MX2013004782A - Regimenes de dosificacion para el tratamiento de enfermedad vascular ocular. - Google Patents

Abstract

Se proporciona el uso de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para el tratamiento de enfermedades vasculares oculares. Se proporcionan regímenes de dosificación, incluyendo la administración una vez por semana, de ciertos inhibidores del VEGF-R2, que suministran concentraciones terapéuticamente efectivas de los compuestos de VEGF-R2 en los tejidos oculares durante cuando menos una semana para el tratamiento de enfermedades vasculares oculares.

Description

REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD VASCULAR OCULAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el uso de inhibidores del Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) en el tratamiento de enfermedad ocular. Más particularmente, la invención se relaciona con el uso de dosificación intermitente de ciertos inhibidores de VEGF-R2 en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares. En ciertos regímenes de dosificación proporcionados en la presente, el inhibidor de VEGF-R2 se administra una vez cada 5 días o menos frecuentemente, una vez cada 5 a 21 días o una vez cada 6, 7, u 8 días.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha reconocido al VEGF-R2 como un objetivo para el tratamiento de diferentes enfermedades proliferativas y neovasculares, incluyendo ciertas indicaciones oncológicas y oftalmológicas. En particular, el sorafenib (Bayer, 4-[4-[[4-cloro-3-(trifluoro-met¡l)-fenil]-carbamoil-amino]fenoxi]-A/-metil-piridin-2-carboxamida), pazopanib (Glaxo Smith-Kline, 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-metil-amino]-2-pirimid¡nil]-am¡no]-2-metil-benzol-sulfonamida) , y tivozanib (Aveo Pharmaceuticals, 1 -(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-quinolin-4-il)-oxi)-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-urea) están registrados o están en desarrollo clínico avanzado para el tratamiento de distintas indicaciones oncológicas.

El sorafenib oral se ha administrado a tres pacientes con degeneración macular neovascular de adulto (AMD) solo o en combinación con bevacizumab ¡ntra-vítreo en una administración diaria o tres veces por semana con beneficio incierto debido al bajo número de pacientes tratados y al hecho de que la enfermedad puede remitir sin terapia en pacientes ocasionales. Véase: T. Diago, y colaboradores, Mayo Clin. Proc. 2008; 83*2): 231-234 y M. Kernt, y colaboradores, Acta Ophthamologica, 2008(86) 456-458.

El uso de inhibidores de VEGF-R2 para el tratamiento de enfermedades oftálmicas ha sido desafiado por las preocupaciones acerca de la toxicidad sistémica y los periodos extensos de administración necesarios para tratar las enfermedades vasculares oftálmicas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona regímenes de dosificación intermitente y métodos de tratamiento o prevención de la enfermedad vascular ocular usando estos regímenes de dosificación en los cuales a un paciente con necesidad de terapia se le administra un inhibidor de VEGF-R2 una vez cada cinco días o menos frecuentemente. Los regímenes de dosificación preferidos incluyen aquéllos en los cuales el inhibidor de VEGF-R2 se dosifica una vez cada 5 a 21 días, una vez cada 5 a 14 días, una vez cada 6 a 10 días, una vez cada 6, 7, u 8 días o una vez cada 7 días. Los regímenes de dosificación intermitente de la invención proporcionan una eficacia comparable a la administración diaria de la misma dosis del inhibidor de VEGF-R2, mientras que al mismo tiempo también presentan problemas de seguridad sistémica reducidos en comparación con la administración diaria. Más particularmente, los regímenes de dosificación proporcionados por la invención exhiben una concentración sostenida del inhibidor de VEGF-R2 en el tejido ocular durante el periodo de tiempo entre la administración secuencial del inhibidor de VEGF-R2, y exhiben una eliminación rápida del inhibidor de VEGF-R2 del plasma del paciente. La combinación de dosificación poco frecuente, la eliminación rápida del plasma, y la exposición intraocular sostenida mejoran la seguridad de los fármacos administrados y al mismo tiempo proporcionan una eficacia sustancial.

En ciertos aspectos, la invención proporciona métodos terapéuticos para tratar enfermedades vasculares oculares administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2), en donde la frecuencia de dosificación es una vez cada 5 días o con menor frecuencia, o más preferiblemente se dosifica una vez cada 5 a 21 días. Con la frecuencia reducida de dosificación, se reduce la exposición sistémica del compuesto, medida por la concentración en plasma, mientras que se mantiene una concentración ocular elevada.

Ciertos inhibidores de VEGF-R2 preferidos que son adecuados para su uso en los métodos de tratamiento proporcionados en la presente incluyen los inhibidores de VEGF-R2 que proporcionan eficacia cuando se administran una vez cada semana. Los compuestos que proporcionan una exposición ocular elevada y una eliminación rápida del plasma son adecuados para su uso en los métodos de la invención. En ciertos aspectos, los compuestos adecuados para su uso en la invención se pueden identificar al analizar los inhibidores de VEGF-R2 en un modelo de neo-vascularización coroidea (CNV) inducida por láser en rata, y seleccionando aquellos compuestos que reduzcan el tamaño de la neo-vascularización coroidea (CNV) en cuando menos aproximadamente el 40 por ciento en relación con el placebo. Los compuestos particularmente adecuados también se eliminan rápidamente del plasma en el ensayo de la neo-vascularización coroidea (CNV) inducida por láser en rata, en donde la eliminación rápida se define como cualquiera de: (1) tener una concentración en plasma del 10 por ciento de la Cmax o menos a las 48 horas después de la administración, o (2) tener una concentración en plasma de 10 n o menos a las 72 horas después de la administración.

En un aspecto, la invención proporciona los usos de los inhibidores de VEGR-R2 o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en la elaboración de un medicamento oral adecuado para dosificarse a un paciente una vez cada 5 a 21 días, una vez cada 5 a 14 días, una vez cada 6 a 10 días, una vez cada 6, 7, u 8 días, o una vez cada 7 días. Este medicamento es adecuado para usarse en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares, tales como degeneración macular relacionada con el envejecimiento, retinopatía diabética, oclusión de la vena de la retina, y otras indicaciones oftálmicas que se dan a conocer más adelante.

Los medicamentos de la invención también pueden ser adecuados para usarse en el tratamiento de melanoma. Más particularmente, los medicamentos de la invención pueden ser adecuados para usarse en el tratamiento de melanoma cutáneo, ocular, o metastásico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica del porcentaje de inhibición contra la dosis oral diaria del Compuesto 2 en el modelo de neo-vascularización coroidea (CNV) de rata.

La Figura 2 es un diagrama de barras de la inhibición de dos dosis del Compuesto 2 administradas a diferentes intervalos de dosificación a ratas en el modelo de neo-vascularización coroidea (CNV) de los Ejemplos 1, 2, y 3.

La Figura 3 es una gráfica de tiempo de la concentración del Compuesto 1 en plasma, retina y copa ocular posterior de ratas Brown Norway, administrado en una sola dosis oral de 30 miligramos/kilogramo en el tiempo de 0 horas.

La Figura 4 es una gráfica de tiempo de la concentración del Compuesto 2 en plasma, retina y copa ocular posterior de ratas Brown Norway, administrado en una sola dosis oral de 10 miligramos/kilogramo en el tiempo de 0 horas.

La Figura 5 es una gráfica de tiempo de la concentración del Compuesto 6 en plasma, retina y copa ocular posterior de ratas Brown Norway, administrado en una sola dosis oral de 0.3 miligramos/kilogramo en el tiempo de 0 horas.

La Figura 6 es una gráfica de tiempo de la concentración del Compuesto 9 en plasma, retina y copa ocular posterior de ratas Brown Norway, administrado en una sola dosis oral de 10 miligramos/kilogramo en el tiempo de 0 horas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a ciertos regímenes de dosificación para el tratamiento seguro y eficaz de enfermedades vasculares oculares mediante la administración de un Inhibidor de VEGF-R2 a un paciente en un régimen de dosificación menor que diariamente. Más particularmente, la invención se refiere a regímenes de dosificación en los cuales el inhibidor de VEGF-R2 se administra una vez cada cinco días o menos frecuentemente, una vez cada 5 a 21 días, una vez cada 5 a 14 días, una vez cada 6 a 10 días, o una vez cada 6, 7 u 8 días. Los Solicitantes han encontrado sorprendentemente que ciertos inhibidores de VEGF-R2 que exhiben una exposición ocular elevada sostenida, y una eliminación sistémica rápida, son particularmente adecuados para su uso en los regímenes de dosificación poco frecuentes de la invención, incluyendo los regímenes de dosificación una vez por semana proporcionados en la presente. Los inhibidores de VEGF-R2 que exhiben una exposición ocular selectiva sostenida permiten tener métodos de terapia y medicamentos que se administran con poca frecuencia a un paciente que los necesite.

En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que padezca o que sea susceptible a una enfermedad vascular oftálmica, el cual comprende administrar al paciente que necesite este tratamiento, una pluralidad de dosis de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) se administran dosis secuenciales cuando menos cada 5 días; y (b) el inhibidor de VEGF-R2, cuando se administra a una rata en una dosis equivalente en un modelo de neo-vascularización inducido por láser de acuerdo con la frecuencia de dosificación proporcionada en la cláusula (a), reduce el área de neo-vascularización en cuando menos aproximadamente el 40 por ciento en relación con el control de placebo, y proporciona una concentración en plasma en la rata de aproximadamente 10 nM o menos a las 72 horas después de la administración de la dosis.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que padezca o que sea susceptible a una enfermedad vascular oftálmica, el cual comprende administrar al paciente que necesite este tratamiento, una pluralidad de dosis de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) se administran dosis secuenciales cuando menos cada 5 días; y (b) el inhibidor de VEGF-R2, cuando se administra a una rata en una dosis equivalente en un modelo de neo-vascularización inducida por láser de acuerdo con la frecuencia de dosificación proporcionada en la cláusula (a), reduce el área de neo-vascularización en cuando menos aproximadamente el 40 por ciento en relación con el control de placebo, y proporciona una exposición en la copa ocular posterior en la rata cuando menos cinco veces mayor que la exposición en el plasma, cuando se mide de 1 a 5 días después de la administración de la dosis.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que padezca o que sea susceptible a una enfermedad vascular oftálmica, el cual comprende administrar al paciente que necesite este tratamiento, una pluralidad de dosis de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran dosis secuenciales cuando menos cada cinco días, y en donde el inhibidor de VEGF-R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-metil-amino]-2-pirimidinil]-am¡no]-2-metil-benzol-sulfonamida (pazopanib), [5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-c/]-pirim¡din-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-met¡l-fenil)-amida del ácido 6-(6-amino-pirim¡din-4- iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido (-)-5-((S)-7-acetil-6-rrietil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-c/]-p¡rimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(1 -metil-ciclopropil)-2/-/-pirazol-3-il]-amida del ácido 5- (5,6, 7, 8-tetrahidro-p¡rido-[3,4-cf]-p¡r¡mid i n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 1 - (2-cloro-4-((6,7-d¡metoxi-quinolín-4-il)-oxi)-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-urea (tivozanib); y (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pi rim id i n-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona los usos de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento farmacéutico oral para usarse en el tratamiento de una enfermedad vascular oftálmica, en donde el medicamento es adecuado para su uso en regímenes de dosificación en los cuales: (a) se administran dosis secuenciales cuando menos cada 5 días; y (b) el inhibidor de VEGF-R2, cuando se administra en una dosis equivalente a una rata en un modelo de neo-vascularización inducido por láser de acuerdo con la frecuencia de dosificación proporcionada en la cláusula (a), reduce el área de neo-vascularización en cuando menos aproximadamente el 40 por ciento en relación con el control de placebo, y proporciona una concentración en plasma en la rata de aproximadamente 10 nM o menos a las 72 horas después de la administración de la dosis.

En un quinto aspecto, la invención proporciona los usos de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento farmacéutico oral para usarse en el tratamiento de una enfermedad vascular oftálmica, en donde el medicamento es adecuado para su uso en regímenes de dosificación en los cuales: (a) se administran dosis secuenciales cuando menos cada 5 días: y (b) el inhibidor de VEGF-R2, cuando se administra a una rata en una dosis equivalente en un modelo de neo-vascularización inducida por láser de acuerdo con la frecuencia de dosificación proporcionada en la cláusula (a), reduce el área de neo-vascularización en cuando menos aproximadamente el 40 por ciento en relación con el control de placebo, y proporciona una exposición en la copa ocular posterior en la rata cuando menos cinco veces mayor que la exposición en el plasma, cuando se mide de 1 a 5 días después de la administración de la dosis.

En un sexto aspecto, la invención proporciona los usos de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento farmacéutico oral para usarse en el tratamiento de una enfermedad vascular oftálmica, en donde el medicamento es adecuado para su uso en regímenes de dosificación en los cuales se administran dosis secuenciales cuando menos cada 5 días, y en donde el inhibidor de VEGF-R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-metil-amino]-2-pirimidinil]-amino]-2-met¡l-benzol-sulfonamida (pazopanib), [5-(1 -metil-ciclopropil)-2 --pirazol-3-il]-amida del ácido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fen¡l)-am¡da del ácido 6-(6-amino-pir¡midin-4-iloxi)-naftalen-1 -carbo ílico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido (-)-5-((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-o']-p¡rimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(1 -metil-ciclopropil)-2/-/-p¡razol-3-il]-am¡da del ácido 5-(5,6,7, 8-tetrahidro-pir¡do-[3,4-d]-p¡rimid¡n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico 1 - (2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-quinolin-4-il)-oxi)-fenil)-3-(5-metil-¡soxazol-3-il)-urea (tivozanib); y (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pi rim id i n-4-¡lox¡)-naftalen-1 -carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

En el método o uso de cualquiera del primero, segundo, tercero, cuarto, quinto o sexto aspecto de la invención, la enfermedad vascular ocular es degeneración macular relacionada con el envejecimiento, oclusión de la vena de la retina, retinopatía diabética, edema macular, o edema macular diabético.

En el método o uso de cualquiera del primero, segundo, tercero, cuarto, quinto, o sexto aspecto de la invención, las dosis secuenciales se administran cada 6, 7, 8, o 9 días. En ciertas modalidades, las dosis secuenciales se administran cada 7 días.

En el método o uso de cualquiera del primero, segundo, tercero, cuarto, quinto, o sexto aspecto de la invención, el paciente es un ser humano.

Ciertos compuestos que pueden ser adecuados para su uso en los métodos de la invención incluyen los compuestos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO2010/ 066684 y WO2006/059234, cada una de los cuales se incorpora a la presente como referencia. Ciertos compuestos preferidos de las solicitudes '684 y '234 que son eficaces en la terapia de una vez por semana, incluyen los compuestos de los Ejemplos 54-B, 54-Q, 57-S, 135-A, 137-N, y 137-0 de la Publicación Internacional Número WO2010/066684 y los compuestos de los Ejemplos 26 y 52 de la Publicación Internacional Número WO2006/059234. Ciertos otros compuestos que son adecuados para su uso en los métodos de la invención de dosificación una vez por semana incluyen pazopanib (Publicación Internacional Número WO2007/064753), tívozanib (Publicación Internacional Número WO2002/088110). En ciertas modalidades, el inhibidor de VEGF-R2 se selecciona a partir de [5-(1 -metil-cicloprop¡l)-2/-/-pirazol-3-¡l]-amida del ácido 5-((S)-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico (es decir, Ejemplo 54-B de la Publicación Internacional Número WO 2010/066684), pazopanib, y tivozanib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas modalidades, el inhibidor de VEGF-R2 es la [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-p¡rido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o el inhibidor de VEGF-R2 es la 1 -(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-quinolin-4-il)-oxi)-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o el inhibidor de VEGF-R2 es la 5-[[4-[(2,3-d¡met¡l-2H-indazol-6-il)-metil -a mino]-2-pírim¡dinil]-amin o] -2-met¡ l-benzol -sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable.

La [5-(1-metil-ciclopropil)-2 --pirazol-3-il]-amida del ácido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico y la 1 -(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-quinolin-4-il)-oxí)-fenil)-3-(5-metil-¡soxazol-3-il)-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable, son particularmente adecuadas para su uso en los métodos y usos de la invención.

Las dosificaciones orales periódicas de los inhibidores de VEGF-R2, en donde la periodicidad de dosificación es menor que diariamente, por ejemplo, una dosificación una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada 6 días, una dosificación semanalmente, o una dosificación bisemanalmente, proporcionan eficacia contra las enfermedades vasculares oculares, incluyendo la degeneración macular relacionada con el envejecimiento, pero reducen la exposición sistémica, por ejemplo, en plasma, del compuesto, en comparación con la administración diaria. Aunque no se desea estar limitado por la teoría, se espera que la exposición sistémica reducida reduzca los efectos secundarios sistémicos asociados con la administración oral del inhibidor de VEGF-R2. Por ejemplo, el Compuesto 2 dosificado cada 6 o 7 días tiene un perfil de seguridad mejorado en comparación con el Compuesto 2 administrado mediante la dosificación diariamente, la dosificación cada 2 días, o la dosificación cada 4 días. Véanse los Ejemplos 6 a 9 más adelante.

La invención también incluye métodos para tratar o prevenir la enfermedad vascular ocular en un paciente, los cuales comprenden administrar una dosis semanalmente de un inhibidor de VEGF-R2, en donde la dosis semanal es de entre aproximadamente 0.1 miligramo y aproximadamente 800 miligramos, o más preferiblemente de 0.5 a 500 miligramos. La dosificación semanal preferida variará dependiendo del inhibidor de VEGF-R2 específico administrado y de la talla del paciente. En ciertas modalidades, una dosis humana semanal eficaz de pazopanib es de entre aproximadamente 5 miligramos y aproximadamente 800 miligramos, o preferiblemente de entre aproximadamente 30 miligramos y aproximadamente 400 miligramos, y de tivozanib es de entre aproximadamente 0.1 miligramo y aproximadamente 5 miligramos, o preferiblemente de entre aproximadamente 0.5 miligramos y aproximadamente 2 miligramos. En otras modalidades, una dosis humana semanal eficaz de la [5-(1 -metil-ciclopropil)-2/-/-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico o de la [5-(1 -metil-ciclopropil)-2/--pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico es de entre aproximadamente 30 miligramos y aproximadamente 300 miligramos, o preferiblemente de entre aproximadamente 50 miligramos y aproximadamente 200 miligramos. En otras modalidades, una dosis humana semanal eficaz de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico, o de la (1 -metil-5-tr¡fluoro-met¡l-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-metil-amino-metil-pirimidin-4-iloxi)-indol- -carboxílico, o de la (5-ciclopropil-1 -metil-1 /-/-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-(6-meti l-a mino-metil-pirimid i n-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico, es de entre aproximadamente 5 miligramos y aproximadamente 100 miligramos. En otras modalidades, una dosis humana semanal eficaz de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico, o de la (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 5-(6,7-dihidro-5-/-pirrolo-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico, es de entre aproximadamente 1 miligramo y aproximadamente 50 miligramos. En otras modalidades, una dosis humana semanal eficaz de la (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido (-)-5-((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3, 4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico es de entre 0.1 miligramo y aproximadamente 5 miligramos.

"Enfermedad vascular ocular", como se usa el término en la presente, pretende referirse a una enfermedad ocular de la coroides, esclerótica, retina o tejido relacionado que incluya vasos sanguíneos o linfáticos anormales o excesivos. Ciertas enfermedades vasculares oculares que pueden ser tratadas o prevenidas mediante los métodos de la invención incluyen la degeneración macular neovascular y seca relacionada con el envejecimiento, atrofia geográfica, retinopatía serosa central, edema macular quistoide, retinopatía diabética, retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, rubeosis del iris, retinopatía de prematuridad , oclusión central o ramificada de las venas de la retina, neo-vascularización/edema de retina inflamatorio/infeccioso (por ejemplo, uveítis posterior, sarcoidosis, toxoplasmosis, histoplasmosis, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, coroiditis multifocal, uveítis crónica, tuberculosis, sífilis, coroidopatía interna puntiforme y multifocal), retinoblastoma, melanoma, tumores oculares, desprendimiento de retina, neo-vascularización miópica, estrías agioides, enfermedad de Eales, enfermedad de Coats, distrofia del fondo de ojo de Sorsby, retinopatía isquémica (oclusión de la arteria de la retina, de Takayasu, oclusión de la arteria carótida), y ruptura coroidea. En ciertas modalidades, los métodos terapéuticos son adecuados para el tratamiento de la degeneración macular húmeda y seca relacionada con el envejecimiento, retinopatía diabética, edema macular diabético, oclusión central de la vena de la retina, y oclusión ramificada de la vena de la retina.

En ciertos aspectos, los métodos de tratamiento también son adecuados para usarse en el tratamiento o en la prevención de melanoma.

Como se usa en la presente, el término "copa ocular posterior" se refiere al complejo de epitelio del pigmento de retina, coroides y esclerótica.

Como se usa en la presente, el término "dosis equivalente" se refiere a una dosis en una rata que se correlaciona con una dosis similarmente efectiva en un paciente o sujeto, por ejemplo, una dosis similarmente efectiva en un ser humano. Por ejemplo, una dosis equivalente humana se puede correlacionar entre la rata y el ser humano basándose en estimaciones del área superficial corporal o en otros factores en escala. En un ejemplo no limitante, una dosis de 10 miligramos/kilogramo administrada oralmente en una rata se proyecta para correlacionarla con una dosis de 100 miligramos para un ser humano de 70 kilogramos. Las correlaciones de dosis final entre las especies de rata y el sujeto (es decir, el ser humano) pueden depender de varias propiedades biológicas, las cuales incluyen las propiedades farmacocinéticas, el metabolismo, la disponibilidad biológica, y similares, que son muy conocidas en la técnica.

Como se usa en la presente, los términos "sal" o "sales" se refiere a una sal de adición de ácido o a una sal de adición de base de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular las "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la efectividad y las propiedades biológicas de los compuestos de esta invención y que, típicamente no son biológicamente o de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o de bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a los mismos.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y con ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etan-disulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato , oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato .

Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.

Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares.

Como se usa en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos), agentes isotónicos, agentes que retardan la absorción, sales, conservadores, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como sería conocido por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, ack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una enzima o de una actividad de proteína, o mejorar los síntomas, aliviar los padecimientos, frenar o retardar el avance de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etcétera. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) cuando menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar un padecimiento, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por el VEGF-R2, o (ii) asociada con la actividad del VEGF-R2, o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anormal) del VEGF-R2; o (2) reducir o inhibir la actividad del VEGF-R2; o (3) reducir o inhibir la expresión del VEGF-R2. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para cuando menos reducir o inhibir parcialmente la actividad del VEGF-R2; o para cuando menos parcialmente reducir o inhibir la expresión del VEGF-R2. El significado del término "una cantidad terapéuticamente efectiva", como se ilustra en la modalidad anterior para el VEGF-R2, también se aplica por los mismos medios a cualquier otra proteína/péptido/ enzima relevante, tales como el VEGF-R2, u otros VEGF-R2, y sim ¡lares.

Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, a seres humanos, machos o hembras), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.

Como se usa en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de un padecimiento, síntoma, o trastorno, o enfermedad, o una disminución significativa en la actividad básica de una actividad o proceso biológico.

Como se usa en la presente, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren a aliviar o mejorar cuando menos un parámetro físico incluyendo aquéllos que puedan no ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el brote o desarrollo o avance de la enfermedad o del trastorno.

Como se usa en la presente, un sujeto está "en necesidad de" un tratamiento, si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente, o en calidad de vida, con este tratamiento.

Como se usa en la presente, los términos "un", "una", "el", "la" y términos similares usados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se considerará que cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la administración oral. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden configurar en una forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes, o agentes reguladores, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores del pH, etcétera.

Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietileng I ico I ; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las tabletas se pueden recubrir con película o con cubierta entérica de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas son no cubiertas o cubiertas mediante las técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y por lo mismo, proporcionan una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se pueden emplear materiales que retarden la duración, tales como el mono-estearato de glicerilo o el di-estearato de glicerilo. Las formulaciones para el uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.

La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede estimar mediante los siguientes métodos in vitro e in vivo.

La siguiente es una descripción a manera de ejemplo solamente.

Ejemplo 1: Modelo de Neo-vascularización Coroidea (CNV) inducida por láser en rata; Administración diaria A Ratas Brown Norway de tres meses de edad se les administró placebo o el agente activo de la Tabla 1 en la concentración de dosificación y formulación especificadas en la Tabla 2 más adelante, aproximadamente una hora antes de la aplicación del láser. Se dilataron los ojos de las ratas con una gota de fenilefrina y ciclopentolato (Altaire Pharmaceuticals inc. ApueboQue, NY y Akorn Inc. Lake Forest, IL) y luego se inmovilizaron. Cada ojo recibió cuatro quemaduras de láser de 2 a 3 diámetros de disco del nervio óptico con un dispositivo de láser Oculight GLx de 532 nanómetros (Iridex). Cada grupo de estudio tenía 10 ratas, 20 ojos, y 80 puntos de datos. Una fotocoagulación exitosa con láser indujo una burbuja de vaporización.

Después del ataque con láser, se administró a las ratas placebo o los compuestos de la Tabla 1 en la concentración de dosificación y formulación especificadas en la Tabla 2 diariamente desde el día 1 hasta el día 11 o 12. Inmediatamente antes de recolectar los ojos, se inyectó a los roedores intravenosamente un marcador vascular de iso-tiocianato de fluoresceína (FITC) dextrano de 2,000 kd. Se recolectaron los tejidos aproximadamente 24 horas después de que se administró la dosis.

Se fijaron los ojos con para-formaldehído al 4 por ciento y los complejos de epitelio de pigmento de retina (RPE)/coroides/ esclerótica se disecaron y se colocaron sobre portaobjetos de microscopio. Se capturaron imágenes fluorescentes de cada lesión de neo-vascularización coroidea (CNV) y se cuantificaron las áreas con lesión sobre datos enmascarados usando el software Axiovision (Versión 4.5 Zeiss). Se analizaron las diferencias inter-grupo mediante un análisis de varianza de un solo sentido (ANOVA) con un análisis post-hoc de Neuman-Keuls (Prism versión 4.02 por GrafPad Software, Inc. La Jolla CA). En la presente se define la eficacia como la reducción en el porcentaje en el área de neo-vascularización coroidea (CNV) después del tratamiento en comparación con el placebo.

La Figura 1 es una gráfica de la proporción ED5o/ED90 de la administración diaria del Compuesto 2 en el modelo de rata del Ejemplo 1. El Compuesto 2 exhibe una inhibición dependiente de la dosis con la dosificación diaria. En un régimen de dosificación diaria, la ED50 para el Compuesto 2 fue de 3.3 miligramos/kilogramo y la ED90 fue de 13.0 miligramos/kilogramo. ED50 significa que el área de neo-vascularización coroidea (CNV) es el 50 por ciento más pequeña que el área de neo-vascularización coroidea (CNV) en los controles tratados con vehículo, e igualmente ED90 es el 90 por ciento más pequeña. N se refiere al número de estudios de neo-vascularización coroidea (CNV) en las ratas individuales que se completaron para una dosis particular del Compuesto 2. Cada grupo consistió en 10 ratas, 4 quemaduras de láser/ojo, y 80 puntos de datos/grupo. La duración del ensayo fue de 1 o 12 días después del láser (1 miligramo/kilogramo n = 2, 3 miligramos/kilogramo n = 5, 10 miligramos/kilogramo n = 7, 30 miligramos/kilogramo n = 1). agua.

B = 10 por ciento de etanol, 90 por ciento de PEG400.

La eficacia se mide como la reducción porcentual en el área de neo-vascularización coroidea (CNV) en los animales tratados con el compuesto en comparación con el control de vehículo.

Ejemplo 2: Modelo de neo-vascularización coroidea (CNV) inducida por láser en rata; Administración cada 2, 4 o 6 días A Ratas Brown Norway de tres meses de edad se les administró placebo o una suspensión de ya sea 3 o 10 miligramos/kilogramo del Compuesto 2 en metil-celulosa al 0.5 por ciento y Tween 80 al 0.1 por ciento en agua, aproximadamente una hora antes de la aplicación del láser. Se dilataron los ojos de las ratas con una gota de fenilefrina y ciclopentolato (Altaire Pharmaceuticals inc. Apuebogue, NY y Akorn Inc. Lake Forest, IL) y luego se inmovilizaron. Cada ojo recibió cuatro quemaduras de láser de 2 a 3 diámetros de disco del nervio óptico con un dispositivo de láser Oculight GLx de 532 nanómetros (Iridex). Una fotocoagulación exitosa con láser indujo una burbuja de vaporización. Cada grupo de estudio tenía 10 ratas, 20 ojos y 80 puntos de datos.

Después del ataque con láser, se administró a las ratas el placebo o 3 o 10 miligramos/kilogramo del Compuesto 2 una vez cada 2 días, cada 4 días, o cada 6 días. Inmediatamente antes de recolectar los ojos, se inyectó intravenosamente a los roedores un marcador vascular de iso-tiocianato de fluoresceína (FITC) dextrano 2,000 kd. Se recolectaron los tejidos aproximadamente 24 horas después de que se administró la última dosis. Cuando se dosificaron cada dos días, terminaron los estudios en el día 11 después del láser. Cuando se dosificaron cada cuatro o seis días, terminaron los estudios en el día 13 después del láser Se fijaron los ojos con para-formaldehído al 4 por ciento y los complejos de epitelio de pigmento de retina (RPE)/coroides/ esclerótica se disecaron y se colocaron sobre portaobjetos de microscopio. Se capturaron imágenes fluorescentes de cada lesión de neo-vascularización coroidea (CNV) y se cuantificaron las áreas con lesión sobre datos enmascarados usando el software Axiovision (Versión 4.5 Zeiss). Se analizaron las diferencias inter-grupo mediante un análisis de varianza de un solo sentido (ANOVA) con un análisis post-hoc de Neuman-Keuls (Prism versión 4.02 por GrafPad Software, Inc. La J olla CA).

En la presente se define la eficacia como la reducción en el porcentaje en el área de neo-vascularización coroidea (CNV) después del tratamiento en comparación con el placebo.

Ejemplo 3: Modelo de Neo-vascularización Coroidea (CNV) inducida por láser en rata; Administración semanal A Ratas Brown Norway de tres meses de edad se les administró placebo o el agente activo de la Tabla 1 en la concentración de dosificación y formulación especificadas en la Tabla 2 anterior, aproximadamente una hora antes de la aplicación del láser. Se dilataron los ojos de las ratas con una gota de fenilefrina y ciclopentolato (Altaire Pharmaceuticals inc. ApuebOQue, NY y Akorn Inc. Lake Forest, IL) y luego se inmovilizaron. Cada ojo recibió cuatro quemaduras de láser de 2 a 3 diámetros de disco del nervio óptico con un láser Oculight GLx de 532 nanómetros (Iridex). Cada grupo de estudio tenía 10 ratas, 20 ojos y 80 puntos de datos. Una fotocoagulación exitosa con láser indujo una burbuja de vaporización.

Después del ataque con láser, se administraron a las ratas los compuestos de la Tabla 1 formulados como se especifica en la Tabla 2, o placebo, en los días 6 y 13. Inmediatamente antes de recolectar los ojos, se inyectó a los roedores intravenosamente un marcador vascular de iso-tiocianato de fluoresceína (FITC) dextrano 2,000 kd. Se recolectaron los tejidos aproximadamente 24 horas después de que se administró la última dosis.

Se fijaron los ojos con para-formaldehído al 4 por ciento y los complejos de epitelio de pigmento de retina (R PE)/coroides/ esclerótica se disecaron y se colocaron sobre portaobjetos de microscopio. Se capturaron imágenes fluorescentes de cada lesión de neo-vascularización coroidea (CNV) y se cuantificaron las áreas con lesión sobre datos enmascarados usando el software Axiovision (Versión 4.5 Zeiss). Se analizaron las diferencias inter-grupo mediante un análisis de varianza de un solo sentido (ANOVA) con un análisis post-hoc de Neuman-Keuls (Prism versión 4.02 por GrafPad Software, Inc. La Jolla CA). En la presente se define la eficacia como la reducción en el porcentaje en el área de neo-vascularización coroidea (CNV) después del tratamiento en comparación con el placebo.

La Figura 2 es un diagrama de barras de la inhibición de dos dosis del compuesto 2 administrado a diferentes intervalos de dosificación a ratas en el modelo de neo-vascularización coroidea (CNV) de los Ejemplos 1, 2, y 3. Se observó una confianza estadística de p<0.001 contra el vehículo para todos los regímenes de dosificación de 10 miligramos/kilogramo y 3 miligramos/kilogramo dosificados diariamente y cada 2 días. No se observó diferencia estadísticamente significativa para la dosis de 3 miligramos/kilogramo administrada cada 4, 6, o 7 días en comparación con el vehículo.

El Compuesto 2 administrado en 10 miligramos/kilogramo cada 2 días, 4 días, 6 días, produjo una eficacia equivalente a la dosificación diaria en el modelo de neo-vascularización coroidea (CNV) de rata de los Ejemplos 1 y 2. La administración diaria del Compuesto 2 proporciona una eficacia ligeramente más baja en comparación con la administración diaria de la dosis de 10 miligramos/kilogramo.

Se realizaron estudios para ver si una dosis menor que la dosificación diaria con el Compuesto 2 tendría eficacia. La Figura 2 es un diagrama de barras que resume los resultados de eficacia para la administración de 3 miligramos/kilogramo o de 10 miligramos/ kilogramo del Compuesto 2 en los modelos de neo-vascularización coroidea (CNV) de láser en rata de los Ejemplos 1, 2, y 3. El Compuesto 2 se dosificó diariamente o cada 2, 4, 6 y 7 días en 3 y 10 miligramos/kilogramo en el modelo de neo-vascularización coroidea (CNV) de láser en rata. En cada estudio, se dio la dosis final 24 horas antes de la recolección del tejido. La duración del estudio fue de 11 a 14 días, y se especifica en los Ejemplos 1 a 3. Se observó una confianza estadística de p<0.001 contra el vehículo para todos los regímenes de dosificación de 10 miligramos/kilogramo y de 3 miligramos/kilogramo dosificados diariamente y cada 2 días. Se observó una confianza estadística de p> 0.05 contra el vehículo para 3 miligramos/kilogramo dosificados cada 4, 6 y 7 días.

Todos los compuestos probados en los Ejemplos 1 y 3 exhiben alguna eficacia cuando se dosifican semanalmente, comparándose con diariamente. Los Compuestos 1, 2, 3, y 6 exhiben el mayor nivel de eficacia en periodos de tiempo prolongados entre la administración secuencial del compuesto. Los Compuestos 8, 9 y 10 exhibieron la menor eficacia cuando se administraron en un régimen de dosificación semanal.

Ejemplo 4: Modelo de neo-vascularización coroidea (CNV) inducida por láser en rata; Administración de una sola dosis A Ratas Brown Norway de tres meses de edad se les aplicó láser y no se trataron inicialmente con placebo o con el agente activo. Se dilataron los ojos de las ratas con una gota de fenilefrina y ciclopentolato (Altaire Pharmaceuticals inc. Agueboaue, NY y Akorn Inc. Lake Forest, IL) y luego se inmovilizaron. Cada ojo recibió cuatro quemaduras de láser de 2 a 3 diámetros de disco del nervio óptico con un láser Oculight GLx de 532 nanómetros (Iridex). Cada grupo de estudio tenía 10 ratas, 20 ojos y 80 puntos de datos. Una fotocoagulación exitosa con láser indujo una burbuja de vaporización.

En ya sea el día 13 o bien el día 21 después del ataque con láser, se administró a las ratas placebo o una suspensión de 10 miligramos/kilogramo del Compuesto 2 en metil-celulosa al 0.5 por ciento y en Tween 80 al 0.5 por ciento y al 0.1 por ciento en agua. Inmediatamente antes de recolectar los ojos, se inyectó a los roedores intravenosamente un marcador vascular de iso-tiocianato de fluoresceína (FITC) dextrano 2,000 kd. Se recolectaron los tejidos aproximadamente 24 horas después de que se administró la dosis única. Es decir, los estudios se terminaron ya sea en el día 14 o bien en el día 22 después del láser.

Se fijaron los ojos con para-formaldehído al 4 por ciento y los complejos de epitelio de pigmento de retina (R PE)/coroides/ esclerótica se disecaron y se colocaron sobre portaobjetos de microscopio. Se capturaron imágenes fluorescentes de cada lesión de neo-vascularización coroidea (CNV) y se cuantificaron las áreas con lesión sobre datos enmascarados usando el software Axiovision (Versión 4.5 Zeiss). Se analizaron las diferencias inter-grupo mediante un análisis de varianza de un solo sentido (ANOVA) con un análisis post-hoc de Neuman-Keuls (Prism versión 4.02 por GrafPad Software, Inc. La J olla CA). En la presente se define la eficacia como la reducción en el porcentaje en el área de neo-vascularización coroidea (CNV) después del tratamiento en comparación con el placebo.

Se administró el Compuesto 2 o el placebo como una sola dosis oral ya sea en el día 13 o bien el día 21 después del láser. Se midió el área de neo-vascularización coroidea (CNV) en el día 14 y en el día 22 en los dos experimentos. Se inhibió la neo-vascularización coroidea (CNV) en un 49 por ciento (una sola dosis en el día 13) y en un 43 por ciento (una sola dosis en el día 21), respectivamente, comparándose con las ratas a las que se administró placebo, (p < 0.001 contra el vehículo).

Ejemplo 5: Farmacocinética (PK) ocular en Ratas Brown Norway después de la administración de una sola dosis oral A Ratas Brown Norway de tres meses de edad se les administró oralmente un agente activo de la Tabla 1 en la concentración de dosificación y formulación especificadas en la Tabla 3 que se encuentra más adelante. Se recolectaron los tejidos oculares y el plasma de 2 ratas por cada agente activo a las 6, 24, 48, 72, 96, 120 y 144 horas después de la dosificación. Los tejidos oculares recolectados fueron la retina y la copa ocular posterior. En cada punto del tiempo se midieron los niveles de fármaco en 4 retinas individuales, 4 copas oculares posteriores individuales, y 2 muestras de plasma individuales.

Se homogeneizaron los tejidos oculares, y se precipitaron las proteínas en plasma, y se analizó la concentración del fármaco mediante LC-MS/MS. En la Tabla 4 se enlistan las exposiciones en la retina, la copa ocular posterior (PEC) y el plasma para los Compuestos 1, 2, 6 y 9 como las mediciones del área bajo la curva (AUC).

A = Metil-celulosa al 0.5 por ciento, Tween 80 al 0.1 por ciento, en agua.

B = 10 por ciento de etanol, 90 por ciento de PEG400.

La Figura 4 es una gráfica de concentraciones del Compuesto 2 en la copa ocular posterior, retina y plasma. El Compuesto 2 mantuvo sustancialmente constante su concentración en los tejidos oculares (por ejemplo, retina y copa ocular posterior (PEC)) durante 7 días, pero se eliminó relativamente rápidamente del plasma. El Compuesto 2 tiene la proporción más alta de exposición de retina contra el plasma de estos cuatro compuestos. El perfil farmacocinético del Compuesto 2 proporciona fármaco libre en los tejidos oculares para sostener la eficacia farmacológica durante cuando menos 7 días. Se espera que la eliminación rápida del Compuesto 2 del plasma minimice los efectos sistémicos secundarios indeseables asociados con la inhibición del VEGF-R2. Aunque no se desea estar limitado por la teoría, se cree que la bifurcación de la exposición sistémica (por ejemplo, en plasma) de la exposición local ocular proporciona una eficacia local sostenida en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares, al mismo tiempo que minimiza el riesgo de efectos secundarios sistémicos debidos a la concentración sistémica reducida del Compuesto 2.

La Figura 3 es una gráfica de concentraciones del Compuesto 1 en la copa ocular posterior, retina y plasma. El Compuesto 1 proporciona una exposición ocular sostenida en los tejidos de la copa ocular posterior durante cuando menos una semana. Sin embargo, el Compuesto 1 también exhibe una exposición aumentada en plasma durante el transcurso de toda la semana después de la administración.

La Figura 5 es una gráfica de concentraciones del Compuesto 6 en la copa ocular posterior, retina y plasma. El Compuesto 6 tiene el perfil ocular más similar al Compuesto 2. Sin embargo, el Compuesto 6 exhibe una proporción menor de exposición de retina contra el plasma que el Compuesto 2. En 0.3 miligramos/kilogramo, el Compuesto 6 pierde el 39 por ciento de eficacia en la dosificación semanal comparándose con la dosificación diaria. En cambio, el Compuesto 2 pierde el 16 por ciento de eficacia en la dosificación semanal comparándose con la dosificación diaria en 10 miligramos/ kilogramo. Véase la Tabla 2.

La Figura 6 es una gráfica de concentraciones del Compuesto 9 en la copa ocular posterior, retina y plasma. Las concentraciones en la copa ocular posterior, retina y plasma del Compuesto 9 son sustancialmente similares en cada punto del tiempo de muestreo. Aunque no se desea estar limitado por la teoría, se cree que la ausencia de eficacia cuando se administra el Compuesto 9 en un régimen de dosificación de una vez a la semana es causada por las exposiciones similares en plasma y ocular, y por la disminución continua en la exposición ocular durante el transcurso de la semana.

Ejemplos 6 a 8. Estudios histopatológicos en Ratas Brown Norway dosificadas oralmente con el Compuesto 2 El Compuesto 2 o el vehículo se dosificó oralmente como una suspensión en metil-celulosa al 0.5 por ciento y Tween 80 al 0.1 por ciento a Ratas Brown Norway en dosis que varían de 3 a 30 miligramos/kilogramo. En un régimen de dosificación, se dieron diariamente dosis de 3, 10, y 30 miligramos/kilogramo durante 14 días. Los animales de este grupo no recibieron una inyección terminal intravenosa de marcador vascular de iso-tiocianato de fluoresceína (FITC) dextrano.

En los otros regímenes de dosificación, es decir, la dosificación cada 2, 4, o 6 días, las ratas tuvieron neo-vascularización coroidea (CNV) inducida por láser como se describe en el Ejemplo 2. Se realizaron necropsias limitadas así como análisis de neo-vascularización coroidea (CNV) en las mismas ratas individuales. Comenzando en el día 0 (día de la aplicación del láser como se describió anteriormente) se dosificaron 10 miligramos/kilogramo del Compuesto 2 cada 2 días durante 11 días, cada 4 días durante 13 días, o cada 6 días durante 13 días (resumidos en la Tabla 5). El vehículo se dosificó en los días en los que no se dosificó el Compuesto 2. A la terminación del estudio, los animales recibieron una inyección intravenosa de 500 microlitros de FITC-dextrano 2,000kd disuelto en suero regulado con fosfato (PBS) (12.5 miligramos/mililitro) aproximadamente 10 minutos antes de la eutanasia. La inyección se dio a las ratas para permitir la valoración del área de vasculatura de la neo-vascularización coroidea (CNV) como se describió.

Se realizó una necropsia limitada en 5 a 6 ratas/grupo de cada uno de estos estudios. Se recolectaron los ríñones, corazón, cerebro, tracto gastrointestinal (estómago, duodeno, yeyuno, íleo, ciego, colon, y recto), páncreas, y ganglios linfáticos mesentéricos de cada animal. Los tejidos se fijaron en formalina regulada al 10 por ciento y se procesaron por rutina en portaobjetos de microscopio. Todos los tejidos se examinaron en el microscopio.

El número indica la dosis en miligramos/kilogramo que se dio a cada grupo de ratas. "Veh" indica que se administró el vehículo oralmente en ese día. "Rec" indica que se recolectaron las muestras de las ratas. El superíndice (a) se refiere al Ejemplo 6, el superíndice ( ) se refiere al Ejemplo 7, y el superíndice (c) se refiere al Ejemplo 8.

Ejemplo 6. Hallazgos histopatológicos en Ratas Brown Norway dando el Compuesto 2 diariamente durante 14 días A Ratas Brown Norway se les administró diariamente una dosis de 3, 10 o 30 miligramos/kilogramo durante 14 días de acuerdo con el programa (a) de Tabla 5. Se presentaron cambios relacionados con el artículo de prueba en el páncreas en dosis = 3 miligramos/ kilogramo/día, y en riñon y plexo coroideo de cerebro en dosis = 10 miligramos/kilogramo/día. En el riñon, se presentó glomerulopatía relacionada con el artículo de prueba en dosis > 10 miligramos/ kilogramo/día, mientras que en 30 miligramos/kilogramo/día, se presentó aumento de gravedad de basofilia tubular e infiltrados inflamatorios. Se presentó necrosis de célula única del páncreas exocrino (células acinares y células ductales ocasionales) en dosis = 3 miligramos/kilogramo/día. En el cerebro, se presentaron hialinización/edema del intersticio del plexo coroideo y desechos celulares que afectan a pequeñas arterias/arteriolas en dosis = 10 miligramos/kilogramo/día. Los cambios pancreáticos adicionales incluyeron atrofia de células acinares y gránulos cimógenos disminuidos en dosis > 10 miligramos/kilogramo/día.

Ejemplo 7. Hallazgos histopatológicos en Ratas Brown Norway dosificadas con el Compuesto 2 cada 2 días durante 11 días A Ratas Brown Norway se les administró diariamente una dosis de 10 miligramos/kilogramo durante 11 días de acuerdo con el programa ( ) de la Tabla 5. Los cambios relacionados con el artículo de prueba en el grupo de dosificación cada 2 días incluyeron infiltrados inflamatorios mínimos que se asociaron con las arteriolas del plexo coroideo. En el riñon se presentó glomerulopatía mínima a ligera. Adicionalmente, se presentó una gravedad aumentada de basofilia tubular en comparación con los controles, y también aumentó la incidencia de infiltrados celulares inflamatorios. En el páncreas, fue evidente la necrosis de célula única acinar pancreática y de células ductales ocasionales.

Ejemplo 8. Hallazgos histopatológicos en Ratas Brown Norway dosificadas con el Compuesto 2 cada 4 o 6 días durante 13 días A Ratas Brown Norway se les administró diariamente una dosis de 10 miligramos/kilogramo durante 13 días de acuerdo con el programa (c) de la Tabla 5. Los cambios relacionados con el artículo de prueba en la dosificación del grupo de estudio de cada 4 días incluyeron de glomerulopatía mínima a leve, cambios mínimos del plexo coroideo (desechos celulares y/o hialinización/edema), y/o apoptosis mínima del páncreas exocrino. Adicionalmente, un solo animal en el grupo de 10 miligramos/kilogramo cada 4 días tuvo edema del intestino grueso que se caracterizó por la expansión de la lámina propia, difusamente, en una distribución circunferencial. Otro animal en el grupo de 10 miligramos/kilogramo cada 4 días tuvo un área focal de hemorragia e inflamación en los músculos del recto que se consideró deberse al artículo de prueba.

Bajo las condiciones del estudio, los animales dosificados con 10 miligramos/kilogramo cada 6 días no tuvieron cambios relacionados con el artículo de prueba.

Ejemplo 9. Hallazgos histopatológicos en Ratas Brown Norway dosificados con el Compuesto 2 semanalmente durante 4 semanas El Compuesto 2 o el vehículo se dosificó oralmente como una suspensión en metil-celulosa al 0.5 por ciento y Tween 80 al 0.1 por ciento a ratas normales Brown Norway en dosis que varían de 3 a 30 miligramos/kilogramo/semana (dosis dadas en los días 1, 8, 15, 22 y 29, n = 5 ratas/grupo, los detalles se señalan en la Tabla 6).

X indica el día en que se administró esa dosis Al finalizar el estudio, se realizó una necropsia completa y se examinó una lista selecta de tejidos y órganos para los grupos de control y de los dosificados con 30 miligramos/kilogramo. Se examinaron las lesiones grandes y los tejidos objetivo potenciales (incluyendo riñon, cerebro, corazón y páncreas) de todos los animales. No se presentaron cambios microscópicos relacionados con los artículos de prueba.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar a un paciente que padezca o que sea susceptible a una enfermedad vascular oftálmica, el cual comprende administrar al paciente que necesite este tratamiento, una pluralidad de dosis de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) se administran dosis secuenciales cuando menos cada 5 días; y (b) el inhibidor de VEGF-R2, cuando se administra a una rata en una dosis equivalente en un modelo de neo-vascularización inducido por láser de acuerdo con la frecuencia de dosificación proporcionada en la cláusula (a), reduce el área de neo-vascularización en cuando menos aproximadamente el 40 por ciento en relación con el control de placebo, y proporciona una concentración en plasma en la rata de aproximadamente 10 nM o menos a las 72 horas después de la administración de la dosis.

2. Un método para tratar a un paciente que padezca o que sea susceptible a una enfermedad vascular oftálmica, el cual comprende administrar al paciente que necesite este tratamiento, una pluralidad de dosis de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) se administran dosis secuenciales cuando menos cada 5 días; y (b) el inhibidor de VEGF-R2, cuando se administra a una rata en una dosis equivalente en un modelo de neo-vascularización inducida por láser de acuerdo con la frecuencia de dosificación proporcionada en la cláusula (a), reduce el área de neo-vascularización en cuando menos aproximadamente el 40 por ciento en relación con el control de placebo, y proporciona una exposición en la copa ocular posterior en la rata cuando menos cinco veces mayor que la exposición en el plasma, cuando se mide de 1 a 5 días después de la administración de la dosis.

3. Un método para tratar a un paciente que padezca o que sea susceptible a una enfermedad vascular oftálmica, el cual comprende administrar al paciente que necesite este tratamiento, una pluralidad de dosis de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se administran dosis secuenciales cuando menos cada cinco días, y en donde el inhibidor de VEGF-R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-metil-amino]-2-pirimidinil]-amino]-2-metil-benzol-sulfonamida, [5-(1 -metil-ciclopropil)-2/--pirazol-3-il]-amida del ácido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoro-met¡l-fenil)-amida del ácido 6-(6-amino- pi rim id in-4-¡loxi)-naf ta len-1 -carboxílico; (5-cicloprop¡l-isoxazol-3-il)-amida del ácido (-)-5-((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirim¡din-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(1-metil-ciclopropM)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5- (5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-c/]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; 1-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-quinolin-4-il)-oxi)-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-urea; y (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-met¡l-pi rim id i n-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad es degeneración macular relacionada con el envejecimiento, oclusión de la vena de la retina, retinopatía diabética, edema macular, o edema macular diabético.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde se administran dosis secuenciales cada 6, 7, 8 o 9 días.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se administran dosis secuenciales cada 7 días.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el inhibidor de VEGF-R2 es la [5-( 1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirído-[3,4-c/]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el inhibidor de VEGF-R2 es la 1 -(2-cloro-4-((6,7-dimetox¡-quinolin-4-il)-oxi)-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el inhibidor de VEGF-R2 es la 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-metilamino]-2-pirimidinil]-amino]-2-metil-benzol-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el paciente es un ser humano.

11. El uso de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento farmacéutico oral para usarse en el tratamiento de una enfermedad vascular oftálmica, en donde el medicamento es adecuado para su uso en regímenes de dosificación en los que: (a) se administran dosis secuenciales cuando menos cada 5 días; y (b) el inhibidor de VEGF-R2, cuando se administra a una rata en una dosis equivalente en un modelo de neo-vascularización inducido por láser de acuerdo con la frecuencia de dosificación proporcionada en la cláusula (a), reduce el área de neo-vascularización en cuando menos aproximadamente el 40 por ciento en relación con el control de placebo, y proporciona una concentración en plasma en la rata de aproximadamente 10 nM o menos a las 72 horas después de la administración de la dosis.

12. El uso de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento farmacéutico oral para usarse en el tratamiento de una enfermedad vascular oftálmica, en donde el medicamento es adecuado para su uso en regímenes de dosificación en los que: (a) se administran dosis secuenciales cuando menos cada 5 días: y (b) el inhibidor de VEGF-R2, cuando se administra en una dosis equivalente a una rata en un modelo de neo-vascularización inducida por láser de acuerdo con la frecuencia de dosificación proporcionada en la cláusula (a), reduce el área de neo-vascularización en cuando menos aproximadamente el 40 por ciento en relación con el control de placebo, y proporciona una exposición en la copa ocular posterior en la rata cuando menos cinco veces mayor que la exposición en el plasma, cuando se mide de 1 a 5 días después de la administración de la dosis.

13. El uso de un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGF-R2) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento farmacéutico oral para usarse en el tratamiento de una enfermedad vascular oftálmica, en donde el medicamento es adecuado para su uso en regímenes de dosificación en los cuales se administran dosis secuenciales cuando menos cada 5 días, y en donde el inhibidor de VEGF-R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-metil-amino]-2-p¡rimidinil]-amino]-2-met¡l-benzol-sulfonamida, [5-(1 -metil-ciclopropil)-2/-/-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[3,4-c/]-pir¡midin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-carboxílico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida del ácido (-)-5-((S)-7-acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-o']-p¡rimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; [5-(1-metil-ciclopropil)-2/-/-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxilico; 1 -(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-quinolin-4-il)-oxi)-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-urea; y (3-trifluoro-metil-fenil)-am¡da del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pi rim id i n-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

14. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde la enfermedad vascular oftálmica se selecciona a partir del grupo que consiste en degeneración macular relacionada con el envejecimiento, retinopatía diabética, oclusión de la vena de la retina, edema macular o edema macular diabético.

15. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde se administran dosis secuenciales cada 6, 7, 8 o 9 días.

16 El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en donde se administran dosis secuenciales cada 7 días.

17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde el inhibidor de VEGF-R2 es la [5-(1 -metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-((S)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pir¡do-[3,4-c/]-pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde el inhibidor de VEGF-R2 es la 1 -(2-cloro-4-((6,7-dimetoxi-quinolin-4-il)-oxi)-fenil)-3-(5-metil-¡soxazol-3-il)-urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde el inhibidor de VEGF-R2 es la 5-[[4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-metilamino]-2-pirimidinil]-amino]-2-metil-benzol-sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

20. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, en donde el paciente es un ser humano.