MX2013000751A

MX2013000751A - Derivados de cis-tetrahidro-espiro(ciclohexano-1-1'-pirido[3,4-b]i ndola)-4-amina.

Info

Publication number: MX2013000751A
Application number: MX2013000751A
Authority: MX
Inventors: Klaus Linz; Hans Schick; Saskia Zemolka; Bert Nolte; Stefan Schunk
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2010-07-28
Filing date: 2011-07-27
Publication date: 2013-01-29
Also published as: PT2598503E; PL2740476T3; PL2598503T3; CY1115186T1; PE20130808A1; ES2474644T3; RS58036B1; DK2598503T3; HK1183660A1; AU2011285217A1; CL2013000266A1; US20120029006A1; KR101927054B1; LT2740476T; IL223756A; EP2598503A1; JP5898193B2; SI2598503T1; TR201821273T4; EP2740476A1

Abstract

La invención se refiere a derivados de cis-tetrahidro-espiro(ciclo hexano-1,1'-pindo[3,4-b]indola)-4-amina que actúan en el sistema receptor de nociceptina/ORL-1 así como en el sistema receptor de opioide p y que se distinguen en particular por la efectividad selectiva en el tratamiento del dolor crónico (inter alia dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por tumor, de preferencia dolor neuropático) sin que al mismo tiempo desarrollen efectividad pronunciada en el caso del dolor nociceptivo agudo.

Description

DERIVADOS DE CIS-TETRAHIDRQ-ESPIRO (CICLOHEXANO-1 , 1 ' - PIRIDO [3 , 4-B] INDOLA) -4-AMINA La invención se refiere un compuestos que actúan sobre el sistema receptor de nociceptina/ORL-1 así como sobre el sistema receptor de opioide µ y que se distinguen en particular por la efectividad selectiva en el tratamiento del dolor crónico (ínter alia dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por tumor, de preferencia dolor neuropático) sin desarrollar al mismo tiempo efectividad pronunciada en el caso del dolor nociceptivo agudo. Los compuestos de acuerdo con la invención son derivados de cis-tetrahidro-espiro (ciclohexano-1, 1 ' -pirido [3, 4-b] indola) -4-amina .

El dolor crónico puede dividirse en dos grandes grupos. El dolor nociceptor fisiopatológico se activa en seguida de traumas del tejido por la excitación de los nociceptores intactos. Incluye en particular dolor inflamatorio crónico. Por otra parte, el dolor causado por daño mecánico, metabólico o inflamatorio a los propios nervios, se conoce como dolor neuropático. El tratamiento del dolor crónico es un reto médico mayor porque, aunque algunos de los medicamentos en el mercado son altamente efectivos en el caso del dolor agudo, resultan en muchos casos en un tratamiento insatisfactorio del dolor en el caso del dolor crónico y, en particular, dolor neuropático.

Los procesos inflamatorios pertenecen a los mecanismos más importantes de formación del dolor. El dolor inflamatorio típico es activado por la liberación de bradiquinina, histamina y prostaglandinas con acidificación del tejido y la presión del exudado en los nociceptores . Como resultado, con frecuencia ocurre el fenómeno de sensibilización en el sistema nervioso central, que por si misma se manifiesta como un incremento de la actividad neuronal espontánea y en respuestas más fuertes de las neuronas centrales (Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285) . Estos cambios en el comportamiento de respuesta de las neuronas centrales pueden contribuir al dolor espontáneo y a la hiperlagesia (sensibilidad al dolor aumentada para un estimulo nocivo) , que son típicos del tejido inflamado (Yaksh et al., PNAS 1999, 96, 7680-7686) .

Los antiflogísticos no esferoides (NSAIDs), que también tienen un componente antiinflamatorio en adición a la acción analgésica, han demostrado ser particularmente exitosos en el tratamiento del dolor inflamatorio (Dickensen, A. , International Congress and Symposium Series - Royal Society of Medicine (2000), 246, 47-54) . Su uso en la terapia a largo plazo del dolor crónico es limitado, sin embargo, por sus efectos indeseables algunas veces considerables, tales como úlcera gastroenteral . En el caso del dolor inflamatorio de severo a muy severo (por ejemplo dentro del contexto de la pancreatitis crónica) , los NSAIDs posiblemente sólo reducen el dolor de forma ligera pero, debido al riesgo incrementado de sangrado, conducen a un riesgo que resulta demasiado alto. El siguiente paso por lo general es el tratamiento con µ-opioides, con dependencia de los narcóticos que han sido ampliamente extendidos entre las personas involucradas (Vercauteren et al., Acta Anaesthesiologica Bélgica 1994, 45, 99-105) . Por lo tanto, hay una necesidad urgente de compuestos que sean altamente efectivos en el caso del dolor inflamatorio y que posean un potencial reducido de dependencia.

El dolor neuropático ocurre cuando los nervios periféricos se dañan de manera mecánica, metabólica o inflamatoria. Los perfiles del dolor que ocurre entonces se caracterizan de forma predominante por la aparición del dolor espontáneo, hiperalgesia y alodinia (el dolor ya ha sido disparado por estímulos no tóxicos) (ver Barón, Clin. J. Pain 2000; 16 (2 Suppl) , 12-20). Las causas y características del dolor neuropático, y por lo tanto también sus necesidades del tratamiento, son muchas y variadas. Ocurre como un resultado de daño a o enfermedad del cerebro, la médula espinal o los nervios periféricos. Las posibles causas son operaciones (por ejemplo dolor fantasma después de una amputación) , daños a la médula espinal, apoplejía, esclerosis múltiple, abuso de alcohol o medicamentos o de otras sustancias tóxicas, cáncer, y también enfermedades metabólicas tales como diabetes, gota, insuficiencia renal o cirrosis hepática, así como enfermedades infecciosas {ínter alia Herpes zóster, fiebre glandular de Pfeiffer, erliquiosis, tifo, difteria, HIV, sífilis o borreliosis) . La experiencia del dolor tiene signos y síntomas muy diferentes (por ejemplo dolor hormigante, quemante, súbito, electrizante o radiante) , que pueden cambiar a lo largo del tiempo en términos de número y de intensidad.

La terapia farmacológica básica del dolor neuropático incluye antidepresivos tricíclicos y anticonvulsivos, que se usan como monoterapia o también en combinación con opioides. En la mayoría de los casos, esos medicamentos sólo proporcionan un cierto grado de alivio del dolor, mientras que con frecuencia no se alcanza la liberación del dolor. Los efectos colaterales que con frecuencia ocurren, con frecuencia evitan que se aumenten las dosis de los medicamentos con objeto de lograr el alivio adecuado del dolor. De hecho, el tratamiento satisfactorio del dolor neuropático con frecuencia requiere una dosis más alta de un µ-opioide de lo que requiere el tratamiento del dolor agudo, como resultado de lo cual los efectos colaterales se vuelven aún más importantes. Hoy, el dolor neuropático es por lo tanto difícil de tratar. Sólo se alivia parcialmente mediante dosis altas de opioides de etapa 3 (Saudi Pharm. J. 2002, 10 (3), 73-85).

Los opioides que se usan en el tratamiento del dolor neuropático usualmente también son efectivos contra el dolor agudo, al mismo tiempo. Hasta ahora no ha sido posible separar el tratamiento del dolor neuropático por una parte y del dolor agudo por la otra. Dependiendo de la dosis de los opioides, por lo tanto, ase suprime cualquier sensación de dolor del paciente, lo que puede ser por completo desventajoso. El dolor agudo tiene una función protectora para el cuerpo, que se pierde si la sensación de dolor agudo se deteriora o se suprime. Por lo tanto, existe la necesidad de mantener la sensación general de dolor mientras que al mismo tiempo se controla el dolor neuropático.

Los derivados de ciclohexano espirocíclico que actúan en la nociceptina/ORL-1 y en el sistema receptor de opioide µ, se conocen en la técnica anterior. Estos compuestos se distinguen ínter alia por la variabilidad estructural extraordinariamente grande y son adecuados inter alia para el tratamiento de dolor inflamatorio y neuropático. En conexión con esto, se puede hacer referencia, por ejemplo, a todos los documentos WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183 y Hay una necesidad de medicamentos que sean efectivos en el tratamiento del dolor crónico, en particular el neuropático y que al mismo tiempo afecten la percepción del dolor agudo hasta el menor grado posible. Cuando sea posible, esos medicamentos deberían contener una dosis tan pequeña de ingrediente activo como pueda ser para asegurar la terapia satisfactoria del dolor sin la ocurrencia de efectos colaterales intolerables.

El objetivo subyacente en la invención es proporcionar nuevos compuestos que sean adecuados como medicamentos y que tengan ventajas sobre la técnica anterior .

Ese objetivo se alcanza mediante el tema-materia de las reivindicaciones de la Patente.

La invención se refiere un compuesto de la fórmula general (I) donde Ri es -H o CH3; R2 es -H o -halógeno; R3 es -H o -halógeno; R4 is -H, -halógeno o -OC-alquilo de Ci-3; R5 es -H, -halógeno o -OC-alquilo de Ci-3; -Q1-Q2- forma el grupo -CH2- o -CR6=CH-; y R6 y R7 son ambos simultáneamente -H o forman juntos un anillo de cinco miembros vía el puente -S-; en la forma de bases libres o sales fisiológicamente aceptables.

Se ha descubierto, de forma sorprendente, que los compuestos de acuerdo con la invención actúan en la nociceptina/ORL-1 y en el sistema receptor de opioide µ, y son particularmente efectivos en el tratamiento del dolor crónico, en particular del dolor neuropático, sin suprimir al mismo tiempo la percepción del dolor agudo. Además, estos compuestos sorprendentemente muestran - si acaso -sólo efectos colaterales muy ligeros típicos del opioide, en la escala de la dosis analgésicamente efectiva.

Los compuestos de acuerdo con la invención muestran efectividad analgésica muy alta en el tratamiento del dolor crónico, en particular del dolor neuropático, de preferencia después de enfermedades poli o mono neuropáticas .

Se ha descubierto, de forma sorprendente, que los compuestos no tienen efecto en la nocicepción normal en animales sanos o en el tejido sano de animales mononeuropáticos en dosis que conducen a la eliminación casi completa del dolor neuropático en modelos de mono- o poli neuropatía. Esto significa que los compuestos eliminan la condición patológica (alodinia o hiperalgesia) , pero al mismo tiempo modifican la sensación normal de dolor cuando mucho sólo de manera ligera, si acaso. La acción antinociceptiva de los compuestos en el dolor agudo es por lo tanto insignificante.

De acuerdo con lo anterior, los compuestos de acuerdo con la invención permiten la efectividad selectiva contra el dolor crónico, de preferencia contra el dolor neuropático, con mayor preferencia contra el dolor mononeuropático/neurálgico o polineuropático, aún con mayor preferencia contra el dolor en el caso de neuralgia postherpética o en el caso de polineuropatía diabética, de preferencia con efectividad antinociceptiva insignificante en el caso del dolor agudo. Esta propiedad inusual de los compuestos de acuerdo con la invención es de fundamental importancia para la terapia del dolor como un todo.

Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) donde Ri es -H o CH3; de preferencia -CH3; R2 es -H o -halógeno; de preferencia -H o -F; con particular preferencia -H; R3 es -H o -halógeno; de preferencia -halógeno; con particular preferencia -F; R4 es -H, -halógeno o -OC-alquilo de C1-3; de preferencia -H o -OCH3; R5 es -H, -halógeno o -OC-alquilo de Ci_3; de preferencia -H o -OCH3; -Q1-Q2- forma el grupo -CH2- o -CR6=CH-; y R6 y R7 son ambos simultáneamente -H o forman juntos un anillo de cinco miembros vía el puente -S-; en la forma de bases libres o sales fisiológicamente aceptables.

Cuando -Q1-Q2- forma el grupo -CH2-, los compuestos de la fórmula general (I) son derivados de amida de ácido fenilacético .

Cuando -Q1-Q2- forma el grupo -CR6=CH-, el átomo de carbono de ese grupo, al cual está unido el radical R6, se une al átomo de carbono del grupo carbonilo del compuesto de la fórmula general (I) . En ese caso, R6 puede ser -H o + -H. Cuando R6 es -H, entonces R7 de modo similar es -H. Cuando R6 es ? -H, entonces R6 y R7 forman juntos un anillo de cinco miembros vía el puente -S-, de modo que el compuesto de la fórmula general (I) es entonces un derivado de benzotiofeno.

Los compuestos de acuerdo con la invención representan una selección de los compuestos que se describen en los documentos WO2004/043967, WO2005/066183 y WO2006/108565. Se ha descubierto, de forma sorprendente, que las espiroaminas de acuerdo con la invención que tienen la configuración cis en el anillo de ciclohexano en relación con los dos nitrógenos (derivados de cis-tetrahidro-espiro (ciclohexano-1, 11 -pirido[3, -b] indola) -4-amina), tienen ventajas sobre los otros heterociclos.

Por lo tanto, las cis-espiroamidas de acuerdo con la invención, en contraste con los otros compuestos de acuerdo con los documentos WO2004/043967, WO2005/066183 y WO2006/108565, muestran en el modelo animal una acción sobresaliente contra el dolor crónico, de preferencia neuropático, con mayor preferencia el dolor en el caso de polineuropatia diabética, sin mostrar una acción significativa contra el dolor agudo en la dosis terapéutica que para ello se requiere. Debido a que numerosos efectos colaterales de los analgésicos convencionales están asociados con el mecanismo de acción contra el dolor agudo, los derivados espirociclicos de ciclohexano sustituidos con cis de acuerdo con la invención se distinguen por un perfil de efectos colaterales particularmente ventajoso, en particular con respecto de los efectos colaterales típicos del opioide.

Los compuestos de acuerdo con la invención son de preferencia aquiral; la estructura básica de la fórmula general (I) no contiene un elemento de quiralidad (centro, eje o plano) .

Con relación al sistema de anillo espiro, los compuestos de acuerdo con la invención son isómeros, en los cuales el patrón de sustitución en el sistema de anillo espiro-ciclohexano (no en la indola) también puede denotarse como cis/trans, Z/E o syn/anti. Los "isómeros cis-trans" son un subgrupo de los estereoisómeros (isómeros de configuración) .

En los compuestos de acuerdo con la invención, los dos átomos de nitrógeno de la espiroamina están en cada caso en la configuración syn o cis o Z uno con relación del otro : En una modalidad preferida, el exceso del isómero cis asi designado es de al menos 50% de, con mayor preferencia al menos 75% de, aún con mayor preferencia al menos 90% de, con la mayor preferencia al menos 95% de y en particular al menos 99% de.

Los métodos adecuados para separar los isómeros (diastereoisómeros ) son conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen los procesos de cromatografía de columna, HPLC preparatoria y cristalización. Los procesos de síntesis dirigida, en los cuales un isómero se forma en exceso, son en principio también conocidos por el experto en la técnica.

Las ventajas del isómero cis también son particularmente sorprendentes en que, en el caso de los espiroéteres estructuralmente relacionados, usualmente no es el isómero cis, sino el trans-isómero, el que tiene propiedades que son ventajosas desde el punto de vista farmacológico (pero que ocasionalmente son de una naturaleza diferente a las ventajas de las cis-espiroaminas de acuerdo con la invención) : cis-espiroéter trans-espiroéter En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención tienen la forma de bases libres.

En otra modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención tienen la forma de sales fisiológicamente aceptables.

Para los propósitos de la descripción, una "sal" debe entenderse como el ser cualquier forma del compuesto en el cual este asume una forma iónica o está cargado y está acoplado con un contra ión (un catión o anión) o está en solución. El término también debe entenderse con el significado de complejos del compuesto con otras moléculas e iones, en particular complejos que están asociados al través de interacciones iónicas. Las sales preferidas son fisiológicamente aceptables, en particular sales fisiológicamente aceptables con aniones o ácidos o también una sal formada con un ácido fisiológicamente aceptable.

Las sales fisiológicamente aceptables con aniones o ácidos son las sales del compuesto particular en cuestión con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente aceptables - en particular cuando se usan en humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de ácidos en particular son las sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido sacarínico, ácido monometilsebácico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2, 4 , 6-trimetil-benzoico, ácido a-lipónico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. Se da particular preferencia al clorhidrato, al citrato y al hemicitrato.

En una modalidad preferida, el compuesto de acuerdo con la invención está en forma del compuesto libre o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, pero de preferencia no en la forma de una sal de ácido bencenosulfónico, una sal de ácido clorhídrico o una sal de ácido cítrico.

Para los propósitos de la descripción, "-halógeno" significa de preferencia -F, -Cl, -Br o -I, con mayor preferencia -F o -Cl, en particular -F.

Para los propósitos de la descripción, "Alquilo de C1-3", en cada caso de forma independiente, es lineal o ramificado, saturado o mono- o poli-insaturado . Por lo tanto, "Alquilo de C1-3" incluye radicales de hidrocarburo aciclico saturado o insaturado que pueden ser ramificados o de cadena recta, es decir, alcanilos de C1-3, alquenilos de C1-3 y alquinilos de C1-3.

Las formas preferidas de los compuestos de la fórmula general (I) son compuestos de la fórmula general (II) , (III) o (IV) : en la forma de bases libres o sales fisiológicamente aceptables.

De preferencia, R2 es -H y/o R3 es -F.

De preferencia, R4 y R5 son, o bien ambos -H, o ambos -OCH3.

En una modalidad particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos que se seleccionan de entre el grupo consistente de compuestos de las fórmulas generales (V), (VI) y (VII) (VI) (Vil) en la forma de bases libres o sales fisiológicamente aceptables.

La base libre del compuesto de la fórmula general (V) puede designarse de manera sistemática como 2' , 3' , 4 ' , 9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4- (3-fluorofenil) -2 ' -(3, 4-dimetoxibencil ) carbonil-espiro [ciclohexano-l , 11 ( 1 ' H) -pirido [3, -b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) o también como 2- (3, 4-dimetoxifenil) -1- ( ( ls, 4s) -4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) -3 ' , ' -dihidroespiro-[ciclohexano-l, 11 -pirido [3, -b] indol] -2' ( 9 ' H) -il) etanona . Este compuesto está de preferencia en la forma de la base libre, en forma de clorhidrato, en forma de citrato o en forma de hemicitrato.

La base libre del compuesto de la fórmula general (VI) puede designarse de manera sistemática como (E)-2 ' , 3' , ' , 9' -tetrahidro-N,N-dimetil-4- ( 3-fluorofenil ) -2 ' - (2-fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1, 1 ' ( 11 H) -pirido [3, 4-b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) o también como (E) -1- (( ls, 4s) -4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorofenil) -31 , 4 ' -dihidroespiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirido- [3, -b] indol] -2 ' ( 91 H) -il ) -3-fenilprop-2-en-l-ona . Este compuesto está de preferencia en la forma de la base libre, en forma de clorhidrato, en forma de citrato o en forma de hemicitrato.

La base libre del compuesto de la fórmula general (VII) puede designarse de manera sistemática como 2 ' , 3 ' , 4 ' , 9 ' -tetrahidro-N, -dimetil-4- (3-fluorofenil) -2 ' -(3, 4-dimetoxibencil) carbonil-espiro [ciclohexano-1, 1 ' (l'H)-pirido [3, -b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) o también como benzo [b] tiofen-2-il ( (ls, 4s) -4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) -31 , 1 -dihidroespiro [ciclohexano-1, 11 -pirido [3, -b] indol] -2 ' ( 9 ?) -il) metanona . Este compuesto está de preferencia en la forma de la base libre, en forma de clorhidrato, en forma de citrato o en forma de hemicitrato.

Los compuestos que son particularmente preferidos de acuerdo con la invención se seleccionan de entre el grupo consistente de: (E) -21 , 3 ' , ' , 9'-tetrahidro-N,N-dimetil-4-fenil- AMD-1CIS 2 ' - (2-fenilvinil) carbonil-spiro [ciclohexano-1, 1' (1 ' H) -pirido [3, -b] indola] -4 -amina (cis-diastereoisómero) o (E) -1- ( ( ls, 4s) -4-(dimetilamino) -4-fenil-) -31 , 41 -dihidroespiro-t ciclohexano-1, 1 ' -pirido [3, 4-b] indol] -2 ' (9?) -il) -3-fenilprop-2-en-l-ona 2 ' , 3 ' , 4 ' , 9 ' -tetrahidro-N,N-dimetil-4- (3-fluoro- AMD-2CIS fenil) -2 ' - ( 4-clorobencil ) -carbonil-espiro [ciclohexano-1, 1 ' (1 ' H) -pirido [3,4-b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) o 2- (4-clorofenil) -1- ( (ls, 4s) -4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) -3 ' , 4 ' -dihidroespiro [ciclohexano- 1,1' -pirido [ 3, 4-b] indol] -2 ' ( 9 ' H) -il ) etanona 2 ' , 3 ' , 4 ' , 9' -tetrahidro-N,N-dimetil-4- (3- AMD-3CIS fluorofenil) -2 ' - (benzotiofen-2-il) -carbonil-espiro [ciclohexano-1, 1' (l'H) -pirido [3,4-b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) o benzo [b] tiofen-2-il ( ( ls, 4s) -4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) -3 ' , 4 ' -dihidroespiro [ciclohexano- 1,1' -pirido [3, 4-b] indol] -2 ' (9 ?) -il)metanona (E) -21 , 3 ' , 1 , 9' -tetrahidro-N, N-dimetil-6 ' - AMD-8CIS fluoro-4- (3-fluorofenil) -2 ' - (2-fenil-vinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1, 1 ' ( 11 H) -pirido [3, -b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) o (E) -1- ( (ls, s) -4- (dimetilamino) -6 ' -fluoro-4- (3-fluorofenil) - 3 ' , 41 -dihidroespiro [ciclohexano-1 , 1 ' -pirido [3,4-b] indol] -2 ' (9 ' H) -il ) -3-fenilprop-2-en-l-ona 21 , 3 ' , ' , ' -tetrahidro-N, -dimetil-6 ' -fluoro-4- A D-9CIS ( 3-fluorofenil ) -21 - (bencil ) carbonil-espiro [ciclohexano-1, 1' (l'H) -pirido [3, 4-b] indola ] -4 -amina (cis-diastereoisómero) o 1-( ( ls, 4s ) -4- (dimetilamino) -6 ' -fluoro-4- ( 3-fluorofenil ) -3 ' , 4 ' -dihidroespiro [ciclohexano-1,1' -pirido [3, -b] indol] -2¦ (9 ?) -il ) -2-fenil-etanona (E) -2' , 3 ' , 4 ' , 9' -tetrahidro-N, N-dimetil-6' - AMD-10CIS fluoro-4-fenil-2 ' - (2-fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1, 1 ' (l'H) -pirido [3,4-b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) o (E)-l-( (ls,4s)-4- (dimetilamino) -6 ' -fluoro-4 -fenil- 31 , 4 ' -dihidroespiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirido [3,4-b] indol]-2' (9?) -il ) -3-fenilprop-2-en-l-ona Y sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables, en particular las bases libres, los clorhidratos, los citratos o los hemicitratos .

Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la invención como medicamentos.

Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la invención para el uso en el tratamiento de dolor neuropático y/o crónico, siendo de preferencia administrados dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, con particular preferencia no más de una vez al día.

La invención también proporciona los compuestos de acuerdo con la invención para el uso en el tratamiento del dolor crónico. Se da preferencia al dolor crónico que se selecciona de entre el grupo consistente de dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por tumor y dolor neuropático. El dolor neuropático puede ser de origen mononeuropático/neurálgico o polineuropático.

La invención también proporciona los compuestos de acuerdo con la invención para el uso en el tratamiento del dolor en el caso de polineuropatia diabética.

La invención también proporciona los compuestos de acuerdo con la invención para el uso en el tratamiento del dolor como un resultado de neuralgia postherpética .

Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento del dolor neuropático, de preferencia del dolor mononeuropático/neurálgico o polineuropático. El dolor es de preferencia dolor polineuropático periférico o dolor polineuropático central.

La polineuropatia o dolor polineuropático es de preferencia aguda (hasta cuatro semanas), subaguda (de cuatro a ocho semanas) o crónica (más de ocho semanas) .

En la polineuropatia, de preferencia está afectado el sistema nervioso motor, sensorial, autónomo, sensomotor o central. Los síntomas se distribuyen de preferencia de forma simétrica o asimétrica. El dolor puede ser leve, moderado, de medio a severo, severo o muy severo. La escala de dolor neuropático (NPS) puede ser usada como una medida (ver B.S. Galer et al., Neurology 1997, 48, 332-8).

Los ejemplos de causas de dolor neuropático periférico son: polineuropatía diabética, neuralgia postherpética, radioculopatía, neuralgia postraumática, polineuropatía inducida por sustancias químicas, por ejemplo por quimioterapia, dolor fantasma de las extremidades, síndrome regional complejo, polineuropatía sensorial inducida por VIH y polineuropatía alcohólica. Los ejemplos de causas de dolor polineuropático central son la mielopatía compresiva como un resultado de estenosis del canal estrechado, dolor espinal postraumático, dolor debido a apoplejía, mielopatía posisquémica, mielopatía inducida por radiación, mielopatía inducida por esclerosis múltiple, y mielopatía inducida por VIH.

En una modalidad preferida, la neuropatía que causa el dolor neuropático se asocia con una enfermedad que se selecciona de entre el grupo consistente de diabetes mellitus, vasculitis, uremia, hipotiroidismo, abuso de alcohol, neuralgia postherpética, neuropatía idiopática, neuropatía por desmielanización inflamatoria crónica, multifocal motor neuropatía, polineuropatia hereditaria, síndrome de Guillain-Barré, intoxicación [por ejemplo por alcohol, metales pesados (en particular Pb, Hg, As) , hidrocarburos, como un resultado de quimioterapia con citostáticos] , porfiria, enfermedades infecciosas, enfermedades por cáncer [por ejemplo mieloma, amiloide, leucemia, linfoma] , anemia perniciosa, deficiencia de vitamina E, enfermedad de Refsum, síndrome de Bassen-Kornzweig, enfermedad de Fabry, vasculitis y amiloidosis. Se prefieren en particular la polineuropatia diabética y la neuralgia postherpética . Si la enfermedad es una enfermedad infecciosa, se selecciona de preferencia de entre el grupo consistente de mononucleosis, ehrlichiosis, tifo, difteria, lepra, VIH, sífilis y borreliosis.

El dolor polineuropático es de preferencia el dolor causado por una polineuropatia dentro del significado de la ICD-10 (Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud, Edición WHO, de preferencia la de 2008).

La invención también proporciona los compuestos de acuerdo con la invención para el uso en el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes asociados con el estrés, depresión, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como un nootrópico) , síntomas de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o fármacos y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, pérdida auditiva, movilidad intestinal insuficiente, ingesta de alimento alterada, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como un relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en el caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, ansiólisis, para la modulación de la actividad locomotora, para la modulación de la excreción neurotransmisora y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la misma, para el tratamiento síntomas de abstinencia y/o para reducir el potencial adictivo de los opioides.

La invención también proporciona un método para tratar, en particular en una de las indicaciones antes mencionadas, a un mamífero no humano o humano que requiera el tratamiento del dolor crónico, de preferencia dolor neuropático, con mayor preferencia el dolor en el caso de polineuropatía diabética o neuralgia postherpética, mediante la administración de una dosis diaria terapéuticamente necesaria de forma individual de un compuesto de acuerdo con la invención, o de una forma de administración de acuerdo con la invención, con la cual no hay al mismo tiempo de preferencia ninguna supresión significativa de la sensación de dolor nociceptor agudo y/o ninguna ocurrencia de efectos colaterales significativos típicos de los opioides, en particular no hay sustancialmente depresión respiratoria y/o constipación y/o retención urinaria y/o náusea y/o vómito y/o hipotonía y/o bradicardia y/o adicción y/o dependencia y/o euforia y/o depresión y/o sedación y/o mareo.

La invención también proporciona un método para tratar, en particular en una de las indicaciones antes mencionadas, a un mamífero no humano o humano que requiere el tratamiento del dolor crónico, de preferencia dolor neuropático, con mayor preferencia dolor en el caso de polineuropatía diabética o neuralgia postherpét ica, mediante la administración de una dosis X diaria de un compuesto de acuerdo con la invención, o de una forma de administración de acuerdo con la invención, con la cual no hay al mismo tiempo de preferencia ninguna supresión significativa de la sensación de dolor nociceptor agudo y/o ninguna ocurrencia de efectos colaterales significativos típicos de los opioides, en particular no hay sustancialmente depresión respiratoria y/o constipación y/o retención urinaria y/o náusea y/o vómito y/o hipotonía y/o bradicardia y/o adicción y/o dependencia y/o euforia y/o depresión y/o sedación y/o mareo; donde la dosis X diaria se selecciona de entre el grupo consistente de 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 mg.

La invención también proporciona compuestos de acuerdo con la invención que tienen afinidad por el receptor de opioide µ y por el receptor de ORL-1, que: - son significativamente efectivos en el tratamiento del dolor neuropático, de preferencia en la rata, con mayor preferencia como dolor mononeuropático en el modelo de acuerdo con Chung, y se caracterizan por una media dosis efectiva máxima ED50n, y - no son significativamente efectivos de forma sustancial en el tratamiento del dolor agudo, de preferencia en la rata, con mayor preferencia en la prueba del coletazo, en una dosis que es mayor a ED50n por un factor de 5.

De acuerdo con ello, los compuestos de acuerdo con la invención, cuando se administran en esa media dosis efectiva máxima ED5on, que se define en relación con la efectividad del compuesto contra el dolor neuropático, e incluso en una dosis que sea mayor que ED5on por un factor de 5, muestran - si acaso - cuando mucho una acción antinociceptiva insignificante en el caso del dolor agudo, de preferencia en la rata, con mayor preferencia en la prueba del coletazo.

En una modalidad preferida, el dolor neuropático es dolor mononeuropático o neurálgico, de preferencia dolor como un resultado de neuralgia postherpética . En otra modalidad preferida, el dolor es dolor polineuropático, de preferencia dolor en el caso de polineuropatía diabética.

De preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención no son significativamente efectivos de forma sustancial en el tratamiento de dolor agudo o nociceptivo aún en una dosis que es mayor a la media dosis efectiva máxima ED50n por un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, con mayor preferencia por un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, aún con mayor preferencia por un factor de 200, 300, 400 o 500, con la mayor preferencia por un factor de 600, 700, 800 o 900, y en particular por un factor de 1000.

La media dosis efectiva máxima ED50n es conocida por el experto en la técnica. De preferencia se define como la dosis a la cual, con respecto del tratamiento del dolor neuropático, se logra el 50% de la acción terapéutica máxima. De acuerdo con ello, una media dosis efectiva máxima ED50a puede definirse como la dosis a la cual, con respecto del tratamiento del dolor agudo, Se logra el 50% de la acción terapéutica máxima. Los compuestos de acuerdo con la invención están definidos por ED50n, sin embargo, no por ED5oa- Los métodos adecuados para estudiar la efectividad de un ingrediente activo en el tratamiento del dolor neuropático y para determinar la media dosis efectiva máxima ED50n en el tratamiento del dolor neuropático son conocidos por el experto en la técnica. Lo mismo es cierto para estudiar la efectividad de un ingrediente activo contra el dolor agudo.

Por ejemplo, la determinación puede realizarse en un modelo animal (por ejemplo ratón o rata), con lo cual: el dolor mononeuropático puede estudiarse de acuerdo con Chung (S.H. Kim, J.M. Chung, Pain. 1992, 50(3), 355-63) o Bennett (G.J. Bennett, Y.K. Xie, Pain. 1988, 33(1), 87-107), el dolor en el caso de polineuropatia diabética puede estudiarse por la diabetes inducida por estreptozotocina (STZ) (E.K. Joseph, J.D. Levine, Neuroscience. 2003; 120 ( 4 ) : 907-13 ) , y - el dolor agudo puede estudiarse en la asi llamada prueba del coletazo (D'amour y Smith, J. Pharm. Exp. Ther. 72, 1941, 74-9) .

La determinación se realiza de preferencia en el modelo animal, con respecto de la efectividad contra el dolor neuropático como efectividad contra el dolor mononeuropático en la rata en el modelo de acuerdo con Chung, y con respecto de la efectividad contra el dolor agudo en la rata en la prueba del coletazo, de preferencia en cada caso como se describe en la sección experimental.

De acuerdo con ello, los compuestos de acuerdo con la invención de preferencia tienen una afinidad para el receptor de opioide µ y para el receptor de ORL-1 que, en la rata, son significativamente efectivos en el tratamiento de dolor mononeuropático en el modelo de acuerdo con Chung y se caracterizan por una media dosis efectiva máxima EDso", y no son significativamente efectivos en el tratamiento del dolor agudo en la prueba del coletazo en una dosis que sea mayor a ED50n por un factor de 5.

La evaluación de los descubrimientos experimentales con respecto de las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con la dosis y los grupos con el vehículo de control, se realiza de preferencia por medio de análisis de variancia con mediciones repetidas (mediciones repetidas ANOVA) y un análisis post hoc de acuerdo con Bonferroni, de preferencia como se describe en la sección experimental. El nivel de significancia se establece en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=10.

En principio, la determinación comparativa de la efectividad analgésica contra el dolor neuropático y el dolor nociceptivo agudo también se puede llevar al cabo en humanos, pero esto es menos preferible, ínter alia, por razones éticas. El estudio de efectividad contra el dolor neuropático, es decir, en pacientes que padecen de dolor neuropático, pude realizarse entonces de acuerdo con Hansson P, Backonja M, Bouhassira D. (2007) . Usefulness and limitations of quantitative sensory testing: clinical and research application in neuropathic pain states. Pain. 129(3): 256-9. El estudio de efectividad contra el dolor agudo pude realizarse entonces de acuerdo con Posner J, Telekes A, Crowley D, Phillipson R, Peck AW. (1985) . Effects of an opiate on cold-induced pain and the CNS in healthy volunteers. Pain. 23(l) :73-82.

Se ha descubierto, de forma sorprendente, que los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen por un perfil muy ventajoso de efectos colaterales en comparación con los opioides convencionales de etapa 3. Por lo tanto, aún en la administración de las dosis terapéuticamente efectivas, según se requiera en particular para el tratamiento del dolor neuropático, no se observan efectos colaterales típicos del opioide o cuando mucho sólo ligeramente pronunciados, tales como, por ejemplo, depresión respiratoria, constipación, retención urinaria, náusea, vómito, hipotonia, bradicardia, adicción, dependencia, euforia, depresión, sedación y mareo. Hasta ahora, se ha demostrado experimentalmente en modelos animales la ocurrencia grandemente reducida de los efectos colaterales típicos del opioide depresión respiratoria, constipación, hipotonia, bradicardia, perturbación de la capacidad de coordinación motora (como una medida de efectos colaterales nerviosos centrales) , dependencia física y mental se ha mostrado experimentalmente en modelos animales.

En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención, cuando se administran en la media dosis efectiva máxima ED5on, que se define con respecto de la efectividad del compuesto contra el dolor neuropático, y de preferencia aún en una dosis que sea mayor a ED50n por un factor de 5, no muestran depresión respiratoria significativa como un efecto colateral, de preferencia en la rata, con mayor preferencia en el modelo de análisis de gas en sangre. De preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención no muestran depresión respiratoria significativa como un efecto colateral, aún en una dosis que sea mayor a la media dosis efectiva máxima ED50n por un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, con mayor preferencia por un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, aún con mayor preferencia por un factor de 200.

Los métodos adecuados para estudiar la depresión respiratoria inducida por el ingrediente activo son conocidos por el experto en la técnica. El estudio se realiza de preferencia en un modelo de análisis de gas en sangre en la rata como el cambio en las presiones arteriales parciales de O2 y CO2 - La evaluación de los descubrimientos experimentales con respecto de las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con la dosis y los grupos con el vehículo de control, se realiza de preferencia por medio de análisis de variancia de factor único (ANOVA de una vía) así como un análisis post hoc de acuerdo con Dunnett, de preferencia como se describe en la sección experimental. El nivel de significancia se establece en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=6. Para mayores detalles de este modelo animal, también se hace referencia a la sección experimental .

En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención, cuando se administran en la media dosis efectiva máxima ED50n, que se define con respecto de la efectividad del compuesto contra el dolor neuropático, y de preferencia aún en una dosis que sea mayor a ED50n por un factor de 5, no muestran constipación significativa como un efecto colateral, de preferencia en el ratón, con mayor preferencia en la prueba del paso de carbón. De preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención no muestran constipación significativa como un efecto colateral, aún en una dosis que sea mayor a la media dosis efectiva máxima ED50n por un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, con mayor preferencia por un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, aún con mayor preferencia por un factor de 200, 300, 400 o 500, con la mayor preferencia por un factor de 600.

Los métodos adecuados para estudiar la constipación inducida por el ingrediente activo son conocidos por el experto en la técnica. El estudio se realiza de preferencia en un modelo de paso de carbón en el ratón como el cambio en la velocidad del tránsito gastrointestinal. La evaluación de los descubrimientos experimentales, con respecto de las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con la dosis y los grupos con el vehículo de control, se realiza de preferencia por medio de análisis de variancia de factor único (ANOVA de una vía) así como un análisis post hoc de acuerdo con Dunnett, de preferencia como se describe en la sección experimental. El nivel de significancia se establece en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=10. Para mayores detalles de este modelo animal, también se hace referencia a la sección experimental.

En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención, cuando se administran en la media dosis efectiva máxima ED50n, que se define con respecto de la efectividad del compuesto contra el dolor neuropático, y de preferencia aún en una dosis que sea mayor a ED50n por un factor de 5, no muestran hipotonia significativa como un efecto colateral, de preferencia en conejos despiertos, con mayor preferencia en el modelo circulatorio en conejos despiertos con telemetría. De preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención no muestran hipotonia significativa como un efecto colateral, aún en una dosis que sea mayor a la media dosis efectiva máxima ED5on por un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, con mayor preferencia por un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, aún con mayor preferencia por un factor de 200.

Los métodos adecuados para estudiar la hipotonia inducida por el ingrediente activo son conocidos por el experto en la técnica. El estudio se realiza de preferencia en un modelo circulatorio en conejos despiertos con telemetría como el cambio en la presión sanguínea arterial (valor sistólico, diastólico y promedio) . La evaluación de los descubrimientos experimentales, con respecto de las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con la dosis y los grupos con el vehículo de control, se realiza de preferencia por medio de análisis de variancia de factor único (ANOVA de una vía) así como un análisis post hoc de acuerdo con Dunnett, de preferencia como se describe en la sección experimental. El nivel de significancia se establece en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=6. Para mayores detalles de este modelo animal, también se hace referencia a la sección experimental.

En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención, cuando se administran en la media dosis efectiva máxima ED50n, que se define con respecto de la efectividad del compuesto contra el dolor neuropático, y de preferencia aún en una dosis que sea mayor a ED50n por un factor de 5, no muestran bradicardia significativa como un efecto colateral, de preferencia en conejos despiertos, con mayor preferencia en el modelo circulatorio en conejos despiertos con telemetría. De preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención no muestran bradicardia significativa como un efecto colateral, aún en una dosis que sea mayor a la media dosis efectiva máxima ED50n por un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, con mayor preferencia por un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, aún con mayor preferencia por un factor de 200.

Los métodos adecuados para estudiar la bradicardia inducida por el ingrediente activo son conocidos por el experto en la técnica. El estudio se realiza de preferencia en un modelo circulatorio en conejos despiertos con telemetría como el cambio en la frecuencia cardiaca. La evaluación de los descubrimientos experimentales, con respecto de las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con la dosis y los grupos con el vehículo de control, se realiza de preferencia por medio de análisis de variancia de factor único (ANOVA de una vía) así como un análisis post hoc de acuerdo con Dunnett, de preferencia como se describe en la sección experimental. El nivel de significancia se establece en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=6. Para mayores detalles de este modelo animal, también se hace referencia a la sección experimental.

En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención, cuando se administran en la media dosis efectiva máxima ED50n, que se define con respecto de la efectividad del compuesto contra el dolor neuropático, y de preferencia aún en una dosis que sea mayor a EDson por un factor de 5, no muestran perturbación significativa de la capacidad de coordinación motora (como una medida de efectos colaterales nerviosos centrales) como un efecto colateral, de preferencia en el ratón, con mayor preferencia en la prueba RotaRod. De preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención no muestran una perturbación significativa de la capacidad de coordinación motora (como una medida de efectos colaterales nerviosos centrales) como un efecto colateral, aún en una dosis que sea mayor a la media dosis efectiva máxima EDso" por un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, con mayor preferencia por un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, aún con mayor preferencia por un factor de 200, 300, 400 o 500, con la mayor preferencia por un factor de 600, 700, 800 o 900, y en particular por un factor de 1000.

Los métodos adecuados para estudiar una perturbación de la capacidad de coordinación motora inducida por el ingrediente activo son conocidos por el experto en la técnica. El estudio se realiza de preferencia en un modelo RotaRod en el ratón (de manera análoga a Kuribara H., Higuchi Y., Tadokoro S. (1977), Effects of central depressants in Rota-Rod and traction performance in mice. Japan. J. Pharmacol. 27, 117-126) como el cambio en la capacidad de correr en una barra giratoria. La evaluación de los descubrimientos experimentales, con respecto de las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con la dosis y los grupos con el vehículo de control, se realiza de preferencia por medio de análisis de variancia de factor único (ANOVA de una vía) así como un análisis post hoc de acuerdo con Dunnett, de preferencia como se describe en la sección experimental. El nivel de significancia se establece en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=10. Para mayores detalles de este modelo animal, también se hace referencia a la sección experimental .

En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención, cuando se administran en la media dosis efectiva máxima ED50n, que se define con respecto de la efectividad del compuesto contra el dolor neuropático, y de preferencia aún en una dosis que sea mayor a ED50n por un factor de 5, no muestran dependencia física significativa o síntomas de abstinencia como un efecto colateral, de preferencia en el ratón, con mayor preferencia en la prueba de salto. De preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención no muestran dependencia física significativa o síntomas de abstinencia como un efecto colateral, aún en una dosis que sea mayor a la media dosis efectiva máxima ED50n por un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, con mayor preferencia por un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, aún con mayor preferencia por un factor de 200, 300, 400 o 500, con la mayor preferencia por un factor de 600, 700, 800 o 900, y en particular por un factor de 1000.

Los métodos adecuados para estudiar la dependencia física inducida por el ingrediente activo son conocidos por el experto en la técnica. El estudio se realiza de preferencia en el modelo de salto en el ratón (de manera análoga a Saelens JK, Arch Int Pharmacodyn 190: 213-218, 1971) como abstinencia inducida por naloxona. La evaluación de los descubrimientos experimentales, con respecto de las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con la dosis y los grupos con el vehículo de control, se realiza de preferencia por medio de la prueba exacta de Fisher pará el parámetro "número de animales con síntomas de abstinencia" así como por medio de la prueba de Kruskal-Wallis para el parámetro "frecuencia de salto", de preferencia como se describe en la sección experimental. El nivel de significancia se establece en p < 0.05 en cada caso. Los tamaños del grupo son usualmente de n=12. Para mayores detalles de este modelo animal, también se hace referencia a la sección experimental.

En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención, cuando se administran en la media dosis efectiva máxima ED5on, que se define con respecto de la efectividad del compuesto contra el dolor neuropático, y de preferencia aún en una dosis que sea mayor a ED5on por un factor de 5, no muestran dependencia mental o adicción significativas como un efecto colateral, de preferencia en la rata, con mayor preferencia por medio de preferencia condicionada al lugar. De preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención no muestran dependencia mental o adicción significativas como un efecto colateral, aún en una dosis que sea mayor a la media dosis efectiva máxima ED50n por un factor de 10, 20, 30, 40 o 50, con mayor preferencia por un factor de 75, 100, 125, 150 o 175, aún con mayor preferencia por un factor de 200, 300, 400 o 500, con la mayor preferencia por un factor de 600, 700, 800 o 900, y en particular por un factor de 1000.

Los métodos adecuádos para estudiar la dependencia mental o adicción inducidas por el ingrediente activo son conocidos por el experto en la técnica. El estudio se realiza de preferencia por medio de preferencia condicionada al lugar en ratas, de preferencia como se describe en Tzschentke, T.M., Bruckmann, . y Friderichs, F. (2002) Lack of sensitization during place conditioning in rats is consistent with the low abuse potential of tramadol. Neuroscience letters 329, 25-28. La evaluación de los descubrimientos experimentales con respecto de las diferencias estadísticamente significativas en la preferencia de los animales por el ingrediente activo o el vehículo se realiza de preferencia por medio de una prueba t pareada. El nivel de significancia se establece en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=8. Para mayores detalles de este modelo animal, se hace referencia a la descripción del método en Tzschentke, T.M., Bruckmann, . y Friderichs, F. (2002) Neuroscience Letters 329, 25-28.

Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento del dolor crónico, de preferencia dolor neuropático, con mayor preferencia el dolor mononeuropático/neurálgico o polineuropático, aún con mayor preferencia dolor en el caso de neuralgia postherpética o en el caso de polineuropatia diabética.

Las definiciones de las diferentes formas del dolor crónico son conocidos por el experto en la técnica. Se puede hacer referencia en conexión con esto a, por ejemplo, Merskey H., Bogduk N. Classification of chronic pain. Seattle: IASP Press 1994, Bennett G.J., Anesth Analg. 2003, 97, 619-20 y Backonja M.M., Anesth Analg. 2003, 97, 785-90.

Para los propósitos de la descripción, el dolor crónico se define de preferencia como dolor que existe a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (usualmente al menos 3, 4, 5 o 6 meses) y persiste más allá del tiempo normal de curación. El dolor neuropático se define de preferencia como dolor o un fenómeno sensorial que es causado por lesión, enfermedad o disfunción del sistema nervioso central o periférico. Para los propósitos de la descripción, el dolor agudo se define de preferencia como una experiencia sensorial y emocional desagradable que acompaña daño potencial o agudo del tejido o se describe en términos de ese daño (ver la definición de la International Association for the Study of Pain® (IASP)).

Los compuestos de acuerdo con la invención tienen un valor Ki en el receptor de opioide µ de preferencia de no más de 1000 nm, con mayor preferencia de no más de 500 nm, aún con mayor preferencia de 100 nm, con la mayor preferencia de no más de 50 nm y en particular de no más de 25 nm .

Los métodos para determinar el valor Ki en el receptor de opioide µ son conocidos por el experto en la técnica. La determinación se realiza de preferencia en un lote homogéneo en charolas de microtitulación . Para ello, diluciones seriales de las sustancias que se van a probar se incuban de preferencia durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana receptora (15-40 µ? de proteina por 250 µ? de lote de incubación) de células CHO-K1 que expresan el receptor de opiato µ humano (preparación de membrana receptora FB-HOM de NEN, Zaventem, Bélgica) en presencia de 1 nmol/1 del ligando radioactivo [3H] -naloxona (NET719, NEN, Zaventem, Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (perlas SPA de aglutinina de germen de trigo de Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemania) , en un volumen total de 250 µ? . De preferencia se usa como regulador de incubación 50 mmol/1 de Tris-HCl complementado con 0.05% por peso de azida de sodio y 0.06% por peso de albúmina de suero bovino. Para la determinación de la unión no especifica, de preferencia se adicionan 25 µp???/? de naloxona. Cuando se completa el tiempo de incubación de 90 minutos, las charolas de microtitulación se centrifugan de preferencia por 20 minutos a 1000 g y se mide la radiactividad en un contador ß (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania) . Se determina el desplazamiento porcentual del ligando radioactivo a partir de su unión con el receptor de opiato µ humano a una concentración de las sustancias de prueba de preferencia de 1 umol/l y se indica como el porcentaje de inhibición ( % de inhibición) de la unión especifica. Sobre la base del desplazamiento porcentual mediante concentraciones diferentes de los compuestos que se van a probar, es posible calcular las concentraciones inhibidoras de IC50/ que efectúan 50% del desplazamiento del ligando radioactivo. Los valores Ki para las sustancias de prueba pueden calcularse a partir de ellos por conversión por medio de la ecuación de Cheng-Prusoff .

Los compuestos de acuerdo con la invención tienen un valor Ki en el receptor ORLl de preferencia de no más de 500 nm, con mayor preferencia de no más de 100 nm, con la mayor preferencia de no más de 50 nm y en particular de no más de 10 nm.

Los métodos para determinar el valor Ki en el receptor ORLl son conocidos por el experto en la técnica. La determinación se realiza de preferencia en un ensayo de unión del receptor con 3H-nociceptina/orfaniña FQ con membranas de células CHO-ORL1 recombinantes . Este sistema de prueba se realiza de preferencia de acuerdo con el método establecido por Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824) . La concentración de 3H-nociceptina/orfaniña FQ en estas pruebas es de preferencia de 0.5 nm. Los ensayos de unión se realizan de preferencia en cada caso con 20 µg de proteina de membrana por 200 µ? de lote en 50 mM de Hepes, pH 7.4, 10 mM de MgCl2 y 1 mM de EDTA. La unión con el receptor ORL1 se determina de preferencia usando en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) incubando el lote durante una hora a T.A. y luego midiendo en un contador de cintilación Trilux (Wallac, Finlandia) .

La invención también proporciona un método para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. Los métodos adecuados para la síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención son conocidos en principio por el experto en la técnica.

A continuación se describen las rutas preferidas de síntesis: Síntesis de las unidades estructurales E de cetona o E D Etapa 1 (vía B) Las estructuras de la fórmula B se pueden preparar mediante la reacción de las cetonas A con aminas y reactivos ácidos Z-H. Los reactivos adecuados Z-H son, por ejemplo, cianuro de hidrógeno, 1 , 2 , 3-triazola, benzotriazola o pirazola. Una ruta particularmente preferida para los compuestos de estructura B es la reacción de las cetonas con cianuros metálicos y la amina correspondiente en presencia de ácido, de preferencia en un alcohol, a temperaturas de desde -40 hasta 60°C, de preferencia a temperatura ambiente con cianuros metálicos alcalinos en metanol. Otra ruta particularmente preferida para los compuestos de estructura B es la reacción de las cetonas con 1 , 2, 3-triazola y la amina correspondiente en presencia de condiciones bajo remoción de agua, de preferencia usando un separador de agua a temperatura elevada en un solvente inerte o usando tamiz molecular u otro agente de secado. De manera análoga, las estructuras análogas a B pueden ser introducidas usando grupos de benzotriazola o pirazola en vez de grupos triazola.

Etapa 1 (vía Q) La preparación de iminas de la fórmula general Q a partir de las cetonas A debe encontrarse en la técnica anterior general.

Etapa 2 (vía B) En general, los acétales C pueden obtenerse mediante sustitución de los grupos Z salientes adecuados en estructuras de la fórmula B. Los grupos salientes adecuados son de preferencia grupos ciano; grupos 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo. Otros grupos salientes adecuados son los grupos 1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-l-ilo y los grupos pirazol-l-ilo (Katritzky et al., Síntesis 1989, 66-69) . Una ruta particularmente preferida para los compuestos de estructura C es la reacción de aminonitrilos B (Z = CN) con los compuestos organometálicos correspondientes, de preferencia compuestos de Grignard, de preferencia en éteres, de preferencia a TA. Los compuestos organometálicos están disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con la técnica anterior general. Otra ruta particularmente preferida para los compuestos de estructura C es la reacción de aminotriazolas B (Z = triazola) con los compuestos organometálicos correspondientes, de preferencia compuestos de Grignard, de preferencia en éteres, de preferencia a TA. Los compuestos organometálicos están disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con la técnica anterior general.

Etapa 2 (vía Q) Los aminoacetales C que tienen no más de un sustituyente en el átomo de nitrógeno se pueden obtener de acuerdo con procesos conocidos en principio para la persona con experiencia en la técnica mediante la adición de nucleófilos de carbono a iminas Q, de preferencia compuestos organometálicos en solventes inertes, con particular preferencia con reactivos de Grignard o compuestos de organolitio, de preferencia en éteres, de preferencia a temperaturas de desde 100 hasta TA.

Etapa 4/5: Los compuestos de la fórmula E pueden liberarse a partir de los acétales C correspondientes, o a partir de sus sales D, de acuerdo con la técnica anterior generalmente conocida mediante la desprotección por medio de ácidos. X se selecciona de entre el grupo de alquilo, alquilo/alquilideno/alquilideno sustituido por arilo o por alquilo (saturado/insaturado) .

Los aminoacetales Ca que tienen no más de un sustituyente en el átomo de nitrógeno pueden convertirse, de acuerdo con procesos conocidos en principio para la persona con experiencia en la técnica, por ejemplo mediante aminación reductiva, en los correspondientes aminoacetales C que tienen uno o dos sustituyentes adicionales en el nitrógeno .

Ruta de aminonitrilo, ruta de imina y ruta de triazola Los intermedios E de cetona requeridos se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con las siguientes tres rutas distintas: (1) ruta de aminonitrilo, (2) ruta de imina y (3) ruta de triazola . (1) Ruta de aminonitrilo : En la ruta de aminonitrilo se sintetiza, como se describe en el siguiente esquema de síntesis, a partir de un precursor A de cetona, el aminonitrilo Ba, que se convierte en las unidades estructurales C o D y además en E usando un nucleófilo R3. Esta ruta de síntesis ya ha sido descrita y usada en el documento WO 2004/043967.

E (2) Ruta de imina: En la ruta de imina se sintetiza, como se describe en el siguiente esquema, a partir de un precursor A de cetona, la imina Q, que se convierte en las unidades estructurales C y D y además en E usando un nucleófilo MR3. Las unidades estructurales Q de imina que se requieren se pueden preparar de acuerdo con un método conocido por la persona con experiencia en la técnica (Layer, Chem. Rev., 1963, 8, 489-510) . Para la adición de las especies organometálicas MR3 a la imina Q, se usaron procesos conocidos en la literatura (por ejemplo Maddox et al., J. Med. Chem., 1965, 8, 230-235. Kudzma et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2534-2542) . Las etapas 3, 4 y 5 se realizan de manera análoga a la ruta de aminonitrilo .

E 0 (3) Ruta de triazola: En la ruta de triazola se sintetizó, como se describe en el siguiente esquema, a partir de un precursor A de cetona, la triazola Bb, que se convierte en las unidades estructurales C y D y además en E usando un nucleófilo MR3. Las condiciones se pueden encontrar en las referencias indicadas de la literatura: (a) Katritzky et al. Synthesis, 1992, 1295-1298. (b) Prashad, et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5455-5458.

Las triptaminas de tipo H pueden hacerse reaccionar en reacciones del tipo de la reacción de Pictet-Spengler con las cetonas E, con la adición de al menos un reactivo del grupo de los ácidos, anhídridos ácidos, ésteres, sales de reacción débil con ácido o Ácidos de Lewis, para formar los productos de la fórmula AMN.

De preferencia se usa al menos un reactivo del grupo de ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos o ácidos sulfónicos o sus anhídridos, ésteres de trialquilsililo de ácido carboxílico, sales de reacción con ácido, ácidos minerales o ácidos de Lewis que se seleccionan de entre el grupo consistente de trifluoruro de boro, cloruro de indio (III), tetracloruro de titanio, cloruro de aluminio (III), o con la adición de al menos una sal metálica de transición, de preferencia con la adición de al menos un triflato metálico de transición (trifluorometanosulfonato metálico de transición) , con particular preferencia, con la adición de al menos un trifluorometanosulfonato metálico de transición que se selecciona de entre el grupo consistente de trifluorometanosulfonato de escandio (III), trifluorometanosulfonato de iterbio (III) y trifluorometanosulfonato de indio (III), opcionalmente con la adición de Celite, con reactivos o reactante unidos a fase sólida, a temperatura elevada o reducida, con o sin radiación de microondas, opcionalmente en un solvente o mezcla de solventes adecuados tales como, por ejemplo, clorados o no clorados, entonces de preferencia aromáticos, hidrocarburos, acetonitrilo; en solventes etéreos, de preferencia en dietil éter o THF; o en nitrometano, en los casos apropiados también en alcoholes o agua. Se da particular preferencia al uso de paratoluenosulfonato de piridinio, pentóxido de fósforo en presencia de Celite, trifluoruro eterato de boro, ácido trifluoroacético, tetraisopropil éster de ácido orto-titánico junto con ácido trifluoroacético, trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ésteres de polifosfato, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico gas HC1, ácido sulfúrico junto con regulador de acetato, tetracloruro de estaño.

A su vez, se usan de preferencia las condiciones que se indican en los siguientes Ejemplos.

Los compuestos de las fórmulas generales H y E están disponibles comercialmente, o su preparación se conoce de la técnica anterior o puede derivarse de la técnica anterior de manera obvia para la persona con experiencia en la técnica. Las siguientes citas son particularmente relevantes en conexión con esto: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem. , 12, 1975, 937-940; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al., J. Med.

Chem., 23, 1980, 424-430; Bandini et al. J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386 - 5389; Davis et al., J.Med. Chem. 35, 1, 1992, 177-184; Yamagishi et al., J.Med. Chem. 35, 11, 1992, 2085-2094; Gleave et al.; Bioorg . Med . Chem. Lett . 8, 10, 1998, 1231-1236; Sandmeyer, Helv. Chira. Acta; 2; 1919; 239; Katz et al.; J. Med. Chem. 31, 6, 1988; 1244-1250; Bac et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 4525; Kato et al. J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5-8.

Síntesis de las espiroamidas (AMD) AMN AMO Los compuestos de la fórmula general AMN pueden hacerse reaccionar con ácidos carboxilicos en al menos un solvente, gue se selecciona de preferencia de entre el grupo consistente de diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, dietil éter, dioxano y tetrahidrofurano, con la adición de al menos un reactante de unión, que se selecciona de preferencia de entre el grupo consistente de carbonildiimidazola (CDI), yoduro de 2-cloro-l- metilpiridinio (Reactivo de Mukaiyama ) , -(3- dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDCI), 0- (benzo-triazol-l-il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU) , ' N, N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio hexafluorofosfato (BOP) , opcionalmente en presencia de al menos una base inorgánica, que se selecciona de preferencia de entre el grupo consistente de carbonato de potasio y carbonato de cesio, o de una base orgánica, que se selecciona de preferencia de entre el grupo consistente de trietilamina, diisopropiletilamina y piridina, y opcionalmente con la adición de 4- (dimetilamino) piridina o 1-hidroxibenzotriazola, a temperaturas de preferencia de desde 25 °C hasta 150 °C, opcionalmente con radiación de microondas, para dar los compuestos de la fórmula general AMD.

Los compuestos de la fórmula general AMN pueden hacerse reaccionar con anhídridos ácidos y cloruros de ácido carboxílico en al menos un solvente, que se selecciona de preferencia de entre el grupo consistente de diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, dietil éter, dioxano y tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de al menos una base inorgánica, que se selecciona de preferencia de entre el grupo consistente de carbonato de potasio y carbonato de cesio, o de una base orgánica, que se selecciona de preferencia de entre el grupo consistente de trietilamina, diisopropiletilaraina y piridina, y opcionalmente con la adición de 4- (dimetilamino) piridina o 1-hidroxibenzotriazola, a temperaturas de preferencia de desde 25 °C hasta 150 °C, opcionalmente con radiación de microondas, para dar los compuestos de la fórmula general AMD.

En lo que respecta a otros detalles para la síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención, en particular al respecto de la síntesis de las unidades estructurales de inicio adecuadas, se hace referencia a los documentos O2004/043967, WO2005/063769 , O2005/066183, WO2006/018184, WO2006/108565 , WO2007/124903 y WO2008 /009416 en su totalidad. Un experto en la técnica reconoce que las unidades estructurales de inicio adecuadas para la síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar de manera análoga a los esquemas de síntesis y los ejemplos de implementación descritos en esas publicaciones.

Los compuestos de acuerdo con la invención actúan, por ejemplo, en los receptores de ORL1 y opioide µ, que son relevantes en conexión con varias enfermedades, de modo que son adecuados como un ingrediente activo (medicamento) en una composición farmacéutica.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene un portador fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto de acuerdo con la invención.

De preferencia, la composición de acuerdo con la invención - es sólida, liquida o pastosa; y/o contiene el compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad de desde 0.001 hasta 99% por peso, de preferencia desde 1.0 hasta 70% por peso, con base en el peso total de la composición.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener de manera opcional aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/u opcionalmente otros ingrediente activos.

Los ejemplos de portadores, aditivos y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables, adecuados, son rellenos, solventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. Estas sustancias son conocidas por el experto en la técnica (ver H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff) .

La composición de acuerdo con la invención contiene el compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad de preferencia de desde 0.001 hasta 99% por peso, con mayor preferencia desde 0.1 hasta 90% por peso, aún con mayor preferencia desde 0.5 hasta 80% por peso, con la mayor preferencia desde 1.0 hasta 70% por peso de y en particular desde 2.5 hasta 60% por peso, con base en el peso total de la composición.

La composición de acuerdo con la invención se produce de preferencia para administración sistémica, tópica o local, de preferencia para administración oral.

La invención también proporciona una forma de administración farmacéutica que contiene la composición farmacéutica de acuerdo con la invención.

En una modalidad preferida, la forma de administración de acuerdo con la invención se produce para la administración dos veces al día, para la administración una vez al dia o para la administración con menor frecuencia de una vez al dia, de preferencia para la administración de no más de una vez al dia.

La administración es de preferencia sistémica, en particular oral.

En una modalidad preferida, la forma de administración de acuerdo con la invención contiene el compuesto de acuerdo con la invención en una dosis tan pequeña que no es significativamente efectiva en el tratamiento del dolor agudo. Esa dosis está de preferencia en la variación de desde 1.0 µg hasta 10 mg, con base en el peso molecular de la base libre.

De preferencia, la dosis es de 0.001 mg ± 50%, 0.002 mg ± 50%, 0.003 mg ± 50%, 0.004 mg ± 50%, 0.005 mg ± 50%, 0.006 mg ± 50%, 0.007 mg ± 50%, 0.008 mg ± 50%, 0.009 mg ± 50%, 0.01 mg ± 50%, 0.02 mg ± 50%, 0.03 mg ± 50%, 0.04 mg ± 50%, 0.05 mg ± 50%, 0.06 mg ± 50%, 0.07 mg ± 50%, 0.08 mg ± 50%, 0.09 mg + 50%, 0.1 mg ± 50%, 0.15 mg ± 50%, 0.2 mg ± 50%, 0.25 mg ± 50%, 0.3 mg ± 50%, 0.35 mg ± 50%, 0.4 mg ± 50%, 0.45 mg ± 50%, 0.5 mg ± 50%, 0.55 mg ± 50%, 0.6 mg ± 50%, 0.65 mg + 50%, 0.7 mg ± 50%, 0.75 mg ± 50%, 0.8 mg ± 50%, 0.85 mg ± 50%, 0.9 mg + 50%, 0.95 mg ± 50%, 1 mg ± 50%, 1.5 mg ± 50%, 2 mg ± 50%, 2.5 mg ± 50%, 3 mg ± 50%, 3.5 mg ± 50%, 4 mg ± 50%, 4.5 mg ± 50%, 5 mg ± 50%, 5.5 mg ± 50%, 6 mg ± 50%, 6.5 mg ± 50%, 7 mg ± 50%, 7.5 mg ± 50%, 8 mg ± 50%, 8.5 mg ± 50%, 9 mg ± 50%, 9.5 mg ± 50% o 10 mg ± 50%, con base en el peso molecular de la base libre.

Con mayor preferencia, la dosis es de 0.001 mg ± 25%, 0.002 mg ± 25%, 0.003 mg ± 25%, 0.004 mg ± 25%, 0.005 mg ± 25%, 0.006 mg ± 25%, 0.007 mg ± 25%, 0.008 mg ± 25%, 0.009 mg + 25%, 0.01 mg + 25%, 0.02 mg ± 25%, 0.03 mg ± 25%, 0.04 mg ± 25%, 0.05 mg ± 25%, 0.06 mg ± 25%, 0.07 mg ± 25%, 0.08 mg ± 25%, 0.09 mg ± 25%, 0.1 mg ± 25%, 0.15 mg ± 25%, 0.2 mg ± 25%, 0.25 mg ± 25%, 0.3 mg ± 25%, 0.35 mg ± 25%, 0.4 mg ± 25%, 0.45 mg ± 25%, 0.5 mg ± 25%, 0.55 mg ± 25%, 0.6 mg ± 25%, 0.65 mg ± 25%, 0.7 mg ± 25%, 0.75 mg ± 25%, 0.8 mg ± 25%, 0.85 mg + 25%, 0.9 mg + 25%, 0.95 mg ± 25%, 1 mg ± 25%, 1.5 mg ± 25%, 2 mg ± 25%, 2.5 mg ± 25%, 3 mg ± 25%, 3.5 mg ± 25%, 4 mg ± 25%, 4.5 mg ± 25%, 5 mg ± 25%, 5.5 mg ± 25%, 6 mg ± 25%, 6.5 mg ± 25%, 7 mg ± 25%, 7.5 mg ± 25%, 8 mg + 25%, 8.5 mg + 25%, 9 mg ± 25%, 9.5 mg ± 25% o 10 mg ± 25%, con base en el peso molecular de la base libre.

Con particular preferencia, la dosis es de 0.001 mg, 0.002 mg, 0.003 mg, 0.004 mg, 0.005 mg, 0.006 mg, 0.007 mg, 0.008 mg, 0.009 mg, 0.01 mg, 0.02 mg, 0.03 mg, 0.04 mg, 0.05 mg, 0.06 mg, 0.07 mg, 0.08 mg, 0.09 mg, 0.1 mg, 0.15 mg , 0.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg , 0.35 mg , 0. mg, 0. 5 mg , 0.5 mg, 0.55 mg, 0.6 mg, 0.65 mg, 0.7 mg, 0.75 mg, 0.8 mg, 0.85 mg , 0.9 mg , 0.95 mg , 1 mg , 1.5 rag, 2 mg , 2.5 mg, 3 mg , 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg o 10 mg, con base en el peso molecular de la base libre.

En una modalidad preferida, la forma de administración de acuerdo con la invención contiene el compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad de 10 µg ± 90%, con mayor preferencia 10 µg ± 75%, aún con mayor preferencia 10 µg ± 50%, con la mayor preferencia 10 µg ± 25%, y en particular 10 µg ± 10%, con base en el peso molecular de la base libre.

En otra modalidad preferida, la forma de administración de acuerdo con la invención contiene el compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad de 100 q ± 90%, con mayor preferencia 100 µq ± 75%, aún con mayor preferencia 100 µq ± 50%, con la mayor preferencia 100 µq ± 25%, y en particular 100 µq ± 10%, con base en el peso molecular de la base libre.

En otra modalidad preferida, la forma de administración de acuerdo con la invención contiene el compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad de 250 µ? + 90%, con mayor preferencia 250 µq ± 75%, aún con mayor preferencia 250 µq ± 50%, con la mayor preferencia 250 µq ± 25%, y en particular 250 ± 10%, con base en el peso molecular de la base libre.

En otra modalidad preferida, la forma de administración de acuerdo con la invención contiene el compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad de 500 µq ± 90%, con mayor preferencia 500 µq ± 75%, aún con mayor preferencia 500 µq ± 50%, con la mayor preferencia 500 µq ± 25%, y en particular 500 µg ± 10%, con base en el peso molecular de la base libre.

En otra modalidad preferida, la forma de administración de acuerdo con la invención contiene el compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad de 750 µq ± 90%, con mayor preferencia 750 µq ± 75%, aún con mayor preferencia 750 µq ± 50%, con la mayor preferencia 750 µq ± 25%, y en particular 750 µq ± 10%, con base en el peso molecular de la base libre.

En otra modalidad preferida, la forma de administración de acuerdo con la invención contiene el compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad de 1000 µg ± 90%, con mayor preferencia 1000 µq ± 75%, aún con mayor preferencia 1000 µ9 ± 50%, con la mayor preferencia 1000 µq ± 25%, y en particular 1000 µ? ± 10%, con base en el peso molecular de la base libre.

La forma de administración de acuerdo con la invención puede proporcionarse, por ejemplo, como una forma de dosificación liquida en la forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, o como una forma de dosificación semisólida en la forma de gránulos, tabletas, pildoras, parches, cápsulas, emplastos/emplastos por aspersión o aerosoles. La selección de las sustancias auxiliares etc., y las cantidades de las mismas que se van a usar dependen de si la forma de administración se va a administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal , intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo para la piel, la mucosa o dentro de los ojos.

Las formas de administración en la forma de tabletas, grageas, capsules, gránulos, gotas, jugos y jarabes son adecuados para administración oral, y las soluciones, suspensiones, las preparaciones secas de fácil reconstitución y también los rocíos, son adecuados para la administración parenteral, tópica y por inhalación. Los compuestos de acuerdo con la invención en una acumulación, en forma disuelta o en un emplasto, opcionalmente con la adición dé agentes que promuevan la penetración al través de la piel, son preparaciones adecuadas para la administración percutánea.

Las formas de administración que pueden administrarse por vía oral o percutánea, pueden liberar los compuestos de acuerdo con la invención de manera retrasada. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden administrarse en parenteral formas acumuladas de largo plazo, tales como, por ejemplo, implantes o bombas implantadas. En principio, pueden agregarse a las formas de administración de acuerdo con la invención otros ingredientes activos adicionales, conocidos por la persona con experiencia en la técnica.

En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención se liberan de la forma de administración inmediatamente (liberación inmediata, LI), es decir, de preferencia al menos 80% del ingrediente activo originalmente presente se libera bajo condiciones in vitro, de preferencia de acuerdo con Ph. Eur., después de 20 minutos.

Se ha descubierto, de forma sorprendente, que los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen por una vida media inusualmente larga (ti/2) o la duración farmacodinámica de la acción, de modo que sea necesaria una administración comparativamente infrecuente para lograr la efectividad farmacológica, y de acuerdo con ello el alivio del dolor, que dure un tiempo comparativamente largo.

Las formas de administración con liberación prolongada de los compuestos de acuerdo con la invención no son absolutamente necesarias para ello; se logra una acción de larga duración aún en el caso de la liberación inmediata (LI) debido a la vida media larga. La propiedad de LI de esas formas de administración tiene la ventaja adicional de la absorción rápida del ingrediente activo, con la efectividad de larga duración, y de acuerdo con ello se logra, sin embargo, un inicio rápido de la efectividad farmacológica después de la primera administración. De acuerdo con ello, las propiedades de las formas LI de administración se combinan con las propiedades de las formas de administración LP (LP, liberación prolongada) .

En una modalidad preferida, la forma de administración de acuerdo con la invención es una forma de administración con liberación inmediata (LI) del ingrediente activo que contiene un compuesto de acuerdo con la invención, de preferencia de la fórmula general (V) o (VI), en la forma de la base libre o una sal fisiológicamente aceptable, de preferencia el clorhidrato, citrato o hemicitrato, y se produce de preferencia para administración oral de no más de una vez al día, de preferencia exactamente de una vez al dia. En conexión con esto, "liberación inmediata del ingrediente activo" significa que, bajo condiciones in vitro, de preferencia de acuerdo con Ph. Eur., al menos 80% del ingrediente activo originalmente presente se ha liberado después de 20 minutos .

La cantidad de los compuestos de acuerdo con la invención que se va a administrar al paciente varia dependiendo en del peso del paciente, del tipo de administración, de la indicación y de la severidad de la enfermedad. Usualmente, se administran desde 0.00005 hasta 50 mg/kg, de preferencia desde 0.001 hasta 0.5 mg/kg, con mayor preferencia desde 1 hasta 10 µg kg, de al menos un compuesto de acuerdo con la invención.

Para todas las modalidades anteriores de la formas de administración de acuerdo con la invención se prefiere en particular que la forma de administración contenga otro ingrediente activo en adición a el al menos un compuesto de acuerdo con la invención.

El receptor ORLl y el receptor de opioide µ están asociados en particular con la ocurrencia de dolor. De acuerdo con ello, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor crónico, de preferencia del dolor neuropático, con mayor preferencia del dolor mononeuropático/neurálgico o polineuropático, con mayor preferencia de dolor en el caso de neuralgia postherpética o en el caso de polineuropatia diabética.

Los ejemplos que siguen sirven para explicar la invención, pero no deben interpretarse como limitantes: En la siguiente nomenclatura de la estereoquímica de los compuestos de ejemplo, "(E)" se refiere a la sustitución en un enlace doble, por ejemplo en un derivado de ácido cinámico, y "cis" y "trans" se refieren a la sustitución en el anillo de ciclohexilo.

Síntesis de las unidades estructurales de indola (H) Unidad estructural H-l: 2- (lH-indol-3-il) etanamina (H-l) Comercialmente disponible en el momento de la síntesis a partir de Aldrich.

Unidad estructural H-2: 2- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) etanamina (H-2) Comercialmente disponible en el momento de la síntesis a partir de Fluorochem.

Síntesis de las unidades estructurales de cetona (E) Unidad estructural E-l: Dimetil- (8-fenil-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) amina clorhidrato (D-l).

El aminonitrilo B-l (21 g, 0.1 mol), disuelto en THF (210 mi), se agregó en el curso de 15 minutos, bajo argón y mientras se enfriaba con hielo, a una solución 1.82 M de cloruro de fenilmagnesio en THF (109 mi, 0.198 mol), y entonces se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Para elaborar la mezcla de reacción, se agregó solución saturada de cloruro de amonio (150 mi), mientras se enfriaba con hielo, y la extracción se llevó al cabo con dietil éter (3 x 100 mi) . La fase orgánica se extrajo mediante vibración con agua (100 mi) y solución saturada de NaCl (100 mi) y se concentró. Un aceite amarillo (25.2 g) quedó como remanente. El producto crudo se disolvió en etil metil cetona (280 mi), y se agregó ClSi e3 (18.8 mi, 0.15 mol), mientras se enfriaba con hielo. Después de un tiempo de reacción de 6 h, el clorhidrato D-l se pudo aislar en la forma de un sólido blanco con una producción de 35% (10.5 g) - 4-Dimetilamino-4-fenilciclohexanona (E-l ) El clorhidrato D-l (10.5 g, 35.2 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico 7.5 N (36 mi) y se agitó durante 96 h a temperatura ambiente. Cuando se completó la hidrólisis, la mezcla de reacción se extrajo con dietil éter (2 x 50 mi) . Mientras se enfriaba con hielo, la fase acuosa se convirtió en alcalina con solución 5 N de hidróxido de sodio, se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y se concentró. La cetona 6 pudo entonces aislarse en la forma de un sólido amarillo que tenia un punto de fusión de 104-108 °C con una producción de 97% (7.4 g) .

Unidad estructural E-2: Variante 1: [8- (3-Fluorofenil) -1, -dioxaspiro [4.5] dec-8-il] dimetilamina clorhidrato (D-2) Se agregó solución 0.5 M de bromuro de 3-fluorofenilmagnesio en THF (3, 750 mi, 375 mmol) en el curso de 15 minutos, bajo argón y mientras se enfriaba con hielo, a una solución del aminonitrilo B-l (19.8 g, 94 mmol) en THF (100 mi), y entonces se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Para elaborar la mezcla de reacción, se agregaron solución saturada de cloruro de amonio (150 mi) y agua (60 mi), mientras se enfriaba con hielo, y la extracción se llevó al cabo con dietil éter (3 x 100 mi) . La fase orgánica se extrajo mediante vibración con agua (50 mi) y solución saturada de NaCl (50 mi), y se concentró. Ahí quedó como remanente un aceite color marrón (26.5 g) , que en adición al compuesto 4 de fenilo también contenia el cetal 2. El producto crudo se disolvió en etil metil cetona (156 mi), y se agregó ClSiMe3 (17.8 mi, 141 mmol), mientras se enfriaba con hielo. Después de un tiempo de reacción de 6 h, el clorhidrato D-2 se pudo aislar en la forma de un sólido blanco que tenia un punto de fusión de 275-278 °C con una producción de 55% (16.3 g) .

Variante 2: [8- (3-Fluoro-fenil) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il] -dimetil-amina clorhidrato (D-2) Una solución de l-bromo-3-fluorobenceno (5.00 g, 28.6 mmol) en éter absoluto (15 mi) se agregó por goteo a una suspensión de magnesio (694 mg, 28.6 mmol) en éter absoluto (10 mi) de tal manera que el éter hirvió. Cuando la adición se completó, se agitó durante 10 min a TA, después de lo cual el magnesio estaba por completo disuelto. La solución de reacción se enfrió en un baño de hielo, y el aminonitrilo B-l (3.00 g, 14.3 mmol) en THF absoluto (30 mi) se agregó por goteo a 10 °C. El lote se agitó durante una noche a temperatura ambiente; se agregaron a la mezcla de reacción solución de NH4C1 al 20% (20 mi) y agua (30 mi), mientras se enfriaba con hielo, y la extracción se llevó al cabo con éter (3 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y luego con solución saturada de NaCl (50 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El producto crudo se disolvió en etil metil cetona (25 mi); se agregó ClSiMe3 (3.2 mi, 25 mmol), mientras se enfriaba con hielo, y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacio.

Producción de D-2: 2.8 g (62%) 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.91 (8 H, m) ; 2.54 (6 H , s); 3.91 (4 H, d); 7.37 (1 H, m) 7.61 (3 H, m) .

Variante 1: 4-Dimetilamino-4- ( 3-fluoro-fenil ) -ciclohexanona (E-2) El clorhidrato D-2 (7.2 g, 22.75 mmol) se disolvió en agua (9.6 mi); se concentró ácido clorhídrico (14 mi, 455 mmol) se agregó, y se agitó durante 4 d a temperatura ambiente. Cuando se completó la hidrólisis, la mezcla de reacción se extrajo con dietil éter (2 x 50 mi) y la fase acuosa se convirtió en alcalina con solución 5 N de hidróxido de sodio, mientras se enfriaba con hielo, con lo cual se precipitó el producto. La cetona E-2 se pudo aislar en la forma de un sólido amarillo que tenía un punto de fusión de 83-88 °C con una producción de 50% (6.05 g) .

Variante 2: 4-Dimetilamino-4- ( 3-fluoro-fenil ) -c'iclohexanona (E-2) El clorhidrato D-2 (2.80 g, 8.86 mmol) se disolvió en agua (3.7 mi); se concentró ácido clorhídrico (5.5 mi), se agregó, y se agitó durante 4 d a TA. Cuando se completó la hidrólisis, la mezcla de reacción se extrajo con éter (2 x 10 mi) , la solución acuosa se convirtió en alcalina con solución 5 N de hidróxido de sodio, mientras se enfriaba con hielo, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea con CHCl3/MeOH (20:1).

Producción de E-2: 676 mg (32%), sólido incoloro Punto de fusión: 62-67 °C 1H-NMR (D SO-d6) : 2.02 (6 H, s) ; 2.12 (5 H, m) ; 2.45 (3 H, m) ; 7.24 (3 H, m) ; 7.43 (1 H, m) .

Unidad estructural E-3: [8- (4-Fluorofenil) -1, 4-dioxaspiro [ 4.5] dec-8-il] dimetilamina clorhidrato (D-3) Solución 1 M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en THF (3, 125 mi, 125 mmol) se agregó en el curso de 15 min, bajo argón y mientras se enfriaba con hielo, a una solución del aminonitrilo B-l (10.5 g, 50 mmol) en THF (150 mi) , y entonces se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Para elaborar la mezcla de reacción, se agregaron solución saturada de cloruro de amonio (37 mi) y agua (50 mi), mientras se enfriaba con hielo, y la extracción se llevó al cabo con dietil éter (3 x 100 mi) . La fase orgánica se extrajo mediante vibración con agua (50 mi) y solución saturada de NaCl (50 mi) y se concentró. Ahí quedó como remanente un aceite color marrón (12.55 g) que contenía, en adición al compuesto C-3 de fenilo, también el cetal B-l. El producto crudo se disolvió en etil metil cetona (75 mi), y se agregó ClSiMe3 (9.5 mi, 75 mmol), mientras se enfriaba con hielo. Después de un tiempo de reacción de 6 h, el clorhidrato D-3 se pudo aislar en la forma de un sólido blanco con una producción de 47% (7.48 g) - 4-Dimetilamino-4- (4-fluorofenil) ciclohexanona (E-3) El clorhidrato D-3 (7.2 g, 22.75 mmol) se disolvió en agua (9.6 mi); se concentró ácido clorhídrico (14 mi, 455 mmol), se agregó, y se agitó durante 4 d a temperatura ambiente. Cuando se completó la hidrólisis, la mezcla de reacción se extrajo con dietil éter (2 x 50 mi) y la fase acuosa se convirtió en alcalina con solución 5 N de hidróxido de sodio, mientras se enfriaba con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) y se concentró. La cetona E-3 se pudo aislar en la forma de un sólido amarillo que tenía un punto de fusión de 128-133 °C con una producción de 76% (4.05 g) .

Unidad estructural E-4: Dimetil- (8-tiofen-2-il-l , -dioxaspiro [4.5] dec-8-il) amina clorhidrato (D-4) Se disolvió 2-yodotiofeno (1, 22.9 g, 109 mmol), bajo argón, en THF (80 mi) , y se agregó cloruro de isopropilmagnesio 2 M (2, 35.7 mi, 72 mmol) en THF a 0 °C en el curso de 30 min. Después de un tiempo de reacción de 1 h a 3-5 °C, se agregó el aminonitrilo B-l (10 g, 47.6 mmol) , disuelto en tetrahidrofurano (20 mi), y se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La elaboración del lote se realizó mediante la adición de solución saturada de NaCl (85 mi) y extracción con dietil éter (3 x 100 mi) . La fase orgánica se extrajo mediante vibración con agua (50 mi) y solución saturada de NaCl (50 mi), y se concentró. Fue posible obtener un aceite marrón oscuro (21.3 g) que contenia, en adición al cetal deseado, el aminonitrilo B-l y 2-yodotiofeno . El producto crudo se disolvió en etil metil cetona (140 mi), y se agregó ClSiMe3 (9.1 mi, 71.4 mmol) . Después de un tiempo de reacción de 6 h, el clorhidrato D-4 se aisló en la forma de un compuesto blanco cristalino con una producción de 60% (8.74 g) . 4-Dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclohexanona (E- ) El clorhidrato D-4 (8.68 g, 28.6 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico 7.5 N (29 mi) y se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Cuando se completó la hidrólisis, la mezcla de reacción se extrajo con dietil éter (2 x 50 mi) . La fase acuosa se convirtió en alcalina con solución 5 N de hidróxido de sodio, mientras se enfriaba con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) , y se concentró. La cetona E-4 se obtuvo entonces en la forma de un sólido amarillo que tenía un punto de fusión de 108-110 °C con una producción de 89% (5.66 g) .

Unidad estructural E-5: N, -Dimetil-8- ( tiofen-3-il) -1,4-dioxaspiro [4.5] decano-8-amina (D-5) Se disolvió 3-Yodotiofeno (1, 5 g, 23.8 mmol), bajo argón, en THF (18 mi), y se agregó cloruro de isopropilmagnesio 2 (2, 7.8 mi, 15.5 mmol) en THF en el curso de 8 min a 0 °C. Después de un tiempo de reacción de 1 h a 3-5 °C, se agregó el aminonitrilo B-1 (2, 16 g, 10.3 mmol), disuelto en tetrahidrofurano (20 mi) . Entonces se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La elaboración del lote se realizó mediante la adición de solución saturada de NaCl (20 mi) y extracción con dietil éter (3 x 50 mi) . La fase orgánica se extrajo mediante vibración con agua (20 mi) y solución saturada de NaCl (20 mi) , y se concentró. Se obtuvo un aceite marrón claro (3.95 g) . El producto crudo se disolvió en etil metil cetona (40 mi), y se agregó ClSiMe3 (1.95 mi, 15.5 mmol) . Después de un tiempo de reacción de 3 h, el clorhidrato deseado se pudo aislar en la forma de un compuesto blanco cristalino con producción de 60% (1.86 g) con un punto de fusión de 250-251 °C. 4- (Dimetilamino) -4- (tiofen-3-il ) ciclohexanona (E-5) El clorhidrato D-5 (1.8 g, 5.9 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico 7.5 N (7 mi) y se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Cuando se completó la hidrólisis, la mezcla de reacción se extrajo con dietil éter (2 x 30 mi) ; mientras se enfriaba con hielo, la fase acuosa se convirtió en alcalina con solución 5 N de hidróxido de sodio, se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi), y se concentró. La cetona E-5 se pudo aislar en la forma de un sólido amarillo que tenia un punto de fusión de 147-150 °C con una producción de 98% (1.27 g) .

Síntesis de las unidades estructurales de espiroamina (AMNcis / AMNtrans) EJEMPLO A N-1CÍS 2' ,3' ,4' ,9' -Tetrahidro-N,N-dimetil-4- (fenil) - espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) -pirido [3 , 4-b] indola] - -amina (cis-diastereoisómero) Nota: De acuerdo con este método, se obtiene de manera predominante el producto cis AMN-1C1S. El producto trans AMN-ltrans se obtiene sólo como un producto secundario o en forma impura.

La cetona E-l (3.26 g, 15 mmol) y la triptamina H-l (2.4 g, 15 mmol) se disolvieron en MeOH seco (100 mi) con la exclusión de oxigeno. A esa mezcla se agregó sulfato de sodio (3 g) . Después de un tiempo de reacción de 17 h, el solvente se destiló en un evaporador giratorio y el residuo se absorbió en 1, 2-dicloroetano (100 mi). Se agregó ácido trifluoroacético (15 mi) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC. Para la elaboración, se agregó H20 (40 mi) al lote y el pH se ajustó hasta 11 con NaOH (5 mol/1) . Un sólido blanco se precipitó y se filtró con succión sobre una frita. El sólido se lavó con H20 (3 x 5 mi) y se secó. Fue el producto cis AMN-1CIS, que se obtuvo en la forma de un sólido blanco que tenia un punto de fusión de 214-218 °C con una producción de 4 g (74%) . El licor madre (fase acuosa) se extrajo con 1 , 2-dicloroetano (3 x 25 mi) . La fase orgánica se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo sólido color marrón se recristalizó a partir de MeOH (10 mi) y se produjo una mezcla de cis-A N-1C1S y trans-AMN-ltrans espiroamina (1:1). La mezcla se obtuvo en la forma de un sólido blanco con una producción de 940 mg (17%) . 1H NMR (600 Hz, DMSO-d6) : 1.61 (m, 2 H) 1.63 (m, 2 H) 1.92 (s, 6 H) 2.12 (m, 2 H) 2.39 (m, 2 H) 2.53 (t, J = 5.36 Hz, 2 H) 2.99 (t, J = 5.35 Hz, 2 H) 6.86 (m, 1 H) 6.91 (m, 1 H) 7.16 (d, J = 7.52 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 7.52 Hz, 1 H) 7.31 (m, 1 H) 7.43 (m, 4 H) 10.21 (s, 1 H) EJEMPLO AM -2cis: 2' ,3' ,4' ,9' -Tetrahidro-N,N-dimetil-4- (3-fluorofenil) - espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) -pirido [3 , -b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) La cetona E-2 (4.71 g, 20 mmol) y triptamina H-l (3.2 g, 20 mmol) se disolvieron en MeOH seco (200 mi), bajo argón. Después de un tiempo de reacción de 24 h, se destiló el MeOH y el residuo oleoso amarillo se suspendió en 1,2-dicloroetano (200 mi) . Se agregó a la mezcla de reacción ácido trifluoroacético (20 mi) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC. Para la elaboración, el lote se diluyó con H20 (100 mi) y se ajustó hasta pH 11 con NaOH (5 mol/1). Después de la adición de etil acetato (50 mi), un sólido blanco se precipitó en agitación y se filtró con succión sobre una frita. El sólido se lavó con H20 (3 x 25 mi) y luego se secó. Era el cis- diastereoisómero AMN-2CiS, que se obtuvo en la forma de un sólido blanco que tenia un punto de fusión de 220-225 °C con una producción de 5.5 g (73%) . 1ti NMR (600 MHz, DMSO-d6) : 1.61 (ra, 2 H) 1.62 (m, 2 H) 1.93 (s, 6 H) 2.11 (m, 2 H) 2.38 (m, 2 H) 2.53 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 2.99 (t, J = 5.56 Hz, 2 H) 6.87 (m, 1 H) 6.92 (m, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.17 (d, J = 8.34 Hz, 1 H) 7.20 (m, 1 H) .7.25 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 7.47 Hz, 1 H) 7.47 (m, 1 H) 10.26 (s, 1 H) EJEMPLO AMN-2trans 2' ,3' ,4' ,9' -Tetrahidro-N,N-dimetil-4- (3-fluorofenil) - espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) -pirido [3, 4-b] indola] -4-amina (trans-diastereoisómero) La triptamina H-l (2.03 g, 12.7 mmol) y la cetona (E-2, 3.0 g, 12.7 mmol) se disolvieron en metanol absoluto (130 mi) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, bajo argón. La mezcla de reacción se concentró luego. El residuo se disolvió en 1 , 2-dicloroetano absoluto (130 mi); se agregó rápidamente ácido trifluoroacético (12.7 mi), y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Mientras se enfriaba con hielo, se agregaron agua (120 mi) y solución 5 N de hidróxido de sodio (40 mi) y se agitó durante 1 h. El sólido incoloro que con ello se formó se separó por filtración y se lavó con 1, 2-dicloroetano (30 mi) y agua (4 x 25 mi) . La cis-espiroamina AMN-2C1S se obtuvo con una producción de 77% (3.7 g) con trazas de la trans- espiroamina A N-2trans. Las fases del filtrado se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró, metanol (3 mi) se agregó, y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Un sólido blanco se precipitó y se separó por filtración y se lavó con metanol ( x 3 mi) . La trans-espiroamina AMN-2trans se obtuvo con una producción de 5% (250 mg) con trazas de la cis-espiroamina AMN-2 1S. Después de la purificación por cromatografía [gel de sílice 60 (20 g) ; metanol (200 mi)], se obtuvo la transespiroamina AMN-2trans (170 mg) que tenía un punto de fusión de 296-299 °C.

*H N R (600 MHz, DMSO-d6) : 1.55 (m, 2 H) 1.62 (m, 2 H) 1.88 (s, 6 H) 2.26 (m, 2 H) 2.43 (m, 2 H) 2.55 (t, J = 5.49 Hz, 2 H) 2.96 (t, J = 5.25 Hz, 2 H) 6.91 (m, 1 H) 6.99 (m, 1 H) 7.08 (m, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.20 (d, J = 7.64 Hz, 1 H) 7.32 (m, 2 H) 7.40 (m, 1 H) 10.63 (s, 1 H) EJEMPLO AMN-3cis 6'-Fluoro-2' ,3' ,4' , 9 ' -tetrahidro-N ,N-dimetil-4- (3- fl orofenil) -espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) -pirido [3,4- b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) La cetona E-2 (9.6 g, 41.2 mmol) y la fluorotriptamina H-2 (7.3 g, 41.2 mmol) se disolvieron en etanol (200 mi) y se calentaron durante 12 horas al reflujo. El etanol se destiló luego y el producto crudo se suspendió en 1, 2-dicloroetano (100 mi). Se agregó ácido trifluoroacético (90 mi) a la mezcla de reacción y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC. Para la elaboración, el lote se convirtió en alcalino con 500 mi de solución 1 N de NaOH a 0 °C y luego se extrajo 3x con 500 mi de etil acetato. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. Después de la adición de metanol (100 mi), se precipitó un sólido blanco bajo agitación y se filtró con succión sobre una frita. El sólido se lavó con metanol (2 x 25 mi) y luego se secó. Este fue el cis-diastereoisómero AMN-3C1S, que se obtuvo en la forma de un sólido blanco con una producción de 3.6 g (22%). 1ti NMR (D SO-d6, 400 MHz): d 10.39 (s, 1H) , 7.44-7.49 (m, 1H) , 7.11-7.24 (m, 4H) , 7.00-7.04 (m, 1H) , 6.72-6.78 (m, 1H), 2.95-2.98 (t, 2H) , 2.48-2.50 (m, 1H) , 2.36-2.39 (d, 2H), 1.98- 2.11 (m, 2H) , 1.91 (s, 6H) , 1.51-1.67 (m, 5H) S m/z (M+l) : 396.4; Pureza (HPLC) : 95.03% EJEMPLO AMN- cis 6'-Fluoro-2' ,3' ,4' , 9 ' -tetrahidro-N,N-dimetil-4- (fenil) - espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (l'H) -pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina (cis-diastereoisomero) La cetona E-l (8.4 g, 47 mmol) y fluorotriptamina H-2 (10.2 g, 47 mmol) se disolvieron en etanol (200 mi) y se calentaron durante 12 horas al reflujo. El etanol se destiló luego y el producto crudo se suspendió en 1,2-dicloroetano (120 mi) . Se agregó ácido trifluoroacético (100 mi) a la mezcla de reacción y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC. Para la elaboración, el lote se convirtió en alcalino con solución 1 N de NaOH a 0 °C y luego se extrajo 3x con 500 mi de etil acetato. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. Después de la adición de metanol (100 mi), un sólido blanco se precipitó bajo agitación y se filtró con succión sobre una frita. El sólido se lavó con metanol (2 x 25 mi) y luego se secó. Este fue el cis-diastereoisómero AMN-4CiS, que se obtuvo en forma de un sólido blanco con una producción de 4 g (28%) .

XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 10.36 (s, 1H) , 7.45- 7.42 (t, 4H), 7.32-7.29 (m, 1H) , 7.14-7.10 (m, 1H) , 7.03- 7.00 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H) , 2.99-2.96 (t, 2H) , 2.40- 2.37 (d, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H) , 1,91 (s, 6H) , 1.88 (s, 1H), 1.65-1.54 (m, 4H) , 1.23 (s, 1H) .

EJEMPLO AMN-5els 2' ,3' ,4' ,9'-Tetrahidro-N>N-dimetil-4-(4-fluorofenil)- espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) -pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) La cetona E-3 (2800 mg, 11.90 mmol) y triptamina (H-l, 1910 mg, 11.90 mmol) se disolvieron, bajo argón, en metanol seco (119 mi) y se agitó durante 18 h. El metanol se destiló luego al vacio y el residuo se suspendió en 1,2-dicloroetano (119 mi). Se agregó ácido trifluoroacético (11.9 mi) a la mezcla de reacción y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó luego con 1 , 2-dicloroetano (119 mi) y se ajustó hasta pH 11 con solución 1 N de hidróxido de sodio, mientras se enfriaba con hielo. Se formó un precipitado pálido. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó al vacio. El cis-diastereoisómero AMN-5CiS (p.f. 249-250 °C, en algunos casos 225-230 °C) se pudo aislar con una producción de 80% (3610 mg, 9.56 mmol). Las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se liberó de constituyentes volátiles al vacio. El residuo pálido ( trans-diastereoisómero AMN-5trans) se absorbió en metanol (5 mi) y se agitó durante 48 h. El precipitado se filtró y se secó al vacio. El trans-diastereoisómero AMN-5trans (268-271 °C) se pudo aislar con una producción de 6% (279 mg, 0.74 mmol).

"C^HJ-NMR (101 MHz, DMSO-D6) d ppm: 22.8 (1 C) , 27.3 (2 C), 32.6 (2 C) , 37.8 (2 C) , 38.6 (1 C) , 51.2 (1 C) , 60.5 (1 C), 106.7 (1 C) , 110.8 (1 C) , 114.2 (2 C, d, J = 21 Hz), 117.2 (1 C) , 117.9 (1 C) , 120.0 (1 C) , 126.9 (1 C) , 129.7 (2 C, d, J = 8 Hz) , 132.8 (1 C, d, J = 3 Hz), 135.4 (1 C), 141.4 (1 C), 160.7 (1 C, d, J = 242 Hz) Ejemplos de síntesis de la cis-espiroamida (AMDC1S) EJEMPLO AMD-lcis (?)-2' ,3' ,4' ,9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-fenil-2'-(2- fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , -b] indola] -4-amina metanosulfonato (1:1) (cis- diastereoisómero) La A N-lcis se disolvió en THF (8 mi) . Luego se agregaron cloruro de ácido cinámico (254 mg, 1.53 mmol) y diisopropiletilamina (216 mg, 1.67 mmol), y se agitó durante 2 d a TA. Cuando la reacción se completó, el sólido se filtró y se agregó solución saturada de Na2C03 al filtrado. La fase acuosa se extrajo tres veces con 10 mi de etil acetato cada vez. La fase orgánica se secó luego sobre MgS04 y se concentró en un evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60; DCM/metanol (19:1, 570 mi)] . El producto se obtuvo con una producción de 174 mg (26%) . Con objeto de preparar el metanosulfonato, la espiroamida recién obtenida (174 mg, 0.355 mmol) se suspendió en DCM (6 mi), y se agregó ácido metanosulfónico (23.7 µ?, 0.355 mmol) a TA. Luego se añadió acetona (0.8 mi), y se agregó suficiente dietil éter para dispersar la turbiedad que ocurrió, mediante vibración. Se agitó durante otros 30 min y el sólido resultante se filtró entonces con succión, con la exclusión de aire, se lavó con dietil éter y se secó por 3 h a 50 °C bajo bomba de aceite al vacio. El producto AMD-lCiS se obtuvo con una producción de 159 mg (76%) . lH NMR (600 MHz, DMSO-d6) 1.65 (t, J =13.22 Hz, 2 H) 2.20 (t, J = 12.84 Hz, 2 H) 2.51 (d, J = 4.53 Hz, 9 H) 2.87 - 3.16 (m, 4 H) 4.13 (br. s., 2 H) 6.92 (t, J = 7.55 Hz, 1 H) 6.99 (t, J = 7.55 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 7.31 (d, J= 7.55 Hz, 1 H) 7.36 - 7.51 (m, 5 H) 7.56 -7.69 (m, 3 H) 7.74 (d, J = 7.55 Hz, 2 H) 7.82 (d, J = 7.55 Hz, 2 H) 9.62 (br, s, 1 H) EJEMPLO AMD-2cis 2' ,3' ,4' ,9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluoro-fenil)-2'- (4-clorobencil) -carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] - -amina (cis-diastereoisómero) La espiroamina (AMN-2C2S; 396 mg, 1.05 mmol) se suspendió en DC (15 mi) en un recipiente adecuado para microondas, y se agregaron cloruro de 2- (4-clorofenil) acetilo (397 mg, 2.1 mmol) y diisopropiletilamina (269 mg, 2.1 mmol). La mezcla de reacción se irradió durante 10 min a 120 °C en un microondas (Initiator Eight, Biotage) . Cuando la reacción se completó (monitoreo por TLC) , la mezcla de reacción primero se filtró, se agregó dietil éter (15 mi), y se realizó de nuevo el filtrado. Se agregó solución saturada de a2C03 (8 mi). Después de la separación de las fases, la fase acuosa se lavó de nuevo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron en un evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60; DCM/metanol (19:1)]. El producto AMD-2C1S se obtuvo con una producción de 91 mg (16%) .

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.55 (t, J = 13.60 Hz, ,2 H) 1.79 (t, J = 12.84 Hz, 2 H) 1.92 (br. s., 6 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.73 - 2.87 (m, 2 H) 3.17 (d, J = 5.29 Hz, 2 H) 3.89 - 4.01 (m, 4 H) 6.90 (t, J = 7.55 Hz, 1 H) 6.97, (t, J = 7.55 Hz, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.18 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 3 H) 7.34 (q, J = 8.31 Hz, 4 H) :7.46 (q, J = 7.30 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H) EJEMPLO AMD-3cis 2' ,3' ,4' ,9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2l- (benzotiofen-2-il) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] - -amina (cis-diastereoisómero) La espiroamina (AMN-2cis; 264 mg, 0.7 mmol) se suspendió en DCM (7 mi) en un recipiente adecuado para microondas, y se agregaron cloruro de benzo [b] tiofeno-2-carbonilo (239 mg, 1.21 mmol) y diisopropiletilamina (180 mg, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se irradió durante 10 min a 100 °C en un microondas (Initiator Eight, Biotage) . Cuando la reacción se completó (monitoreo por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 mi) y se filtró. Se agregó solución saturada de Na2C03 (8 mi) al licor madre. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se lavó; dos veces más con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentró en un evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60; DCM/metanol (19:1)]. El producto AMD-3C1S se obtuvo con una producción de 125 mg (33%) .

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 - 1.79 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.95 (s, 6 H) 2.60 (d, J = 13.60 Hz, 2 H) 2.65 (t, J = 5.67 Hz, 2 H) 2.78 - 2.94 (m, 2 H) 4.08 - 4.22 (m, 2 H) 6.92 (t, J = 7.55 Hz, 1 H) 6.99 (t, J = 7.55 Hz, 1 H) 7.16 (t, J = 8.31 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 3 H) 7.44 - 7.54 (m, 3 H) 7.95 (s, 1 H) 8.03 (d, J = 7.55 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 10.66 (s, 1 H) EJEMPLO AMD-4cis 2 ' , 3 ' , 4 ' , 9 ' -Tetrahidro-N,N-dimetil-4- (3-fluoro-fenil) -2 ' - (4-fluorobencil) -carbonil-espiro [ciclohexano-l , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina metanosulfonato (cis- diastereoisomero) La espiroamina (AMN-2CiS; 600 mg, 1.59 mmol) se suspendió en DCM (15 mi) en un recipiente adecuado para micrbondas, y se agregaron cloruro de 2-(4-fluoirofenil) acetilo (548 mg, 3.18 mmol) y diisopropiletilamina (408 mg, 3.18 mmol) . La mezcla de reacción se irradió durante 10 min a 130 °C en un microondas (Initiator Eight, Biotage) . Cuando la reacción se completó (monitoreo por TLC), la mezcla de reacción primero se filtró, el licor madre se diluyó con DCM (45 mi), y se agregó solución saturada de Na2C03 (25 mi) . Después de la separación de las fases, la fase orgánica se lavó de nuevo con solución saturada de Na2CC>3. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró en un evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice 60; DCM/metanol (4:1)]. El producto se obtuvo con una producción de 150 mg (18%) . Con objeto de preparar el metanosulfonato, la espiroamida (150 mg, 0.29 mmol) se disolvió en DCM (1 mi), y se agregó ácido metanosulfónico (18.9 µ?, 0.29 mmol) a TA. La mezcla se diluyó con dietil éter de modo que se formó una mezcla susceptible de agitación. El sólido se filtró con succión, con la exclusión de aire, se lavó con dietil éter y se secó a 50 °C bajo bomba de aceite al vacío. El producto AMD-4C1S se obtuvo con una producción de 148 mg (83%) . 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.58 (t, J = 12.84 Hz, 2 H) 2.16 (t, J = 12.09 Hz, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.53 -2.58 (m, 6 H) 2.58 - 2.68 (m, 2 H) 2.83 - 3.03 (m, 4 H) 3.98, (s, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 6.92 (t, J = 7.18 Hz, 1 H) 6.99 (t, J = 7.18 Hz, 1 H) 7.14 (t, J = 8.31 Hz, 2 H) 7.18 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 7.55 Hz, 1 H) 7.36 (t, J = 6.42 Hz, 2 H) 7.45 (t, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.58 -7.75 (m, 3 H) 9.65 (br. s., 1 H) EJEMPLO AMD-5ci3 (?)-2' ,3' ,4' ,9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)- 2 ' - (2-fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , -b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) La espiroamina (AMN-2C1S; 378 mg, 1.0 mmol) se disolvió en solvente aprótico seco (6 mi) ; se agregaron cloruro de cinnamoilo (183 mg, 1.1 mmol) y diisopropiletilamina (155 mg, 1.2 mmol), y se agitó durante una noche a TA. Cuando la reacción se completó (monitoreo por TLC) , el solvente se removió, el residuo se sometió a desarrollo acuoso, y la extracción se llevó al cabo con solvente halogenado. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna. Durante la concentración, un sólido se precipitó y se filtró, y luego se secó. El producto se obtuvo con una producción de 220 mg (43%) . 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 (t, J = 13.60 Hz, 2 H) 1.84 (t, J = 13.22 Hz, 2 H) 1.91 (s, 6 H) 2.54 -2.63 (m, 2 H) 2.65 (t, J = 5.67 Hz, 2 H) 2.82 - 3.02 (m, 2 H) 3.17 (d, J = 5.29 Hz, 2 H) 4.00 - 4.22 (m, 2 H) 6.90 (t, J = 7.18 Hz, 1 H) 6.97 (t, J = 7.55 Hz, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.20 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 3 H) 7.35 - 7.54 (m, 5 H) 7.72 (d, J = 6.80 Hz, 2 H) 10.59 (s, 1 H) EJEMPLO AMD-6cis (?)-2' ,3' ,4' ,9' -Tetrahidro-N, -dimetil-4- (3-fluorofenil) - 2 ' - (2-fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) -pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina citrato (cis-diastereoisómero) Con objeto de. preparar la sal, la amida AMD-5CiS (220 mg, 0.43 mmol) se disolvió en solvente aprótico seco (1.5 mi), y se agregó ácido cítrico (83 mg, 0.43 mmol) disuelto en la menor cantidad posible de solvente prótico. Con objeto de precipitar el producto, se agregó por goteo solvente no polar. El sólido se filtró entonces con succión, con la exclusión de aire, y se secó a 50 °C bajo bomba de aceite al vacío. El producto AMD-6C1S se obtuvo con una producción de 100 mg (33%).

EJEMPLO AMD-7cls 2 ' , 3 ' , 4 ' , 9 ' -Tetrahidro-N,N-dimetil-4- (3-fluorofenil) -2 ' - (3 , 4-dimetoxibencil) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) La espiroamina (AMN-2C1S; 200 mg, 0.54 mmol) se suspendió en solvente halogenado (5 mi) en un recipiente adecuado para microondas, y se agregaron cloruro de 2- (3, - dimetoxifenil) acetilo (230 mg, 1.1 mmol) y diisopropiletilamina (138 mg, 1.1 mmol) . La mezcla de reacción se irradió durante 10 min a 120 °C en un microondas (Initiator Eight, Biotage) . Cuando la reacción se completó (monitoreo por TLC) , la mezcla de reacción primero se filtró y luego se agregó al licor madre solución de NaOH (5 N, 10 mi) . Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con un solvente aprótico polar (en cada caso 5 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna. El producto AMD-7 iS se obtuvo con una producción de 140 mg (47%) .

*H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (t, J = 12.46 Hz, 2 H) 1.79 (t, J = 13.22 Hz, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 6 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.62 - 2.72 (m, 2 H) 2.73 - 2.89 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.82 (br. s., 2 H) 3.90 (br. s., 2 H) 6.83 - 6.93 (m, 4 H) 6.97 (t, J = 7.55 Hz, 1 H) 7.13 (t, J = 7.18 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 3 H) 7.41 - 7.54 (m, 1 H) 10.53 (s, 1 H) EJEMPLO AMD-8cis (E) -2 ' , 3 ' , ' , 9 ' -Tetrahidro-N,N-dimetil-6 ' -fluoro-4- (3- fluorofenil) -2 ' - (2-fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano- 1,1' (1 ' H) -pirido [3 , 4-b] indola] - -amina (cis- diastereoisómero) Una suspensión de la espiroamina AMN-3CIS (0.197 g; 0.5 itimol; 1 eq.) en 15 mi de DCM absoluto se colocó en un recipiente para microondas. A esa suspensión se agregaron en sucesión etil-diisopropilamina (0.129 g; 1 mmol; 2 eq.) y cloruro de ácido cinámico (0.166 g; 1 mmol; 2 eq. ) . El recipiente para microondas se cerró y se calentó durante 10 min a 120 °C en un microondas (Initiator Eight, Biotage) . Para la elaboración, se agregaron a la mezcla de reacción 4 mi de agua y 4 mi de solución 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó durante 2 h a TA. Luego las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3x con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de haber removido el solvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice; etil acetato/ciclohexano 1:2 ? 1:0) . Se obtuvieron 0.087 g de producto AMD-8cis (33%).

Análisis HPLC/MS: Rt = 4.2 min; Pureza (UV 200 400 nm) 97%; m/z = 526.1 EJEMPLO AMD-9°" 2' ,3' ,4' , 9' -Tetrahidro-N, -dimetil-61 -fluoro-4- (3- fluorofenil) -2 ' - (bencil) carbonil-espiro [ciclohexano- 1,1' (1 ' H) -pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina (cis- diastereoisómero) Una suspensión de la espiroamina AMN-3CiS (0.25 g; 0.63 mmol; 1 eq. ) en 19 mi de DCM absoluto se colocó en un recipiente para microondas. A esa suspensión se agregaron en sucesión etil-diisopropilamina (0.163 g; 1.26 mmol; 2 eq. ) y cloruro de 2-fenilacetilo (0.195 g; 1.26 mmol; 2 eq.). El recipiente para microondas se cerró y se calentó durante 10 min a 120 °C en un microondas (Initiator Eight, Biotage) . Para la elaboración, se agregaron a la mezcla de reacción 5 mi de agua y 5 mi de solución 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó durante 2 h a TA. Luego, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3x con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de haber removido el solvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice; etil acetato — etil acetato/metanol 9:1). Se obtuvieron 0.145 g de producto AMD-9c s (45%) .

Análisis HPLC/MS: Rt = 3.9 min; Pureza (UV 200-400 nm) 98%; m/z = 514.1 EJEMPLO AMD-10cis (?)-2' ,3' ^^g'-Tetrahidro-N^-dimetil-e'-fluoro- -fenil- 2 ' - (2-fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina (cis-diastereoisómero) Una solución de la espiroamina AMN-4C1S (0.15 g; 0.397 mmol; 1 eq. ) en 9 mi de THF absoluto se agregó bajo nitrógeno a TA a una solución de cloruro de ácido cinámico (0.198 g; 1.192 mmol; 3 eq.) en 4.5 mi de THF absoluto. Después de agitar durante 1 h a TA, se agregaron a la solución de reacción turbia, primero 3 mi de agua y, mientras se enfriaba con hielo, 3 mi de solución 1 N de hidróxido de sodio. Se agitó durante 1.5 h. Después de haber removido el solvente a presión reducida, el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice; etil acetato). Se obtuvieron 0.043 g de producto AMD-10cis (21%) .

Análisis HPLC/MS: Rt = 4.2 min; Pureza (UV 200- 400 nm) 98%; m/z = 508.2 EJEMPLO AMD-11 2 ' , 3 ' , 4 ' , 9 ' -Tetrahidro-N,N-dimetil-4- (3-fluorofenil) -2 ' - bencilcarbonil-espiro[ciclohexano-l , 1 ' (1 ' H) -pirido [3 , 4- b] indola] - -amina (cis-diastereoisómero) La cis-espiroamina AMN-2cis (1.29 g, 3.4 mmol) se disolvió, con la exclusión de oxigeno, en tetrahidrofurano absoluto (20 mi) y diclorometano absoluto (120 mi); se agregó base de Hünig (1.167 mi, 6.8 mmol), y se agregó cloruro de 2-fenilacetilo (900 µ?, 6.8 mmol) a temperatura ambiente. Después de un tiempo de reacción de 30 min, se agregó a la mezcla solución 5 N de hidróxido de sodio (100 mi) , y se agitó durante 2 h. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y luego se concentraron. Se aisló un producto crudo y se separó por cromatografía [gel de sílice 60 (100 g) ; EtOAc (1000 mi)] . La cis-amida AMD-11 1S se obtuvo en la forma de un sólido incoloro con una producción de 820 mg (49%) con un punto de fusión de 95-100 °C. 13C-NMR (101 MHz , DMSO-D6) d ppm: 22.1, 29.1, 33.0, 38.0, 40.8, 43.1, 60.0, 60.3, 105.5, 111.1, 113.7, 113.2, 114.5, 114.7, 117.3, 118.4, 120.5, 123.8, 126.2, 126.5, 128.2,129.0, 129.2, 129.3, 135.3, 136.5, 139.5, 140.6, 161.1, 163.5, 173.4 EJEMPLO AMD-12cis (E) -2 ' , 3 ' , 4 ' , 9 ' -Tetrahidro-N,N-dimetil-4- (4-fluorofenil) - 2 ' - (2-fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina (cis-diastereoisomero) Base de Hünig (0.45 mi, 342 mg, 2.64 mmol) y cloruro de ácido cinámico (440 mg, 2.64 mmol), disuelto en diclorometano absoluto (12 mi), se agregaron por goteo en sucesión en el curso de 10 min, bajo argón, a una suspensión de la cis-espiroamina AMN-5CiS (500 mg, 1.32 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y luego se agregaron agua (30 mi) y solución 1 N de hidróxido de sodio (5 mi) y se agitó durante 1.5 h. El diclorometano se removió entonces al vacio. Se precipitó un sólido pálido y se separó por filtración y luego se lavó con agua (3 x 30 mi) . El producto crudo asi obtenido se purificó por cromatografía [gel de sílice 60 (70 g) , etil acetato/ciclohexano 1:1 (500 mi), etil acetato (1000 mi), etil acetato/metanol 10:1 (330 mi), etil acetato/metanol 4:1 (800 mi), metanol (300 mi)] . Para la aplicación del producto crudo a la columna, fue necesario disolver el producto de reacción en etil acetato/ciclohexano 1:1 con una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La cis-amida AMD-12CiS (p.f. 145-155 °C) se obtuvo en la forma de un sólido incoloro con una producción de 31% (204 mg, 0.40 mmol) .

"C^HI-NMR (101 MHz, DMSO-L>6) d ppm: 22.5 (1 C) , 29.3 (2 C), 32.6 (2 C) , 37.8 (2 C) , 41.3 (1 C) , 59.5 (1 C) , 60.3 (1 C, br) , 105.4 (1 C) , 111.1 (1 C) , 114.3 (2 C, d, J = 20 Hz), 117.3 (1 C) , 118.4 (1 C) , 120.5 (1 C) , 123.1 (1 C), 126.6 (1 C), 127.9 (2 C) , 128.7 (2 C) , 129.3 (2 C) , 129.8 (2 C, d, J = 8 Hz) , 132.4 (1 C, br) , 135.1 (1 C) , 135.4 (1 C), 139.4 (1 C) , 140.4 (1 C) , 160.9 (1 C, d, J = 243 Hz) , 170.3 (1 C) Ejemplos comparativos de la síntesis de la trans- espiroamida (AMDtrana) EJEMPLO AMD-3trans 2' ,3' ,4' ,9 '-Tetrahidro-N,N-dimetil-4- (3-fluorofenil) -2 ' - (benzotiofen-2-il) carbonil-espiro [ciclohexano-1 ,1' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina citrato (1:1) (trans- diastereoisómero) 2' ,3' ,4' , 9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'- (benzotiofen-2-il) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] - -amina (trans-diastereoisómero) Cloruro de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (728 mg, 3.96 mmol) se disolvió, bajo argón, en tetrahidrofurano absoluto (30 mi), y la trans-espiroamina AMN-2trans (500 mg, 1.32 mmol), disuelta en tetrahidrofurano absoluto (60 mi), se agregó en el curso de 75 min a temperatura ambiente. Se formó un precipitado ligero. Después de un tiempo de reacción de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mi); se agregó solución 1 N de hidróxido de sodio (15 mi), mientras se enfriaba con hielo, y se agitó durante 2.5 h. El tetrahidrofurano se removió al vacio. Se formó un sólido y se separó por filtración y se lavó con agua (3 x 20 mi) . El producto crudo (587 mg) se separó por cromatografía [gel de sílice 60 (80 g) ; etil acetato/ciclohexano 1:1 (1 1), etil acetato/metanol 4:1 (500 mi)]. La trans-amida se obtuvo entonces en la forma de un sólido incoloro con una producción de 12% (82 mg) con un punto de fusión de 219-221 °C. 13C-NMR (101 MHz, CDC13) d ppm: 22.4, 30.0, 30.9, 38.2, 46.4, 58.3, 59.5, 106.2, 111.0, 113.5, 113.7, 114.4, 114.7, 118.0, 119.1, 121.4, 122.5, 123.1, 124.7, 125.5, 125.8, 126.4, 128.7, 136.0, 138.7, 140.1, 140.4, 141.1, 142.1, 161.2, 163.7, 167.1 2' ,3' ,4' ,9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'- (benzotiofen-2-il) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina citrato (1:1) (trans- diastereoisomero; AMD-3trans) La trans-amida recién preparada (82 mg, 0.152 mmol) se suspendió a 80 °C en etanol (8 ml) , y se agregó una solución etanólica (3 ml) de ácido cítrico (32 mg, 0.167 mmol). Al enfriar hasta temperatura ambiente, un sólido se precipitó de la solución transparente. Después de 1.5 h, la mezcla se concentró hasta 2 ml, se agregó dietil éter (20 ml) , y se agitó durante 20 min. Un sólido incoloro se separó por filtración y se lavó con dietil éter (2 x 3 ml) (64 mg) . Después de 3 días, más sólido se había precipitado del filtrado a temperatura ambiente, y se filtró con succión y se lavó con dietil éter (2 x 2 ml) (35 mg) . Se combinaron las dos fracciones. El trans-citrato AMD-3trans se obtuvo entonces con una producción de 81% (89 mg) con un punto de fusión de 175-185 °C.

EJEMPLO AMD-6trans (?)-2' ,3' ,4' ,9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)- 2 ' - (2-fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina citrato (1:1) (trans- diastereoisómero) 2' ,3' ,4' ,9'-Tetrahidro-N,N-dimet:il-4-(3-fluorofenil)-2'-(2- fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina (trans-diastereoisomero) Cloruro de ácido cinámico (1.32 g, 7.92 mmol) se disolvió bajo argón en tetrahidrofurano absoluto (30 mi), y la espiroamina AMN-2CIS impura (1.0 g, 2.64 mmol, contiene casi 10% del trans-diastereoisómero AMN-2trans) , disuelta en tetrahidrofurano absoluto (60 mi), se agregó en el curso de 40 min, a temperatura ambiente. Después de un tiempo de reacción de 1 h, se agregaron a la solución de reacción turbia agua (20 mi) y, mientras se enfriaba con hielo, solución 1 N de hidróxido de sodio (20 mi), y se agitó durante 1.5 h. El tetrahidrofurano se removió al vacio. Se precipitó un sólido y se separó por filtración y se lavó con agua (3 x 25 mi). El producto crudo (1.16 g) se separó por cromatografía [gel de sílice 60 (200 g) ; etil acetato/ciclohexano 1:1 (1.3 1), etil acetato (1.6 1)]. La cis-aitiida se obtuvo en la forma de un sólido incoloro con una producción de 40% (540 mg) con un punto de fusión de 155-158 °C. La trans-amida se aisló con una producción de 7% (93 mg) con un punto de fusión de 151-155 °C. 2' ,3' f4' ,9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'-(2- fenilvinil) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-bj indola] -4-amina citrato (1:1) (trans- diastereoisómero; AMD-6tran3) La trans-amida recién preparada (188 mg, 0.37 mmol) se disolvió a 80 °C en etanol (35 mi), y se agregó una solución etanólica (2 mi) de ácido cítrico (77 mg, 0.4 mmol) . Se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, la cristalización iba ocurriendo de manera gradual. La mezcla se almacenó por 1.5 h a 5 °C, y el sólido incoloro se separó por filtración y se lavó con dietil éter (3 x 3 mi) (146 mg) . El filtrado se concentró y se absorbió en etanol (1 mi), y se agregó dietil éter (20 mi). Después de 16 h, se separó otra sal incolora y se lavó con dietil éter (2 x 2 mi) (36 mg) . Se combinaron las dos fracciones y el trans-citrato AMD-6trans se obtuvo con una producción de 71% (182 mg) con un punto de fusión de 161-164 °C. 13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6) d ppm: (trans diastereoisómero) 22.4, 29.2, 30.7, 37.9, 41.5, 43.1, 58.5, 59.6, 72.0, 105.5, 111.3, 113.2, 113.4, 113.5, 113.8, 117.3, 118.4, 120.5, 122.8, 123.1, 126.5, 127.7, 128.6, 129.1, 129.2, 135.0, 135.6, 139.8, 140.1, 160.7, 163.1, 169.9, 171.2, 175.2 EJEMPLO AMD-7trans 2' ,3' ,4' ,9'-Tetrahidro-N,N-dimetil-4-(3-fluorofenil)-2'- (3 , 4-dimetoxibencil) carbonil-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (1 ' H) - pirido [3 , 4-b] indola] -4-amina (trans-diastereoisomero) Ácido 3, -Dimetoxifenilacético (1 g, 5.1 mmol, 2.2 eq. ) se suspendió en 25 ral de tolueno absoluto, y se agregó cloruro de tionilo (0.84 mi, 11.6 mmol, 5.0 eq. ) . Se lleva al cabo calentamiento durante 2 h bajo reflujo, y luego se remueve el solvente. El residuo se destiló en conjunto con tolueno absoluto (3 x 50 mi) y el producto crudo se disolvió en diclorometano (37 mi) y se transfirió a un recipiente para microondas. Se agregaron espiroamina AMN-2trans (0.875 mg, 2.32 mmol) y base de Hünig (0.78 mi, 580 mmol, 250 eq.), y el recipiente para microondas se cerró y se calentó durante 20 min a 120 °C en un microondas (Initiator Eight, Biotage) . Para la elaboración, se agregaron a la mezcla de reacción 17 mi de agua y 17 mi de solución 1 N de hidróxido de sodio. Esta mezcla se agitó durante 2 h a TA. Las fases se separaron luego y la fase acuosa se extrajo 3x con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de que el solvente se hubo removido bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice; etil acetato/n-hexano 2:1). Se obtuvieron 0.236 g de producto A D-7trans (18%).

Análisis HPLC/MS: Rt = 5.45 min; Pureza (UV 200-400 nm) > 99%; m/z = 555.8 Ejemplos comparativos de la síntesis del cis-espiroéter (ÉTERcis) EJEMPLO ÉTER-lcis 6 ' -Fluoro-4 ' , 9 ' -dihidro-N,N-dimetil-4- (3-tienil) - espiro [ciclohexano-1 , 1 ' (3 ' H) -pirano [3 , 4-b] indola] -4-amina , metanosulfonato (2:5) (cis-diastereoisómero) La cetona E-5 (446.6 mg, 2 mmol) se disolvió junto con 5-fluorotriptofol (2, 394.4 mg, 2 rtvmol) en 1,2-dicloroetano absoluto (30 ml) . Luego se añadió a la mezcla ácido metanosulfónico (0.13 ml, 2 mmol), con lo cual el color de la solución de reacción cambió de café rojizo a gris oscuro. Después de 5 min, empezó a precipitarse un sólido gris claro. El lote se agitó durante 20 h a TA. Luego el metanosulfonato del cis-espiroéter se filtró con succión y se lavó con 1 , 2-dicloroetano (2 x 10 ml) . El sólido gris claro se obtuvo con una producción de 76% (733 mg) y con un punto de fusión de 143-145 °C (ÉTER-lcis) . Luego se agregó al filtrado NaOH 1 N (30 ml) , y se agitó durante 2 h a TA. El trans-espiroéter se precipitó con ello en la forma de un sólido incoloro y se obtuvo, después de filtración, con una producción de 8% (58.5 mg) .

XH NMR (600 Hz, DMSO-d6) : 1.67 (m, 2 H) 1.94 (ra, 2 H) 2.24 (m, 2 H) 2.44 (s, 8 H) 2.53 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 2.66 (t, J = 5.27 Hz, 2 H) 2.72 (m, 2 H) 3.95 (t, J = 5.28 Hz, 2 H) 6.84 (m, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.19 (dd, J = 4.50 / 8.70 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 5.10 Hz, 1 H) 7.83 (m, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 9.67 (m, 1 H) 10.80 (s, 1 H) EJEMPLO ÉTER-2cls 4 ' , 9 ' -Dihidro-N,N-dimetil-4- (2-tienil) -espiro [ciclohexano- 1,1' (3 ' H) -pirano [3 , 4-b] indola] -4-amina , metanosulfonato (1:2) (cis-diastereoisómero) La cetona E-4 (223 mg, 1 mmol) se colocó junto con triptofol (2, 161 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (40 mi) . Entonces se agregó ácido metanosulfónico (0.071 mi, 1.1 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a TA, con lo cual el metanosulfonato del espiroéter se precipitó. El sólido gris claro (ÉTER-2C1S) se filtró con succión, se lavó con diclorometano (2 x 10 mi) y se obtuvo con una producción de 25% (117 mg) con un punto de fusión de 132 °C. Se agregó al filtrado NaOH 1 N (20 mi), y se agitó durante 16 h a TA. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. Se obtuvo una mezcla de la sustancia (274 mg) y se separó por cromatografía [gel de sílice G (20 g) ; etil acetato/metanol 8:1] . El trans-espiroéter se obtuvo con una producción de 54% (196 mg, p.f. 235-238 °C) , y el cis-espiroéter se obtuvo con una producción de 10% (38 mg) .

XH NMR (600 Hz, D SO-d6) : 1.82 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 2.33 (m, 2 H) 2.36 (s, 6 H) 2.60 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.53 (m, 2 H) 2.70 (t, J = 5.23 Hz, 2 H) 3.96 (t, J = 5.23 Hz, 2 H) 6.94 (m, 1 H) 7.00 (m, 1 H) 7.21 (d, J = 8.29 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J = 3.74 / 5.28 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 7.37 Hz, 1 H) 7.59 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 5.32 Hz, 1 H) 9.78 (m, 1 H) 10.74 (s, 1 H) Equipo y métodos para el análisis HPLC-MS: HPLC: Waters Alliance 2795 con PDA Waters 996; MS: Detector MS ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol; Columna: Waters Atlantis™ dC18, 3 µ??, 2.1 x 30 mm; Temperatura de columna: 40 °C, Eluente A: agua purificada + 0.1% ácido fórmico; Eluente B: acetonitrilo (grado de gradiente) + 0.1% ácido fórmico; Gradiente: 0% B hasta 100% B en 8.8 min, 100% B por 0.4 min, 100% B hasta 0% B en 0.01 min, 0% B por 0.8 min; Flujo: 1.0 ml/min; Ionización: ES+, 25 V; Elaboración: 100 µ?/min 70% metanol + 0.2% ácido fórmico; UV: 200 - 400 nm.

ESTUDIO DE LAS PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LOS COMPUESTOS DE EJEMPLO A) Comparación de la efectividad analgésica (como ED50 o % de PE a una dosis de prueba especifica) en el modelo de dolor agudo (coletazo, rata/ratón) y en modelos de dolor por mononeuropatia (Chung, rata; Bennett, rata) o modelo de dolor por polineuropatia (STZ polineuropatia, rata) .

Las propiedades farmacológicas sorprendentes de los compuestos de acuerdo con la invención se describen principalmente comparando entre si los resultados del modelo de dolor por mononeuropatía de acuerdo con C ung en la rata y el modelo de dolor agudo de coletazo en la rata. Con ello es posible demostrar que los compuestos de acuerdo con la invención no muestran una acción anti-nociceptiva significativa en el modelo del coletazo en la rata a un múltiplo de la dosis que tiene efectividad analgésica significativa en el modelo de Chung (por ejemplo ED50n) . Los descubrimientos a partir de otros modelos de dolor neuropático, tales como el modelo de Bennett en la rata o la polineuropatia STZ en la rata, subrayan la efectividad muy buena en general de los compuestos, en diferentes formas del dolor neuropático.

Prueba de analgesia en la prueba del coletazo en la rata Animales de prueba: ratas hembras Sprague Dawley (crl: CD (SD) exogámicas; criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania); peso corporal: 130 - 190 g; los animales fueron mantenidos en jaulas estándar (jaulas Makrolon tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania) en cada caso ocupadas por no más de 8 animales, con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum.

Descripción del método: La efectividad analgésica de los compuestos de prueba se estudió en la prueba del rayo quemante (coletazo) en la rata de acuerdo con el método de D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) . Los animales fueron colocados de manera individual en jaulas de prueba especiales y la base de la cola se expuso a un rayo de calor dirigido de una lámpara (coletazo tipo 50/08/1. be, Labtec, Dr. Hess) . La intensidad de la lámpara se ajustó de modo que el tiempo entre el encendido de la lámpara y el jalón súbito de la cola (latencia de retirada) en los animales sin tratar fuera de 2.5-5 segundos. Antes de la administración de un compuesto de prueba, los animales fueron previamente probados dos veces en el transcurso de 30 minutos y el valor promedio de esas mediciones se calculó como el valor promedio de la prueba previa. La medición del dolor se realizó en general 5, 20, 40, 60, 90, 120, 180 y 240 minutos después de la administración intravenosa del compuesto de prueba o de su vehículo. La acción antinociceptiva se determinó como el incremento en la latencia de retirada de acuerdo con la siguiente fórmula: ( % MPE) = [ (Ti - T0) / (T2 - T0) ] x 100, donde: T0 = periodo de control de latencia antes de la administración de la sustancia, Ti = periodo de latencia después de administración de la sustancia, T2 = tiempo máximo de exposición al rayo quemante (12 segundos) , MPE = efecto máximo posible.

En compuestos de prueba que tienen acción antinociceptiva, la dosis dependencia se determinó administrando 3 - 5 dosis logarítmicamente crecientes, que incluían la dosis de umbral y la dosis efectiva máxima. La media dosis efectiva máxima (ED50) con el correspondiente 95% de límites de confianza se determinó por análisis de regresión semilogarítmica en el momento de la acción máxima .

Evaluación estadística: los tamaños del grupo fueron usualmente de n=10. Se usaron análisis de variancia con mediciones repetidas (mediciones repetidas ANOVA) así como un análisis post hoc de acuerdo con Bonferroni, para probar las diferencias estadísticamente significativas en el % de datos PE entre los grupos con la dosis y los grupos con el vehículo de control. El nivel de significancia se estableció en p < 0.05.

Coletazo con intensidad reducida del rayo quemante en la rata Animales de prueba: ratas machos Sprague-Dawley (criador: Janvier, Le Genest St. Isle, France) ; peso corporal: 200 - 250 g; los animales fueron mantenidos en jaulas estándar (jaulas akrolon tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania) en cada caso ocupadas por no más de 5 animales, con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum.

Descripción del método: La efectividad de modulación de las sustancias de prueba en los estímulos térmicos agudos dañinos se estudió en la prueba del rayo quemante (coletazo) en la rata de acuerdo con el método de D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) . Los animales fueron alojados de manera individual en compartimientos de prueba especiales y la base de la cola se expuso a un rayo quemante dirigido de un medidor de analgesia (modelo 2011, Rhema Labortechnik, Hofheim, Alemania) . La intensidad del rayo quemante se ajustó de tal manera que el momento entre el encendido del rayo quemante y el jalón súbito de la cola (latencia de retirada) en los animales no tratados fuera de aproximadamente 12-13 segundos. Antes de la administración de una sustancia de acuerdo con la invención, la latencia de retirada se determinó dos veces a un intervalo de 5 minutos y el valor promedio se definió como el periodo de control de latencia. La medición de la latencia de retirada de la cola se realizó por primera vez 10 minutos después de la administración intravenosa del compuesto de prueba o de su vehículo. Cuando el efecto nociceptivo hubo disminuido (después de 2-4 horas) , se realizaron mediciones a intervalos de 30 minutos hasta a máximo de 6.5 horas después de la administración de la sustancia. La acción anti- o pro-nociceptiva se determinó como el incremento o reducción en el periodo de latencia de retirada de acuerdo con la siguiente fórmula: (% PE) = [(Ti - T0) / (T2 - T0) ] x 100, donde: T0 = periodo de control de latencia antes de la administración de la sustancia, Ti = periodo de latencia después de administración de la sustancia, T2 = tiempo máximo de exposición al rayo quemante (30 segundos) , MPE = efecto máximo posible. En compuestos de prueba que tienen acción antinociceptiva, la dosis de dependencia se determinó administrando 3 - 5 dosis logarítmicamente crecientes, que incluían la dosis de umbral y la dosis efectiva máxima. La media dosis efectiva máxima (ED50) con el correspondiente 95% de los límites de confianza se determinó por análisis de regresión semilogarítmica en el momento de la acción máxima.

Evaluación estadística: los tamaños del grupo fueron usualmente de n=10. Se usó análisis de variancia con mediciones repetidas (mediciones repetidas ANOVA) así como un análisis post hoc de acuerdo con Bonferroni para probar las diferencias estadísticamente significativas en el % de datos MPE entre los grupos con la dosis y los grupos con el vehículo de control. El nivel de significancia se estableció en p < 0.05.

Prueba de analgesia en la prueba del coletazo en el ra tón Animales de prueba: ratones machos NMRI (criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania); peso corporal: 20 - 25 g; los animales fueron mantenidos en jaulas estándar (jaulas Makrolon tipo III, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania) en cada caso ocupadas por no más de 6 animales, con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum.

Descripción del método: La efectividad analgésica del compuesto de prueba se estudió en la prueba del rayo quemante (coletazo) en el ratón de acuerdo con el método de D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72 74 79 (1941)) . Los animales fueron colocados de manera individual en jaulas de prueba especiales y la base de la cola se expuso a un rayo de calor dirigido de una lámpara eléctrica (coletazo tipo 55/12/10. fl, Labtec, Dr. Hess) . La intensidad de la lámpara se ajustó de tal manera que el momento entre el encendido de la lámpara y el jalón súbito de la cola (latencia de retirada) en los animales no tratados fuera de 2.5-5 segundos. Antes de administrarles un compuesto de prueba, los animales fueron previamente probados dos veces en el transcurso de 30 minutos y el valor promedio de esas mediciones se definió como el valor promedio de la prueba previa. La medición del dolor se realizó en general 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa del compuesto de prueba o de su vehículo. La acción antinociceptiva se determinó como el incremento en el periodo de latencia de retirada de acuerdo con la siguiente fórmula: (% MPE) = [ (Ti - T0) / (T2 - T0) ] x 100, donde: T0 = periodo de control de latencia antes de la administración de la sustancia, ?? = periodo de latencia después de administración de la sustancia, T2 = tiempo máximo de exposición al rayo quemante (12 segundos), MPE = efecto máximo posible. En compuestos de prueba que tienen acción antinociceptiva, la dosis de dependencia se determinó administrando 3 - 5 dosis logarítmicamente crecientes, que incluían la dosis de umbral y la dosis efectiva máxima. La media dosis efectiva máxima (ED50) con el correspondiente 95% de los límites de confianza se determinó por análisis de regresión semilogarítmica en el momento de la acción máxima .

Modelo de Chung: Dolor mononeuropático después de ligadura del nervio espinal Animales de prueba: ratas machos Sprague Dawley (RjHan:SD exogámicas; criador: Janvier, Genest St. Isle, France) que tenían un peso corporal de 140-160 g, se mantuvieron en jaulas estándar (jaulas Makrolon tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania) en cada caso ocupadas por no más de 8 animales, con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum. Entre la entrega de los animales y la operación, se observó un intervalo de una semana. Después de la operación, los animales fueron probados varias veces a lo largo de un periodo de 4-5 semanas, observándose un periodo de eliminación de al menos una semana.

Descripción del modelo: Bajo anestesia con pentobarbital (Narcoren®, 60 mg/kg i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Alemania), los nervios espinales izquierdos L5, L6 fueron expuestos removiendo una pieza del músculo para vertebral y parte del proceso espinal izquierdo de la vértebra lumbar L5. Los nervios espinales L5 y L6 se aislaron con cuidado y se ligaron con una ligadura apretada (seda negra NC, USP 5/0, métrica 1, Braun elsungen AG, Melsungen, Alemania) (Kim y Chung 1992) . Después de la ligadura, el músculo y el tejido adyacente se suturaron, y la herida se cerró por medio de grapas metálicas. Después de un periodo de recuperación de una semana, los animales fueron colocados en jaulas con piso de alambre para medir la alodinia mecánica. El umbral de retirada se determinó en las patas traseras ipsolaterales y/o contralaterales por medio de un filamento electrónico de von Frey (Somedic AB, almó, Suecia) . El promedio de cinco estimulaciones dio un punto de datos. Los animales fueron probados 30 minutos antes y varias veces después de la administración de la sustancia de prueba o de la solución del vehículo. Los datos se determinaron como % del efecto máximo posible (% de MPE) a partir de las pruebas previas de los animales individuales (=0% de MPE) y los valores de prueba de un grupo de control independiente con placebo (=100% de MPE) . Alternativamente, los umbrales de retirada se indicaron en gramos. En compuestos de prueba que tienen acción analgésica, la dosis de dependencia se determinó administrando 3 - 5 dosis logarítmicamente crecientes, que incluían la dosis de umbral y la dosis efectiva máxima. La media dosis efectiva máxima (ED50) con el correspondiente 95% de los límites de confianza se determinó por análisis de regresión semilogarítmica en el momento de la acción máxima.

Referencia : Kim, S.H. y Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.

Modelo de Bennett: Dolor mononeuropático en la rata Animales de prueba: ratas machos Sprague Dawley (RjHanrSD exogámicas; criador: Janvier, Genest St . Isle, France) que tenían un peso corporal de 140-160 g, se mantuvieron en jaulas estándar (jaulas Makrolon tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania) en cada caso ocupadas por no más de 8 animales, con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum. Entre la entrega de los animales y la operación, se observó un intervalo de una semana. Después de la operación, los animales fueron probados varias veces a lo largo de un periodo de 4 semanas, observándose un periodo de eliminación de al menos una semana.

Descripción del método: El estudio de efectividad en dolor neuropático se realizó en el modelo de Bennett (daño por constricción crónica; Bennett y Xie, 1988, Pain 33: 87-107). Bajo anestesia con narcoreno, se les hicieron a las ratas cuatro ligaduras flojas del nervio isquiático derecho. Los animales desarrollaron híper sensibilidad de la pata inervada por el nervio dañado, la cual se cuantifica, después de una fase de recuperación de una semana, durante aproximadamente cuatro semanas mediante una placa de metal fría a 4 °C (alodinia en frío) . Los animales se observan sobre la placa por un periodo de de 2 minutos, y se mide el número de reacciones de retirada de la pata dañada.

Evaluación y estadísticas: Con base en el valor preliminar antes de la administración de la sustancia, se determina la acción de la sustancia a lo largo de un periodo de una hora en cuatro puntos del tiempo, (por ejemplo 15, 30, 45, 60 minutos después de la administración) y el área resultante bajo la curva (AUC) y la inhibición de la alodinia en frío en los puntos individuales de medición se expresan como acción porcentual relativa al control con vehículo (AUC) o al valor de inicio (puntos individuales de medición) . El tamaño del grupo es de n=10, la significancia de una acción anti alodínica (p < 0.05) se determina por medio de un análisis de variancia con mediciones repetidas y un análisis post hoc de acuerdo con Bonferroni.

Modelo STZ : Dolor polineuropático en la rata Animales de prueba: ratas machos Sprague Dawley (criador: Janvier, Genest St . Isle, France) ; peso corporal 140-160 g; los animales fueron mantenidos en jaulas estándar (jaulas Makrolon tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania) en cada caso ocupadas por no más de 8 animales, con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum.

Descripción del método: con objeto de inducirles diabetes, ratas machos Sprague Dawley fueron inyectadas intraperitonealmente con estreptozotocina (STZ, 75 mg/kg) . Las ratas diabéticas tenían un nivel de glucosa en sangre de al menos 17 mM una semana después de la inyección con STZ. Los animales de control fueron inyectados con una solución de vehículo. La determinación del umbral de estímulo mecánico nociceptivo (en gramos) se realizó con un algesiómetro en la prueba de presión en la pata de acuerdo con Randall y Selitto (1957) . En la prueba, se ejerció un estímulo de presión creciente en la superficie dorsal de la pata trasera y se registró la presión que finalmente condujo al reflejo de retirada de la pata o a la vocalización. Las pruebas tuvieron lugar tres semanas después de la inducción de la diabetes. El umbral de estímulo mecánico nociceptivo se midió antes y 15, 30, 45 y 60 minutos después de la administración de la sustancia a los animales diabéticos y a los animales de control.

Referencias : Randall LO, Selitto JJ. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Aren. Int. Pharamcodyn. 1957; 111: 409-19 B) Comparación de la escala de la dosis analgésicamente efectiva en el modelo de dolor mononeuropático (Chung, rata) con la escala de la dosis en la cual se observan los efectos colaterales típicos del opioide .

Las propiedades farmacológicas sorprendentes de los compuestos de acuerdo con la invención se describen principalmente comparando entre si los resultados del modelo de Chung en la rata (como un ejemplo de la efectividad analgésica contra el dolor neuropático) y el modelo de análisis de gas en sangre en la rata (como un ejemplo de depresión respiratoria como un efecto colateral típico del opioide, muy serio y fácilmente cuantificable) . Con ello es posible demostrar que los compuestos de acuerdo con la invención no activan una depresión respiratoria significativa en la rata a un múltiplo de una dosis que tenga actividad analgésica significativa en el modelo de Chung (por ejemplo ED5o") . Los descubrimientos de otros modelos de efectos colaterales típicos del opioide, tales como los parámetros circulatorios en el conejo, el paso gastrointestinal del carbón en el ratón, la prueba RotaRod en el ratón, la prueba del salto en el ratón, así como la preferencia condicionada al lugar en la rata, subrayan los efectos colaterales típicos del opioide, por lo general ausentes o muy ligeros, de los compuestos de acuerdo con la invención .

Análisis de gas en sangre: Método para la medición arterial de pC02 y p02 en la rata La acción de depresión respiratoria de las sustancias de prueba se estudió enseguida de la administración i.v para despertar a las reatas instrumentadas. El parámetro de la prueba es el cambio en la presión parcial del dióxido de carbono (pCC>2) y la presión parcial del oxigeno (p02) en la sangre arterial después de la administración de la sustancia.

Animales de prueba: ratas machos Sprague-Dawley (crl: CD (SD) exogámicas; criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania); peso: 250-275 g; los animales se mantienen de manera individual en jaulas estándar (jaulas Makrolon tipo II, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum.

Descripción del método: Al menos 6 días antes de la administración de la sustancia de prueba, se implanta un catéter PP en la arteria femoral y la vena yugular de las ratas, bajo anestesia con pentobarbital . Los catéteres se llenan con solución de heparina (4000 ES DECIR,) y se cierran con un vástago de alambre. La administración de la sustancia de prueba o del vehículo se realiza vía el catéter venoso. Antes de la administración de la sustancia o del vehículo y en puntos definidos del tiempo después de la administración de la sustancia o del vehículo, en cada caso el catéter arterial se abre y se enjuaga con 500 µ? de solución de heparina. Luego, aproximadamente 100 µ? de sangre se remueven del catéter y se absorben por medio de un capilar de vidrio heparinizado. El catéter se enjuaga de nuevo con solución de heparina y se cierra de nuevo. La sangre arterial se analiza de inmediato por medio de un dispositivo de análisis de gas en sangre (ABL 5, Radiometer GmbH, Willich, Alemania) . Después de un periodo mínimo de eliminación de una semana, los animales pueden ser incluidos de nuevo en la prueba.

Evaluación y estadísticas de la prueba: El dispositivo de análisis de gas en sangre suministra de manera automática los valores para pC02 y p02 de la sangre, en mmHg. Los efectos de la sustancia en la presión parcial se calculan como cambios porcentuales con relación a los valores preliminares sin la sustancia o el vehículo. Para la evaluación estadística, los valores medidos después de la administración de la sustancia y los valores simultáneos medidos después de la aplicación del vehículo, se comparan por medio de análisis de variancia de factor único (ANOVA de una vía) y un análisis post hoc de acuerdo con Dunnett. El nivel de significancia se estableció en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=6.

Parámetros cardiovasculares : Método para medir la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca en el conejo despierto La acción de las sustancias de prueba en el sistema cardiovascular se estudia después de la administración i.v. a los conejos despiertos con telemetría. Los parámetros de la prueba son el cambio en la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea arterial después de la administración de la sustancia.

Animales de prueba: conejas hembras (Blancas de Nueva Zelanda; criador: Charles River, Kisslegg, Alemania) ; peso corporal: aproximadamente 3-5.5 kg; los animales se mantienen de manera individual en jaulas especiales para conejos (W x D x H = 885 x 775 x 600 mm; Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania), con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum.

Preparación de la prueba: Al menos 21 días antes de iniciar los experimentos, se implanta en los animales una unidad de telemetría (TL11 2-D70-PCT de DSI, St. Paul, Minnesota, USA) para medir la presión sanguínea y electrocardiograma (ECG) , bajo anestesia total (isoflurano 2-3%) . El catéter de presión de la unidad de telemetría se introduce entonces en la A. femoralis y los dos electrodos bipotenciales se fijan de manera subcutánea en la región del esternón o en la región de la pared superior izquierda del tórax. La unidad transmisora se cose en una bolsa de piel en la región del flanco izquierdo de los animales. La grabación de las señales de telemetría se realiza vía receptores del tipo RMC-1 (DSI) . Para el registro de los datos, el almacenamiento de los datos y el procesamiento de los datos, se usa el paquete de software Po-Ne-Mah (DSI).

Método de la prueba: La administración de la sustancia o del vehículo se realiza vía un catéter venoso (V. auricularis) . Antes de la administración de la sustancia o del vehículo y en puntos definidos del tiempo después de la administración de la sustancia o del vehículo, la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea arterial (valor sistólico, diastólico y medio) se determinan directamente por medio del sistema de telemetría calibrado y se almacenan electrónicamente. Después de un periodo de eliminación mínimo de una semana, los animales pueden ser incluidos de nuevo en la prueba.

Evaluación y estadísticas de la prueba: a partir de los valores medidos para la presión sanguínea (en mmHg) y la frecuencia cardiaca (en latidos por min) en los puntos definidos en el tiempo, en cada caso se determinan los valores promedio de 10 latidos cardiacos sucesivos. Los efectos de la sustancia en los parámetros de la prueba se calculan como cambios porcentuales con relación a los valores preliminares sin la sustancia o el vehículo. Para la evaluación estadística, los valores medidos después de la administración de la sustancia y los valores simultáneos medidos después de la administración del vehículo se comparan por medio de análisis de variancia de factor único (ANOVA de una vía) y un análisis post hoc de acuerdo con Dunnett . El nivel de significancia se estableció en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=6.

Prueba de paso del carbón: Método de medición de la velocidad del tránsito intestinal en el ratón Animales de prueba: ratones machos NMRI (criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania), peso corporal: 30-35 g; los animales fueron mantenidos en jaulas estándar (jaulas Makrolon tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel , Alemania) en cada caso ocupadas por no más de 18 animales, con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum.

Descripción de la prueba: Antes de la prueba, los animales se ponen en ayuno durante 20-24 h en insertos de rejilla de alambre de la jaula. Una suspensión de carbón activado (10% de carbón activado en 0.5% de solución CMC; volumen administrado: 0.1 ml/10 g peso corporal) se administra por vía oral a los animales como sustancia marcadora del paso intestinal. Luego se administran la sustancia de prueba o una solución de vehículo por la vía intravenosa. Dos horas después de la administración de la suspensión de carbón activado, los animales son sacrificados por gaseado con C02. El tracto intestinal se remueve entonces del estómago hasta, e incluyendo al, intestino ciego y se estira sobre una placa de vidrio con solución de NaCl al 0.9%. Entonces se miden la distancia del píloro al intestino ciego y la distancia viajada por la suspensión de carbón (punto más alejado) .

Evaluación de la prueba: con objeto de determinar la inhibición relativa del tránsito gastrointestinal, se forma el cociente de la distancia viajada por la suspensión de carbón (en cm) / la distancia piloro-ciego (en cm) . Se indica como % de la inhibición. Para la evaluación estadística, los valores medidos después de la administración de la sustancia y los valores simultáneos medidos después de la administración del vehículo se comparan por medio de un análisis de variancia de factor único (ANOVA de una vía) y un análisis post hoc de acuerdo con Dunnett. El nivel de significancia se estableció en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=10.

Prueba de Rota-Rod: Método para estudiar la coordinación motriz en el ratón Animales de prueba: ratones machos CD-1 (criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania), peso corporal: 18-25 g; los animales fueron mantenidos en jaulas estándar (jaulas Makrolon tipo IV, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania) en cada caso ocupadas por no más de 18 animales, con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum.

Descripción del método: para la descripción del método, véase: Kuribara H., Higuchi Y., Tadokoro S. (1977), Effects of central depressants in Rota-Rod and traction performance in mice. Japón. J. Pharmacol. 27, 117-126.

Evaluación estadística: Para la evaluación estadística, los valores medidos después de la administración de la sustancia y los valores simultáneos medidos después de la administración del vehículo se comparan por medio de un análisis de variancia de factor único (ANOVA de una vía) y un análisis post hoc de acuerdo con Dunnett . El nivel de significancia se estableció en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=10.

Prueba del salto: Método para estudiar el potencial de dependencia física en el ratón Animales de prueba: ratones machos NMRI (criador: Charles River, Sulzfeld, Alemania), peso corporal: 20-24 g; los animales fueron mantenidos en jaulas estándar (jaulas Makrolon tipo III, Ebeco, Castrop-Rauxel, Alemania) en cada caso ocupadas por no más de 6 animales, con un ritmo de 12:12 h de luz/oscuridad y con alimento y agua de grifo ad libitum .

Descripción del método: Las sustancias de prueba se administran por vía intraperitoneal un total de 7x a lo largo de dos días. Se realizan 5 administraciones en el primer día a las 9:00, 10:00, 11:00, 13:00 y 15:00 y el segundo día a las 9:00 y 11:00. Las primeras 3 administraciones se proporcionan en dosis crecientes (esquema de dosificación) y en adelante a la dosis de la tercera. La retirada se precipitó con naloxona 30 mg/kg (i.p.) 2 horas después de la última administración de la sustancia. Inmediatamente después de ello, los animales se colocan de manera individual en cajas transparentes de observación (altura 40 cm, diámetro 15 cm) y se cuentan las reacciones de salto a lo largo de un periodo de 15 minutos a intervalos de 5 minutos. Se administra morfina de forma concomitante en una dosis como comparación/estándar. La cuantificación de la retirada se hace vía el número de saltos de 0 a 10 minutos después de la administración de la naloxona. Se determina el número de animales por grupo con más de 10 altos/10 minutos y se documenta como "% de animales positivos". Además, se calcula la frecuencia de salto en el grupo.

Evaluación estadística: La evaluación de los descubrimientos experimentales, con respecto de las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con la dosis y los grupos con el vehículo de control, se realiza de preferencia por medio de La prueba exacta de Fisher para el parámetro "% de animales positivos" y por medio de la prueba de Kruskal-Wallis para el parámetro "frecuencia de salto", de preferencia como se describe en la sección experimental. El nivel de significancia se establece en p < 0.05 en cada caso. Los tamaños del grupo son usualmente de n=12.

Referencia : Saelens JK, Arch Int Pharmacodyn 190: 213-218, 1971 Preferencia condicionada al lugar: Método para estudiar la posible inducción de dependencia ental/adicción en la rata Descripción del método: Para el estudio de preferencia del lugar, véase: Tzschentke, T.M., Bruckmann, W. y Friderichs, F. (2002) Lack of sensitization during place conditioning in rats is consistent with the low abuse potential of tramadol. Neuroscience Letters 329, 25-28.

Evaluación estadística: La evaluación de los descubrimientos experimentales con respecto de las diferencias estadísticamente significativas en la preferencia de los animales por el ingrediente activo o el vehículo, se realiza de preferencia por medio de una prueba t pareada. El nivel de significancia se establece en p < 0.05. Los tamaños del grupo son usualmente de n=8.

TABLA la Resumen de los datos farmacológicos para AMD- 6 NOEL: 1 mg/kg i.v.

Inhibición del o 4.64 mg/kg i.v.

Coletazo, dolor agudo at intensidad 220 - lOOOx rata (dolor reducida del rayo nociceptivo) quemante Depresión respiratoria Análisis de medida como gas en incremento en pC02 NOEL: 1 mg/kg i.v. 220x sangre, rata arterial y disminución en p02 arterial Presión sanguínea Sistema arterial y cardiovascula NOEL: 1 mg/kg i.v. 220x frecuencia r, conejo cardiaca Paso de Tránsito NOEL: 3 mg/kg i.v. 660x carbón, ratón gastrointestinal Prueba Coordinación NOEL: =10 mg/kg RotaRod, >2200x motriz i.v. ratón Dependencia Prueba de NOEL: 10 mg/kg física / síntomas 2200x salto, ratón i .p. de abstinencia Preferencia Dependencia NOEL: =13.8 mg/kg por el sitio, >3000x mental i.p. rata NOEL (= Nivel de Efecto no Observado, siglas en inglés) denota la dosis más alta sin descubrimientos (es decir, dosis sin efecto significativo) 2) los factores de diferencia se calcularon como el cociente de NOEL y una media de ED5011 de los modelos de neuropatía (aquí: 4.5 g/kg) TABLA Ib Resumen de los datos farmacológicos para AMD-7C" 1) MPE (= Efecto máximo posible) denota el efecto máximo posible; NOEL (= Nivel de Efecto no Observado, siglas en inglés) denota la dosis más alta sin descubrimientos (es decir, dosis sin efecto significativo) 2) Los factores de diferencia se calcularon como el cociente de NOEL y una media de ED50n de los modelos de neuropatía (aquí: 88 µg/kg) Conclusión: los ejemplos AMD-6C1S y AMD-7C1S se eligieron para ilustrar las propiedades farmacológicas sorprendentes de los compuestos de acuerdo con la invención. Estos son ligandos con alta afinidad para el receptor de ORLl y el receptor de opioide µ que tienen una relación de afinidad del receptor de ORLl al receptor de opioide µ de aproximadamente 5 o aproximadamente 6. Los ejemplos AMD-6C1S y AMD-7C1S muestran que los compuestos de acuerdo con la invención tienen muy alta efectividad contra el dolor neuropático (aquí: ED50n entre 1 y 10 g/kg i.v. o 88 µg/kg i.v.). En el modelo de dolor agudo, en por otra parte, incluso a dosis que eran desde 100 hasta 1000 veces mayores que las dosis efectivas en el modelo de neuropatía, no se observó acción antinociceptiva significativa. De modo similar, en modelos animales para estudiar los efectos colaterales, no se observaron efectos colaterales significativos del tipo de opioide (tales como depresión respiratoria, reducción de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca, constipación, efectos nerviosos centrales, dependencia física, dependencia mental/adicción) , a dosis que eran desde 11 hasta más de 3000 veces mayores.

TABLA 2 Vista general de características farmacológicas o farmacocinéticas de otros ejemplos TABLA 2 (Cont.) Vista general de características farmacológicas o farmacocineticas de otros ejemplos 1) ORLl/µ relación de afinidad definida como l/[Ki (ORLl) /Ki (µ) ] 2) NOEL (= Nivel de Efecto no Observado, siglas en inglés) denota la dosis más alta sin descubrimientos (es decir, dosis sin efecto significativo) .

Conclusión : los compuestos de acuerdo con la invención muestran muy buena efectividad contra el dolor neuropático. Sorprendentemente, en por otra parte, no se observó acción antinociceptiva significativa en el modelo de dolor agudo incluso a dosis que eran aproximadamente de 10 veces a más de 100 veces mayores que las dosis efectivas en el modelo de neuropatía. De modo similar, no se observaron efectos colaterales significativos típicos del opioide, sorprendentemente, en los modelos animales de efectos colaterales (por ejemplo análisis de gas en sangre, paso gastrointestinal del carbón y Prueba RotaRod) de dosis mayores de 10 veces a más de 300 veces.

TABLA 3 Comparación de cis- y trans-espiroamina ORLl/µ relación de afinidad definida como l/[Ki (ORLl) / i (µ) ] 2) NOEL (= Nivel de Efecto no Observado, siglas en inglés) denota la dosis más alta sin descubrimientos (es decir, dosis sin efecto significativo) Conclusión : Sorprendentemente, sólo las cis- espiroaminas de acuerdo con la invención (aquí los ejemplos AMD-6cis y El ejemplo AM -2cis) muestran buena efectividad contra el dolor neuropático mientras al mismo tiempo no tienen ninguna acción antinociceptiva en dolor agudo. De modo similar, no se observaron efectos colaterales significativos típicos del opioide en los modelos animales de efectos colaterales (como un ejemplo aquí, el análisis de gas en sangre) a dosis que son mayores por un múltiplo. Las trans-espiroaminas (aquí el Ejemplo Comparativo A D-gtrans y el Ejemp]_0 Comparativo AMN-2trans) , por otra parte, no muestran diferencias entre las dosis que son efectivas contra el dolor neuropático o contra el dolor agudo. De modo similar, no se observa diferencia entre las dosis a las cuales ocurren los efectos colaterales típicos del opioide (como un ejemplo aquí, el análisis de gas en sangre) . En la comparación general, AMD-5C1S y AMD-6C1S muestran las mayores diferencias con la acción analgésica más alta posible.

TABLA 4 Comparación de cis-espiroaminas y cis-espiroéteres 1) ORLl/µ relación de afinidad definida como l/[Ki (ORLl) /??(µ)] 2) NOEL (= Nivel de Efecto no Observado, siglas en inglés) denota la dosis más alta sin descubrimientos (es decir, dosis sin efecto significativo) Conclusión : Sorprendentemente, sólo las cis-espiroaminas de acuerdo con la invención (aquí El ejemplo AMN-2C1S) muestran buena efectividad contra el dolor neuropático mientras al mismo tiempo no tienen ninguna acción antinociceptiva en dolor agudo. De modo similar, no se observan efectos colaterales significativos típicos del opioide en los modelos animales de efectos colaterales (como un ejemplo aquí, el análisis de gas en sangre) a dosis que son mayores por un múltiplo. Cis-espiroéteres (aquí, el Ejemplo Comparativo Éter-2C1S y el Ejemplo Comparativo Éter-lcls) , por otra parte, no muestran diferencias marcadas entre dosis que son efectivas contra el dolor neuropático o contra el dolor agudo.

TABLA 5 Comparación de AMD-5cis (base libre) y AMD-6cis (sal de citrato) 11 ORLl/µ relación de afinidad definida como l/[Ki (O Ll) /Ki (µ) ] 2) NOEL (= Nivel de Efecto no Observado, siglas en inglés) denota la dosis más alta sin descubrimientos (es decir, dosis sin efecto significativo) Conclusión : Una comparación de AMD-5C1S (base libre) y AMD-6CXS (sal de citrato) no reveló diferencias relevantes en las propiedades farmacológicas de la base y la sal.

TABLA 6 Comparación de las afinidades hacia los receptores individuales Ki [nM] EC50 [efectividad

Claims

REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula general donde: Ri es -H o CH3; R2 es -H o -halógeno; R3 es -H o -halógeno; R4 es -H, -halógeno o -OC-alguilo de C1-3 ; R5 es -H, -halógeno o -OC-alquilo de C1-3 ; -Q1-Q2- forma el grupo -CH2- o -CR6=CH-; y R6 y R son ambos simultáneamente -H o juntos vía el puente -S-, forman un anillo de cinco miembros; en la forma de bases libres o sales fisiológicamente aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado en que es un compuesto de la fórmula general (II), (III) o (IV) : en la forma de bases libres o sales fisiológicamente aceptables .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que R2 es -H y/o R3 es - F .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que R4 y R5 son, o bien ambos -H o ambos -OCH3.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que se selecciona de entre el grupo consistente de: · (E) -1- ( (ls, 4s) -4- (dimetilamino) -4-fenil-3' , 4 ' - dihidroespiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirido [3, -b] indol] - 2 ' (9?) -IL) -3-fenilprop-2-en-l-ona; • 2- (4-clorofenil) -1- ( (ls, s) -4- (dimetilamino) -4- (3- fluorofenil ) -3 ' , 41 -dihidroespiro [ciclohexano-1 , 1 ' - pirido [3, 4-b] indol] -2 ' ( 9 ' H) -il ) etanona ; • benzo [b] tiofen-2-il ( (ls, 4s) -4- (dimetilamino) -4- (3- fluorofenil) -3 ' , 4 ' -dihidroespiro [ciclohexano-1, 1 ' - pirido [3, -b] indol] -21 (9 ?) -il ) metanona; • 1- ( (ls, 4s) -4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorofenil) -3 ' , 4 ' - dihidroespiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirido [3, -b] indol] - 2' (9?) -il) -2- (4-fluorofenil) etanona; • (E) -1- ( (ls, s) -4- (dimetilamino) -4 - ( 3-fluorofenil ) -3 ' , 4 ' - dihidroespiro [ciclohexano-1 , 11 -pirido [3, 4-b] indol] - 2' (9?) -il) -3-fenilprop-2-en-l-ona; · 2- (3, 4-dimetoxifenil) -1- ( (ls, 4s) -4- (dimetilamino) -4- (3- fluorofenil) -31 , 1 -dihidroespiro [ciclohexano-1, 1 ' - pirido [3, 4-b] indol] -2 ' (9?) -il) etanona; • (E) -1- ( (ls, 4s) -4- (dimetilamino) -6 ' -fluoro-4- ( 3- fluorofenil) -3 ' , 4 ' -dihidroespiro [ciclohexano-1, 11 - pirido [3, 4-b] indol] -2 ' ( 9 ' H) -il ) -3-fenilprop-2-en-l-ona; • l-((ls,4s)-4- (dimetilamino) -6 ' -fluoro-4- ( 3-fluorofenil) - 3 ' , 4 ' -dihidroespiro [ciclohexano-1, 11 -pirido [3, -b] indol] - 2' (9?) -il) -2-feniletanona; • (E)-l-((ls,4s)-4- (dimetilamino) -6 ' -fluoro- -fenil-3 ' , 4 ' - dihidroespiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirido [3, -b] indol] - 21 (9?) -il) -3-fenilprop-2-en-l-ona; • 1- ( (ls, s) -4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorofenil ) -3 ' , 4¦ - dihidroespiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirido [3, 4-b] indol] - 2 ' (9?) -il) -2-feniletanona; y · (E) -1- ( (ls, s) -4- (dimetilamino) -4- (4-fluorofenil) -3 ', 4 ' - dihidroespiro [ciclohexano-1 , 1 ' -pirido [3, 4-b] indol] - 2' (9?) -il) -3-fenilprop-2-en-l-ona; en la forma de bases libres o sales fisiológicamente aceptables .
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado en que es como un medicamento .
7. Una composición farmacéutica que contiene un portador fisiológicamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada en que: - es sólida, liquida o pastosa; y - contiene el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una cantidad de desde 0.001 hasta 99% por peso, con base en el peso total de la composición.
9. Una forma farmacéutica de administración que contiene la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 u 8.
10. La forma de administración de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada en que se produce para la administración de no más de una vez al día.
11. La forma de administración de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizada en que se produce para la administración sistémica.
12. La forma de administración de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada en que se produce para la administración oral.
13. La forma de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizada en que contiene el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una dosis tan pequeña que no es significativamente efectiva en el tratamiento del dolor agudo .
14. La forma de administración de conformidad con la reivindicación 12 o 13, caracterizada en que contiene el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una dosis en la variación desde 1.0 µg hasta 10 mg, con base en el peso molecular de la base libre.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado en que es para el uso en el tratamiento de dolor neuropático y/o crónico.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado en que la administración se realiza no más de una vez al día. RE SUMEN La invención se refiere a derivados de cis-tetrahidro-espiro (ciclohexano-1, 1 ' -pirido [3, -b] indola) -4-amina que actúan en el sistema receptor de nociceptina/ORL-1 asi como en el sistema receptor de opioide µ y que se distinguen en particular por la efectividad selectiva en el tratamiento del dolor crónico {inter alia dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por tumor, de preferencia dolor neuropático) sin que al mismo tiempo desarrollen efectividad pronunciada en el caso del dolor nociceptivo agudo.