MX2013000015A - Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-espir o[ciclohexan-1.1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica para administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, la cual contiene 6'-fluoro-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4' ,9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pi rano[3,4,b]indol]-4-amina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.

Description

FORMA, DE DOSIFICACION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE 6 ' -FLUORO- (N-METIL- O ?,?-DIMETIL) -4-FENIL-4' , 9 ' -DIHIDRO-3 ' H- ESPIRO [C CLOHEXAN-1 , 1 ' -PIRANO [3 , ,b] INDOL] - -AMINA CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica preferiblemente para administración oral dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) también se pueden denominar como 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil- ' , 91 -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina. A menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, el término también incluye sales fisiológicamente aceptables .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la invención se conocen de la técnica anterior y se pueden administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo a través de la piel, las membranas mucosas o dentro de los ojos. Los compuestos presentan propiedades analgésicas y son particularmente adecuados para el tratamiento de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (véase, por ejemplo, los documentos WO 2004/043967 y WO 2008/040481).

Los analgésicos convencionales típicamente están disponibles como formulaciones que proporcionan liberación inmediata o como formulaciones que proporcionan nivelación prolongada .

Por una parte, las formulaciones que proporcionan liberación inmediata por administración oral tienen la ventaja de que generan una liberación rápida del analgésico en el tracto gastrointestinal. Como un resultado, una dosis comparativamente alta del analgésico se absorbe rápidamente lo que genera concentraciones plasmáticas altas dentro de un período de tiempo breve y lo que resulta en un inicio rápido del alivio del dolor, es decir, la acción analgésica comienza poco después de la administración. Esto es particularmente deseable en dolor agudo.

No obstante, al mismo tiempo, habitualmente se observa una reducción rápida en la acción analgésica debido al metabolismo y/o excreción del analgésico lo que provoca una disminución en sus concentraciones en plasma. Por esta razón, las formulaciones que proporcionan liberación inmediata de analgésicos típicamente necesitan ser administradas con frecuencia, por ejemplo ocho veces al día. Esto no es perjudicial con respecto al cumplimiento del paciente sino que también provoca concentraciones máximas del medicamento en plasma comparativamente altas y grandes fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima del medicamento en plasma lo que a su vez puede deteriorar la tolerabilidad.

Por otra parte, las formulaciones que proporcionan liberación prolongada cuando se administran oralmente tienen la ventaja de que son necesarias para ser administradas menos frecuentemente, de manera típica una vez al día o dos veces al día. Esto mejora el cumplimiento del paciente y también puede reducir las concentraciones máximas del medicamento en plasma y las fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima del medicamento en plasma lo que a su vez puede mejorar la tolerabilidad.

No obstante, al mismo tiempo, la liberación del analgésico en el tracto gastrointestinal es prolongado. Como un resultado, una dosis comparativamente baja del analgésico se absorbe rápidamente lo que genera concentraciones bajas en plasma lo que resulta en un inicio retardado de la linea del dolor, es decir, la acción analgésica comienza cierto tiempo después de la primera administración.

Además, conforme las formulaciones proporcionan liberación prolongada, típicamente contienen dosis más grandes de los analgésicos que las formulaciones que proporcionan liberación inmediata, lo que representa un riesgo mayor de ser utilizada de manera errónea. Los pacientes más viejos en particular con frecuencia tienen dificultades en ingerir forma de dosificación farmacéutica sólida. Para contrarrestar este problema, se han desarrollado diversos aparatos por medio de los cuales las formas sólidas de dosificación farmacéutica se pueden triturar o pulverizar ("trituradores de tabletas") . Estos aparatos se utilizan, por ejemplo, por el equipo médico en casas de los ancianos. Las formas de dosificación farmacéutica después se administran a la persona que es cuidada no como tabletas, etc., sino más bien como un polvo, por ejemplo, para resolver las dificultades involucradas en deglutir tabletas. No obstante, el triturado de formas de dosificación farmacéutica con estos aparatos es problemático si las formas de dosificación farmacéuticas son formulaciones de liberación prolongada. Como una regla, el triturado después resulta en la destrucción de la estructura interna de la forma de dosificación farmacéutica, la cual es responsable de la liberación prolongada y de esta manera se aleja de una acción de liberación prolongada. En consecuencia, después de la administración, con frecuencia la totalidad de la sustancia fisiológicamente activa contenida originalmente en la forma de dosificación farmacéutica se libera en un tiempo relativamente breve, por lo que se alcanza de manera súbita una concentración en plasma comparativamente muy alta por un periodo relativamente breve (salto de dosis) . De esta manera, las formulaciones originales de liberación prolongada se vuelven formulaciones de liberación inmediata. Dependiendo de la actividad fisiológica de la sustancia, esto puede provocar efectos secundarios considerables, no obstante y en casos extremos puede incluso llevar a la muerte del paciente (véase, por ejemplo J. E., Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed; 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. iller et al., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003) . El masticado intencional de formulaciones de liberación prolongada también puede llevar a una sobredosis de la sustancia contenida en la misma. Algunas veces los pacientes mastican las formas de dosificación farmacéuticas deliberadamente, con frecuencia ignorando el tipo y propósito de la formulación de liberación prolongada, debido a que esperan un efecto más rápido.

Las formulaciones que proporcionan un modo de liberación doble, es decir, una combinación de liberación inmediata con liberación prolongada también son conocidas (véase, por ejemplo, C.M. López et al., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8). No obstante, estas formulaciones típicamente se basan en unidades de liberación inmediata y unidades de liberación prolongada que están separadas físicamente una de otra y por lo tanto tales formas de dosificación farmacéutica únicamente se pueden preparar por métodos específicos y costosos .

Un objetivo de la invención es proporcionar formas de dosificación farmacéutica que contengan 6 ' -fluoro- (N-metil- o ?,?-dimetil-) -4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 11 -pirano [3, , b] -indol] -4-amina la cual tenga las ventajas comparadas con las formas de dosificación farmacéutica de la técnica anterior. En particular, las formas de dosificación farmacéutica deben proporcionar una buena biodisponibilidad y alivio rápido del dolor poco después de la primera administración, pero también deben presentar una tolerabilidad elevada, un buen cumplimiento y seguridad.

Este objetivo se obtiene por la materia objeto de las reivindicaciones de patente.

Se ha encontrado sorprendentemente que la 6'- fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil- ) -4-fenil- 1 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] -indol] -4-amina tiene una hidrosolubilidad comparativamente baja. Además, se ha encontrado sorprendentemente que, pese a la baja hidrosolubilidad, las formas de dosificación farmacéutica se pueden preparar las cuales proporcionan liberación inmediata de 6' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ',9'-dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] -indol] -4-amina y proporcionan buena biodisponibilidad. Aún más, se ha encontrado sorprendentemente que la 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 * H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] -indol] -4-amina tiene un tiempo de vida media (ti/2) farmacocinético relativamente grande y por lo tanto proporciona actividad farmacológica por un periodo de tiempo comparativamente extendido después de la administración .

Por lo tanto, se ha encontrado sorprendentemente que preferiblemente ante administración oral de la forma de dosificación farmacéutica de la cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la invención, se puede obtener un inicio rápido de alivio de dolor seguido por un efecto analgésico prolongado, aunque, o incluso si la forma de dosificación farmacéutica proporciona liberación inmediata. Por lo tanto, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención combina las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan liberación inmediata - alivio rápido del dolor debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo justo después de la administración de la composición farmacéutica - con las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan liberación prolongada - acción analgésica de larga duración debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo durante un tiempo prolongado -, y al mismo tiempo incluso corrige los inconvenientes de las formulaciones convencionales. Al tomar el agente farmacológicamente activo en la formulación de acuerdo con la invención, el paciente puede combatir eficazmente su dolor agudo y, al mismo tiempo, tratar eficazmente durante un periodo prolongado sin medidas adicionales y simplemente mediante la administración regular a intervalos de 12 horas (o por ejemplo de 24) .

Es particularmente sorprendente que la forma de dosificación farmacéutica adecuada con la invención no sólo permite que el agente farmacológicamente activo comience a fluir rápidamente en el plasma cuando la forma de dosificación farmacéutica se administra por primera vez, lo que genera un inicio rápido de alivio de dolor en el paciente debido a la liberación inmediata sino que al mismo tiempo asegura una eficacia terapéutica de larga duración durante un periodo relativamente prolongado (por lo menos 12 horas) . Por lo tanto, el dolor padecido por un paciente se puede aliviar rápidamente cuando la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se administra sin que se extinga nuevamente de manera rápida la acción analgésica.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tiene buen cumplimiento del paciente y seguridad. Incluso si la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es usada indebidamente por ejemplo por medio de trituradores de tabletas, no se produce el vaciado de dosis - el triturado de la forma de dosificación farmacéutica no acelera aún más el perfil de liberación inmediata.

La figura 1 muestra los valores en escala de clasificación numérica (NRS) promediada medida durante un periodo de 24 horas después de la administración de dosis únicas diferentes del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200, 400 y 600 pg) en comparación con morfina y placebo en pacientes con dolor postquirúrgico agudo posterior a cirugía ortopédica (bunionectomía) .

La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; la forma de dosificación farmacéutica es para administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia .

El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede denominar como "6'-fluoro-N-metil-4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro-[ciclohexano-1, 11 -pirano [3, , b] indol] -4-amina" cuando R es -H y "6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4 * , 9 ' -dihidro-3 " H-espiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, , b] indol] -4-amina" cuando R es CH3; para el propósito de la especificación, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede denominar como "6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1, 11 -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina" .

En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmula general ( I ' ) (?' ) en donde R es -H o _CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de en forma de base libre o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'a) se puede denominar sistemáticamente como "1,1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, -b] indol (trans)" o como " (Ir, r) -61 -fluoro-N-metil-4-fenil-41 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1,1' -pirano [ 3, 4 , b] indol] -4-amina" , respectivamente .

La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'b) se puede denominar sistemáticamente como "1,1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, -b] indol (trans)" o como " (Ir, r) -6 ' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-41 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina" , respectivamente.

La definición de un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) como se utiliza en la presente incluye 61 -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-41 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro ciclohexano-1, 11 -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina, derivados de la misma y estereoisómeros de la misma en cualquier forma posible, por lo que incluye particularmente solvatos y formas polimórficas, sales, en particular sales de adición de ácido y solvatos y formas polimórficas correspondientes.

En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como un diastereoisómero único de acuerdo con la fórmula general (1')· En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como una mezcla de diastereoisómeros . La mezcla puede contener los estereoisómeros en cualquier proporción. Una mezcla diastereoisomérica puede contener, por ejemplo, los diastereoisómeros en una relación de 60 ± 5:40 ± 5, 70 ± 5:30 + 5, 80 + 5:.20 ± 5 o 90 ± 5:10 ± 5.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el diastereoisómero de acuerdo con la fórmula general (?') en un exceso diastereomérico (de) de por lo menos 50%de, de manera más preferible por lo menos 60%de, de manera aún más preferible por lo menos 70%de, de manera aún más preferible por lo menos 80%de, incluso de manera más preferible por lo menos 90%de, de manera mucho más preferible por lo menos 95%de y en particular por lo menos 98%de, con respecto al otro diastereoisómero (es decir, trans versus cis y anti versus syn, respectivamente) .

La 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, -dimetil-) -4-fenil-41 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1, 11 -pirano [ 3, 4 , b] -indol ] - -amina puede estar presente en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en forma de la base libre o en forma de sal de adición de ácido, por lo que se puede utilizar cualquier ácido capaz de formar tal sal de adición.

La conversión de 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-41 , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina en una sal de adición correspondiente, por ejemplo, vía reacción con un ácido adecuado se puede llevar a cabo de una manera bien conocida por aquellos expertos en el ámbito. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de sal preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo, dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también es adecuado para la preparación de clorhidratos.

El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad que constituye la cantidad terapéuticamente eficaz varía de acuerdo con el compuesto, la condición que es tratada, la gravedad de la condición, el paciente que es tratado y si la forma de dosificación farmacéutica está diseñada para liberación inmediata o retardada .

En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es como máximo 95% en peso, de manera más preferible como máximo 50% en peso, de manera aún más preferible como máximo 25% en peso, de manera aún más preferible como máximo 10% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 5% en peso y de manera mucho más preferible como máximo 1.0% en peso y en particular como máximo 0.5% en peso.

En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es de por lo menos 0.001% en peso, de manera más preferible por lo menos 0.005% en peso y de manera aún más preferible por lo menos 0.01% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.005% en peso, incluso de manera más preferible por lo menos 0.1% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 0.5% en peso y en particular por lo menos 1.0% en peso.

En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está dentro del intervalo de 0.320 ± 0.315% en peso, de manera más preferible, 0.320 ± 0.310% en peso, de manera aún más preferible 0.320 ± 0.305% en peso, de manera aún más preferible 0.320 ± 0.300% en peso, incluso de manera más preferible 0.320 ± 0.295% en peso, de manera mucho más preferible 0.320 ± 0.290% en peso y en particular 0.320 ± 0.285% en peso.

En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está dentro del intervalo de 0.040 ± 0.035% en peso, de manera más preferible, 0.040 ± 0.030% en peso, de manera aún más preferible 0.040 ± 0.025% en peso, de manera aún más preferible 0.040 ± 0.020% en peso, incluso de manera más preferible 0.040 ± 0.015% en peso, de manera mucho más preferible 0.040 ± 0.010% en peso y en particular 0.040 ± 0.005% en peso.

En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está dentro del intervalo de 0.6 ± 0.35% en peso, de manera más preferible 0.6 ± 0.30% en peso, de manera aún más preferible 0.6 ± 0.25% en peso, de manera aún más preferible 0.6 + 0.20% en peso, incluso de manera más preferible 0.6 ± 0.15% en peso, de manera más preferible 0.6 ± 0.10% en peso y en particular 0.6 ± 0.05% en peso.

A menos que se establezca de manera explícita en otro sentido, en el significado de la presente invención, la indicación "%" significa el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En el caso en el que la forma de dosificación farmacéutica está recubierta con una película o encapsulada por un medio encapsulante el cual no contiene cantidad alguna del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y rodea un núcleo que a su vez contiene la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), la indicación "%" en peso significará el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la composición que conforma el núcleo.

Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada o recubierta con una película, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está distribuido homogéneamente en el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica. Preferiblemente, el medio encapsulante o el recubrimiento de película no contienen agente farmacológicamente activo alguno de acuerdo con la fórmula general (I) .

La dosis del agente farmacológicamente activo de la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 0.1 pg a 5000 pg, de manera preferible en el intervalo de 0.1 pg a 1000 pg, y de manera más preferible en el intervalo de 1.0 pg a 100 pg o en el intervalo de 30 pg a 600 pg .

En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 25 ± 20 pg, de manera más preferible 25 ± 15 pg, de manera aún más preferible 25 ± 10 pg y de manera mucho más preferible 25 ± 5 pg.

En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 40 ± 35 pg, de manera más preferible 40 ± 30 pg, de manera aún más preferible 40 ± 25 pg, de manera aún más preferible, 40 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 40 ± 15 pg y de manera mucho más preferible 40 ± 10 pg, y en particular 40 + 5 pg.

En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo 50 + 35 pg de manera más preferible 50 ± 30 pg, de manera aún más preferible 50 ± 25 pg,de manera aún más preferible 50 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 50 ± 15 pg,de manera más preferible 50 ± 10 pg, y en particular 50 ± 5 pg.

En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 60 ± 35 pg, de manera más preferible 60 ± 30 pg, de manera aún más preferible 60 ± 25 pg, de manera aún más preferible 60 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 60 + 15 pg, de manera más preferible 60 + 10 pg y en particular 60 + 5 pg.

En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 100 ± 90 pg, de manera más preferible 100 ± 80 pg, de manera aún más preferible 100 + 60 pg, de manera aún más preferible 100 ± 40 pg, incluso de manera más preferible 100 ± 20 pg, de manera más preferible 100 ± 10 pg y en particular 100 ± 5 pg.

En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 200 ± 175 pg, de manera más preferible 200 ± 150 pg, de manera aún más preferible 200 ± 125 pg, de manera aún más preferible 200 ± 100 pg, incluso de manera más preferible 200 ± 75 pg, de manera más preferible 200 ± 50 yg y en particular 200 ± 25 yg.

En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 400 ± 350 yg, de manera más preferible 400 ± 300 yg, de manera aún más preferible 400 ± 250 yg, de manera aún más preferible 400 ± 200 yg, incluso de manera más preferible 400 ± 150 yg, de manera más preferible 400 ± 100 yg y en particular 400 ± 50 µg.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 50 yg a 3000 ]ig, de manera más preferible en el intervalo de 100 yg a 1000 yg, incluso de manera más preferible en el intervalo de 300 yg a 500 yg y de manera más preferible en el intervalo de 350 yg a 450 yg.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 200 yg a 400 yg y en particular en el intervalo de 250 yg a 350 yg.

Para el propósito de la especificación, la redacción "es para el uso del tratamiento de dolor" es equivalente a "está adaptada para uso en el tratamiento de dolor" .

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 200 pg a 400 xq, y en particular en el intervalo de 250 µg a 350 pg.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 250 pg a 450 ig, y en particular en el intervalo de 300 ig a 400 pg.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 300 pg a 500 pg, y en particular en el intervalo de 350 pg a 450 g.

En otra modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 350 \iq a 550 yg, y en particular en el intervalo de 400 pg a 500 pg.

En otra modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 400 pg a 600 pg, y en particular en el intervalo de 450 pg a 550 \ig.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor crónico, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 0.1 iq a 500 pg, de manera más preferible en el intervalo de 1 pg a 250 iq, incluso de manera más preferible en el intervalo 5 pg a 100 \iq y de manera mucho más preferible en el intervalo de 10 iq a 50 pg.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración oral, es decir, la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración oral. Las vías de administración alternativas adecuadas de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención incluyen pero no se limitan a administración vaginal y rectal .

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, es decir, la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración dos veces al dia, una vez al dia o con menor frecuencia.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración dos veces al dia.

Para el propósito de la especificación, "administración dos veces al dia" (bid) preferiblemente significa que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración subsecuente de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, en donde ambas, la primera y segunda formas de dosificación farmacéutica se administran durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 24 horas, pero en donde la segunda forma de dosificación farmacéutica se administra no antes de 6 horas, preferiblemente no antes de 8 horas, de manera más preferible no antes de 10 horas y en particular aproximadamente 12 horas después de que se ha administrado la primera forma de dosificación farmacéutica.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración una vez al día.

Para el propósito de la especificación, la "administración una vez al día" (sid) preferiblemente significa que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración subsecuente de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en donde ambas, la primera y segunda formas de dosificación farmacéuticas se administran durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 48 horas, pero en donde la segunda forma de dosificación farmacéutica se administra no antes de 18 horas, preferiblemente no antes de 20 horas, de manera más preferible no antes de 22 horas y en particular aproximadamente 24 horas después de que se ha administrado la primera forma de dosificación farmacéutica.

En otra modalidad preferida, · la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración una vez al día o con menor frecuencia.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración con una frecuencia menor de una vez al día, preferiblemente tres veces durante cuatro días (3/4), dos veces durante tres días (2/3) tres veces durante cinco días (3/5), una vez durante dos días (1/2), tres veces en una semana (3/7), dos veces durante cinco días (2/5), una vez durante tres días (1/3), dos veces en una semana (2/7), una vez durante cuatro días (1/4), una vez durante cinco días (1/5), una vez durante seis días (1/6) o una vez a la semana (1/7) . De acuerdo con esta modalidad, la administración una vez durante dos días (1/2) es la que se prefiere particularmente.

Una persona experta en el ámbito comprenderá a cabalidad que los regímenes de administración "dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia" se pueden llevar a cabo al administrar una forma de dosificación farmacéutica única que contiene la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) que se va a administrar en un punto de tiempo particular, o de manera alternativa, que se va a administrar una multitud de dosis unitarias, es decir, dos, tres o más dosis unitarias, cuya suma de multitud de dosis unitarias que contienen la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) que se va a administrar en ese punto en el tiempo particular, en donde las dosis unitarias individuales son para administración simultánea o administración dentro de un período de tiempo breve, por ejemplo, en los siguientes 5, 10 ó 15 minutos.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) . Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica está diseñada específicamente para proporcionar liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) in vitro de acuerdo con Ph. Eur. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está recubierta, por ejemplo con un recubrimiento que es soluble en jugo gástrico, la cinética de liberación preferiblemente se monitorea después de que se ha disuelto dicho recubrimiento.

Para el propósito de la especificación, el término "liberación inmediata" se refiere a cualquier perfil de liberación que satisfaga por lo menos uno, preferiblemente ambos de los siguientes requerimientos. En primer lugar, la forma de dosificación farmacéutica se desintegra en los siguientes 10 minutos o menos después de su exposición a un medio de desintegración. Los métodos para determinar el tiempo de desintegración se conocen por las personas expertas en el ámbito. Por ejemplo, se pueden determinar de acuerdo con el procedimiento de prueba de desintegración de USP XXIV utilizando, por ejemplo un determinador de desintegración Erweka ZT-71. En segundo lugar, la forma de dosificación farmacéutica libera por lo menos 70% en peso del medicamento a los siguientes 15 minutos después de su exposición a un medio de disolución. Preferiblemente, las propiedades de liberación in vitro de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se determinan de acuerdo con el método de paleta con un remojador a 50, 75 ó 100 rpm, preferiblemente bajo condiciones in vitro a 37 ± 0.5°C en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2, o bajo las mismas condiciones en jugo gástrico no artificial.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica libera, bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 80% en peso, de manera mucho más preferible por lo menos 90% en peso y en particular por lo menos 95% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención presenta excelente vida de anaquel y estabilidad al almacenamiento, es decir, ni la composición química ni las características físicas ni el perfil de disolución de la fórmula de dosificación farmacéutica son alteradas significativamente por el almacenamiento.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido en la misma suficiente estabilidad, de manera que después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5% durante un período mínimo de tiempo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de productos de descomposición indesados e impurezas respectivamente, preferentemente resultado de una degadacion o descomposición del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) como tal, es como máximo 1.0% en peso, de manera más preferible como máximo 0.8% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.6% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.4% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 0.2% en peso, de manera mucho más preferida como máximo 0.1% en peso y en particular como máximo 0.05% en peso, relativo al contenido original de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir su contenido antes de someter la dosificación farmacéutica a almacenamiento.

Se ha determinado que el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) puede descomponerse por la eliminación del grupo -NRCH3 formándose con ello 6 ' -fluoro-4-fenil-41 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' -pirano [ 3, 4 , b] indol] que parece ser biológicamente inactivo. Preferiblemente, después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5%, o a 25 ± 2°C a 60% de h.r. ± 5% durante un periodo de tiempo mínimo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de 6'-fluoro-4-fenil-4 ' , 91 -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] indol] es como máximo 1.0% en peso, de manera más preferible como máximo 0.8% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.6% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.4% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 0.2% en peso, de manera mucho más preferida como máximo 0.1% en peso y en particular como máximo 0.05% en peso, relativo al contenido original de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir su contenido antes de someter la dosificación farmacéutica a almacenamiento.

Una prueba acelerada aceptada de manera general para la determinación de la estabilidad de un medicamento de acuerdo con las lineas de guia ICH y FDA se relaciona con el almacenamiento de una formulación farmacéutica que contiene al medicamento (es decir, en su recipiente y empaque) . De acuerdo con las lineas de guia de ICH, la prueba de almacenamiento denominada acelerada se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5% durante un periodo de tiempo mínimo de 6 meses. De modo adicional, la prueba de almacenamiento denominada a largo plazo se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 25 ± 2°C a no menos de 60% de h.r. ± 5% por un periodo de tiempo mínimo de 12 meses. En caso de que todos los criterios se halla satisfecho para las condiciones de la prueba de almacenamiento acelerado y la prueba de almacenamiento a largo plazo durante el período de 6 meses, la prueba de almacenamiento a largo plazo se puede acortar a 6 meses y los datos correspondientes se duplican para obtener datos estimados para el período de 12 meses.

Durante el almacenamiento, las muestras de formulación farmacéutica se extraen a intervalos de tiempo especificados y se analizan en términos de contenido de medicamento, presencia de impurezas, su perfil de liberación y, si es aplicable, otros parámetros. De acuerdo con las líneas de guía ICH, en todas las muestras la pureza del medicamento debe ser = 98%, el contenido del medicamento debe ser 95-105% (linea de guia FDA: 90-110%) . Además, la formulación farmacéutica debe liberar >80% del medicamento en los siguientes 30 minutos.

En caso de tabletas y cápsulas que contienen menos de 50 mg de un medicamento, se debe llevar a cabo de manera adicional una prueba de uniformidad de contenido para 10 formas de dosificación seleccionadas aleatoreamente . La formulación farmacéutica compila si ningún contenido individual está fuera de los limites de 85% a 115% del contenido promedio. En caso de que un contenido individual está fuera de estos limites, deberán analizarse otras 30 cápsulas. La preparación no cumple con la prueba si más de 3 contenidos individuales están fuera de los limites de 85 a 115% del contenido promedio o si uno o más contenidos individuales están fuera de los limites de 75% a 125% del contenido promedio.

En una modalidad preferida, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25°C y 60% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no excede de 2.0%, de manera más preferible 1.5%, de manera aún más preferible 1.0% y de manera mucho más preferible 0.5%.

En otra modalidad preferida, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica para 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C y 75% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no excede de 4%, de manera más preferible 3%, de manera aún más preferible 2%, de manera aún mucho más preferible 1% y de modo mucho más preferible 0.5%.

Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica desde 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25% y 60% de humedad relativa) , la forma de dosificación farmacéutica libera bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica .

Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C y 75% de humedad relativa) , la forma de dosificación farmacéutica liberada bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remoj ador a 100 rpm, por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica .

Las propiedades de absorción de un agente farmacológicamente activo administrado por una forma de dosificación farmacéutica se pueden describir por los parámetros farmacocinéticos Cmax, tmax y AUCo-c La determinación de Cmax y tmax asi como el cálculo de una ABC son bien conocidos por una persona experta en el ámbito y se describen, por ejemplo, en Bauer, Frómming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie" , sexta edición (1999) y en Shargel, Wu-Pong, Yu, "Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics", 5a edición (2005) .

Existen pruebas experimentales que AUCo-t y Cmax del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) son proporcionales a la dosis.

Para el propósito de la especificación, se Cmax es la concentración en plasma más alta del agente farmacológicamente activo alcanzada después de administración única de la forma de dosificación farmacéutica .

Para el propósito de la especificación, tmax es el tiempo necesario con el fin de alcanzar Cmax.

Para el propósito de la especificación, AUCo-t es el área bajo la curva después de la administración única en un tiempo t de por lo menos una muestra que contiene una concentración cuantificable analíticamente del agente farmacológicamente activo.

Para el propósito de la especificación, AUC0-72h es el valor inicial de área bajo la curva después de administración única hasta 72 horas después.

Preferiblemente, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0 . 01 a 3 . 00 m~3, de manera aún más preferible, dentro del intervalo de 0 . 02 a 2 . 50 m~3, de manera más preferible dentro del intervalo desde 0 . 04 a 2 . 00 m~3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0 . 06 a 1 . 69 rrf3. En una modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0 . 40 ± 0 . 35 m-3, de manera más preferible 0.40 ± 0.30 m~3, de manera aún más preferible 0.40 ± 0.25 m"3, de manera aún más preferible 0.40 ± 0.20 m~3, incluso de manera más preferible 0.40 ± 0.15 m~3, de manera más preferible 0.40 ± 0.10 m~3 y en particular 0.40 ± 0.05 m~3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.80 + 0.70 m~3, de manera más preferible 0.80 ± 0.60 m~3, de manera aún más preferible 0.80 ± 0.50 rrf3, de manera aún más preferible 0.80 ± 0.40 m~3, incluso de manera más preferible 0.80 ± 0.30 m"3, de manera más preferible 0.80 + 0.20 m"3 y en particular 0.80 ± 0.10 m"3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 1.20 ± 1.05 m"3, de manera más preferible 1.20 ± 0.90 m"3, de manera aún más preferible 1.20 ± 0.75 m~3, de manera aún más preferible 1.20 ± 0.60 m"3, incluso de manera más preferible 1.20 ± 0.45 m"3 y de manera mucho más preferible 1.20 ± 0.30 nf3 y en particular 1.20 ± 0.15 m"3.

Preferiblemente, tmax está dentro del intervalo desde 15 minutos a 24 h, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 20 minutos a 20 h, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 0.5 a 16 h, de manera más preferible dentro del intervalo de 1 a 2 h y en particular dentro del intervalo desde 2 a 10 h. En una modalidad preferida, tmax está dentro del intervalo de 4 ± 3.5 h, de manera más preferible 4 ± 3 h, de manera aún más preferible 4 ± 2.5 h, de un modo más preferible 4 ± 2 h, incluso de manera más preferible 4 ± 1.5 h, de manera mucho más preferible 4 ± 1 h y en particular 4 ± 0.5 h. En otra modalidad preferida, tmax está dentro del intervalo de 8 ± 7 h, de manera más preferible 8 ± 6 h, de manera aún más preferible 8 ± 5 h, de manera aún más preferible 8 ± 4 h, incluso de manera más preferible 8 ± 3 h, de manera más preferible 8 + 2 h y en particular 8 ± 1 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax está dentro del intervalo de 12 ± 11 h, de manera más preferible 12 + 9 h, de manera aún más preferible 12 ± 7 h, de manera aún más preferible 12 ± 5 h, incluso de manera más preferible 12 ± 3 h, de manera mucho más preferible 12 í 2 h y en particular 12 ± 1 h.

Preferiblemente la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.4 a 18 h/m3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.5 a 16.5 h/m3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0.55 a 12.5 h/m3. En una modalidad preferida, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 3 + 2.5 h/m3, de manera más preferible 3 ± 2 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1.5 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1 h/m3, incluso de manera más preferible 3 + 0.75 h/m3, de manera más preferible 3 ± 0.5 h/m3, y en particular 3 ± 0.25 h/m3. En otra modalidad preferida, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 6 ± 5 h/m3, de manera más preferible 6 ± 4 h/m3, de manera aún más preferible 6 ± 3 h/m3, de manera aún más preferible 6 ± 2 h/m3, incluso de manera más preferible 6 ± 1.5 h/m3, de manera más preferible 6 + 1 h/m3, y en particular 6 ± 0.5 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación AUC0-t/dosis está dentro del intervalo de 9 ± 8/h3, de manera más preferible 9 ± 7 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 4 h/m3, incluso de manera más preferible 9 ± 3 h/m3, de manera más preferible 9 + 2 h/m3, y en particular 9 ± 1 h/m3.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es monolítica .

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un núcleo que está rodeado por un recubrimiento o por un material encapsulante. En una modalidad preferida, el núcleo es líquido y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado, preferiblemente disuelto en el líquido.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de sistemas de suministro de medicamento emulsificantes propios (micro), soluciones sólidas, nanopartículas, complejos de ciclodextrina, liposomas, micelas, estados micronizados y/o amorfos.

En términos generales, las opciones para formulación de medicamentos poco hidrosolubles incluyen sólido cristalino, amorfo y formulaciones lipidicas.

La velocidad de disolución del agente farmacológicamente activo a partir de formulaciones cristalinas se puede incrementar por reducción del tamaño de partícula, con lo que se incrementa el área superficial para disolución, por ejemplo, mediante micronización convencional del agente farmacológicamente activo a tamaños de partícula de aproximadamente 2-5 µp?. En algunos casos, esto no es suficiente y se aplica tecnología de nanocristales . Los nanocristales muestran un tamaño de partícula de 100-250 nm, los cuales se pueden obtener mediante molino de bolas o tecnología de gas denso o fluido supercrítico.

Las soluciones sólidas proporcionan y sostienen el agente farmacológicamente activo en un estado amorfo inmovilizado en un polímero. Las soluciones amorfas pueden contener tensioactivos y polímeros, por lo que proporciona tensioactividad durante la dispersión ante el contacto con agua. Se pueden formar soluciones sólidas utilizando una diversidad de tecnologías tales como secado por aspersión y extrusión por fundido.

Las formulaciones lipídicas que muestran características diferentes se pueden utilizar para dispersar y formular soluciones micelares que incluyen soluciones simples y sistemas de suministro de medicamento autoemulsificante (SEDDS) . Dependiendo de los excipientes, algunos requieren digestión (por ejemplo líquidos oleosos simples) , otros se pueden absorber fácilmente sin digestión. Las formulaciones lipídicas se han clasificado de acuerdo con el sistema de clasificación de formulaciones lipídicas (LFCS) como sigue: Excipientes en la formulación Contenido de la formulación (% en peso) Tipo I Tipo II Tipo Tipo Tipo IV MIA IIIB Aceite: triglicéridos o 100 40-80 40-80 < 20 monoglicéridos y diglicéridos mixtos Tensioactivos insolubles en agua 20-60 0-20 (HLB < 12) Tensioactivos hidrosolubles (HLB > 20-40 20-50 30-80 12) Cosolvente hidrofílico - 0-40 20-50 0-50 Otra opción es la formación de complejos de ciclodextrina en los cuales el agente farmacológicamente activo en la cavidad de la ciclodextrina de esta manera está molecularmente presente en una forma más soluble en presencia de medios acuosos. El éxito del ajuste depende en gran medida de la calidad de las ciclodextrinas así como de las propiedades fisicoquímicas del tamaño del agente farmacológicamente activo.

En una modalidad preferid, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se puede considerar como un sistema de suministro de medicamento auto -emulsificante (SEDDS) .

Para ese propósito, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se incrusta en una formulación autoemulsificante . Un sistema de suministro de medicamento denominado automulsificante (SEDDS) es un sistema de suministro de medicamento que utiliza una emulsión que se obtiene por medios químicos más que mecánicos. Es decir, mediante una propiedad intrínseca de la formulación de medicamento, en vez de por un mezclado y manejo especiales. La formulación se diluye en un medio acuoso y' resulta en una emulsión. En el caso en que el tamaño de gotita promedio sea menor que o igual a 50 mm, el sistema de suministro de medicamento autoemulsificante se denomina como un sistema de suministro de medicamento auto-microemulsificante (SMEDDS) . De acuerdo con el sistema de clasificación de formulación de lipidos, estas formulaciones típicamente se asignan al grupo de formulaciones tipo III.

Un subgrupo preferido de los SEDDS son las formulaciones oleosas autoemulsificantes (SEOF) . Las SEOF típicamente comprenden un aceite natural o sintético, un tensioactivo y un solvente hidrofílico y algunas veces cosolventes. La característica principal de los SEOF es su capacidad para formar emulsiones de aceite en aguas finas o microemulsiones mediante agitación ligera seguido por dilución por fases acuosas. Estas formulaciones pueden dispersarse en el lumen gastrointestinal para formar microemulsiones de emulsiones finas, cuando se diluyen con fluidos gastrointestinales.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz sólida. La solución sólida preferiblemente comprende al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una forma dispersa molecular y una matriz de polímero amorfo que tiene una superficie específica comparativamente grande. El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está presente en una forma dispersa molecular, es decir, el compuesto está verdaderamente disuelto y se dispersa uniformemente en la solución solidificada. El tamaño de partícula del compuesto no es ni microcristalino ni cristalino fino. El tamaño de partícula típico preferiblemente es de 0.1-1 µp?.

En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona por medio de una formulación nanotecnológica con un tamaño promedio de las nanas partículas preferiblemente menor de 1 µ??. preferiblemente menor de 1. En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en forma nanonizada. En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se combina con nanopartículas, que preferiblemente se seleccionan de nanopartículas orgánicas y nanopartículas inorgánicas y por lo tanto se adsorben en la superficie de las partículas.

Las nanopartículas orgánicas preferiblemente contienen proteínas pequeñas las cuales están presentes como un conjunto o un aglomerado de proteínas pequeñas, oligopéptidos o lípidos.

Las nanopartículas inorgánicas preferiblemente contienen silicatos cristalinos. Estos silicatos son de origen mineral o silicatos artificiales como metalosilicatos (por ejemplo zeolitas) . En una modalidad preferida, las nanopartículas se modifican de manera que presentan una carga electrostática. Las nanopartículas preferiblemente son silicatos molidos de manera ultrafina y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se une a la superficie microporosa de las nanopartículas.

La formación de nanoparticulas se conoce por las personas expertas en el ámbito. Un método es producir nanoparticulas coloidales como portadores para liberación de medicamento oral por aspersión del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) bajo presión a una temperatura definida, junto con un material portador adecuado como protamina, a través de chorros, los cuales están equipados con coladores perforados, en torres fuertemente enfriadas. El resultado del enfriamiento rápido es una fase amorfa que consiste de nanoparticulas. Otro método es combinar el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con macromoléculas adecuadas en solución. Al agregar compuestos hidrofóbicos, las moléculas de solvente se separan de la solución y se produce la desolvatación. Por esta razón, la formación de partículas muy pequeñas se lleva a cabo, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se integra. Para el endurecimiento de las nanoparticulas formadas se puede agregar un reticulante a la solución.

Para producir, por ejemplo, una nanopartícula lipídica sólida, el método de homogeneización a alta presión y el enfriamiento por aspersión subsecuente se pueden utilizar. Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un solvente adecuado o en forma sub-micropartículas . Si es aplicable, se pueden agregar a la solución un vehículo lipídico y un tensioactivo. Los materiales de relleno finos de manera fina como la fase externa así como los fluidizantes y tensioactivos adicionales se pueden agregar para llenar la formulación obtenida en, por ejemplo, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura.

En otra modalidad preferida adicional, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona como complejos (de inclusión) de ciclodextrina .

Las ciclodextrinas están constituidas de moléculas de azúcar que forman un anillo y que típicamente comprenden 5 o más unidades a-D-glucopiranósido las cuales están unidas vía una posición 1-4. El número típico de monómeros de azúcar conectados varía de 6 a 8 unidades. Una molécula de anillo de azúcar de seis miembros se denomina una -ciclodextrina . Una molécula de anillo de azúcar de siete miembros se denomina ß-ciclodextrina y una molécula de anillo de azúcar de ocho miembros se denomina ?-ciclodextrina . La forma de estos compuestos es un toroide con las aberturas más grande y la más pequeña expuestas al solvente. Debido a esta formación, la parte interna del toroide no es hidrofóbica sino considerablemente menos hidrofílica que el ambiente acuoso y por lo tanto es capaz de albergar moléculas hidrofóbicas . La parte externa del toroide es suficientemente hidrofilica para volver a las ciclodextrinas hidrosolubles .

La inclusión del ingrediente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en ciclodextrinas modifica en gran medida las propiedades físicas y químicas. En la mayor parte de los casos, el mecanismo de degradación controlada de los complejos y la liberación de medicamento resultante se basa en cambio de pH de las soluciones acuosas, lo que genera la separación de hidrógeno o enlaces iónicos entre las ciclodextrinas y las moléculas incluidas. Los medios alternativos para la ruptura de los complejos aprovechan el calentamiento o la acción de las enzimas capaces de separar enlaces a-1-4 entre a-D-glucopiranósidos .

En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en forma de liposomas. Un liposoma preferiblemente está constituido de fosfolípidos y preferiblemente es de forma esférica. La cubierta de esta forma preferiblemente es de una estructural lamelar o de bicapas. Otro tipo de distribución de fosfolípidos es como una monocapa.

Los fosfolípidos comprenden moléculas con un carácter anfifílico, es decir, las moléculas tienen una parte hidrofóbica (lipofílica) y una hidrofilica (lipofóbica) . En- presencia de agua, la parte hidrofilica es atraída al agua y forma una superficie orientada hacia el agua mientras que la parte hidrofóbica es repelida por el agua y forma una superficie alejándose del agua. Por lo tanto, las moléculas anfifílicas se distribuyen así mismas en uno de los tipos mencionados.

Las estructuras de bicapa preferiblemente se distribuyen en una forma esférica en donde la parte interna se rellena con una solución acuosa. Este tipo se denomina "liposoma". Las partes hidrofóbicas de las moléculas una orientada hacia la otra en la parte media de la capa y las partes hidrofílicas de las moléculas orientadas hacia las moléculas de agua fuera del liposoma. La solución acuosa dentro del liposoma es la misma que en el exterior del liposoma. Los ingredientes dispersos en esta solución acuosa, por ejemplo, los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I), de esta manera están dentro del liposoma. Un diámetro típico de los liposomas está entre 25 nm y 1 µp?. Los más pequeños (25 nm - 200 nm) se elaboran de una bicapa única mientras que los más grandes (200 nm - 1 µ??) comprenden más cubiertas de bicapa una encima de la otra.

Las estructuras de monocapa también se distribuyen en formas esféricas. Debido al carácter anfifílico de las moléculas y a la forma esférica de las estructuras de monocapa, la parte interna de las estructuras esféricas se rellena con/se conforma por las partes hidrofóbicas de las moléculas. Estos tipos se denominan micelas. No hay solvente dentro de la estructura. En una modalidad preferida, las partes internas de las micelas contienen los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) .

En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en un estado micronizado. Por medio de la técnica de microni zación, las partículas del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con un diámetro a escala de nanómetro se pueden preparar. Las partículas tienen una relación grande de superficies respecto a volumen.

El molido y triturado es un método útil para obtener partículas a escala de nanómetros. Las sofisticadas técnicas para la micronización incluyen RESS (expansión rápida de soluciones supercríticas) , SAS (antisolvente supercrítico) y las PGSS (partículas de soluciones saturadas de gas) .

El método de RESS utiliza un fluido supercrítico en el que el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve bajo presión y temperatura elevadas por lo que proporciona una fase supercritica homogénea. Después de expandir la solución a través de una boquilla, se forman partículas pequeñas. Debido a la expansión al final de la boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disuelto precipita como cristales y encierra cantidades pequeñas del solvente. El solvente cambia del estado de fluido supercrítico al estado normal, preferida la fase gaseosa y descompone los cristales desde el interior hacia fuera. De esta manera y debido al hecho de que los cristales chocan entre sí, se forman partículas con un diámetro a escala de nanómetros.

En el método SAS, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un solvente preferiblemente orgánico. Se agrega un fluido supercrítico a la solución bajo presión y de esta manera es impulsada también para disolverse en el solvente. En consecuencia, el volumen del sistema completo se incrementa en la solubilidad del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disminuye. Debido a esta solubilidad disminuida, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas que tienen un diámetro pequeño.

El método PGSS es similar al método SAS . Aquí, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se funde y se disuelve en el fundido un fluido supercrítico. Debido a la expansión a través de una boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas a escala de nanómetros.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene : un tensioactivo no iónico (por ejemplo CremophorMR, EL, CremophorMR RH 40, CremophorMR RH 60, succinato de d- -tocoferol polietilenglicol 1000, polysorbate 20, polysorbate 80, SolutolMR HS 15, monooleato de sorbitán, poloxamer 407, LabrafilMR M-1944CS, LabrafilMR M-2125CS, LabrasolMR, GelucireMR 44/14, SoftigenMR 767 y ésteres de ácido mono-graso y di-graso de PEG 300, 400 ó 1750); y/o un tensioactivo aniónico tal como laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo TexaponMR K12) , cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette EMR) , cetilestearilsulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) ; y/o un lípido insoluble en agua (por ejemplo aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de menta piperita, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de frijol de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceite de frijol de soya hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma) ; y/o - un liquido/semisólido orgánico (por ejemplo cera de abejas, d-a-tocoferol, ácido oleico, monoglicéridos y diglicéridos de cadena media) ; y/o una ciclodextrina (por ejemplo a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina y sulfobutiléter- -ciclodextrina) ; y/o un fosfolipido (por ejemplo fosfatidilcolina de soya hidrogenado, diestearoilfosfatadilglicerol, L-o¡-dimiristoilfosfatidilcolina y L-cx-dimiristoilfosfatidil-glicerol) .

Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz.

En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz no cristalina .

En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz no amorfa.

Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está distribuido de manera homogénea en una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención. El contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) de dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tiene un volumen de 1.0 mm3 cada uno, se desvia uno del otro preferiblemente en no más de ± 10%, de manera más preferible no más de más de ± 7.5%, de manera aún más preferible no más de + 5.0%, y de manera mucho más preferible no más de + 2.5% y en particular no más de ± 1.0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica es encapsulada o recubierta con una película, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 cada uno son preferiblemente segmentos de núcleo, es decir, no contienen ningún medio encapsulante o recubrimiento de película, respectivamente.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está caracterizada por una distribución de densidad comparativamente homogénea. Preferiblemente, las densidades de los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 cada uno, se desvían uno del otro en no más de ± 10%, de manera más preferible no más de más de ± 7.5%, de manera aún más preferible no más de ± 5.0%, de manera mucho más preferible no más de ± 2.5% y en particular no más de ± 1.0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 son cada uno preferiblemente segmentos del núcleo, es decir, no contienen ningún medio encapsulante o recubrimiento de película.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene además un tensioactivo.

Para el propósito de la especificación, el término "tensioactivo" se refiere a cualquier compuesto que contiene por lo menos un grupo hidrofóbico y por lo menos un grupo hidrofílico. Preferiblemente, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo hidrofóbico terminal (cola) y por lo menos un grupo hidrofílico terminal (cabeza) .

El grupo hidrofóbico preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de hidrocarburo, alquiléter, fluorocarburo y grupos xilosano.

En una modalidad preferida, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo alifático que comprende por lo menos tres átomos de carbono, de manera más preferible por lo menos 4 átomos de carbono, de manera aún más preferible por lo menos 6 átomos de carbono, de manera aún más preferible 6 a 30 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 8 a 24 átomos de carbono. El grupo alifático puede ser un grupo alifático terminal o interno saturado o insaturado, ramificado o no ramificado (lineal) .

Preferiblemente, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo que se puede derivar de un ácido graso saturado o insaturado o de un alcohol graso saturado o insaturado, grupo el cual preferiblemente es un éter, éster de ácido carboxilico o grupo éster de ácido sulfúrico. Preferiblemente, el ácido graso o alcohol graso, saturado o insaturado contiene por lo menos 6 átomos de carbono, de manera aún más preferible 6 a 30 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 8 a 24 átomos de carbono.

En una modalidad preferida, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo derivable de un ácido graso saturado o insaturado, preferiblemente ácido graso de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible un ácido graso de 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible un ácido graso de 12 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de ácidos grasos adecuados son ácido láurico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido araquidico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido oleico y ácido ricinoleico.

En otra modalidad preferida, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo derivable de un alcohol graso saturado o insaturado, preferiblemente un alcohol graso de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible un alcohol graso de 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible un alcohol graso de 12 a 22 átomos de carbono.

Los ejemplos para alcoholes grasos adecuados son alcohol cetílico, alcohol estearilico, 2-octildodecano-l-ol y 2-hexildecano-l-ol .

Preferiblemente, el tensioactivo tiene un peso molecular como máximo de 20,000 g/mol, de manera preferible como máximo 15,000 g/mol, de manera aún más preferible como máximo 10,000 g/mol, de manera aún más preferible como máximo 5,000 g/mol, incluso de manera más preferible como máximo 4,000 g/mol, de manera más preferible como máximo 3,000 g/mol y en particular dentro del intervalo de 100 g/mol a 2,500 g/mol.

Preferiblemente, el tensioactivo está contenido en una matriz en la cual el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso, preferiblemente de modo molecular.

En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y el tensioactivo están distribuidos de manera homogénea e intima en una matriz de manera que la matriz no contiene segmento alguno en donde ya sea el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) esté presente en ausencia del tensioactivo o en donde el tensioactivo está presente en ausencia del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) .

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo . En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene una mezcla de dos o más tensioactivos .

En una modalidad preferida, el tensioactivo actúa como un emulsificante 0/W. En otra modalidad preferida, el tensioactivo actúa como un emulsificante W/0.

Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo que tiene un balance hidrofilico-lipofilico (HLB) de por lo menos 10 o por lo menos 11. De manera más preferible, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) es de por lo menos 12 o por lo menos 13. De manera más preferible, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) varia entre 14 y 16.

En otra modalidad preferida, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) del tensioactivo es por lo menos 27, de manera más preferible por lo menos 29, aún de modo más preferible por lo menos 31, de manera más preferible por lo menos 33, incluso de manera más preferible por lo menos 35, de modo mucho más preferible por lo menos 37 y en particular por lo menos 39. Un tensioactivo preferido especialmente de este tipo es laurilsulfato de sodio que tiene un valor HLB de aproximadamente 40.

En una modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 10 ± 3.5, de manera más preferible 10 ± 3, de manera aún más preferible 10 ± 2.5, de manera aún más preferible 10 ± 2, incluso de manera más preferible 10 ± 1.5, de manera más preferible 10 ± 1, y en particular 10 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 12 ± 3.5, de manera más preferible 12 ± 3, de manera aún más preferible 12 ± 2.5, de manera aún más preferible 12 ± 2, incluso de manera más preferible 12 ± 1.5, de manera más preferible 12 ± 1, y en particular 12 ± 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 14 ± 3.5, de manera más preferible 14 ± 3, de manera aún más preferible 14 ± 2.5, de manera aún más preferible 14 ± 2, incluso de manera más preferible 14 ± 1.5, de manera más preferible 14 ± 1, y en particular 14 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 15 ± 3.5, de manera más preferible 15 ± 3, de manera aún más preferible 15 ± 2..5, de manera aún más preferible 15 ± 2, incluso de manera más preferible 15 ± 1.5, de manera más preferible 15 ± 1, y en particular 15 ± 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 16 + 3.5, de manera más preferible 16 ± 3, de manera aún más preferible 16 + 2.5, de manera aún más preferible 16 ± 2, incluso de manera más preferible 16 ± 1.5, de manera más preferible 16 ± 1, y en particular 16 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 18 ± 3.5, de manera más preferible 18 ± 3, de manera aún más preferible 18 ± 2.5, de manera aún más preferible 18 ± 2, incluso de manera más preferible 18 ± 1.5, de manera más preferible 18 + 1, y en particular 18 ± 0.5.

En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 30 ± 3.5, de manera más preferible 30 ± 3, de manera aún más preferible 30 ± 2.5, de manera aún más preferible 30 ± 2, incluso de manera más preferible 30 ± 1.5, de manera más preferible 30 ± 1 y en particular 30 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 32 ± 3.5, de manera más preferible 32 ± 3, de manera aún más preferible 32 ± 2.5, de manera aún más preferible 32 ± 2, incluso de manera más preferible 32 ± 1.5, de manera más preferible 32 ± 1 y en particular 32 ± 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 34 ± 3.5, de manera más preferible 34 ± 3, de manera aún más preferible 34 ± 2.5, de manera aún más preferible 34 + 2, incluso de manera más preferible 34 ± 1.5, de manera más preferible 34 ± 1 y en particular 34 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 36 ± 3.5, de manera más preferible 36 ± 3, de manera aún más preferible 36 ± 2.5, de manera aún más preferible 36 ± 2, incluso de manera más preferible 36 ± 1.5, de manera más preferible 36 ± 1 y en particular 36 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 38 ± 3.5, de manera más preferible 38 ± 3, de manera aún más preferible 38 ± 2.5, de manera aún más preferible 38 ± 2, incluso de manera más preferible 38 ± 1.5, de manera más preferible 38 ± 1 y en particular 38 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 40 ± 3.5, de manera más preferible 40 + 3, de manera aún más preferible 40 ± 2.5, de manera aún más preferible 40 ± 2, incluso de manera más preferible 40 ± 1.5, de manera más preferible 40 + 1 y en particular 40 ± 0.5.

El tensioactivo puede ser iónico, anfotérico o no iónico .

Los tensioactivos anfotéricos adecuados incluyen fosfolipidos, en particular lecitinas tales como lecitinas de frijol de soya.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo iónico, en particular un tensioactivo aniónico.

Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ésteres de ácido sulfúrico tal como laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo TexaponMR K12), cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette E ) , cetilestearil sulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) ; y las sales correspondientes de potasio o calcio de los mismos .

Preferiblemente, el tensioactivo aniónico tiene la fórmula general (Il-a) CnH2n+iO-S03" M+ (Il-a) en donde n es un número entero de 8 a 30, preferiblemente 10 a 24, de manera más preferible 12 a 18; y M se selecciona de Li+, Na+, K+, NH4+ 1/2 Mg2+ y 1/2 Ca2+.

Los tensioactivos aniónicos adecuados adicionales incluyen sales de ácido cólico que incluyen glicolato de sodio (por ejemplo KonakionMR MM, CernevitMR) , taurocolato de sodio y las sales correspondientes de potasio o amonio.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo no iónico. Los tensioactivos no iónicos adecuados, incluyen, pero no se limitan a: alcoholes grasos que pueden ser lineales o ramificados tales como alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol cetilestearilico, 2-octildodecano-l-ol y 2-hexildecano-l-ol; esteróles, tales como colesterol; ésteres de ácido graso parcial de sorbitan tal como monolaurato de sorbitan monopalmotato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan y triolato de sorbitan; ésteres de ácido graso parcial de polioxietilensorbitan (ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitan) , preferiblemente el monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan, un diéster de ácido graso de polioxietilensorbitan o un triéster de ácido graso de polioxietilensorbitan; por ejemplo ésteres mono, y tri-laurilico, palmitilico, estearilico y oleilico tales como el tipo conocido bajo el nombre "polysorbat" y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Tween" que incluye TweenMR 20 [monolaurato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 21 [monolaurato de polioxietilen (4) sorbitan] , TweenMR 40 [monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 60 [monoestearato de polioxietilen (20 ) sorbitan] , TweenMR 65 [triestearato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 80 [monooleato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 81 [monooleato de polioxietilen (5) sorbitan] y TweenMR 85 [trioleato de polioxietilen (20) sorbitan] ; preferiblemente un monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan de acuerdo con la fórmula general (Il-b) leno—CH3 (II-b) en donde (w+x+y+z) está dentro del intervalo de 15 a 100, preferiblemente de 16 a 80, de manera más preferible 17 a 60, de manera aún más preferible 18 a 40 y de manera mucho más preferible 19 21; y alquileno es un grupo alquileno opcionalmente saturado que comprende de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 10 a 16 átomos de carbono; ésteres de ácido graso de polioxietielnglicerol tales como mezclas de monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol y diésteres y monoésteres de macrogoles que tienen pesos moleculares dentro del intervalo de 200 a 4000 g/mol, por ejemplo glicerolcaprilocaprato de macrogol, glicerolaurato de macrogol, glicerolococoato de macrogol, glicerolinoleato de macrogol, 20-glicerolmonoestearato de macrogol, 6-glicerolcaprilocaprato ^de macrogol, glicerololeato de marogol; glicerolestearato de macrogol, glicerolhidroxiestearato de macrogol (por ejemplo, CremophorMR RH 40) y glicerolrizinoleato de macrogol (por ejemplo CremophorMR EL); ásteres de ácido graso de polioxietileno, el ácido graso preferiblemente tiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono, por ejemplo oleato de macrogol, estearato de macrogol, 15-hidroxiestearato de macrogol, ásteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico tales como el tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Solutol HS 15"; preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (II-c) CH3CH2- (OCH2CH3)n-0-CO- (CH2)mCH3 (II-c) en donde n es un número entero de 6 a 500, preferiblemente de 7 a 250, de manera más preferible de 8 a 100, de manera aún más preferible 9 a 75, de manera aún más preferible 10 a 50, incluso de manera más preferible 11 a 30, de manera más preferible 12 a 25 y en particular 13 a 20; y en donde m es un número entero de 6 a 28; de manera más preferible 6 a 26, de manera aún más preferible 8 a 24, de manera aún más preferible 10 a 22, incluso de manera más preferible 12 a 20, de manera más preferible 14 a 18 y en particular 16; éteres de alcohol graso de polioxietileno, por ejemplo cetilesteariléter de macrogol, lariléter de macrogol, oleiléter de macrogol, esteariléter de macrogol; copolimeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno (poloxameros) ; ésteres de ácido graso de sacarosa; por ejemplo diestearato de sacarosa, dioleato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, monooleato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, monomiristato de sacarosa y monolaurato de sacarosa; ésteres de ácido graso de poliglicerol, por ejemplo oleato de poliglicerol; ésteres de polioxietileno de succinato de a-tocoferilo, por ejemplo PEG-lOOO-succinato de D-a-tocoferilo (TPGS) ; glicéridos poliglucolizados tales como los tipos conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13" y "Labrasol"; productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidragenado y óxido de etileno tal como los diversos tensioactivos líquidos conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial "Cremophor"; y ésteres de ácido graso parcial de alcoholes multifuncionales tales como ésteres de ácido graso de glicerol, por ejemplo ésteres mono y tri-laurílico, palmitírico, estearílico y oleilíco, por ejemplo monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, por ejemplo monooletato 40 de glicerilo, conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "peceol"; dibehenato de glicerol, diestearato de glicerol, monolinoleato de glicerol; monoestearato de etilenglicol, monopalmitoestearato de etilenglicol, y raonoestearato de pentaeritritol .

Los tensioactivos preferidos especialmente de esta clase que están contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención son tensioactivos no iónicos que tienen un balance hidrofilico-lipofilico (HLB) de por lo menos 10, en particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB de por lo menos 12, de manera más particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB dentro de 14 y 16. Los ejemplos de este tipo de tensioactivos son los tensioctivos incluidos antes "TweenMR 80" y "SolutolMR HS 15".

SolutolMR HS-15 es una mezcla de 12-hidroxiestearato de polietilenglicol 660 y polietilenglicol. Es una pasta blanca a temperatura ambiente que se vuelve liquida a aproximadamente 30 °C y tiene un HLB de aproximadamente 15.

TweenMR 80 [monooleato de polioxietilen (20) sorbitan] es liquido a temperatura ambiente y tiene una viscosidad de 375-480 mPa-s y tiene un HLB de aproximadamente 15.

En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo es de por lo menos 0.001% en peso o por lo menos 0.005% en peso, de manera más preferible por lo menos 0.01% en peso o por lo menos 0.05% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.1% en peso, por lo menos 0.2% en peso o por lo menos 0.3% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.4% en peso, por lo menos 0.5% en peso o por lo menos 0.6% en peso y en particular por lo menos 0.7% en peso, por lo menos 0.8% en peso, por lo menos 0.9% en peso o por lo menos 1.0% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.

En otra modalidad preferida, particularmente cuando la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo encapsulado, el contenido del tensioactivo es de por lo menos 10% en peso, de manera más preferible por lo menos 15% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 20% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 25% en peso y en particular por lo menos 30% en peso, en base en el peso total de la composición que forma el núcleo. En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo varia preferiblemente de 0.1% en peso a 95% en peso, de manera más preferible de 1% en peso a 95% en peso, de manera aún más preferible de 5% en peso a 90% en peso, de manera aún más preferible de 10% en peso a 80% en peso, de manera más preferible de 20% en peso a 70% en peso y en particular de 30% en peso a 75% en peso, en base en el peso total de la composición que forma el núcleo.

En otra modalidad preferida, particularmente cuando la forma de dosificación farmacéutica es una tableta, el contenido del tensioactivo varia preferiblemente de 0.001% en peso a 95% en peso, de manera más preferible de 0.01% en peso a 50% en peso, de manera aún más preferible de 0.1% en peso a 20% en peso, de manera aún más preferible de 0.15% en peso a 15% en peso, de manera más preferible de 0.20% en peso a 10% en peso y en particular de 0.25% en peso a 5% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación. En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo es como máximo 25% en peso, de manera más preferible como máximo 20% en peso, de manera aún más preferible como máximo 15% en peso, de manera aún más preferible como máximo 10% en peso, y en particular como máximo 5% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En el caso de que la forma de dosificación esté recubierta, la indicación "% en peso" preferiblemente se refiere al peso del tensioactivo por peso total de la composición que conforma el núcleo, es decir, la forma de dosificación farmacéutica sin su recubrimiento.

En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo está dentro del intervalo de 1.00 ± 0.70% en peso, de manera más preferible 1.00 mas 0.60% en peso, de manera aún más preferible 1.00 ± 0.50% en peso, de manera aún más preferible 1.00 ± 0.40% en peso, incluso de manera más preferible 1.00 ± 0.30% en peso, de manera más preferible 1.00 ± 0.20% en peso y en particular 1.00 ± 0.10% en peso.

Las modalidades preferidas A1 a A20 de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se resumen en la Tabla que sigue: en donde natural se refiere a la naturaleza química del ingrediente; contenido se refiere al contenido del ingrediente, en % en peso en base en el peso total de la forma de dosificación; Y1 significa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; Y2 significa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (?') o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; Y3 significa (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' ,9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pi ano- [3, 4, b] indol] -4-amina, o ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano [3, 4 , b] -indol] -4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma; Z1 significa tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10; Z2 significa tensioactivo aniónico que tiene un valor HLB de por lo menos 30; Z3 significa un tensioactivo aniónico que se selecciona del grupo que consiste de laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio por ejemplo TexaponMR 12), cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette EMR) , cetilestearilsulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio), di- [2-etilhexil] -succinato; y las sales de potasio o calcio correspondientes de los mismos; Z4 significa laurilsulfato de sodio.

Por ejemplo, de acuerdo con la tabla anterior, la modalidad A9 se relaciona con una dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención la cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una cantidad de 0.50 ± 0.45% en peso y un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 en una cantidad de 2.75 ± 2.50% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación.

En una modalidad preferida particular, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 en una cantidad de por lo menos 0.001% en peso en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica; y/o la forma de dosificación farmacéutica es para administración oral; y/o la forma de dosificación farmacéutica contiene 0.01% a 95% del agente (A) farmacológicamente activo; y/o la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso dentro del intervalo de 0.1 mg a 2,000 mg; y/o la forma de dosificación farmacéutica contiene un polímero con un peso molecular dentro del intervalo de 1,000 g/mol a 15 millones g/mol; y/o la forma de dosificación farmacéutica es una tableta; y/o la forma de dosificación farmacéutica se prepara por medio de granulación en húmedo o tableteado directo; y/o la forma de dosificación farmacéutica contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis desde 10 pg hasta 50 g o desde 300 \iq hasta 500 ]iq; y/o la forma de dosificación farmacéutica proporciona liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) in vitro, de acuerdo con Ph. Eur.; y/o tmax está dentro del intervalo de 0.5 a 16 h; y/o la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo desde 0.5 hasta 16.5 h/m3; y/o - la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo desde 0.06 a 1.69 rrf3.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es una tableta, tableta masticable, goma para mascar, tableta recubierta o polvo, opcionalmente rellenado con una cápsula, pero de manera particularmente preferible es una tableta.

En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está presente en forma multiparticulada, preferiblemente en forma de una microtableta, microcápsula, granulado, pella o cristal de sustancia activa, preferiblemente de manera particular en forma de una microtableta, granulado o pella opcionalmente rellenado en una cápsula o comprimido para formar una tableta.

En una modalidad preferida especialmente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es una tableta, la cual preferiblemente tiene un diámetro de 6 ± 3.0 mm, de manera más preferible de 6 ± 2.5 mm, incluso de manera más preferible de 6 ± 2.0 mm, de manera aún más preferible de 6 ± 1.5 mm, de manera mucho más preferible de 6 ± 1.0 mm y en particular de 6 ± 0.5 mm.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener excipientes farmacéuticos que incluyen las formas convencionales de antiadherentes, aglutinantes, desintegrantes, materiales de relleno, diluyentes, mejoradores de detergencia, lubricantes y conservadores, conocidos por las personas expertas en el ámbito .

Un antiadherente adecuado que puede estar contenido en la forma de dosificación farmacéutica es estearato de magnesio. En una modalidad preferida, el contenido del antiadherente está dentro del intervalo desde 0.001 hasta 5.0% en peso.

En una modlidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a gelatina, celulosa, celulosa modificada tal como celulosa microcristalina, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa y polietilenglicol; especialmente se prefiere polivinilpirrolidona y/o celulosa microcristalina. En una modalidad preferida, el contenido de antiadherente está dentro del intervalo desde 0.001 a 30% en peso, de manera más preferible 0.1 a 25% en peso.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene además un filtro y/o diluyente, que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de, pero que no se limita a, celulosa, difosfato de calcio, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol y carbonato de calcio; se prefieren especialmente celulosa microcristalina y lactosa. En una modalidad preferida, el contenido de material de relleno y/o diluyente está dentro del intervalo desde 0.001 hasta 90% en peso, de manera más preferible desde 0.1 hasta 80% en peso, de manera más preferible desde 10 hasta 75% en peso.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene además un lubricante tal como estearato de magnesio, ácido esteárico y estearina. En una modalidad preferida, el contenido del lubricante está dentro del intervalo desde 0.001% hasta 5.0% en peso.

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene además un desintegrante tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa de sodio) , polivinilpirrolidona reticulada y glicolato de almidón y sodio. En una modalidad preferida, el contenido del desintegrante está dentro del intervalo desde 0.001 hasta 5.0% en peso.

La forma de dosificación farmacéutica puede contener además por lo menos un conservador. Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a antioxidantes tales como vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo y selenio; cisteina, metionina, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno y propilparabeno .

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene además un recubrimiento, en particular un recubrimiento basado en polímero, de manera más particular un recubrimiento basado en alcohol polivinílico tal como los disponibles comercialmente bajo el nombre comercial "Opadry" .

Preferiblemente, el recubrimiento protege la forma de dosificación farmacéutica de la humedad, pero se disuelve rápidamente en jugo gástrico. De manera más preferible, la forma de dosificación recubierta tiene un tiempo de desintegración de menos de 5 minutos en jugo gástrico, de manera más preferible como máximo 4.5 minutos, de manera aún más preferible como máximo 4 minutos, de modo aún más preferible como máximo 3.5 minutos, incluso de modo más preferible como máximo 3 minutos, de modo más preferible como máximo 2.5 minutos y en particular como máximo 2 minutos .

Para la elaboración de las formas de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, las diversas sustancias auxiliares sólidas y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se homogeneizan, se procesan por medio de granulación en húmedo, en seco o por fusión para formar granulados y se comprimen para formar tabletas. De manera alternativa, se fabrican mediante tableteado directo de las sustancias auxiliares y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) .

En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica se prepara por medio de granulación en húmedo a partir de un fluido granulante que contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), en particular a partir de un fluido granulante acuoso que contiene al agente farmacológicamente activo y el tensioactivo . Preferiblemente, el fluido granulante resultante después se rocía desde la parte superior o se rocía desde la parte inferior sobre una formulación sólida que contiene por lo menos una sustancia auxiliar para proporcionar gránulos comprimibles, los cuales opcionalmente se pueden mezclar con sustancias auxiliares adicionales antes de comprimirse en tabletas.

Un aspecto adicional de la invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención como se describe en lo anterior para uso en el tratamiento de dolor.

Un aspecto adicional de la invención se relaciona con un método para tratar dolor que comprende la administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, preferiblemente por vía oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención a un sujeto en necesidad del mismo.

Preferiblemente, el dolor se selecciona de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.

EJEMPLOS Ejemplos proféticos Los ejemplos proféticos de las formas de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se proporcionan en la tabla 1 a continuación. Sus composiciones se pretende que sean ejemplares y debe entenderse que los ingredientes, la cantidad de los mismos y el procedimiento para obtener la forma de dosificación pueden variar.

Por ejemplo, los ingredientes de los siguientes ejemplos se pueden dividir en ingredientes intragranulares y extragranulares asi como ingredientes a partir de los cuales se forma una solución granulante con el fin de procesar formas de dosificación por granulación de lecho fluido de acuerdo con el ejemplo inventivo 1; o se pueden procesar por un procedimiento alternativo tal como granulación en seco o compresión directa.

TABLA 1 Ingredientes [mg] PE-1 PE-2 PE-3 PE-4 PE-5 PE-6 Lactosa monohidratada 69.65 69.65 64.00 64.00 59.65 59.65 AvicelMR (PH101 o PH 102) 20.00 20.00 25.00 25.00 30.00 30.00 Croscarmelosa de sodio 3.00 3.00 2.50 2.50 3.00 3.00 Compuesto (l'b) 0.60 0.60 0.30 0.30 0.60 0.60 Polivinilpirrolidona 5.00 5.00 5.50 5.50 5.00 5.00 Cetilestearil sulfato de sodio 1.00 - 2.00 - 1.00 Dioctilsulfosuccinato de sodio - 1.00 2.00 - 1.00 Estearato de magnesio 0.75 0.75 0.70 0.70 0.75 0.75 Ejemplos no proféticos Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no se consideran como limitantes de su alcance .

EJEMPLO 1: Se elaboraron formas de dosificación farmacéutica por granulación en lecho fluido de acuerdo con las siguientes composiciones: TABLA. 2 Ingredientes contenido (dosificación: contenido (dosificación: 40 pg) 600 pg) % en cantidad por % cantidad por peso tableta [mg] (p/p) tableta [mg] Intragranular Lactosa monohidratada 50.21 50.21 49.65 49.65 (200 ) Lactosa monohidratada 20.00 20.00 20.00 20.00 (100 M) AvicefR PH101 10.00 10.00 10.00 10.00 Croscarmelosa de sodio 1.50 1.50 1.50 1.50 Solución granulante Compuesto (l'b) 0.04 0.04 0.6 0.6 Polivinilpirrolidona 5.00 5.00 5.00 5.00 Laurilsulfato de sodio 1.00 1.00 1.00 1.00 Agua purificada - - Extragranular Croscarmelosa de sodio 1.50 1.50 1.50 1.50 Avicel R PH102 10.00 10.00 10.00 10.00 Estearato de magnesio 0.75 0.75 0.75 0.75 AvicelMK PH101 y AvicelMR PH102 son celulosas microcristalinas con diferentes medias de tamaño de partícula (50 y 100 micrómetros) . El agua purificada se utiliza como parte del fluido granulante pero se separa durante el procedimiento de granulación.

PROCEDIMIENTO GENERAL Para el procedimiento de granulación de lecho fluido todos los ingredientes intragranulares [lactosa monohidratada (200 M y 100 M) , AvicelMR PH101, croscarmelosa de sodio] se pesan y se criban a través de una criba de 710 micrómetros en un recipiente Pharmatech de 5 L. El material después se combina durante 10 minutos a 25 rpm utilizando un combinador Pharmatech. La solución granulante se prepara al disolver laurilsulfato de sodio en 600 g de agua purificada. Después se utiliza 400 g de la solución correspondiente para disolver el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula (?') (1, 1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-1, 3,4, 9-tetrahidropirano [3,4-b]indol (trans) ) y el aglutinante (polivinilpirrolidona) para formar una suspensión de medicamento. La suspensión de medicamento se rocía desde la parte superior sobre el material intragranular a una velocidad adecuada utilizando un equipo Diosna minilab para proporcionar gránulos comprimibles. Los gránulos comprimibles después se agregan a los ingredientes extragranulares (croscarmelosa de sodio, AvicelMR PH102, estearato de magnesio) y se mezclan. La compresión en tabletas después se realiza en una máquina de compresión con punzón único Manesty F3 utilizando una herramienta NCCP de 6.00 mm. Las tabletas se recubren por medio de un sistema de recubrimiento basado en alcohol polivinílico OPADRYMR A B.

El contenido determinado del producto de descomposición 6'-fluoro-4-fenil-41 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] para la dosis de 50 pg después de ser almacenado a 25°C y 60% de h.r.asi como después de un almacenamiento a 40°C y 75% de h.r fue < 0.1% después de 6 meses .

EJEMPLO 2: Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la eficacia analgésica y tolerabilidad de dosis únicas del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 pg, 400 pg y 600 pg, en base en el contenido de la base libre; hemicitrato de solución oral del compuesto (I'b) en Macrogol 400) en comparación con el de morfina (60 mg, forma de liberación controlada) en placebo en pacientes con dolor postquirúrgico agudo después de cirugía ortopédica (extirpación de juanete) .

Para este propósito, 258 pacientes de los dos sexos se incluyeron en un ensayo clínico tipo doble ciego controlado por placebo, aleatorizado en grupos paralelos. Los grupos de tratamiento se encuentran bien equilibrados con respecto a datos demográficos y características de valores iniciales con un ligero desequilibrio en el dolor inicial y la raza.

Después de la cirugía, todos los pacientes fueron tratados inicialmente con anestesia postquirúrgica local por medio de un bloqueo poplíteo. Debido a la diferente cinética del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) y de la morfina, los pacientes después fueron tratados con uno de los dos medicamentos o con placebo en tiempos ligeramente diferentes : una hora antes de que se detuviera el bloqueo poplíteo, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente y una parte de los mismos se les dosificó con una dosis única del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 µg, 400 µg o 600 q) o placebo, mientras que otros recibieron morfina o placebo dos horas después de que se había detenido el bloqueo poplíteo.

El criterio de valoración de determinación de eficacia primero fue que la intensidad de dolor absoluto después de un período de 24 horas. Se midió la intensidad de dolor utilizando una escala de clasificación numérica de 11 puntos (NRS) . En cada punto en el tiempo a los pacientes se les instruyó para evaluar su intensidad de dolor en ése momento en relación a una escala de clasificación numérica de 11 puntos. Una calificación de cero representa ausencia de dolor y una calificación de 10 representa el peor dolor posible. Las determinaciones de dolor programadas que no se tomaron para los pacientes se introdujeron con la última observación llevada a cabo (LOCF) . Los valores NRS promediados resultantes durante un período de 24 horas se muestran en la figura 1.

La suma de diferencias de intensidad de dolor con respecto a los diferentes períodos de tiempo se analizaron utilizando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con factores para tratamiento y calificación de intensidad de dolor en el sitio y en un valor inicial (utilizando la calificación NPRS de intensidad de dolor) . Unicamente se incluyeron sujetos con intensidad de dolor de valor inicial no perdido. En la Tabla 3 se presenta un resumen del análisis del período de 2 a 10 horas. Los valores p resultantes se resumen en la Tabla 4.

TABLA 3 n media de SE media de LS SE valor P LS Aplacebo placebo 45 49.13 2.85 compuesto (l'b) 200 pg 52 46.05 2.78 -3.08 3.49 0.3776 compuesto (l'b) 400 pg 47 35.28 2.81 -13.85 3.57 0.0001 compuesto (l'b) 600 pg 55 35.15 2.67 -13.98 3.45 <0.0001 morfina, liberación 49 42.01 2.83 -7.12 3.54 0.0454 controlada, 60 mq de LS : medias de mínimos cuadrados; SE: estadístico .

TABLA 4 valores p (suma de 2-6 h 2-10 h 2-12 h 2-14 h 2-18 h 2-24 h diferencias de intensidad de dolor) compuesto (l'b) 200 pg 0.4514 0.3776 0.3387 0.3427 0.3205 0.2923 compuesto (l'b) 400 pg 0.0009 0.0001 <0.0001 0.0001 0.0005 0.0008 compuesto (l'b) 600 pg 0.0009 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.0001 morfina, liberación 0.4664 0.0454 0.0084 0.0036 0.0014 0.0005 controlada, 60 mg En consecuencia, en el parámetro primario, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre grupos que habían recibido una dosis de 400 g o 600 pg del compuesto (I'b) y los grupos placebo, mientras que no se observó diferencia estadísticamente significativa para los grupos que recibieron una dosis de 200 yg del compuesto (I'b) .

Las Tablas 5 y 6 resumen los eventos adversos que surgieron en el tratamiento (TEAE) experimentados por los cinco grupos del tratamiento.

TABLA 5 TEAE: evento adverso que surge del tratamiento; SAE: evento adverso grave TABLA 6 100% = número total de sujetos en el grupo de tratamiento correspondiente ; ASAT: aspartato aminotransferasa Se vuelve evidente las Tablas 5 y 6 que la totalidad de los cuatro tratamientos activos son bien tolerados bajo estas circunstancias que los eventos adversos que se mostraron con mayor frecuencia concuerdan con lo que se esperaría de los agonistas receptores µ-opioides. Para el grupo de pacientes que habían sido tratados con el compuesto (l'b), la incidencia de eventos adversos aumentó con la dosis y a una dosis de 60 ug, la incidencia de eventos adversos fue comparable con la del grupo del paciente con morfina.

EJEMPLO 3 Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la biodisponibilidad de una formulación en cápsulas rellenada con liquido que contiene el compuesto (I'b) en una fuerza de dosis de 400 \iq en comparación con un hemicitrato de solución oral del compuesto (I'b) (400 µg, 400 ug/ml de solución oral) en una formulación de Macrogol 400 después de administración oral única. Se incluyeron 24 sujetos del género masculino, de la raza blanca, sanos en un ensayo clínico de un solo centro, entrecruzado de tres días, de etiqueta vieja, aleatorizado . Los parámetros farmacocinéticos principales fueron AUC0-t, AUCO-72 h y Cmax.

Los resultados se resumen en las Tablas 7 a 9.

TABLA 7 Parámetro tmax [h] Cmax [pg/ml] AUCo-72h AUCo-i[h pg/ml] farmacocinético [h pg/ml] 400 pg/ml 6.00 120 ± 45.9 (38.3%) 2861 ± 1251 4148 ± 2773 solución oral (2.08; 6.00) (43.7%) (66.8%) 400 \ig 6.00 135 ± 52.5 (38.8%) 3066 ± 1225 4501 ± 2658 tableta (3.50; 10.0) (40.0%) (59.1%) N = 22; La tabla presenta las medias aritméticas desviación estándar (coeficiente de variación) .

TABLA 8 comparación de tabletas/solución Cmax AUCo AUCo-, oral tableta de 400¡gl 108% 108% 110% solución oral de 400 pg/ml (101%-118%) (102%-115%) (103%-118%) TABLA 9 número total de Sujetos con TEAE TEAE sujetos (N) n % e tableta de 400 ig 23* 14 60.9 21 solución oral de 400 pg/ml 24 19 79.2 40 n: número de sujetos con por lo menos un TEAE (evento adverso que surge en el tratamiento); %: relación correspondiente de sujetos que experimentan TEAE; e: números de TEAE; *: 1 abandono debido a un evento adverso no relacionado En consecuencia, la biodisponibilidad relativa de la tableta de 400 iq y la solución oral de 400 µ?/p?? basada en AUC0-72h es de 108% con 90% de Cl dentro del intervalo de 80% a 125% utilizado para determinar bioequivalencia .

La biodisponibilidad relativa de la tableta de 400 ug y la solución oral de 400 µg/ml basada en Cmax también es de 108% con 90% de CI dentro del intervalo de 80% a 125% utilizado para determinar bioequivalencia.

Las administraciones de dosis oral única de 400 µq de compuesto (I'b) son inocuas y bien toleradas independientemente de la formulación galénica. No se presentaron eventos adversos graves.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Forma de dosificación farmacéutica para administración dos veces al día, una vez al día o con menos frecuencia, la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un tensioactivo.

2. Forma de dosificación f rmacéutica como se describe la reivindicación 1, la cual es una tableta.

3. Forma de dosificación farmacéutica como se describe la reivindicación 1 ó 2, la cual contiene además uno o más excipientes farmacéuticos que se seleccionan del grupo que consiste de antiadherentes, aglutinantes, desintegrantes, materiales de relleno, diluyentes, fluidizantes , lubricantes y conservadores .

4. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tensioactivo tiene un valor de HLB de por lo menos 10; y/o el contenido de tensioactivo es de por lo menos 0.001% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica .

5. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual se prepara por medio de granulación en húmedo a partir de un fluido de granulación acuosa que contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y el tensioactivo .

6. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres parciales de ácido graso de polioxietilensorbitan y ésteres de ácido sulfúrico .

7. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmula general (!') (?') en donde R es como se define en la reivindicación 1.

8. Forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) es (Ir, 4r) -61 -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4 ' , 91 -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 11 -pirano [3 , 4 ,b] indol] -4-amina, (Ir, 4r) -61 -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 91 -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano- [3 , 4 , b] indol] -4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.

9. Forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual libera, bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2, después de 30 minutos por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) , contenido originalmente en la forma de dosificación .

10. Forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis desde 10 µ? a 50 \ig o desde 300 µg a 500

11. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: el parámetro farmacocinético tn,ax está dentro del intervalo desde 0.5 a 16 h y/o la relación del parámetro farmacocinético ABC0-t/dosis está dentro del intervalo desde 0.3 a 20 h/m3,- y/o la relación del parámetro farmacocinético Cmax/dosis está dentro del intervalo desde 0.04 a 2.00 m"3.

12. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento de dolor.

13. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 12 , en donde el dolor se selecciona de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.