MX2013002115A

MX2013002115A - Una emulsion del tipo de agua en aceite para tratar una enfermedad de los ojos.

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Publication number: MX2013002115A
Application number: MX2013002115A
Authority: MX
Inventors: Frederic Lallemand; Jean-Sebastien Garrigue; Betty Philips
Original assignee: Novagali Pharma Sa
Priority date: 2010-09-03
Filing date: 2011-09-02
Publication date: 2013-06-28
Also published as: PH12013500357A1; EP2611414B1; NZ607103A; CN103140216A; BR112013004570A2; WO2012028733A1; KR101777824B1; CA2809460A1; HK1186660A1; EA028375B1; EP2611414A1; AU2011298298A1; CN103140216B; KR20130101051A; JP2013536829A; AU2011298298B2; EA201300314A8; CA2809460C; JP5829685B2; GEP201706606B

Abstract

La invención se refiere a una composición para administrar con una cinética de liberación sostenida una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico a un sujeto que tenga necesidad de ello, para tratar enfermedades o condiciones de los ojos; donde la composición es una emulsión del tipo de agua en aceite que comprende una fase oleosa, un agente tensioactivo lipófilo disuelto en la fase oleosa, una fase acuosa dispersada en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase dispersa acuosa, y donde la composición es inyectable intraocularmente; donde la composición tiene una densidad inferior a 1. La invención se refiere también a una composición farmacéutica o a un medicamento que comprende la composición de la invención, y a un método para tratar una condición o una enfermedad de los ojos, que comprende administrar una cantidad terapéutica de la composición de la invención. La invención se refiere también a un dispositivo que comprende la composición de la invención.

Description

UNA EMULSIÓN DEL TIPO DE AGUA EN ACEITE PARA TRATAR UNA ENFERMEDAD DE LOS OJOS Campo de la Invención La presente invención se refiere 1 al campo del tratamiento de las condiciones o enfermedades de los ojos, por medio de la administración intraocular de agentes terapéuticos.

Antecedentes de la Invención El tratamiento de enfermedades de los ojos inyectando un agente terapéutico directamente en la cámara : vitrea ha demostrado poseer resultados promisorios en el pasado. Macugen® (oligonucleótido) y Lucentis® (anticuerpo monoclonal) son productos farmacéuticos que son eficientes para tratar las enfermedades de la retina.

Sin embargo su vida media en el vitreo es relativamente corta, lo que conduce a inyecciones repetidas para mantener el efecto. La eliminación rápida de estos productos se debe a la renovación del líquido vitreo con el tiempo. ¦ El problema ya fue enfrentado en la técnica anterior. Por ejemplo, O 2009/046198 describe un; método para administrar un agente terapéutico en el vitreo con una cinética de liberación sostenida; este método implica la formación de una estructura macroscópica parecida a un gel, que comprende el agente terapéutico, en la 'cámara vitrea. También EP 2187980 describe la inyección en lá cámara vitrea de un agente terapéutico combinado con un : precursor polimérico, que formará in situ un hidrogel adecuado para la liberación controlada del agente terapéutico.

Sin embargo, la inyección de un gel o de una estructura parecida a gel en el vitreo de un sujeto, como se describe en esas solicitudes de patente puede provocar incomodidad visual al sujeto, debido a la invasión del campo visual por el gel o la estructura parecida a gel.

En otros documentos de la técnica anterior se puede inyectar un implante sólido en el ojo del 1 sujeto para la liberación del ingrediente activo durante vatios meses. Sin embargo, esta forma de administración introduce un cuerpo sólido dentro del ojo del paciente, lo que puede ser indeseable en algunos casos. Además, esta solución está más adaptada para la administración de agentes lipófilos que para la administración de agentes hidrófilos, y ¡puede no estar seleccionada para la administración de agentes biológicos, tales como proteínas y anticuerpos monoclonales .

Por lo tanto, sigue habiendo necesidad dé un método para liberar de manera sostenida, en la cámara vitrea, una composición que comprende un agente terapéutico hidrófilo, tal como, por ejemplo, una proteína o un ácido nucleico.

Otra cuestión es garantizar la comodidad visual del paciente cuando la composición está dentro del cuerpo vitreo.

Sorprendentemente, el solicitante se dio cuenta de que una emulsión de agua en aceite podría sér un vehículo eficiente para administrar agentes terapéuticos hidrófilos. Las emulsiones del tipo de agua en aceite son sistemas bifásicos en los que gotas de agua están dispersadas dentro de una fase oleosa. ; El uso de las emulsiones del tipo de agua en aceite como vehículos, para la liberación sostenida de agentes terapéuticos, es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, WO 01/89479 describe el uso de emulsiones del tipo de agua en aceite para la administración parenteral de ingredientes activos hidrófilos, con una cinética de liberación sostenida.

Sumario de la Invención Por lo tanto, esta invención se refiere al uso de emulsiones del tipo de agua en aceite para la administración intraocular de un agente terapéutico a un sujeto que tenga necesidad de ello, proporcionando una cinética de liberación sostenida y evitando cualquier invasión del campo de visión del sujeto en su vida diaria o cuestiones de seguridad.

Una ventaja de la solución propuesta por el solicitante es que, cuando se inyecta intraocularmente, ; la emulsión de agua en aceite de la invención forma un depósito de agente terapéutico que puede tener la forma de una capa o la forma de una burbuja, que tiene una densidad menor que la del líquido vitreo. Por lo tanto, cuando se inyecta, la composición cambiará rápidamente (dentro de 0.5 segundo a 1 minuto) del 5Ítio de inyección a la parte: superior del vitreo. Consecuentemente, este depósito líquido flotará sobre el vitreo, fuera del campo visual, evitando; cualquier incomodidad visual para el sujeto al que se; administra la composición. Luego el agente terapéutico es liberado de manera sostenida desde el depósito, durante un periodo de tiempo que va desde dos semanas hasta seis meses. La composición de la invención tiene la ventaja adicional de estar en contacto físico tanto con el cuerpoi vitreo cuanto con los tejidos de destino, tales como, por ej.emplo, la coroides o la retina, lo que da por resultado la liberación buscada del agente terapéutico.

Breve Descripción de las Figuras de la Invención Las figuras 1A a 1C representan fotografías que muestran la inyección de 60 µ?. de la composición del 'ejemplo 1 en un vaso de agua y el comportamiento de la composición 16 segundos (figura 1A) , 24 segundos (figura IB) y 1 minuto (figura 1C) después de la inyección. ¡ Descripción Detallada de la Invención En la presente invención los siguientes términos tienen los siguientes significados: "Emulsión": Sistema coloidal formado por dos elementos no miscibles, por ejemplo, aceite y agua. Un elemento (la fase dispersa) está presente en la forma de gotas dispersadas en el otro elemento, que constituye la fase continua.

"Emulsión del tipo de agua en aceite": Emulsión hecha de gotas de agua o gotas acuosas (es decir, la fase dispersa) dispersadas en una fase de aceite (es decir/ la fase continua) . Una emulsión del tipo de agua en aceite comprende también agentes tensioactivos (como se definen más adelante) para evitar la separación de las fases.

"Cinética de liberación sostenida": Describe la cinética de liberación lenta de un compuesto, a una velocidad predeterminada y durante un periodo de tiempo prolongado.

"Administración infraocular": Inyección de un producto directamente en el globo del ojo; es decir, inyección en la cámara anterior o en la cavidad posterior (cavidad vitrea) del ojo.

"Agente tensioactivo" : Define una sustancia que baja la tensión interfacial entre dos líquidos.

"Biorreabsorbible" : Define un compuesto que desaparece progresivamente en un ambiente biológico.

"Agente terapéutico": Describe una molécula o una sustancia, de preferencia una molécula biológica, tal como, por ejemplo, un oligonucleótido, un siARN,1 un miARN, un fragmento de ADN, un aptámero, un péptido, un anticuerpo, una proteína y otros similares, o una entidad química que tiene la capacidad, cuando se la administra en una cantidad adecuada, de hacer más lento o detener el avance, el agravamiento o el deterioro de uno o más síntomas de una enfermedad o condición; aliviar los síntomas de una enfermedad o condición; curar una enfermedad o condición.

"Cantidad terapéuticamente efectiva": La, cantidad de un agente terapéutico necesaria y suficiente para hacer más lento o detener el avance, el agravamiento o el deterioro de uno o más síntomas de la enfermedad o condición; aliviar los síntomas de la enfermedad o la condición; curar la enfermedad o la condición.

"Hidrófilo": Define una molécula o una porción de una molécula que está típicamente polarizada con carga y es capaz de unión de hidrógeno, lo que le permite disolverse más fácilmente en agua que en aceite u otros solventes. ¦ "Lipófilo": Se refiere a un compuesto químico capaz de disolverse en grasas, aceites, lípidos y solventes no polares.

"No miscible": Líquido que no se combina ni ¡se mezcla con otro líquido o que no se combina ni se mezcla inmediatamente con otro líquido.

"Implante" es una forma de dosis sólida que se implanta en un tejido biológico, usualmente compuesta¡ de un polímero en el que está incorporado un ingrediente activo que se va a liberar lentamente.

"Depósito": Es una reserva del ingrediente activo, que puede ser sólido o líquido.

Esta invención se refiere a una composición para usarla en el tratamiento de un paciente que tiene necesidad de ello, por una ruta intraocular, de preferencia mediante inyección intraocular, de enfermedades o condiciones de los ojos; donde la composición es una emulsión del tipo de agua ,en aceite, que comprende una fase oleosa, un agente tensioactivo lipófilo disuelto en la fase oleosa, una fase acuosa dispersada en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase dispersa acuosa; donde ¡ la composición tiene una densidad inferior a l, de preferencia que varía de 0.91 a 0.97 g/cm3. Se midió la densidad llenando, un matraz volumétrico calibrado con la emulsión y se pesó en una balanza. Luego se calculó la proporción de volumen/masa.

En una modalidad preferida, la viscosidad de la composición varía de 25 a 10,000 mPa.s a 20 °C, ¡cuando se midió usando un Kinexus Pro de alvern, Reino Unido, a 20 °C.

De preferencia, el tamaño medio de las gotas de agua varía de 20 nm a 600 nm. En una modalidad, el tamaño medio de las gotas de agua varía de 25 nm a 500 nm, de preferencia, de 30 a 200 nm, más preferible, de 50 a 100 nm. ; En otra modalidad, el tamaño medio de las gotas de agua varía de 20 nm a 100 nm. El tamaño medio de partículas de las gotas de las emulsiones se determinó mediante difracción de luz cuasielástica después de dilución en agua, usando un medidor de tamaños High Performance Particle Sizer (Malvern Instruments, Reino Unido) .

La composición libera sostenidamente el agente terapéutico hidrófilo dentro del ojo.

En una modalidad preferida, la composición de la invención es para usarla en el tratamiento, por la ruta intraocular, de enfermedades o condiciones de los ojos de un paciente; donde la composición es una emulsión del tipo de agua en aceite, que comprende una fase oleosa, , un agente tensioactivo lipófilo disuelto en la fase oleosa', una fase acuosa dispersada en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase acuosa dispersada y donde la composición tiene una densidad inferior a 1,! de preferencia que varia de 0.91 a 0.97 g/cm3, y donde la composición tiene una viscosidad que varía de 25 a 10, 000 mPa.s a 20 °C, y donde el tamaño de las gotas de agua varia de 20 nm a 600 nm; y donde el uso por la ruta intraocular es mediante inyección intraocular.

De acuerdo con una modalidad, se selecciona la fase oleosa del grupo que comprende triglicéridos , tales como, por ejemplo, triglicéridos, de cadena mediana o de cadena larga, monoglicéridos , diglicéridos , aceites vegetales o aceites minerales. De preferencia se selecciona el agente tensioactivo lipófilo del grupo que comprende: ; éster de sorbitán, tal como, por ejemplo, estearato: de sorbitán, laurato de sorbitán y monopalmitato de sorbitán; bentonita, monoestearato de glicerol, monolaurato de propilen ; glicol, y mezclas de ellos. ; En una modalidad preferida, la fase acuosa está presente en la composición de la invención en una cantidad que varia de 0.1 a 70 por ciento en peso del peso total de la composición; de preferencia, de 2 a 50 por : ciento en peso/peso; más preferible, de 10 a 30 por ; ciento en peso/peso. Se prefiere seleccionar el agente terapéutico hidrófilo del grupo que comprende: anticuerpos monoclonales (enteros o fragmento Fab) , tal como, por ejemplo, ranibizumab, bevacizumab1, transtuzumab, cituximab o rituximab; moléculas antiangiogénicas, tales como, por ejemplo, pegaptanib; inhibidores ROCK (Ro-quinasas) , tales como, por ejemplo, fasudil; proteínas, tales como proteína anti-CD160, S-HLA-G o WNT3A, que activa el WNT (Wingless - sitio de integración) para la sobrevivencia de las células fotorreceptoras; factores de crecimiento, tales comó factores de crecimiento del epitelio (EGF) , anti-EGF o TGF (factor de crecimiento transformante) ; siARN, tal como anti-arginasa de siARN; miARN; oligonucleótidos, tales como ADN antisentido o ARN antisentido; ; moléculas quelatadores de hierro, tales como deferiprona y salicil-aldehído isonicotinoil hidrazona; moléculas antiinflamatorias, tales como galato de epigalo catequina; antibióticos para combatir la infección de la parte posterior de los ojos, tales como linezolide, ácido clavulámico, macrolidas; moléculas antiinflamatorias, seleccionadas de preferencia del grupo que comprende corticoesteroldes, tales como dexametasona y sus derivados hidrófilos; y mezclas de ellos.

En una modalidad de la invención, la composición comprende además un agente terapéutico lipófilo en la fase oleosa; seleccionándose el agente terapéutico lipófilo del grupo que comprende ciclosporina A, luteina, alfa-tocoferol y palmitato de dexametasona. De acuerdo con la invención, la composición puede comprender además agentes modificadores de la viscosidad, tales como, por ejemplo, un hidrogel de hialuronato de sodio; geles de carbopol, hidroxietil celulosa, dextrano, carboximetil celulosa, polietilen glicol, alcohol polivinilico, colágeno y/o agentes reguladores de pH, tales como, por ejemplo, fosfato, citrato, tris, histidina o regulador acetato; y/o agentes modificadores de osmolaridad, tales como, por ejemplo, NaCl, KC1, CaCl2, glicerol, mannitol, alfa-trehalosa o propilen glicol.

En una modalidad preferida, la composición de la invención es inyectable intravitrealmente . : Las enfermedades o condiciones de los ojos, que pueden ser tratadas con la composición de la invención, de preferencia están seleccionadas del grupo que ¡comprende: glaucoma, oveitis anterior, oxidación retinal, degeneración macular relacionada con ' la edad, uveitis posterior, edema macular diabético y oclusión de la vena central. \ Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende la composición de la invención y que comprende además uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.

- - Esta invención se refiere también a un medicamento que comprende una emulsión del tipo de agua en aceite, como se describió más arriba.

Esta invención se refiere también a un método para tratar una condición o una enfermedad de los ojos, que comprende administrar a un paciente que tenga necesidad de ello, mediante una ruta intraocular, una composición de la invención; donde una cantidad terapéutica1 de : un agente i terapéutico hidrófilo está disuelta en la fase dispersa acuosa. En el método de la invención se libera de manera sostenida el agente terapéutico dentro del ojo del ' paciente .

En una modalidad, el volumen de la composición inyectada varia de 5 a 250 microlitros.

En una modalidad se inyecta la composición o el medicamento en la cámara vitrea o en la cámara anterior del ojo del paciente. ; Esta invención se refiere también a un dispositivo que comprende la composición o el medicamento de acuerdo con la invención. De acuerdo con una modalidad, ; el dispositivo comprende un volumen de 20 a 350 microlitros de la composición de la invención. j De acuerdo con una modalidad preferida, no son implantes la composición, la composición farmacéutica, el medicamento ni el dispositivo.

La invención se refiere, asi, a una composición para usarla en el tratamiento, por ruta intraocular, de enfermedades o condiciones de los ojos, donde la composición es una emulsión del tipo de agua en aceite, que comprende una fase oleosa, un agente tensioactivo lipófilo disuelto en la fase oleosa; una fase acuosa dispersada en la fase oleosa y un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase dispersa acuosa; teniendo la composición una densidad inferior a 1, una viscosidad que varía de 25 a 10, 000 mPa.s a 20 °C, donde el tamaño medio de las gotas de agua varía de 20 nm a 600 nm; donde la composición libera de manera sostenida el agente terapéutico hidrófilo, y donde el uso por ruta intraocular es inyección intraocular.

En una modalidad de la invención, la fase oleosa de la emulsión del tipo de agua en aceite comprende, un aceite seleccionado del grupo que comprende triglicéridos, tales como, por ejemplo, aceites semisintéticos; triglicéridos de cadena mediana (MCT) o triglicéridos de cadena larga; monoglicéridos , diglicéridos o aceites vegetales tales como, por ejemplo: aceite de ricino o aceites minerales. De acuerdo con una modalidad particular de la invención, la emulsión carece de oleato de etilo, aceite de soya o mezclas de ellos.

En una modalidad particular de la invención, la cantidad de la fase oleosa en la emulsión del tipo de agua en aceite varía de 30 a 99.9 por ciento en peso con respecto 'al peso de la emulsión total, de preferencia, de 50 a 98 por; ciento en peso/peso; más preferible, de 70 a 90 por ciento en peso/peso.

En una modalidad de la invención, la emulsión comprende uno o más agentes tensioactivos lipófilos, en una cantidad suficiente para garantizar el tipo de agua en aceite de la emulsión. En una modalidad particular de la invención, se seleccionan los agentes tensioactivos lipófilos del' grupo que comprende éster de sorbitán, tal como, por ejemplo, estearato de sorbitán y monopalmitato de sorbitán; bentonita, monoestearato de glicerina, monooleato de glicerilo y monolaurato de propilen glicol, o mezclas de ello; poloxámero 188, poloxámero 282, poloxámero 407, tiloxapol, vitamina E, succinato de D-polietilen glicol, alcohol cetoestearilico, colesterol, palmitoestearato de etilen glicol, ácido láurico, ácido miristico, alcohol miristilico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido palmitico, ácido esteárico, alcohol oleilico. De acuerdo con una modalidad, la emulsión carece de por lo menos un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste de monolaurato de sorbitán, , monooleato de polioxietilen sorbitán, polisorbato 20 (Tween1 20), trioleato de sorbitán (Span 85), fosfolipidos , tales como lecitina de huevo, o mezclas de ellos.

En una modalidad particular de la invención, el HLB (equilibrio hidrófilo - lipófilo) de los agentes tensioactivos de la composición varia de 0 a 9, de preferencia, de 2 a 8.

En una modalidad particular de la invención, la cantidad de agentes tensioactivos lipófilos en la emulsión del tipo de agua en aceite varia de 0.1 a 10 por ciento en i peso, con respecto al peso de la emulsión total; de preferencia, de 0.5 a 5 por ciento en peso/peso; más preferible, de ,1 a 2 por ciento en peso/peso.

En una modalidad de la invención, la fase acuosa en la emulsión del tipo de agua en aceite está presente en una cantidad que varia de 0.1 a menos de 50 por ciento en peso con respecto al peso de la emulsión total; de preferencia, de 0.5 a 15 por ciento en peso/peso; más preferible, de 2 a 10 por ciento en peso/peso. Se prefiere que dicha fase acuosa sea agua o que esté compuesta esencialmente por agua.

En una modalidad particular de la invención, la composición incluye uno o más agentes terapéuticos hidrófilos presentes en las gotas acuosas de la emulsión del tipo de agua en aceite.

En una modalidad de la invención, se selecciona el agente terapéutico hidrófilo del grupo que [ comprende 1 anticuerpos monoclonales (completos o el fragmento Fab) , tales como, por ejemplo, ranibizumab, bevacizumab, trastuzumab, cituximab y rituximab; , moléculas antiangiogénicas , tales como, por ejemplo, , pegaptanib; un inhibidor de ROCK (Ro-quinasas) , tales como, por ejemplo, fasudil; proteínas, tales como S-HLA-G anti-CDl60; proteína WNT3A, que activa WNT (Sitio de integración de Wingless), para la sobrevivencia de las células fotorreceptoras; factores de crecimiento, tales como los factores de crecimiento del epitelio (EGF) , anti-EGF o 'TGF (factor de crecimiento transformante) ; siARN, tal como antiarginasa de siARN , miARN; oligonucleótidos , tales como ADN antisentido o ARN antisentido; moléculas quelatadores del1 hierro, tales como deferiprona y salicilaldehido isonicotinoíl ¡hidrazona; moléculas antiinflamatorias, tales como g lato de epigalocatequín; o antibióticos para la infección de la parte posterior de los ojos, tales como linezolide, ácido clavulámico, macrolidas, moléculas antiinfl'amatorias, seleccionadas de preferencia del grupo que \ comprende corticoesteroides, tales como dexametasona y, sus i derivados hidrófilos, y mezclas de ellos. ; En una modalidad de la invención, la cantidad de ingrediente terapéutico hidrófilo en la emulsión varía de 0.01 a 10 por ciento en peso del peso total de la emulsión, de preferencia de 0.05 a 5 por ciento en peso/peso; más preferible, de 0.1 a 1 por ciento en peso/peso.

En una modalidad particular de la presente invención, el agente terapéutico hidrófilo no es un complejo de fármaco que comprenda un agente terapéutico y un polímero.

En una modalidad de la invención, la emulsión comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos . lipófilos en la fase oleosa. En una modalidad preferida de 'la invención se selecciona el agente terapéutico lipófilo del , grupo que comprende: ciclosporina A, luteína, alfa-to.coferol y palmitato de dexametasona. : En una modalidad preferida, la cantidad de ingrediente terapéutico lipófilo en la emulsión varía de 0.01 a 10 por ciento en peso con respecto al peso total de la emulsión; de preferencia, de 0.05 a 5 por ciento en peso/peso; más preferible, de 1 a 2 por ciento en peso/peso.

En una modalidad particular de la presente invención, el agente terapéutico lipófilo no es un complejo¡ de fármaco que comprenda un agente terapéutico y un polímero.1 En una modalidad particular de la presente invención, la emulsión de agua en aceite está desprovista de por lo menos un inhibidor de la enzima de degradación rtietabólica, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores' de CYP3A, inhibidores de proteasa, como aprotinin, quimostatin, bacitracina, benzamidina, fosforamidón, leupeptin, j bestatin, cistatin, amastatin, pepstatin, carboxipeptidasa ; de papa, inhibidor de tripsina de soya, fluorofosfato de diisopropilo o EDTA. En otra modalidad particular de la; presente invención, la emulsión de agua en aceite está desprovista de por lo menos un inhibidor de la enzima P-glicoproteína de eflujo de fármaco, seleccionado del grupo que consiste de flavonoides contenidos en jugos de frutas, tales como narigenina, isoquercetin, quercetin o vitamina E glicolsuccinato de tocoferilo (TPGS) .

La emulsión del tipo de agua en aceite de la invención presenta una densidad inferior a la del liquido vitreo, que tiene una densidad equivalente, si no igual, a la densidad del agua.

De acuerdo con la invención, la densidad de la emulsión del tipo de agua en aceite de la invención es menor que 1. De preferencia, la densidad de la emulsión del tipo de agua en aceite varia de 0.90 a 0.99, de preferencia de 0.91 a 0.97; más preferible de 0.93 a 0.96. Por lo tanto, cuando se inyecta en el cuerpo vitreo, la emulsión se localizará sobre el liquido vitreo.

Además, cuando se inyecta, la composición formará un depósito que no se deshace. De acuerdo con una modalidad, el depósito tiene la forma de una burbuja. El hecho de que la burbuja no se rompa a varias gotas, está ligado con la tensión superficial, con la tensión interfacial · y con la viscosidad de la composición. Estas tres propiedades fisicoquímicas de la composición pueden considerarse como cercanas a la de la fase oleosa usada en la composición.: Como un ejemplo, los triglicéridos de cadena mediana ( CT) presentan una tensión superficial de 30 mN/m, una tensión interfacial de 45 mN/m y una viscosidad que varía de 27 a 33 mPa.s a 20 °C; y esta combinación de las propiedades fisicp-químicas evita que los MCT se rompan a varias gotas de aceité.

De acuerdo con una modalidad, la viscosidad de la composición varía de 5 a 10,000 mPa.s a 20 °C, dependiendo de la cantidad de agua emulsificada en el aceite; de preferencia, varia de 25 a 5000 mPa.s a 20 °C, más preferiblemente, varia de 24 a 1000 mPa.s a 20' °C, y muy preferiblemente varia de 25 a 500 mPa.s a 20 °C. De acuerdo con una modalidad, la viscosidad de la composición varia de 5 a 100 mPa.s a 20 °C, de preferencia, de 5 a 50 mPa . s a 20 °C; más preferible, de 5 a 20 mPa.s a 20 °C. De acuerdo con otra modalidad, la viscosidad de la composición varia de 100 a 10,000 mPa.s a 20 °C, de preferencia de 500 a 10,000 mPa.s a 20 °C; más preferible, de 5000 a 10, 000 mPa.s a 20 °C. De acuerdo con la invención, se mide la viscosidad usando un inexus Pro de Malvern, Reino Unido, a 20 °C.

De acuerdo con una modalidad, la tensión superficial de la composición varia de 0 a 30 mN/m, de preferencia varia de 5 a 20 mN/m, más preferible, varia de 10 a 15 mN/m.; De acuerdo con una modalidad, la tensión1 interfacial de la composición varia de 0 a 45 mN/m, de preferencia varia de 5 a 30 mN/m; más preferiblemente varia de 10 a 20 mN/m.

La emulsión del tipo de agua en aceite de la invención es eficiente para la administración de liberación; sostenida de un agente terapéutico. De acuerdo con una: modalidad, se libera el agente terapéutico durante un periodo de ¡tiempo que va desde dos semanas hasta 12 meses, de preferencia de 1 mes a 6 meses.

Se provee el efecto de liberación sostenida por la migración de las gotas de agua dispersadas en 1 la fase oleosa continua, a la superficie del depósito de aceite formado por la emulsión cuando se inyecta en el ojo. En una modalidad de la invención, se puede adaptar la cinética de liberación sostenida a la necesidad exacta del paciente.

En una primera modalidad de la invención, la cinética de liberación sostenida puede depender de la viscosidad de la fase oleosa. En realidad, cuanto más viscosa sea la fase oleosa, más prolongado podrá ser el periodo| de liberación, según se evidencia por la Ley de Stokes: en la que: • vs es la velocidad de sedimentación de las partículas (en m/s) (verticalmente hacia abajo si pp > pf; hacia arriba, si pp < pf ) ; • g es la aceleración gravitacional (m/s2);; • pp es la densidad de masa de las partículas (kg/m3); y • pf es la densidad de masa de la fase continua (kg/m3); • R es el radio de la partícula; • µ es la viscosidad de la fase continua.

La ley de Stokes señala que la velocidad de movimiento de una partícula (la gota de agua) , en una fase continua (la fase oleosa) es inversamente proporcional a la viscosidad (µ) de la fase continua. Por lo tanto, cuanto mayor sea la viscosidad de la fase oleosa de la emulsión, se moverán más lentamente las gotas de agua hacia la superficie del depósito de aceite para liberar el agente terapéutico. Con ; el aceite viscoso, tal como los triglicéridos de cadena larga, la liberación del agente terapéutico puede prolongarse hasta a un año. De acuerdo con una modalidad, la viscosidad de la fase oleosa varía de 1 a 10, 000 mPa.s a 20 °C; de preferencia, de 10 a 5000 mPa.s a 20 °C; todavía más preferible, de 25 a 1000 mPa.s a 20 "C.

En una segunda modalidad de la invención, la cinética de liberación sostenida puede depender del tamaño dé las gotas de agua dispersadas en la fase oleosa. En realidad una gota de agua más grande se moverá más rápido qüe una de menor tamaño, como lo describe la Ley de Stokes. Por lo tanto, cuanto más pequeñas sean las gotas, más prolongada podrá ser su migración a la superficie del depósito inyectado; y entonces el periodo de liberación del agente terapéutico puede ser más prolongado. Por ejemplo, para composiciones comparables de la invención, en términos de ingredientes, una emulsión con un tamaño de gotas de más de 1 µp? puede liberar el agente terapéutico en alrededor de 1 semana a dos meses; mientras que se puede incrementar la liberación a más de dos meses cuando el tamaño de la gota es menor de 500 nm. De acuerdo con una modalidad, el tamaño de las gotas de agua en la emulsión de la invención varia de 1 a 2000 nm, de preferencia, de 10 a 1000 nm; más preferible, de 20 a 600 nm.

En una tercera modalidad de la invención,, la cinética de liberación sostenida puede estar condicionada por >el volumen de la emulsión del tipo de agua en aceite inyectada. Cuanto más grande sea el depósito de emulsión, más prolongado puede ser el periodo de liberación. De hecho, cuanto más grande sea la emulsión, más largo será el camino de la gota de agua para llegar a la superficie del depósito. De preferencia se inyecta un volumen de la composición de la invención que va de 5 a 250 µ?, de preferencia de 10 a 100 L; más preferible, alrededor de 50 µ?,.

En una cuarta modalidad de la invención se incrementa la viscosidad de la fase acuosa a fin de propiciar la liberación sostenida. En una modalidad particular de la invención se incrementa la viscosidad mediante la adición de un agente modificador de viscosidad, seleccionado del grupo que comprende hialuronato de sodio, geles de 1 carbopol, hidroxietil celulosa, dextrano, carboximetil, celulosa, PEG, alcohol polivinilico, colágeno. En una modalidad preferida de la invención el hidrogel está hecho de celulosa, ácido hialurónico y/o colágeno.

En una modalidad particular de la presente inyención, la emulsión de agua en aceite está exenta ;de agente organogelificador, tal como los derivados de aminoácido, especialmente derivados de aminoácido del éster de ácido graso; más específicamente, derivados de éster de alanina. En esta modalidad particular, los agentes organogelificadores se refieren a moléculas que tienen la capacidad de autoensamblarse espontáneamente por medio de ías ligaduras de baja energía, para formar una matriz que1 inmoviliza el líquido orgánico hidrófobo. En una modalidad particular, la emulsión de agua en aceite de la presente invención no es un sistema de transición de fases.

En una quinta modalidad de la invención, los medios para la liberación sostenida de los agentes terapéuticos, como se describió en las modalidades primera a cuarta en lo que antecede, se pueden combinar entre sí o todos ¡juntos a fin de modular el efecto de liberación sostenida. , De acuerdo con una modalidad de la invención, la fase acuosa de la emulsión comprende adicionalmente un agente modificador de pH, o un agente regulador de pH. En una modalidad preferida, dicho agente regulador de pH está seleccionado del grupo que comprende reguladores fosfato, citrato, tris, histidina o acetato. En una modalidad preferida, dicho agente regulador del pH es un regulador fosfato. En una modalidad de la invención, la cantidad del agente para modificar el pH de la fase acuosa varia desde 0.05 hasta 10 por ciento en peso con respecto al peso total de la fase acuosa, de preferencia, de 0.01 a 5 por ciento en peso/peso; más preferible, de 0.1 a 1 por ciento en peso/peso.

De acuerdo con una modalidad de la invención, la fase acuosa de la emulsión comprende adicionalmente un agente para modificar la osmolaridad de la fase acuosa de lá emulsión. En una primera modalidad, el agente para modificar la osmolaridad está seleccionado del grupo que comprende NaCl, KC1 y CaCl2. En una segunda modalidad, la modificación de la osmolaridad de la composición es el resultado de . la adición de un compuesto seleccionado del grupo que . comprende compuestos neutros, tales como, pero sin limitación a ellos: glicerol, mannitol, alfa-trehalosa o propilen glicól. En una modalidad preferida, la modificación de la osmolaridad de la composición es el resultado de la adición de 0.5 a 2 por ciento, de preferencia 0.9 por ciento en peso/pesp de NaCl, de 0.5 a 10 por ciento, de preferencia de 3 a 5 por ciento en peso/peso, de alfa-trehalosa o mannitol o propilen ! glicol, en peso, con respecto al peso de la emulsión total.

En una modalidad particular, las emulsiones de agua en aceite de la presente invención no son emulsiones dobles (es decir, emulsiones de agua en aceite en agua o aceite en agua en aceite) .

De acuerdo con una modalidad, la composición es inyectable intraocularmente . De preferencia, la composición - - es inyectable intravitrealmente .

La emulsión del tipo de agua en aceite de acuerdo con la invención es biorreabsorbible . En una modalidad de la invención, se reabsorbe el depósito de aceite en: un periodo de tiempo que va desde uno hasta 24 meses después de la inyección, de preferencia de 6 a 18 mesesi después de la inyección; más preferible, alrededor de 12 meses : después de la inyección.

La emulsión del tipo de agua en aceite de acuerdo con la invención es para tratar enfermedades o condiciones de los ojos. En una modalidad de la invención, las enfermedades o condiciones de los ojos están seleccionadas del grupo que comprende: glaucoma, uveítis anterior, oxidación retinal, degeneración macular relacionada con la edad, uveitis posterior, edema macular diabético y oclusión de la vena central.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica de acuerdo con la emulsión del tipo de agua en aceite de la invención. En una modalidad de la invención, la composición farmacéutica comprende ¡además por lo menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico.

La presente invención se refiere también a un medicamento de acuerdo con la emulsión del tipo de agua en aceite de la invención.

La presente invención también se refiere a un dispositivo para administrar la emulsión del tipo de agua en aceite, la composición farmacéutica o el medicamento de acuerdo con la invención. De preferencia ese dispositivo es una jeringa previamente llenada, que comprende 20 ]i a 350 pL de la composición de la invención. En una modalidad de la invención dicho dispositivo contiene la .composición farmacéutica o el medicamento de acuerdo con la invención.

También la presente invención se refiere a un método para tratar una condición o una enfermedad de los ojos, que comprende administrar intraocularmente una cantidad terapéutica de la composición o del medicamento de la invención. De preferencia, el método dé la invención comprende la inyección, de preferencia en la cámara vitrea, de un volumen que va desde 5 hasta 250 \i ; de preferencia de 10 a 100 L, más preferible, alrededor de 50 µ??. En una modalidad preferida, la composición o el medicamento se inyecta menos de una vez por semana, de preferencia, menos de una vez por mes, más preferible, menos de una vez por seis meses. De acuerdo con una modalidad, la composición inyectada forma in situ un depósito dentro del cual la fase acuosa migra hacia la superficie del depósito lo que permite que se libere de manera sostenida el agente terapéutico a la cámara vitrea o al tejido de destino. De acuerdo con una modalidad, el depósito tiene la forma de una burbuja. De acuerdo con otra modalidad, el depósito tiene la forma de una i burbuja esparcida. De acuerdo con otra modalidad, el depósito tiene la forma de una capa, que flota sobre el liquido vitreo. ¡ Se puede fabricar la emulsión de agua en aceite de la invención por medio de un proceso convencional, o por medio de un proceso llamado de emulsificación en membrana.

En el proceso convencional, los componentes de la fase oleosa son pesados sucesivamente en el mismo; vaso de precipitados, y luego se agitan magnéticamente con: un ligero calentamiento (de 30 a 50 °C, de preferencia a 40 °C) hasta que se obtenga una fase ligeramente viscosa. Se pesan sucesivamente los componentes de la fase acuosa en el mismo vaso de precipitados, y luego se agitan magnéticamente con un ligero calentamiento (de 30 a 50 °C, de preferencia a 40 °C) hasta que se obtenga una fase transparente, límpida y fluida. Se calientan ambas fases (a 50 a 80 °C, de preferencia a 65 °C) . Se puede disminuir el tamaño de las gotas de la emulsión mediante un mezclador de alto esfuerzo cortante, con 5 minutos de mezclado de alto esfuerzo cortante con POLYTRON PT 6100. Se puede homogenizar la emulsión en un microfluidizador (C5, Avestin) .

Un proceso de fabricación alterno es la emulsificación en membrana: las emulsiones de la invención también pueden ser fabricadas mediante emulsificación en membrana, como lo describió Serguei (Serguei R. Kosvintsev, Gilda¦ Gasparini, Richard G. Holdich, Membrane emulsification : dropl'et size and uniformity in the absence of surface shear. Journal of Membrane Science, volumen 313, números 1-2, 10 de abril de 2008, páginas 182-189) . En este proceso alterno los componentes de la fase oleosa son pesados sucesivamente en el mismo vaso de precipitados y luego se los agita magnéticamente con un calentamiento ligero (de 30 a 50 °C, de preferencia 40 °C) hasta que se obtenga una fase ligeramente viscosa. Se pesan sucesivamente los componentes de la fase acuosa en el mismo vaso de precipitados y luego: se agitan magnéticamente, con un ligero calentamiento (de 30 a 50 °C, de preferencia a 40 °C) hasta que se obtenga una fase transparente, límpida y fluida. Se calientan ambas fases (de 50 a 80 °C, de preferencia a 65 °C) . Se fuerza la fase acuosa a través de una membrana con poros de 1 pm. Se recogen las gotas de agua mediante un flujo continuo de la fase oleosa.

Ejemplos La presente invención está ilustrada adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1: Composición Esta composición es una emulsión de agua en aceite como se describió en la descripción, obtenida mediante cualquiera de los procesos de fabricación descritos más abajo, usando los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas: Proceso de fabricación: Se pesaron sucesivamente los componentes oleosos en el mismo vaso de precipitados y luego se agitaron magnéticamente con calentamiento ligero hasta que se obtuvo , una fase ligeramente viscosa. Se pesaron sucesivamente los componentes de fase acuosa en el mismo vaso de precipitados y luego se agitaron magnéticamente con un ligero calentamiento (a 40 °C) hasta que se obtenga una fase transparente, límpida y fluida. Se calentaron ambas fases a 65 °C. Se forma la eraulsión gruesa por adición rápida de la fase acuosa en la fase oleosa. La emulsión es blanca y ligeramente transparente. Se disminuye el tamaño de las gotas de emulsión aplicando un mezclado de alto esfuerzo cortante durante 5 minutos, con un POLYTRON PT 6100. La emulsión se volvió lechosa. Se enfrió la temperatura de la emulsión hasta 20 °C.

Se obtuvo la emulsión final mediante homogenización en un microfluidizador (C5, Avestin) usando ciclos continuos durante 5 minutos a una presión de 68.9 MPa. La emulsión fue lechosa y muy fluida. Se bajó la temperatura de la emulsión a 25 °C. ' i Caracterización: Se acondicionó la emulsión en ampollas de vidrio con burbujeo de nitrógeno y luego se esterilizó en un autoclave durante 20 minutos a 121 °C. Se determinó el tamaño medio de partícula de las gotas de las emulsiones mediante difusión de luz cuasielástica después de dilución en agua, : usando un determinador de tamaños de partícula High Performance Particle Sizer (Malvern Instruments, Reino Unido) ; Se midió la movilidad electroforática a 25 °C en un medidor; de tamaños Malvern Zetasizer 2000 (Malvern Instruments, Reino Unido) , después de una dilución 1:200 en agua doblemente 1 destilada, 1 como se detallo más arriba, y se convirtió a potencial zeta por medio de la Ecuación de Smoluchowski . Se midió la viscosidad usando un Kinexus Pro de Malvern, Reino Unido, a 20 °C. Se midió la densidad llenando un matraz volumétrico calibrado con la emulsión y se pesó en una balanza; Luego se calculó la proporción de volumen/masa. '.

Especificaciones de la composición del ejemplo. 1: Se lleva a cabo una prueba de liberación in vitro incubando a 37 °C 20 L de la composición en 4 mL de agua. Se efectúa la cuantificación de la liberación del ^ingrediente activo mediante HPLC. A los dos meses se había liberado la cantidad total de ranibizumab en el agua.

Se llevó a cabo una prueba in vitro de , inyección, inyectando 60 µ?? de la composición del ejemplo 1 en agua. Como se muestra en la figura 1, la composición llega a la superficie tan pronto como se inyecta en el medio acuoso. Este resultado está conectado con la densidad de la composición, que es menor que la del agua. [ Ejemplo 2: Composición que comprende pegaptaníb sódico Especificaciones de la composición del ejemplo Como en el ejemplo 1, se efectúa la prueba de liberación in vitro incubando a 37 °C 20 µ?, de la composición .en 4 mL de agua. Se efectúa la cuantificación mediante HPLC. ¦ En comparación con el ejemplo 1, y de acuerdo con la Ley - - de Stokes, con una disminución del tamaño de las gotas de 1 agua se ha duplicado el tiempo de liberación, lo que confirma que el tamaño de las gotas dispersas es un factor 'clave en la velocidad de liberación del ingrediente activó hidrófilo.

Claims

REIVINDICACIO ES

1. - Una composición para usarla en el tratamiento, por ruta intraocular, de enfermedades o condiciones de los ojos; donde la composición es una emulsión del tipo de agua en aceite que comprende una fase oleosa, un agente tensioactivo lipófilo disuelto en la fase oleosa, una fase acuosa dispersada en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase acuosa dispersa; y donde la composición tiene una densidad inferior a l, de preferencia que varia de 0.91 a 0.97 g/cm3; donde la composición tiene una viscosidad que varia de 25 a 10,000 mPa.s a 20 °C; donde el tamaño de las gotas de agua varia de 20 nm a 600 nm; y donde su uso mediante ruta intraocular es mediante inyección intraocular.

2. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que se selecciona la fase oleosa del grupo que 1 comprende triglicéridos, tales como, por > ejemplo, triglicéridos de cadena mediana o de cadena larga, monoglicéridos, diglicéridos, aceites vegetales !o aceites minerales .

3. - La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que el agente tensioactivo lipófilo está seleccionado del grupo que comprende ésteres de sorbitán, tales como, por ejemplo, estearato de \ sorbitán, laurato de sorbitán y monopalmitato de sorbitán; bentonita, monoestearato de glicerol, monolaurato de propilen glicol y mezclas de ellos.

4. - La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la quela fase acuosa está presente en una cantidad que varia de 0.1 a menos del 50 por ciento en peso con respecto al peso total de la composición; de preferencia, de 0.5 a 15 por ciento en peso/peso; más preferible, de 2 a 10 por ciento en peso/peso.

5. - La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente terapéutico hidrófilo está seleccionado del grupo que ¡ comprende anticuerpos monoclonales (completos o fragmento Fab) , tal como, por ejemplo, ranibizumab, bevacizumab, trastuzumab, cituximab o rituximab; moléculas antiangiogénicas , tales como, por ejemplo, pegaptanib; un inhibidor de ROCK (Ro-quinasas), tal como, por ejemplo, fasudil; proteínas, tales como S-HLA-G anti-CD160; proteína WNT3A que activa WNT (Wingless - sitio de integración) para la sobrevivencia de las células fotorreceptoras; factores de crecimiento, tales como factores de crecimiento de epitelio (EGF) , anti-EGF o TGF (factor de crecimiento transformante) ; siARN,'( tal como anti-arginasa de siARN, miARN; oligonucleótidós , tales como ADN antisentido o ARN antisentido; moléculas quelatadoras del hierro, tales como deferiprona y salicilaldehído isonicotinoí1 hidrazona; moléculas antiinflamatorias, tales como galato de epigalocatequina; o antibióticos para la infección de la parte posterior del ojo, tales como linezolide, ácido clavulámico, macrolidas, j moléculas antiinflamatorias, seleccionadas preferentemente del grupo que comprende corticoesteroides, tales como dexametasona y sus derivados hidrófilos, o mezclas de ellos. ¡ ;

6. - La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además un agente terapéutico lipófilo disuelto en la fase oleosa, seleccionándose el agente terapéutico lipófilo del grupo que comprende ciclosporina A luteina, alfa-tocoferol y palmitato de dexametasona .

7. - La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además agentes modificadores de viscosidad, tales como, por ejemplo, un hidrogel de hialuronato de sodio, geles1 de carbopol, hidroxietil celulosa, dextrano, carboximetil celulosa, PEG, alcohol polivinilico, colágeno y/o agentes reguladores del pH, tales como, por ejemplo, regulador fosfato,, citrato, tris, histidina o acetato; y/o agentes modificadores de la osmolaridad, tales como, por ejemplo, NaCl, KC1, CaCl2, glicerol, mannitol, alfa-trehalosa o propilen glicol.

8. - La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el uso mediante la ruta intraocular es mediante inyección intravitrea!.

9. - La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que las enfermedades o las condiciones del ojo que se van a tratar están seleccionadas del grupo que comprende glaucoma, uveitis anterior,^ oxidación retinal, degeneración macular relacionada con \ la edad, uveitis posterior, edema macular diabético y , oclusión de la vena central. ;

10. - Una composición farmacéutica que comprende la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. :

11. - Un medicamento que comprende la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 á 9.

12. - La composición de la reivindicación 10 o el medicamento de la reivindicación 11 para usarlos en un método para tratar una condición o una enfermedad de los> ojos en un paciente que tenga necesidad de ello; comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite, por ruta infraocular, un volumen que va desde 5 hasta: 250 :microlitros de la composición; donde está disuelta una cantidad terapéutica de un agente terapéutico hidrófilo !en la fase i dispersa acuosa.

13. - Un dispositivo que comprende la composición o el medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. - Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende un volumen de 20 a 350 microlitros de la composición o el medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. RESUMEN DE LA INVENCION 1 La invención se refiere a una composición para administrar con una cinética de liberación sostenida una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico a un sujeto que tenga necesidad de ello, para tratar enfermedades o condiciones de los ojos; donde la composición es una emulsión del tipo de agua en aceite que comprende una fase oleosa, un agente tensioactivo lipófild disüelto en la fase oleosa, una fase acuosa dispersada en la fase oleosa, un agente terapéutico hidrófilo disuelto en la fase dispersa acuosa, y donde la composición es inyectable intraocularmente; donde la composición tiene una densidad inferior a l. La invención se refiere también a una composición farmacéutica o a un medicamento que comprende la composición de la invención, y a un método para 1 tratar una condición o una enfermedad de los ojos, que comprende administrar una cantidad terapéutica de la composición de la invención. La invención se refiere también a un dispositivo que comprende la composición de la invención. j