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MX2013002955A - Compuesto y composición farmaceutica, uso de un compuesto y método para el tratamiento de los trastornos asociados a los receptores serotoninérgicos 5-ht1a y 5-ht2a. - Google Patents

Compuesto y composición farmaceutica, uso de un compuesto y método para el tratamiento de los trastornos asociados a los receptores serotoninérgicos 5-ht1a y 5-ht2a.

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Publication number
MX2013002955A
MX2013002955A MX2013002955A MX2013002955A MX2013002955A MX 2013002955 A MX2013002955 A MX 2013002955A MX 2013002955 A MX2013002955 A MX 2013002955A MX 2013002955 A MX2013002955 A MX 2013002955A MX 2013002955 A MX2013002955 A MX 2013002955A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ethyl
piperazin
quinazolin
receptors
compounds
Prior art date
Application number
MX2013002955A
Other languages
English (en)
Inventor
Torres Russo Valter Freire
De Souza Russo Elisa Mannochio
Original Assignee
Ache Lab Farmaceuticos Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ache Lab Farmaceuticos Sa filed Critical Ache Lab Farmaceuticos Sa
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Abstract

La presente invención está relacionada con los compuestos de alquil-piperazino-fenil 4(3H)-quinazolinona de fórmula general (I), farmacológicamente activos y capaces de actuar sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2A de forma de promover el control, alivio o la cura de trastornos asociados a estos receptores y, a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos para el tratamiento de trastornos asociados a estos receptores; estos compuestos y sus composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de trastornos de depresión, ansiedad, fobias, adicciones, agresividad, impulsividad, pánico, psicóticos, alimentarios y del sueño, trastorno obsesivo-compulsivo, disfunciones sexuales femeninas, entre otros trastornos asociados a estos receptores. (ver Fórmula).

Description

COMPUESTO. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA. USO DE UN COMPUESTO Y MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS ASOCIADOS A LOS RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS ß-???? Y 5-HT2A CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con los compuestos de alquil-piperazino-fenil 4(3 -/)-quinazolinonas farmacológicamente activos y capaces de interactuar con los receptores serotoninérgicos 5-HT-IA y 5-HT2A promoviendo el control, alivio o la cura de trastornos asociados a estos receptores, y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. La presente invención está relacionada también con el uso de estos compuestos en el tratamiento de trastornos de depresión, ansiedad, fobias, adicciones, agresividad, impulsividad, pánico, alimentarios, del sueño, psicóticos, trastorno obsesivo-compulsivo, disfunciones sexuales femeninas, entre otros trastornos asociados con los receptores serotoninérgicos 5-HTiA y 5-HT2A.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, conocida por su sigla en inglés como SSRI (Selective Serotonin Reuptake ???? ???, consisten en la clase de medicamentos más empleada en la actualidad para el tratamiento de los trastornos de depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia, fobia social y pánico.
Estas drogas actúan sobre el transportador de la serotonina, una proteína integral de membrana cuya función es transportar el neurotransmisor - serotonina - desde los espacios sinápticos hacia el interior de las neuronas pre-sinápticas. Su inhibición por los SSRI causa el aumento de la concentración de serotonina en las sinapsis, proporcionando una mayor disponibilidad de este neurotransmisor para el acoplamiento a los receptores serotoninérgicos de las neuronas adyacentes, con la consiguiente propagación del impulso nervioso. Aunque los SSRI amplían la disponibilidad de la serotonina en las sinapsis, este neurotransmisor no es específico en su unión a los diferentes receptores serotoninérgicos existentes.
En la actualidad son conocidas siete familias o poblaciones de receptores de la serotonina, las cuales fueron clasificadas como 5-HT-i a 5-HT-7 a partir de sus diferentes características estructurales y operacionales. Existen múltiples subpoblaciones o subtipos (especies homologas y variantes conjugadas) para cada una de estas familias. Mientras que algunos subtipos fueron objeto de muchos estudios posibilitando su caracterización en términos estructurales y funcionales, otros subtipos aún no tienen sus funciones completamente elucidadas (Psychopharmacology - 4th Generation -Serotonin Receptors Subtypes and Ligands - Glennon et al, disponible en http://www.acnp.org/g4/ GN401000039/Ch039.html).
La serotonina, además de interactuar con el transportador de serotonina, interactúa de forma indistinta con todas las poblaciones y las respectivas subpoblaciones de los receptores serotoninérgicos. Mientras que por un lado, la elevación de la concentración de serotonina proporciona un efecto terapéutico positivo y adecuado en el tratamiento de determinadas disfunciones, por otro lado, este aumento promueve la aparición de efectos colaterales no deseados, probablemente resultantes de la activación indiscriminada de receptores no específicos y no relacionados con los trastornos tratados.
Diversos estudios describen la importancia del agonismo de los receptores 5-????, siendo la activación de estos receptores particularmente relevante en el tratamiento de los trastornos de depresión, ansiedad, fobias, pánico, impulsividad, trastorno obsesivo-compulsivo, entre otros. Algunas drogas fueron desarrolladas poniendo como objetivo específico a estos receptores. Es el caso de la buspirona y de la tandospirona que, a pesar de funcionar como agonistas parciales, poseen como objetivo exclusivamente a los receptores 5-HTiA, no presentando afinidad significativa por otros receptores serotoninérgicos.
A pesar de que estas drogas tienen como objetivo a los receptores 5-HTiA, cuya activación es reconocida como importante en el tratamiento de estos diversos trastornos, las mismas no son consideradas como drogas de primera elección, principalmente porque sus efectos en el tratamiento de la depresión y de otros trastornos asociados son significativamente inferiores a los presentados por los SSRIs. Entre las hipótesis formuladas para explicar este comportamiento, o deficiencia de actividad, se encuentra el hecho de que las mismas actúan como agonistas parciales para estos receptores. En realidad, el mecanismo de acción de la buspirona ocurre por el agonismo de los receptores 5-HTiA pre-sinápticos, mientras que con los receptores 5-HT1A post-sinápticos actúa como un agonista parcial {The American Psychiatríc Publishing Textbook of Psychopharmacology, 4th Edition, Chap. 25 - Buspirone and Gepirone -editado por Alan F.Schatzberg y Charles B. Nemeroff).
Estudios recientes indican que los receptores 5-HT-IA y 5-??2? están particularmente involucrados en trastornos relacionados con la depresión y la ansiedad. Mientras que el agonismo de los receptores 5-HTiA parece ejercer un efecto terapéutico favorable en el tratamiento de estos trastornos, el antagonismo de los receptores 5-HT2A parece ser el responsable de desencadenar un efecto similar. Con esto, se cree que el efecto terapéutico debido al agonismo de los receptores 5-HT-IA es parcialmente neutralizado en el caso de que la sustancia promueva paralelamente el agonismo de los receptores 5-HT2A, indicando la posible existencia de un antagonismo funcional entre los dos receptores (Marek et al en Neuropsychopharmacology (2003) 28: 402-412; Celada et al en J. Psychiatry Neurosci. (2004) 29(4): 252-265).
El prolongado tiempo de latencia existente entre el inicio del tratamiento y la aparición de los primeros efectos observados en los pacientes bajo tratamiento con los SSRIs, por lo menos en parte, puede estar asociado al aumento de la concentración de serotonina disponible en los receptores 5-HT2A- Se sospecha, sin embargo, que el agonismo de los receptores 5-HT2A es el responsable de una porción de los efectos colaterales atribuidos a los SSRIs, entre ellos, la disfunción sexual.
Recientemente una droga en desarrollo renovó la atención en cuanto a la modulación conjunta de los receptores serotoninérgicos 5-???? y 5-HT2A, cuando su mecanismo dual de actividad desencadenó efectos promisorios en el tratamiento de disfunciones sexuales femeninas. Aunque el mecanismo de acción de esta droga aún no ha sido elucidado, la participación de estos dos receptores en el funcionamiento sexual femenino ya había sido abordada por Meston ef al {Current Opinión in Urology (2001) 11: 603-609) que indicaron la existencia de evidencias de que la activación de los receptores 5-HT2 dificultaría el funcionamiento sexual, mientras que la estimulación de los receptores 5-HTIA lo facilitaría, pudiendo ser éste el motivo de que los SSRIs produzcan efectos colaterales.
De acuerdo con lo expuesto, la búsqueda de drogas que puedan interactuar simultáneamente con los receptores 5-HTiA y 5-HT2A puede proporcionar el control o el tratamiento más efectivo de diversos trastornos, lo que puede ser acompañado de una menor latencia en la instalación del efecto terapéutico y también una disminución, moderación o eliminación de los efectos colaterales que son observados cuando se emplean los SSRIs, agentes que, de acuerdo con su mecanismo de acción, promueven el aumento de la concentración de la serotonina que actúa de forma no selectiva en todos los receptores serotoninérgicos.
Varias propiedades farmacológicas son atribuidas a las sustancias pertenecientes a la clase de las quinazolinonas. Más específicamente, tratándose de las alquil-fenilpiperazino-4(3H)-quinazolinonas, derivados de este tipo fueron descriptos en el estado de la técnica como presentando propiedades sedativas, hipnóticas, anti-hipertensivas y antiinflamatorias.
La patente US 3.047.462 describe 4(3/-/)-quinazolinonas, además de otras 4-quinazolinas, las cuales presentan propiedades antiinflamatorias.
La patente US 3.073.826 describe 3-pirrolidilmetil-4(3 -/)-quinazolinonas, las cuales presentan propiedades antiinflamatorias.
Las patentes US 3.086.910, US 3.448.109 y US 3.928.354 describen 4(3H)-quinazolinonas, 2-metil y 3-aril sustituidas, las cuales poseen actividades hipnóticas, relajantes musculares y anti-espasmódicas. Las sustancias descriptas en estos documentos presentan gran similitud estructural con la metaqualona y sus derivados, agentes hipnóticos cuya comercialización fue suspendida debido a su alto potencial de desarrollar dependencia y abuso.
La patente US 3.231.572 describe 4(3/-/)- quinazolinonas, 2-metil o fenil sustituidas y 3-alquil-piperazinil-fenil sustituidas, útiles como agentes antiinflamatorios o agentes sedativos. Los ensayos efectuados con los compuestos descriptos en este documento demostraron que estas sustancias poseen propiedades hipotensivas y anti-histamínicas, sin presentar ninguna propiedad sedativa (Journal of Organic Chemistry (1969), 12: 936-938, Shin Hayao et al).
En la patente US 3.984.555 se describen derivados aril-sustituidos de piperazinil-alquil-4(3H) quinazolonas que poseen propiedades hipotensivas, anti-histamínicas y analgésicas. La mayoría de los compuestos sintetizados en este documento son 4(3/-/)-quinazolinonas 6,7-metoxi disustituidos, unidos en la posición 2 de la quinazolinona por una cadena alquílica de uno, dos o tres átomos de carbono, a la porción piperazino-fenil sustituida por 2, 3 o 4 metilo, metoxi, cloro o flúor. Los autores afirman que estos compuestos poseen propiedades particularmente útiles en el tratamiento de la hipertensión.
La patente US 4.841.051 describe 4(3H)-quinazolinonas etil-piperazino-fenil-2-etoxi sustituidas que poseen actividad de bloqueo de los receptores ai siendo útiles en el tratamiento de la hipertensión.
Compuestos pertenecientes a la clase de las quinazolinodionas fueron descriptos en las patentes US 3.274.194, US 3.726.979, US 4.335.127, US 4.578.465 y US 5.264.438.
En la patente US 3.274.194 se describen derivados 2,4(1H,3H)-quinazolinodionas-3-sustituidos, los cuales son útiles como agentes antiinflamatorios y sedativos. Este documento describe la pelanserina, un agente hipotensor, que posteriormente se descubrió que era un antagonista de los receptores 5-HT2 sin presentar afinidad por los receptores 5-HT-iA. La descripción de que estos compuestos son antagonistas de la serotonina se efectúa en la patente US 3.726.979.
La patente US 4.335.127 describe derivados 2,4-(i - ,3/-7)quinazolinodionas-3-alquil-piperidino substituidos como compuestos potentes antagonistas de la serotonina. Entre los compuestos más estudiados descriptos en esta patente se encuentran la ketanserina, la altanserina y la butanserina. Todos estos compuestos poseen elevada afinidad por los receptores 5-HT2A, sin presentar ninguna afinidad por los receptores 5-HTiA.
La patente US 4.578.465 describe compuestos 2,4-(7 - ,3H)quinazolinodionas-alquil-metoxi-fenil-piperazino substituidos, con propiedades antagonistas de la serotonina y de bloqueo de los receptores alfa-adrenérgicos.
La patente US 5.264.438 describe derivados pertenecientes a la familia de las 2,A{1H,3H)- quinazolinodionas, los cuales poseen propiedades antagonistas de la serotonina, particularmente actuando como antagonistas de los receptores 5-HT2, además de presentar propiedades antagonistas de los receptores a-?-adrenérgicos y agonistas de los receptores dopaminérgicos.
Otros compuestos que presentan actividad serotoninérgica y los receptores involucrados, sin pertenecer a la clase de las quinazolinonas o quinazolinodionas, fueron descriptos en las patentes US 3.717.634, GB 2.023.594 y US 4.203.986.
En la patente US 3.717.634 se describen compuestos N-heteroaril-cíclicos-piperazinil-alquil derivados de la 8-azaspiro[4,5]decano-7,8- diona, los cuales poseen actividad por los receptores 5-HTiA, siendo su principal representante la buspirona, un agente con propiedad ansiolítica. Esta sustancia actúa como un agonista parcial sobre los receptores 5-HT1A sin presentar interacción o afinidad por los receptores 5-??2?· En la patente GB 2.023.594 se describen 4-(3-trifluoro-metil-tiofenil)-piperazinas-1 -alquil sustituidas las cuales pueden poseer sustituciones acopladas al grupo alquilo. Los compuestos descriptos presentan actividad en el sistema nervioso central.
En la patente US 4.203.986 se describen m-trifluorometilfenilpiperazinas N-alquil y/o cicloalquil sustituidas que presentan actividad en el sistema nervioso central y cardiovascular estando asociadas a las mismas, propiedades sedativas, tranquilizantes y antitusivas.
Entre los documentos que describen compuestos con afinidad selectiva por los receptores 5-HTiA y 5-HT2A están las patentes US 5.576.318, US 6.586.435 y US 6.281.218 que describen benzimidazolonas N-sustituidas por alquilfenilpiperazinas mono y di-sustituidas, compuestos éstos que presentan afinidad por los receptores 5-HTiA y 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, como por ejemplo, el tratamiento de la depresión, ansiedad, enfermedades neurodegenerativas, psicosis, entre otras. El compuesto más conocido de esta clase de sustancias descriptas en estos documentos es la flibansenna, una droga cuyos ensayos clínicos demostraron que es poco eficiente en el tratamiento de la depresión y que actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo y otras disfunciones sexuales femeninas.
Kleven et al {Journal oí Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 282: 747-759) describen otras sustancias que presentan afinidades por los receptores 5-HT A y 5-HT2A/2C y que pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión. Estas sustancias, inicialmente propuestas en las patentes US 4.797.489, US 5.166.157, US 5.565.455, US 4.604.397 y US 4.721.787, se encuentran en diversas fases de estudio para el tratamiento de trastornos relacionados con la modulación de estos receptores.
Aunque existen teorías que defienden las posibles ventajas clínicas del desarrollo de drogas direccionadas a los receptores 5-HTIA y 5-HT2A, las sustancias desarrolladas hasta el momento, que presentan este perfil de actividad, no han demostrado aún la eficacia clínica adecuada para sus aprobaciones por las autoridades regulatorias, además de demostrar efectos muy apartados de los efectos obtenidos con los SSRIs.
Sorprendentemente, los inventores de la presente, sintetizaron una familia particular de compuestos del tipo 4(3/-/)-quinazolinonas-alquil-piperazino-fenil sustituidas, cuyos representantes presentan alta afinidad por los receptores 5-HTiA y 5-HT2A y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento o en la cura de los diversos trastornos asociados a estos receptores.
Hasta el presente, las 4(3H)-quinazolinonas similares a las aquí descriptas demostraron poseer propiedades anti-hipertensivas y/o anti-histamínicas, no existiendo indicios de que pudiesen poseer utilidad en el tratamiento de trastornos atribuidos a las modulaciones del sistema serotoninérgico, más específicamente, actuando sobre los receptores 5-HT1A y 5-HT2A.
Los estudios efectuados con los compuestos de la presente invención demostraron que los mismos reúnen las características estructurales apropiadas para el acoplamiento a los receptores 5-HT-IA y 5-??2?, propiedades éstas que involucran el tamaño adecuado de la cadena alquílica de unión de la porción 4(3/- )-quinazolinona con una porción fenilpiperazina, asociado a la necesidad de la presencia de grupos directores adecuados y correctamente orientados en la porción fenilo de la fenilpiperazina para promover el anclaje de la conformación adecuada de estos compuestos a estos receptores.
Así, la presente invención se refiere a los compuestos 4(3/-/)-quinazolinonas-alquil-piperazino-fenil sustituidos que poseen afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HTIA y 5-HT2A, siendo estos compuestos útiles en el tratamiento de individuos que sufren de trastornos asociados a estos receptores, tales como los trastornos de depresión, ansiedad, fobias, adicciones, agresividad, impulsividad, trastornos de pánico, de la alimentación, del sueño, psicóticos, trastorno obsesivo-compulsivo además de poder actuar sobre el mecanismo de la termorregulación, de presentar propiedades neuroprotectoras y de poder actuar o ayudar en el tratamiento de las disfunciones sexuales femeninas, las cuales comprenden el trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual, trastorno de excitación sexual femenina, la pérdida, inhibición o ausencia del deseo sexual.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 se refiere a un gráfico obtenido a partir de las respuestas del ensayo de eficacia in vivo para los compuestos de la invención de los ejemplos 1 y 2, y el compuesto comparativo del estado de la técnica. Los valores cuantificados corresponden al número de observaciones efectuadas sobre los parámetros: torsión de la cabeza (HT), estiramiento de las patas delanteras (FPT), postura corporal achatada en relación al piso (FBP), abertura de las patas traseras (HLS), retracción del labio inferior (LLR) y movimientos involuntarios de la cola (STF).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con los compuestos de fórmula general (I) a continuación: donde, n = 2; Ri es hidrógeno o etilo y R2 está seleccionado del grupo que consiste de 3-trifluorometilfenil, 2-clorofenil, 2-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil, 2-metoxifenil y 2-etoxifenil, los cuales son útiles en el tratamiento de los trastornos asociados a los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2A.
Los compuestos preferidos específicos de fórmula general (I) son: 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) qu¡nazol¡n-4(3H)-ona; 3-(2-(4-o-tolilpiperazin-1-¡l)etil)quinazolin-4(3W)-ona; 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3/-/)-ona; 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3/-/)-ona¡ 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-etil-3-(2-(4-(2-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)etil) quinazolin- 4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin -4(3H)-ona¡ 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-¡l)etil)-2-et¡lquinazolin-4(3H)-ona; 2- et¡l-3-(2-(4-(2-metoxifen¡l)p¡perazin-1-il)et¡l)qu¡nazolin-4(3H)-ona; 3- (2-(4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin -4(3H)-ona. Los compuestos de fórmula general (I) anterior son de naturaleza básica siendo capaces de formar sales de adición con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Por lo tanto, la presente invención también comprende las sales farmacéuticamente apropiadas de los compuestos de fórmula general (I), las cuales pueden ser formadas con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos no tóxicos.
Los compuestos de fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente apropiadas, pueden ser administrados solos o en la forma de una composición farmacéutica. Así, la presente invención también posee como objeto una composición farmacéutica para tratar los trastornos asociados a los receptores 5-HT-IA y 5-??2?, la cual comprende por lo menos uno de los compuestos de fórmula general (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz, o sus sales farmacéuticamente apropiadas, asociado a por lo menos un excipiente farmacéuticamente apropiado.
La presente invención también está relacionada con el uso de los compuestos de fórmula general (I) o de sus sales farmacéuticamente apropiadas para el tratamiento o la prevención de los trastornos asociados a los receptores 5-HT-IA y 5-HT2A, tales como: depresión, ansiedad, fobias, pánico, adicciones, agresividad, impulsividad, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos psicóticos, trastornos que involucran el mecanismo de la termorregulación, y como medicamento neuroprotector y de las disfunciones sexuales femeninas, las cuales comprenden trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual, trastorno de excitación sexual femenina, la pérdida, inhibición o ausencia del deseo sexual.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) o de sus sales farmacéuticamente apropiadas para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos asociados a los receptores 5-HT1A y 5-HT2A, tales como: depresión, ansiedad, fobias, pánico, adicciones, agresividad, impulsividad, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos psicóticos, trastornos que involucran el mecanismo de la termorregulación, y como medicamento neuroprotector y de las disfunciones sexuales femeninas, las cuales comprenden el trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual, trastorno de excitación sexual femenina, la pérdida, inhibición o ausencia del deseo sexual.
La presente invención también tiene como objetivo un método de tratamiento de un individuo, un mamífero incluyendo a los seres humanos, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o de sus sales farmacéuticamente apropiadas, para el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo constituido por: depresión, ansiedad, fobias, pánico, adicciones, agresividad, impulsividad, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos psicóticos, trastornos que involucran el mecanismo de la termorregulación, de las disfunciones sexuales femeninas, las cuales comprenden el trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual, trastorno de excitación sexual femenina, la pérdida, inhibición o ausencia del deseo sexual, y también su utilización como neuroprotector.
Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención pueden ser preparados por variadas rutas que emplean métodos usuales de síntesis. En la presente invención estos compuestos fueron preparados a través de las etapas presentadas en el esquema 1 siguiente.
De acuerdo con el esquema 1 , los compuestos de fórmula general (I) donde Ri está sustituido por hidrógeno y R2 es como se describe anteriormente, fueron preparados a partir del ácido antranílico, empleando ortoformiato de etilo y monoetanolamina para la formación del intermediario 3- (2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona. La reacción de este intermediario con cloruro de tionilo rindió el derivado clorado el cual fue posteriormente condensado con la piperazina fenil sustituida resultando en los compuestos deseados.
Los compuestos de fórmula general (I) donde Ri es etilo sustituido y R2 es como se describe anteriormente, fueron preparados a través de la reacción del cloruro de propanoílo con el ácido antranílico generando el ácido 2-propionamidobenzoico. La reacción de este intermediario con anhídrido acético condujo a la formación de la benzo-oxazinona-2-etil sustituida que fue sometida a reacción con monoetanolamina para la formación del intermediario 2-etil-3-(hidroximetil)quinazolin-4(3/-/)-ona. La reacción de este intermediario con cloruro de tionilo rindió el derivado clorado, el cual fue posteriormente condensado con la piperazina fenil sustituida resultando en los compuestos deseados.
Aunque los compuestos de fórmula general (I) hayan sido preparados empleando las etapas de reacción descriptas en el Esquema 1 , otros abordajes sintéticos pueden ser empleados para su obtención sin prejuicio de los resultados.
La ruta sintética empleada demostró ser bastante práctica en la obtención de los compuestos de la presente invención, los cuales pudieron ser fácilmente aislados y purificados.
Ejemplos de síntesis de los compuestos se describen en los ejemplos 1 a 11.
Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención poseen naturaleza básica y pueden formar sales de adición con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos.
Ejemplos de ácidos orgánicos apropiados para ser empleados en la formación de las sales farmacéuticamente apropiadas de los compuestos de fórmula general (I) son el fumárico, acético, propiónico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, oxálico, salicílico, maleico, tartárico, cítrico, láctico, málico, esteárico, palmítico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, metansulfónico, etansulfónico, aspártico, mandélico, cinámico, glicólico, glucónico, glutámico, p-amino-benzoico, entre otros.
Ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados para ser empleados en la formación de las sales farmacéuticamente apropiadas de los compuestos de fórmula general (I) son el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, entre otros.
Las sales farmacéuticas de los compuestos de fórmula general (I) pueden ser preparadas a través de los procedimientos usuales de obtención descriptos en el estado de la técnica, empleando las condiciones y solventes apropiados para su formación. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención pueden ser fácilmente preparadas a través del tratamiento del compuesto en su forma de base con una cantidad molar equivalente o en exceso del ácido seleccionado, empleando solventes orgánicos, mezclas de solventes orgánicos, y mezclas de solventes orgánicos y agua.
Los compuestos de la presente invención, y/o sus sales farmacéuticamente apropiadas, pueden ser administrados solos o en la forma de una composición farmacéutica. Cuando son administrados en la forma de una composición farmacéutica, los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente apropiadas estarán asociados a por lo menos un excipiente farmacéutico convencional o apropiado.
De acuerdo con la presente invención, se considera un excipiente farmacéutico convencional o apropiado cualquier sustancia, diferente del ingrediente farmacéutico activo, que haya sido evaluado debidamente en cuanto a su seguridad y que haya sido incluido intencionalmente en una forma de dosis farmacéutica.
La elección de los excipientes a ser empleados en la preparación de las composiciones farmacéuticas es efectuada usualmente teniendo en cuenta la vía de administración, la compatibilidad físico-química del excipiente con el ingrediente activo, la forma de preparación de la presentación farmacéutica y el efecto en la eficacia. Tales excipientes son ampliamente conocidos en el estado de la técnica y están descriptos en la literatura (Handbook of Pharmaceutical Manufacturíng Formulations - Vol. 1 a 6 - 2004 - Sarfaraz K. Niazi - CRC Press y Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing), ampliamente utilizados por técnicos en el área.
Los excipientes farmacéuticos son normalmente clasificados o sub-clasificados de acuerdo con la función que los mismos ejercen en las composiciones farmacéuticas y/o en su técnica de fabricación. Los mismos pueden ser denominados como diluyentes, aglutinantes, desintegrantes o disgregantes, lubricantes, agentes suspensores, agentes espesantes, solventes, surfactantes, deslizantes, anti-aglomerantes o agentes de flujo, agentes de revestimiento, plastificantes, edulcorantes, agentes de isotonicidad, colorantes, conservantes, antioxidantes, agentes modificadores o de control de pH, agentes complejantes empleados para enmascarar el sabor, mejorar la solubilidad, promover la estabilidad de la formulación, y modular la biodisponibilidad, agentes quelantes, aromatizantes y saborizantes.
Los diluyentes son excipientes farmacéuticos incorporados a las formas de dosificación sólidas como los comprimidos, cápsulas, grageas, "pellets", polvos y gránulos, de modo de ampliar el volumen o el peso de la forma de dosificación. Los mismos también pueden ser empleados en formas farmacéuticas líquidas y semi-sólidas con el mismo propósito. Ejemplos de diluyentes apropiados en la preparación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: carbonato de calcio, los fosfatos de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrinas, dextrosa, fructosa, caolín, lactosa anhidra y/o monohidratada, maltosa, sorbitol, almidones diversos (de maíz, trigo, batata, tapioca), almidón pre-gelatinizado, sacarosa y azúcar.
Los aglutinantes son excipientes farmacéuticos que son incorporados a las formulaciones de modo de facilitar la aglomeración de los polvos, formando gránulos durante la etapa de mezclado (o granulación) empleando como fluido de granulación al agua, mezclas hidroalcohólicas, u otros solventes. Los aglutinantes también pueden ser empleados en procesos de mezcla seca, donde no hay necesidad de fluidos. Ejemplos de aglutinantes apropiados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: acacia, ácido algínico, copolímero metacrilato de amonio, carbómero copolímero u homopolímero o interpolímero, almidones (de maíz, trigo, batata, tapioca), celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina, maltodextrina, maltosa, sacarosa, gelatina, glucosa, goma guar y povidona.
Los disgregantes o desintegrantes son excipientes farmacéuticos capaces de acelerar la desintegración o la disolución de la formulación cuando está en contacto con los fluidos biológicos. Ejemplos de disgregantes o desintegrantes apropiados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: ácido algínico, almidón, alginato de sodio, croscarmelosa sódica, glicolato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina y crospovidona.
Los lubricantes son excipientes que promueven la reducción de la fricción entre las partículas presentes en las formulaciones y también reducen la fricción de las partículas con las paredes de los equipos empleados en la preparación de las mismas. Ejemplos de lubricantes apropiados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, aceite mineral, polietilenglicol, lauriisulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, almidón, ácido esteárico, talco y aceite vegetal hidrogenado tipo I.
Agentes suspensores y agentes espesantes son excipientes empleados en formulaciones para promover la estabilidad de sistemas dispersos (por ejemplo, suspensiones y emulsiones), para reducir la velocidad de sedimentación de partículas, o para disminuir la fluidez de formulaciones líquidas. Ejemplos de agentes suspensores y agentes espesantes apropiados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: acacia, ágar, ácido algínico, monoestearato de aluminio, bentonita, carbómero, carbómero copolímero, carbómero homopolímero, carbómero interpolímero, carboximetilcelulosa calcica o sódica, carragenina, celulosa microcristalina, dextrina, goma guar, goma gellan, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, aluminio silicato de magnesio, pectina, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, povidona, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, almidones (maíz, trigo, batata, tapioca), goma tragacanto, goma de xantano.
Los solventes son excipientes empleados para disolver otras sustancias en la preparación de composiciones líquidas, semi-sólidas y sólidas, en estas últimas, empleados para facilitar la mezcla y/o proporcionar un medio de mezcla con concentración homogénea del ingrediente farmacéutico activo o de otro excipiente. Ejemplos de solventes apropiados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: agua, etanol, isopropanol, aceites vegetales (maíz, algodón, sésamo, soja), aceite mineral, glicerina, sorbitol y ácido oleico.
Los surfactantes también conocidos como agentes moduladores de tensión superficial son excipientes que poseen funcionalidades diversas, sirviendo como emulsificantes, humectantes y/o agentes de solubilización. Ejemplos de surfactantes apropiados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, nonoxinol 9, octoxinol 9, polioxil estearato 50, polioxil éter oleico 10, polioxil éter cetoestearílico 20, aceite de ricino polietoxilado 35, aceite de ricino polietoxilado 40 hidrogenado, estearato polioxílico 40, éter lauril polioxílico, éter estearil polioxílico, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, cetoestearilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, alcohol cetílico, alcohol oleico, poloxámero monoestearato de propilenglicol, carbómero copolímero o interpolimero, colesterol, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, estearatos de dietilenglicol, docusato de sodio, estearatos de etilenglicol, diestearatos de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, alcoholes de lanolina, lecitina, mono y diglicéridos, estearato de sodio, ácido esteárico y cera emulsificante.
Agentes de flujo, anti-aglomerantes o deslizantes son excipientes empleados en formulaciones para promover el flujo y reducir la formación de aglomerados en estrechamientos de conductores de sólidos durante el procesamiento y flujo de los polvos. Ejemplos de agentes de flujo, anti- aglomerantes o deslizantes, apropiados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y talco.
Los agentes de revestimiento son excipientes que se emplean con diversas funciones, entre ellas, enmascarar sabores u olores desagradables, controlar la velocidad de liberación de la droga, mejorar la apariencia, facilitar la deglución y controlar la liberación de la droga en el tracto digestivo (por ejemplo, revestimiento entérico). Ejemplos de agentes de revestimiento apropiados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: copolímero metacrilato de amonio, carboximetilcelulosa sódica, acetato ftalato de celulosa, acetato de celulosa, copovidona, etilcelulosa y sus dispersiones acuosas, gelatina, esmaltes farmacéuticos, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, copolímero del ácido metacrílico y sus dispersiones, metilcelulosa, polietilenglicol, acetato ftalato de polivinilo, Shellac, almidón pre-gelatinizado modificado, sacarosa, dióxido de titanio, cera de carnauba y cera microcristalina.
Los plastificantes son excipientes adicionados a otras sustancias de modo de conferir a estas últimas plasticidad y flexibilidad (elasticidad). Son componentes importantes para conferir las propiedades físicas adecuadas de sistemas poliméricos. Ejemplos de plastificantes apropiados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, aceite de ricino, monoglicerídos diacetilados, sebacato de dibutilo, sorbitol, dextrina, ftalato de dietilo, glicerina, polietilenglicol, monometil éter de polietilenglicol, propilenglicol, benzoato de bencilo, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo y clorobutanol.
Para la administración parenteral, es normal emplear soluciones isotónicas, o sea, soluciones que poseen una presión osmótica similar a los tejidos con los cuales ellas entran en contacto, de modo de evitar la hemólisis, reducir el dolor y el malestar a causa de la administración. Ejemplos de agentes de isotonicidad normalmente empleados para proporcionar la isotonicidad de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de sodio, y cloruro de potasio.
Los edulcorantes son agentes empleados para enmascarar sabores desagradables y endulzar formulaciones orales. Ejemplos de edulcorantes apropiados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: acesulfame de potasio, aspartamo, sal de acesulfame-aspartamo, dextratos, dextrosa, fructosa, galactosa, maltitol, maltosa, manitol, sacarina, sacarina cálcica, sacarina sódica, sorbitol, sucralosa, sacarosa, azúcar y tagatosa.
También forman parte del alcance de la composición de la presente invención los colorantes farmacéuticos los cuales son incorporados a las formas de dosificación de modo de propiciar una apariencia distinta a cada medicamento, facilitando la diferenciación de una formulación específica entre las formulaciones con aspectos físicos similares. Ejemplos de colorantes farmacéuticos apropiados para el uso en la composición de la presente invención incluyen: rojo óxido férrico, amarillo óxido férrico, mezclas de óxidos férricos, caramelo, dióxido de titanio, los colorantes FD&C y los colorantes D&C. Dependiendo de la vía de administración y de las propiedades físico-químicas inherentes a los compuestos de la presente invención, a la composición farmacéutica preparada con estos compuestos se podrán adicionar sustancias capaces de estabilizar, preservar, impedir y/o evitar la degradación prematura de sus constituyentes. Estos excipientes adicionales pueden actuar como antioxidantes, conservantes, reguladores o modificadores de pH. Ejemplos de excipientes empleados con estas propiedades que son adecuados en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: ácido ascórbico, ácido sórbico, metabisulfito de sodio, alfa-tocoferol, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, sulfito de sodio, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), fenol, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, ácido benzoico, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido bórico y los agentes de control de pH, estos últimos comprendiendo los ácidos, bases y tampones orgánicos e inorgánicos usualmente empleados en composiciones farmacéuticas.
La composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención puede aún contener sustancias o preparados: (a) complejantes para enmascarar sabor, mejorar la solubilidad, promover estabilidad de la formulación y/o modular la biodisponibilidad, y (b) aromatizantes y saborizantes empleados para corregir o enmascarar olores y sabores desagradables, o para conferir olores y sabores agradables. Diversas sustancias y preparados se encuentran disponibles en el mercado para tales aplicaciones, siendo su uso limitado a los agentes aprobados, o debidamente certificados, que sean compatibles con los ingredientes de la composición. Para la vehiculización y administración terapéutica, los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente apropiadas, pueden ser formulados en la forma de composiciones adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, rectal, transmucosal y transdérmica, empleando técnicas convencionales y los excipientes apropiados. Así, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en la forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, grageas, gránulos, polvos, pellets, aerosoles, elixires, soluciones, liofilizados, suspensiones, jarabes, supositorios y parches, entre otras formas conocidas y apropiadas para las vías de administración.
La dosis terapéutica a ser empleada con los compuestos de la presente invención debe ser planeada y calculada de acuerdo con la vía de administración escogida, el peso y condición del paciente y la severidad del trastorno tratado. En general, los compuestos de la presente invención son administrados en dosis terapéuticamente eficaces que varían desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1.000 mg por día, preferiblemente de 0.5 mg a 500 mg por día, más preferiblemente todavía de 1 mg a 250 mg al día, administrados en dosis única o fraccionada.
La determinación de la actividad de los compuestos sintetizados se efectuó a través de ensayos de afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT-iA y 5-HT2A. Los ensayos empleados se basan en la competición de la unión de sustancias de ensayo a diferentes concentraciones contra la afinidad a una única concentración de los agentes radioligandos (marcadores) que poseen afinidad específica por estos receptores.
Estos ensayos, conocidos como ensayos de "Binding" y también denominados como experimentos por inhibición, son capaces de determinar la afinidad de una sustancia por el receptor, en tanto que esta sustancia sea soluble en la condición del ensayo. En un experimento de inhibición, la cantidad de una sustancia inhibidora (no radioactiva - muestra o compuesto de ensayo) incluida en la incubación es la única variable, siendo posible determinar, para cada concentración de la droga de ensayo, el porcentaje de inhibición de acoplamiento del agente radioligando.
El CI50 es un valor definido como la concentración de una sustancia no marcada (muestra del ensayo) requerida para inhibir el acoplamiento específico del radioligando en el 50% de los receptores.
Los ensayos de afinidad por los receptores 5-HT1A y 5-HT2A de los compuestos de la presente invención fueron efectuados por el Laboratorio de Farmacología Bioquímica y Molecular del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad Federal de Rio de Janeiro (UFRJ), empleando protocolos propios.
Para el ensayo de eficacia, los compuestos de la presente invención fueron sometidos al ensayo de Irwin modificado. Los ensayos fueron realizados por la Porsolt, empleando protocolo propio para la evaluación.
A continuación se presentan ejemplos no exhaustivos que ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención, los ensayos a los cuales fueron sometidos y los resultados comentados de los ensayos de afinidad efectuados sobre los receptores 5-HT-IA y 5-??2? y del ensayo de eficacia a los cuales los compuestos fueron sometidos, demostrando la relevancia y utilidad de la presente invención.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de la 3-(2-(4-(3-(tr¡fluorometil)fenil) piperazin-1- il)etil)quinazolin-4(3H)-ona 1a. 3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona Una mezcla de ácido 2-amino benzoico (2g, 14.58 mmol), o-formiato de trietilo (6.07 mL, 36.4 mmol) y etanolamina (0.94 mi, 15.54 mmol) fue mantenida a reflujo durante tres horas. El medio de reacción fue enfriado hasta temperatura ambiente y se adicionaron 50 mL de agua. La suspensión resultante fue mantenida con agitación a 15°C por 4 horas y en seguida fue filtrada bajo vacío. El producto bruto obtenido fue recristalizado de etanol rindiendo la 3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona (2.5g, rendimiento = 90%) como un sólido blanco. 1 b. 3-(2-cloroetil)quinazolin-4(3/-/)-ona En un reactor se adicionaron cloruro de tionilo (1.095 mL, 15 mmol) y 3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3/-/)-ona (2.0 g, 10.52 mmol), formando una suspensión blanca que se calentó espontáneamente hasta 85°C. El medio de reacción fue mantenido a esta temperatura con agitación durante 30 minutos, luego de los cuales fue dejado enfriar hasta aproximadamente 40°C. En seguida se adicionaron 50mL de agua, formando una suspensión rosácea la cual fue mantenida con agitación durante 2 horas. En seguida, el producto fue filtrado bajo vacío y lavado con tres porciones de 10 mL de una mezcla etanol/agua (50% v/v), rindiendo la 3-(2-cloroetil)quinazolin-4(3H)-ona como un sólido blanco pálido (1.8g, 8.63 mmol, rendimiento = 82%). 1c. 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin - 4(3H)-ona En un reactor de 250mL se adicionaron 3-(2-cloroetil)quinazolin-4(3H)-ona (1 g, 4.79 mmol), 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina (1.103 g, 4.79 mmol), carbonato de sodio (0.762 g, 7.19 mmol), yodato de sodio (0.072 g, 0.479 mmol), etanol (50 mi) y tolueno (150 mi). El medio de reacción fue mantenido con agitación y a reflujo durante un período de 20 horas, durante las cuales se retiraron 150 mi del solvente lentamente con la ayuda de un Dean-Stark. A la mezcla resultante se adicionaron 100 mL de una solución acuosa de ácido acético al 10% y 150 mL de acetato de etilo. La mezcla fue agitada, la fase orgánica fue separada, lavada con 2 porciones de 50 mL de una solución de bicarbonato de sodio 5%, secada con MgS04, filtrada y evaporada a sequedad rindiendo el producto bruto como un aceite levemente amarillento. Este aceite fue disuelto en isopropanol y a la solución resultante se adicionaron 2mL de HCI concentrado con agitación. La agitación fue mantenida durante dos horas para completar la precipitación del clorhidrato. El sólido resultante fue filtrado en seco bajo vacío rindiendo 1.45g del clorhidrato de 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin -4(3/-/)-ona (3.3 mmol, rendimiento = 69%).
La obtención de la 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin -4(3H)-ona en su forma de base fue efectuada a partir del producto bruto resultante del tratamiento del medio de reacción empleando el siguiente procedimiento: 5.0g de la 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil) ptperazin-1-il) etil) quinazolin -4(3H)-ona bruta aislada del tratamiento del medio de reacción fueron disueltos en 30mL de isopropanol a 60°C con agitación. La solución resultante fue mantenida en reposo a una temperatura de cerca de 5°C durante un período de 12 horas para promover la precipitación. El sólido resultante fue filtrado bajo vacío, lavado con dos porciones de 10mL de isopropanol a 0°C y secado, rindiendo el compuesto del título como cristales blancos (4.2g; rendimiento de 84%).
RMN 1H (DMSO-cfe, 300 MHz): d 3.25-3.72 (4H, m, (CH2)2), 3.25-3.98 (4H, m, (CH2)2), 3.61 (2H, br s, CH2), 4.50 (2H, m, CH2), 7.1 (1 H, dd, J=1.9 y 8Hz), 7.3 (2H,m, (CH)2), 7.5 (1H, m, (CH), 7.55 (1H, m, (CH), 7.7 (1 H, dd, J=1.9 y 8.0 Hz, CH), 7.80 (1 H, m, CH), 8.20 (1H, dd, J=1.9 y 8.0 Hz, CH), 8.50 (1 H, s, CH).
RMN 13C (DMSO-de, 300 MHz): 540.3 (1C, CH2), 44.7 (2C, (CH2)2), 50.7 (2C, (CH2)2), 53.8 (C1, CH2), 111.6 (1C, CH), 112.2 (1C, CH), 119.2 (1C, CH), 120.8 (1C, qC), 122.4 (1C, CF3), 126.0 (1C, CH), 126.1 (2C, CH), 130.0 (1C, CH), 130.2 (1C, qC), 134.0 (1C, CH), 147.0 (1C, qC), 147.1 (1C, CH), 149.8 (1C, qC),160.0 (1C, C=0).
EI-MS (70 ev): 402 [M]+, 243, 200, 172, 145, 102, 70 EJEMPLO 2 Preparación de la 3-(2-(4-o-toluilpiperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3W)-ona Este compuesto fue preparado conforme al procedimiento descrito en 1c, empleando -o-toluilpiperazina en lugar de 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina.
RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 5 2.27 (3H, s, CH3), 3.34 (2H, br s, CH2), 3.05-3.25 (4H, m, (CH2)2), 3.05-3.72 (4H, m, (CH2)2), 4.47 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 7.01-7.20 (4H, m, (CH)4), 7.58 (1 H, dd, J=1.11 y 8.07 Hz, CH), 7.73 (1 H, d, J=7.68 Hz, CH), 7. 89 (1 H, dd, J=1.5 y 7.17 Hz, CH), 8.20 (1 H, dd, J=1.23 y 8.01 Hz, CH), 8.48 (1 H, s, CH).
RMN 1 C (DMSO-de, 300 MHz): d 17.4 (1C, CH3), 40.0 (1C, CH2), 48.1 (2C, (CH2)2), 51.9 (2C, (CH2)2), 54.0 (C1, CH2), 118.9 (1C, CH), 121.5 (1C, qC), 123.7 (1C, CH), 124.0 (1C, CH), 126.0 (1C, CH), 126.6 (1C, CH), 127.1 (1C, CH), 130.9 (1C, CH), 132.0 (1C, qC), 134.5 (1C, CH), 147.6 (1C, CH), 147.8 (1C, qC), 149.5 (1C, qC), 160.7 (1C, C=0).
EI-MS (70 ev): 348 [M]+, 215, 189, 146, 118, 92, 70 EJEMPLO 3 Preparación de la 3-(2-(4-(2,3-dimetiifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin- 4(3H)-ona Este compuesto fue preparado conforme al procedimiento descripto en 1c, empleando 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina en lugar de 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina.
RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): 52.17 (3H, s, CH3), 2.22 (3H, s, CH3), 3.34 (2H, br s, CH2), 3.05-3.64 (4H, m, (CH2)2), 3.05-3.72 (4H, m, (CH2)2), 4.68 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 6.91 (2H, m, (CH)2), 7.59 (1H, m, CH), 7.73 (2H, m, (CH)2), 7.85 (1H, m, CH), 8.20 (1H, m, CH), 8.48 (1H, s, CH).
RMN 13C (DMSO-de, 300 MHz): 614.7 (1C, CH3), 21.3 (1C, CH3), 40.0 (1C, CH2), 49.7 (2C, (CH2)2), 53.1 (2C, (CH2)2), 55.2 (1C, CH2), 117.8 (1C, CH), 122.7 (1C, qC), 126.8 (1C, CH), 127.0 (1C, CH), 127.2 (1C, CH), 128.4 (1C, CH), 131.8 (1C, qC), 135.7 (1C, CH), 138.7 (1 C, qC), 148.8 (1 C, qC), 149.0 (1C, CH), 150.8 (1 C, qC), 162.0 (1 C, C=0).
EI-MS (70 ev): 362 [M]+, 217, 173, 147, 120 EJEMPLO 4 Preparación de la 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)- ona Este compuesto fue preparado conforme al procedimiento descripto en 1c, empleando 1-(2-clorofenil)piperazina en lugar de 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina.
RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): d 3.18-3.35 (4H, m, (CH2)2), 3.18-3.73 (4H, m, (CH2)2), 3.63 (2H, br s, CH2), 4.49 (1H, t, J=6.0 Hz, CH2), 7.11 (1 H, t, J=7.5 Hz, CH), 7.23 (1 H, d, J=7.62 Hz, CH), 7.34 (1H, t, J=7.29 Hz, CH), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz, CH), 7.58 (1 H, m, CH), 7.72 (1 H, d, J=8.07 Hz, CH), 7.89 (1 H, t, J=7.29 Hz, CH), 8.20 (1 H, d, J=7.71 Hz, CH), 8.48 (1 H, s, CH).
RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz): 540.0 (1C, CH2), 47.5 (2C, (CH2)2), 51.6 (2C, (CH2)2), 53.9 (1C, CH2), 121.0 (1C, qC), 121.5 (1C, qC), 124.8 (1C, CH), 126.0 (1C, CH), 127.1 (1C, CH),127.2 (1 H, CH), 127.5 (1C, CH), 128.2 (1C, CH), 130.4 (1C, CH), 134.4 (1C, CH), 147.7 (1C, CH), 147.8 (2C, qC), 160.6 (1C, C=0).
EI-MS (70 ev): 368 [M]\ 223, 209, 166, 159, 138, 111, 70 EJEMPLO 5 Preparación de la 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3 i) ona Este compuesto fue preparado conforme al procedimiento descrito en 1c, empleando 2-(piperazin-1-il)benzonitrilo en lugar de 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina.
RMN 1H (DMSO-cfe, 300 MHz): d 3.65 (2H, br s, CH2), 3.36-3.65 (4H, m, (CH2)2), 3.36-3.80 (4H, m, (CH2)2), 4.52 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 7.21 (1 H, m, CH), 7.28 (1 H, m, CH), 7.56 (1 H, m, CH), 7.65 (1 H, m, CH), 7.72 (1 H, t, J=7.74 Hz, CH), 7.7 (1H, d, J=1.53 y 7.69, CH), 7.87 (1 H, td, J=1.53 y 7.23 Hz, CH), 8.20 (1 H, dd, J=1.2 y 7.98 Hz, CH), 8.58 (1H, s, CH).
RMN 13C (DMSO-de, 300 MHz): 540.8 (1C, CH2), 44.0 (2C, (CH2)2), 50.5 (2C, (CH2)2), 53.4 (1C, CH2), 105.1 (1C, qC), 117.8 (1 C, CH), 119.4 (1C, CH), 121.4 (1C, qC), 123.0 (1C, C=N), 126.0 (1C, CH), 126.8 (1C, CH), 127.2 (1C, CH), 134.2 (1C, CH), 134.4 (1C, CH), 134.5 (1C, CH), 147.3 (1C, qC), 147.8 (1C, CH), 153.3 (1C, qC), 160.5 (1C, C=0).
EI-MS (70 ev): 359 [Mf, 217, 200, 159, 157, 129, 108, 70 EJEMPLO 6 Preparación de la 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin- 4(3H)-ona Este compuesto fue preparado conforme al procedimiento descrito en 1c, empleando 1-(2-metoxifenil) piperazina en lugar de 1-(3-(trifluorometil)fenil) piperazina.
RMN 1H (DMSO-cfe, 300 MHz): d 3.50 (2H, br s, CH2), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.26-3.53 (4H, m, (CH2)2), 3.26-3.68 (4H, m, (CH2)2), 4.49 (1H, t, J=6.0 Hz, CH2), 6.92 (1H, m, CH), 6.96 (1H, m, CH), 7.00 (1H, d, J=8.0 Hz, CH), 7.04 (1H, d, J=8.0 Hz, CH), 7.58 (1H, dd, J=1.53 y 8.13 Hz, CH), 7.72 (1H, d, J=8.0 Hz, CH), 7.86 (1H, td, J=1.53 y 8.13 Hz, CH), 8.18 (1H, dd, J=1.1 y 7.98 Hz, CH), 8.50 (1H, s, CH).
RMN 13C (DMSO-de, 300 MHz): 640.0 (1C, CH2), 46.7 (2C, (CH2)2), 51.5 (2C, (CH2)2), 53.8 (1C, CH2), 55.3 (1C, OCH3), 111.9 (C1, CH2), 118.9 (C1, CH2), 120.8 (1C, qC), 121.5 (C1, CH), 123.4 (C1, CH), 126.0 (C1, CH), 127.0 (C1, CH), 127.1 (C1, CH), 134.4 (C1, CH), 139.3 (1C, qC), 147.6 (1C, CH), 147.8 (1C, qC), 151.8 (1C, qC), 160.6 (1C, C=0).
EI-MS (70 ev): 364 [M]+, 217, 205, 191, 162, 143, 120, 93, 70 EJEMPLO 7 Preparación de la 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil)piperazin-1- il)etil)quinazolin-4(3H)-ona 7a. 2-etil-4 y-3,1-benzoxazin-4-ona A una solución de ácido antranílico (1g, 7.3 mmol) en diclorometano (20 ml_) se adicionó cloruro de propanoílo (6.2g, 67 mmol). El medio de reacción fue mantenido a reflujo y con agitación, siendo monitoreado al término de la reacción mediante CG/MS. Luego del término de la reacción, se agregó al medio de reacción una solución de ácido clorhídrico (20mL, 1M), la mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo (100mL), el extracto fue secado con sulfato de magnesio y el solvente fue evaporado. Se agregó anhídrido acético (15 mL) al residuo y el medio de reacción fue llevado a reflujo y acompañado mediante CG/MS para monitorear la ciclización. Luego del término de la reacción el medio de reacción fue rotoevaporado a sequedad a una temperatura de 65°C empleando porciones de tolueno para facilitar la eliminación del anhídrido. Se obtuvo 1.0 g del producto bruto 2-etil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona, el cual fue utilizado directamente en la etapa siguiente de reacción. 7b. 2-etil-3-(2-hidroxietil) quinazolin-4(3H)-ona En 10mL de monoetanolamina se adicionaron 1g de 2-etil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y la mezcla fue calentada hasta 100°C durante 40 minutos. En seguida se eliminó el calentamiento y el medio de reacción fue mantenido bajo agitación durante aproximadamente 8 horas (término de la reacción). Al medio de reacción se adicionaron 100mL de agua, la mezcla fue extraída con tres porciones de 25mL de acetato de etilo, la fase orgánica fue separada, secada con sulfato de magnesio y rotoevaporada rindiendo el compuesto 2-etil-3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona como un aceite amarillento, que solidifica cuando es dejado en reposo a temperatura ambiente, el cual fue empleado en la próxima etapa sin purificación.
Rendimiento: 0.95g (76%) 7c. 3-(2-cloroetil)-2-et¡lquinazolin-4(3/-/)-ona En un reactor de 150mL se adicionaron 2-etil-3-(2-hidroxietil) quinazolin-4(3H)-ona (5.00 g; 22.91 mmol) y cloruro de tionilo (1.672 ml_, 22.91 mmol) en 60mL de cloroformo. El medio de reacción fue calentado a reflujo hasta completar la reacción, que fue seguida mediante CG/MS. Luego del término de la reacción se adicionaron 100mL de hexano y la solución fue agitada a temperatura ambiente para la precipitación del producto. La suspensión resultante fue filtrada bajo vacío, lavada con dos porciones de hexano y secada, rindiendo la 3-(2-cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona como un sólido blanco (1.78g; 7.52 mmol; rendimiento de 32.8%). 7d. 2-etil-3-(2-(4-(3-grifluorometinfenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3/-/)-ona En un reactor de 100mL se adicionaron 3-(2-cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona (1.5g; 6.34mmol), 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina (1.459g; 6.34 mmol), carbonato de sodio (0.672g; 6.34 mmol), yodato de sodio (0.95g; 6.34 mmol), etanol (100mL) y tolueno (200mL). El medio de reacción fue calentado a reflujo y mantenido con agitación durante un período de 24 horas, al término de las cuales, se retiraron 250mL de solvente lentamente con la ayuda de un Dean Stark. La reacción fue monitoreada mediante CG/MS hasta su término. Luego del término de la reacción, se adicionaron acetato de etilo (250mL) y una solución acuosa de ácido acético (100mL; 10%). La mezcla fue mantenida con agitación durante un período de 30 minutos. La fase orgánica fue separada, lavada con dos porciones de 50mL de NaHC03 al 5%, secada con MgS04 y evaporada a presión reducida, rindiendo un aceite de coloración amarilla clara (2.7g de 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona bruta). Este aceite fue disuelto en isopropanol y a la solución resultante se adicionaron 2.0mL de HCI concentrado. La solución fue mantenida con agitación a temperatura ambiente hasta que se completara la precipitación de los sólidos. Los sólidos fueron filtrados bajo vacío, lavados con dos porciones de 5mL de isopropanol y secados rindiendo el clorhidrato de 2- etil- 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona como un sólido blanco pálido (2.36g, 5.48mmol, rendimiento de 87%).
La 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil) piperaz¡n-1-il)et¡l) quinazolin-4(3H)-ona fue preparada a partir de la disolución del producto bruto aislado en la forma de aceite como se describe anteriormente, a través de la disolución en isopropanol en ebullición, seguida de enfriamiento hasta temperatura ambiente y luego mantenida a 5°C durante un período de 12 horas durante las cuales el producto precipita.
RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): d 1.34 (3H, t, J=6.96 Hz, CH3), 3.03 (2H, dd, J=6.75 y 13.86 Hz, CH2), 3.29-3.75 (4H, m, (CH2)2), 3.29-4.00 (4H, m, (CH2)2), 3.48 (2H, br s, CH2), 4.5 (2H, m, CH2), 7.17 (1H, d, J=7.35 Hz, CH), 7.3 (2H, d, J=9.48Hz, (CH)2), 7.5 (2H, m, CH), 7.6 (1 H, m, CH), 7.82 (1 H, m, CH), 8.13 (1 H, d, J=7.74 Hz, CH).
RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz): 510.8 (1C, CH3), 27.2 (1C, CH2), 40.0 (1C, CH2), 44.7 (2C, (CH2)2), 50.6 (2C, (CH2)2), 52.0 (C1 , CH2), 111.6 (1C, CH), 115.7 (1C, CH), 119.2 (1C, CH), 119.7 (1C, qC), 122.5 (1C, CF3), 126.0 (1C, CH), 126.4 (1C, CH), 126.7 (1C, CH), 130.1 (1C, qC), 130.2 (1C, CH), 134.5 (1C, CH), 146.0 (1C, qC), 146.7 (1C, qC), 149.8 (1C, qC), 161.3 (1C, C=0).
EI-MS (70 ev): 430 [M]+, 256, 243, 200, 172, 145, 116, 70 EJEMPLO 8 Preparación de 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil) piperazin-1-il)etil)-2- etilquinazolin-4(3H)-ona Este compuesto fue preparado conforme al procedimiento descrito en 7d, empleando 1 -(2,3-dimetilfenil) piperazina en lugar de 1-(3-(trifluorometil)fenil) piperazina.
EI-MS (70 ev): 390 [M]+, 203, 187, 160 EJEMPLO 9 Preparación de 2-etil-3-(2-(4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin- 4(3H)-ona Este compuesto fue preparado conforme al procedimiento descripto en 7d, empleando 1-(2-metoxifenil) piperazina en lugar de 1-(3-(trifluorometil)fenil) piperazina.
EI-MS (70 ev): 392 [M]+, 205, 187, 162 EJEMPLO 10 Preparación de 2-etil-3-(2-(4-(2-etoxifenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin- 4(3H -ona Este compuesto fue preparado conforme al procedimiento descripto en 7d, empleando 1-(2-etoxifenil) piperazina en lugar de 1-(3-(trifluorometil)fenil) piperazina.
EI-MS (70 ev): 406 [M]+, 219, 187, 176 EJEMPL0 11 Preparación de 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin- 4(3r )-ona Este compuesto fue preparado conforme al procedimiento descripto en 7d, empleando 1-(2-clorofenil)piperazina en lugar de 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina.
EI-MS (70 ev): 396 [M]+, 223, 200, 195, 173 Ensayos de Afinidad "in vitro" - Receptores 5H~PIA V 5-HT?A La afinidad de los compuestos de la presente invención fue ensayada para los receptores 5-HTiA y 5-HT2A empleando metodología desarrollada por el Laboratorio de Farmacología Bioquímica y Molecular del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad Federal de Rio de Janeiro (UFRJ). El desarrollo del protocolo experimental para la evaluación de compuestos con afinidad por los receptores 5-HTIA fue desarrollado en base a los experimentos conducidos por Hall et al (Journal of Neurochemistry (1985) 44: 1685-1696); Mongeau et al (Brain Research (1992) 590: 229-238) y Peroutka (Journal of Neurochemistry (1986) 47: 529-540). Para los receptores 5-??2? fueron basados en los estudios conducidos por Johnson et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1996) 354(2): 205-209); Leysen et al (Molecular Pharmacology (1982) 21: 301-314) y Nelson et al (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1993) 265: 1272-1279).
La determinación de la afinidad por los receptores 5-HTIA fue efectuada empleando como ligando 3[H]-8-OH-DPAT (3[H]-8-hidroxi-N,N-dipropil-2-aminotetralina) (1 nM), y 5-HT (5-hidroxitiptamina - serotonina) (10µ?) como ligando no específico. El tejido de ensayo fue hipocampo de rata.
Para la determinación de la afinidad por los receptores 5-??2?, fue empleado como ligando 3[H]-ketanserina (1 nM), y ketanserina (1 µ M) como ligando no específico. El tejido de ensayo fue córtex de rata. Los resultados obtenidos de las afinidades fueron resumidos en los cuadros 1 y 2 a continuación. El cuadro 1 presentado a continuación resume los valores de Cl50 obtenidos para los compuestos inventivos de los ejemplos 1 y 8. Para la determinación de las CI5o de estos compuestos, los ensayos de inhibición fueron realizados empleando los compuestos en las concentraciones de 3, 10, 30, 100, 300, 1000 y 3000 nM (por duplicado) para ambos receptores.
CUADRO 1 Determinación de los valores de Cl50 1 ,3-Dihidro-1 -(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-1 -piperazinil)etil)-2H- benzimidazol-2-ona (Flibanserina) De acuerdo con los datos presentados en el cuadro 1 , el compuesto inventivo del ejemplo 1 presentó el mismo valor de CI50 que el compuesto comparativo del estado de la técnica para el receptor 5-HTiA. Para los receptores 5-HT2A el compuesto inventivo del ejemplo 1 presentó un valor poco mayor que el valor obtenido para el compuesto comparativo.
El compuesto del ejemplo 7 presentó un valor de CI50 en el orden de cinco veces mayor para los receptores 5-HT-|A. Entretanto, para los receptores 5-HT2A este compuesto presenta mayor afinidad que el compuesto comparativo y el compuesto del ejemplo 1. Aunque presentando menor afinidad por el receptor 5-HTiA este compuesto demostró ser interesante por presentar la menor relación 5-HT2A/5-HT-IA de interacción con estos receptores.
El cuadro 2 presentado a continuación resume los resultados obtenidos para las determinaciones de las afinidades de los demás compuestos de la presente invención. Los valores tabulados corresponden a las concentraciones de ensayo de los compuestos y los respectivos porcentajes de inhibición observados.
CUADRO 2 Porcentajes de inhibición Ensayo de eficacia "in vivo" Para la determinación de la eficacia "in vivo" de los compuestos de la presente invención, se empleó el Modelo del Síndrome Serotoninérgico en ratas. El modelo se basó en el método de Irwin (Psychopharmacologia (1968), 13: 222-257) y se adaptó para evaluar los efectos de agonistas serotoninérgicos de acuerdo con Martin et al {Journal of Pharmacol. Meth. (1985), 13: 193-200) y Ortman et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1981), 316: 225-230).
En los experimentos, los compuestos bajo ensayo fueron administrados en ratas (N = 6 por grupo) y las mismas fueron observadas en comparación simultánea con un grupo de control, al cual sólo le fue administrado el vehículo como tratamiento. Dos animales de cada grupo fueron evaluados en series de observaciones separadas. Se utilizó escitalopram como control positivo del estudio.
Se registraron las alteraciones de comportamiento, fisiológicas y síntomas de neurotoxicidad, temperatura rectal y diámetro de la pupila.
Adicionalmente, se observaron y cuantificaron las señales específicas y relacionadas a la estimulación de los receptores 5-HT, siendo las mismas: torsión de la cabeza (head twiches - HT), estiramiento de las patas delanteras (fore paw treading - FPT), postura corporal achatada en relación al piso {fíat body posture - FBP), abertura de las patas traseras (abducción) (hind-limb splay - HLS), retracción del labio inferior (lower lip retraction - LLR) y movimientos involuntarios de la cola (Straub/spontaneous ra/7 flicks - STF).
Las observaciones fueron efectuadas a los tiempos 0, 15, 30 y 60 minutos luego de la administración de los compuestos ensayados.
Se ensayaron los compuestos de los ejemplos 1 y 7. Como compuesto comparativo se empleó 1 ,3-dihidro-1-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-1-piperazinil)etil)-2H-benzimidazol-2-ona (Flibanserina). En este experimento, los compuestos fueron administrados en una dosis de 15mg/kg vía intraperitoneal.
Las observaciones de los datos específicos de estimulación de los receptores 5-HT para cada compuesto se presentan en el gráfico de la figura 1.
A una dosis de 15 mg / kg fue posible observar que los compuestos de los ejemplos 1 y 7 desencadenaron señales de estimulación de los receptores 5-HT. Para el compuesto del ejemplo 1 se observaron movimientos involuntarios de la cola (STF), mientras que el compuesto del ejemplo 7 desencadenó el estiramiento de las patas delanteras (FPT) y una mayor incidencia de movimientos involuntarios de la cola (STF). Estos dos efectos son normalmente desencadenados por sustancias que actúan como agonistas de los receptores 5-HT1A, siendo sus manifestaciones normalmente atribuidas a la activación post-sináptica de estos receptores. De los animales evaluados con el compuesto comparativo del estado de la técnica en esta concentración, apenas uno presentó señales de estimulación de los receptores 5-HT, que fueron los movimientos involuntarios de la cola.
En un segundo experimento se probaron los compuestos de los Ejemplos 5 y 6 utilizando el mismo compuesto comparativo del experimento anterior. En este experimento, todos los compuestos se administraron a una dosis de 32mg/kg por vía intraperitoneal.
Los resultados relacionados con la estimulación de receptores 5-HT en este experimento para cada compuesto se muestran en el cuadro 3.
A una dosis de 32mg/kg compuestos comparativos 5 y 6 tenía efectos muy pronunciados de 5-HT estimulación. Los compuestos 5 y 6 desencadenaron la postura del cuerpo plano con relación al suelo y la apertura de las patas traseras. El mismo comportamiento se observa para el compuesto comparativo, pero a menudo inferior en intensidad. Los resultados se muestran en el siguiente cuadro 3: CUADRO 3 Aún cuando son empleados en dosis terapéuticas equivalentes a las de la sustancia comparativa del estado de la técnica, los compuestos de la presente invención demuestran mayor potencia y eficiencia cuando son empleados en la misma concentración terapéutica. Como todos los compuestos ensayados tienen pesos moleculares próximos entre sí, las diferencias en la actividad observada para los compuestos de la presente invención en comparación con el compuesto comparativo eran muy expresivos, las respuestas de activación que van desde aproximadamente 3 a 8 veces mayor que la observada con el compuesto comparativo. Si fueran considerados los resultados obtenidos en los ensayos de afinidad "in vitro" con los receptores 5-HTiA y 5-HT2A, la diferencia de los efectos alcanzados para los compuestos de los ejemplos 1 y 7 es aún más marcada e inesperada, cuando son comparados con el compuesto comparativo, especialmente tratándose del compuesto del ejemplo 7, cuyas Cl50 es mayor que las obtenidas para los demás compuestos. Entre las hipótesis para explicar esta actividad expresiva de los compuestos de la presente invención, estarían el mayor poder para alcanzar el sistema nervioso central con una permeación altamente eficaz a través de la barrera hematoencefálica, lo que garantizaría una concentración más eficaz cerca de los receptores 5-HT.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que presenta la fórmula general (I): donde, n = 2, Ri es hidrógeno o etilo y R2 está seleccionado del grupo que consiste de 3-trif I uorm eti Ife n i 1 , 2-clorofenil, 2-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil, 2-metoxifenil y 2-etoxifenil, o una sal farmacéuticamente apropiada del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además por el hecho de que está seleccionado del grupo que consiste de: 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)etil)quinazolin-4(3/-/)-ona¡ 3-(2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil)quinazolin^(3W)-ona; 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3 -/)-ona; 3-(2-(4-(2-clorofen¡l)p¡perazin-1-il)etil)quinazolin-4(3/-/)-ona; 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-etil-3-(2-(4-(2-trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3/-/)-ona; 3-(2-(4-(2,3-<Jimetilfenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3/-/)-ona¡ 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona; 2-etil-3-(2-(4-(2- metoxifen¡l)p¡perazin-1 -il)et¡l)quinazolin-4(3/-/)-ona; y 3-(2-(4-(2-etoxifenil)piperazin-1-¡l)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona.
3.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula general (I): donde, n = 2, Ri es hidrógeno o etilo y R2 está seleccionado del grupo que consiste de 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil, 2-metoxifenil y 2-etoxifenil, o una sal farmacéuticamente apropiada del mismo, asociado a por lo menos un excipiente farmacéutico convencional o apropiado.
4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además por el hecho de que el compuesto de fórmula general (I) está seleccionado del grupo que consiste de: 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3/-/)-ona; 3-(2-(4-o-toluilpiperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3/-/)-ona; 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona ; 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin- 1 -il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-1 -il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1 -il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-etil-3-(2-(4-(2-trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3/-/)-ona; 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin- 4(3H)-ona; 2-etil-3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; y 3-(2-(4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona.
5.- El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que presenta la fórmula general (I): donde, n = 2, Ri es hidrógeno o etilo y f¾ está seleccionado del grupo que consiste de 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil, 2-metoxifenil y 2-etoxifenil, o una sal farmacéuticamente apropiada del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos asociados a los receptores serotoninérgicos 5-???? y 5-HT2A-
6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el compuesto está seleccionado del grupo que consiste de: 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3/7)-ona; 3-(2-(4-o-toluilpiperazin-1-¡l)etil)quinazolin-4(3/-/)-ona; 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1 -il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-etil-3-(2-(4-(2-trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1 -il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona; 2-etil-3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; y 3-(2-(4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona.
7.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es preferiblemente de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 1.000 mg/día que se adapta para ser administrable como una dosis única o fraccionada.
8.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en donde los trastornos asociados a los receptores 5-HT-IA y 5-HT2A están seleccionados del grupo que comprende: depresión, ansiedad, fobias, pánico, adicciones, agresividad, impulsividad, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos psicóticos o los trastornos que involucran el mecanismo de la termorregulación.
9.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en donde el trastorno asociado a los receptores 5-HTIA y 5-HT2A es la disfunción sexual femenina.
10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde la disfunción sexual femenina está seleccionada del grupo que comprende: trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual, trastorno de excitación sexual femenina, y la pérdida, inhibición o ausencia de deseo sexual.
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