvente adecuado tal como THF para dar un compuesto de fórmula (19) . Un compuesto de fórmula (19) puede ser tratado con ácido sulfúrico para dar compuestos de fórmula (I" ) .
Los presentes compuestos de fórmula (I") en donde A es -CH=CH- y R1 es alquilo y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados de conformidad con los esquemas de reacción 3 y 5. Los compuestos de fórmula (16) son equivalentes a los compuestos de fórmula (17) en su reactividad subsecuente y pueden ser manipulados por consiguiente como se muestra anteriormente.
De conformidad con el esquema de reacción 6, compuestos de fórmula (I) en donde RJ = -C(0)NR5R6 pueden ser preparados siguiendo métodos estándares a partir de compuestos de fórmula (I) en donde R3 = -C(0)R4. 1 h - Esquema de reacción 6 En la medida en que su preparación no es descrita en los ejemplos, los compuestos de fórmula (I) así como también todos los productos intermediarios pueden ser preparados de conformidad con métodos análogos o de conformidad con los métodos expuestos anteriormente. Los materiales de partida son comercialmente disponibles, conocidos en la técnica o pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica o en analogía a estos.
La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente, cuando se preparan por un proceso como se describe anteriormente .
BuLi = n-butillitio CDI = 1, 1' -carbonildiimidazol DCM = dichlorometano DIPEA= N, -diisopropiletilamina (Base Hünigs) DMF = dimetilformamida EDAC = clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida HOBt = hidroxibenzotriazol hv = alto vacío on = durante la noche t.a. = temperatura ambiente TBD = 1, 5, 7-triazabiciclo [4.4.0] dec-5-eno TBTU = tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio Tf20 = anhídrido trifluorometansulfónico THF = tetrahidrofurano Otra modalidad proporciona composiciones o medicamentos farmacéuticos que comprenden los compuestos de la invención y un portador, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como también métodos para usar los compuestos de la invención para. preparar tales composiciones y medicamentos.
Las composiciones son formuladas, dosificadas y administradas en una forma consistente con buena práctica médica. Factores para consideración en este contexto incluyen el trastorno particular a ser tratado, el mamífero particular a ser tratado, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el esquema de administración, y otros factores conocidos por los practicantes médicos.
Los compuestos, de la invención pueden ser administrados por cualesquiera medios adecuados que incluyen administración oral, tópica (que incluye bucal y sublingual) , rectal, vaginal, transdermal, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, pulmonar, intradermal, intratecal y epidural e intranasal, y si se desea para tratamiento local, administración . intralesional . Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, atomizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc.. Tales composiciones pueden comprender componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, portadores, modificadores de pH, conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes humectantes/ emulsificadores, endulzantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes, antioxidantes y agentes activos adicionales. También pueden comprender todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un portador o excipiente. Portadores y excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; y Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipiente (2005) Pharmaceutical Press, Chicago. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, tensioactivos , agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificadores , agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y- otros aditivos conocidos por proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o auxiliar en la manufacturación del producto farmacéutico (es decir, medicamento) .
La dosificación en la cual los compuestos de la invención pueden ser administrados puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 hasta 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula (I) debe ser apropiado, aunque el límite superior anterior puede también ser excedido cuando sea necesario.
Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es una tableta que comprende aproximadamente 100 mg hasta 500 mg del compuesto de la invención formado en compuesto con aproximadamente 90 hasta 30 mg de lactosa anhidra, aproximadamente 5 hasta 40 mg de croscarmelosa de sodio, aproximadamente 5 hasta 30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y aproximadamente 1 hasta 10 mg de estearato de magnesio. Los ingredientes en polvo son primero mezclados juntos y después mezclados con una solución de la PVP. La composición resultante puede ser secada, granulada, mezclada con estearato de magnesio y comprimida para formar tableta usando equipo convencional .
Un ejemplo de una formulación en aerosol puede ser preparado disolviendo el compuesto, por ejemplo 10 hasta 100 mg, de la invención en una solución · amortiguadora adecuada, por ejemplo, un amortiguador de fosfato, agregando un tonificador, por ejemplo, una sal tal como cloruro de sodio, si se desea. La solución puede ser filtrada, por ejemplo, usando un filtro de 0.2 µ??, para remover impurezas y contaminantes .
Como se describe anteriormente, los compuestos novedosos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas y se han encontrado por ser ligandos para los receptores GABA A q¡5. Los compuestos de la presente invención pueden por lo tanto ser usados, ya sea solos o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o prevención de enfermedades las cuales son moduladas por ligandos para receptores GABA A que contienen la subunidad a5. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de infarto múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastornos de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía, trastornos de la atención y necesidad para mejoramiento de la cognición.
La invención por lo tanto también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención del mismo modo abarca compuestos como se describen anteriormente para uso como sustancias terapéuticamente activas.
La invención del mismo modo abarca compuestos como se describen anteriormente para uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de enfermedades las cuales están relacionadas con el receptor GABA A OÍ5.
La invención del mismo modo abarca compuestos como se describen anteriormente para uso . como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a f rmacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de infarto-múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía y trastornos de la atención o para uso como mej oradores de la cognición.
La invención del mismo modo abarca compuestos como se describen anteriormente para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos de movimiento, enfermedad "de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de infarto-múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía y trastornos de la atención o para uso como mej oradores de la cognición .
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de enfermedades las cuales están relacionadas con el receptor GABA A a5.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de infarto-múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía y trastornos de la atención o para mejoramiento de la cognición, en el cual el método comprende administrar un compuesto como se define anteriormente a un ser humano o animal .
La invención también abarca el uso de compuestos, como se define anteriormente para el tratamiento o prevención de enfermedades las cuales están relacionadas con el receptor GABA A OÍ5.
La invención también abarca el uso de compuestos como se define anteriormente para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizof enia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de inf rto-múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía y trastornos de la atención o para mejoramiento de la cognición.
La invención también se refiere al uso de compuestos como se describe anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades las cuales están relacionadas con el receptor GABA A a5, particularmente para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de infarto-múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía y trastornos de la atención o para la preparación de mejoradores de la cognición. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se describe anteriormente.
Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de compuestos como se describe anteriormente para el tratamiento, prevención y/o retardo " del progreso de condiciones del GNS causadas por defectos del neurodesarrollo los cuales resultan en inhibición GABAérgica excesiva en la corteza e hipocampo, en donde la condición del CNS se selecciona de déficits cognitivos en Síndrome de Down, en autismo, en neurofibromatosis tipo I, o después de apoplejía.
El tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, síndrome de Down, y neurofibromatosis tipo I, son modalidades particulares de la presente invención.
Una modalidad particular de la invención abarca el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Una modalidad particular de la invención abarca el tratamiento o prevención de Síndrome de Down.
Una modalidad particular de la invención abarca el tratamiento o prevención de neurofibromatosis tipo I.
La invención será más completamente entendida por referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, no deben ser construidos como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo 1 (tetrahidro-piran-4 -il) -amida del ácido 3- [5- (4-Fluoro- fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -isoxazol-5- carboxílico a) áster etílico del ácido (4-Fluoro-fenil) -propiónico Se preparó en analogía con Synthesis Communications (1989) 3:217-218. A una solución de óxido de trifenilfosfina (3.77 g, 14 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (42 mL) se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (2.25 mL, 14 mmol) por goteo a 0 °C y la suspensión gris se agitó a 0°C por 15 min. Después se agregó una solución de éster etílico del ácido 3- (4-fluoro-fenil) -3-oxo-propiónico (2.85 g, 14 mmol) en 1,2-dicloroetano (14 mL) seguido por una adición por goteo de trietilamina (3.78 mL, 28 mmol) a 0 °C. La solución marrón se sometió a reflujo por 2.5 h. Después del enfriamiento la mezcla se vertió en agua helada y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó.
La purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta 20% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (1.53 g, 59%) como un sólido amarillo. MS : m/e = 193.2 [M+H]+. b) éster etílico del ácido 5- (4-Fluoro-fenil) -3- trimetilsilanilmetil-3H- [1,2,3] triazol-4-carboxilico A una solución de éster etílico del ácido (4-fluoro-fenil) -propiónico (1.45 g, 7.55 mmol) en benceno (25 mL) se agregó azidometil-trimetil-silano (1.17 g, 9.05 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 72 h. Se agregó una cantidad subsecuente de azidometil-trimetil-silano (0.29 g, 2.26 mmol) y se continuo el reflujo por 5 h. La mezcla entonces se evaporó y la purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta 5.0% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (1.0 g, 41%) como un aceite amarillo. MS: m/e = 322.2 [M+H]+. c) [5- (4-Fluoro-fenil) -3 -trimetilsilanilmetil-3H- [1,2,3] triazol-4- il] -metanol A una solución de éster etílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -3-trimetilsilanilmetil-3H- [1,2,3] triazol-4-carboxílico (880 mg, 2.74 mmol) en THF seco (8.2 mL) se agregó en porciones hidruro de aluminio y litio (119 mg, 3.15 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h. Entonces se agregó agua (119 pL) y NaOH (15%, 119 pL) seguido por agua (357 pL) . Lo precipitado entonces se filtró, y lo filtrado se evaporó. La purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (649 mg, 85%) como un sólido blanco. MS: m/e = 280.1 [ +H] + . d) [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2, 3] triazol-4-il] -metanol A una solución de [5- (4-fluoro-fenil) -3-trimetilsilanilmetil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-?] -metanol (616 mg, 2.20 mmol) en THF (37 mL) se agregó agua (79 pL, 4.41 mmol) y después se agregó por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 2.65 mL, 2.65 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 15 min. La mezcla resultante se vertió en agua y después el THF se evaporó. La capa acuosa después se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía. (sílice, 0 hasta 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (410 mg, 90%) como un sólido blancuzco. MS: m/e = 208.0 [M+H]+. e) 3- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxil- isoxazol-5-carboxilato de metilo A una solución de [5- (4-fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1, 2 , 3] triazol-4-il] -metanol (290 mg, 1.4 mmol) en THF (30 mL) se agregó 3-hidroxi 5-isoxazolcarboxilato de metilo (200 mg, 1.4 mmol) y trifenilfosfina (477 mg, 1.82 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después se agregó azodicarboxilato de dietilo (641 L, 3.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 72 h a temperatura ambiente. La concentración y la purificación por cromatografía (sílice, 20 hasta 50% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (464 mg, 100%) como un sólido blanco. MS : m/e = 333.2 [M+H]+. f) ácido 3- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4- ilmetoxil-isoxazol-5-carboxilico Una solución de hidróxido de sodio (2 N, 10 mL) se agregó por goteo a una suspensión de 3- [5- (4-FÍuoro-fenil) -3-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -isoxazol-5-carboxilato de metilo (460 mg, 1.38 mmol) en dioxano (20 mL) y la mezcla de •reacción después se calentó a 90 °C por 1.5 h. La mezcla de reacción entonces se evaporó y se acidificó con HC1 (2N) , y lo precipitado resultante se filtró para proporcionar el producto del título (320 mg, 73%) como un sólido blanco y se usó directamente en la siguiente etapa. g) (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 3- [5- (4-Fluoro- fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxil-isoxazol-5- carboxílico A una solución de ácido 3- [5- (4-fluoro-fenil) -3-metil- 3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -isoxazol-5-carboxílico (40 mg, 0.13 mmol) y TBTU (64.6 mg, 0.20 mmol) en D F (2.0 mL) se agregó DIPEA (106.9 µ???, 0.63 mmol). Después se agregó 4-aminotetrahidropirano (14 mg, 0.14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo Ar por 1 h. La mezcla entonces se evaporó y la purificación por cromatografía (sílice, 50 hasta 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del titulo (35 mg, 70%) como un sólido blanco. MS: m/e = 402.2 [M+H]+.
Ejemplo 2 (tetrahidro-piran-4 -il) -amida del ácido 5- [5- (4-Fluoro-fenil) - 3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3- carbox lico a) 5- [5- (4-fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4- ilmetoxil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo A una solución de [5- (4-fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -metanol (290 mg, 1.4 mmol) en THF (30 mL) se agregó éster metílico del ácido 5-hidroxi-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (218 mg, 1.4 mmol) y trifenilfosfina (477 mg, 1.82 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después se agregó azodicarboxilato de dietilo (641 iL, 3.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 16 h a temperatura ambiente. La concentración y la purificación por cromatografía (sílice, 20 hasta 50% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (483 mg, 100%) como un sólido blanco. MS: m/e = 346.2 [M+H]+. b) ácido 5- [5- (4-Fluoro-fenil) -3 -metil-3H- [1, 2 , 3] triazol-4- ilmetoxil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico Una solución de hidróxido de sodio (2 N, 10 mL) se agregó por goteo a una suspensión de AME (480 mg, 1.39 mmol) en dioxano (20 mL) y la mezcla de reacción después se calentó a 90 °C por 1.5 h. La mezcla de reacción entonces se evaporó y se acidificó con HC1 (2N) , y lo precipitado resultante se filtró para proporcionar el producto del título (340 mg, 74%) como un sólido blanco y se usó directamente en la siguiente etapa. MS: m/e = 330.2 [M+H]+. c) (tetrahidro-piran-4-il) -amj.da del ácido 5- [5- (4-Fluoro- fenil) -3-metil-3H- [1,2, 3] triazol-4-ilmetoxil-2-metil-2H- pirazol-3 -carboxílico A una solución del nombre (40 mg, 0.13 mmol) y TBTU (64.6 mg, 0.20 mmol) en DMF (2.0 mL) se agregó DIPEA (106.9 L, 0.63 mmol) . Después se agregó 4-aminotetrahidropirano (13 mg, 0.13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo Ar por 1 h. La mezcla entonces se evaporó y la purificación por cromatografía (sílice, 50 hasta 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (42 mg, 85%) como un sólido blanco. MS: m/e = 415.2 [M+H] + .
Ejemplo 3 (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 5- [3- (4-Pluoro- fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazól-4-ilmetoxi] -2-metil-2H- pirazol -3 -carboxílico a) l-Azido-4 -fluoro-benceno Se preparó en analogía a J. Org. Chem. (1989) 54:5938-5945. A una solución de ácido sulfúrico (40 mL) y ácido trifluoroacético (200 mL) se agregó 4-fluoroanilina (22.1 mL, 0.23 mol) por goteo. Después bajo enfriamiento con hielo, se agregó una solución de nitrito de sodio (20.6 g, 0.3 mol) en agua (200 mL) durante 30 min a 15-18°C. La solución después se agitó por 30 min mientras se mantiene en el baño de hielo. Se agregó una solución de azida de sodio (25.42 g, 0.39 mol) en agua (150 mL) por goteo durante 30 min. La mezcla se formó en espuma y la temperatura se elevó hasta 10°C mientras se mantiene el enfriamiento con un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó sin enfriamiento por 1 h, después se extrajo con éter de dietilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua dos veces . Después las capas orgánicas combinadas se diluyeron con solución de carbonato de sodio acuoso saturado (500 mL) hasta que la mezcla llegó a ser básica. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se extrajo nuevamente con éter de dietilo. La capa orgánicas se secaron durante sulfato de sodio y se evaporaron a 40°C, mínimo 50 mbar (lista la destilación del producto), para proporcionar el producto del título (30.42 g, 96%) como un líquido marrón. b) 1- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-4 , 5-dihidro-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -piridina Se preparó en analogía a EP 0 433 842 A2. Una mezcla de l-azido-4-fluoro-benceno (2.80 g, 20 mmol) y 1- (1-propenil) -piridina (18%, 14.2 g, 20 mmol) se agitó bajo enfriamiento con hielo (exotérmica lenta en el inicio) y a temperatura ambiente por 144 h en la ausencia de luz. Después se agregó hexano a las soluciones marrones y se formó un sólido el cual se filtró, se lavó con hexano y se secó en hv para dar el producto del título (1.1 g) como un sólido ligeramente rosa. Lo filtrado entonces se evaporó y la purificación por cromatografía (sílice, 10 hasta 50% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (4.34 g) como un sólido ligeramente amarillo. Rendimiento total (5.44 g, 98%). MS : m/e = 263.1 [M+H]+. c) 1- (4-Fluoro-fenil) -4-metil-lH- [1,2,3] triazol Se preparó en analogía a EP 0 433 842 A2. Una mezcla de 1- [3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-4 , 5-dihidro-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -piridina (1.15 g, 0.004 mol) e hidróxido de potasio en MeOH (2 N, 29.2 mi, 58 mmol) se calentó bajo reflujo por 6 h después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla después se vertió en agua y se extrajo con éter de dietilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar el producto del título (555 mg) como un sólido blanco. Lo filtrado se evaporó y la purificación por cromatografía (sílice, 10 hasta 60% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (41 mg, 79%) como un sólido blancuzco. Rendimiento total (596 mg, 77%). MS: m/e = 178.1 [M+H]+. d) 3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1, 2,3] triazol-4- carbaldehído A una solución de 1- (4-fluoro-fenil) -4-metil-lH-[1, 2 , 3] triazol (3.67 g, 21 mmol) en THF (110 mL) se agregó n-BuLi (1.6 M en- hexano, 15.53 mL, 25 mmol) por goteo a -75 °C bajo Argón. La solución resultante se agitó a -75 °C por 1 h, después se agregó DMF (2.1 mL, 27 mmol) por goteo a - 75 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla después se vertió en solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (3.85 g, 91%) como un sólido blanco. MS : m/e = 206.2 [M]+. e) [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] - metaño1 A una solución de 3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-3H-[1, 2, 3] triazol-4-carbaldehído (2.28 g, 11 mmol) en MeOH (180 mL) se agregó borohidruro de sodio (210 mg, 6.0 mmol) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C por 30 min, La mezcla después se vertió en solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (2.05 g, 89%) como un sólido blanco. MS : m/e = 208.2 [M]+. f) éster metílico del ácido 5- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico A una solución de [3 - (4-fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1, 2 , 3] triazol-4-il] -metanol (500 mg, 2 mmol) en THF (30 mL) se agregó éster metílico del ácido 5 -hidroxi-2 -metil-2H-pirazol-3-carboxllico (377 mg, 2 mmol) y trifenilfosfina (823 mg, 3 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después se agregó azodicarboxilato de dietilo (-40% en tolueno, 1.44 mL, 3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 24 h a temperatura ambiente. La concentración y la purificación por cromatografía (sílice, 20 hasta 50% de acetato de etilo en heptano y después 2% metanol en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (671 mg, 81%) como un sólido blanco. MS : m/e = 346.1 [M+H]+. q) ácido 5- [3- (4 -Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4- ilmetoxil-2 -metil-2H-pirazol-3 -carboxílico Una solución de monohidrato hidróxido de litio (146 mg, 3.48 mmol) en agua (6 mL) se agregó por goteo a una suspensión de éster metílico del ácido 5- [3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1 , 2 , 3] triazol-4 -ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico (600 mg, 1.74 mmol) en THF (6 mL) . La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente por 2 h y entonces se evaporó y el residuo disuelto en agua, se acidificó con HC1 (1N) , y lo precipitado resultante se filtró para proporcionar el producto del título (544 mg, 95%) como un sólido blanco. MS : m/e = 330.2 [M-H]~. h) (tetrahidro-piran-4 -il) -amida del ácido 5- [3- (4-Fluoro- fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxil-2-metil-2H- pirazol-3-carboxilico A una solución de ácido 5- [3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (85 mg, 0.26 mmol) y TBTU (91 mg, 0.28 mmol) en DMF (3.0 mL) se agregó DIPEA (220 uL, 1.28 mmol). Después se agregó 4-aminotetrahidropiran (29 mg, 0.28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo Ar por 30 min. La mezcla entonces se evaporó y la purificación por cromatografía (sílice, 50 hasta 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (72 mg, 68%) como un sólido blanco. MS: m/e = 415.4 [M+H]+.
Ejemplo 4 morfolin-4-ilamida del ácido 5- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico Como se describe por el ejemplo 3, se convirtió el ácido . 5- [3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (85 mg, 0.26 mmol), usando 4 -aminomorfolina en lugar de 4-aminotetrahidropiran, al compuesto del título (86 mg, 81%) el cual se obtuvo como un sólido blanco. MS: m/e = 416.3 [M+H]+.
Ejemplo 5 (3-metil-oxetan-3-il) -amida del ácido 5- [3- (4-Fluoro-fenil) -5- metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3- carboxílico Como se describe por ejemplo 3, se convirtió el ácido 5- [3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol- -carboxílico (85 mg, 0.26 mmol) , usando 3 -metil-3 -oxetanamina en lugar de 4-aminotetrahidropirano, al compuesto del título (98 mg, 95%) el cual se obtuvo como un sólido blanco. MS: m/e = 401.3 [M+H]+.
Ejemplo 6 isopropilamida del ácido 2-{ (E) -2- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil- 3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxílico a) 4- (4 -Fluoro-fenil) -1-trimetilsilanilmetil-lH- [1,2,3] triazol A una suspensión de yoduro de cobre (I) (1.14 g, 20 mol%) en DMF (300 mL) se agregó DIPEA (5.14 mL, 6.0 mmol) y 4 -fluorofenilacetileno (3.60 g 30 mmol) a temperatura-ambiente y después se agregó trimetil (triazometil) silano (3.88 g, 30.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 h. La mezcla se vertió en agua-salmuera (1:1) y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados después se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (5.96 g, 80%) como un sólido blancuzco. MS: m/e = 250.1 [M+H]+. b) 4- (4-Fluoro-fenil) -1-metil-lH- [1 , 2 , 3 ] triazol A una solución de 4- (4-fluoro-fenil) -1-trimetilsilanilmetil-lH- [1, 2 , 3] triazol (5.80 g, 23 mmol) en THF (85 mL) se agregó agua (840 pL, 47 mmol) y después fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 27.9 mL, 28 mmol) se agregó por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h. La mezcla resultante se vertió en agua y después el THF se evaporó. La capa acuosa después se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, 50 hasta 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (4.0 g, 98%) como un sólido blancuzco. MS : m/e = 178.1 [M+H]+. c) 5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4- carbaldehído A una solución de 4- (4-fluoro-fenil) -1-metil-lH-[1, 2, 3] triazol (709 mg, 4.0 mmol) en THF (20 mL) se agregó n-BuLi (1.6 M en hexano, 3.0 mL, 4.8 mmol) por goteo a -75 °C bajo Argón. La solución resultante se agitó a -75 "C por l h, después DMF (401 L, 5.2 mmol) se agregó por goteo a -75 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla después se vertió en solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (773 mg, 94%) como un sólido blanco. MS : m/e = 206.2 [M] + . d) áster metílico del ácido 2- [2- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil- [1,2,3] triazol-4 -il] -2-hidroxi-etil} -4 -metil-tiazol- carboxílico A una suspensión de ácido 2 , 4 -dimetiltiazol-5-carboxílico (236 mg, 1.5 mmol) en THF (12 mL) se agregó por goteo n-BuLi (1.6 M en hexanos, 1.88 mL, 3.0 mmol) bajo Ar a -75 °C. La suspensión marrón se agitó a -75 °C por 2 h y después una solución de 5- (4-fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4 -carbaldehído (308 mg, 1.50 mmol) en THF (4.5 mL) se agregó a -75 °C y la suspensión marrón se agitó a -75 °C por 2 h. La mezcla después se apagó con una solución acuosa de ácido cítrico (5%, 15 mL) , se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla después se vertió en solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta 30% metanol en diclorometano) proporcionó ácido 2-{2- [5- (4-fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -2-hidroxi-etil} -4-metil-tiazol-5-carboxílico (417 mg, 77%) como una espuma amarilla. El ácido después se disolvió en metanol (4 mL) y se agregó por goteo dietiléter (2 mL) y trimetilsilildiazometano (2M en dietiléter, 5.x 0.38 mL, 3.75 mmol) . La reacción se apagó con algunas gotas de AcOH y se evaporó. Al aceite marrón se agregó hidróxido de sodio (1 N, 20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta 30% metanol en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (214 mg, 38%) como una espuma ligeramente marrón. MS : m/e = 377.3 [M+H]+. e) ácido 2-{ (E) -2- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinil} -4-metil-tiazol-5-carboxilico Una suspensión de éster metílico del ácido 2-{2-[5- (4-fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -2-hidroxi-etil}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (204 mg, 0.54 mmol) en ácido sulfúrico (conc, 3.19 mL) se calentó a 160 °C bajo Ar por 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (165 mg, 88%) como un sólido blancuzco. MS: m/e = 343.0 [M-H] " . f) isopropilamida del á¾ido 2- { (E) -2- [5- (4-Fluoro-fenil) -3- metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinil} -4-metil-tiazol-5- carboxilico A una solución de ácido 2- { (E) -2- [5- (4-fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinil} -4-metil-tiazol-5-carboxílico (75 mg, 0.22 mmol) y TBTU (77 mg, 0.24 mmol) en DMF (0.4 mL) se agregó DIPEA (186 µ??, 1.09 mmol). Después se agregó isopropilamina (21 uL, 0.24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo Ar por 1 h. La mezcla entonces se evaporó y la purificación por cromatografía (sílice, 1 hasta 5% metanol en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (28 mg, 33%) como un sólido blancuzco después de la recristalización de acetato de etilo y heptano. MS: m/e = 386.4 [M+H]+.
Ejemplo 7 (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-{ (E) -2- [5- (4- Fluorofenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] vinil}-4-metil- tiazol-5-carboxílico Como se describe para el ejemplo 6f, ácido 2-{(E)-2-[5- (4-fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (75 mg, 0.22 mmol) , se convirtió, usando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, al compuesto del título (63 mg, 68%) el cual se obtuvo como un sólido ligeramente amarillo. MS: m/e = 428.3 [M+H]+.
Ejemplo 8 (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-{ (E) -2- [3- (4- Fluorofenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinil}-4-metil- tiazol-5-carboxílico a) éster metílico del ácido 2-{2- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil- 3H- [1,2,3] triazol-4-il] -2-hidroxi-etil } -4-metil-tiazol-5- carboxilico Como se describe para el ejemplo 7d, 3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-carbaldehído (630 mg, 3.1 mmol) , se convirtió, en lugar de 5- (4-fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1, 2 , 3] triazol-4-carbaldehxdo al compuesto, del título (392 mg, 34%) el cual se obtuvo como un sólido ligeramente marrón. MS: m/e = 377.3 [M+H]+. b) ácido 2-( (E) -2- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol- 4-il] -vinil} -4-metil-tiazol-5-carboxílico Una suspensión de éster metílico del ácido 2-{2-[3-(4-fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -2-hidroxi-etil} -4-metil-tiazol-5-carboxílico (355 mg, 0.94 mmol) en ácido sulfúrico (conc, 5.9 mL) se calentó a 160 °C bajo Ar por 30 min. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (249 mg, 77%) como un sólido gris. MS: m/e = 345.1 [M+H] + . c) (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2- { (E) -2- [3- (4- Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinil } -4-metil- tiazol-5-carboxilico A una solución de ácido 2- { (E) -2- [3- (4-fluoro- fenil) -5-raetil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinil } -4 -metil-tiazol-5-carboxílico (72 mg, 0.21 mmol) y TBTU (74 mg, 0.23 mmol) en DMF (3 mL) se agregó DIPEA (178 L, 1.05 mmol) . Después se agregó -aminotetrahidropirano (23 mg, 0.23 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo Ar por 2 h. La mezcla entonces se evaporó y la purificación por cromatografía (sílice, 30 hasta 80% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (68 mg, 76%) como un sólido ligeramente amarillo. MS: m/e = 428.3 [M+H]+.
Ejemplo 9 isopropilamida del ácido 2-{ (E) -2- [3- (4 -Fluorofenil) -5-metil- 3H- [1,2, 3] triazol-4-il] -vinil}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Como se describe para el ejemplo '8c, ácido 2-{(E)-2- [3- (4-fluoro-fenil) -5-metil^3H- [1,2,3] triazol-4 - il] -vinil} -4-metil-tiazol-5-carboxílico (72 mg, 0.21 mmol), se convirtió, usando isopropilamina en lugar de 4-aminotetrahidropiran, al compuesto del título (57 mg, 71%) el cual se obtuvo como un sólido blancuzco. MS : m/e = 386.4 [M+H]+.
Ejemplo 10 isopropilamida del ácido 4-Metil-2- [ (E) -2- (3-metil-5-piridin- 2-Í1-3H- [1,2,3] triazol-4-il) -vinil] -tiazol-5-carboxílico a) 2-Etinil-piridina A una mezcla de 2-piridincarbaldehído (0.96 mL, 10 mmol) en MeOH (43 mL) se agregó carbonato de potasio (2.76 g, 20 mmol) seguido por una solución de éster dimetílico del ácido (l-diazo-2-oxo-propil) -fosfónico (2.14 g, 11 mmol) en MeOH (14 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó por 1.5 h. La mezcla después se vertió en solución de carbonato de sodio (1 M) y se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, dietiléter) proporcionó el compuesto del título (728 mg, 71%) como un líquido amarillo. MS : m/e = 103.0 [M]+. b) 2- (1-Trimetilsilanilmetil-1H- [1,2,3] triazol-4-il) -piridina A una suspensión de yoduro de cobre (I) (1.36 g, 20 mol%) en DMF (360 mL) se agregó DIPEA (6.31 mL, 36 mmol) y 2-etinil-piridina (110 µ??. 1.00 mmol) a temperatura ambiente y después se agregó trimetil (triazometil) silano (3.69 g, 36 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 h. La mezcla se vertió en agua : salmuera (1:1) y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados después se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta 50% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (6.05 g, 73%) como un sólido ligeramente amarillo. MS : m/e = 233.1 [ +H]+. c) 2- (1-Metil-1H- [1,2,3] -triazol-4-il) -piridina A una solución de 2- (1-trimetilsilanilmetil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-il) -piridina (6.05 g, 26 mmol) en THF (435 mL) se agregó agua (0.94 mL, 52 mmol) y después fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 31.2 mL, 31 mmol) se agregó por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h. La mezcla resultante se vertió en agua y después el THF se evaporó. La capa acuosa después se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta _ 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (3.53 g, 85%) como un sólido ligeramente marrón. MS: m/e = 161.2 [M+H]+. d) 3-Metil-5-piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4-carbaldehido A una solución de 2- (1-metil-lH- [1, 2 , 3] triazol-4-il)-piridina (3.52 g, 22 mmol) en THF (112 mL) se agregó n-BuLi (1.6 M en hexano, 16.5 mL, 4.96 mmol) por goteo a -75 °C y bajo Ar. La suspensión ligeramente marrón resultante se agitó a -75 °C por 1 h. Después DMF (2.20 mL, 29 mmol) se agregó por goteo a -75. °C y la solución amarilla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla después se vertió en solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo co acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por cromatografía (sílice, 0 hasta 100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (3.75 g, 91%) como un sólido blanco. MS: m/e = 188.0 [M]+. e) ácido 2- [2-Hidroxi-2- (3-metil-5-piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4-il) -etill-4-metil-tiazol-5-carboxílico A una suspensión de ácido 2 , 4 -dimetiltiazol-5-carboxílico (157 mg, 1.0 mmol) en THF (8 mL) se agregó por goteo n-BuLi (1.6 M en hexanos, 1.25 mL, 2.0 mmol) bajo Ar a -75 °C La suspensión marrón se agitó a -75 °C por 2 h y después una solución de 3-metil-5-piridin-2-il-3H-[1, 2 , 3] triazol-4 -carbaldehído (188 mg, 1.0 mmol) en THF (3 mL) se agregó a -75 °C y la suspensión marrón se agitó a -75 °C por 2 h. La mezcla después se apagó con una solución acuosa de ácido cítrico (5%, 10 mL) , se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla después se vertió en solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. La purificación por recristalización de acetato de etilo-heptano proporcionó el compuesto del título (288 mg, 83%) como un sólido ligeramente rojo. MS: m/e = 344.0 [?-?] " . f) ácido 4-Metil-2- [ (E) -2- (3-metil-5'-piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4-il) -vinil] -tiazol-5-carboxilico Una suspensión de ácido 2- [2-hidroxi-2- (3 -metil-5-piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4-il) -etil} -4-metil-tiazol-5-carboxílico (152 mg, 0.44 mmol) en ácido sulfúrico (conc, 2.59 mL, 48.4 mmol) se calentó a 160 °C bajo Ar por 7 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se vertió en hielo, se ajustó a pH 4 con NaOH (6 N) y se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo (114 mg, 79%) como un sólido amarillo después de la trituración de metanol-agua . ÚS : m/e = 326.2 [M-H] " . g) isopropilamida del ácido 4-Metil-2- [ (E) -2- (3-metil'-5- piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4-il) -vinil] -tiazol-5- carboxílico A una solución de ácido 4-metil-2- [ (E) -2- (3-metil-5-piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4-il) -vinil] -tiazol-5-carboxílico (56 mg, 0.17 mmol) y TBTU (60 mg, 0.19 mmol) en DMF (0.9 mL) se agregó DIPEA (146 µ?, 0.86 mmol) . Después se agregó isopropilamina (16 µ?, 0.24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo Ar por 1 h. La mezcla entonces se evaporó y la purificación por cromatografía (sílice, 1 hasta 10% metanol en diclorometano) proporcionó el compuesto del título (36 mg( 57%) como un sólido ligeramente amarillo después de la recristalización de metanol - agua. MS: m/e = 369.2 [M+H]+.
Ejemplo 11 (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 4-Metil-2- [ (E) -2- (3- metil-5-piridin-2-il-3H- [1,2,3] riazol-4-il) -vinil] tiazol-5- caroxilico Como se describe para el ejemplo lüg, ácido 4-metil-2- [ (E) -2- (3-metil-5-piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4-il) -vinil] -tiazol-5-carboxílico (56 mg, 0.17 mmol), se convirtió, usando 4-aminotetrahidropiran en lugar de isopropilamina, al compuesto del título (46 mg, 66%) el cual se obtuvo como un sólido ligeramente amarillo. MS: m/e = 411.2 [M+H]+.
Ensayos Bioquímicos La capacidad de los presentes compuestos de la invención para unirse a subtipos del receptor GABA A se determinó por competición por [3H] flumazenil (85 Ci/mmol; Roche) qüe se unen a células HEK293 que expresan receptores de rata (establemente transfectados) o humanos (temporalmente transfectados ) de la composición a1ß2/3?2, a2ß3?2, a3ß3?2 y 5ß3?2.
Preparación de membrana Se suspendieron pelotillas celulares en amortiguador Krebs-tris (4.8 mM de KCl, 1.2 mM de CaCl2, 1.2 mM de MgCl2í 120 mM de NaCl, 15 mM de Tris; pH 7.5; amortiguador de ensayo de unión) homogenizadas por politrón por aprox. 20 seg en hielo y centrifugaron por 60 min a 4 °C (50000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 20000 rpm) . Las .pelotillas celulares se resuspendieron en amortiguador de Krebs-tris y homogenizaron por politrón por aprox. 15 seg en hielo. La proteína se midió (método Bradford, Bio-Rad) y se prepararon alícuotas de 1 mL y almacenaron a -80 °C.
Ensayo de unión al radioligando Se llevaron a cabo ensayos de enlace al radioligando en un volumen de 200 mL (placas de 96 cavidades) las cuales contienen 100 mL de membranas celulares, [3H] flumazenil a una concentración de 1 nM para las subunidades al, a2, a3 y 0.5 nM para las subunidades a5 y el compuesto de prueba en el intervalo de 10-103 x 10"6 M. El enlace no específico se define por 10~5 M de diazepam y típicamente representa menos de 5% de. la unión total. Los ensayos se incubaron a equilibrio por 1 hora a 4 °C y recolectaron sobre uni-filtros GF/C (Packard) por filtración usando un recolector Packard y lavaron con amortiguador de lavado enfriado en hielo (50 mM de Tris; pH 7.5) . Después del secado, la radioactividad retenida en el filtro se detectó por conteo de escintilación líquida.
Cálculo de datos Se calcularon los valores K± usando Ajuste-Excel (Microsoft) y son las medias de dos determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos acompañantes se probaron en el ensayo descrito anteriormente, y los compuestos particulares se encontraron por poseer un valor Ki para desplazamiento de [3H] flumazénil de subunidades OÍ5 del receptor GABA A de rata de 100 nM o menos. Una modalidad particular abarca compuestos con un Ki de 35 nM o menos. En una modalidad particular los compuestos de la invención se unen selectivamente para la subunidad OÍ5 con relación a la subunidad al, 2 y o¡3.
Los resultados de prueba representativos, obtenidos por el ensayo descrito anteriormente midiendo la afinidad de unión á células HEK293 que expresan receptores (h) humanos, se muestran en la Tabla 1 abajo.
Tabla 1 : Afinidades de unión a células HEK293 que expresan .receptores humanos (h) de ejemplos representativos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) . caracterizado porque A es -CH2-0-, o -CH=CH-; X es S o CH; Y es O, NR9 o CR9, con la condición de que si X es S entonces Y es CR9 y si X es CH entonces Y es 0 u NR9; u, v cada uno representa un enlace único o un enlace doble, con la condición de que u y v no son ambos enlaces dobles y no son ambos enlaces únicos; R1, R2 son alquilo, arilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 halo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 halo, en donde uno de R1 y R2 es alquilo; R3 es halo, ciano, alquilo, haloalquilo, nitro, -C(0)R4, o -C(0)NR5Re; R4 es H, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi o ariloxi; R5 es H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n-heterocicloalquilo - (CH2) n-arilo, - (CH2)n-heteroarilo, - (CH2) ra-NR7R8 , o -(CH2)m-OR7, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, o alcoxi . R6 es H, alquilo, o es alquileno junto con R9; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo,- R7, R8 son independientemente H, alquilo, o arilo; R9 es H, alquilo, o R9 es alquileno junto con Re; es un número entero desde 0 hasta 6; m es un número entero desde 2 hasta 6 ; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es -CH2-O-, O -CH=CH-; X es S O CH; Y es O, NR9 o CR9, con la condición de que si X es S entonces Y es CR9 y si X es CH entonces Y es O u NR9; u, v cada uno representa un enlace único o un enlace doble, con la condición de que u y v no son ambos enlaces dobles y no son ambos enlaces únicos; R1, R2 son alquilo, arilo opcionalmente sustituido por un halo o heteroarilo, en donde uno de R1 y R2 es alquilo; R3 es -C(0)NR5R6; R5 es alquilo, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por alquilo,- R6 es H; R9 es H, o alquilo; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizados porque X es S, Y es CR9, u es un enlace único y v es un enlace doble; o X es CH, Y es 0, u es un enlace doble y v es un enlace único; o X es CH, Y es NR9, u es un enlace doble y v es un enlace único.
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R1 es alquilo; y R2 es arilo, o arilo sustituido por un halo.
5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R1 es metilo; y R2 es fenilo sustituido por un fluoro.
6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R2 es alquilo; y R1 es arilo, arilo sustituido por un halo, heteroarilo, o heteroarilo sustituido por un halo.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 6, caracterizados porque R2 es metilo; y R1 es fenilo sustituido por un fluoro, o piridinilo.
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R3 es -C(0)NR5R6.
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R5 es alquilo, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por alquilo.
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque R5 es iso-propilo> oxetanilo sustituido por metilo, tetrahidro-piranilo,. o morfolinilo.
11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizados porque R6 es H.
12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque R9 es H, o metilo .
13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 3- [5- (4-Flüoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2, 3] triazol-4-ilmetoxi] -isoxazol-5-carboxílico; (tetrahidro-piran-4-il) -amida del. ácido 5- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; ( tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 5- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4 -ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol- 3 -carboxílico ,- morfolin-4-ilamida del ácido 5- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico ; (3 -metil-oxetan-3 -il) -amida del ácido 5- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazpl-4-ilmetoxi] -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; isopropilamida del ácido 2- { (E) -2- [5- (4-Fluoro-fenil) -3 -metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinilo} -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (te'trahidro-piran-4-il) -amida del ácido .2-{(E)-2- [5- (4-Fluoro-fenil) -3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinilo} - -metil-tiazol-5 -carboxílico; (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 2-{(E)-2- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -vinilo}- 4 -metil-tiazol-5 -carboxílico; isopropilamida del ácido 2- { (E) -2- [3- (4-Fluoro-fenil) -5-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-il] -vinilo} -4-metil-tiazol-5 -carboxílico; isopropilamida del ácido 4-Metil-2- [ (E) -2- (3-metil- 5-piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4 -il) -vinil] -tiazol-5-carboxílico; (tetrahidro^piran-4 -il) -amida del ácido 4-Metil-2-[ (E) -2- (3-metil-5-piridin-2-il-3H- [1,2,3] triazol-4 -il) -vinil] -tiazol-5-carboxílico; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
14. Un proceso para la preparación de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque comprende: a) la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (I") en donde A es -CH2-0- b) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) para dar un compuesto de fórmula (VI) seguido por la reacción subsecuente de un compuesto de fórmula (VI) para dar un compuesto de fórmula (I") en donde A es -CH=CH- (IV) (VI) ( ) en donde X, Y, u, v, Rl, R2 y R3 son como se definen de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13;
15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizados porque se obtiene por un proceso de conformidad con la reivindicación 14.
16. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un excipiente aceptable farmacéutico.
17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para usarse como sustancias activas terapéuticas .
18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizados porque son para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, - trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de infarto-múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía y trastornos de la atención o para uso como mejoradores de la cognición.
19. Un método para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de infarto-múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas, psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía y trastornos d la atención o para uso como mejoradores de la cognición, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 a un ser humano o animal.
20. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntoma's positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de infarto-múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía y trastornos de la atención o para uso como mej oradores de la cognición.
21. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de ritmos cicardianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones a fármacos, trastornos de movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia de infarto-múltiple, trastornos de humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, dolor neuropático, apoplejía y ¦ trastornos de la atención o para uso como mej oradores de la cognición.
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