MX2013001277A - Composicion farmaceutica con un antagonista de los receptores de la angiotensina ii y un bloqueador de los canales de calcio para el tratamiento de la hipertension arterial. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de tableta-tableta de al menos dos fases que comprende una tableta interna que presenta una cinetica de orden cero de al menos un agente bloqueador de los canales de calcio; y, una tableta externa que presenta una cinetica de orden cero y/o de orden uno sin tiempo de retardo de al menos un agente antagonista de los receptores de la angiotesina II. Dicha composición es útil para el tratamiento de hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho inestable, infarto agudo del miocardio, nefropatía diabética o desórdenes asociados.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CON UN ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTESINA II Y UN BLOQUEADOR DE LOS CANALES DE CALCIO PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una novedosa composición en forma de tableta-tableta conformada por una combinación de al menos dos principios activos en dos o más fases, uno de ellos es al menos un antagonista de los receptores de la angiotesina II el cual es liberado con una cinética de orden cero y/o de orden uno sin tiempo de retardo; el otro es un bloqueador de los canales de calcio el cual es liberado con una cinética de orden cero. La aplicación de la composición es para la profilaxis y/o tratamiento de la hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho inestable, infarto agudo del miocardio, nefropatia diabética y desórdenes asociados.

ANTECEDENTES En la actualidad, las enfermedades cardiovasculares se han convertido en la primer causa de muerte en todo los países industrializados del mundo, el análisis epidemiológico ha permitido reconocer la existencia de variables biológicas denominadas factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, las cuales son capaces de influenciar en la probabilidad del padecimiento de accidentes cerebrovasculares , enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca o arteriopatía periférica (Castells E. , 2000) .

Entre las principales enfermedades o desórdenes cardiovasculares se encuentran: hipertensión arterial, las arritmias cardíacas, aterosclerosis , angina de pecho, cardiomiopatías, desorden cerebrovascular, falla del corazón, hiperlipidemias, hipotensión, shock, tromboembolismo venoso, préclampsia, entre otros.

La hipertensión arterial es el factor de riesgo más importante de las enfermedades cardiovasculares y cuando se asocia a otros trastornos como la obesidad, el colesterol elevado, el consumo de alcohol o el tabaquismo, se incrementa de manera exponencial la probabilidad de padecer una complicación grave cardíaca, renal, neurológica o de cualquier otro órgano o región del cuerpo humano (Satín J., 1999) . El 95% de las hipertensiones que se observan en la práctica clínica no tienen una etiología definida, constituyen la llamada hipertensión arterial (HTA) esencial, también denominada primaria o idiopática, mientras que el 5% son debido a diversas causas entre las que destacan por su frecuencia las inducidas por el consumo de drogas, el consumo de fármacos, enfermedad renovascular , falla renal, feocromocitoma e hiperaldosteronismo (Maicas C, 2003).

La presión arterial es una variable continua, por lo tanto no existe un punto de corte para definir el umbral bajo el cual los valores de la presión arterial son normales, sin embrago, la hipertensión arterial corresponde a una elevación persistente de la presión arterial sobre límites normales, cuando su valor es mayor o igual a 140 mmHg se define como PAS o presión arterial sistólica, cuando su valor es mayor o igual a 90 mmHg se define como PAD o presión arterial diastólica. (Minsal, 2010) .

La hipertensión arterial se caracteriza básicamente por la existencia de una disfunción endotelial, con ruptura del equilibrio entre otros factores relajantes del vaso sanguíneo (óxido nítrico-NO, factor hiperpolarizante del endotelio-EDHF) , los factores vasoconstrictores (principalmente endotelinas ) , disminución a nivel del endotelio de la prostaciclina-PG12 vasodepresora y aumento relativo del tromboxano-TXA2 intracelular vasoconstrictor.

Algunos de los principales factores que intervienen en la presión arterial son: Las endotelinas (ETs) , factores vasoconstrictores locales muy potentes, cerca de 10 a 100 veces más poderosos que la angiotesina II. Se sabe que se trata de un sistema complejo: preproendotelina-proendotelina-ETl . A nivel de la proendotelina actúa una enzima convertidora de la endotelina (ECE) , formándose principalmente ET1, pero también en menor proporción, ET2 y ET3. Solo la ET1 parece poseer acción vasoconstrictora sistémica. La ET1 ejerce diversas acciones: sobre el tono vascular, la excreción renal de sodio y agua, y la producción de la matriz extracelular . La ET1 está implicada, de modo importante, en el proceso de remodelamiento vascular y de regulación de la proliferación celular. Se trata, de una sustancia mitogénica extraordinariamente potente, que produce hiperplasia e hipertrofia del músculo liso vascular.

Por otro lado, el sistema renina-angiotesina-aldosterona (SRAA) , se trata de un sistema sumamente complejo, que comprende una serie de proteínas y 4 angiotesinas (I, II, III y IV) con actividades propias y especificas. Las acciones de la angiotesina II incluyen: contracción del músculo liso vascular arterial y venoso, estimulación de la síntesis y secreción de la aldosterona, liberación de noradrenalina en las terminaciones simpáticas, modulación del transporte del sodio (Na) por las células tubulares renales, aumento del estrés oxidativo por activación de oxidasas NADH y NADPH dependientes, estimulación de la vasopresina/ADH, estimulación del centro dipsógeno en el sistema nervioso central, antagonismo del sistema del péptido atrial natriurético-natural (BNP) y tipo C (CNP) , incremento de la producción de endotelina (ET1) y de prostaglandinas vasoconstrictoras (TXA2, PgF2oc) . Además la angiotesina II y la aldosterona incrementan el tejido colágeno a nivel cardiaco y vascular, por inhibición de la actividad de la metaloproteinasa (MMP1) que destruye el colágeno e incremento de los inhibidores tisulares específicos de la MMP1 (TI Ps) . El resultado es el incremento del colágeno-3 en el corazón y vasos sanguineos.de los pacientes hipertensos.

Otro factor es el digitálico endógeno (FDE), se trata de un factor hormonal, descrito hace varios años, que inhibe la bomba Na-K-Mg-ATPasa, con intensa actividad vasoconstrictora, de acción natriurética . Su efecto natriurético se expresa de modo evidente e importante después de un aporte de sodio por vía oral. Resulta posible establecer un rol fisiopatológico en la hipertensión arterial por incremento de la actividad plasmática del FDE.

Un factor más son las hormonas gastrointestinales del sistema, muchas de estas hormonas, secretadas por diversas células especializadas del aparato digestivo, poseen una intensa acción vascular. Por ejemplo, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) es intensamente vasodilatador, la coherina es vasoconstrictora, la colecistokinina (CCK) es vasodilatadora, la sustancia P' también vasodilatadora, lo mismo la bombesina, las endorfinas y los eicosanoides (Wagner P. , 2010) .

Para el tratamiento de la hipertensión arterial se utilizan varios tipos de fármacos entre los que se encuentran: los inhibidores enzima convertidora de angiotesina (IECA) que inhiben la enzima que convierte la angiotesina I en angiotesina II, con el consecuente efecto vasodilatador (hipotensor) ; los antagonistas del receptor de la angiotesina II (ARA II) estos bloquean los receptores ATI de la angiotesina II, de esta manera interfieren en el sistema renina-angiotesina-aldosterona, con el consecuente efecto vasodilatador, y a diferencia de los IECA, por su mecanismo de acción no aumentan los niveles de bradicinina; los calcioantagonistas o bloqueadores de canales de calcio, estos son potentes antihipertensivos y actúan a nivel de los canales de calcio en músculo liso vascular y músculo cardiaco, los de acción prolongada, son los que tienen probada utilidad y previenen eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos, en cambio los de acción corta pueden aumentar la probabilidad de eventos coronarios y mortalidad por lo que no deben ser usados como antihipertensivos; los diuréticos sobre todo los tiazidicos en dosis bajas y especialmente en personas mayores de 55 años; los beta-bloqueadores que muestran ser efectivos en la prevención de eventos coronarios, insuficiencia cardiaca y tienen mayor eficiencia en comparación con otros fármacos en pacientes con un evento coronario reciente aunque provocan aumento de peso e incrementan la incidencia de diabetes. Otros agentes son los antialdosterónicos , los alfa-2 agonistas, los bloqueadores alfa-1 y los inhibidores de la renina (Minsal, 2010) .

Entre los principales fármacos antangonistas de los receptores de la angiotesina II se encuentran: valsartán, telmisartán, losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán y eprosartán, entre otros.

El losartán es el fármaco más antiguo y mejor evaluado de este grupo, siendo el único agente de este tipo aprobado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Ha demostrado ser un antihipertensivo efectivo por vía oral, con actividad uricosúrica adicional, posee un metabolito activo del orden de 10-40 veces más potente que el losartán, por esta razón en pacientes con hepatopatia crónica puede perder eficacia al dificultarse su metabolismo y disminuir la generación de su metabolito activo. Algunas de sus características es que alcanza su concentración máxima en plasma en 1 hora y su metabolito activo en alrededor de 3 a 4 horas, tiene una biodisponibilidad absoluta de 33%, con una vida media de eliminación de 2.6 a 9 horas, se une a proteínas en un porcentaje de 98.7% (Cadime, 2000).

El Losartán, al sufrir el metabolismo sustancial del primer paso por las enzimas del citocromo P-450, se metaboliza a un metabolito activo el cual es el ácido 5-carboxílíco, dicho metabolito es el responsable de la mayoría de los efectos del Losartán en el receptor de angiotensina (Rodríguez C, 2002) .

Por otro lado, entre los principales fármacos calcio-antagonistas o bloqueadores de canales de calcio se encuentran: nifedipino, amlodipino, felodipina, verapamilo, diltiazem, nitrendipino, nicardipino, isradipino y nisoldipino, entre otros.

La felodipina es un antagonista de los canales de calcio del grupo de las dihidropiridinas , el cual presenta una biodisponibilidad oral del 15%, como consecuencia de un intenso metabolismo de primer paso. Tiene un volumen de distribución de 10 L/kg y se une a las proteínas plasmáticas en una proporción superior al 99%. Prácticamente el 100% de la dosis es metabolizada en el hígado, formando metabolitos inactivos que son eliminados mayoritariamente con la orina.

En el estado de la técnica se encontraron documentos que describen el uso de un antagonista de los receptores de la angiotesina II en un sistema de liberación inmediata en combinación con un bloqueador de los canales de calcio en un sistema de liberación cronoterapuetico para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial (MX/a/2009/003489, US 20110281823 y US 20100003332).

Los sistemas de liberación comúnmente utilizados en el estado de la técnica para estos fármacos actual son la liberación inmediata, la liberación controlada y la liberación sostenida, estos últimos dos, están diseñados principalmente para prolongar el efecto terapéutico o bien, disminuir los picos de concentración característicos de los sistemas convencionales. Estos sistemas se llevan utilizando varias décadas, aunque siguen apareciendo novedades diseñadas para facilitar la posologia o aportar un mejor perfil farmacocinético .

OBJETO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de tableta-tableta de dos o más fases que comprende una primer tableta con un sistema de liberación que presenta una cinética de orden cero y/o de orden uno sin tiempo de retardo que de al menos un agente bloqueador de los canales de calcio; y, una segunda tableta con un sistema de liberación que presenta una cinética de orden cero de al menos un agente antagonista de los receptores de la angiotesina II. Dicha composición es útil para el tratamiento de hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho inestable, infarto agudo del miocardio, nefropatia diabética o desórdenes asociados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FIGURA 1. Perfil de disolución de tabletas de Losartán/Felodipino de 25mg/5mg VS tabletas de Felodipino de 5mg .

FIGURA 2. Perfil de disolución de tabletas de Losartán/Felodipino de 25mg/5mg VS 2 tabletas de Felodipino de 5mg .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una novedosa composición farmacéutica en forma de tableta-tableta de dos fases la cual comprende: a) al menos una tableta interna que presenta una cinética de orden cero que contiene al menos un bloqueador de los canales de calcio, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, metabolitos, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; b) al menos una tableta externa con un sistema de liberación que presenta una cinética de orden cero y/o de orden uno sin tiempo de retardo que que contiene al menos un antagonista de los receptores de la angiotesina II, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y de manera opcional c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, todos ellos en un sistema de administración oral.

La tableta interna con un sistema de liberación que presenta una cinética de orden cero que contiene al menos un bloqueador de los canales de calcio se desarrolló de esta forma en la novedosa composición objeto de esta invención, teniendo en cuenta que su utilidad para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos está probada cuando están en un sistema de acción prolongada en comparación con los de acción corta que aumentan la probabilidad de eventos coronarios y mortalidad por lo cual no son utilizados como hipertensivos .

Por otra lado, la tableta externa con un sistema de liberación que presenta una cinética de orden cero y/o de orden uno sin tiempo de retardo que, de manera preferentemente de orden uno, fue desarrollada de esta forma con la finalidad de realizar al menos una entrega de al menos un agente antagonista de los receptores de la angiotesina II y de esta manera, obtener un mejor efecto sinérgico con el agente bloqueador de los canales de calcio. Disminuyendo la resistencia vascular periférica, la presión sanguínea y la postcarga .

Para efectos de la presente invención, se selecciona al menos un agente bloqueador de los canales de calcio del siguiente grupo: nifedipino, amlodipino, felodipino, verapamilo, diltiazem, nitrendipino, nicardipino, isradipino, nisoldipino, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos, mismo que se encuentra contenido en la tableta interna dentro de la composición.

En cuanto al ingrediente activo contenido en al menos una tableta externa de la composición, se selecciona al menos un agente antagonista de los receptores de la angiotesina II del grupo que consiste en valsartán, telmisartán, losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán, eprosartán , sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos.

En la composición descrita en la presente invención se utiliza de manera preferente, más no limitativa, como bloqueador de los canales de calcio al felodipino, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos, en un rango de concentración entre .1 mg y 10 mg, más preferentemente en un rango de 3 mg a 7 mg.

El agente antagonista de los receptores de la angiotesina II que se utiliza de manera preferente, más no limitativa, es el losartán, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos, en un rango de concentración entre 5 mg y 60 mg y más preferentemente de 17 a 35 mg.

La tableta interna de la composición, además de contener al menos un agente bloqueador de los canales de calcio puede contener uno o más excipientes, De manera general, la tableta interna y la tableta externa de la composición puede contener al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual se selecciona de; ácido alginico, crospovidona, resinas de intercambio iónico, silicato de aluminio, silicato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato sódico, goma de celulosa modificada, PVP, dodecil sulfato de sodio almidón de maiz, almidón de arroz, la N-vinil-2-pirrolidona entrecruzada, sodio croscarmeloso, formaldehído-caseína, sorbitol, almidón, almidón pregentalizado, almidón de maiz, sucrosa, azúcar, azúcar compresible, isomaltosa, tragacanto, talco, trehalosa, xilitol, acacia, agar, acido alginico, carbonato de calcio, lactato de calcio, carbomero, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, celulosa, ceratonia, quitosán, copovidona, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, behenato de glicerio, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa baja-sustitución, hidroxipropil de almidón, hipromelosa, inulina, lactosa monohidratada, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, policarbofil , polidextrosa, oxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, polietilenglicol succinato, zein, estearato de calcio, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, ácido laurico, leucina, estearato de magnesio, maltodextrina, aceite mineral, aceite mineral ligero, ácido mirístico, ácido palmitico, polietilenglicol, alcohol polivinilico, benzoato de potasio, cloruro de sodio, hialuronato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc, ácido adipico, ácido bórico, carbonato de calcio, lactato de calcio, meglumina, fosfato de calcio, ácido citico monohidratado, glicina, ácido maleico, metionina, glutamato monosódico, citrato de potasio, acetato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio dihidratado, hidróxido de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, citrato de potasio, citrato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de potasio, hidrogenofosfato de disodio, fosfato trisódico, arginina, talco, citrato de acetiltributil, citrato de acetriltrietil , carbonato de calcio, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ceresina, alcohol cetilico, quitosan, dietil ftalato, dimetil ftalato, etilcelulosa, gelatina, glucosa liquida, glicerina behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo ,hidroxietil celulosa,, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa, hipromelosa ftalato, isomaltosa, maltitol, maltodextrina, metilcelulosa, parafina, poloxamero, polidextrosa, poli LD-ácido láctico, óxido de polietileno, polimetacrilatos , poli (metil vinil éter/anhidrido maleico) acetato, ftalato polivinil propilen glicol, shelac, cloruro de sodio, ácido esteárico, sucrosa, dióxido de titanio, triacetin citrato de tributil, citrato de trietil trioleina, cera de carnauba, cera microcristalina, cera blanca, cera amarilla, xilitol, zein o combinaciones de los mismos.

De manera preferente, la tableta interna de la composición, además de contener al menos un agente bloqueador de los canales de calcio está conformado por uno o más monosacáridos, uno o más óxidos de polietileno, uno o más derivados de celulosa, una o más sales de sílice y uno o más agentes lubricantes; y la tableta externa de la composición, además de contener al menos un agente antagonista de los receptores de la angiotesina II está conformado por uno o más polímeros de celulosa, uno o más sales de sílice, uno o más monosacáridos y uno o más agentes lubricantes.

En donde los monosacáridos pueden ser fructosa, lactosa, manitol, xilol, sorbitol, lactosa anhidra y/o lactosa monohidratada y/o combinaciones de los mismos; los óxidos de polietileno pueden ser seleccionados de polyox N-10, polyox N-80, polyox N12-k, polyox N60-k y/o polyox N-301 o combinaciones de los mismos; los derivados de celulosa pueden ser celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina silicificada, celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina cálcica, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina cálcica, hidroxipropilcelulosa y/o combinaciones de los mismos; la sal de silicio puede ser oxido de silicio, silicato de calcio, silicato aluminico magnésico, silicado de aluminio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, metasilicato de aluminio y magnesio, celulosa microcristalina silificada, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio y/o dióxido de silicio coloidal o combinaciones de los mismos; y/o el agente lubricante puede ser estearato de calcio, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, ácido laurico, leucina, estearato de magnesio, maltodextrina, aceite mineral, aceite mineral ligero, ácido miristico, ácido palmitico, polietilenglicol , alcohol polivinilico, benzoato de potasio, cloruro de sodio, hialuronato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc y/o combinaciones de los mismos.

Para evaluar la eficacia de este sistema tableta-tableta de dos fases se plantearon dos hipótesis a seguir en el desarrollo de la presente invención las cuales fueron: Primera: la farmacocinética de los principios activos losartán (A) y felodipino (B) administrados de manera independiente en dosis única administrada por vía oral es igual a la farmacocinética de los mismos principios activos co-administrados (C) en su forma farmacéutica.

Segunda: la farmacocinética de los principios activos losartán (A) y felodipino (B) administrados de manera independiente en dosis única administrada por vía oral es diferente a la farmacocinética de los mismos principios activos co-administrados (C) en su forma farmacéutica.

El diseño del estudio fue desarrollado con 12 voluntarios sanos, de sexos ambos, de 18 a 55 años de edad, mediante modelo cruzado, aleatorio, prospectivo, simple ciego, longitudinal, unicéntrico, de dosis única, en condiciones de ayuno, tres sesiones, seis secuencias (A-B-C, A-C-B, B-A-C, B-C-A, C-A-B, C-B-A) , siete días de lavado entre cada sesión de estudio, para determinar los parámetros farmacocinéticos y la biodisponibilidad en dosis fija de losartán, felodipino y losartán-felodipino .

Los grupos fueron balanceados con igual número de voluntarios por cada secuencia. El estudio fue corrido en oscuridad, debido a la fotosensibilidad del felodipino; el medicamento fue administrado con 250 mL de solución electrolítica en ayuno de 10 horas; y los voluntarios permanecieron en cama durante 4 horas o hasta que se pudieran reincorporar al resto del grupo, siempre y cuando sus signos vitales fueran normales.

Los resultados obtenidos para los parámetros farmacocinéticos del losartán en cada uno de los voluntarios para el estudio se muestran a continuación: Tabla 1. Valores de los parámetros farmacocinéticos de losartán obtenidos para cada uno de los voluntarios que participaron en el estudio Tmax = tiempo en el que se alcanza la Cmax ?? = Valor de pendiente de la porción lineal de la fase de eliminación = tiempo de vida media de ?3 Vz_F = Volumen de distribución basado en la fase terminal de ?.

C1_F = Depuración total para una administración extravascular = Tiempo medio de residencia Los valores correspondientes a losartán para los parámetros farmacocinéticos , fueron obtenidos utilizando el software WinNonLin® a partir de los valores individuales de los 12 voluntarios después de administrar la dosis fija de 25 mg de losartán a partir del medicamento de referencia (A) y el medicamento tableta-tableta (C) conteniendo la dosis combinada de 25 mg de losartán y 5 mg de felodipino: estos valores se muestran en la tabla 2 incluyendo la prueba de t-student para la comparación de medias, sin suponer varianzas iguales por considerar diferentes formulaciones con un valor de alfa de 0.05 para el rechazo de la hipótesis nula de igualdad, asi como el valor de la biodisponibilidad obtenida a partir de la relación entre la formulación tableta-tableta (C) con respecto a la formulación del medicamento de referencia Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos promedio obtenidos para el losartán con el medicamento de referencia (A) y el medicamento tableta-tableta (C) a partir de los 12 voluntarios que participaron en el estudio.

Tmax - tiempo en el que se alcanza la Cmax ?? = Valor de pendiente de la porción lineal de la fase de eliminación Ti/2 = tiempo de vida media de ?2 Vz_F = Volumen de distribución basado en la fase terminal de Xz C1_F = Depuración total para una administración extravascuiar TMR = Tiempo medio de residencia 5 Los valores individuales para los parámetros farmacocinéticos del metabolito de losartán EXP3174 correspondientes a la concentración plasmática máxima (Cmax) ; tiempo en que se alcanza el Cmax (Tmax) ; el área bajo la 0 curva del perfil Cp vs t de cero al último tiempo de muestreo (ABCo-t) ; el área bajo la curva del perfil vs t de cero a infinito (ABCo-inf) ; constante de velocidad de la última porción lineal del perfil Cp vs (??); tiempo de vida media (ti/2), tiempo medio de residencia de cero al último tiempo de 5 muestreo (T R0-t) y tiempo medio de residencia de cero a infinito (TMRo-inf) correspondientes de los 12 voluntarios que participaron en el estudio se muestran en la tabla 3; para su obtención se utilizó el software inNonLin®.

Tabla 3. Valores de los parámetros farmacocinéticos del metabolito de losartán EXP3174 obtenidos para cada uno de los 5 voluntarios que participaron en el estudio.

Tmax = tiempo en el que se alcanza la Cmax ?, = Valor de pendiente de la porción lineal de la fase de eliminación Ti = tiempo de vida media de ?? Vz_F = Volumen de distribución basado en la fase terminal de ? C1_F = Depuración total para una administración extravascular TMR = Tiempo medio de residencia Los valores promedio correspondientes al metabolito de losartán EXP3174 para los parámetros farmacocinéticos , fueron obtenidos utilizando el software WinNonLin® a partir de los 0 valores individuales de los 12 voluntarios después de administrar la dosis fija de 25 mg de losartán a partir del medicamento de referencia (A) y el medicamento tableta- tableta (C) conteniendo la dosis combinada de 25 mg de losartán y 5 mg de felodipino: estos se muestran en la tabla 4 incluyendo la prueba t de Students para la comparación de medias sin suponer varianzas iguales por considerar diferentes formulaciones con un valor de alfa de 0.05 para el rechazo de la hipótesis nula de igualdad asi como el valor de la biodisponibilidad a partir de la relación entre la formulación tableta-tableta (C) con respecto a la formulación del medicamento de referencia (A) .

Tabla . Parámetros farmacocinéticos obtenidos para el metabolito de losartán EXP3174 con el medicamento de referencia (A) y el medicamento tableta-tableta (C) obtenido de los 12 voluntarios que participaron en el estudio.

Tmax = tiempo en el que se alcanza la Cmax ?2 = Valor de pendiente de la porción lineal de la fase de eliminación Ti = tiempo de vida media de ?? Vz_F = Volumen de distribución basado en la fase terminal de C1_F = Depuración total para una administración extravascular TMR = Tiempo medio de residencia Los valores individuales. para . los parámetros farmacocinéticos felodipino correspondientes a la concentración plasmática máxima (Cmax) ; tiempo en que se alcanza el Cmax (Tmax) ; el área bajo la curva del perfil Cp vs t de cero al último tiempo de muestreo (ABCo-t) ; el área bajo la curva del perfil Cp vs t (??) ; tiempo de vida media (ti2) , tiempo medio de residencia de cero al último de muestreo (TMRo-t) y tiempo medio de residencia de cero a infinito (TMRo-inf) correspondientes a los 12 voluntarios que participaron en el estudio se muestran en la tabla 5; para su obtención se utilizó el software WinNonLin®.

De acuerdo con los resultados del tiempo medio de residencia de cero al último tiempo de muestreo (TMRO-t) y tiempo medio de residencia de cero a infinito (TMRO-inf) en los voluntarios, se obtuvo que, de manera sorprendente, la composición desarrollada presenta un sistema de liberación "in vivo" tal que permite que las moléculas intactas transiten a través del cuerpo por un tiempo no menor a 2.5 horas para Losartán y no menor a 8.5 horas para el metabolito de losartán EXP3174.

Tabla 5. Valores de los parámetros farmacocinéticos de felodipino obtenidos para cada uno de los voluntarios que participaron en el estudio.

Tmax = tiempo en el que se alcanza la Cmax ?? = Valor de pendiente de la porción lineal de la fase de eliminación Ti = tiempo de vida media de ?2 Vz_F = Volumen de distribución basado en la fase terminal de ?? C1_F = Depuración total para una administración extravascular TMR = Tiempo medio de residencia Los valores promedio correspondientes al felodipino para los parámetros farmacocinéticos, fueron obtenidos utilizando el software inNonLin® a partir de los valores individuales de los 12 voluntarios después de administrar la dosis fija de 5 5 mg de felodipino a partir del medicamento de referencia (B) y el medicamento tableta-tableta (C) conteniendo la dosis combinada de 25 mg de losartán y 5 mg de felodipino: estos se muestran en la tabla 6 incluyendo la prueba t-student para la comparación de medias sin suponer varianzas iguales, por 10 considerar diferentes formulaciones con un valor de alfa de 0.05 para el rechazo de la hipótesis nula de igualdad, asi como el valor de la biodisponibilidad obtenida a partir de la relación entre la formulación tableta-tableta (C) con respecto a la formulación (B) . 15 Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos promedio obtenidos para el felodipino con el medicamento de referencia (B) y el medicamento tableta-tableta obtenido de los 12 voluntarios que participaron en el estudio.

Tmax = tiempo en el que se alcanza la Cmax ?? = Valor de pendiente de la porción lineal de la fase de eliminación Tl/2 = tiempo de vida media de ?2 Vz_F = Volumen de distribución basado en la fase terminal de ?7, C1_F =» Depuración total para una admi istración extravascular TMR = Tiempo medio de residencia De acuerdo a los resultados del tiempo medio de residencia de cero al último tiempo de muestreo (TMR0-t) y tiempo medio de residencia de cero a infinito (TMRO-inf) en los voluntarios, se obtuvo que, de manera sorprendente, la composición desarrollada presenta un sistema de liberación "in vivo" tal que permite que las moléculas intactas transiten a través del cuerpo por un tiempo no menor a 12 horas para Felodipino.

La variabilidad intraindividual e interindividual fue determinada a partir de los datos de Cp vs t para los parámetros farmacocinéticos que reflejan la exposición sistémica al organismo de cada uno de los fármacos presentes en cada formulación: el Cmax y el ABC: los resultados obtenidos a partir del porcentaje del coeficiente de variación (%CV) se muestran en las Tablas 7, 8 y 9.

Tabla 7. Resultados obtenidos de la variabilidad del rtán expresada en %CV.

Tabla 8. Resultados obtenidos de la variabilidad del metabolito de losartán EXP3174 expresada en %CV.

Tabla 9. Resultados obtenidos de la variabilidad del felodipino expresada en %CV.

Los resultados farmacocinéticos determinados a partir del Modelo Independiente no mostraron diferencias estadísticamente significativas cuando el losartán y el felodipino son administrados de manera independiente y la mezcla de ambos en dosis fija, provenientes de las formulaciones del medicamento de referencia (A) conteniendo 12.5 mg de losartán (dos tabletas), el medicamento de referencia (B) conteniendo 5 mg de felodipino y el medicamento tableta-tableta (C) conteniendo la combinación fija de 25 mg de losartán con 5 mg de felodipino.

Los resultados farmacocinéticos permiten concluir que la composición desarrollada a partir de la presente invención, permite la entrega de los ingredientes activos losartán y felodipino sin manifestar interacción negativa que retrase o impida la absorción, metabolismo o distribución de los mismos al administrarlos en combinación en comparación con su comportamiento farmacocinético al ser administrados de manera independiente .

A la luz de esta invención, al determinar la biodisponibilidad de losartán y felodipino incluyendo el metabolito activo de losartán EXP3174 a partir de la relación de la formulación tableta-tableta (C) con respecto a la formulación de los medicamentos administrados de forma independiente (A) y (B) respectivamente, se obtuvo de manera comprobable que la formulación tableta-tableta (C) no altera el comportamiento farmacocinético de los ingredientes activos, una vez. administrada la composición que comprende a) al menos una tableta interna que presenta una cinética de orden cero que contiene al menos un bioqueador de los canales de calcio, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; b) al menos una tableta externa que presenta una cinética de orden cero y/o de orden uno sin tiempo de retardo que contiene al menos un antagonista de los receptores de la angiotesina II, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y de manera opcional c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, todos ellos en un sistema de administración oral.

A continuación se presentan a manera de ejemplos ilustrativos, más no limitativos, las composiciones utilizadas durante el desarrollo de la invención: Ejemplo 1: Sistema Tableta-tableta con tableta interna con una cinética de liberación de orden cero y tableta externa con una cinética de liberación de orden uno sin tiempo de retardo.

Ejemplo 2: Sistema Tableta-tableta con tableta interna con una cinética de liberación de orden cero y tableta externa con una cinética de liberación de orden uno sin tiempo de retardo.

Ejemplo 3: Sistema Tableta-tableta con tableta interna con una cinética de liberación de orden cero y tableta externa con una cinética de liberación de orden uno sin tiempo de retardo.

Laa presentea composiciones presentan un perfil de disolución de los principios activos tales que, como se observa en la Figura 1, el felodipino empieza a liberarse a las 2 horas alcanzando aproximadamente el 20 por ciento de principio activo disuelto y a las 10 horas se ha disuelto aproximadamente el 100 porciento del principio activo. Lo anterior, fue comparado con una composición en forma de tabletas, observando que en dicha composición la disolución se lleva a cabo de manera más rápida al inicio, sin embargo, a las 10 horas de la prueba, no se logra disolver el 100 por ciento de felodipino. Por otro lado, el perfil de disolución de Losartán (Figura 2), empieza a liberarse de manera tal que a los 5 minutos, se tiene un 40 por ciento disuelto de losartán alcanzando aproximadamente el 100 por ciento de principio activo disuelto a los 45 minutos, se obtuvo un perfil de disolución equivalente al comparalo con una composición en forma de tabletas de Losartán de 12.5 mg.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica en forma de dos fases o más la cual comprende: a) al menos una tableta interna que presenta una cinética de orden cero que contiene al menos un bloqueador de los canales de calcio, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; b) al menos una tableta externa que presenta una cinética de orden cero y/o de orden uno sin tiempo de retardo que contiene al menos un antagonista de los receptores de la angiotesina II, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y de manera opcional c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, todos ellos en un sistema de administración oral.

2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco bloqueador de los canales de calcio se selecciona de nifedipino, amlodipino, felodipina, verapamilo, diltiazem, nitrendipino, nicardipino, isradipino, nisoldipino, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos y/o combinaciones de los mismos.

Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el fármaco bloqueador de los canales de calcio es felodipino, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos y/o combinaciones de los mismos.

Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco antagonista de los receptores de la angiotesina II se selecciona de valsartán, telmisartán, losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán, eprosartán y/o sus sales farmacéuticamente, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos.

Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 4, caracterizada porque el fármaco antagonista de los receptores de la angiotesina II es losartán, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos.

Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el fármaco bloqueador de los canales de calcio se encuentra en un rango de concentración entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, más preferiblemente en un rango de concentración entre aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg.

Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1, 4 y 5, caracterizada porque el fármaco antagonista de los receptores de la angiotesina II se encuentra en un rango de concentración entre aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, más preferiblemente en un rango de concentración entre aproximadamente 17 mg a aproximadamente 35 mg.

Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la tableta interna que presenta una cinética de orden cero contiene al menos un bloqueador de los canales de calcio, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos y/o uno o más monosacáridos y/o uno o más óxidos de polietileno y/o uno o más derivados de celulosa y/o una o más sales de sílice y/o uno o más agentes lubricantes .

Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la tableta externa que presenta una cinética de orden cero y/o de orden uno sin tiempo de retardo que contiene al menos un antagonista de los receptores de la angiotesina II, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos y/o uno o más polímeros de celulosa y/o uno o más sales de sílice y/o uno o más monosacáridos y/o uno o más agentes lubricantes.

Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizada porque el monosacárido se selecciona de fructosa, lactosa, manitol, xilol, sorbitol, lactosa anhidra, lactosa monohidratada o combinaciones de los mismos.

Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizada porque el oxido de polietileno se selecciona de polyox N-10, polyox N-80, polyox Nl2-k, polyox N60-k y/o polyox N-301 o combinaciones de los mismos.

12. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizada porque el derivado de celulosa se selecciona de celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina silicificada, celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina cálcica, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina cálcica, hidroxipropilcelulosa y/o combinaciones de los mismos .

13. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizada porque la sal de silicio se selecciona de oxido de silicio, silicato de calcio, silicato aluminico magnésico, silicado de aluminio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, metasilicato de aluminio y magnesio, celulosa microcristalina silificada, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio y/o dióxido de silicio coloidal y/o combinaciones de los mismos.

14. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 8 y 9, caracterizada porque el agente lubricante se selecciona de estearato de calcio, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, ácido laurico, leucina, estearato de magnesio, maltodextrina, aceite mineral, aceite mineral ligero, ácido miristico, ácido palmitico, polietilenglicol, alcohol polivinilico, benzoato de potasio, cloruro de sodio, hialuronato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc y/o combinaciones de los mismos. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de hipertensión arterial y/o insuficiencia cardiaca congestiva y/o angina de pecho inestable y/o infarto agudo del miocardio y/o nefropatia diabética y/o desórdenes asociados. Una composición farmacéutica de dos fases que contiene o más la cual comprende: a) al menos una fase interna que presenta una cinética de orden cero que contiene al menos un bloqueador de los canales de calcio, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; b) al menos una fase externa que presenta una cinética de orden cero y/o de orden uno sin tiempo de retardo que contiene al menos un antagonista de los receptores de la angiotesina II, sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos, polimorfos, amorfos o combinaciones de los mismos y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y de manera opcional c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, todos ellos en un sistema de administración oral.