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MX2012015082A - Derivados heterociclico 1-fenil-sustituidos y sus uso como moduladores del receptor d2 de prostaglandina. - Google Patents

Derivados heterociclico 1-fenil-sustituidos y sus uso como moduladores del receptor d2 de prostaglandina.

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Publication number
MX2012015082A
MX2012015082A MX2012015082A MX2012015082A MX2012015082A MX 2012015082 A MX2012015082 A MX 2012015082A MX 2012015082 A MX2012015082 A MX 2012015082A MX 2012015082 A MX2012015082 A MX 2012015082A MX 2012015082 A MX2012015082 A MX 2012015082A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
chloro
phenyl
dihydro
acid
isoquinoline
Prior art date
Application number
MX2012015082A
Other languages
English (en)
Inventor
Hamed Aissaoui
Christoph Boss
Julien Pothier
Sylvia Richard-Bildstein
Philippe Risch
Romain Siegrist
Heinz Fretz
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of MX2012015082A publication Critical patent/MX2012015082A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados heterociclilo 1-fenil-sustituidos de fórmula (I), (Ver Formula) donde X, Y, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R10 son tal como se describe en la especificación y su uso como moduladores del receptor prostaglandina, más particularmente como moduladores del receptor D2 de prostaglandina, en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos mediados por prostaglandina, con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y con procesos para su preparación.

Description

DERIVADOS HETEROCICLILO 1 -FENIL-SUSTITUIDOS Y SU USO COMO MODULADORES DEL RECEPTOR D, DE PRO STAGLAN DINA ~~~ ~ ~~ ~~ ~~— ~ « ¡' i.
Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados heterociclijlo 1-fenil-sustituidos de fórmula (I) y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina, más particularmente, como moduladores del receptor D2 de prostaglandina ("receptor DP"), en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos mediados por prostaglandina, con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y con procesos para su preparación. En particular, tales derivados pueden ser utilizados I l| por sí solos o en composiciones farmacéuticas para el tratamiento t tanto de enfermedades/ trastornos alérgicos/ inmunes crónicos y agudos tales como asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica. li conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a los alimentos, trastornos sistémicos de células mastocito, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD (por sus siglas en inglés)), enfermedad inflamatoria del intestino y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con el eosinófilo cjue l| comprenden vasculitis de los vasos pequeños tales como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de algunos órganos de los anteriores), síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis del reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofíljcas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celúlitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome DRESS (sarpullido por fármacos con eosinofilija y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófilo y leucocitosis basófilo. » Antecedentes de la Invención En las condiciones alérgicas, como respuesta a, la exposición a alérgenos, las células mastocito son activadas y liberan mediadores tales como la histamina, tromboxano 1 A2 (TxA2), leucotrienos cisteinilo (CysLTs) y prostaglandina I D2 (PGD2). Estos mediadores interactúan con sus receptores respectivos y causan efectos fisiológicos tales como una mayor permeabilidad vascular, edema, prurito, congestión nasal! y pulmonar, bronco-constricción, y secreción de mucus. Una mayor permeabilidad vascular permite por ejemplo, la infiltración |de leucocitos eosinófilo y basófilos hacia el tejido y de esta manera aumenta la respuesta alérgica.
Los tratamientos actuales para las enfermedades alérgicas comprenden agentes que pueden bloquear o interrumpir otra manera tales interacciones, por ejemplo, las anti-histaminas (antagonistas del receptor histamina H1), antagonistas» del li receptor leucotrieno, agonistas del receptor beta-adrenérgico, y corticosteroides. En general, los tratamientos con anti-histaminas y antagonistas leucotrieno son de eficacia limitada, y el uso a largo plazo de los corticosteroides está frecuentemente asociado con efectos secundarios no deseados.
PGD2 es un agonista conocido porque actúa en * dos receptores acoplados a proteína G, el receptor PGD2 receptor DP1 y el recientemente identificado CRTH2 (molécula qu o-atractiva homóloga al receptor expresada en las células 2) receptor (también referido como "receptor DP2").
Il Se considera que los niveles elevados de PGD2 cailisan inflamación, tal como se ha observado en enfermedades alérgicas tales como rinitis alérgica, asma alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y similares. Por lo tanto, el bloqueo de la interacción de PGD2 con sus receptores es considerado como una estrategia útil para el tratamiento de tales enfermedades. i El documento GB 2388540 describe el uso de ramatroban (ácido (3f?)-3-(4-fluorobencen-sulfonamido)-1 ,2,3,4-tetrahidrocarbazol-9-propiónico), como un antagonista del receptor TxA2 (también referido como "receptor TP") con actividad antagonista adicional en CRTH2, para la profilaxis y para el tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica. En T. Ishizuka y colaboradores, Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90, se describen los efectos de ramatroban en la inflamación de1 fase tardía. Más aún, se ha informado la bio-disponibilidad de ramatroban y su capacidad de inhibir la migración de los eosinófilos inducida por prostaglandina D2 in vitro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p.347-352 (2003)). í En los documentos WO 03/097598 y WO 03/097042 se describen análogos de ramatroban con actividad antagonista para CRTH2. Ulven y colaboradores, J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897- 900 describe análogos adicionales de ramatroban.
Los antagonistas de CRTH2 que contienen una fracción de ácido fenoxi-acético han sido descritos por ejemplo en WO 05/105727, WO 06/056752, WO 07/037187 y WO 07/052023.
Descripción de la Invención: 1) La presente invención se refiere a derivados heterociclilo 1 -fenil-sustituido de fórmula (I), donde X representa -NH-, -O- o un enlace; Y representa alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z representa O o S; n representa 0 o 1 ; R1 representa • alquilo de 4 a 6 átomos de carbono; • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroarüoxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, eteroarilsulfanilo sustituido opcionalmente o -NR8R9; • alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; • alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono que está mqno-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; 1 • cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está mono- o di-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono-sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente o mono-sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente; • arilo sustituido opcionalmente; o • un sistema anular parcialmente insaturado de 10 miembros; R representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfonilo o alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono; , t R representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R4 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomosi de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, -CONH2, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfonilo o dimetilamino-sulfonilo; y 1 R6 representa hidrógeno o halógeno; o 1 R5 y R6 en conjunto forman un grupo metilendioxi; R7 representa hidrógeno o metilo; R8 representa hidrógeno o metilo; I' R9 representa arilo sustituido opcionalmente, arilsulfonilo sustituido opcionalmente o heteroarilsulfonilo sustituido opcionalmente; y I R10 representa -C(0)OH, -C(0)NH-CN, -C(0)NH-OH, -C(0)NH-S(0)2CF3 o heteroarilo sustituido opcionalmente; con la condición de que R es diferente de arilo sustituido l| opcionalmente si X representa -NH- o un enlace; ¡ y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la modalidad li l¡ 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono I, asimétricos. A menos que se indique de otra manera, puede haber i' sustituyentes en un doble enlace en las configuraciones (Z)- o (E)-. Los compuestos de fórmula (I) pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferiblemente li como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas mediante mecanismos conocidos por las personas expertos en la técnica. i Los siguientes párrafos proporcionan definiciones para las diversas fracciones químicas de los compuestos de acuerdo ¡con la invención y están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme a través de la especificación y de las reivindicaciones a II menos que otra definición expresamente presentada proporcione una definición más amplia o más restrictiva.
I: En esta solicitud de patente, los enlaces unidos de manéra variable pueden ser utilizados para sustituyentes o para los grupos. En tal caso, se quiere indicar que el sustituyente o¡ el grupo está unido a cualquier átomo de carbono del sistema anudar donde está dibujado en enlace unido de manera variable, siempre que tal átomo de carbono no está sustituido específicamente. Por ejemplo, la fórmula (I) comprende las siguientes tres fórmulas: (1-1) (I-3) (I-2) Para evitar cualquier duda, los compuestos de fórmula I donde n representa 0 son representados por la fórmula l|S0; y compuestos de fórmula I donde n representa 1 son representados por la fórmula ITET: liso I El término "alquilo", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. El término "(Cx- Cy)alquilo" (x e y siendo cada uno un entero), se refiere aj un grupo tal como se ha definido anteriormente que contiene desde x hasta y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y rere-butilo. Los ejemplos representativos de grupos alquilo de 4 a 6 átomos de carbono incluyen n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 2-metil-but-1 -ilo, 3-metil-but-i -ilo, 2- metil-but-2-ílo, 3-metil-but-2-ilo, 2,2-dimetil-prop-1 -ilo y los hexilos isoméricos. El grupo alquilo puede no estar sustituido o sustituido según se indique específicamente.
En el caso de "R representa "alquilo de 4 a 6 átomos de carbono" mono-sustituido, el término alquilo de 4 a 6 átomos de carbono significa grupos alquilo de 4 a 6 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, rere-butilo, pent-1-ilo, perit-2-ilo, pent-3-ilo, 2-metil-but-1 -ilo, 3-metil-but-1 -ilo, 2-metil-but-2-ilo, 3- metil-but-2-ilo, 2,2-dimetil-prop-1 -ilo y los hexilos isoméricos.
Son preferidos n-butilo, iso-butilo, rere-butilo, pent-1-ilo, 2-metil-but-1-ilo, 3-metil-but-1 -ilo y 2,2-dimetil-prop-1 -ilo, son rjnás preferidos n-butilo, /so-butilo, ferc-butilo y 2,2-dimetil-prop-1 -ilo y los más preferidos son n-butilo, /so-butilo y 2,2-dimetil-prop-1 -ilo.
I| En el caso de "R1" representa alquilo de 1 a 4 átomos1 de carbono mono-sustituido el término "alquilo de 1 a 4 átomos¡ de carbono" significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, s c- butilo y rere-butilo. Se prefieren metilo, etilo y n-propiló; se prefieren aún más metilo y etilo. Los grupos alquilo de 1¡ a 4 átomos de carbono están mono-sustituidos coii cicloalq u i lo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilsulfanilo sustituido opcionalmente o -NR8R9 (y especialmente con arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente).
En el caso de "R1" representa "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está mono- o di-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ¡tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos i son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, séc-butilo y rere-butilo. Los preferidos son metilo, etilo e isopropilq y el más preferido es metilo.
En el caso de "R2" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" el término significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de ?? il tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y rere-butilo. Preferido es metilo. ¡ En el caso de "R5" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" el término significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butiloj /sobutilo, sec-butilo y ferc-butilo. Preferidos son metilo e /'so-propilo; el más preferido es metilo.
En el caso de "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un sustituyente de un grupo arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un I ariloxi, un heteroariloxi, un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, * un heteroarilsulfanilo, un arilsulfonilo o un heteroarilsulfonilo', el l término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n- i propilo, /'so-propilo, r/-butilo, /so-butilo, sec-butilo y rere-butilo. Preferidos son metilo y etilo; el más preferido es metilo.
El término "alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono" como se i: utiliza en Y se refiere a una cadena de carbono que contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono, cadena que está unida al átomo de oxígeno y a R10 tal como se ilustra en fórmula i (I). Los dos residuos respectivos pueden estar unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono diferentes del g alcandiilo. Los ejemplos preferidos de los grupos alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono son metandiilo, etan-1 , 1 -dülo, etan-1 ,2-jdiilo, propan-1 ,3-dülo y butan-1 ,4-dülo. Son más preferidos metandiilo y li i| etan-1 , 1 -dülo. El más preferido es metandiilo.
El término "alquenilo", usado por sí solo o en combinaición, li se refiere un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que li contiene dos a cuatro átomos de carbono. El término "(Cx-Cv)alquenilo" (x e y siendo cada uno un entero), se refiere a un grupo alquenilo tal como se ha definido anteriormente que li contiene desde x hasta y átomos de carbono. Por ejemplo un l! grupo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono contiene desde1 dos hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono incluyen etenilo, ll ll propenilo, 2-metil-propenilo y butenilo. Se prefiere eteniloi El li grupo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente. ll El término "alquinilo", usado por sí solo o en combinación, li se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene desde dos hasta cuatro átomos de carbono. El término i, "(Cx-Cy)alquinilo" (x e y siendo cada uno un entero), se refietje a i un grupo alquinilo tal como se ha definido anteriormente ue i, contiene desde x hasta y átomos de carbono. Por ejemplo un ¡I grupo alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono contiene desde dos I; hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Se prefiere etinilo. El grupo alquinilo de 2 á 4 átomos de carbono está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente.
El término "alcoxi", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- donde el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. El término "(Cx-Cy)alcoxi" (x e y siendo cada uno un entero) se refiere a un grupo alcoxi tal como se ha definido anteriormente que contiene desde x hasta y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /'so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. i En el caso de "R1" representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos d'e tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /'so-butoxi, sec-butoxi y térc-butoxi. Se prefieren metoxi y /'so-butoxi. El más preferido es metoxi.
En el caso de "R " representa "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está mono-sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, p-propoxi, /'so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y rerc-butoxi. Se prefieren metoxi y etoxi. El más preferido es etoxi.
Il En el caso de "R2" representa "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, /7-propoxi, /so-propoxi, n-biiitoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y rerc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de "R representa "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, p-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y rerc-butoxi. Se prefiere metoxi. 1 I En el caso de "R4" representa "alcoxi de 1 a 4 átomos de I carbono" el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /'so-propoxi, r/-butox¡, /'so-butoxi, sec-butoxi y íerc-butoxi. Se prefiere metoxi. 1 En el caso de "R representa "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" el término significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de II tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /'so-propoxi, r/-butoxi, I, /'so-butoxi, sec-butoxi y rerc-butoxi. Se prefiere metoxi.
En el caso de "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" esi un I, sustituyente en un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, heteroarilsulfanilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo, el término "alcoxi de lí a 4 átomos de carbono" significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /'so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Se prefiere metoxi.
El término "arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono" se ref I'iere a un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono tal como ha definido anteriormente donde un átomo de hidrógeno ha sido li reemplazado con un grupo arilo tal como se define más adelante.
I; Los ejemplos de grupos arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbonoíson i aril-metoxi, 1-aril-etoxi y 2-aril-etoxi. Se prefiere aril-metoxi. ¡ El término "heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono" se refiere a un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo heteroarilo tal como se define más adelante. Los ejemplos de grupos heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono son heteroaril-metoxi, 1 -heteroaril-etoxi y 2-heteroaril-etoxi. Se prefiere heteroaril-metoxi.
El término "alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono", ll usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo a f qu ? I - i¡ S(0)2- donde el grupo alquilo es tal como se ha definido i, anteriormente, que está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre. El término "(Cx-Cy)alquilsulfonilo" (x e y siendo cada uno un entero) se refiere a un grupo alquiisulfonilo tal como se ha definido anteriormente que contiene desde x hasta y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos li de carbono contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono.
Los ejemplos representativos de grupos alquiisulfonilo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, /so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, /'so-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En el caso de "R2" representa "alquiisulfonilo de 1 ¡a 4 átomos de carbono" el término significa grupos alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriorme rnte.
Los ejemplos de tales grupos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, /'so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, ¡so-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y íerc-butilsulfonilo. Se prefieren metilsulfonilo y etilsulfonilo; el más preferido es metilsulfonilo.1 En el caso de "R4" representa "alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono" el término significa grupos alquiisulfonilo! de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente.
Los ejemplos de tales grupos son metilsulfonilo, etilsulfonilo,' n-propilsulfonilo, /'so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y ferc-butilsulfonilo. Se prefieren metilsulfonilo y etilsulfonilo; el más preferido es etilsulfonilo.
En el caso de "R representa "alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono" el término significa grupos alquiisulfonilo "de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente.
Los ejemplos de tales grupos son metiisulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, /'so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, ¡ ¡so-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y ferc-butilsulfonilo. Se prefieren metiisulfonilo y etilsulfonilo; el más preferido es etilsulfonilo.! En el caso de "alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un sustituyente en un grupo arilo, en un grupo heteroariló, en un grupo heterociclilo, en un grupo ariloxi, en un grupo ¡ eteroariloxi, en un grupo arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, en un grupo heteroariialcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, en un grupo heteroarilsulfanilo, en un grupo arilsulfonilo o en un grupo heteroarilsulfonilo, el término "alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son metiisulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo , iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, /so-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y ferc-butilsulfonilo. Se prefiere metiisulfonilo. 1 El término "alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupos alquil- S(0)2- donde el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente, que está unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno. El término "(Cx-Cy)alquilsulfonilamino" (x é y siendo cada uno un entero) se refiere a un grupo í alquilsulfonilamino tal como se ha definido anteriormente que contiene desde x hasta y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos i, representativos de grupos alquilsulfonilamino incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, /sopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, i so- bu ti Isulfon ¡lamino, sec-butilsulfonilamino y ferc-butilsulfonilamino. Se prefiere metilsulfonilamino. i El término "cicloalquilo", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono. El término "(Cx-Cy)cicloalquilo" (x e y siendo cada uno un entero), se refiere a un grupo cicloalcjuilo tal como se ha definido anteriormente que contiene desde x hasta y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo cicloalquilo de 3 a 6 i átomos de carbono contiene desde tres hasta seis átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo que contiene cinco o seis átomos de carbono puede de manera opcional estar anillado e un anillo de benceno. Los ejemplos de grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo. El grupo cicloalquilo puede i no estar sustituido o sustituido según se indique específicamente.
? « En el caso de "R representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" significa grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, indaníilo, i ciclohexilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo. Se prefieren ciclopropilo, indanilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo; el más preferido es indanilo (especialmente indan-2-il). En otra modalidad se prefieren ciclopentilo y ciclohexilo.
En el caso de "R1" representa "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" el término significa grupos cicloalquilo de 3¡ a 6 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente.1 Los I ejemplos de tales grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo^ Se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; el más preferido es ciclopropilo. Los grupos cicloalquilo de 3" a 6 átomos de carbono están mono- o di-sustituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono-sustituido con alcoxi de 1 a 4 i átomos de carbono, mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente o mono-sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente (y preferiblemente mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente). j El término "(Cx-Cy)fluoroalquilo" (x e y siendo cada uno un entero) se refiere a un grupo tal como se ha definido anteriormente que contiene desde x hasta y átomos de carbono en donde uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono en donde uno hasta nueve átomos de hidrógeno ha sido reemplazado con flúor.
En el caso de "R2" representa "fluoroalquilo de 1 a 4 á omos de carbono" el término significa un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente! Los ejemplos de tales grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo.
En el caso de "R5" representa "fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono" el término significa un grupo fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente." Los ejemplos de tales grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo.
En el caso de "fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un sustituyente en un grupo arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi, un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un heteroarilsulfanilo, un arilsulfonilo o un heteroarilsulfonilo el término "fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa li grupos fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. \ El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
I En el caso de "R representa "halógeno" el término significa preferiblemente flúor, cloro y bromo y más preferiblemente flúor-.
En el caso de "R3" representa "halógeno" el término significa preferiblemente flúor y cloro y más preferiblemente flúor.
En el caso de "R4" representa "halógeno" el término significa preferiblemente flúor, cloro y bromo y más preferiblemente flúor.
En el caso de "R5" representa "halógeno" el término significa preferiblemente flúor, cloro y bromo y más preferiblemente flúor y cloro.
En el caso de "R6" representa "halógeno" el término significa preferiblemente flúor, cloro y bromo y más preferiblemente flúor.
En el caso de "halógeno" es un sustituyente en un grupo arilo, un heteroarilo, un heterociclilo, un ariloxi, un heteroariloxi, un arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, un heteroari Isulfan ¡lo , un ari Isu Ifonilo o un heteroarilsulfonilo, el término significa flúor, cloro, bromo 0 yodo. Los ejemplos preferidos son flúor y cloro; el más preferido es cloro. í El término "arilo", usado por si sólo o en cualquier combinación, significa un grupo fenilo o naftilo. Se prefiere' un grupo fenilo. Un grupo "arilo sustituido opcionalmente" significa un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente que no está sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso de R1 representa "arilo sustituido opcionalmeníte" el término significa los grupos mencionados anteriormente (preferiblemente fenilo), grupos que de manera independiente no están sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos o mono-sustituido y más preferiblemente mono-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno y alcoxi II de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos arilo ¡ sustituidos opcionalmente son fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo y 4-metoxi-fenilo.
En el caso de R representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente" el término "arilo sustituido opcionalmente" I significa los grupos mencionados anteriormente (preferiblemente fenilo), grupos que de manera independiente no están sustituidos, i| mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos, mono-o di-sustituidos y más preferiblemente no sustituidos o mono- l| I, sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionadosi de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de li carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, fenilo y 5-metil-tetrazol-1 --¡lo.
Preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo y 5-metil-tetrazol-1 -ilo. Más preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo i de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De manera adicional el término "arilo sustituido opcionalmente" puede representar 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo. Los ejemplos de tales grupos arilo sustituidos opcionalmente son fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2.3- dicloro-fenilo, 2 ,6-dicloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-metilsulfonil-fenilo, bifenil-4-ilo, 4-(5-metil-tetrazol-1 -il)-fenilo y 2,3-dihi!dro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo (y especialmente fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fen¡lo, 3-cloro-fenilo, 4-clóro-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo y 3-trifluorometil-fenilo). Además, los ejemplos de tales grupos arilo t sustituidos opcionalmente son naftilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2-bromo-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fen|ilo, 2-cloro-5-fluoro-fenilo, 5-cloro -2-fluoro-fenilo, 2,3-dimetil-fenilo, i, 2.4- dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2,4,6-trimetil-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,6-dimetoxi-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-ciano-fenilo (y especialmente 2,3-difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro- fenilo, 2,3-dimetil-fenilo y 2,4-dimetil-fenilo). En una modalidad preferida, en el caso de X representa -NH-, el término "arilo sustituido opcionalmente" preferiblemente significa un grupo li I fenilo que no está sustituido o mono-sustituido, donde el sustituyente es seleccionado de entre halógeno o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente de entre flúor, cloro o metoxi). 1 En otra modalidad preferida, en el caso de X representa -O-, el término "arilo sustituido opcionalmente" significa preferiblemente un grupo fenilo que no está sustituido, mono-, di- o tri-sustituidos t (preferiblemente no sustituidos, mono- o di-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano (y preferiblemente de entre flúor, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo). En aún otra modalidad preferida, en el caso de X representa un enlace, el término "arilo sustituido opcionalmente" significa un grupo fenilo o naftilo (preferiblemente fenilo), grupos que de manera independiente no están sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos, mono- o di-sustituidos y más preferiblemente ! no sustituidos o mono-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo ue consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomosjde carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo y» 5- metil-tetrazol-1-ilo (y preferiblemente de éntre flúor, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo). i En el caso de R1 representa "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente" el término "arilo sustituido opcionalménte" significa los grupos mencionados anteriormente (preferiblemente fenilo), grupos que de manera independiente no están sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos o mono-sustituidos y más preferiblemente mono-sustituidos), dónde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquiló de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos arilo sustituidos opcionalmente son! 2-fluoro-fenilo y 2-metil-fenilo.
En el caso de R1 representa "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente" el término "arilo sustituido opcionalmente" significa los grupos mencionados anteriormente (preferiblemente fenilo), grupos que de manera independiente no están sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos l o mono-sustituido y más preferiblemente no sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilo dé 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo de un tal grupo arilo sustituido opcionalmente es fenilo.
En el caso de R1 representa "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de ? carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido I opcionalmente" el término "arilo sustituido opcionalmente" significa los grupos mencionados anteriormente (preferiblemente fenilo), grupos que de manera independiente no están sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos, mbno-o di-sustituidos y más preferiblemente no sustituidos o móno-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados' de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos arilo sustituidos opcionalmente son fenilo,! 2-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo y 2-trifluorométil-fenilo. Además los ejemplos de tales grupos arilo sustituidos opcionalmente son 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-metil-fenilo, I 4-metil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo y 4-trifluorometil-fenilo.
En el caso de R4 representa "arilo sustituido opcionalmente" l| el término significa los grupos mencionados anteriormente (preferiblemente fenilo), grupos que de manera independiente no i están sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos o mono-sustituido y más preferiblemente mono-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de I' manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera ¡I independiente desde el grupo que consiste en halógeno* Un ejemplo de un tal grupo arilo sustituido opcionalmente es 4-fluoro-fenilo.
En el caso de R° representa "arilo sustituido opcionalmente" i el término significa los grupos mencionados anteriormiente ¡i (preferiblemente fenilo), grupos que de manera independiente no t están sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no i, sustituidos o mono-sustituido y más preferiblemente mpno-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados! de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera í: independiente desde el grupo que consiste en halógeno. Un il ejemplo de un tal grupo arilo sustituido opcionalmente es 4- I. fluoro-fenilo.
Ii En el caso de R9 representa "arilo sustituido opcionalmente" el término significa los grupos mencionados anteriormente (preferiblemente fenilo), grupos que de manera independiente no están sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos o mono-sustituido y más preferiblemente1 no sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo de un tal grupo arilo sustituido opcionalmente es fenilo.
El término " a r i I o x i " , usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo aril-O- donde el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente. Un grupo "ariloxi sustituido opcionalmente" significa un grupo ariloxi tal como se ha definido anteriormente que no está sustituido o sustituido según se defina explícitamente. ¡, En el caso de R1 representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con ariloxi sustituido opcionalmente" el término "ariloxi sustituido opcionalmente" significa los grupos mencionados anteriormente (preferiblemente fenoxi), grupos que de manera independiente no están sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos o mono-sustituido y más preferiblemente mono-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y feniío.
Preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente de entre halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos ariloxi sustituidos opcionalmente son fenoxi, 2-fluoro-fenoxi, 3-fluoro-fenoxi, 4-fluoro-fenoxi, 2-cloro-fenoxi, 3-cloro-fenoxi, 4-cloro-fenoxi , 2-metil-fenoxi, 3-metil-fenoxi, 4-metil-fenoxi y bifenil-2-ilo. Además los ejemplos de tales grupos ariloxi sustituidos opcionalmente son 2,4-dimetil-fenoxi, 2-metoxi-fenoxi y 4-metoxi-fenoxi.
El término "arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente", usado por si solo o en combinación, se refiere a un grupo arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono tal como se¡ ha definido anteriormente donde el grupo arilo no está sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso de R1 representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente" el término "arilalcoxi de 1 a átomos de carbono sustituido opcionalmente" significa grupos mencionados anteriormente, donde el término "arilo" significa un grupo fenilo o un grupo naftilo (preferiblemente un grupo fenilo). Los grupos arilo están de manera independiente no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos o mono-sustituidos), donde los sustituyentes son ¡ ¡I i| l seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, I' i' alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos arilo son fenilo, 2-cloro- I. !¦ fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo y 4-metoxi-fenilo.
El término "arilsulfonilo", usado por sí solo o ¡ en combinación, se refiere a un grupo aril-S(0)2- donde el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente, el que está urdido al resto de la molécula a través del átomo de azufre. Un grupo "arilsulfonilo sustituido opcionalmente" significa un grupo arilsulfonilo tal como se ha definido anteriormente que no sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso de R9 representa "arilsulfonilo sustituido opcionalmente" el término significa los grupos mencionados anteriormente (preferiblemente fenilsulfonilo), grupos que de manera independiente no están sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos, mono- o di-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados ¡de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos pe carbono y fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carborío.
Preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno (especialmente flúor). Los ejemplos de tales grupos arilsulfonilo sustituidos opcionalmente son fenilsulfonilo, 2-fluoro- li I, fenilsulfonilo, 3-fluoro-fenilsulfonilo y 3,4-difluoro-fenilsulfonilo.
El término "heteroarilo", usado por sí solo o en combinación, significa un anillo aromático mono-cíclico o bi-cíclico de 5- a 10-miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (preferiblemente 1, 2 o 3 heteroátomos, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroariloi son li furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, I, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, p i razo I i lo , triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, i n d o I i I o , isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, ¡ndazqlilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazo¡lilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2.1 ,3]oxadiazo¡lilo, benzo[2.1 ,3] tiadiazolilo, benzo[1 ,2,3]tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo.
Son ejemplos adicionales tetrazolilo, pirrolo[2,3-£]piridinilo, pirro lo[2, 3- cjpiridinilo, pirro lo[3,2-¿»]piridinilo, pirrolo[3,2-cjpiridinilo, 5H-pirrolo[2,3-?]piraz¡nilo y imidazo[4,5-í)]piridinilo.
Los ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son l¡ isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-iló e isoxazol-5-ilo) oxadiazolilo (de manera destacable [1 ,2,4]oxadiazol-3-¡lo y [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo), tiazolilo < (de manera destacable tiazol-2-??, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-2-ilo y imidazol-4-ilo), pirazolilo (de manera destacable pirazol-1 -ilo y pirazol-3-ilo), triazolilo (de manera destacable [1 ,2,3]triazol-1 -No, [1 ,2,3]triazol- 2- ¡lo y [1 ,2,3]tr¡azol-4-ilo), tetrazolilo (de manera destacable tetrazol-5-ilo), piridilo (de manera destacable piridin-2-??, piridin- 3- i I o y piridin-4-ilo), pirimidilo (de manera destacable pirimidín-4-ilo y pirimidin-5-ilo), pirazinilo (de manera destacable pirazin-2-ilo), indolilo (de manera destacable indol-1-ilo, indol-2-ilo y indol- 3-ilo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), benzotiofenilo (de manera destacable benzotiofen-3-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-1 -ilo indazol-2-ilo e indazol-3-ilo), benzimidazolilo (de manera destacable bencimidazol-1 -ilo y bencimidazol-2-ilo), benzoxazolilo (de manera destacable benzoxazol-2-ilo) benzisoxazolilo (de manera destacable bencisoxazol-3-ilo), benzotiazolilo (de manera destacable benzotiazol-2-ilo), pirrolo[2,3-/t>]piridinilo (de manera destacable pirrolo[2,3-£>]piridin-1 -ilo), pirrolo[2,3-c]piridinilo (de manera destacable pirrolo[2,3-c]piridin-1 -ilo), pirrolo[3,2-jb]p¡ridin¡lo (de manera destacable pirrolo[3,2-6]piridin-1 -ilj ), pirrolo[3,2-c]piridinilo (de manera destacable pirrolo[3,2-c]pirid'in- 1-ilo), 5H-pirrolo[2,3-/b]pirazinilo (de manera destacable 5H-pirrolo[2,3 ]pirazin-5-ilo), imidazo[4,5-í)]piridinilo (de manera destacable imidazo[4,5 ]piridin-6-ilo) y quinolinilo (de manera destacable quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo). Otros ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-4-ilo), oxadiazolilo (de manera destacable [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo), tiazolilo (de manera destacable tiazol-4-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-2-?? e imidazol-4-ilo), pirazolilo (de manera destacable pirazol ¡lo), triazolilo (de manera destacable ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triázol- 2- ilo y [1 ,2,3]triazol-4-ilo), piridilo (de manera destacable pirjdin- i 3- ilo), pirimidilo (de manera destacable pirimidin-5-ilo), indplilo (de manera destacable indol-1-ilo, indol-2-ilo y indol-3-ilo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ílo), benzotiofenilo (de manera destacable benzotiofen-3-jlo), indazolilo (de manera destacable indazol-2-ilo) , benzimidazolilo (de manera destacable bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-i¡lo), benzisoxazolilo (de manera destacable be ncisoxazol -3-ilo), benzotiazolilo (de manera destacable benzotiazol-2-ilo) y quinolinilo (de manera destacable quinolin-6-ilo y quinolin-7-iío).
Un grupo "heteroarilo sustituido opcionalmente" significa un grupo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente que no está sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso de R1 representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente" el término "heteroarilo" significa los grupos mencionados anteriormente. Los ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-?? y isoxazol-5-¡lo) , tiazolilo (de manera destacable tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo), imidazolilb (de manera destacable ¡midazol-2-ilo e imidazol-4-ilo), pirazolilo (de manera destacable pirazol-1 -ilo y pirazol-3-ilo), triazolilo (de manera destacable [1 ,2,31triazol-4-ilo), piridilo (de manera 1 destacable piridin-2-ilo y pirid in-3-ilo) , pirimidilo (de manera destacable pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-???), pirazinilo (de manera destacable pirazin-2-ilo), indolilo (de manera destacable i n dio I - 1 - i; ilo, indol-2-ilo y indol-3-ilo) , benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), benzotiofenilo (de manera destacable benzotiofen-3-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-1 -ilo, indazol-2-ilo y indazol-3-ilo), benzimidazoMIo (de manera destacable benzimidazol-1 -ilo y benzimidazol-2-ilo), benzoxazplilo (de manera destacable benzoxazol-2-ilo) , benzisoxazolilo (de manera destacable benzisoxazol-3-ilo) , benzotiazolilo (de manera destacable benzotiazol-2-ilo) , pirrolo[2,3-¿>]piridinilo (de manera destacable pirrolo[2,3-í>]pirid¡n-1 -ilo), pirrolo[2,3-c]piridinilo (de manera destacable pirrolo[2,3-c]piridin-1 -ilo), pirrolo[3,2-6]piridinilo (de manera destacable pirrolo[3,2-£>]piridin-1 -¡¡lo), pirrolo[3,2-c]piridinilo (de manera destacable pirrolo[3,2-c]piridin- 1 -ilo), 5H-pirrolo[2,3-í)]pirazinilo (de manera destacable 5H-pirrolo[2,3-D]pirazin-5-ilo) y quinolinilo (de manera destácatele quinolin-6-ilo y quinolin-7-ilo). Más ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son tiazolilo (de manera destacable tiazo -4-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-2-ilo y imidazpl- 4-ilo), triazolilo (de manera destacable [1 ,2,3]triazol -ilo), indolilo (de manera destacable indol-1-??, indol-2-ilo y indol-3- ¡lo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), benzotiofenilo (de manera destacable benzotiofen-3-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-2-ilo), benzimidazolilo (de manera destacable benzimidazol-1 -¡lo y benzimidazol-2 ilo), benzisoxazolilo (de manera destacable benz¡soxazol-3rilo), benzotiazolilo (de manera destacable benzotiazol-2-ilo) y quinolinilo (de manera destacable quinolin-6-ilo y qu¡nol¡n-7^ilo).
Son más preferidos imidazolilo (de manera destacable imidazol-4-ilo), indolilo (de manera destacable indol-3-ilo) , benzofuranilo; (de manera destacable benzofuran-3-ilo), benzisoxazolilo (de macera destacable benzisoxazol-3-ilo) y quinolinilo (de manera destacable quinolin-6-ilo). En el caso en que X representa -O-, los ejemplos preferidos son isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo y isoxazol-5-ilo) , tiazolilo (de manera destacable tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-4-ilo), pirazolilo (de maniera destacable pirazol-1 -ilo y pirazol-3-ilo), piridilo (de manera destacable piridin-3-ilo), pirimidilo (de manera destacable pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo), pirazinilo (de manera destacable pirazin-2-ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-1 -ilo y indazol-3-ilo), benzimidazolilo (de manera destacable benzimidazol-1 -ilo), benzoxazolilo (de manera destacable benzoxazol-2-ilo) y benzisoxazolilo (de manera destacable benzisoxazol-3-ilo). En el caso de X representa un enlacé, los ejemplos preferidos son tiazolilo (de manera destacable tiazol-4-ilo), imidazolilo (de manera destacable imidazol-2-ilo y imidazol- 4-ilo), triazolilo (de manera destacable [1 ,2,3]triazol-4!-ilo), piridilo (de manera destacable piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), indolilo (de manera destacable indol-1 -ilo, indol-2-ilo y indol-3¾Hlo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), benzotiofenilo (de manera destacable benzotiofen-3^ilo), indazolilo (de manera destacable indazol-1 -ilo y indazol-2i¡lo), benzimidazolilo (de manera destacable benzimidazol-1 -ilo y benzimidazol-2-ilo), benzisoxazolilo (de manera destacable benzisoxazol-3-iio), benzotiazolilo (de manera destacable benzotiazol-2-ilo), pirrolo[2,3-¿>]piridinilo (de manera destacable pirrolo[2,3- 7]piridin-1-ilo), pirrolo[2,3-c]piridinilo (de manera destacable pirrolo[2,3-c]piridin-1 -ilo), pirrolo[3,2-6]piridinilo '(de manera destacable pirrolo[3,2-6]piridin-1 -ilo), pirrolo[3,2-c] p i r id i n i I o (de manera destacable pirrolo[3,2-c]piridin-1 -ilo), 5H-pirrolo[2,3-/?]pirazinilo (de manera destacable 5H-pirrolo[2,3-5]pirazin-5-ilo) y quinolinilo (de manera destacable quinolin-6rilo y quinolin-7-ilo); Se prefiere aún más, En el caso de X representa un enlace, imidazolilo (de manera destacable imidazol-4-il!o), indolilo (de manera destacable indol-1 -ilo y indol-3-ilo), benzofuranilo (de manera destacable benzofuran-3-ilo), indazolilo i (de manera destacable indazol-1 -ilo) , benzisoxazolilo (de manera destacable benzisoxazol-3-ilo) y pirrolo[2,3-£>]piridinilo (de manera destacable pirrolo[2,3-£>]piridin-1 -ilo). Los grupos heteroarilo están de manera independiente no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos, mono- p disustituidos y más preferiblemente no sustituidos o rríono-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano y fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o mono- o di-sustituido con metilo. Preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o mono- o di-sustituido con metilo. Más preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo sustituidos opcionalmente son 2-metil-tiazol-4-ilo, 1 -fenil-imidazol-2-ilo, 3-(2,3-dimetil-fenilo)-imidazol-4-ilo (preferido), 3-fe n i l-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, indol- 1 -ilo, 5-metoxi-indol-2-ilo, indol-3-ilo, 5-fluoro-indol-3-ilo, 5-cloro- ¡ndol-3-ilo, 1 -metil-indol-3-ilo (preferido), 2-metil-indol-3-iilo (preferido), 1 -etil-2-metil-indol-3-ilo, 5-metoxi-indol-3-ilo (preferido), 6-metox¡-benzofuran-3-ilo, benzotiofen-3-ilo, 5-cloro-benzotiofen-3-ilo, indazol-2-ilo, benzimidazol-1 -ilo, benzimidazól- 2-ilo, benzisoxazol-3-ilo, 5-metil-benzisoxazol-3-ilo, 5-metoxi- benzisoxazol-3-ilo (preferido), benzotiazol-2-ilo, quinolin-6-ilo y quinolin-7-ilo. Son ejemplos adicionales 4-metil-isoxazol-3-ii;o, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-5-ilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, 4-metil-pirazol-1 -ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1 -ilo, 2-metil-pirazol-3-ilo, 2,5-dimetil-pirazol-3-ilo, 2 etil- 5- metil-pirazol-3-ilo, 1.5-dimetil-pirazol-3-ilo, 3-metil-imidazol-4-ilo, 2,6-dimetil-piridin-3-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2 - i I o , 3-metil-indol-1 -ilo, 6-metil-indol-1 -ilo, 6-metoxi-indol-1¡-ilo, 4,6-dimetoxi-indol-1 -ilo, 6-cloro-indol-1 - ilo, 2-trifluorometil-indol-1 -ilo , indazol-1 -ilo, 4-fluoro-indazol-1 -ilo, 5-fluoro-indazol-1 -ilo, 6-fluoro-indazol-1 -ilo, 7-fluoro-indazol-1 -ilo, 4-fluoro-3-metil-indazol-1 -ilo, 6-fluoro-3-metil-indazol-1 -ilo, 7-fluoro-3-métil-indazol-1 -ilo, 4-cloro-indazol-1 -ilo, 5-cloro-indazol-1 -ilo, 6-eloro-indazol-1 - ilo, 7-cloro -indazol-1 - ilo, 4-cloro-3-metil-indazol-1-jilo, 6- cloro-3-metil-indazol-1 - ilo, 3-metil-indazol-1-ilo, 1-metil-indazol- 3-ilo, 3-cloro-indazol-1 -ilo, benzoxazol-2-ilo, 3-cloro-5H-pirrolo[2,3-t>]pirazin-5-ilo, y 6-metoxi-pirrolo[2,3-6]piridin-1 -ilo.
En el caso de R representa "cicloalquilo de 3 a 6 átomosjde carbono que está mono-sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente" el término "heteroarilo" significa los grupos mencionados anteriormente. Se prefieren grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5- o 6- miembros que contienen 1, 2 o! 3 heteroátomos (preferiblemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los ejemplos de tales grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5} o 6-miembros son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Un ejemplo preferido de un tal grupo heteroarilo es tiazolilo (de manera destacable tiazol-5-ilo). Los grupos heteroarilo están de manera i independiente no sustituidos, mono-, di- o tri-sustitúidos (preferiblemente no sustituidos, mono- o di-sustituidos y más preferiblemente di-sustituidos), donde los sustituyentes ¡ son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo. Más preferiblemente los sustituyentes son seleccionados de entre alquilo de 1 ¡a 4 átomos de carbono. Un ejemplo de un tal grupo heteroarilo sustituido opcionalmente es 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo. ¡ En el caso de R4 representa "heteroarilo sustituido opcionalmente" el término "heteroarilo" significa los gru!pos mencionados anteriormente. Se prefieren grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5- o 6- miembros que contienen 1, 2 o 3 I, heteroátomos (preferiblemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los ejemplos de tales grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5- ó 6-miembros son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Un ejemplo preferido de un tal grupo heteroarilo es pirimidilo (de manera destacable pirimidin-5-ilo). Los grupos heteroarilo están de manera independiente no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos, mono- o di-sustituidos y más preferiblemente no sustituidos), donde los sustituyentes ¡ son seleccionados de manera independiente desde el grupo 1 que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y aícoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente ¡ los sustituyentes son seleccionados de entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo de un tal grupo heteroarilo sustituido opcionalmente es pirimidin-5-ilo.
En el caso de Rs representa "heteroarilo sustituido opcionalmente" el término "heteroarilo" significa los grupos mencionados anteriormente. Se prefieren grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5- o 6- miembros que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos (preferiblemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
I Los ejemplos de tales grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5- o 6- i miembros son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Los ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son oxadiazolilo (de manera destacable [1 ,2,4]oxadiazol-3-il), triazolilo (de manera destacable [1 ,2,3]triazol-1 -ilo y [1 ,2 ,3]triazol-2-ilo) y pirimidilo (de i manera destacable pirimidin-5-ilo). Los grupos heteroarilo están de manera independiente no sustituidos, mono-, di- ó tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos o mono-sustituidos y más preferiblemente no sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo! que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y mercapto (preferido). Los ejemplos de tales grupo heteroarilo sustituido opcionalmente sor 5-mercapto-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo (tautómeros de 5-tioxo†4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il), [1 ,2,3]triazol-1 -i lo (preferido), [1 ,2,3]triazol-2-ilo (preferido) y pirimidin-5-ilo.
En el caso de R10 representa "heteroarilo sustituido opcionalmente" el término "heteroarilo" significa los grupos mencionados anteriormente. Se prefieren grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5- o 6- miembros que contienen 1, 2, 3 ¡p 4 heteroátomos (preferiblemente 2, 3 o 4 heteroátorrios) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5- o 6- miembros son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Los ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son isoxazolilo (de manera destacable isoxazol-5-ilo), oxadiazolilo (de manera destacable [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo y [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo) y tetrazolilo (de manera destacable tetrazol-5-ilo) . Los grupos heteroarilo están de manera independiente no sustituidos, mono-, di- o trí-sustitúidos (preferiblemente no sustituidos o mono-sustituidos), donde los i sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde i el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi (preferido).
Los ejemplos de tales grupos heteroarilo sustituido opcionalmente son 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo (tautómeros de isoxazol-3(2H)-on-5-il), 5-hidroxi-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo (tautómeros de 1;2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-il), 5-hidroxi-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo (tautómeros de 1 ,3,4-oxadiazol-5(4H)-on-2-ilo) y tetrazol-5-ilo; El término "heteroariloxi", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroaril-O- donde el grupo I heteroarilo es tal como se ha definido anteriormente. Un grupo "heteroariloxi sustituido opcionalmente" significa un grupo heteroariloxi tal como se ha definido anteriormente que no está sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso de R1 representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con heteroariloxi sustituido opcionalmente" el término "heteroariloxi sustituido opcionalmente" significa los grupos mencionados anteriormente. Se prefieren grupos heteroariloxi mono-cíclicos de 5- o 6-miembros que contienen en la fracción heteroarilo 1, 2 o 3 heteroátorrios (preferiblemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroariloxi de 5- o 6- miembros son furanilo'xi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tieniloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, tiadiazoliloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazojiloxi, triazoliloxi, piridiloxi, pirimidiloxi, piridaziniloxi y piraziniloxj. Un ejemplo preferido de tal grupo heteroariloxi es piridiloxi; (de manera destacable piridin-3-iloxi). Ejemplos preferidos adicionales son imidazo[4,5-6]pir¡diniloxi (de manera destacable imidazo[4,5-£)]piridin-6-iloxi) y quinoliniloxi (de manera destacable quinolin-8-iloxi). Los grupos heteroariloxi están de ma¡nera independiente no sustituidos, mono-, di- o tri-sustitúidos (preferiblemente no sustituidos, mono- o di-sustituidos y ¡más preferiblemente di-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 2-hidroxi-etoxi, ciano, -C(0)NH2 y trifluorometilo (preferiblemente de entre halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y ipás preferiblemente de entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). ¡ Un ejemplo de tales grupos heteroariloxi sustituidos opcíonalmente es 2,6-dimetil-piridin-3-iloxi. Son ejemplos adicionales piridin-3-iloxi, 2-fluoro-piridin-3-iloxi, 5-fluoro-piridin-3-iloxi, 2-cloro-p¡rid¡n-3-iloxi, 4-cloro-piridin-3-iloxi, 5-cloro-piridin-3-iloxi, 1 6-cloro-piridin-3-iloxi, 2-metil-piridin-3-iloxi, 5-metil-piridin-3-iloxi, 6-metil-piridin-3-iloxi, 5-metil-2-metoxi-piridin-3-iloxi, 5-metoxi-piridin-3-iloxi, 6-metoxi-piridin-3-iloxi, 2,6-dimetoxi-piridin-3-iloxi, 5,6-dimetoxi-piridin-3-iloxi, 2-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-3-iloxi, 2- ciano— piridin-3-iloxi, 2-carbamo¡l-p¡ridin-3-ilox¡, 6-trifluorometil-piridin-3-iloxi, 2,6-dicloro-piridin-4-¡lox¡, 3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-6-iloxi y quinolin-8-iloxi.
El término "heteroarilsulfanilo", usado por sí solo p en combinación, se refiere a un grupo heteroaril-S- donde el grupo heteroarilo es tal como se ha definido anteriormente. Un grupo "heteroarilsulfanilo sustituido opcionalmente" significa un grupo heteroarilsulfanilo tal como se ha definido anteriormente que no está sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso de R1 representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con heteroarilsul f aj'n i I O sustituido opcionalmente" el término "heteroarilsulfanilo sustituido opcionalmente" significa los grupos mencionados anteriormente.
Se prefieren grupos heteroarilsulfanilo mono-cíclicos de 5- ó 6-miembros que contienen, en la fracción heteroarilo 1, 2 o 3 heteroátomos (preferiblemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los ejemplos de tales grupos heteroarilsulfanilo mono-cíclicos de 5- o 6- miembros son furanilsulfanilo, oxazolilsulfanilo, isoxazolilsulfanilo, oxadiazolilsulfanilo, tienilsulfanijo, tiazolilsulfanilo, isotiazolílsulf añilo, tiadiazolilsulfanilo, pirrolilsulfanilo, imidazolilsulfanilo, pirazolilsulfanilio, triazolilsulfanilo, piridilsulfanilo, pirimidilsulfanilp, piridazinilsulfanilo y pirazinilsulfanilo. Un ejemplo preferido de un tal grupo heteroariisulfanilo es triazolilsulfanilo (de manera destacable [1 ,2,3]triazol-4-ilsulfanilo). Los grupos heteroariisulfanilo están de manera independiente no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente mono-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y fenilo (y preferiblemente de entre fenilo). Un ejemplo de un tal grupo heteroariisulfanilo sustituido opcionalmente es 3-fenil|3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilsulfanilo. j El término "heteroarilsulfonilo", usado por sí solo o! en í. combinación, se refiere a un grupo heteroaril-S(0)2. donde el grupo heteroarilo es tal como se ha definido anteriormente, grupo ? que está unido al resto de la molécula a través del átomo; de azufre. Un grupo "heteroarilsulfonilo sustituido opcionalmente" significa un grupo heteroarilsulfonilo tal como se ha definido anteriormente que no está sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso de representa "heteroarilsulfonilo sustituido l| opcionalmente" el término significa los grupos mencionados anteriormente. Se prefieren grupos heteroarilsulfonilo mono-cíclicos de 5- o 6- miembros que contienen en la fracción heteroarilo 1, 2 o 3 heteroátomos (preferiblemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroarilsulfonilo mono-cíclicos de 5- o 6- miembros* son furanilsulfonilo, oxazolilsulfonilo, isoxazolilsulfonilo, oxadiazolilsulfonilo, tienilsulfonilo, tiazolilsulfonilo, isotiazolilsulfonilo, tiadiazolilsulfonilo, pirrolilsulfonilo, li imidazolilsulfonilo, pirazolilsulfonilo, triazolilsulfonilo, piridilsulfonilo, pirimidilsulfonilo, piridazinilsulfonilo < y pirazinilsulfonilo. Un ejemplo preferido de un tal grupo ll heteroarilsulfonilo es isoxazolilsulfonilo (de manera destacable isoxazol-4-sulfonilo). Los grupos heteroarilsulfonilo están» de manera independiente no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituiidos I, (preferiblemente di-sustituidos), donde los sustituyentes son I, I, seleccionados de manera independiente desde el grupo que li consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi ll de 1 a 4 átomos de carbono (y preferiblemente de entre (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Un ejemplo de un tal grupo heteroarilsulfonilo sustituido opcionalmente es 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilo. ' El término "heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente", usado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono tal como se ha definido anteriormente donde el grúpo heteroarilo no está sustituido o sustituido según se defina explícitamente. ll En el caso de R1 representa "alquilo de 1 a 4 átomos ¡de i carbono que está mono-sustituido con heteroarilalcoxi de 1 á 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente" el término i "heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente" significa los grupos mencionados anteriormente, en donde el término "heteroarilo" significa un grupo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente y preferiblemente grupo heteroarilo mono-cíclico de 5- o 6- miembros que contiene 1; 2 o 3 heteroátomos (preferiblemente 1 o 2 heteroátomos) seleccionados de manera independiente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo mono-cíclicos de 5- o 6- miembros tal como se utilizan en "heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente" son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazojlilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Un ejemplo preferido de un tal grupo heteroarilo es pirazolilo (de manera destacable pirazol-3-ilo). Los grupos heteroarilo tal cómo son utilizados en "heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente" están de manera independiente ¡no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente mono-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (y preferiblemente de entre alquilo de 1 a 4 átomos ele carbono). Un ejemplo de un tal grupo heteroarilo sustituido opcionalmente tal como se utiliza en "heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente" es 1-metil-1H-pirazol-3-ilo. Un ejemplo preferido de un grupo heteroarilalctíxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente es 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoxi.
El término "heterociclilo", usado por sí solo o, en combinación, se refiere a una fracción mono-cíclica saturada de 5 a 7 miembros en el anillo que contiene 1 o 2 heteroátdmos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, entendiéndose que un grupo heterociclilo no contiene 2 átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede encontrarse en una forma oxidada, es decir como un sulfóxido o como sulfonilo. Un grupo heterociclilo puede opcionalmente ser anillado en un anillo benceno. Un grupo "heterociclilo sustituido opcionalmente" significa un grupo heterociclilo tal como se ha definido anteriormente que no está sustituido o sustituido según se defina explícitamente.
En el caso de R1 representa "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con heterociclilo sustituido opcionalmente" el término "heterociclilo" significa los grupos mencionados anteriormente. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolídinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, dioxanilo, i n d o I i n i I o , isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilp, tetrahidroquinoxalinilo, cromanilo, dihidrobenzooxazinilp, dihidrobenzotiazinilo y dihidrobenzodioxinilo. Los ejemplos preferidos son tiazolidinilo (de manera destacable tiazolidin-3-ilo), indolinilo (de manera destacable indolin-1 -ilo), i s o i n d o ¡I i n i I o (de manera destacable isoindolin-2-ilo), tetrahidroquinoliniló (de manera destacable 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo) y dihidrobenzooxazinilo (de manera destacable 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il). Un ejemplo preferido adicional1 es i pirrolidinilo (de manera destacable pirrolidin-1 -ilo). Los grupos heterociclilo están de manera independiente no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos (preferiblemente no sustituidos, mono- o di-sustituidos), donde los sustituyentes son seleccionados ! de manera independiente desde el grupo que consiste en halógéno, oxo y fenilo. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo sustituidos opcionalmente son 4-oxo-2-fenil-tiazolidin-3-;ilo, indolin-1 -ilo, isoindolin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo y¡ 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-ilo. Son ejemplos adicionales 2-oxo— pirrolidin-1-ilo, 4-metil-2-oxo-tiazolidin-3-ilo,I 2-oxo-tiazolidin-3-ilo y 1 -oxo-isoindolin-2-ilo. ' El término "sistema anular parcialmente insaturado de ¡10 miembros", significa un grupo tetrahidronaftilo (de manera destacable 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo) o un grupo cromenilo (¡de manera destacable 2H-cromen-3-ilo). 2) Una modalidad adicional de la invención se refiere! a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la modalidad 1) los que también son compuestos de fórmula (lP), ! ???a?,? donde X representa - H-, -O- o un enlace; j Y representa alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z representa O o S; 1 R representa • alquilo de 4 a 6 átomos de carbono; • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido i opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilsulfanilo sustituido opcionalmente o -NR8R9; • alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono que está mo'ho-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; , • alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; • cicloalquMo de 3 a 6 átomos de carbono está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; • arilo sustituido opcionalmente; o i: • un sistema anular parcialmente insaturado de 10 miembros; R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de i| carbono, fenilsulfonilo o alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R3 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; ¡ R4 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbbno, halógeno o alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos! de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 11a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, -CONH2, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfonilo o dimetilamino-sulfonilo; R6 representa hidrógeno o halógeno; o R5 y R6 en conjunto forman un grupo metilendioxi; J R7 representa hidrógeno o metilo; R8 representa hidrógeno o metilo; y R9 representa arilsulfonilo sustituido opcionalmente i o heteroarilsulfonilo sustituido opcionalmente; con la condición de que (1) R1 es diferente de arilo sustituido opcionalmente! si X representa -NH- o un enlace; y (2) al menos uno de R5 y R6 son diferente de hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. j 3) Una modalidad adicional de la invención, se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), donde X representa -NH-, -O- o un enlace; Y representa alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono; [ Z representa O; n representa 0 o 1 ; R representa • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroarilpxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heteroariisulfanilo sustituido opcionalmente; • cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está mono- o di-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbonb, mono-sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente o mono-sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente; R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de Jl a 4 átomos de carbono, halógeno o alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R4 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente o fenilsulfonilo; R6 representa hidrógeno o halógeno; o R7 representa hidrógeno; y R10 representa -C(0)OH, -C(0)NH-CN, -C(0)NH-OH, -C(0)NH-S(0)2CF o heteroarilo sustituido opcionalmente; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. ¡ 4) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1) o 2), donde X representa -NH-, -O- o un enlace; Y representa alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z representa O; R representa • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heteroariisuifaniio sustituido opcionalmente; o • cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; ¡ R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de V a 4 átomos de carbono, halógeno o alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbjono o halógeno; R4 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono 0 halógeno; ' R5 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente o fenilsulfonilo; R6 representa hidrógeno o halógeno; y R7 representa hidrógeno o metilo; ! y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 5) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4), donde X representa -NH-, -O- o un enlace; \ Y representa alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z representa O; R1 representa • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o j • ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; R2 representa hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometiloj o halógeno; í R3 representa hidrógeno o flúor; ¡¡ R4 representa hidrógeno, metoxi o flúor; R5 representa trifluorometilo, halógeno, ciano, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente;! R representa hidrógeno o flúor; y R7 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 6) Una modalidad adicional de la invención se refieVe a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), donde X representa -O- o un enlace; Y representa metandiilo; Z representa O; n representa 0 o 1 ; R1 representa • alquilo de 1 a 2 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente (preferiblemente con arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente); o • ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; , t R2 representa hidrógeno, trifluorometilo o flúor (preferiblemente hidrógeno o flúor); R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa hidrógeno; R5 representa halógeno o ciano (preferiblemente cloro); R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; y i R10 representa -C(0)OH; ; y a las sales (en particular las sales aceptables k farmacéuticamente) de tales compuestos. 7) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1) o 2), donde X representa -NH-; ¡ ii Y representa alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente metandiilo); Z representa O o S; R1 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente metilo o etil) que está mono-sustituido con fenilo, fenilo que no está sustituido o mono-sustituido ¡con halógeno o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (y preferiblemente con cloro o metoxi); ' R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R representa halógeno (preferiblemente flúor o cloro); R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 8) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1) o 2), donde X representa -0-; ?? Y representa alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono; l! Z representa O; R1 representa • alquilo de 4 a 6 átomos de carbono; • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o arilo sustituido opcionalmente; o • arilo sustituido opcionalmente; R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de li carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de t carbono, fenilsulfonilo o alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de I carbono; 1 R3 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; j R4 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 ja 4 li átomos de carbono, halógeno, ciano, -CONH2, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfonilo o I' dimetilamino-sulfonilo; R6 representa hidrógeno o halógeno; o R5 y R6 en conjunto forman un grupo metilendioxilo; R7 representa hidrógeno o metilo; con la condición de que al menos uno de R5 y diferente de hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 9) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades t), 2) u 8), donde X representa -O-; Y representa alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z representa O; R1 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que ésta mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; R2 representa hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo o halógeno; R3 representa hidrógeno, metoxi o flúor; R4 representa hidrógeno, metoxi o flúor; R5 representa trifluorometilo, halógeno, ciano, afilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; R representa hidrógeno o flúor; R7 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 10) Una modalidad adicional de la invención se refiere; a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), donde ; X representa -O-; ' Y representa alcandiilo de 1 a 2 átomos de carbono (preferiblemente metandiilo); Z representa O; n representa 0 o 1 ; R1 representa alquilo de 1 a 2 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente (preferiblemente con arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente); R2 representa hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilp o halógeno (preferiblemente hidrógeno, trifluorometilo o flúor); R3 representa hidrógeno o halógeno (preferiblemente hidrógeno o flúor); R representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno (preferiblemente hidrógeno o flúor); R representa halógeno, ciano, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente (preferiblemente flúor, cloro o ciano); R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; y R10 representa -C(0)OH, -C(0)NH-S(0)2CF o heteroariílo sustituido opcionalmente (preferiblemente -C(O)OH); !¦ y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 11) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1) o 2), donde X representa un enlace; Y representa alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono; 1 Z representa O; \ R1 representa • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mío nosustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de i carbono sustituido opcionalmente, heteroarilsulfanilo sustituido opcionalmente o -NR8R9; • alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; • alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono que está rnono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; o { • cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está i mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R5 representa halógeno o ciano; R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; R representa hidrógeno o metilo; y 1 R9 representa arilsulfonilo sustituido opcionalmente o heteroarilsulfonilo sustituido opcionalmente; < y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 12) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), donde X representa un enlace; Y representa metandiilo; Z representa O; n representa 0 o 1 ; R1 representa • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente (preferiblemente con arrilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente); • ciclop ropi lo que está di-sustituido con metilo, mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente o mono-sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente (preferiblemente mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente); R2 re resenta hidrógeno o halógeno (preferiblemente hidrógeno o flúor); R3 representa hidrógeno o halógeno (preferiblemente hidrógeno o flúor); R4 representa hidrógeno; R5 representa halógeno o ciano (preferiblemente flúor o cloro); R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; y R 0 representa -C(0)OH; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 13) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1),' 2) 11) o 12), donde X representa un enlace; Y representa metandiilo; Z representa O; ¡ R1 representa • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o • ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; R2 representa hidrógeno o flúor; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R representa flúor, cloro o ciano; R6 representa hidrégeno; R7 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 14) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), donde X representa -NH-, -O- o un enlace; Y representa metandiilo; Z representa O; n representa 0; R1 representa • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente1 o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente; • ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; 2 representa hidrógeno o halógeno (preferiblemente hidrógeno o flúor); R representa hidrógeno o halógeno (preferiblemente hidrógeno o flúor); j R4 representa hidrógeno; R5 representa halógeno (preferiblemente flúor o cloro); R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; R10 representa -C(0)OH; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 15) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) , 7) o 14), donde ; X representa -NH-; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 16) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 6) , 8) a 10) o 14), donde ? X representa -O-; ¡ y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 17) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 6) o 11) a 14), donde X representa un enlace; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 18) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades ll ) a 5), 7) a 11) o 15) a 17), donde Y representa metandiilo, etan-1 , 1 -diilo o propan-1 , 3 - d i i I o (y preferiblemente metandiilo o etan-1 , 1 -diilo); y a las sales (en particular las sales aceptables i farmacéuticamente) de tales compuestos. J 19) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 11) o 15) a 17), donde Y representa metandiilo o etan-1 , 1 -diilo en configuración (R) (y preferiblemente metandiilo); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. ¡ 20) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades í) a 19), donde Z representa O; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 21) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 3) a 20), donde n representa 0; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 22) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 20), donde ¡ n representa 1 ; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 23) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 2), 8) o 15) a 22), donde ; R1 representa alquilo de 4 a 6 átomos de carbono; ¡; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 24) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 15) a 22), donde R1 representa • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) que está mono-sustituidb con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalménte, heteroarilo sustituido opcionalménte, heterociclilo sustituido opcionalménte, ariloxi sustituido opcionalménte, heteroariloxi sustituido opcionalménte, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalménte, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalménte, heteroarilsulfanilo sustituido opcionalménte o -NR8R9; o • cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (preferiblemente ciclopropilo) que está mono- o di-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono-sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, . mono-sustituido con arilo sustituido opcionalménte o mono-sustituido con heteroarilo sustituido opcionalménte; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 25) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 3) o 15) a 22), donde R representa • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalménte, heteroarilo sustituido opcionalménte, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o • ciclopropilo que está mono- o di-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono-sustituido con arilo sustituido i, opcionalmente o mono-sustituido con heteroarilo sustituido i opcionalmente (preferiblemente mono- o di-sustituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o mono-sustituido con arilo sustitíuido opcionalmente y más preferiblemente mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. I 26) Una modalidad adicional de la invención se refiere a i compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4), 11) o 15) a 22), donde R1 representa • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroarilpxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heteroariisulfanilo sustituido opcionalmente; o • cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; 1 y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 27) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) u 11) a 22), donde R1 representa ¡ • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente, heteroárilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmejnte, heteroariloxi sustituido opcionalmente o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o • ciclopropilo que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. í 28) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) u 11) a 22), donde R1 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que e'stá mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente (y preferiblemente con arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 29) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades ) < a 6) o 10) a 28), donde El sustituyente para un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un gijupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, si representa R1, es seleccionado de entre arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; ! y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 30) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 22) o 24) a 29), donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos ¡de carbono mono-sustituido, si representa R1, es seleccionado ¡de entre metilo; etilo sustituido en la posición 2; y n-propjlo sustituido en la posición 3; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. ¡ 31) Una modalidad adicional de la invención se refiere; a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 3) o 15) a 22), donde R1 representa cicloalquilo de 3 a 6 átomos de caribono (preferiblemente ciclopropilo) que está mono- o di-sustitu ido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono-sustituido con alcoxi de I 1 a 4 átomos de carbono, mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente o mono-sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente; ¡ y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 32) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 3), 12) o 15) a 22), donde R1 representa cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (preferiblemente ciclopropilo) que está mono-sgstituido con arilo sustituido opcionalmente o mono-sustituido con heteroalrilo sustituido opcionalmente; ! y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 33) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 6) I u 11) a 22), donde R1 representa cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (preferiblemente ciclopropilo) que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. í 34) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) , 8) a 10) o 15) a 33), donde R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno (y preferiblemente hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, flúor, cloro o bromo); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos.
I, 35) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades Í1) a 6) , 8) a 10) o 15) a 33), donde R2 representa hidrógeno, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno (y preferiblemente hidrógeno, trifluorometilo o flúor); | y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 36) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 6) o 8) a 33), donde R2 representa halógeno (y preferiblemente flúor); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 37) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1)! a 33), donde R representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 38) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 6), 8) a 10), 12) o 14) a 37), donde ! R representa hidrógeno o halógeno (y preferiblemente hidrógeno o flúor); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 39) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 37), donde R3 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 40) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades ) a 5), 8) a 10) o 15) a 39), donde R4 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno (y preferiblemente hidrógeno, metoxi o flúor); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 41) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), 8) a 10) o 15) a 39), donde R4 representa hidrógeno o halógeno (y preferiblemente hidrógeno o flúor); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 42) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 39), donde \ R4 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 43) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4) , 8) o 15) a 42), donde R5 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos! de carbono, halógeno, ciano, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente o fenilsulfonilo; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 44) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5) , 8), 9) o 15) a 42), donde R5 representa fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ? halógeno, ciano, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente (y preferiblemente trifluorometilo, flúor, ¡I cloro, bromo, ciano, 4-fluorofenilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo o [1,2,3]triazol-2-ilo); li y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. J 45) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades ) a 6), 8) a 13) o 15) a 42), donde . ? Rs representa halógeno o ciano (y preferiblemente fljúor, cloro o ciano); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 46) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 42), donde J R5 representa halógeno (y preferiblemente flúor o cloro); ¡ y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 47) Una modalidad adicional de la invención se refiere a ü compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 11) a 5), 8) a 10) o 15) a 42), donde R5 representa arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente (y preferiblemente 4-fluorofemlo, [1 ,2,3]triazol-1-ilo o [1 , 2 , 3]t r i azo I -2 - i I) ; ! y a las sales (en particular las sales aceptables l| farmacéuticamente) de tales compuestos. 48) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 47) , donde al menos uno de R5 y R6 es diferente de hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 49) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a 3), 8) o 15) a 42), donde R5 representa hidrógeno; y R6 representa halógeno (preferiblemente flúor); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 50) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 48) , donde R6 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 51) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a i 50), donde R7 representa hidrógeno; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 52) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 3) a 5), 7) a 11), 13) o 15) a 51), donde R 0 representa -C(0)OH, -C(0)NH-S(0)2CF3 o heteroarilo sustituido opcionalmente; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 53) Una modalidad adicional de la invención se refielre a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 3) a 5), 7) a 11), 13) o 15) a 51), donde ¡' R10 representa -C(0)OH o heteroarilo sustituido opcionalmente; y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 54) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 51 ), donde R10 representa -C(0)OH; j y a las sales (en particular las sales aceptables li farmacéuticamente) de tales compuestos. i 55) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 54), donde la configuración absoluta del centro estereogénico es tal como se indica en fórmula (Isn); y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 56) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 54), donde la configuración absoluta del centro estereogénico es tal como se indica en fórmula (Ist2)i (Ist2> í y a las sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos. 57) Los compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se los define en la modalidad 1) son seleccionados de entre el grupo que consiste de: bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3|4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilico¡ bencil éster de ácido 1 -[2-((S)-1 -carboxi-etoxi)-5-fluoro- fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ' bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-metil-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(5-bromo-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 7-bromo-1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-4,5-difluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 5-bromo-1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -[2-((R)-1 -carboxi-etoxi)-5-flupro-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6.7-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilico; bencil éster de ácido 1 -(5-bromo-2-carboximetoxi-fenil)-6.7-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoqu¡nolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-6.7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; > bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -[2-(( )-1-carboxi-etoxi)-5-ciarío-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5,í6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-feniÍ)-5,6- i difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil!)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-dimetilsulfamoil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-feriil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-feniil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; i bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)^3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-isopropil-fe¡nil)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(6-carboximetoxi-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3, 4 -dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico¡ bencil éster de ácido (S)-1 -[2-((R)-1 -carboxi-etoxi)-5-fluoro- fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 1 bencil éster de ácido (S)-1 -[2-((S)-1 -carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido {4-fluoro-2-[(S)-2-((frans)-2-fenil-ciclopropancarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-3,5-difluoro-fénil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenÍI)-5-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6.7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenill)-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetox¡-5-fluoro-fenil)-5-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenilj-5-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico¡ bencil éster de ácido 5-bromo-1 -(2-carboximetoxi-5-fluoíro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fehil)-7- h fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 1 i| bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido {2-[2-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,l3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético¡ ácido {4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1 ,2,;3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-7-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-6-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético¡ ácido {2-[2-(2-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l]-4-flu oro-fe noxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-1 H-indol-3-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (2-{2-[3-(1-etil-2-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-4-fluoro-fenoxi)-acético¡ ácido (2-{2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-propionil]-1 ,2,3,»4- tetra h id ro-isoqu inolin- 1 -il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; 1 ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenoxi)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi) -acético; ácido [4-fluoro-2-(2-{2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acetil}- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi] -acético; ácido (2-{2-[3-(6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazin-4-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; 1 ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-acetil]-1 ,2Í,3,4-te trah idro -isoqu inol in- 1 - il}-fenox i)- acético; ácido {2-[2-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-1 ,2, 3, 4-tetrah id ro-isoquinolin-1 - il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(3-benzotiazol-2-il-propionil)-1 , 2,3, 4-tet ra hid ro-isoqu i nolin-1 -il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; "<· ácido {2-[2-(2-bifenil-4-il-acetil)-1 ,2,3, 4-tetrah id ro-isoqu i nolin-1 -il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-indol-1 - i l-a ce t i I ) - 1 ,2 ,3, 4-tetrah idro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-1 H-benzoimidazol-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrah idro-isoqu i nolin-1 -il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrah id ro-isoqu inol in- 1 -il]-4-fluoro-fenoxi}-ac tico; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-propio niii I]- 1 , 2, 3, -tetrah id ro-isoqu i nolin-1 -i l}-fenoxi) -acético; ¡ ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinoMn-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(1 -metí 1-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acét¡co; 1 ácido {4-fluoro-2-[2-(íra?s-2-fenil-ciclopropancar onil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-ciclopropil-acetil)-1 ,2,3,4-tetranidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ¡ ácido {4-cloro-2-[2-(2H-cromen-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tet ra hidro -isoquinolin-1 - i l]-fenoxi}- acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-metoxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-acetil]-1 ,2,3,4· tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-indol-1 -il-acetil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-propio';nil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-propionil] 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ' ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil] 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-propioñil] 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil) 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benzoimidazol-1 - i I - a ce t i I ) - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-4-cloro-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-indazol-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acé tico; I ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-frans-[2-(2-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1 -fenil-1 H-imidazol-2-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-oxo-2-fenil-tiazolidin-3-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro -isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; '; ácido [4-cloro-2-(2-{3-[3-(2,3-dimetil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-propionil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético; ácido (2-{2-[2-(bifenil-2-iloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- i isoquinolin-1 - i l}-4-cloro-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-fluoro-fenoxi)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; li ácido {4-cloro-2-[2-(3-p-toliloxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-1 - il] -fe noxi}- acético ; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-propionil]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-trifluorometil-fenil)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-aeetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqg¡nolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenox i)- acético; | ácido {4-cloro-2-[2-(3-m-toliloxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-fenoxi)-propionil]-1 ,2 ¡3, 4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-1 H-indol-3-il)-acetil]-1 ,2,;3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-p-tolil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; . ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)-acetil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; i ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ¡ ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-¡l)-acetil]-1 ,2, 3, 4- tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ¡ ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-propionil]-1 ,2,3; 4- tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenox¡)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-butiril]-1 ,¡2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi)-acét ico; ácido {4-cloro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-4-cloro-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi)-acét ico; ácido {4-cloro-2-[2-(4-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahÍdro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi)-acét ico; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-m-tolil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin- - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-o-tolil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-cloro-fenil)-butiril]-1 ,2,3;,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2-cloro-fenil)-butiril]-1 ,2,3>4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-butirM]-i;2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenox¡) -acético; í| ácido {4-cloro-2-[2-(frans-2-fenil-ciclopropancarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(írans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxli}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acet¡l)-5-fluoro- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-4-c loro-fe noxi}-acé tico; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-5-flúoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(4-fenil-butiril)-1 ,2-3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-fenil-propinoil)-1 ,2,1:3,4-tetrahidro-isoquinolin- - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-fenil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-fenilacetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-fenoxi-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquino|in 1 - il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(4-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; l ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético¡ ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(3-metoxi-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[3-(2-cloro-fe n i l)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-4-fluoro-fenox i) -acético; 1 ácido (2-{2-[3-(3-cloro-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-4-fluoro-f en ox i)- acético; ácido (2-{2-[3-(4-cloro-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- i isoquinolin-1 - il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-o-toliloxi-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(1-metil-1 H-indol-3-il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenox¡) -acético; I ácido {4-fluoro-2-[2-(2-indan-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- <i isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[(E)-3-(2-fluoro-fenil)-acriloil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-((E)-3-o-tolil-acriloil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(5-fenil-pentanoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-fenoxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(4-metansulfonil-fenil)-propionil]- l| 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-fenoxi) -acético; ácido {2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1 - i I- p rop i on i I) - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-o-toliloxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahi lro-isoquinolin-1 - i l]-fenoxi}-acético; ; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluoro-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[4-(2-metoxi-feníl)-butiril]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-1 - i l}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[(rrans)-2-(3-cloro-feníl) ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)- acético; ¡ ácido {4-cloro-2-[2-((frans)-2-o-tolil-ciclopropancarb!onil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[(írans)-2-(2-trifluorometil-fénil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxii)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[frans-2-(4-cloro-fénil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[fra/?s-2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l - M}-fenoxi)Í-acético; ¡ ácido (4-cloro-2-{2-[írans-2-(2-metoxi-fehil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)T acético; ácido (4-cloro-2-{2-[frans-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-fenil-3H-[1 ,2,3]triazol-4-Íil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(3-fenil-3H-[1 ,2,3]triazol-4-ilsulfanil)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fen¡IH6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro- fen¡l)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fl¡uoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; j 2,2-dimetil-propil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; li butil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-fenil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; fenil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)--3,4- li dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 1 2-cloro-fenil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro- ¡I fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; isobutil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)i3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-etilo éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-flu¡oro- H fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metoxi-fenil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-flubro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(2-cloro-fenil)-etilo éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5 cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico¡ 2- (2-cloro-fenil)-etilo éster de ácido 1 -(2-carboximetpx¡-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- cloro-fenil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(2-cloro-fenil)-etilo éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; * bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡, bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenÍI)-7-etansulfonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-metansulf;onil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(5-bencensulfonil-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; '· bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-etansulfbnil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoqginolin-2-carboxílico¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metansulfonil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-etansulfonil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 5-bencensulfonil-1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-pirimidin-5-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ) bencil éster de ácido 1 -(4-carboximetoxi-4'-fluoro-bifenil-3- M)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido (2-{2-[2-(3-cloro-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-4-fluoro-fenoxi) -acético; ácido (2-{2-[2-(4-cloro-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrariidro-isoquinolin-1 -il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metil-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-metil-benciloxi)-acetil]-1 ,2)3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(4-metil-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-metoxi-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi)-acét ico; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(4-metoxi-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilmetoxi)-acetil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metoxi-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-te tra h id ro- isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; i| ácido [2-(2-bencilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinrl -il)-4-fluoro-fenoxi]-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-fenetilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l)-fenox i] -acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,(4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoqu inolin-1 - il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-4-flu o ro-fenoxi)-acético; ¡ ácido {2-[2-(2-bencensulfonilamino-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido (2-{2-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-ac til]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-4-fluoro-fenoxi) -acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-fluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ¡ ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1 ,2, 3, 4-tet ra hidro -isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; \ ácido (2-{2-[2-(3,4-difluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-4-flu oro-fe noxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(/V-bencensulfonil-/V-metil-amino)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-{2-[/V-(3-fluoro-bencensulfonil)-/V-metil-amino]-acetil}-1 ,2,3,4- te trah id ro-is oqu inolin-1 - il)-fenoxi] -acético; ácido [2-(2-{2-[/V-(3,4-difluoro-bencensulfonil)-A/-metil-amino]-acetil}-1 , 2, 3,4-tetrah id ro-isoqu inolin-1 - il)-4-fluoro-fenoxí]-acético; bencil éster de ácido 1 -(5-carbamoil-2-carboximetoxi-fenil) 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -[2-carboximetoxi-5-(5-tioxo-4,5-d i h id ro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; i bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -[2-(3-carboxi-propoxi)-5-fluoro-fénil]- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; i i ácido {4-ciano-2-[2-(rra/7S-2-fenil-ciclopropancarbonil)- I 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil ,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (R)-1 -[2-(1 -carboxi-etoxi)-5-cl!oro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fehil)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metansulfonilamino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2 -carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-[1 , 2 , 3]tri azo I- 1 -il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-[1 , 2 , 3] t r i azo I -2- i I-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; y ¡ ácido {4-cloro-2-[2-(2-metoxi-benciltiocarbamoil)-1 tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético¡ o sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos; ¡ se debe entender que para cualquiera de los compuestos listados anteriormente, el centro estereogénico, que no está asignado de manera específica, puede estar en la configuración absoluta ( )- o en la configuración absoluta (S)- y que un enlace doble, que no esté específicamente asignado, puede estar en la configuración (E)- o (Z)-¡ por ejemplo, el centro estereogénico en la posición 1 de la estructura central 1,21,3,4-tetrahidroisoquinolina puede estar en la configuración absoluta (R)- o en la configuración absoluta (S)- (y preferiblemente en la configuración absoluta (S)-). Notablemente, los compuestos ¡ que contienen más de un centro estereogénico pueden cada uno estar, en cada centro estereogénico que no se asigne de manera específica, en la configuración absoluta (R)- o en la configuración absoluta (S)-; por ejemplo un compuesto listado como ácido1, {4-fluoro-2-[2-(írans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético puede ser ácido 2-{4-fluoro-2-[(S)-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético, ácido 2-{4-fluoro-2-[(;S)- 2-((1 S,2S)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 - i l]-fenoxi}-acético, ácido 2-{4-fluoro-2-[(R)-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4- l tetrahidroisoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético, ácido 2-{4-fluoro-2-[(R)-2-((1 S,2S)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético o una mezcla dé los mismos (y preferiblemente ácido 2-{4-fluoro-2-[(S)-2-((1 R,2R)-2- i fenil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -il]- ; fenoxi}-acético o ácido 2-{4-fluoro-2-[(S)-2-((1 S,2S)-2^fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético). 58) Compuestos de fórmula (I) preferidos adicionales tal como se los define en la modalidad 1) son seleccionados de entre el grupo que consiste en: ¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fen¡l)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-bromo-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-Cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fejnil)- 5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; I bencil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-!¡1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; 2-metoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-clóro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-bencil éster 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3l,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- trifluorometil-bencil éster 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilico; 3- metoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilico; 3-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2«carboxílico; 3-metil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-trifluorometil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4-dicloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2.3- dicloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cíoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dicloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-clpro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dimetoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ 2.4- dimetil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2.3- dimetil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-clpro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ; 2,6-dimetil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ! 2.4- difluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxij-5- cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2.3- difluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetpxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-difluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4,6-trimetil-bencil éster de ácido 1-(2-carboximetóxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- cloro-6-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dicloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2.4- dimetoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetox¡-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-dimetoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dimetil-piridin-3-ilmetil éster de ácido carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- ciano-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-clóro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2.5- difluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; [ 5-cloro-2-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cío ro -fe nil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2 -carboxílico; 2-cloro-5-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5- cloro-fenil)-3,4-d¡hidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ciclohexilmetil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; J 1 - metil-1 H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido ' 1 - ( 2 -carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ciclopentilmetil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; isobutil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-lsoquinolin-2-carboxílico; butil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)r3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico¡ 2- metoxi-etil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; n ciclopropilmetil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-clioro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3,5-dimetil-pirazol-1 -ilmetil éster de ácido -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 5-metil-isoxazol-3-ilmetil éster de ácido 1 -(2-carboximetbxi- 5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-¡soquinolin-2-carboxílico; 1.5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido 1†(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-cloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cldro fenil)-3,4-d¡hidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil éster de ácido (S) 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 5-metil-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximétoxi- 5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximeltoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-tiazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- metil-tiazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- metil-isoxazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- í, carboxílico; 4- metil-isoxazol-3-ilmetil éster de ácido carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- carboxílico; \ 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-1-'(2 carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-di idro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; pirazin-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetox¡75 cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; pirimidin-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ pirimidin-5-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5- l| I' cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; il fenetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)- 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ 2-(3-fluoro-fenil)-etil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximétoxi- l| ll 5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡I 2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-¡1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ! 2- (2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-etil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- li carboxílico; 3- metil-3H-imidazol-4-ilmetil éster de ácido carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- ll carboxílico; ll 2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-etil éster de ácido (S)-1 (2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico o; 4- metil-pirazol-1 -ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- carboxílico; benzot¡azol-2-¡lmet¡l éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi- 5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; benzooxazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoqu ¡noli ?-2-carboxíl ico; 1- metil-1 H-indazol-3-ilmetil éster de ácido carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- carboxílico; indazol-1 -ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-di idro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; benzo[d]isoxazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-í1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cíoro- I, fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- (4-metil-tiazol-5-il)-etil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilico; 5-metil-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximet xi- li 5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-tiazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximet6xi- 5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílijco; 2-metil-tiazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetóxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carbo*ílico; 3- metil-isoxazol-5-ilmet¡l éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxíl¡co; 4- metil-isoxazol-3-ilmetil éster de ácido (S)Í1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-'1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; pirazin-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetox¡-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; pirimidin-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5- li cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilic!o; fenetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)- 5,6-difluoro-3,4-dih¡dro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3-fluoro-fenil)-etil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1÷(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico¡ 2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-etil éster de ácido (S)-1-(2- carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- metil-3H-im¡dazol-4-ilmetil éster de ácido (S) -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H- < isoquinolin-2-carboxílico; !l 2-(3,5-dimet¡l-pirazol-1-il)-etil éster de ácido (S)-;l-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 4- metil-pirazol-1 -ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; benzotiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi- 5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; benzooxazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi- 5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilico; 1 -metil-1 H-indazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; indazol-1 -ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico:; benzo[d]isoxazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1 carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-carboxílico; tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-clorio fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-d¡ idro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ; 5-metil-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)^1 -(2-carboximetoxi- 5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metil-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximétoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílicd; 2-metil-tiazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi- 5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico|¡ 2- metil-tiazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboxime!toxi- 5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- metil-isoxazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 4- metil-isoxazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-í-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolinr2-carboxílico; pirazin-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ pirimidin-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi;-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; pirimidin-5-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxir5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-di idro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; fenetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-í6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3-fluoro-fenil)-etil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi- 5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-d¡hidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílicp; 2-met¡l-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S)¡-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-l-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ 2- (2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-etil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolih-2-carboxílico; 3- metil-3H-imidazol-4-ilmetil éster de ácido (S)- -(2- li carboximetoxi-5-cl oro-fe nil)-6-fluo ro-3,4-dihidro-1 H-isoquinoliri-2-carboxílico; 2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-etil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 4- metil-pirazol-1 -ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin¡-2-carboxílico; ! benzotiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetpxi- 5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; benzooxazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetbxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 1 -metil-1 H-indazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-!(2- carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; indazol-1 -ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetóxi-5-cloro-fen¡l)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ! benzo[d]isoxazol-3-¡lmetil éster de ácido (S)^1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro -fe nil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-difluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílic'o; 2- fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoX¡-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-di idro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-difluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxí-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi!-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ 2-fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi†5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- fluoro-benc¡l éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetbxi-5-cloro -fe nil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4- metil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 1 4-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-trifluorometil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-¡soquinolin-2-carboxílico; 3- cloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cl!oro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético¡ ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-i]l)- propionil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoqu¡nolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxi-indol-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-indol-1-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indol-1 -i I)- p rop io n i I] - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-cloro-indol-1 -i I )-p rop i on ? I]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenox i)- acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -i l-propió n i I )-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-metoxi-indol-1 - i I )-p rop io n i I] - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-indazol-1 - i I)- pro pió ni I]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-met i l-indo 1-1 -i I ) - p rop i o n i I] - 1 ,2,3,4- i tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-indol-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-flu oro-indo 1-1 -i l)-propion i l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenox i) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indol-1 - i I ) - p ro p i o n i I] - 1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acé tico; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-indol-1 - i I )-p ro p i o n i I] - 1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(5-fluoro-indazol-1-il)-pro ionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(3-metil-indazol'-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(6-cloro-indazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-pirrolo[2,3-b]pirazin 5-il)-propio n i l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; í ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}- fe noxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8-iloxi)-acetil]-1 ,2*3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenox i)- acético; ' ácido (4-cloro-2-{2-[fra/7S-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)÷ acético; ácido (4-cloro-2-{2-[frans-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; 1 ácido {4-cloro-2-[2-(rrans-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; | ácido (4-cloro-2-{2-[rra7s-2-(2-trifluorometil-fenil)- ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l -il}-fenoxi)-acético; ; ácido (4-cloro-2-{2-[frans-2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinoMn-1 - il}-fenoxli)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[frans-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi¡)-acético; |; ácido {4-cloro-2-[2-(frans-2-m-tolil-ciclopropancarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; i ácido {4-cloro-2-[6-fluoro-2-(fra/7s-2-f nil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ; ácido (4-cloro-2-{6-fluoro-2-[írans-2-(2-trifluorometil-fehil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi) acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(frans-2-cloro-feml) ciclopropancarbonil]-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[6-fluoro-2-(frans-2-o-tólil ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; l ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]i6 fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin«1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{6-fluoro-2-[3-(1-metil-1 H - i n d o I - 3 - i I ) propio n¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l -il}-fenoxi)-acético;t ácido {4-cloro-2-[6-fluoro-2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético¡ ; ácido (4-cloro-2-{6-fluoro-2-[4-(2-flu oro-fe nil)-bútiril]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-6-fl¡uoro- íi 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-2,3-d¡hidro-indol-1 - il-propipnil)- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ? ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indol-1 -i I )-p rop i on i I] - 1 , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-indazol-1 - i l-p rop i o n i I)- 1 tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-feno x i}- acético; i ácido {4-cloro-2-[2-(3-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-propiónil)-1 ,2, 3,4 -tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,4-dimetil-fenoxi)-acetil]-1 ,2¡3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-f en oxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fen oxi) -acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-1 H-indol-3-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2,2-dimetil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - i l]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido [2-(2-bencilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinplin-1 -il)-4-cloro-fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il)-fenoxi]-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-fluoro-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-1 ,3-dihidro-isoihdol- 2-carboxílico bencil éster de ácido, bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4-fluoro-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; ¡ ácido {4-cloro-2-[2-frans-(2-fenil-ciclopropancarbonil)-2,3-dihidro-1 H -i so indo 1-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-acetil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(qu¡nolin-8-¡loxi)-acet¡l]-2,3-d¡h¡dro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-2,3- dihidro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-propioni I ] - 2 , 3 -dihidro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi)-acét ico; ácido {4-cloro-2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1 -il-propion¡l)-2,3-dihidro-1 H-isoindol- -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-indazol-1 - il-propionil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-¡3-il)-acetil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi) -acético; ! ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi)-acético; ! ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-2,3-dihidro- 1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético; ¡ ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenoxi)-propionil]-2,3-dihídro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-frar?s-[2-(3-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -i l}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-frans-[2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2, 3 -dihidro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-indazol-1 - il-propionil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indazol-1 -il)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-3-metil-indazol-1 - il) propionil]-2,3-d¡hidro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-3-metil-indazolí-1-il)-propionil]-2,3-dih¡dro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenox¡)-acét ico; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-3-metil-indazoltl-il)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético; ¡ ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indazol-1-il)-propionil]r2,3-dih id ro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indazol-1-il)-propionil]¾-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-indazol-1-il)-propionil]^2,3-dihid ro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]-fenoxi}-acético; ' ácido {4-cloro-2-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il]-fenoxi}- acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro- 1 H-isoindol-1 -i l]-f en oxi}-acét ico; ácido [2-(2-Bencilcarbamoil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - i IJ-4-cloro-fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil-2 ,3-dihidro-1 H-isoind;ol-1 -il)-fenoxi]-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-4,Í5- dicloro-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetox¡-5-cloro-fenil)-4,5-difluoro-1 ,3-dihidro-¡so¡ndol-2-carboxílico; ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-1-il}-fenoxl)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-cloro-fénil)-ciclopropancarbonil]-1,2, 3,4 -tetra hidro-isoquinolin-1-M}-f en oxi¡)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-fluoro-fénil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R)-2-(4-fluoro-fe|nil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)r acético; ¡ bencil éster de ácido (S)-1-[5-cloro-2-(2-oxó-2-trifluorometansMlfonilamino-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1 -[5-cloro-2-(5-oxo-4,5-dihidro- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; y bencil éster de ácido 1 -[5-cloro-2-(3-hidroxi-isoxazol-5- ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; o sales (en particular las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos; í se debe entender que para cualquiera de los compuestos listados anteriormente, que un centro estereogénico que no está específicamente asignado puede estar en la configuración absoluta {R)- o en la configuración absoluta (S)- y que un doble enlace que no está específicamente asignado, puede estar en la configuración (E)- o (Z)-¡ por ejemplo, el centro estereogénico en la posición 1 de la estructura central de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o isoindolina puede estar en la configuración absoluta (R)- o en la configuración absoluta (S)- (y preferiblemente en la configuración absoluta (S)-). Notablemente, los compuestos que contienen más de un centro e ico pueden, en cada centro estereogénico que no está de manera específica, encontrarse en la configuración absoluta ¡(R)-o en la configuración absoluta (S)-; por ejemplo un compuesto listado como ácido (4-cloro-2-{2-rra7S-[2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il}- fe noxi)-acético puede ser ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[( 1 S,2S)-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético, ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R).-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -i l}-fenoxi)-acét ico, ácido (4-cloro-2-{(R)-2-[(1 S,2S)-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -i l}-fenoxi)-acético, ácido (4-cloro-2-{(R)-2-[(1R,2R)-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopro pan carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il}-fenoxi)-acé tico o una mezcla de los mismos (y preferiblemente ácido (4-clóro-2- {(S)-2-[(1 S,2S)-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dih¡dro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético o ácido (4-cloro-2-{(S)-2- [(1 R,2R)-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético).
A menos que se indique expresamente lo contrario, los términos generales y nombres utilizados anteriormente y en lo sucesivo preferiblemente tienen dentro del contexto de esta descripción los siguientes significados: Cuando se utilice la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto quiere decir también un único compuesto, sal, composijción farmacéutica, enfermedad o similar.
El término "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a sales de adición ácidas o básicas no tóxicas, orgánicas o inorgánicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for básic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 58), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas desde el grupo que consiste en enfermedades/ trastornos alérgicos/ inmunes crónicos y agudos que comprenden asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a los alimentos, trastornos sistémicos de células mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad inflamatoria del intestino y artritis reumatoide; trastornos relacionados con el eosinófilo que comprenden vasculitis de los vasos pequeños tales como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de algunos órganos de los anteriores), síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitisl del reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celuíitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome DRESS (sarpullido por fármacos con eosinofilia! y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófilo y leucocitosis basófilo.
En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 58), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento, son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas desde el grupo que consiste en asma, asma alérgica, asma eosinofilica, asma severa, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, alergias alimentarias, trastornos sistémicós de las células mastocitos, shock anafiláctico, urticaria y eczema.
En otra modalidad preferida, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 58), ó las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento, adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades ?? seleccionadas desde el grupo que consiste en enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de los vasos pequeños como el síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangiitis microscópica (y subconjuntos órgano-específicos de la última), síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosinofilica, esofagitis eosinofilica, esofagitis de reflujo, endocarditis eosinofilica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofilica, foliculitis pustular eosinofilica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofilica (síndrome de Wells), leucemia eosinofilica crónica y síndrome DRESS (sarpullido por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos).
En aún otra modalidad preferida, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 58), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, puedem ser utilizados para la preparación de un medicamento, y! son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas desde el grupo que consiste en enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófilo y leucocitosis basófilo.
La invención también se refiere al uso de un compuesta de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 58) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención también se refiere a sales aceptables farmacéuticamente y con composiciones farmacéuticas1; y Formulaciones de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo ¡con cualquiera de las modalidades 1) a 58). i Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula (I); de íl acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 58) (o una ¡sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo) como agente activo y de manera opcional portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 58) y sus sales aceptables farmacéuticamente pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica (tal como especialmente oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede ser llevada a cabo de una manera que es conocida por cualquier persona experto en la técnica (ver por ejemplo Remington,; The íl Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams t & Wilkins]) transformando los compuestos descritos de fórmula (I) o sus sales aceptables farmacéuticamente, opcionalmente en combinación con otras sustancias de valor terapéutico en ¡una forma de administración galénica en conjunto con materiales portadores adecuados sólidos o líquidos no tóxicos, inertes, Í terapéuticamente compatibles y si se desea con los adyuvantes farmacéuticos habituales.
La presente invención también se refiere a un método para la prevención o para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en este texto, método que comprende la administración al sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 58), o una sal farmacéuticamente i aceptable de lo mismo.
La presente invención también incluye compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, en especial compuestos marcados con 2H (deuterio), compuestos que son idénticos a los compuestos de fórmula (I) salvo porque uno o más átomos han sido cada uno reemplazado con un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada frecuentemente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, en especial los compuestos de fórmula (I) marcados con 2H (deuterio) compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos forman parte del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede llevar a una mayor estabilidad metabólica, lo que resulta en, por ejemplo, una mayor vida media, o en menores requerimientos de dosificación, o que pueden conducir a una menor inhibición de las enzimas citocrpmo P450, lo que resulta por ejemplo en un perfil mejor de seguridad.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están marcados isotópicamente, o están marcados con tan sólo uno o más átomos de deuterio. En una sub-modalidad, los compuestos de fórmula (I) no están para nada marcados isotópicamente. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden ser preparados de manera análoga a ios métodos descritos más adelante en este texto, pero utilizando la variante isotópica de los reactivos o materias primas adecuadas.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I), ( I STI ) , (IsTz), (??). (1-1). (I-2), (I-3), (liso) o (lTET), en este texto debe ser entendida como refiriéndose también a las sales (y especialmente a las sales aceptables farmacéuticamente) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente. Las preferencias indicadas por los compuestos de fórmula (I) se aplican por supuesto mutatis mutandis a los compuestos de fórmula (Un), los compuestos de II fórmula (IST2), los compuestos de fórmula (lP), a los compuestos í¡ de fórmula (1-1 ), los compuestos de fórmula (I-2), los compuestos de fórmula (I-3), los compuestos de fórmula ( so) y1 los compuestos de fórmula (ITET) así como a las sales y a las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula (I), de fórmula (I STI ) . de fórmula (IST2), de fórmula (IP), de fórmula (I- 1), de fórmula (I-2), de fórmula (I-3), de fórmula (hso) o de fórmula (ITET)- Se aplica el mismo criterio a estos compuestos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas ¡que contienen estos compuestos como principios activos o los usos de estos compuestos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con ésta invención.
I Amenos que las temperaturas utilizadas con respecto* el término "aproximadamente de" (o de manera alternativa, "en torno de") ubicado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso ? particular de las temperaturas, el término "aproximadamente de" ? (o de manera alternativa "en torno de") ubicado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C a Y más 10°C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C a Y más 5°C. Además, el término "temperatura ambiente" (r.t.) tal como se utiliza en este texto, se refiere á una temperatura de aproximadamente de 25°C.
Cada vez que se utilice la palabra "entre" para describlir un rango numérico, se debe entender que los puntos extremos del intervalo indicado son explícitamente incluidos en el rango. Por ejemplo: si se describe un rango de temperatura que es éntre 40°C y 80°C, esto significa que los puntos extremos 40°C y 80°C están incluidos en el rango, o si se define una variable como un entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el entero 1, 2, 3, o 4.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula (I) modulan la activación de PGD2 del receptor CRT;H2.
El efecto biológico de tales compuestos puede ser ensayado en una diversidad de pruebas in vitro, ex vivo e in vivo. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) de unirse al receptor CRT;H2 puede ser medida mediante métodos similares a aqueljlos descritos en la literatura (Arimura A. y colaboradores, J.
Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; y Sawyer N. y colaboradores, Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respectivamente) y mediante los ensayos descritos más adelante en la parte experimental.
Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I). Los compuestíos de acuerdo con la Fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con la secuencia de reacciones delineada en los Esquemas de Reacción a continuación, donde X, Y,;Z, n, R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son tal como se define para la Fórmula (I). Otras abreviaturas utilizadas se definen en la sección experimental. En algunos casos los grupos genéricos X, Y, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 pueden' ser incompatibles con el montaje ilustrado en los Esquemas de Reacción a continuación, y por lo tanto, requerirán el usó de grupos de protección (PG). Por ejemplo puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos tales como los grupos hidroxi, amino, ¡mino, tio o carboxi, cuando se deseen estos grupos en el producto final, a fin de que no participen en ilas reacciones. El uso de grupos de protección es bien conocido en la ? técnica (ver por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-I nterscience, 1999). Se asume que tales grupos de protección se encuentran en posición según sea necesario. En la siguiente descripción, por ejemplo, cuando se utilice "PG" como un grupo amino-protector, preferiblemente se hace referencia a un grupo tal como tenc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o aliloxicarbonilo, más preferiblemente benciloxicarbonilo. Además, "L" se refiere a un grupo saliente, tal como un grupo hidroxi activado (por ejemplo como mesilato, tosilato, éster activo etc.), un grupo hidroxi activado in-situ (tal como se utiliza, por ejemplo, |? en las reacciones de Mitsunobu), o un halógeno, en particular cloro o bromo. Más aún, "R" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente metilo o ferc-butilo.
En general, todas las transformaciones pueden ser llevadas a cabo de acuerdo con metodologías estándar bien conocidas tal como se describe en la literatura o tal como se describe en los procedimientos a continuación. Los compuestos obtenidos también pueden ser convertidos en sales aceptables farmacéuticamente de los mismos en una manera conocida! per Generalmente, los compuestos de fórmula (I), donde representa -COOH, se obtienen a partir de un éster de Estructura 1, donde R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferiblemente metilo, etilo, o ferc-butilo) mediante hidrólisis del grupo éster utilizando procedimientos rutinarios, por ejemplo mediante la agitación de un intermediario de Estructura 1, donde R representa metilo o etilo, con una solución acuosa de LiOH, NaOH o KOH en un co-solvente orgánico tal como un alcohol (tal como MeOH o EtOH), THF, acetona, MeCN, o DMF; o mediante» la agitación de un intermediario de Estructura 1, donde R representa ferc-butilo, en un ácido tal como TFA.
Estructura 1, donde R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono Un intermediario de Estructura 1 se obtiene por ejemplo mediante la reacción de un intermediario de Estructura 2J o de una sal de lo mismo, tal como una sal de clorhidrato, con un reactivo de fórmula L-C(0)X-R , donde X y R1 son tal como se define para la Fórmula (I) y L es un grupo saliente tal como un halógeno (en particular cloro), en presencia de una base tal como NEt3, DIPEA, /V-etil-morfolina, /V-metilpiperidina, o piridina, en un solvente adecuado, tal como THF, o DCM. La materia prima L- ¡I C(0)X-R1 puede ser un cloroformato; un acilo anhídrido; ¡ o un haluro de acilo tal como un cloruro ácido o como un bromuro ácido. El haluro ácido puede estar disponible en el comercio, es conocido en la técnica o puede ser obtenible in situ a partir del ácido carboxílico correspondiente disponible en el comercio o bien conocido en la técnica en una reacción con un reactiyo de halogenación tal como cloruro de oxalilo u oxicloruro fosforoso bajo condiciones conocidas por las personas expertos en la técnica.
Estructura 2 En otro aspecto, un intermediario de Estructura 2 sé hace reaccionar con isocianato o isotiocianato o bien conocido o li disponible en el comercio en presencia de una base para formar un intermediario de Estructura 1.
En otro aspecto, un intermediario de Estructura ;2 es activado con trifósgeno, CDI, o similar y el intermediario reactivo se hace a continuación reaccionar con un alcohol o con una amina para proporcionar un intermediario de Estructura 1, donde X representa -NH- o -O-.
En un aspecto adicional, un intermediario de Estructura 2 es condensado con un ácido carboxílico o bien conocido o disponible en el comercio en presencia de un agente de acoplamiento, tal como EDC, TBTU, diisopropilcarbodiimida, HATU, DCC, reactivo I' de Ghosez o similar, en presencia de una base tal como NEt3, DIPEA, o piridina para formar un intermediario de Estructura 1.
En un aspecto adicional, un intermediario de Estructura^ se hace reaccionar con bromuro de bromoacetilo en presencia de una base tal como NEt3 o DIPEA para proporcionar el bromuro 3, que es utilizado a continuación en una reacción de eterificación con alcoholes RAOH (donde RA representa aril-alquilo de1 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heteroaril-!alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente) en presencia de una base tal como hidruro de sodio1 para proporcionar un compuesto de Estructura 1-A (Esquema de Reacción 1). De manera alternativa, un intermediario de Estructura 2 es utilizado en un acoplamiento amida con un aminoácido /V-protegido para proporcionar una amida 4. La desprotección (por ejemplo hidrógenolisis catalítica de un grupo protector Cbz), seguida por la reacción de la amina resultante con un cloruro de sulfonilo RBS02CI (donde RB representa arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente) permite la obtención de un derivado de Estructura 1-B. La sulfonamida resultante puede ser alquilada con Me-L (en donde L es un bromuro o yoduro) en presencia de una base tal como hidruro de sodio para proporcionar un intermediario de Estructura 1-C (Esquema de Reacción 2).
Estructura 1-A Esquema de Reacción 1. Síntesis de intermediarios de Estructura 1-A. " Estructura 1-B y 1-C. otro aspecto un intermediario de Estructura 2 se hace reaccionar con un carbonato (donde >c representa arilo sustituido opcionalmente) en presencia de una base tal como NEt3 o DIPEA para proporcionar un intermediario de Estructura 1-D (Esquema de Reacción 3). Un carbonato 5 es preparado ! mediante la reacción de un bencil alcohol 6 con carbonato de N, ?/'-disuccinimidilo en presencia de una basé tal como DMAP.
Estructura 2 DCM, base, temperatura ambiente, 3 horas Estructura 1-D " Esquema de Reacción 3. Síntesis de intermediarios de i| Estructura 1-D.
De manera alternativa un intermediario de Estructura 2 es ? condensado con cloroformato de 4-nitrofenilo en presencia de una base tal como NEt3 o DIPEA para proporcionar un carbamato 7 (Esquema de Reacción 4). El carbamato 7 I: se hace entonces reaccionar con un alcohol REOH| (en t donde RE representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono i que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos i de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilsulfanilo sustituido opcionalmente o -NR8R9) en presencia de ferc-butóxido de potasio para proporcionar un compuesto de li fórmula (l-A). Bajo estas condiciones específicas, la saponificación y la sustitución tienen lugar durante la misma reacción.
^H, feríBuOK, THF, temperatura ambiente 8 horas Fórmula (l-A) Esquema de Reacción 4. Síntesis de un compuesto de fórmula (I- A). i En otra alternativa, un intermediario de Estructura 2¡ es tratado con cloruro de acriloilo en presencia de una base tal como NEt3 o DIPEA para proporcionar la vinil amida 8 (Esquema de Reacción 5). La vinil amida 8 puede ser sometida a una adición de Michael con RGH (9), donde RGH representa un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente que contiene un átomo de nitrógeno hidrogenado en el sistema anular, tal como un derivado indol, azaindol o indazol sustituido opcionalmente. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de fluoruro de potasio en alúmina (F. M. Moghaddam y colaboradores, Lett. Org. Chem. 2006, 3, 157-160) y tiene; lugar en el átomo de nitrógeno del grupo heteroarilo para proporcionar un compuesto de fórmula (l-B). Bajo estas condicionéis de reacción específicas, se genera hidróxido de potasio y la adición de Michael y la saponificación tienen lugar durante la misma reacción.
Fórmula (?-?) 1 Esquema de Reacción 5. Síntesis de intermediarios de fórmula (l-B). I Un intermediario de Estructura 2 es obtenido después de la eliminación de un grupo protector (PG) desde un intermediario de Estructura 10, aplicando condiciones de reacción conocidas por las personas expertos en la técnica. Preferiblemente, PG es un grupo tal como rerc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,. Un grupo protector benciloxicarbonilo se retira medlíante hidrógenolisis o tratamiento con un ácido; un grupo ¡tere-butoxicarbonilo es cortado bajo condiciones ácidas.
Estructura 10 Un intermediario de Estructura 10, donde n representa 1 tetrahidroisoquinolina) es obtenido mediante una de ; las rutas de síntesis descritas a continuación. Por ejemplo, una i reacción intermolecular de a-amidoalquilación entre una 3,4-dihidroisoquinolina 11 y un fenol 12 (Esquema de Reacción 6) proporciona la tetrahidroisoquinolina 13. En esta reacción, la 3,4-dihidroisoquinolina 11 es en primer lugar activada a temperatura ambiente en MeCN con un precursor de grupo protector PGL tal como di-ferc-butilo dicarbonato o un cloroformato (tal ¡i como cloroformato de bencilo). Las especies activadas resultantes sufren una sustitución electrofílica con un compuesto aromático rico en electrones (tal como el fenol 12) en MeCN a una temperatura de aproximadamente de 60 - 80°C. Una alquülación i subsecuente del fenol 13 con un electrófilo L-Y-C02R, donde Y es l tal como se define en fórmula (I) y L es un grupo saliente tal como bromuro, en presencia de una base tal como Cs2G03 o i K2C03 permite la obtención de un intermediario de Estructura 10 I (n = 1). !' Estructura 10 (n = 1) Esquema de Reacción 6. Síntesis del intermediario de Estructura 10 (n - 1). i En otro aspecto, el tratamiento de una dihidroisoquinolina 11 con un precursor de grupo protector PG L tal como di-ferc-butilo dicarbonato o un clorofprmato (tal como cloroformiato de bencilo), seguido de la adición de un reactivo de Grignard 14 proporciona la tetrahidroisoquinolina 15 (Esquema de Reacción 3). El reactivo de Grignard 14 es preparado mediante el tratamiento del bromuro 16 con una solución de complejo cloruro de isopropilmagnesio/ cloruro de litio. El compuesto 16 se obtiene mediante la protección del fenol 17 con un haluro de alilo (por ejemplo, bromuro de a I i I o) ó un haluro de bencilo (por ejemplo, bromuro de bencilo) como precursor de grupo protector PG2L en presencia de una base tal como K2C03 en un solvente tal como acetona. La desprotección selectiva del grupo fenol protector de Estructura 15, tal como una eliminación selectiva i de un grupo alilo en presencia de un grupo carbaííriato protector (PG1) con Pd(PPh3)4 y un derivado de ácido barbiturico y una alquilación posterior con un electrófilo L-Y-C02R, donde Y es tal como se define en fórmula (I) y L es un grupo saliente tal como bromuro, en presencia de una base tal como Cs2CÓ3 o K2C03 permite la obtención de un intermediario de Estructural 10- Esquema de Reacción 7. Síntesis del intermediario de Estructura 10-A.
En otro aspecto, una reacción de Suzuki del bromuro 18 con un ácido borónico RsB(OH)2 en presencia de un catalizador de paladio permite la obtención de un intermediario de Estructura 10- B. También se puede utilizar un bromuro 18 en una reacción de acoplamiento cruzado de Stille. Un bromuro 18 también puede ser convertido en una sulfona de Estructura 10-C utilizando un i i ' i ? derivado sulfinato R S(0)ONa (en el cual R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo) en presencia de un catalizador de cobre tal como Cul y un ligando tal como prolinato. Finalmente, un bromuro 18 puede ser convertido en un derivado triazol de Estructura 10-D utilizando un catalizador de cobre tal como Cul en presencia de un ligando bidentado tal como ?,?'-dimetil-1 ,2-ciclohexandiamina (Esquema de Reacción 8). ¡ De manera alternativa, un bromuro 19 puede ser convertido en una sulfona de Estructura 10-E utilizando un derivado suifinato R S(0)ONa (donde R' representa alquilo de 1 a 4 átomos de I carbono o fenilo) en presencia de un catalizador de cobre tal como Cul y un ligando tal como prolinato. Un bromuro 19 puede t ser convertido en una sulfonamida de Estructura 10-F utilizando un derivado sulfonamida R SO2NH2 (donde R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) en presencia de un reactivo de cobre tal como Cul en presencia de ligando bidentado como N,N-dimetilglicina (Esquema de Reacción 9).
R5 = arilo ¡ opcionalmenté substituido o heteroarilo opcionalmenté substituido 1 R5 = alquilsulfonilo, fenilsulf nilo Estructura 10-C R5 = triazol Esquema de Reacción 8. Síntesis de intermediarios de Estructura 10-B, 10-C y 10-D. nilo, ilo nilo Esquema de Reacción 9. Síntesis de intermediarios de Estructura 10-E y 10-F. ¡ i En otro aspecto, un nitrilo 20, que se puede otjjtener siguiendo la secuencia indicada en el Esquema de Reacción 6 (R5 = CN), es convertido en una amida de Estructura 10-G l| mediante una hidrólisis de nitrilo utilizando agua y el catalizador de platino desarrollado por Ghaffar y colaboradores {Tet. 'Lett.
Ii 1995, 36, 8657). De manera alternativa, el nitrilo 20 es li l| Transformado en un derivado oxadiazol mediante condensación hidroxilamina y tiocarbonildiimidazol (Esquema de Reacción 10).
Esquema de Reacción 10. Síntesis de intermediarios de Estructura 10-G y 10-H. ; Las 3,4-dihidroisoquinolinas 11 necesarias son preparadas a partir de las fenetilaminas 21 correspondientes (o de las sales de i: clorhidrato correspondientes) utilizando una reacción modificada de Bischler-Napieralski (Esquema de Reacción 11). esta manera, la reacción de una fenetilamina 21 con formiato d etilo li permite la obtención de formamida correspondiente, que es transformada en un intermediario oxazolo luego de tratamiento con cloruro de oxalilo y cloruro de hierro (III). El tratamiento del derivado oxazolo con metanol en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico permite la obtención de 3,4-dihidroisoquinolinas 11 deseadas. Si no están disponibles en el comercio las fenetilaminas 21 pueden ser sintetizadas mediante la reducción i de los derivados insaturados nitro a, ß- correspondientes 22, ¡que son preparados a partir de los aldehidos 23 a través de una reacción de Henry. De manera alternativa, las fenetilaminas 21, en las cuales R7 representa metilo, se obtienen a partir db la bencil cianida 24 correspondiente a través de una doble alquilación con yoduro de metilo en presencia de una base tal como hidróxido de sodio seguida por la reducción del nitrilo con hidruro de litio y aluminio. Finalmente, las dihidroisoquinolinas 11 pueden ser obtenidas mediante la oxidación de las li tetrahidroisoquinolinas 25 correspondientes con { N-bromosuccinimida seguido por un trabajo básico (Esquema de Reacción 11).
R2 ,CHO R ' 23 25 11 Esquema de Reacción 11. Síntesis de las dihidroisoquinolinas 11. ; Un intermediario de Estructura 10, donde n representa 0 (una isoindolina) puede ser preparado tal como se describe en el Esquema de Reacción 12. El bromuro 26 es sometido a un intercambio con halógeno de litio mediado por nBuLi ! y las especies litiadas resultantes son tratadas con la sulfinamida 27 para obtener la isoindolina 28. El auxiliar sulfinamida; es a continuación cortado bajo condiciones ácidas (por ejemplo en presencia de HCI) y la amina resultante es tratada con un precursor del grupo protector PG1L tal como dicarbonato ¿Je di-terc-butilo o un cloroformato (tal como bencil cloroformatoj para proporcionar la isoindolina 29. Las desprotección selectiva del grupo fenol protector de Estructura 29, tal como una eliminación selectiva de un grupo alilo en presencia de un grupo carbamato protector (PG1) con Pd(PPh3)4 y un ácido barbitúrico permite la obtención de un fenol 30. La alquilación del compuesto 30 con un electrófilo L-Y-C02R, donde Y es tal como se define en fórmula (I) y L es un grupo saliente tal como bromuro, en presencia de una base tal como Cs2C03 o K2C03 permite la obtención de un intermediario de Estructura 10-J. el compuesto 27 es preparado a partir de un derivado salicilaldehídol 31 mediante la protección de la fracción fenol con un haluro de alilo (por ejemplo, PG2L = cloruro de alilo) o un bencil haluro (por ejemplo, PG2L = bromuro de bencilo) en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como DMFs El aldehido 32 es tratado con rerc-butilsulfinamida en presencia; de Ti(OEt)4 en un solvente tal como THF para proporcionar la sulfinamida 27.
Estructura 10-J Esquema de Reacción 12. Síntesis de isoindolinas de Estructura 10-J. ! Los bromuros 26 necesarios son preparados a partir de¡ los bencil alcoholes 33 a través de una clorinación con cloruro de tionilo (Esquema de Reacción 13). Si no están disponibles en el comercio, los bencil alcoholes 33 son sintetizados mediante la reducción de los aldehidos correspondientes 34 mediante el uso de, por ejemplo, borohidruro de sodio en un solvente tal como MeOH. Los aldehidos 34 pueden ser preparados a partir del bromuro 35 correspondiente mediante la deprotonación con una base fuerte tal como LDA y la aídición posterior de DMF.
LDA, THF, -78 "C, 20 min; R2 luego DMF, -78 °C, 15min; R NaBH4> luego AcOH, -78 °C a r.t., 1 hora R4-' Br MeOH, 34 0 °C a r.t., 3 horas Esquema En otro aspecto, la fracción ácido carboxílico enj los compuestos de fórmula (l-C) puede ser remplazada por un bioisoster. Por ejemplo, el ácido carboxílico puede ser sometido a un acoplamiento de amida con una hidrazina en presencia de un agente de acoplamiento tal como TBTU y de una base tal como DIPEA para proporcionar un intermediario hidrazida 36. ¡ La hidrazida 36 puede ser sometida una ciclización mediada por CDI en presencia de una base tal como NEt3 para formar un derivado 5-0X0-4, 5-dihidro-[1 ,3, 4]oxadiazol de fórmula (l-D) (Esquema1 de Reacción 14). De manera alternativa, un acoplamiento amida entre la fracción ácido carboxílico y trifluorometansulfonarriida en ( presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU !y una base tal como DIPEA permiten la obtención de un derivado trifluorometilsulfonamido de fórmula (l-E). En otro aspecto, la fracción ácido carboxílico puede ser sometida a un acoplamiento con cianamida en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU y de una base tal como NEt3 para proporcionar un derivado de cianamida de fórmula (l-F) (Esquema de Reacción 14).
Fórmula (l-F) Esquema de Reacción 14. Síntesis de compuestos de fórmula (I- D), (l-E) y (l-F). I De manera alternativa, un éster de Estructura 1 puede ser tratado con hidroxilamina acuosa en un solvente tal como isopropanol para formar un hidroxamato de fórmula (l-G) (Esquema de Reacción 15).
Estructura 1 Fórmula (l-G)l Esquema de Reacción 15. Síntesis de compuestos de fórmula (I- En otro aspecto, el alcohol conocido 37 (R. Riess y colaboradores, Eur. J. Org. Chem 1998, 473-479) puede ser convertido en el mesilato 38 mediante tratamiento con cloruro de mesilo en presencia de una base tal como NEt3. El mesilato 38 es a continuación utilizado para la alquilación de un derivado fenol 13 (n = 1) o 30 (n = 0) en presencia de una base tal como carbonato de potasio (Esquema de Reacción 16). La desprotección global mediada por, por ejemplo, ácido bromhídrico en ácido acético conduce a los intermediarios 39, que pueden ser transformados en un compuesto de fórmula (l-H) siguiendo una de las rutas de síntesis que describen la transformación de un compuesto de Estructura 2 en un compuesto de fórmula I (ver párrafos anteriores). { MsCI, NEt3, DMAP, DCM,0°C, 2.5 horas Fórmula (l-H) 39 Esquema de Reacción 16. Síntesis de compuestos de fórmula (I- H). ¡ De manera alternativa, un fenol 13 (n = 1) o 30 (n † 0) puede ser alquilado con cloroacetonitrilo en presencia de ¡una base tal como carbonato de potasio para proporcionar un derivado nitrilo 40 (Esquema de Reacción 17). La eliminación del grupo protector bajo condiciones ácidas y la introducción del residuo li deseado R1'X-C(Z)- tal como se describe para la transformación de un compuesto de Estructura 2 en un compuesto de fórmala (I) proporcionan un intermediario 41. El derivado nitrilo 41 puede ser convertido en un tetrazol de fórmula (l-J) mediante tratamiento l¡ con azida de sodio. En un enfoque diferente, un compuesto 41 puede reaccionar con hidroxilamina en presencia de una base tal como carbonato de potasio. El derivado /V-hidroxicarbamimidoilo resultante 42 puede ser sometido a ciclización mediada por CDI en presencia de una base tal como DBU para proporcionar un derivado 5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol de fórmula (l-K).
CDI, DBU, NaN3, THF, 120°C, DMF, 100 °C, µ??, 20 minutos 18 horas Esquema de Reacción 17. Síntesis de compuestos de fórmula (I- J) y (l- ). i Los derivados ácidos utilizados en el acoplamiento amida H con compuestos de Estructura 2 están disponibles en el comercio, son conocidos en la técnica o pueden ser obtenidos de acuerdo con los Esquemas de Reacción 18 y 19. Una reacción de acoplamiento cruzado de Negishi entre el derivado bromo 43, donde RK y R representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cloro, o flúor, y un derivado bromuro de !zinc proporcionan el éster 44 que es saponificado en el ácido i' t carboxílico 45 correspondiente (Esquema de Reacción 18).
Esquema de Reacción 18. Síntesis de derivados ácidos 45.
De manera alternativa, un ácido cinámico 46, donde R|M y RN representan de manera independiente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno, es convertido en la amida de Weinreb 47. Una ciclopropanación de Corey-Chaykovsky permite la obtención del ciclopropano 48, que es hidrolizado en el ácido carboxílico 49 correspondiente (Esquema de Reacción 19).
Trimetilsutfoxonio yoduro, NaH, Esquema de Reacción 19. Síntesis de derivados ácidos 49.
Cuando los compuestos de fórmula (I) sean obtenidos e;n la forma de mezclas de enantiómeros o de diastereoisómeros, los enantiómeros o los diastereoisómeros pueden ser separados utilizando métodos conocidos por las personas expertos en la técnica: por ejemplo, mediante la formación y separación de sales diastereoméricas o mediante HPLC utilizando una ase estacionaria quiral tal como una columna Daicel ChiralPak AD-H (5 µ??), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5 µ?t?), una columna Daicel ChiralCel OD (10 µ?t?), una columna Daicel ChiralPak IA (5 µp?), una columna Daicel ChiralPak IB (5 µ?t?), una columna Daicel il ChiralPak IC (5 µ??), o una columna (R,R)-Whelk-01 (5 µp?). Las li condiciones típicas de un HPLC quiral son una mezcla isocrática de un eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una base tal como NEt3 y/o dietilamina o de un ácido tal como TFA) y un ll eluyente B (heptano), a una tasa de flujo de 8 a 34 ml/minutos l| Sección Experimental AcOEt acetato de etilo AcOH ácido acético aq. acuoso li ll Bdg que se une ¡1 BSA albúmina de suero Bovino ll Bu /i-butilo li ca. circa (latín) - aproximadamente Cbz benciloxicarbonilo ¡ 1, CC cromatografía de columna en ge! de sílice CDI carbonildiimidazol I ¡1 comb. combinadas 1 ll conc. concentrado DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC 1 ,3-diciclohexílcarbodiimida li DCM diclorometano » DIPEA /V./V-diisopropíletilamina li I, DMAP . /v,/V-dimetil-4-aminopiridina DME 1 ,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido , dpm desintegraciones por minuto [, EDTA ácido etilen diamina tetraacético EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ee exceso enantiomérico equivalente equivalente EtOH etanol ESI-EM espectroscopia de masa por ionización de electroaerosol li Reactivo de Ghosez 1 -cloro-/V,/V,2-trimeti 1-1 -propen ¡lamina I h hora HATU 0-(7-aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3.3- ; tetrametiluronio hexafluorfosfato Hept heptano HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento HSA albúmina de suero humano hv alto vacío iPr isopropilo i, L litro(s) LAH hidruro de litio y aluminio LC-EM Cromatografía líquida - Espectroscopia de masa M molaridad [mol L"1] Me metilo MeCN acetonitrilo Mel yoduro de metilo MeOH metanol mesil metansulfonilo Meth. método min minuto EM espectroscopia de masa MW peso molecular N normalidad de una solución NBS /V-bromo-succinimida NEt3 trietilamina RMN resonancia magnética nuclear org. orgánico PBS Solución salina amortiguada con fosfato PG grupo protector 1 PGD2 prostaglandina D2 PMSF fluoruro de fenilmetilsulfonilo prep. preparativa r.t. temperatura ambiente s segundo sat. saturado Si-carbonato carbonato soportado en polímero Si-DEA dietil amina soportada en polímero soln. solución subst. sustituido TBTU 0-(benzotriazol-1-il)-A/,/v,A/',/v'- tetrametiluronio terc. terciario TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano tosil toluensulfonilo tR tiempo de retención Tris amortiguador tris-(hidroximetil)aminométano Química ¡ Indicaciones Generales Todos los solventes y reactivos son utilizados tal como se obtienen de las fuentes comerciales salvo que se indique de1 otra manera.
Las temperaturas se indican en grados Celsius (°C). que se indique de otra manera, las reacciones se llevan a c temperatura ambiente (r.t.).
En las mezclas, las relaciones de partes de la mezcla de solvente o de eluyente o de reactivos en forma líquida ¡son presentados como relaciones de volumen (v/v), salvo que se indique de otra manera.
Las condiciones analíticas de HPLC son utilizadas tal cómo se indican en los ejemplos a continuación: LC-EM 1 Condiciones de LC-EM: Analíticas. Bomba: Aguas Acquity Bínary Solvent Manager, EM: Detector Aguas SQ, DAD: Detector I Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1.7 mm 2.1 x 50 mm ID de Aguas, termostaítizado en el Acquity UPLC Column Manager. Eluyentes: A: H20 + 0.05% de ácido fórmico o TFA; B: MeCN + 0.05% de ácido fórmico o li TFA. Método: Gradiente: 2% de B hasta 98% de B durante 2.00 minutos flujo: 1.2 ml/minutos Detección: UV/Vis y/o ELSD, y EM, tR es presentado en minutos.
LC-EM 1FA: Eluyentes: A: H20 + 0.05% de ácido fórmico; B: MeCN + 0.05% de ácido fórmico + Los análisis HPLC/EM se llevan a cabo en un instrumento de HPLC Ultímate 3000RS Dionex HPLC, equipado con un detector l! de arreglo de fotodiodos Dionex Ultímate 3000 RS, una bomba Dionex Ultímate 3000RS y un espectrómetro de masa Dionex MSQ + .
Los tiempos de retención de LC se obtienen utilizando las siguientes condiciones de elución: , - LC-EM 2: HPLC analítica en una columna Aguas X-Brídge C18 (4.6 x 30 mm, 2.5 µ?t?, Aguas); Gradiente lineal de agua/ 0.04% de TFA (A) y MeCN (B) desde 5% hasta 95% B durante; 1.5 minutos; tasa de flujo 4.5 ml/minutos, detección a 215 nm. ¡ - LC-EM 3: HPLC analítica en una columna Zorbax® SB-AQ (4.6 x 50 mm, 3.5 µ? , Agilent); Gradiente lineal de agua/ 0.04% de TFA (A) y MeCN (B) desde 5% hasta 95% B durante 1.5 minutos; tasa de flujo 4.5 ml/minutos, detección a 215 nm.
- LC-EM 4: HPLC analítica en una columna Aguas Atlantis T3 (4.6 x 30 mm, 5 µ??, Aguas); Gradiente lineal de agua/ 0.04% de TFA (A) y MeCN (B) desde 5% hasta 95% B durante 1.5 I minutos; tasa de flujo de 4.5 ml/minutos, detección a 215 nm! i - LC-EM 5: HPLC analítica en una columna Supelco Ascentis Express C18 (5 x 2.1 mm, 2.7 µ??, Supelco); Gradiente lineal de agua/ 0.05% de ácido fórmico (A) y MeCN (B) desde 5% hasta 95%B durante 2.5 minutos; tasa de flujo de 1.8 ml/minutos, detección a 214 y 254 nm.
Las purificaciones en HPLC/EM preparativas se llevan a cabo en un sistema Gilson HPLC, equipado con un I, automuestreador Gilson 215, bombas Gilson 333/334, sistema de detección EM Finnigan AQA, y un detector Dionex UV, utilizando una columna Aguas Xbridge C18 o una columna Aguas Atlahtis, con un gradiente lineal de agua/ ácido fórmico al 0.02% (A) y MeCN (B) (condiciones ácidas) o agua/ amonio al 0.02% (/^) y MeCN (B) (condiciones básicas). '<· Los espectros 1H-RMN son registrados ya sea en un espectrómetro Varían Mercury 300VX FT-RMN o en un espectrómetro Bruker Advance II 400. Todos los espectros son registrados a temperatura ambiente, salvo que se indique de otra manera. Los desplazamientos químicos (d) son reportados en partes por millón (ppm) relativos a la resonancia de protones resultante de la deuteracion incompleta del solvente de la'RMN, por ejemplo, para DMSO d(?) 2.49 ppm, y las abreviaturas s, d, t, t q, m y br se refieren a singlete, doblete, triplete, quarteto, multiplete, y amplio, respectivamente. La constante de acoplamiento J se presenta en Hz.
Síntesis de Compuestos de Fórmula (I): Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención pero no limitan de ninguna manera el alcance de la misma. En primer lugar se describe la síntesis de los compuestos ejemplo de fórmula (I), seguida por la descripción de la síntesis de los intermediarios y de las materias primas.
Cuando en la sección experimental se utilicen las Estructura genéricas 1, 2, 3 etcétera, estas se refieren a las Estructuras respectivas descritas en la descripción general precedente de íl preparación de los compuestos de fórmula (I). ; Método general para la Preparación de Compuestos de Fórmula (I): Saponificación A una solución de un éster de Estructura 1 (0.10 mmoles, 1 equivalente) en THF (0.5 mi), se agrega NaOH acuoso 1 M (0.13 mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente orgánico es retirado in vacuo El residuo es diluido con agua (2 mi) y es acidificado con rrl C I acuoso 1M. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 mi). Las fases orgánicas combinadas son concentradas ¡n vacuo. El producto crudo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es evaporado para proporcionar el ácido deseado como un sólido blanco.
En la Tabla 1 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el compuesto correspondiente de Estructura 1 como materia prima.
Tabla 1 l| ¡I t i I: ll ll ll Alquilación de Fenol y Saponificación Subsecuente A una solución de un fenol 13 (0.20 mmoles, 1.0 ll equivalente) y K2C03 (83 mg, 0.60 mmoles, 3.0 equivalente) en ¡I DMF (1 mi), se agrega bromoacetato de etilo (33 µ?,[ 0.30 mmoles, 1.5 equivalente). La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agrega NaOH acuoso i 1M (0.5 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 89 horas. La solución es cuidadosamente neutralizada I' con ácido fórmico (0.5 mi), filtrada, y purificada mediante HPLC ¡I li preparativa (columna: Aguas X-bridge, 30 x 75 mm, 10 um, II UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido desjeado como un sólido blanco.
Listados en la Tabla 2 a continuación se encuent !ran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente fenol 13 como materia prima.
Tabla 2 Acoplamiento de Amida y Saponificación Subsecuente 1 Método A: A una solución de ácido 2-(1 ,2-benzisoxazol-3-il)acético (20 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (0.5 mi), i se agregan TBTU (32 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente) y iSi-DEA (400 mg, 0.50 mmoles, 5.0 equivalente). La mezcla resultante se ¡I ' agita a temperatura ambiente durante 5 minutos Se agrega una l solución de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-fluoro-2- (1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético (44 mg., 0.12 i, mmoles, 1.2 equivalente) en DCM (1 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión resultante i es filtrada, los sólidos son lavados con DCM (5 mi), y el filtrado es concentrado in vacuo. El residuo es disuelto en THF (1 mi) y se agrega NaOH acuoso 0.2 M (1 mi). La mezcla es agitada a II temperatura ambiente durante 30 minutos La mezcla es neutralizada con solución de HCI acuoso 0.2 M y es concentrada in vacuo. El residuo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, condiciones ácidas) y es evaporado para proporcionar el ácido deseado como un sólido blanco.
I Listados en la Tabla 3 a continuación se encuentran los jl ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo l con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como mafterias primas.
Tabla 3 li i ¡I Método B: A una solución de ácido 2-metilhidrocinníámico (12 mg, 0.08 mmoles, 1.5 equivalente) en DMF (1 mi), se agregan i¡ en secuencia DIPEA (34 µ?, 0.20 mmoles, 4.0 equivalente), y ll TBTU (24 mg, 0.08 mmoles, 1.5 equivalente). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos A continuación se agrega el etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2- (1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético (17 mg, 0.05 ¦I mmoles, 1.0 equivalente) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega NaOH acuoso 1M (0.50 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución es neutralizada con ácido fórmico il (0.50 mi), filtrada, y a continuación purificada mediante! HPLC l| preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado como un sólido blanco.
Listados en la Tabla 4 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente I amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materias i primas. , Tabla 4 li Método C: A una solución de ácido 3-fenilpropiónico(23 mg, 0.16 mmoles, 1.1 equivalente) en DMF/THF (4:1, 1 mi), se agregan HATU (108 mg, 0.28 mmoles, 2.0 equivalente) y DIPEA (49 pL, 0.28 mmoles, 2.0 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega una solución de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-fluoro-2- I (1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético (51 mg, 0.14 i mmoles, 1.0 equivalente) y DIPEA (49 pL, 0.28 mmoles', 2.0 equivalente) en DMF/THF (4:1, 1 mi) a 0°C. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es diluida con DCM y es lavada con solución acuosa saturada de I NaHC03 y agua. La fase orgánica es concentrada in vacuo. El residuo es disuelto en THF (2 mi) y se agrega solución acuosa 1 M ! de NaOH (2 mi). La mezcla es agitada a temperatura am iente durante 5 horas. La mezcla es acidificada con ácido acético. (pH < 5). Se agregan agua (2 mi) y DCM (2 mi). Las fases son separadas y la fase orgánica es concentrada in vacuo. El résiduo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x |i 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el i ácido deseado como un sólido blanco.
Listados en la Tabla 5 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materias primas.
Tabla 5 I Método D: A una suspensión de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-fluoro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l - il)-fe|noxi]- acético (37 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente) en DCM (1 mi), se agrega Si-carbonato (220 mg). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada, y el filtrado es concentrado in vacuo para proporcionar la amina libre.
A una solución de ácido 2-naftilacético (28 mg] 0.15 mmoles, 1.5 equivalente) en DCM (1 mi), se agrega una solución del reactivo de Ghosez en DCM (0.21 mmoles, 2.1 equivalente). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos Se agrega una solución de la amina libre y Si-DEA (0.45 mmoles, 4.5 equivalente) en DCM (0.5 mi). La mezcla es Agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada, y son concentradas in vacuo. El residuo es disuelto en THF (0.5| mi) y se agrega una solución de NaOH acuoso 0.2M. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos, a continuación es neutralizada con solución acuosa 1M de HCI, y es concentrada in vacuo. El residuo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado como un sólido blanco.
Listados en la Tabla 6 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como maíterias primas.
Tabla 6 Método E: A una solución de clorhidrato de etil éstér de ácido (±)-[4-fluoro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il)-fénoxi]- acético (42 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente) y de ácido [(2- clorobenc¡l)oxi]acético (20 mg, 0 10 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (1.2 mi), se agregan en secuencia clorhidrato de /-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida (29 mg, 0.15 mmoljes, 1.5 equivalente) y 4-(dimetilamino)piridina (31 mg, 0.25 mmolles, 2.5 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 86 horas. La mezcla es diluida con AcOEt (10 ijnl). La solución diluida es lavada con solución acuosa 1 M de HCI (2 x 5 mi), solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 5 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1 x 5 mi), secada utilizando MgS04, y concentrada in vacuo. El residuo es disuelto en THF (0.5 mi). Se agrega NaOH acuoso 1M (0.28 mi). La mezcla es agitada a |i temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla es concentrada in vacuo. El residuo es diluido con agua (2 mi) y es acidificado con solución acuosa 1 de HCI. La mezcla se extrajo con DCM/THF 2:1 (3 x 6 mi). Las fases orgánicas combinadas son I concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante J HPLC preparativa (columna: Aguas X-bridge, 19 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido como un ¦I' sólido blanco.
Listados en la Tabla 7 a continuación se encuentran los l ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materias primas. ¡ i Tabla 7 i, Formación de Carbamato y Saponificación Subsecuente Método A: A una solución de un etil éster de ácido (±)-[4-fluoro-2-(6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -MJ-fenoxi]-1 acético (5 mg, 0.014 mmoles, 1.0 equivalente) y NEt3 (4 µ?, 0.028 mmoles, 2.0 equivalente) en DCM (1 mi), se agrega clorofprmato de bencilo (2 µ?_, 0.016 mmoles, 1.1 equivalente). La sojlución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente es evaporado y el residuo es disuelto en DMF (0.5 li mi). Se agrega NaOH acuoso 1M (0.50 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución es neutralizada con ácido fórmico (0.50 mi) y a continuación purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 18 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ll ácido deseado como un sólido blanco. ll Listados en la Tabla 8 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo ¡! ll con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente clorofórmate como materias primas. i Tabla 8 Método B: A una solución de trifósgeno (22 mg, 0.07 t mmoles, 0.33 equivalente) en MeCN (0.15 mi) a -10°C (baño I acetona/ hielo), se agrega una solución de un alcohol ¡(0.25 II mmoles, 1.10 equivalente) y NEt3 (41 µ?_, 0.31 mmoles, 1.4 equivalente) en MeCN (0.8 mi) durante un período de 15 minutos La mezcla es agitada durante 30 minutos adicionales a - 0°C y entonces se agrega lentamente una solución de clorhidrato .de etil éster de ácido (±)-[4-fluoro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-1 -il)-fenoxi]-acético (77 mg, 0.22 mmoles, 1.00 equivalente) y NÉt3 (87 µ?_, 0.62 mmoles, 2.8 equivalente) en MeCN (0.46 mi). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambientej (baño de hielo durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente) y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es diluida con AcOEt, lavada con agua y NaCI acuoso saturado, secada utilizando MgS04, filtrada y evaporada. A una solución del residuo en DMF (0.5 mi), se agrega solución acuosa 1 M de NaOH (0.5 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es i neutralizada con ácido fórmico, a continuación es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm,|5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deiseado como un sólido blanco. ' Listados en la Tabla 9 a continuación se encuent los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente alcohol como materias primas.
Tabla 9 i Ejemplo 180: bencil éster de ácido (±)-1-(2-carboximetoxi-5- cloro-fenil)'4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- i; carboxílico fC27H26W05C/, Peso molecular = 479.96) Se agrega ácido trifluoroacético (0.92 mi, 11.8 mmoles, 20.0 equivalente) a una solución de ferc-butil éster de ácido (±)-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1l-|J isoquinolin-2-carboxílico (280 mg, 0.59 mmoles, 1.0 equivalente) en DCM (1 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla es concentrada ¡n vacuo. A una suspensión enfriada con hielo del residuo y trietilamina (0.41 mi, 2.95 mmoles, 5.0 equivalente) en DCM (1 mi), se agrega cloroformato de bencilo (0.18 mi, 1.18 mmoles, 2.0 equivalente) gota a gota. Al completar la adición, se retira el baño de enfriamiento y la suspensión se agita a temperatura ambiente ll durante 18 horas. La reacción es apagada con solución acuosa ? 1 M de ácido cítrico (5 mi). Las fases son separadas. La fase i acuosa se extrajo con DCM (3 x 2 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS0 y son concentradas ¡n I, vacuo. El residuo es disuelto en DMF (1 mi), se agrega solución acuosa 1M de NaOH (1 mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es neutralizada con ácido fórmico (1 mi), filtrada, y a continuación es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y son concentradas in vacuo para proporcionar el ácido deseado. ' LC-EM 1FA: tR = 0.98 minutos; [M + H]+ = 480.1 ( Sulfonilación Mediada por Cobre y Saponificación Subsecuente ¡ Una mezcla de bencil éster de ácido (±)-7-bromo-1 -(2-etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (54 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente), un sulfiijiato de sodio (0.10 mmoles, 1.0 equivalente), L-prolina (2.3 mg, 0.02 mmoles, 0.2 equivalente), NaOH 1 M (20 µ?_, 0.02 mmoles, 0.2 i equivalente), y yoduro de cobre (I) (1.9 mg, 0.01 mmoles, 0.1 equivalente) en DMSO (1 mi) es agitada a 100°C durante 48 horas. Se permite que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y se particiona utilizando AcOEt (15 mi), y H20 (15 mi). Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 15 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04 y son concentradas in vacuo. El residuo es disuelto en THF (0.5 mi), se agrega NaOH acuoso 1 M (0.28 mi) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente orgánico es retirado in vacuo. El residuo es diluido con agua (2 mi) y es acidificado con solución acuosa 1 M de HCI. La mezcla se i extrajo con DCM (3 x 5 mi). Las fases orgánicas combinadas son concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante ! HPLC preparativa (columna: Aguas Atlantis, 19 x 50mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado como un sólido blanco.
Listados en la Tabla 10 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo t con el método mencionado anteriormente con bencil éster de I ácido (±)-7-bromo-1 -(2-etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4- I dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico, bencil éster de ácido (±)-5-b rom o-1 - (2-etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico, o bencil éster de ácido (±)-1 -(5-bromo- i 2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- i carboxílico y el sulfinato de sodio correspondiente como materias I, primas.
Tabla 10 Acoplamiento Cruzado de Suzuki y Saponificación Subsecuente A una mezcla bajo N2 de bencil éster de ácido (±)-1-(5-bromo-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- i| carboxílico (52 mg, 0.10 mmoles, 1.00 equivalente), un lácido borónico (0.10 mmoles, 1.0 equivalente), y carbonato de sodio (42 ! ii l| mg, 0.40 mmoles, 4.00 equivalente) en tolueno/ EtOHj/ agua 20:4:1 (2.5 mi), se agrega tetrakis(trifenilfosfin) paladio (0)J (6 mg, ¡I 0.005 mmoles, 0.05 eq). La mezcla es agitada a ¡ 100°C I; durante 24 horas. Se permite que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y se la concentra in vacuo. El r residuo es particionado utilizando AcOEt (10 mi) y agua (10 mi). Las fases son separadas. La fase orgánica es lavada con solución acuosa saturada de NaCI (1 x 5 mi), secada utilizando MgS04, y filtrada a través de Celite. El ¡l filtrado es concentrado in vacuo. El residuo es disuelto en THF (0.5 mi). Se agrega NaOH acuoso 1 M (0.28 mi) J| y La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente orgánico es retirado in vacuo. El residuo ü es diluido con agua (2 mi) y es acidificado con solución acuosa 1 M de HCI. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 mi). Las fases orgánicas combinadas son concentradas in i vacuo. El residuo es purificado mediante HPLC preparativa i (columna: Aguas Atlantis, 19 x 50 mm, 10 um, UV/EM, i condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado como un i: sólido blanco.
Il Listados en la Tabla 11 a continuación se encuentran los j ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente i ácido borónico como materia prima. I Tabla 11 I Alquilación de Alcohol y Saponificación Subsecuente Método A: A una solución enfriada con hielo de un alcohol (0.42 mmoles, 5.0 equivalente) en DMF (0.6 mi), se agrega I! hidruro de sodio (25 mg, 0.62 mmoles, 7.0 equivalenté). La mezcla es agitada a 0°C durante 1 hora. Se agrega una solución de etil éster de ácido (±)-{2-[2-(2-bromo-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- ¡I isoquinolin-1 -il]-4-fluoro-fenoxi}-acético (40 mg, 0.09 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (0.6 mi) y la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega agua (20 µ?) y la mezcla es agitada aún más a temperatura ambiente durante 1 I hora. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo. El residuo es disuelto en THF (0.7 ml). Se agrega solución acuosa de NaOH (0.3 ml). La solución es agitada a temperatura ambiente I durante 18 horas. La mezcla de reacción es acidificada con solución acuosa 1 M de HCI (0.5 ml) y es concentrada in vacuo. El residuo, redisuelto en DMF (1.2 ml), es purificado mediante' HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 12 a continuación se encuentran los I! ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente i alcohol como materia prima.
Tabla 12 I: i i Método B: A una solución de etil éster de ácido (+)-{2-[2-(2- bromo-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l]-4-flu oro-fe noxi}- |? l acético (50 mg, 0.11 mmoles, 1.0 equivalente) y un alcohol (0.13 mmoles, 1.2 equivalente) en tolueno (1 mi), se agregan NaOH acuoso al 30% (1 mi) y sulfato de tetrabutil amonio e hidrógeno (7.3 mg, 0.02 mmoles, 0.2 equivalente). Después de 18 horas de agitación vigorosa a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es diluida con agua (2 mi), acidificada con HCI acuoso! 1 M y extractada con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04, filtradas y son concentradas in vacuo.
I, La mezcla cruda, redisuelta en DMF (1.2 mi), es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mmj 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 13 a continuación se encuentran los li . ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente alcohol como materia prima.
Tabla 13 Síntesis de Urea y Saponificación Subsecuente i Método A: Se agrega un isocianato (0.22 mmoles, 1.1 equivalente) gota a gota en una solución enfriada con hielo de I¦ i clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-fluoro-2-(1¡,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético (73 mg, 0.2Ó mmoles, 1.0 equivalente) y NEt3 (0.09 mi, 0.62 mmoles, 3.1 equivalente) en DCM (5.5 mi). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla es diluida con DCM y es lavada con solución acuosa saturada de NaHC03 y agua. La fase orgánica es secada utilizando MgS04, filtrada y es concentrada in vacuo. A una solución del producto crudo en DMF (0.9 mi), se agrega solución acuosa 1 M de NaOH (0.25 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 18 horás. La I solución es acidificada con HCI acuoso 1 M (0.25 mi), filtrada, y purificada mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas)j para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 14 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente isocianatol como materias primas. ' Tabla 14 Método B: Ejemplo 204: ácido (+)-(2-{2-[2-(2-cloro fenil)- etilcarbamoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-4-fluoro-fenoxi)- li acético (C26H24N204CIF, peso molecular = 482.94) |i A una solución de trifosgeno (20 mg, 0.07 inmoles» 0.33 equivalente) en MeCN (0.3 mi) a -10°C (acetona/ baño de hielo), se agrega una solución de 2-(2-clorofenil)etilamina (33 mmoles, 1.10 equivalente) y trietilamina (39 L, 0.28 1.30 equivalente) en MeCN (2 mi) durante un período de 15 minutos La mezcla es agitada durante 30 minutos adicionales a I 0°C y a continuación se agrega lentamente una solución de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-fluoro-2-(1 ,2,3,4- ; !l tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético (73 mg, 0.20 mmoles, 1.00 equivalente) y trietilamina (78 µ?_, 0.56 mmoles, 2.80 equivalente) en MeCN (1 mi). La mezcla de reacción es lentamente entibiada hasta temperatura ambiente (baño de hielo ? · durante 30 minutos, luego temperatura ambiente) y se a9'ta a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla es dilui'da con AcOEt, lavada con agua y solución acuosa saturada de NaCI, secada utilizando MgS04, filtrada, y evaporada. A una solución del producto crudo en DMF (0.9 mi), se agrega solución acuosa 1 M de NaOH (0.25 mi). La solución es agitada a temperatura i ambiente durante 18 horas. La solución es acidificada con i solución acuosa 1M de HCI (0.25 mi) a continuación purificada mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para obtener el II compuesto del título. ' LC-EM 1FA: tR = 0.84 minutos; [M + H]+ = 483.1.
Formación de Sulfonamida y Saponificación Subsecuente Se agregan cloruro de sulfonilo (0.18 mmoles; 1.0 equivalente) y DIPEA (0.33 mi, 1.92 mmoles, 10.6 equivalente) a una solución de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-{2-¡;[2-(2- li amino-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l]-4-flu oro-fe nqxi}-acético (81 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equivalente) en DCM (3 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega solución acuosa 1 M de KH2P04 (3 mi) a la mezcla! Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con DC (2x).
Las fases orgánicas combinadas son concentradas in vacuo. El I residuo es disuelto en THF (0.8 mi) y se agrega solución acuosa i 1M de NaOH (0.4 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es diluida con agua (2 mi) y solución acuosa 1 M de HCI (0.4 mi) seguida por DCM. La i; mezcla es agitada y a continuación las fases son separadas y la i fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas son concentradas in vacuo. La mezcla cruda, redisuelta en DMF (1.2 mi), es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 15 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo ¡I con el método mencionado anteriormente con el correspondiente cloruro de sulfonilo como materia prima.
? Tabla 15 Formación de Sulfonamida, Alquilación, y Saponificación i Subsecuente Se agregan cloruro de sulfonilo (0.18 mmoles, 1.0 equivalente) y DIPEA (0.33 mi, 1.92 mmoles, 10.6 equivalente) a I una solución de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-{2-[2-(2-amino-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-4-fluoro-fenpxi}-acético (81 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equivalente) en DCM (3 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega solución acuosa 1 M de KH2P04 (3 mi) a la mezcla. Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x).
Las fases orgánicas combinadas son concentradas in vacuo. A una solución enfriada con hielo del residuo en DMF (1 mi), se agrega hidruro de sodio (9 mg, 0.22 mmoles, 1.2 equivalente). La li mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos Se agrega yoduro de metilo (23 µ?, 0.36 mmoles, 2.0 equivalente) y la mezcla resultante se agita a temperatura i ambiente durante 18 horas. La mezcla es vertida en H20 y se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas son I concentradas in vacuo. El residuo es disuelto en DMF (0.8 mi) y se agrega solución acuosa 1M de NaOH (0.4 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es I diluida con agua (2 mi) y solución acuosa 1M de HCI (0.4 mi) seguido por DCM. La mezcla es agitada y entonces las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las ¡fases l orgánicas combinadas son concentradas in vacuo. La m¡ezcla I i i II cruda, redisuelta en DMF (1.2 mi), es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, ÚV/E , condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado. · ii Listados en la Tabla 16 a continuación se encuentran los ¡I ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente I cloruro de sulfonilo como materia prima.
Tabla 16 I Ejemplo 213: bencil éster de ácido (±)-1 -(5 -carbamoil-2- carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H24N206, peso molecular = 460.49) , A una solución de bericil éster dé ácido (±)-1 -(5-ci'ano-2-etoxicarbonilmetoxi.-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carbojxílico (141 mg, 0.30 mmoles, 1.0 equivalente) en EtOH (0.5 mi) y agua (0.12 mi), se agrega hidrido(ácido dimetilfosfinoso kP)[hidrógeno i1 bis(dimetilfosfinito-kP)]platino(ll) (26 mg, 0.06 mmolesi, 0.2 li equivalente) en una porción a temperatura ambiente. La npezcla de reacción es agitada a 70°C durante 1 hora, luego se permite que se enfríe a temperatura ambiente. La solución producto es a continuación filtrada a través de una columna corta que contiene una capa de Na2S04 sobre una capa de Si02 (cada una de 1 cm de espesor), eluyendo con AcOEt (200 mi). El filtrado es I| ?| concentrado in vacuo. A una solución del residuo en DMF (2 mi), se agrega NaOH acuoso 1 M (0.5 mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla es I neutralizada con ácido fórmico (0.5 mi), filtrada, y purificada mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar ácido deseado como un sólido blanco. i i LC-EM 1FA: tR = 0.67 minutos; [M + H]+ = 461.2 | Ejemplo 214: bencil éster de ácido (±)-1 -[2-carboximetoxi-5-(5-tioxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-3,4-dihidro-1 H- i! isoquinolin-2-carboxílico (C27H23N306S, peso molecular = 517.56) ¡ li Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (139 mg', 2.00 i| mmoles, 10.0 equivalente) y NaHC03 (202 mg, 2.40 mmoles, 12.0 I equivalente) en DMSO (1 mi) es agitada a 50°C durante 1) hora.
Se agrega bencil éster de ácido (+)-1 -(5-ciano-2- t etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico li (94 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalente) y la nueva njiezcla resultante es agitada a 80°C durante 1 hora. Se agrega agua a la mezcla de reacción seguida por AcOEt. Las fases son separadas I y la fase orgánica es lavada con NaCI acuoso saturado, secada utilizando MgS0 , filtrada y concentrada in vacuo. El residuo es disuelto en THF (1 mi). Se agregan 1 , 1 '-tiocarbonildtimidazol (39 mg, 0.21 mmoles, 1.05 equivalente) y DBU (21 µ?, 0.14 mmoles, l 0.7 equivalente) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente ll durante 3 horas. Se agrega agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. Las fases son separadas y la fase orgánica es sucesivamente lavada con solución acuosa saturada de NaHC03 y I solución acuosa saturada de NaCI y a continuación secada i utilizando MgS04, filtrada y concentrada in vacuo. A una solución del residuo en THF (0.9 mi), se agrega solución acuosa 1 M de NaOH (0.25 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas.
La solución es diluida con agua (2 mi) y solución acuosa 1 M I de HCI (0.25 mi) seguido por DCM. La mezcla es agitada y a l¡ continuación las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas son concentradas in vacuo. La mezcla cruda, redisuelta en DMF (1.2 mi), es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 ¡I mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado.
LC-EM 1FA: tR = 0.79 minutos; [M + H]+ = 518.1.
I Ejemplo 215: bencil éster de ácido (±)-1 -(2-carboximetoxi-4-f luoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C25H22 OsF, peso molecular = 435.45) Una mezcla bajo N2 de bencil éster de ácido (±)-1 -(2-áliloxi- l 4-fluoro-fenil)-3,4-di idro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (200 mg, 0.48 mmoles, 1.00 equivalente), ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico (150 mg, 0.96 mmoles, 2.00 equivalente) y tetrakis(trifenilfosfin) I paladio (0) (28 mg, 0.02 mmoles, 0.05 eq) en MeOH (5 mi) se ll li | agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla es particionada utilizando AcOEt (25 mi) y agua (25 mi). Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1 x 25 mi), secadas utilizando MgS04, y son concentradas in vacuo. A una solución del residuo y Cs2C03 (468 mg, 1.44 mmoles, 3.00 equivalente) en DMF (3 mi), se agrega bromoacetato de etilo (79 pL, 0.72 mmoles, 1.50 equivalente). La mezcla de reacción es agitada a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción es diluida con agua (25 mi) y AcOEt (50 mí). Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (1 x 25 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1 x 25 mi), secadas utilizando MgS04, y son concentradas in vacuo. A una solución del residuo en DMF (2 mi), se agrega NaOH acuoso 1 M (2 mi). La solución resultante es agitada a 50°C durante 5 horas. La solución es neutralizada con ácido fórmico (1 mi) y a continuación es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis!, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y son concentradas in vacuo para proporcionar el ácido deseado.
LC-EM 1FA: tR = 0.87 minutos; [M + H]+ = 436.1.
Ejemplo 216: bencil éster de ácido (±)-1 -(2-carboximetox¡-6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C25H22 O5F, peso molecular = 435.45) Una mezcla bajo N2 de bencil éster de ácido (±)-1 -(2-aliloxi- ¡i 6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (60 mg, 0.14 mmoles, 1.00 equivalente), ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrjico (45 mg, 0.29 mmoles, 2.00 equivalente) y tetrakis(trifenílfosfin) paladio (0) (8 mg, 7 pmol, 0.05 eq) en MeOH (5 mi) es agitada a 50°C durante 5 horas. La mezcla es particionada utilizando AcOEt (25 mi) y agua (25 mi). Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1 x 25 mi), secadas utilizando MgS04, y son concentradas in vacuo. A una solución del residuo y Cs2C03 (140 mg, 0.43 mmoles, 3.00 II equivalente) en DMF (2 mi), se agrega bromoacetato de e t:|i I o (24 pL, 0.22 mmoles, 1.50 equivalente). La mezcla de reacción es l| agitada a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción es diluida con agua (25 mi) y AcOEt (50 mi). Las fases son separadas. La ll fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (1 x 25 mi), solución I acuosa saturada de NaCI (1 x 25 mi), secadas utilizando MgS04, l¡ y son concentradas in vacuo. A una solución del residuo eiji DMF (2 mi), se agrega NaOH acuoso 1 M (2 mi). La solución resultante l| es agitada a 50°C durante 5 horas. La solución es neutralizada con ácido fórmico (1 mi) y a continuación purificada mediante il HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, Uy/EM, condiciones ácidas) y son concentradas in vacuo 1 para ll ¦ proporcionar el ácido deseado.
LC-EM 1FA: tR = 0.86 minutos; [M + H]+ = 436.2.
? Ejemplo 217: bencil éster de ácido (±)-1 -[2-(3-carboxi- I propoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- j carboxílico (C27H26 O5F, peso molecular = 463.50) > i Se agrega etil-4-bromobutirate (45 µ?, 0.30 mmoles, 1.50 equivalente) a una solución de bencil éster de ácido (_t!)-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2 -carboxílico (75 mg, 0.20 mmoles, 1.00 equivalente) y K2C03 (83 mg, 0.60 mmoles) en DMF (0.7 mi). La mezcla es agitada a temperatura I ambiente durante 2 horas. Se agrega nuevamente etil-4-bromobutirato (22 µ?, 0.15 mmoles, 0.75 equivalente) y la mezcla il es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es diluida con AcOEt y agua. Las fases son i separadas y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2.x). Las fases orgánicas combinadas son lavadas agua y solución acuosa saturada de NaCI, secadas utilizando MgS04, filtradas y son concentradas ¡n vacuo. A una solución del éster crudo THF (0.9 mi), se agrega solución acuosa 1 M de NaOH (0.50 r I ) . La I solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 62 horas. El solvente orgánico es retirado ¡n vacuo. El residuo es diluido con agua y solución acuosa 1 M de HCI (0.8 mi) seguido por DCM. La mezcla es agitada y a continuación las fase's son separadas y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las|fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04, filtradas y son concentradas in vacuo. La mezcla cruda, redisuelta en DMF (1.2 mi), es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y evaporada (genevac) para proporcionar el ácido deseado. -\ LC-EM 1FA: tR = 0.89 minutos; [M + H]+ = 464.2.
Ejemplo 218: ácido (±)-{4-ciano-2-[2-(frans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético (C28H24N2O4, peso molecular = 452.51) A una solución de bencil éster de ácido (±)-1-(5-ci'ano-2- ¡l etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (188 mg, 0.40 mmoles, 1.0 equivalente) en DCM (1 mi), se agrega ¡I una solución de 2-bromo-1 ,3,2-benzodioxaborol (159 mg, 0.80 mmoles, 2.0 equivalente) en DCM (2 mi) gota a gota. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua (2 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos, a continuación se diluye con DCM (30 mi). La mezcla es lavada con solución acuosa de NaOH al 10% (2 x 15 mi), con solución acuosa saturada de NaCI (1 x 15 mi), y slecada utilizando MgS04. La fase orgánica seca es tratada con 4M en dioxano (4 mi), agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, y son concentradas in vacuo. El residuo es triturado con heptano y es filtrado para proporcionar la sal HCI como un sólido blanco. A una mezcla de la sal resultante y ácido trans-2-fenilciclopropan-1 -carboxílico (65 mg, 0.40 mmoles, ( 1.0 equivalente) en DMF (2 mi), se agregan en secuencia clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (115 mg, 0.60 mmoles, 1.5 equivalente) y 4-(dimetilamino)piridina (147 mg¡ 1.20 mmoles, 3.0 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla es diluida con AcOÉt (15 mi). La solución diluida es lavada con solución acuosa 1M de HCI (2 x 5 mi), solución acuosa saturada de NaHCOg (2 x 5 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1 x 5 mi), secada utilizando MgS0 , y concentrada in vacuo. El residuo es disuelto en THF (1 mi). Se agrega NaOH acuoso 1 M (0.56 mi). La mezcla es agitada i a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla es concentrada in vacuo. El residuo es diluido con agua (2 mi) y es acidificado con solución acuosa 1 M de HCI. La mezcla se extrajo con DCM/THF 2:1 (3 x 6 mi). Las fases orgánicas combinadas son í concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante! HPLC preparativa (columna: Aguas X-bridge, 19 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado como una espuma blanca.
LC-EM 1 FA: tR = 0.79 minutos; [M + H]+ = 453.2. i Ejemplo 219: bencil éster de ácido (±)-1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H22 2O5, peso molecular = 442.47) I A una solución de bencil éster de ácido (±)-1 -(5-bro,mo-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (105 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (10 mi) se agregan cianida de zinc (23 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalente) y tetrakis(trifenilfosfin) paladio (0) (23 mg, 0.02 mmoles, 0.1 ¡i equivalente). La suspensión resultante es agitada a 110°C i, I; durante 18 horas. Después de enfriamiento, se agrega Et20 (100 mi) y la solución es lavada con solución acuosa saturada de NaCI (2 x 120 mi). La fase orgánica es secada utilizando MgS04, filtrada, y el solvente es retirado bajo vacío. A una solución del producto crudo en DMF (0.9 mi) se agrega solución acuosa-1M de NaOH (0.25 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es acidificada con solución acuosa 1 M de HCI (0.25 mi) a continuación purificada mediante ^ HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deselado.
LC-EM 1FA: tR = 0.81 minutos; [M + H]+ = 443.1.
Ejemplo 220: bencil éster de ácido 1 -[2-((R)-1 -carboxi-etox¡)-5-cloro-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico ¡ (C26H24N05CI, peso molecular = 465.93) !i A una solución de bencil éster de ácido (±)-1 -(5-clpro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico O 92 j mg, 0.30 mmoles, 1.0 equivalente) en MeCN (1 mi), se agreganj metil éster de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoniloxi)-propiónico (80 mg, 0.30 mmoles, 1.0 equivalente) y carbonato de potasio anhidro (8,3 mg, 0.60 mmoles, 2.0 equivalente) y la mezcla es calentada a 65°C durante 18 horas. Se agrega nuevamente metil éster de ácido (S)- 2-(toluen-4-sulfoniloxi)-propiónico (40 mg, 0.15 mmoles, 0.5 equivalente) y la mezcla es calentada a 90°C durante 4 s. Se permite que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y se extrajo con Et20 (2x), secada utilizando MgS04, filtrada, y I, concentrada in vacuo. A una solución del éster crudo en mi), se agrega solución acuosa 1M de NaOH (0.38 i solución es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es diluida con agua (2 mi) y solución acuosa 1 M de HCI (0.38 mi) seguida por DCM. La mezcla es agitada y a continuación las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas son concentradas La mezcla cruda, redisuelta en DMF (1.2 mi), es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm¡ 5 um, I UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado.
LC-EM 1FA: tR = 0.93 minutos; [M + H]+ = 466.1.
Ejemplo 221: bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5- I f!uoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico i (C25H22N05F, peso molecular = 435.45) Se separa bencil éster de ácido (±)-1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico mediante HPLC quiral preparativa (columna: ChiralPak AD-H, 20 x 250 mm, i 5 pm, UV, eluyente: Hept/EtOH + 0.1% de TFA 70/30)' para proporcionar 30.5 mg del enantiómeros (R) y 26.1 mg del enantiómeros (S). Debido a la presencia de EtOH en la mezcla eluyente, los ácidos están parcialmente esterificados. A una solución del enantiómeros (S) en THF (0.6 mi), se agrega i solución acuosa 1M de NaOH (0.18 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente orgánico es retirado in vacuo. El residuo es diluido con agua y solución acuosa 1M de HCI (0.18 mi) seguida por DCM. La mezcla es agitada y a continuación las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadlas son concentradas ¡n vacuo. El residuo, redisuelto en DMF (1.2«ml) es I purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, i 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado I LC-EM 1FA: tR = 0.87 minutos; [M + H]+ = 436.1.
¡I Ejemplo 222: bencil éster de ácido (±)-1 -(2-carboximetoxi-5- Ij fluoro-fenil)-5-metansulfonilamino-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin- li 2-carboxílico (C26H26N207FS, peso molecular = 528.56) Una mezcla bajo Ar de bencil éster de ácido (±)-5-brómo-1 - il (2-etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- i carboxílico (108 mg, 0.20 mmoles, 1.00 equivalente), metanosulfonamida (23 mg, 0.24 mmoles, 1.20 equivalente), N,N-dimetilglicina (4.3 mg, 0.04 mmoles, 0.2 equivalente), fosfato de i tribásico de potasio (106 mg, 0.50 mmoles, 2.5 equivalente), y I yoduro de cobre (I) (7.6 mg, 0.04 mmoles, 0.2 equivalente) en DMF (2 mi) es agitada a 150°C durante 48 horas. Se permite que ¡I la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y se la utilizando AcOEt (25 mi) y H20 (25 mi). Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 25, mi). Las 'fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04 son concentradas ¡n vacuo. El residuo es disuelto en DMF (1.0 rri|l ) . Se |l agrega solución acuosa 1M de NaOH (1.0 mi). La mezcla es ?? ¡i agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es neutralizada con solución acuosa 1 M de HCI (1.0 mi), a ¡I continuación purificada mediante HPLC preparativa (columna: I Atlantis, 30 x 75 mm, 10 uM, condiciones ácidas, detección: UV/EM) para proporcionar el ácido deseado.
LC-EM 1FA: tR = 0.72 minutos; [M + H]+ = 529.1.
Ejemplo 223: bencil éster de ácido (±)-1 -(2-carboximetox¡-5-[1 ,2,3]triazol-1 -i l-fen i l)-3,4-d i hidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C27H24N4O5, peso molecular = 484.51) y li Ejemplo 224: bencil éster de ácido (±)-1 -(2-carboximetox¡-5-[1 ,2,3]triazol-2-il-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C27H24N405, peso molecular = 484.51) Se agregan 1 H-1 ,2,3-triazol (23 µ?_, 0.400 mmolesi 2.00 equivalente), yoduro de cobre (I) (1.9 mg, 0.010 mmolesj, 0.05 equivalente), carbonato de cesio (130, mg, 0.400 inmoles', 2.00 I equivalente) y N, -dimetil-ciclohexan-l ,2-diamina (7 µ?, 0.040 mmoles, 0.20 equivalente) a temperatura ambiente a una solución de bencil éster de ácido (±)-1 -(5-bromo-2-etoxicarbonilmetox¡-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (105 mg, 0.200 mmoles, 1.00 equivalente) en DMF (0.1 mi) en un tubo de microondas. El tubo es lavado con N2, sellado y calentado a 120°C durante 60 horas. La mezcla de reacción es diluida con agua y es lavada con AcOEt. La fase acuosa remanente es acidificada con HCI acuoso 1N y se extrajo con AcOEt (3xj. Los extractos orgánicos combinados son secados utilizando M S0 , t I ?? i i filtrados y son concentradas in vacuo. El residuo crudo redisuelto en DMF (1.2 mi), es purificado mediante HPLC prepiarativa ¡i (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar bencil éster de ácido ( )-1-(2-carboximetoxi-5-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-3,4-dihidro-1H- i isoquinolin-2-carboxílico (LC-EM 1FA: tR = 0.75 minutos; [M + H] + = 485.2) y bencil éster de ácido (+)-1 -(2-carboximetoxi-5- I [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxííico (LC-EM 1 FA: tR = 0.85 minutos; [M + H]+ = 48.1).
Ejemplo 225: ácido (±)-{4-cloro-2-[2-(2-metoxi- ¡i benciltiocarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}- |i acético (C26H25N2O4CIS, peso molecular = 497.01) A una solución de clorhidrato de etil éster de ácido (+)-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il)-fenoxi]-acético (76 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalente) y /V-etildiisopropilamina (42 µ?, 0.24 mmoles, 1.2 equivalente) en DCM (2 mi), se agrega isocianato de 2-metoxibencilo (36 mg, 0.20 mmolesjj, 1.0 equivalente). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla es diluida con DCM (20 II mi), lavada con AcOH acuoso al 10% (2x 5 mi) y con NaCI acuoso saturado (1x 5 mi). La fase orgánica se concentró in vacuo. El ¡í residuo es disuelto en DMF (1 mi). Se agrega solución acuosa 1M j de NaOH (0.5 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución es cuidadosamente neutralizada con ácido fórmico (0.5 mi), filtrada, y purificada mediante preparativa (columna: Aguas X-bridge, 30 x 75 mm, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido como un sólido blanco.
LC-EM 1FA: tR = 0.89 minutos; [M + H]+ = 497.1.
Ejemplo 226: bencil éster de ácido (±)-1 -(2-car oximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H21 O5CIF, peso molecular = 469.90) Una mezcla bajo N2 de bencil éster de ácido (±)-1 -(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (65 mg, 0.14 mmoles, 1.00 equivalente), ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico 'I (45 mg, 0.29 mmoles, 2.00 equivalente) y tetrakis(trifenilfosfin) ii paladio (0) (8.3 mg, 0.007 mmoles, 0.05 eq) en MeOH (3 mi) se li agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla es ¡I particionada utilizando AcOEt (15 mi) y agua (15 mi). Lasi fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 15 mi). il Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1x 15 mi), secadas utilizando MgS04, filtradas, y son concentradas in vacuo. A una solución del residuo y l carbonato de potasio anhidro (60 mg, 0.43 mmol 3.0 equivalente) en DMF (2 mi), se agrega bromoacetato de etilo (48 i µ?, 0.43 mmoles, 3.0 equivalente). La mezcla de reacción es I agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción es diluida con agua (15 mi) y AcOEt (30 mi). Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 15 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (1x 15 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1x 15 mi), secadas utillizando MgS0 , filtradas, y son concentradas in vacuo. A una solución del residuo en DMF (1.1 mi), se agrega NaOH acuoso 1 M (0.6 mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución es acidificada con ácido fórmico (0.6 mi). El ¡I producto crudo es purificado mediante HPLC preparativa I (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es evaporado para proporcionar el compuesto del título.
LC-EM 3: tR = 0.95 minutos; [M + H]+ = 470.1.
Saponificación A una solución de un éster de Estructura 1 (0.10 mmóles, 1 equivalente) en THF (0.5 mi), se agrega NaOH acuoso 1 M (0.13 mi). La solución resultante es agitada a temperatura am'biente durante 14 horas. El solvente orgánico es retirado in vacluo. El il residuo es diluido con agua (2 mi) y es acidificado con HCI acuoso 1M. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 mi). Las fases li orgánicas combinadas son concentradas in vacuo. El producto crudo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es li evaporado para proporcionar el ácido deseado como un sólido l| blanco. i i Listados en la Tabla 17 a continuación se encuentran los t ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el compuesto correspondiente de Estructura 1 como materia prima.
Tabla 17 i li il Formación de carbamato y saponificación Método A: A una solución de 4-nitro-fenil éster de ácido (±)- I 1 - (5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinjolin- 2-carboxílico (118 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalente) y 2,4- dimetoxibencilo alcohol (102 mg, 0.60 mmoles, 3.0 equivalente) I en THF (4.5 mi), se agrega ferc-butóxido de potasio (67 mg, 0.60 ¡I mmoles, 3.0 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura I, ambiente durante 18 horas. El solvente es retirado n vacuo (genevac). El residuo es disuelto en MeCN/H20 (1 mi, 1:1), se agrega ácido fórmico (0.2 mi) seguido por DMF (0.6 mi). La solución resultante es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 18 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente 4-nitrofenol carbamato 7 y el correspondiente alcohol! como materias primas.
Tabla 18 i i| I I.
II I I1 ¡i li I íi II i ?? II · l| ¡i li t Método B: A una solución de clorhidrato de etil éster de ácido [4-cloro-2-((S)-5,6-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinplin-1 -il)-fenoxi]-acético (91 mg, 0.21 mmoles, 1 equivalente) y DIPEA (90 pL, 0.53 mmoles, 2.5 equivalente) en DCM (3.3 mi), se agregan 2,5-dioxo— pirrolidin-1 -ilo éster 2-fluoro-bencil éster de ácido carbónico (70 mg, 0.25 mmoles, 1.2 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción es li apagada con solución acuosa 1 M de ácido cítrico (3.3 mi). Las I fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x 5 I mi). Las fases orgánicas combinadas son concentradas in vacuo (genevac). A una solución del residuo en DMF (1 mi), se agrega i NaOH acuoso 1 M (0.55 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega ácido fórmico (0.1 mi). La solución ácida resultante es purificada mediante 11 HPLC II preparativa (columna: Aguas XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones acidas) y evaporada (genevac) para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 19 a continuación se encuentran los t ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente carbonato como materias primas.
Tabla 19 I il i¡ t i: Método C: A una solución enfriada con hielo de clorhidrato de etil éster de ácido de (±)-[4-cloro-2-(7-fluoro-1 ,2,3,4- li tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético (378 mg, 0.94 mmoles, I 1.0 equivalente) y NEt3 (0.39 mi, 2.83 mmoles, 3.0 equivalente) en DCM (10 mi), se agrega cloroformato de bencilo (0.17 mi] 1.13 mmoles, 1.2 equivalente). La solución es agitada a 0°C durante 1 j hora y adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 hioras. li l¡ La reacción es diluida con DCM (10 mi) y apagada con solución acuosa 1M de ácido cítrico (20 mi). Las fases son separa as. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando Na2S04 y son concentradas in vacuo. A una solución del residuo en DMF (3 mi), se agrega NaOH acuoso 1M (1.5 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es neutralizada con ácido fórmico (ca. 1.5 mi) y purificada iante HPLC preparativa (columna: Agua X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrada in vacuo para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 20 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 como materia prima.
Tabla 20 I I Adición de Michael y Saponificación Subsecuente Se agrega fluoruro de potasio al 40% en peso en alúmina (216 mg, 3.72 mmoles, 17.2 equivalente) a una mezcla de etil éster de ácido (±)-[2-(2-acriloil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin^l -il)- 4- cloro-fenoxi]-acético (100 mg, 0.22 mmoles, 1.0 equivalente) y I 5- fluoro-3-metilindol (33 mg, 0.22 mmoles, 1.0 equivalente) en MeCN (1 mi). La suspensión resultante es agitada a 80°C durante l' 18 horas. Se agrega ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla de reacción es filtrada y el filtrado es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y son concentradas in vacuo1 para proporcionar el producto deseado como una espuma blanca.j Listados en la Tabla 21 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente vinil amida 8 y el correspondiente heterociclo 9 como materias primas.
Tabla 21 l I i' 'í i i; Acoplamiento de Amida y Saponificación Subsecuente Método A: A una solución de ácido (2-metoxifenoxi)acético (22 mg, 0.12 mmoles, 1.2 equivalente) en DMF (0.3 agregan TBTU (39 mg, 0.12 mmoles, 1.2 equivalente) y (400 mg, 0.50 mmoles, 5.0 equivalente). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos Una solución de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético de (38 mg, 0.10 mmoles. 1.0 equivalente) en DCM/DMF 5:1 (0.6 mi) se añadió. La mezcla es |i agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión I resultante es filtrada, los sólidos son lavados con DCM ( 5 j m I ) , y el filtrado es concentrado in vacuo. El residuo es disuelto en THF (1 mi) y NaOH acuoso 1 M (1 mi) se añadió. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos La mezcla es acidificada con solución acuosa 2M de HCI y es concentrada in vacuo. El residuo es purificado mediante HPLC preparativa ! (columna: Aguas X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es evaporado para proporcionar el ácido i¡ deseado como un sólido blanco.
Listados en la Tabla 22 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materias |l primas.
Tabla 22 I il I ¡I í 5 5 dimetilfenil)propionic (18 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente) y clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro- I isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético (41 mg, 0.10 inmoles!, 1.0 equivalente) en DMF (1.2 mi), se agregan DMAP (49 mg', 0.40 mmoles, 4.0 equivalente) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida (29 mg, 0.15 mmoles, 1.5 I equivalente). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega NaOH acuoso 1 M (0.6 mi) y la solución es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se agrega ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla cruda es pu da mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm,j5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y evaporada (genevac) ¡ para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 23 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente i amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materias primas.
Tabla 23 Método C: A una solución de ácido (±)-rrans-2-etil-ciclopropanocarboxílico (35 mg, 0.31 mmoles, 1.3 equivalente) en DMF (2 mi), se agregan DI PEA (4 equivalente) y TBTU (98 mg, 0, i 31 mmoles, 1.3 equivalente) en secuencia. La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos Se agrega clorhidrato de etil éster de ácido ((S)-4-cloro-2-1 ,2,3,4-tetrahidro- í isoquinolin-1 -il-fenoxi)-acético (90 mg, 0.24 mmoles, j 1.0 equivalente) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es neutralizada con ácido il fórmico (1 mi) y a continuación purificada mediante IHPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y son concentradas in vacuo (Genevac). A una solución del derivado éster de etilo en DMF (1 mi), se agrega NaOH acuoso 1 M (0.5 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es neutralizada con ácido fórmico (1 mi) y a continuación purificada mediante I HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrada in vacuo (Genevac) para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 24 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materias primas. I Tabla 24 Ejemplo 464: ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(frans-2-isopropil- ¡i ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]- fenoxi}-acético (diastereoisómero 1) (C24H26N04CI, i peso molecular = 427.93) y Ejemplo 465: ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(frans-2-isopropil- ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]- ¦ fenoxi}-acético (diastereoisómero 2) (C24H26NO CI, (peso molecular = 427.93) A una solución de ácido (+)-frans-2-isopropil- ciclopropanocarboxílico (39 mg, 0.31 mmoles, 1.3 equivalente) en DMF (2 mi), se agregan DI PEA (4 equivalente) y TBTU (98 mg, 0, 31 mmoles, 1.3 equivalente) en secuencia. La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos Se grega clorhidrato de etil éster de ácido ((S)-4-cloro-2-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il-fenoxi)-acético (90 mg, 0.24 mmoles; 1.0 equivalente) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es neutralizada conl ácido fórmico (1 mi) y a continuación es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, L /EM, condiciones ácidas) y es concentrada in vacuo (Genevac). ? una solución del derivado éster de etilo en DMF (1 mi), se agrega NaOH acuoso 1 M (0.5 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La soluciójn es neutralizada con ácido fórmico (1 mi) y a continuación purificada mediante HPLC preparativa (columna: Aguas XBridge, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrada in vacuo (Genevac) para proporcionar í ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(rra?s-2-isopropil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 1) (LC-EM 1FA: tR = 1.13 minutos; [M+!H]+ = 428.3) y ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(fra/?s-2-isopropil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético (diastereoisómero 2) (LC-EM 1FA: tR = 1.15 minutos; [M + H]+ = 428.3). i Ejemplo 466: ácido (±)-{4-cloro-2-[2-(2,2-dimetil- li ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético (C23H24N04CI, peso molecular = 413.90) A una solución de ácido (±)-2,2-dimetil- i ciclopropanocarboxílico (26 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalente) y ¡I etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l - li il)-fenoxi]-acético (73 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (2.4 mi), se agregan DMAP (37 mg, 0.30 mmoles, 1.5 equivalente) ¦j y clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimicla (58 l mg, 0.30 mmoles, 1.5 equivalente). La solución resultante es I agitada a temperatura ambiente durante 62 horas. Se agrega solución acuosa 1 M de NaOH (1.2 mi) y la solución es agitada a i temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se agrega ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla cruda es purificado mediante HPLC l preparativa (columna: Aguas XBridge, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas). Se separan los dos diastereoisómeros ii racémicos (LC-EM 3: tR (+)-d¡a1 = 0.91 y tR (±)-dia2 = 0.9¡3). El compuesto del título presenta: tR = 0.93. · íl LC-EM 1FA: tR = 1.09 minutos; [M + H]+ = 414.3.
Ejemplo 467: ácido (±)-(4-cloro-2-{2-[2-(2,4-dimeti l-tiazol-5-i I )-ciclopropancarbonil]-1 , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético (C26H2sN204CIS, peso molecular = 497.01) A una solución de ácido (±)-rrans-2-(2,4-dimetil-tiazo 5-il)- Í¡ ciclopropanocarboxílico (42 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalente) y acético etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro- . 1 l! isoquinolin-1 -il)-fenox¡]- (73 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalente) en i DMF (2.4 mi), se agregan DMAP (37 mg, 0.30 mmoles, 1.5 equivalente) y clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-/V'- |l etilcarbodiimida (58 mg, 0.30 mmoles, 1.5 equivalente). La i solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 62 i horas. Se agrega solución acuosa 1 M de NaOH (1.2 mi) y la solución es agitada a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se agrega ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla cruda es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Aguas XBridge, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas). Se separan los dos diastereoisómeros racémicos (LC-EM 3: tR (±)-dia1 = 0.81 y¡tR (±)-dia2 = 0.82). El compuesto del título presenta: tR = 0.82.
LC-EM 1FA: tR = 0.99 minutos; [M + H]+ = 497.3. 1 Alquilación de Alcohol y Saponificación Subsecuente II Método A: A una mezcla de 3-hidroxi-6-metilpiridina (13 mg, I 0.12 mmoles, 1.2 equivalente) y carbonato de potasio (22 mg, • i 0.16 mmoles, 1.6 equivalente) en MeCN (0.8 mi) a 75°jC, se agrega una solución de etil éster de ácido (±)-{2-[2-(2-b • iromo- i acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-4-cloro-fenoxi}-acéjtico (47 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente) en MeCN (0.2 nVl). La l| mezcla de reacción es agitada a 75°C durante 2 horas y aún más i a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega solución I! acuosa 1M de NaOH (1 mi) y la mezcla es agitada a temperatura ¡i ambiente durante 1 hora. La mezcla es acidificada con solución í acuosa de HCI 2M y purificada mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, ÜV/EM, condiciones ácidas) y es evaporada para proporcionar el ácido deseado como un sólido blanco.
Listados en la Tabla 25 a continuación se encuentran los I ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de ajcuerdo i con el método mencionado anteriormente con el correspondiente i alcohol como materia prima.
Tabla 25 Método B: A una solución de 3-hidroxi-5-metilpiridin¡a (12 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (1.0 mi), se agregan hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (4.4 mg, 0.11 mmoles, 1.1 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos Se agrega una solución de etil éster de ¡ácido (±)-{2-[2-(2-bromo-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-4-cloro-fenoxi}-acético (47 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (0.3 mi) y la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrega solución acuosa 1M de NaOH (1.0 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos La mezcla de reacción es acidificada con solución acuosa 2M de HCI (1.0 mi) y es concentrada in vacuo. El residuo, redisuelto en DMF (1.2 mi), es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) para proporcionar el ácido deseado. j Listados en la Tabla 26 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente alcohol como materia prima.
Tabla 26 I Alquilación y Saponificación Subsecuente A una solución de etil éster de ácido (+)-{2-[2-(2-bromo- I acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético I (47 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente) y carbonato de cesio (65 mg, 0.20 mmoles, 2.0 equivalente) en DMF (0.8 mi), se agrega 3-metilindol (13 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente). La mezcla es agitada a 80°C dorante i 17 horas. Se permite que la mezcla se enfríe j hasta temperatura ambiente, se agrega solución acuosa 1 M de |NaOH (0.2 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla es neutralizada con ácido fórmico (ca. 0.2 mi) y es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Agjua X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones acidas) y es l| concentrada in vacuo (Genevac) para proporcionar el ácido I deseado.
Listados en la Tabla 27 a continuación se encuentran los ]l ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente indol como materia prima.
Tabla 27 Formación de Urea y Saponificación Subsecuente i A una solución de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il)-fenoxi]-acético (50 mg, 0.13 mmoles, 1.00 equivalente) y N Et3 (55 µ?, 0.39 mmoles!, 3.00 i| equivalente) en MeCN (1 mi), se agrega 2-clorobencilo isocianato i (23 mg, 0.14 mmoles, 1.05 equivalente) en MeCN (1 m(). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega NaOH acuoso 1 M (0.5 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es neutralizada con ácido fórmico y es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrada in vacuo (Genevac) para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 28 a continuación se encuentran los í ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente isocianato como materias primas.
I Tabla 28 í Acoplamiento Cruzado de Suzuki y Saponificación Subsecuente A una mezcla bajo N2 de bencil éster de ácido (±)-7-bjromo-1 -(2-etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (113 mg, 0.20 mmoles, 1.00 equivalente), ácido 4-fluorobencenborónico (29 mg, 0.20 mmoles, 1.00 equivalente) y carbonato de sodio (85 mg, 0.80 mmoles, 4.00 equivalente) en tolueno/MeOH/agua 20:4:1 (4 mi), se agrega tetrakis(trifenilfosfin) paladio (0) (12 mg, 0.01 mmoles, 0.05 eq) y la mezcla es agitada |j a 100°C en un frasco sellado durante 18 horas. Se permite que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y se concentra in jl t vacuo. A una solución del residuo en DMF (0.9 mi), se agrega una solución de NaOH acuoso 1 M (0.25 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, y a continuación es acidificada con ácido fórmico (0.25 mi). La mezcla es filtrada utilizando celite y es purificada mediante i HPLC preparativa (columna: Atlantis, 19 x 50 mm, 5 um, UV/EM, condiciones ácidas) y evaporada (genevac) para proporcionar el ii ácido deseado.
Listados en la Tabla 29 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente ácido borónico como materia prima.
Tabla 29 i Alquilación de Fenol y Saponificación Subsecuente i i A una suspensión de bencil éster de ácido (±)-1 -(5-flúoro-2- II hidroxi-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (14 mg, 0.038 mmoles, 1.0 equivalente) y carbonato de cesio (37 mg, 0.115 mmoles, 3.0 equivalente) en DMF (1 mi), se agrega bromoacetato de etilo (6 µ?., 0.057 mmoles, 1.5 equivalente). La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es diluida con Ii agua (25 mi) y AcOEt (30 mi). Las fases son separadas. La ¡I fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 15 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (1x 10 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1x 10 mi), son secadas utilizando MgS04, y son concentradas in vacuo. El residjuo es disuelto en DMF (1 mi), y se agrega NaOH acuoso 1 M (1 mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 I' horas. La solución es neutralizada con ácido fórmico (1.00 mi), filtrada y a continuación purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrada in vacuo para proporcionar el ácido i deseado.
I Listados en la Tabla 30 a continuación se encuentran los i| ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente fenol 30 como materia prima. i Tabla 30 Acoplamiento Amida y Saponificación Subsecuente A una solución de ácido (2-metoxifenoxi)acético (22 mg, Í! 0.12 mmoles, 1.2 equivalente) en DMF (1 mi), se agregan | BTU (39 mg, 0.12 mmoles, 1.2 equivalente) y DIPEA (51 pL,' 0.30 i mmoles, 3.0 equivalente). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos Una solución de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il)-fenoxi]-acético (37 mg, 0.10 mmoles! 1.0 I equivalente) en DMF (0.5 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega NaOH acuoso 1 M (1 m I ) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación es concentrada in vacuo. El residuo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es evaporado para proporcionar el ácido deseado como un sólido blanco.
Listados en la Tabla 31 a continuación se encuentran los l¡ ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente ácido como materias l primas.
Tabla 31 I l! I l¡ I i' l¡ i il i' l! ll j Ejemplo 526: ácido (±)-{4-cloro-2-[5-f luoro-2-(3-indazol-1 -il-propionil)-2,3-dihidro-1H-¡soindol-1 -il]-fenoxi}-acético I: (C26H21 N3O4CIF, peso molecular = 493.92) ¡ A una solución de ácido 3-indazol-1 -il-propiónico mg, 0.17 mmoles, 1.2 equivalente) en DMF (4 mi), se agregan DIPEA (0.12 mi, 0.70 mmoles, 5.0 equivalente) y TBTU (54 mgjt, 0.17 mmoles, 1.2 equivalente) en secuencia. La solución resultante es I agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos Se agrega clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(5-fluorjo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il)-fenoxi]-acético (60 mg, 0.14 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (1 mi) y la mezcla resultante se agita a i temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo. El residuo es purificado mediante IMPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UjjWEM, condiciones ácidas) y es concentrado in vacuo. El derivado éster resultante es disuelto en DMF (0.50 mi) y se agrega NaOH acuoso ll 1M (0.50 mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución es acidificada con ácido fórmico (1.0 mi), filtrada, y a continuación es purificada mediante l¡ HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, U //EM, condiciones ácidas) y es concentrada in vacuo para proporcionar l¡ el ácido deseado.
LC-EM 1FA: tR = 1.00 minutos; [M + H]+ = 494.2. ! Adición de Michael Se agrega fluoruro de potasio al 40% en peso on (218 mg, 3.75 mmoles, 25 equivalente) a una mezcla de etiil éster de ácido [2-((S)-2-acriloil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il)-4--cloro-fenoxi]-acético (58 mg, 0.15 mmoles, 1.0 equivalente) y 5-fluoro- i 1H-indazol (25 mg, 0.18 mmoles, 1.2 equivalente) en MejCN (1 mi). La suspensión resultante es agitada a 80°C durante 18 horas. Se agrega ácido fórmico (0.2 mi). La mezcla de reacción es filtrada y el filtrado es concentrado in vacuo. El resid'uo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrado in vacuo para proporcionar el producto deseado como una espuma l¡ blanca.
Listados en la Tabla 32 a continuación se encuentran los I! ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con la correspondiente ii vinil amida 8 y el correspondiente heterociclo 9 como materias í primas. i! Tabla 32 Formación de Urea y Saponificación Subsecuente A una solución de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il)-fenoxi]-acético (40 mg, 0.11 mmoles, 1.00 equivalente) y NEt3 (45 pL, 0.33 mmoles, 3.00 equivalente) en MeCN (1 mi), se agrega una solución ,de 2-fluorobencilo isocianato (17 mg, 0.11 mmoles, 1.05 equivalente) en MeCN (1 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega NaOH acuoso 1M (0.50 mi) y la li solución es agitada a temperatura ambiente durante 18 s. La solución es neutralizada con ácido fórmico (ca. 1 y a continuación es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidasj y es I concentrada in vacuo (Genevac) para proporcionar el ' ácido i| deseado.
Listados en la Tabla 33 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo i! : con el método mencionado anteriormente con la correspondiente amina de Estructura 2 y el correspondiente isocianato ¡como materias primas. Í! i Tabla 33 Alquilación de Fenol y Saponificación Subsecuente j A una solución de bencil éster de ácido (±)-4,5-diclorq-1 -(5- jl cloro-2-hidroxi-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (25 mg, 0.06 mmoles, 1.0 equivalente) y carbonato de cesio (37 mg, 0.11 i: mmoles, 2.0 equivalente) en DMF (1.0 mi), se agrega |i bromoacetato de etilo (7.5 µ?, 0.07 mmoles, 1.2 equivalente). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 i horas. Se agrega NaOH acuoso 1M (0.50 mi). La mezc!la es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución es neutralizada con ácido fórmico (0.50 mi) y a continuación es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 18 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrada in vacuo para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 34 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente fenol 30 como materias primas.
Tabla 34 Ejemplo 560: ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1 R,2R)-2-o!rtolil-ciclopropancarbonil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]- I fenoxi}-acético (C28H26N0 CI, peso molecular = 475.97) y , Ejemplo 561: ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1 S,2S)-2-o^tolil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i li fenoxi}-acético (C28H26N04CI, peso molecular = 475.97) | Se separa ácido {4-cloro-2-[(S)-2-(.rans-2 o-tolil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l -il]-fenpxi}-acético (mezcla de 2 diastereoisómeros) mediante HPLCj quiral preparativa (columna: (R,R)-Whelk-01 , 5 um, 21.1 x 250 mm, Hept/EtOH + 0.1% de TFA 6:4, flujo 16 ml/min) para proporcionar l! ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1 R,2R)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético (LC-EM 1FA: tR i = 1.15 minutos; [M + H]+ = 476.3) y ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1 S,2S)-2-o-tolil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético (LC-EM 1FA: tR = 1.18 minutos; t [M + H]+ = 476.3).
Ejemplo 562: ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R)-2-(2-trifluorometil-fen¡l)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético (C28H23NO4CIF3, ^ peso molecular = 529.94) y 1 Ejemplo 563: ácido (4-c I o ro-2-{(S)-2-[(1 S , 2S)-2-( 2-trif luorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- 'i isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético (C28H23N04CIF3, peso li molecular = 529.94) Se separa el ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[rrans-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- i isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético (mezcla de 2 diastereoisómeros) mediante HPLC quiral preparativa (columna: (R,R)-Whelk-01 , 5 um, 21.1 x 250 mm, Hept/EtOH + 0.1% de TFA 7:3, flujo 16 ml/min) para proporcionar ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R)-2-(2- l! trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- < isoquinolin-1 -il}-fenox¡)-acético (LC-EM 1FA: tR = 1.17 minutos; ?? [ + H]+ = 530.3) y ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 S,2S)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- ! isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético (LC-EM 1FA: tR = 1.19 minutos; [M + H]+ = 530.3).
I Ejemplo 564: ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R, 2R)-2-(3-cloro-fen¡ I)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}- , i; fenoxi)-acético (C27H23NO4CI2, peso molecular = 496.39) Se separa ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[r/-ans-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético (mezcla de 2 diastereoisómeros) HPLC quiral preparativa (columna: Daicel, ChiralPak I A, 5 um, 20 x 250 mm, Hept/EtOH + 0.1% de TFA 85:15, flujo 16 ml/minutos) para proporcionar,, ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R)-2-(3-cloro-fenil)-ciclopropancarbotji¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético (LC-EM 1FA: tR = 1.17 minutos; [M + H]+ = 496.2).
Ejemplo 565: ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R)-2-(3-f luoro-fenil)- t ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro -is quinolin-1 - il>-fenoxi)-acético (C27H23NO4CIF, peso molecular = 479.93) Se separa ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[rrans-2-(3-fluoro-fenil)- I ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenox!i)- ii acético (mezcla de 2 diastereoisómeros) mediante HPLC quiral l¡ preparativa (columna: Daicel, ChiralPak IA, 5 um, 20 x 250, mm, Hept/EtOH + 0.1% de TFA 8:2, flujo 16 ml/minutos) para |? proporcionar ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R)-2-(3-fluoro-fenil)- |i li ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-feno;xi)-acético (LC-EM 1FA: tR = 1.12 minutos; [M + H]+ = 480.3).
Ejemplo 566: ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R)-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l -il}-fenoxi)-acético (C27H23NO4CIF, peso molecular = 479.93) ¦ Se separa (4-cloro-2-{(S)-2-[frans-2-(4-fluoro^fenil)-ciclo p ro pan carbón i l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético (mezcla de 2 diastereoisómeros) mediante HPLCj¡quiral preparativa (columna: Daicel, ChiralPak I A, 5 um, 20 x 250 mm, Hept/EtOH + 0.1% de TFA 75:25, flujo 16 ml/minutos)' para proporcionar (4-cloro-2-{(S)-2-[( 1 R,2R)-2-(4-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)- j¡ acético (LC-EM 1FA: tR = 1.12 minutos; [M + H]+ = 480.3). j Ejemplo 567: (S)-bencilo 1 -(5-cloro-2-(2-cyanamido-2-oxoetoxi)fenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato i¡ (C26H22N3O4CI, peso molecular = 475.93) , A una solución de bencil éster de ácido (S)-1-(2- i carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (138 mg, 0.30 mmoles, 1.0 equivalente), cianamida (16 mg, 0.36 mmoles, 1.2 equivalente), y NEt3 (84 µ L, 0.60 mmoles, 2 equivalente) en DMF (3.3 mi), se agrega HATUj (137 mg, 0.36 mmoles, 1.2 equivalente). La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla es purificada mediante HPLC preparativa (columna: Aguas XBridge, ! 30 x 75 mm, 10 um, UV/E , condiciones básicas) y es evaporada para proporcionar un aceite amarillo pálido, contamin o con NEt3. El producto contaminado es redisuelto en AcOEt y es lavado con solución acuosa 1 M de HCI y solución acuosa saturada de l! NaCI. La fase orgánica es secada utilizando MgS04, filtrada y es concentrada in vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo pálido.
LC-EM 1FA: tR = 1.27 minutos; [ + H]+ = 476.1.
Ejemplo 568: bencil éster de ácido (S)-1 -[5-cloro-2-(2-oxo-2-trifluorometansulfonilamino-etoxi)-fenil]-3,4-dihidi ?-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H22 206CIF3S, peso molecular = 582.98) A una solución de bencil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (138 mg, 0.30 mmoles, 1.0 equivalente) en (1.2 mi), se agregan trifluorometansulfonamida (47 mg, 0.30 mmoles, 1.0 equivalente), HATU (125 mg, 0.33 mmoles, 1.1 equivalente), DIPEA (103 pL, 0.60 mmoles, 2.0 equivalente), y DMAP (punta de espátula). La mezcla resultante es agitada a 50°C duranjte 18 horas. La mezcla es a continuación purificada mediante HPLC preparativa (columna: Aguas XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, I condiciones básicas) y es evaporada para proporcionar un sólido blancuzco, contaminado con algo de DIPEA. El producto contaminado es redisuelto en AcOEt y es lavado con so acuosa 1 M de HCI y solución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica es secada utilizando MgS04, filtrada, y es concentrada i in vacuo para proporcionar el producto deseado como un ' sólido blancuzco. '' LC-EM 1FA: tR = 1.19 minutos; [M + H]+ = 583.1. , Ejemplo 569: bencil éster de ácido (S)- 1 -(5-cloro-2-hidroxicarbamoilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C25H23N2O5CI, peso molecular = 466.92) A una solución enfriada con hielo de bencil éster de, ácido (S)-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H- j isoquinolin-2-carboxílico (144 mg, 0.30 mmoles, 1.0 equivalente) en isopropanol (1.5 mi), se agrega hidroxilamina (solución acuosa 50% peso/peso, 1.5 mi). El baño de hielo es retirado y la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es concentrada hasta la mitad y se agrega agua (5 mi). La suspensión resultante es filtrada, lavada con agua y es secada bajo alto vacío para proporcionar el producto I deseado como un sólido blanco. . j LC-EM 1FA: tR = 1.13 minutos; [M + H]+ = 467.3.
Ejemplo 570: bencil éster de ácido (±)-1 -[5-cloro-2-(1 H- ji tetrazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C25H22 5O3CI, peso molecular = 475.94) Se agrega azida de sodio (49 mg, 0.75 mmolés, 3 equivalente) a una solución de bencil éster de ácido (±)-1-(5- li cloro-2-cianometoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (108 mg, 0.25 mmoles, 1 equivalente) en DMF (4.6 mi). La mezcla de reacción es calentada hasta 100°C y es agitada ja esa temperatura durante 18 horas. Se permite que la mezcla seí enfríe hasta temperatura ambiente y se purifica mediante HPLC preparativa (columna: Aguas XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y es evaporada (genevac) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. i LC-EM 1FA: tR = 1.21 minutos; [M + H]+ = 476.3. ! Ejemplo 571: bencil éster de ácido (S)-1 -[5-cloro-2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 , 3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H22 3OSCI, peso molecular = 491.93) A una solución enfriada con hielo de bencil éster ácido (S)-1-(5-cloro-2-hydrazinocarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (137 mg, 0.29 mmoles, 1.0 equivalente) y NEt3 (82 pL, 0.59 mmoles, 2.0 equivalente) en THF (3 mi), se agrega 1 , 1 '-carbonildiimidazol (72 mg, 0.44 mmoles, 1.5 equivalente). La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente es retirado in vacuo. El residuo, redisuelto en DMF (2.4 mi), es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-Bridge, 30 x 75 mm, 1 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es evaporado para proporcionar el producto deseado como una espuma blanca. j LC-EM 1FA: tR = 1.14 minutos; [M + H]+ = 492.3.
Ejemplo 572: bencil éster de ácido (±)-1 -[5-cloro-2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H- isoquinolín-2-carboxílico (C26H22N3O5CI, peso molecular = 491.93) j Una solución de bencil éster de ácido (±)-1 -[5-cloro-2-(/V-hidroxicarbamimidoilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinoliri-2-carboxílico (93 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equivalente),' 1,1'-carbonildiimidazol (39 mg, 0.24 mmoles, 1.2 equivalente) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (33 µ?_, 0.22 mmoles; 1.1 equivalente) en THF (2.7 mi) es calentada a 120°C bajo radiación de microondas durante 20 minutos Se permite que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y se particiona utilizando ii AcOEt y una solución acuosa de HCI 0.5M. La fase orgánica es lavada con solución acuosa de HCI 0.5M y solución acuosa saturada de NaCI, secada utilizando MgS04, filtrada, y concentrada in vacuo. El residuo es purificado mediante ¡HPLC preparativa (columna: Aguas XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrado in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
LC-EM 1FA: tR = 1.21 minutos; [M + H]+ = 492.3.
Ejemplo 573: bencil éster de ácido (±)-1 -[5-cloro-2-(3-hidroxi-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C27H23 2OsCI, peso molecular = 490.94) ' A una solución enfriada con hielo de (±)-5-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il)-fenoximetil]-isoxazol-3-olj (49 mg, 0.138 mmoles, 1.0 equivalente) y NEt3 (58 µ?_, 0.414 mrnoles, 3.0 equivalente) en DCM (3.8 mi), se agrega cloroformato de bencilo (23 µ?, 0.152 mmoles, 1.1 equivalente) gota a gota. Al completar la adición, se retira del baño frío y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas es apagada con solución acuosa 1 M de ácido cítrico (3.8 mi). Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas son concentradas in vac]uo. El residuo, redisuelto en DMF, es purificado mediante I HPLC preparativa (columna: Aguas XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es evaporado (genevac) para proporcionar j, el producto deseado como un sólido amarillo pálido.
LC-EM 1TFA: tR = 1.16 minutos; [M + H]+ = 491.2 l¡ Síntesis de Precursores e Intermediarios ] Método General para la Síntesis de Nitroestirenos 22. j Se disuelve un benzaldehído 23 (40.00 mmoles, 1 equivalente) en nitrometano (23.8 mi). Se agregan tamices moleculares 4A (766 mg), butilamina (0.47 mi, 4.72 inmoles!, 0.12 equivalente) y ácido acético (0.47 mi, 8.16 mmoles,' 0.20 equivalente) y la mezcla es calentada a 95°C durante 1 ho . La mezcla es transferida en un nuevo matraz para retirar los tamices moleculares. El solvente es retirado in vacuo. El residuo es I purificado mediante CC (Si02, eluyente: Hept/AcOEt) j para proporcionar el nitroestireno deseado. j Listados en la Tabla 35 a continuación se encuentran los nitroestirenos 22, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente benzaldehído 23 como materia prima.
Tabla 35 Método general para la preparación de las fenetilaminas (o la sal clorhidrato correspondiente) 21. ! Se agrega H2S04 (2.870 mi) gota a gota a una suspensión agitada de LiAIH4 (4.30 g, 107.6 mmoles, 4.46 equivalente) en THF (162 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitación durante 20 minutos, se agrega gota a gota una solución de un i. nitroestireno 22 (24.1 mmoles, 1.00 equivalente) en THF (17 mi) durante 20 minutos de enfriamiento con hielo. Después de 10 minutos se retira el baño de enfriamiento y la mezcla es entibiada suavemente mediante el uso de una pistola de calor hasta que la mezcla hierve suavemente. Después de 5 minutos la mezcla es nuevamente enfriada hasta 0°C. La reacción es cuidadosamente II . apagada mediante la adición gota a gota de ¡PrOH (ll8 mi), seguida por NaOH acuoso 2M (13 mi). La suspensión resultante es retirada mediante filtración y la torta de filtrado es lavado con THF. El filtrado es concentrado in vacuo para proporcionar la fenetilamina deseada. t La amina libre es disuelta en Et20 (88 mi) que contiene iPrOH (3 mi) y es acidificado con solución de HCI 2M en (46 mi). La suspensión resultante es retirada mediante filtracióh. Los II sólidos blancos son lavados con Et20 y son secados bajo alto j vacío. La sal fenetilamina deseada es utilizada sin purificación l adicional.
Listadas en la Tabla 36 a continuación se encuentran las fenetilaminas 21 y los clorhidratos de fenetilamina 21, preparados de acuerdo con los correspondientes nitroestirenos 22 ' como i. materia prima.
Tabla 36 Síntesis de 2-metil-2-fenil-propilamina (C10H15N, peso molecular = 149.24) I Etapa 1: A una suspensión de bencil cianida (2.34 mi, 20.0 mmoles, 1.0 equivalente) y NaOH (3.22 g, 80.5 mmoles, 4.0 ll equivalente) en una mezcla de DMSO (19 mi) y agua (3.2 mi), se I agrega metil yoduro (5.0 mi, 80.0 mmoles, 4.0 equivalente) gota a i! gota a 0°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla es particionada utilizando Et20 (125 mi) y agua (125 mi). Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con Et20 (2x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1x 25 mi), secadas utilizando MgS04) y son concentradas in vacuo para i proporcionar 2-metil-2-fenil-propionitrilo. El producto es utilizado i; sin purificación adicional.
Etapa 2: A una suspensión enfriada en hielo de LAH (1.43 g, 35.7 mmoles, 1.5 equivalente) en Et20 seco (70.0 mi) bajo N2, se agrega gota a gota una solución de 2-metil-2-fenil-propiónitrilo (3.46 g, 23.8 mmoles, 1.0 equivalente) en Et20 seco (3.0 mi) durante 30 minutos. Después de 30 minutos se retira el baño de enfriamiento y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla es nuevamente enfriada hasta 0°C y es cuidadosamente apagada mediante la adición gota a gota de iPrOH (35 mi) y a continuación NaOH acuoso 2M (20 rnl). La suspensión resultante es filtrada a través de Celite y la torta de l| filtro es lavado con THF. El filtrado es concentrado in vacuo. El residuo es particionado utilizando DCM (125 mi) y NaOH acuoso 1 M (125 mi). Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo li con DCM (2x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1x 25 mi), secadas utilizando MgS0 , y son concentradas in vacuo. La 2-metil-2,-fenil-propilamina es utilizada sin purificación adicional.
LC-EM 2: tR = 0.39 minutos; [M + H]+ = 150.2 (Agudas X-bridge).
Método general para la síntesis de 3,4-dihidroisoquinólinas 11. \ Método A: Una mezcla de clorhidrato de fenetilamina 21 (12.45 mmoles, 1.0 equivalente), trietilamina (3.47 mi, 24.89 mmoles, 2.0 equivalente) y formiato de etilo (1.01 g, 113.69 mmoles, 1.1 equivalente) es agitada a 70°C durante 4 horas. La ¡i mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se la particiona utilizando AcOEt (65 mi) y agua (65 mí). Las fases son separadas. La fase orgánica es lavada con agua (1x 65 i mi), solución acuosa saturada de NaCI (1x 65 mi), secada utilizando MgS04, y es concentrada in vacuo para proporcionar la formamida correspondiente. La formamida es disuelta en DCM (125 mi). Se agrega cloruro de oxalilo (1.18 mi, 13.69 minóles, 1.1 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego enfriada hasta -10°C. Se agrega cloruro de hierro (III) anhidro (2.42 g, 14.94 mmoles, 1.2 equivalente) a la mezcla fría. La mezcla resultante se deja i¡ entibiar lentamente hasta temperatura ambiente y se agita a |i temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción es apagada con solución acuosa 2M de HCI (125 mi) y el sistema bifásico se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (1x 65 Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1x 65 mi), secadas utilizando MgS04, |y son concentradas in vacuo para proporcionar el intermediario oxazolo. i El intermediario oxazolo es disuelto en MeOH (142 mi) y H2S04 li li concentrado (7.5 mi). La mezcla resultante se somete a Reflujo durante 3 horas. Se permite que la mezcla se enfríe (hasta temperatura ambiente y es concentrada in vacuo. El residuo es particionado utilizando agua (65 mi) y AcOEt (65 mi). Las fases son separadas. La fase orgánica se extrajo con HCI 2M (2x 30 mi). Las tres fases acuosas ácidas combinadas son alcalinizadas con NH3 al 25% y se extrajo con DCM (3x mi).
Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1x 65 mi), secadas utilizando MgS04 y son i concentradas in vacuo para proporcionar la 3,4-dihidro-isoquinolina deseada como un sólido amarillo. El residuo es utilizado sin purificación adicional. I Listados en la Tabla 37 a continuación se encuentran las 3,4-dihidroisoquinolinas 11, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes I fenetilaminas (o la sal clorhidrato correspondiente) 21 como materia prima.
Tabla 37 Método B: Síntesis de 3,4-dihidro-isoquinolina (C9H9N, peso molecular = 131.18): /V-bromosuccinimida (9.89 g, 55.0 mmoles, 1.1 equivalente) se agrega cuidadosamente y poco a poco durante j 20 minutos en una solución de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (6.34 mi, 50.0 mmoles, 1.0 equivalente) en DCM (130 mi) a temperatura ambiente. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agrega NaOH acuoso al 30% (35 mi) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica es separada y es lavada con agua (1x 70 mi). El producto se extrajo con HCI acuoso al 10% (2x 80 mi). Los extractos ácidos combinados son lavados con DCM (1x 80 mi) y alcalinizados con NH3 al 25%. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2x 80 mi).
Los extractos orgánicos combinados son secados utilizando MgS04, filtrados y concentrados in vacuo para proporcionar la 3,4-dihidroisoquinolina como un aceite naranjo. El produlcto es utilizado sin purificación adicional.
LC-EM 2: tR = 0.23 minutos; [M + H]+ = 132.1.
Método General para la Síntesis de las tetrahidroisoquiríolinas 13.
Método A: Se agrega cloroformato de benzilo (0.33 mi, 2.17 mmoles, 1.0 equivalente) a una solución de unaj 3,4-dihidroisoquinolina 11 (2.17 mmoles, 1.0 equivalente) en MeCN (4 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de 30 min de agitación, se agrega un fenol 12 (2.17 mmoles, 1.0 equivalente) y la mezcla es agitada a 70°C durante 4 días. La mezcla de reacción es dejada enfriar hasta temperatura ambiente, es diluida con AcOEt, lavada con HCI acuoso 2Mjagua, I! y solución acuosa saturada de NaCI, secada utilizando MgS04, filtrada y es concentrada in vacuo. El producto es purificado mediante cromatografía maestro (Hept/AcOEt)' para proporcionar la tetrahidroisoquinolina deseada 13 como una espuma blanca. i Listados en la Tabla 38 a continuación se encuentran las tetrahidroisoquinolinas 13, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes ' 3,4- |i dihidroisoquinolinas 11 y fenoles 12 como materias primas.
Tabla 38 il li i| t Método B: A una solución de a 3,4-dihidroisoquinoliha 11 (5.0 mmoles, 1.0 equivalente) en MeCN (15 mi), se agrega di- ji ferc-butil dicarbonato (1.09 g, 5.0 mmoles, 1.0 equivalente). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega un fenol 12 (5.0 mmoles, 1 equivalente) y la mezcla es agitada a 60°C durante 6 días. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo. El residuo es diluido con AcOEt (50 mi) |j y es lavado con HCI acuoso al 10% (1x 25 mi), NaHC03 acuoso saturado (1x 25 mi), agua (2x 25 mi), solución acuosa saturada de ¡i NaCI (1x 25 mi), secado utilizando MgS04, y es concentrado in vacuo. El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 40 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt) para proporcionar la tetrahidroisoquinolina deseada 13 jl como una espuma blanca. j¡ Listados en la Tabla 39 a continuación se encuentran las ¡I tetrahidroisoquinolinas 13, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes' 3,4- dihidroisoquinolinas 11 y fenoles 12 como materias primas.
Tabla 39 Síntesis de 2-aliloxi-1-bromo-4-fluoro-benceno (C9H8OBrF, I peso molecular = 231.06) y 1 -aliloxi-2-bromo-3-fluoro-benceno (C9HaOBrF, peso molecular = 231.06) A una mezcla de 2-bromo-5-fluorofenol (2.01 g, 10.5 ¡ mmoles, 1.00 equivalente) y carbonato de potasio anhidro (1 60 g, 11.6 mmoles, 1.10 equivalente) en acetona (25 mi), se agrega bromuro de alilo (0.97 mi, 11.1 mmoles, 1.05 equivalente). La mezcla es calentada a reflujo durante 4 horas. La mezcla de t reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y es vprtida en agua (150 mi). La mezcla se extrajo con DCM (2x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgSO_¡ 'y son I concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante I cromatografía maestro (flujo: 40 ml/minutos, Heptano a Hep^ano + AcOEt) para proporcionar el fenol protegido corno un | aceite incoloro. ' LC-EM 3: tR = 0.92 minutos; [M + H]+ = sin ionización.
Mediante el mismo procedimiento, pero a partir de 2-bromo-3-fluorofenol, se obtiene 1 -aliloxi-2-bromo-3-fluoro-benceno.
Il ll LC-EM 3: tR = 0.92 minutos; [M + H]+ = sin ionización. ( Síntesis de bencil éster de ácido (±)-1 -(2-aliioxi-4-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxíHco peso molecular = 417.48) y bencil éster de ácido (±)-1-(2-Aliloxi-6'fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C26H24N03F, peso molecular = 417.48) A una solución bajo N2 de 2-a I i I oxi - 1 -bromo-4-fluoro-benceno (462 mg, 2.00 mmoles, 2.0 equivalente) en THF 1(2 mi) enfriada a -20°C, se agrega complejo cloruro de 1 isopropilmagnesio - cloruro de litio en THF (1:1), ca. 14% en THF (320 mg, 2.20 mmoles, 2.2 equivalente) gota a gota. La mezcla es agitada a -20°C durante 30 minutos y aún más a 0°C durante 2 horas y aún más a temperatura ambiente durante 6 horas. Solución de Grignard A.
A una solución de 3,4-dihidro-i.soquinolina (131 mg, 1.00 mmoles, 1.0 equivalente) en THF (5 mi), se agrega clorofojrmato de bencilo (0.15 mi, 1.00 mmoles, 1.0 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos La reacción es enfriada hasta 0°C y la solución de Grignard A es agregada gota a gota. La mezcla es agitada a 0°C durante 1 hora y aún más a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción es cuidadosamente apagada con NH4CI acuoso 1M (50 mi), y con AcOEt (50 mi). La suspensión resultante es filtrada a través de Celite y la torta de filtración es lavada con agua y AcOEt. Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1 x 50 mi), secadas utilizando y son concentradas ¡n vacuo.
El residuo es purificado mediante HPLC preparativa (columna Agua X-bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y es concentrado in vacuo.
LC-EM 2: tR = 1.05 minutos; [M + H]+ = 417.8. ¦ Mediante el mismo procedimiento, pero a partir de 1 - a I i I o x i - 2-bromo-3-fluoro-benceno, se obtiene bencil éster de ácido' (±)-1- I . (2-aliloxi-6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico.
LC-EM 3: tR = 1.04 minutos; [M + H]+ = 417.9. '! Síntesis de bencil éster de ácido (±)-1-(5-ciano-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-6.7-difluoro-3,4-dihidro~1 H- í isoquinolin-2-carboxílico (C28H24N2O5F2, peso molecular = 506.50) ¡ A una solución de bencil éster de ácido (±)-1 -(5-bromo-2-e toxicar bonilmetox i-fe nil) -6.7 -difluo ro-3,4-dihidro-1 H-isoquiriolin-2-carboxílico (126 mg, 0.23 mmoles, 1.00 equivalente) en N,N- dimetilacetamida (0.45 mi) se agrega poli(metilhidrosiloxano) (5 µ?_) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es calentada a 120°C y se agregan tris(dibencilidenacetona) dipaladio(b) (4.5 mg, 0.005 mmoles, 0.002 equivalente) y luego 1,1'-bis-(difenilfosfin)-ferroceno (3.4 mg, 0.006 mmoles, j 0.027 equivalente). A continuación se agrega cianida de zinc (6j.6 mg, 0.056 mmoles, 0.25 equivalente). La mezcla resultante es agitada a 150°C durante 25 minutos en un microondas. Se agregan nuevamente cianida de zinc (3.3 mg, 0.028 mmolesj 0.13 equivalente), tris(dibencilidenacetona) dipaladio(O) (2.3 mg, 0.002 mmoles, 0.001 equivalente) y 1 , 1 '-bis-(difenilfosfin)-ferroceno i! (1.7 mg, 0.003 mmoles, 0.014 equivalente). La mezcla resultante es agitada a 150°C durante 25 minutos en un microondas. La mezcla de reacción es diluida con AcOEt y filtrada utilizando celite. El filtrado es lavado con agua, secado utilizando MgS04, filtrado y concentrado ¡n vacuo. El residuo es purificado mediante CC (Si02, eluyente: Hept/AcOEt) para proporcionar el de-rivado nitrilo como un aceite amarillo pálido.
LC-EM 2: tR = 0.97 minutos; [M + H]+ = 507.3. í Método General para la Síntesis de Esteres de Estructura 10.
Se agrega bromoacetato de etilo (0.44 mi, 3.97 mmoles, 1.5 equivalente) a una solución de un fenol 13 (2.65 mmoles, 1.0 equivalente) y K2C03 (1.10 g, 7.95 mmoles, 3.0 equivalente) en DMF (9 mi) a temperatura ambiente. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción es I diluida con AcOEt y agua. Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua y NaCI acuoso saturado, secada utilizando MgS04) filtradas, y son concentradas in vacuo.
Jl El producto crudo es purificado mediante CC (Si02, Hept. /AcOEt) para proporcionar el etil éster deseado. i Listados en la Tabla 40 a continuación se encuentran los ésteres de Estructura 10, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas 13 como materia prima. ! Tabla 40 ! I Bencil éster de ácido (±)-1-(5-cloro-2-etoxicarb etoxi fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-¡soqu¡nolin-2-carboxílico (C27 25N05CtF, peso molecular = 497.95) j A una solución enfriada con hielo de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinJólin-1-il)-fenoxi]-acético (900 mg, 2.25 mmoles, 1.0 equivalente) y DIPEA (1.16 mi, 6.75 mmoles, 3.0 equivalente) en DCM (30 mi), se agrega cloroformato de bencilo (0.43 mi, 2.92 mmoles, 1.3 equivalente) gota a gota. Al completar la adición, se retira el baño de enfriamiento y la solución es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción es apagada con solución acuosa 1 M de ácido cítrico (25 mi). Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04 y son concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 50 g, flujo: 40 ml/minutos, Heptano + 10% EtOAc a Heptano + 50% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título.
LC-EM 3: tR = 1.05 minutos; [M + H]+ = 498.4. ! Método general para la síntesis de Esteres de Estructura 10.
Etapa 1: metil éster de ácido (S)-2-(toluen-4-sulfoijíiloxi)-propiónico (CiiH1405S, peso molecular = 258.29) A una solución enfriada con hielo de metil (S)-(-)-lactato (4.6 mi, 47.07 mmoles, 1.0 equivalente) en MeCN (25 nrji I ) , se agregan clorhidrato de trimetilamina (450 mg, 4.71 mmoles, 0.1 equivalente) y trietilamina (7.35 mi, 52.81 mmoles, 1.1 equivalente). Una solución de p-toluencloruro de s 06 g, 47.07 mmoles, 1.0 equivalente) en MeCN (25 grega lentamente durante 40 minutos a 0°C. La mezcla ón es agitada bajo N2 a 0°C durante a través de Celite y es lavada con do in vacuo y a continuación es es extractado con Et20 (3x 60 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04, filtradas y son concentrabas in vacuo para proporcionar el tosilato como un líquido amarillo. El producto es utilizado crudo para la etapa siguiente.
LC-EM 2: tR = 0.84 minutos; [M + H]+ = 259.1.
A partir de metil (R)-( + )-lactato, se obtiene metil éster de ácido (R)-2-(toluen-4-sulfon¡loxi)-propiónico (CnH^OsS, peso molecular = 258.29). ; II I Etapa 2: A una solución de bencil éster de ácido (±)-1-(5- fluoro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico i (500 mg, 1.33 mmoles, 1.0 equivalente) en eCN (5 mi), se agregan un tosilato (1.33 mmoles, 1.0 equivalente) y carbonato de i potasio anhidro (366 mg, 2.65 mmoles, 2.0 equivalente)) y la mezcla es calentada a 65°C durante 18 horas. La mezda es enfriada hasta temperatura ambiente y se extrajo con Et20 (2x), secada utilizando MgS04, filtrada, y es concentrada in El producto crudo es purificado mediante FC (Si02, eluyente: Hept/AcOEt) para proporcionar el éster como una mezcla de 2 diastereoisómeros. i Listados en la Tabla 41 a continuación se encuentran los esteres de Estructura 10, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas 13 y el correspondiente tosilato como jl materias primas.
Tabla 41 II Método General para la Síntesis de Aminas de Estructura 2 o de la Sal de Clorhidrato Correspondiente j Método A: A una solución de bencil éster de ácido (±)-1-(2- ! etoxicarbonilmetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolijn-2-carboxllico (760 mg, 1.64 mmoles, 1.0 equivalente) en EtÓH bajo ! N2, se agrega paladio en carbón activado (10% en peso, 76 mg). El matraz es cuidadosamente evacuado y rellenado con (3x).
La suspensión negra se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión negra es i filtrada a través de Celite. El Celite es lavado con EtOH. El filtrado es concentrado in vacuo. La mezcla cruda es disuelta en HCI 4M en dioxano (10 mi). La solución resultante es agitada a !i |l temperatura ambiente durante 30 minutos, luego es concentrada ¡n vacuo. La nueva sal cruda es disuelta en EtOH I y es li concentrada in vacuo (3 times) para obtener la sal deseada..
Listados en la Tabla 42 a continuación se encuentran las sales clorhidrato de Estructura 2, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las ientes tetrahidroisoquinolinas protegidas Cbz de Estructura 10 como materia prima.
Tabla 42 Método B: A una solución enfriada con hielo de íérc-butil i éster de ácido (+)-1 -(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fehil)-3,4- f dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (1.27 g, 2.84 mmole!s, 1.0 equivalente) en DCM (5 mi), se agrega HCI 4M en dioxano (12 i mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo.
? El residuo es co-evaporado con EtOH (3x). El producto es triturado con Et20/pentano para obtener la sal del título.
Listados en la Tabla 43 a continuación se encuentran las sales clorhidrato de Estructura 2, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas protegidas Boc de Estructura como materia prima. j Método C: A una solución de tetrahidroisoquinolina protegida Cbz de Estructura 10 (1.04 mmoles, 1.0 equivalente) en AcOH (10 mi), se agrega ácido bromhídrico al 33% eJ ácido acético (2.5 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción es concentrada in acuo. El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a AcOEt con 10% de NEt3). La amina resultante es disuelta en EtOH (20 mj) y se agrega cloruro de acetilo (0.11 mi, 1.48 mmoles, 1.4 equivalente).
La solución resultante es sometida a reflujo durante 2 horas, i luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente, y es concentrada in vacuo para proporcionar la sal de clorhidrato deseada.
Listados en la Tabla 44 a continuación se encuentran las sales clorhidrato de Estructura 2, preparadas de acuerdo I cón el método mencionado anteriormente, con las correspondientes tetrahidroisoquinolinas protegidas Cbz de Estructura 10 como materia prima.
Tabla 44 Método D: etil éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (CigH2oN03CI,J peso molecular = 345.83): A una solución de bencil éster de ácido (±)- 1 - (5-cloro-2-e toxica rbonilmetoxi -fe nil)-3,4-dihid ro-1H-isoqu jnolin- 2- carboxílico (1.03 g, 2.15 mmoles, 1.0 equivalente) en AcOH (30 mi), se agrega ácido bromhídrico al 33% en ácido acético (7.5 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante, |1 hora.
La mezcla de reacción es concentrada in vacuo. El residuo es í: purificado mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a AcOEt con 10% de NEt3) para proporcionar la amina del título.
LC-EM 3: tR = 0.71 minutos; [M + H]+ = 346.3. ' Método E: etil éster de ácido (±)-[4-fluoro-2-(6'-fluoro- 1,2,3,4-tetrahidro-¡soqu¡nol¡n-1-il)-fenox¡]-acét¡co (Ci9H19N03F2, peso molecular = 347.36): A una solución de bencil éster de ácido (±)-5-bromo-6-fluoro-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (50 mg, 0.11 mmoles, 1.0 equivalente) y Cs2CÓ3 (104 mg, 0.32 mmoles, 3.0 equivalente) en DMF (1 mi), se agrega bromoacetato de etilo (18 µ?_, 0.16 mmoles, 1.5 equivalente). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente es evaporado y la mezcla es vertida en agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos combinados lavados con agua y secados, utilizando MgS04. A una solución bajo N2 del residuo en EtOH (4 mi), se agrega paladio en carbón activado (10% en peso, 10 mg). El matraz es evacuado y rellenadoj con H2 (3x). La suspensión negra se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión es filtrada a través de Celite, el Celite es lavado con EtOH, y el filtijado es concentrado in vacuo. El residuo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas X-bridge, 19 x 50 mm, ¡10 um, UV/EM, condiciones básicas) para proporcionar la amina del título.
LC-E 3: tR = 0.62 minutos; [M + H]+ = 348.2. ! Síntesis de etil éster de ácido ((S)-4-cloro-2-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il-fenoxi)-acético (C19H20NO3CI, peso molecular = 345.83) ' A una solución enfriada con hielo de ferc-butil é'ster de ácido (S)-1 -(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (790 mg, 1.77 mmoles, 1.0 equivalente) en DC (3 mi), se agrega HCI 4M en dioxano (7.4 ry I ) . La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo. El residuo es co-evaporado con EtOH (3x). A una solución del residuo en EtOH (2 mi), se agrega H2S04 concentrado (0.íl8 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Sea agregan agua y solución de NaOH acuosa al 5% y la ^mezcla se extrajo con Et20 (3x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04, filtradas, y son concentradas in vacuo para proporcionar el producto deseado.
LC-EM 3: tR = 0.67 minutos; [M + H]+ = 346.1.
Síntesis de etil éster de ácido [4-cloro-2-((S)-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético (C19H19N03CIF, peso molecular = 363.82) r A una solución enfriada con hielo de rerc-butil éster de ácido (S)-1 -(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (640 mg, 1.38 mmóles, 1 equivalente) en EtOH (2.5 mi), se agrega HCI 4M en dioxano (5.5 mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción es concentrada vacuo. El residuo es particionado utilizando AcOEt y una solución ¡acuosa saturada de NaHC03. Las fases son separadas y la fase jjacuosa se extrajo con .AcOEt. Las fases orgánicas combinadas son (C26H23NO3CIF, peso molecular = 451.92) Etapa 1: A una mezcla de bencil éster de ácido (±)-5-bromo-1 -(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (150 mg, 0.28 mmoles, 1.00 equivalente) y K2C03 (43 mg, 0.31 mmoles, 1.10 equivalente) en acetona (0.7 mi), se agrega bromuro de alilo (26 µ?, 0.29 mmoles, 1.05 equivalente). La mezcla es calentada a 60°C en un frasco sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción es dejada enfriar hasta temperatura ambiente y es vertida en agua (4 mi). La mezcla se extrajo con DCM (2x 5 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04, filtradas, y son concentradas in vacuo. El residuo es parcialmente purificado mediante cromatografía maestro (columna: 10 g, flujo: 15 ml/minutos, Heptano a Heptano + 10% AcOEt) para proporcionar bencil éster de ácido (±)-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-5-bromo-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico como un aceite incoloro.
Etapa 2: A una solución (±)-1 - (2-aliloxi-5-cloro-fenil)-5-b isoquinolin-2-carboxílico (90 mg, 0.14 mmoles, 1.00 equivalente) en THF (0.28 mi) enfriada a -20°C, se agrega complejo cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio al 14% en THF (0.32 ni 1 , 0.14 mmoles, 1.00 equivalente) gota a gota. La mezcla es agitada a 0°C y es lentamente entibiada hasta temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción es cuidadosamente apagada con solución acuosa 1 de NH4CI (10 mi) y con AcOEt (10 mi). La suspensión resultante es filtrada a través de Celite y la tórta de filtración es lavada con agua y AcOEt. Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 10 mi). Las' fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1 x 10 mi), secadas utilizando MgS04, filtradas; y son concentradas ¡n vacuo.
El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 10 g, flujo: 15 ml/minutos, Heptano a Heptano + 10% AcOEt) para proporcionar bencil éster de ácido (±) -1 -(2-alliloxi-5- I cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico como un aceite incoloro. j LC-EM 3: tR = 1.07 minutos; [M + H]+ = 452.1.
Síntesis de 2-bromo-bencil éster de ácido (±)-1-(5-ciloro-2-etoxi carbón i lmetoxi-fenil)-3,4-dih idro-1 H-isoquinolin-2- l¡ carboxilico (C27H25N05BrClt peso molecular = 558.85) | i A una solución de clorhidrato de etil éster de ácidoj (±)-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il)-fenoxi]-acético 1 (836 mg, 2.00 mmoles, 1.0 equivalente) y DI PEA (0.86 mi, 5.00 mmoles, 2.5 equivalente) en DCM (30 mi), se agrega 2jbromo-bencil éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ilo éster de ácido carbónico (787 mg, 2.40 mmoles, 1.2 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción es apagada i con solución acuosa 1 M de ácido cítrico (30 mi). Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04, filtradas, y I concentradas in vacuo. A una solución de la mezcla prepedente i en EtOH (1.1 mi), se agrega H2S04 concentrado (0.10 mi). La solución es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega agua y solución acuosa de NaOH al 5% y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04, filtradas y son concentradas /'J vacuo para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. | LC-EM 3: tR = 1.06 minutos; [M + H]+ = 560.0. | Síntesis General de Vinil Amida 8.
A una solución enfriada con hielo de clorhidrato de etíl éster de ácido (±)-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético (4.57 g, 10.6 mmoles, 1.0 equivalente) en DCM (43 mi), se agregan cloruro de acriloilo (0.98 mi, 11.7 mmoles, 1.1 equivalente) y DI PEA (3.99 mi, 23.3 mmoles, 2.2 equivalente) en secuencia. La mezcla es agitada a 0°C duran La reacción es diluida con DCM (200 mi) y solución de ácido cítrico (1x 200 mi). Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada dé NaCI I (1x 200 mi), secadas utilizando MgS04, filtradas ^ son concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano + 20% AcOEt a Heptano + 52% de AcOEt) para proporcionar el derivado vinil amida deseado. | Listados en la Tabla 45 a continuación se encuentran las vinil amidas 8, preparadas de acuerdo con el método mencionado Método General para la Síntesis de los Carbonatos 5.
A una solución de 2-bromobencil alcohol (2.83 g, 15.0 La mezcla es lavada con H20 (1x 45 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1x 45 mi), es secada utilizando MgS04, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo es recristalizaclo a partir de iPrOH. I Listados en la Tabla 46 a continuación se encuentran los carbonatos 5, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes bencilo alcoholes 6 como materias primas.
Tabla 46 ? Método General para la Síntesis de Isoindolina 28.
A una solución de cloruro de 2-bromobencilo (424 mg, 2.0 mmoles, 1.0 equivalente) en THF (15 mi) enfriada a -78°C, se agrega una solución 2.5M de butillitio en hexanos (0.80 mi, 2.0 mmoles, 1.0 equivalente). La solución amarilla resultante es agitada a -78°C durante 20 minutos Una solución de 1 - ( 2 -f á I i I o xi -5-cloro-fenil)-metilidenamida de ácido (±)-2-metil-própan-2-sulfínico (600 mg, 2.0 mmoles, 1.0 equivalente) en THF (5 mi) se agrega gota a gota a -78°C. La solución amarillo obscuro es agitada a -78°C durante 1 hora y aún más a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega H20 (20 mi) y las fases son sepa iradas. La fase acuosa se extrajo con Et20 (3x 20 mi). Las fases orgánicas combinad da de NaCI (1x 20 mi), as in vacuo. El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a Heptano + 30% de AcOEt) para proporcionar la isoindolina deseada 28 como un sólido beige.
Listados en la Tabla 47 a continuación se encuentran las isoindolinas 28, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes derivados cloruro de 2-bromobencilo 26 como materias primas.
Tabla 47 Síntesis de 1 -(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-metilidenamida díe ácido (±)-2-metil-propan-2-sulfínico (C14HieN02CIS, peso molecular = 299.82) ! í ji ?? Etapa 1: A una mezcla de 5-clorosalicilaldehído (8.20 g, 52.37 mmoles, 1.00 equivalente) y carbonato de potasio anhidro (8.69 g, 62.85 mmoles, 1.20 equivalente) en DMF agrega bromuro de alilo (4.7 mi, 54.99 mmoles, 1.05 La mezcla es calentada a 50°C durante 18 horas. j reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y es vertida en agua (150 mi). La mezcla se extrajo con DCM (2x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04 y son concentradas in vacuo para proporcionar 2-a li loxi-5- li Í cloro-benzaldehído. El producto es utilizado sin purificación j adicional.
Etapa 2: A una mezcla de 2-aliloxi-5-cloro-benzaldehído (8.55 g, 43.48 mmoles, 1.0 equivalente) y 2-metil-2-propansulfinamida (6.86 g, 56.64 mmoles, 1.3 equivalente) en THF (200 mi), se agrega etóxido de titanio (IV) mi, 49.84 mmoles, 1.1 equivalente) gota a La |i mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es i diluida con agua (1000 mi) y DCM (300 mi). La mezjcla de reacción es filtrada. Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (1x 250 mi), solución i acuosa saturada de NaCI (1x 150 mi), secadas utilizando MgSoJ, y son concentradas in vacuo. El residuo es utilizado sin purificación adicional. i LC-EM 3: tR = 0.98 minutos; [M + H]+ = 300.0.
Método General para la Síntesis de Isoindolina 29. , A una solución de 1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-2-(2-metil-propan-2-sulfinil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol (230 mg, 0.56 mmoles, 1.0 equivalente) en MeOH (10 mi), se agrega HCI ^M en dioxano (2 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción es concentrada ¡n A una solución del residuo y DIPEA (0.30 mi, 1.69 mmol s, 3.0 equivalente) en DCM (10 mi), se agrega cloroformato de bencilo (0.10 mi, 0.68 mmoles, 1.2 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción es diluida con solución acuosa il M de ácido cítrico (10 mi). Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 10 mi). Las fases orgánicas I combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1x 10 mi), secadas utilizando MgS04, y son concentradas ¡n vacuo. El residuo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrado in vacuo para proporcionar la isoindolina deseada.
Listadas en la Tabla 48 a continuación se encuentran las isoindolinas 29, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes derivados isoindolina 28 como materias primas.
Tabla 48 Síntesis de terc-butil éster de ácido (±)-1-(2-aliloxi-5;rcloro-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (C22H24N03CI, , peso molecular = 385.89 A una solución de (±)-1 -(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-2-(2-metil-propan-2-sulfinil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol (10.77 g, 27.6 mmoles, 1.0 equivalente) en MeOH (300 mi), se agrega HCI 4M en dioxano (40.0 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo. A una solución del residuo y DIPEA (14.5 mi, 82.9 mmoles, 3.0 equivalente) en DCM (300 mi), se agrega di-ferc-butilo dicarbonato (7.23 g, 33.1 mmoles, 1.2 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción es diluida con ácido cítrico acuoso 1 M (100 mi). Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución l acuosa saturada de NaCI (1x 100 mi), secadas utilizando MgS04, y son concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante ! cromatografía maestro (columna: 340 g, flujo: 90 ml/minutos, Heptano a Heptano + 20% AcOEt) para proporcionar el producto deseado como una espuma blanca.
LC-EM 3: tR = 1.04 minutos; [M + H]+ = 386.1.
Método General para la Síntesis de Isoindolina 30.
Una mezcla bajo N2 de íerc-butil éster de ácido (±)-1-(2-aliloxi-5-cloro-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (10.35 g, 26.8 mmoles, 1.00 equivalente), ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico (8.38 g, 53.6 mmoles, 2.00 equivalente) y tetrakis(trifenilfosfin) paladio (0) (1.55 g, 1.34 mmoles, 0.05 eq) en MeOH (300 ml) se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla es particionada utilizando AcOEt (250 ml) y agua (250 ml). Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con solución acuosa saturada de NaCI (1x 250 ml), secadas utilizando MgS04, y son concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 340 g, flujo: 90 ml/rninutos, Heptano a Heptano + 50% AcOEt) para proporcionar el fenol |i deseado 30.
Listadas en la Tabla 49 a continuación se encuentran isoindolinas 30, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes derivados isoindolina 29 como materias primas. I Tabla 49 Síntesis General de Isoindolina de Estructura 10 A una mezcla de ferc-butil éster de ácido (±)-1 -(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (7.47 g, 21.6 mmoles, 1.0 equivalente) y carbonato de potasio anhidro (4.48 g, 32.4 mmoles, 1.5 equivalente) en acetona (400 mi), se agrega bromoacetato de etilo (2.63 mi, 23.8 mmoles, 1.1 equivalente). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es vertida en agua (150 mi). La mezcla se extrajo con AcOEt (2x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04 y son concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 340 g, flujo: 90 ml/minutos, Heptano a Heptano + 50% de EtOAc) para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo.
Listadas en la Tabla 50 a continuación se encuentran las isoindolinas de Estructura 10, preparadas de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con los correspondientes derivados isoindolina 30 como materias primas.
Tabla 50 n es s e e s er e c o - -acr o - , - ro- -isoindol-1 -il)~4-cloro-fenoxi]-acético (enantiómeros í 1) (C21H20NO4CI, peso molecular = 385.85) A una solución enfriada con hielo de ferc-butil éster de ácido (S)-1 -(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (2.16 g, 5.0 mmoles, 1.0 equivalen jte) en DCM (100 mi), se agrega HCI 4M en dioxano (25 mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo. A una solución del residuo y N Et3 (3.48 mi, 25 mmoles, 5.0 equivalente) en DCM (100 mi), se agrega cloruro de acriloilo (0.45 mi, 5.5 mmoles, 1.1 equivalente). La solución resultante ambiente durante 2 horas. La mezcla in vacuo. El residuo es purificado med (columna: 100 g, flujo: 45 mi/minutos, Heptano + 20% de AcOEt a Heptano + 70% de AcOEt) para proporcionar el compuesto del título. j LC-EM 3: tR = 0.92 minutos; [M + H]+ = 385.9 Mediante el mismo procedimiento, pero a partir de rejrc-butil éster de ácido 1 -(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (enantiómeros 2), se prepara etil éster de ácido [2-(2-acriloil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il)-4-cloro-fenoxi]-acético (enantiómeros 2).
LC-EM 3: tR = 0.92 minutos; [M + H]+ = 385.9. J Síntesis de bencil éster de ácido (S)-1-(5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (C26H24NO5CI, peso molecular = 465.93) A una solución enfriada con hielo de rerc-butil éster de ácido (S)-1 - (5-cloro-2-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (86 mg, 0.2 mmoles, 1.00 equivalente) en DCM (5 mi), se agrega HCI 4M en dioxano (5 mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo. A una solución del residuo y NEt3 (0.14 mi, 1.0 mmoles, 5.00 equivalente) en DCM (5 mi), se agrega cloroformato de bencilo (30 µ?, 0.21 mmoles, 1.05 equivalente). La solución resultante es agitada a ji temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo. El residuo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 18 x 50 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrado in vacuo. carboxílico (165 mg, 0.34 mmoles, 1.0 equivalente) en AcOH (3.0 mi), se agrega ácido bromhídrico al 33% en ácido acético (3.0 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo. El residuo es agitado en HCI 1.25M en etanol (5.0 mi) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo para proporcionar la sal deseada como un aceite incoloro.
LC-EM 3: tR = 0.71 minutos; [M + H]+ = 350.1. í Síntesis de bencil éster de ácido (±)-1-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (C22Hí8W03F, Peso molecular 363.39) Etapa 1: A una mezcla de 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (5.0 g, 35.69 mmoles, 1.00 equivalente) y carbonato de potasio (7.97 g, 57.10 mmoles, 1.60 equivalente) en DMF (60 mi), se agrega bromuro de bencilo (4.54 mi, 37.47 mmolesj 1.05 i' . equivalente) gota a gota. La mezcla de reacción es sometida a reflujo durante 2 horas, y a continuación se permite que se enfríe hasta temperatura ambiente y se vierte en 100 mi de agua fría y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico es lavado con solución acuosa de NaOH al 10% y solución acuosa saturada de NaCI, secado utilizando MgS04 y es concentrado in vacuo. El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a Heptano + 30% de AcOEt) para proporcionar 2-benciloxi-5-fluoro-benzaldehído como un aceite hidruro de aluminio y litio (170 mg, 4.49 mmoles, 1.5 equivalente) en THF (30 mi), se agrega (±)-3-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-3H-isobenzofuran-1 -ona (1.0 g, 2.99 mmoles, 1.0 equivalente) en THF (20 mi) gota a gota. La mezcla es agitada a 0°C durante 30 minutos y aún más a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla es nuevamente enfriada hasta 0°C y cuidadosamente hidrolizada mediante la adición gota a gota de ¡PrOH (15 mi) y NaOH acuoso 2M (6 mi). La suspensión resultante es filtrada a través de Celite y la torta de filtración es lavada con THF. El filtrado es concentrado in vacuo. El residuo es diluido con solución acuosa 2M de HCI (150 mi) y DCM (150 mi). Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (1x 150 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1x 50 mi), secadas utilizando MgS04, y son concentradas in vacuo para proporcionar (±)-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-(2-hidroximetil-fenil)-metanoí como I un aceite incoloro.
Etapa 4: A una solución enfriada con hielo de (±)-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-(2-hidroximetil-fenil)-metanol (50Ó mg, 1.48 mmoles, 1.00 equivalente) y DMAP (9 mg, 0.07 mmolejs, 0.05 eq) en DCM (30 mi), se agregan gota a gota NEt3 (0.82 til, 5.91 mmoles, 4.00 equivalente) y cloruro de metanosulfonilo (0¡.24 mi, mmoles, 2.10 equivalente). La mezcla es agitada a 0°C durante 1 hora y aún más a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción es diluida con H20 (50 mi) y DCM (50 mi). Las fases son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (1x 150 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1x 50 mi), secadas utilizando MgS04, y son concentradas in vacuo para proporcionar 2-[(2-bencilox¡-5-fluoro-fenil)-metanosulf|0niloxi-metilj-bencil éster de ácido (±)-metanosulfónico.
Etapa 5: A una solución de 2-[(2-benciloxi-5-fluorÓ fenil)-metanosulfoniloxi-metil]-bencil éster de ácido (+)-metanosulfónico (650 mg, 1.31 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (15 mi), se agregan bencilamina (0.19 mi, 1.71 mmoles, 1.3 equivalente) y DIPEA (0.69 mi, 3.94 mmoles, 3.0 equivalente) en secuencia. La mezcla es calentada a 70°C durante 2 días. La mezcla de reacción es dejada enfriar hasta temperatura ambiente y es concentrada in vacuo. El residuo es filtrado y a continuación purificado mediante HPLC preparativa (columna: Agua X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y es concentrado in vacuo para proporcionar (+)-2-bencil-1-(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol.
Etapa 6: A una solución bajo N2 de (±)-2-beneil-1 -(2-benciloxi-5-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol (181 mg, 0.44 mmoles, 1.0 equivalente) en EtOH (20 mi), se agrega pa Tacho en carbón activado (10% en peso, 60 mg). El matraz es evacuado y rellenado con H2 (3x). La suspensión negra se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión es filtrada a través de Celite, el Celite es lavado con EtOH. El filtrado es concentrado in vacuo. El residuo es j| filtrado y a continuación purificado mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y es concentrado in vacuo para proporcionar (±)-2-(2,3- I dihidro-1 H-isoindol-1 -il)-4-fluoro-fenol.
Etapa 7: A una solución enfriada con hielo de (±)-2-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il)-4-fluoro-fenol (13 mg, 0.055 mmoles, 1.00 equivalente) y DI PEA (37 µ?_, 0.218 mmoles, 4.00 equivalente) en DCM (2 mi), se agrega cloroformato de bencilo (8 µ?_, 0.057 mmoles, 1.05 equivalente) gota a gota. Al completar la adición, se retira el baño de enfriamiento y la solución es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción es apagada con solución acuosa 1 M de ácido cítrico (5 mi). Las fa es son separadas. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x 2 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04 y son concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Atlantis, 30 x 75 mm, 10 um, LlV/EM, condiciones ácidas) y es concentrado in vacuo para proporcionar bencil éster de ácido (±)-1 -(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico.
LC-EM 3: tR = 0.92 minutos; [M + H]+ = 364.1.
Síntesis de bencii éster de ácido (±)-1~(5-cloro-2-cianometoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico Cl, peso molecular = 432.91) \ Una mezcla de bencil éster de ácido (+)-1 -(5-cloro-2-hidroxi- fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (1.9 g,i 5.00 II mmoles, 1.00 equivalente) y cloroacetonitrilo (0.34 mi, 5.19 mmoles, 1.04 equivalente) en DEMO (1.5 mi) se agrega a una suspensión de carbonato de potasio (980 mg, 7.09 mmoles, 1.42 equivalente) en DEMO (1.5 mi) (exotérmico). La mezcla es calentada a 80°C y agitada a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción es vertida en hielo. Después que el rjielo se funde, la mezcla es filtrada y la torta de filtración es lavada con agua. La goma amarilla resultante es secada bajo alto vacío. El producto es utilizado sin purificación adicional. ' LC-EM 3: tR = 1.00 minutos; [M + H]+ = 433.1. ! Síntesis de bencil éster de ácido (S)~1-(5-¿loro-2- ¡l hydrazinocarbonilmetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C25H24N3O4CI, peso molecular = 465.94) A una solución de bencil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (165 mg, 0.36 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (0.9 mi), se agregan en secuencia TBTU (138 mg, 0.43 mmoles, 1.2 equivalente) y DIPEA (0.19 mi, 1.08 mmoles, 3.0 equivalente). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos A continuación se agrega hidrazina 1 M en THF anhidro (1.99 mi, 1.99 mmoles, 5.6 equivalente) a 0°C (exotérmico). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es diluida con DCM y a continuación es lavada con solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo una vez con DCM. Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04, filtradas, y son concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y es evaporado para proporcionar el producto deseado como una espuma café. ) LC-EM 3: tR = 0.92 minutos; [M + H]+ = 466.3. ¡ Síntesis de bencil éster de ácido (±)-1-[5-cloro-2-(N-hidroxicarbamimidoilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (C2sH /V3O4C/, peso molecular = 465.94) f A una solución de bencil éster de ácido (±)-1 -(5-cloro-2-cianometoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico ¡, (866 mg, 2.0 mmoles, 1.0 equivalente) en EtOH (25 mi), se agregan en II secuencia agua (6 mi), clorhidrato de hidroxilamina (542 mg, 7.6 mmoles, 3.8 equivalente) y carbonato de potasio (485 njig, 3.5 mmoles, 1.8 equivalente). La mezcla es calentada a ¡reflujo durante 1 hora. Se permite que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y el solvente es retirado in vacuo. El l; residuo es particionado utilizando agua y DCM. Las fases son separadas y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases I orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04, filtradas, y son concentradas in vacuo. El residuo, redisuelto en DMF ¡(5 mi), es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones básicas) y es evaporado para proporcionar el producto del título como una espuma blanca.
LC-EM 3: tR = 0.84 minutos; [M + H]+ = 466.2.
Síntesis de (±)-5-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoximetil]-isoxazol-3'Ol (C19H17N203CI, peso molecular = 356.81) ! Etapa 1: A una solución enfriada con hielo de (3-benciloxi-isoxazol-5-il)-metanol (500 mg, 2.44 mmoles, 1.00 equivalente, preparada tal como se describe en R. Riess y colaboradores Eur. J. Org. Chem. 1998, 473-479) en DC (5.1 mi), se agregan en secuencia NEt3 (0.39 mi, 2.8 mmoles, 1.15 equivalente), DMAP (3 mg, 0.02 mmoles, 0.01 equivalente), y cloruro de metanosulfonilo (0.22 mi, 2.8 mmoles, 1.15 equivalente). La mezcla de reacción es agitada a 0°C durante 2.5 horas, luego es concentrada en in vacuo para obtener 3-benciloxi-isoxazol-5-ilmetil éster de ácido metanosulfónico. El producto es utilizado para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2: bencil éster de ácido A una solución de (j±)-1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (159 mg, 0,4 mmoles, 1 equivalente) en MeCN (0.8 mi), se agregan carbonato de potasio (166 mg, 1,2 mmoles, 3 equivalente) y 3-benciloxi-isoxazol-5-ilmetil éster de ácido metanosulfónico (113 mg, 0.4 mmoles, 1 equivalente). La mezcla de reacción es agitada a 80°C durante 18 horas. La mezcla es diluida con MeCN/^20 1:1 (1 mi) y purificada mediante HPLC preparativa (columna: ntis, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) son concentradas in vacuo para proporcionar bencil éster de ácido (±)-1 -[2-(3-benciloxi-isoxazol-5-ilmetoxi)-5-cloro-feriil]-3,4-dihidro-1 H-isoqu ¡noli ?-2-carboxíl ico.
Etapa 3: Una solución de bencil éster de ácido (±)-1-[2-(3-benciloxi-isoxazol-5-ilmetoxi)-5-cloro-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (70 mg, 0.12 mmoles, 1 equivalente) en ácido bromhídrico al 33% en ácido acético (0.64 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente es retirado in vacuo. El residuo, redisuelto en MeCN/MeOH, es purificado mediante HPLC preparativa (columna: Aguas XBridge, 30 x 75 mm, 10 um, UV/EM, condiciones ácidas) y evaporada ac) para proporcionar (±)-5-[4-cloro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-is lin- 1-il)-fenoximetil]-isoxazol-3-ol.
LC-EM 3: tR = 0.66 minutos; [M + H]+ = 357.2.
Método General para la Síntesis de Ácido Fenil Butírico 45.
A una solución bajo N2 de un bromobenceno 43 (5.00 mmoles, 1.00 equivalente) y tetrakis(trifenilfosfin) paladio (0) (289 mg, 0.25 mmoles, 0.05 equivalente) en THF (10 jml), se agrega bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilzinc 0.5N en THF (20 mi, 10.00 mmoles, 2.00 equivalente). La mezcla es agitada a 50°C durante 18 horas. Se permite que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 45 ml/minutos, Heptano a Heptano + AcOEt) para proporcionar el éster fenil propiónico deseado. A una solución del éster en THF (8 mi) y MeOH (2 mi), se agrega NaOH acuoso 1M (4 ¡mi). La solución amarillo pálido es agitada a 50°C durante 18 horas, a continuación los solventes orgánicos son retirados in va\cuo. La fase acuosa resultante es cuidadosamente acidificada con HCI acuoso 2N. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04" .y son concentradas in vacuo para proporcionar el ácido deseLdo. El producto es utilizado sin purificación adicional. " |i Listados en la Tabla 51 a continuación se encuentran el ácido fenil butíricos 45, preparados de acuerdo con el método j¡ mencionado anteriormente, con los correspondientes bromobencenos 43 como materia prima.
Tabla 51 i1 Método General para la Síntesis de Derivados Ácido Ciclopropancarboxílico 49. I Etapa 1: Una solución de ácido 2-clorocinámico (1.84 g, 10.0 mmoles, 1.0 equivalente) y clorhidrato de ¡ ?,?-dimetilhidroxilamina (995 mg, 10.0 mmoles, 1.0 equivalente) en I DMF (60 mi) es tratada con 4-(dimetilamino)piridina (4.89 g, 40.0 mmoles, 4.0 equivalente) y clorhidrato de ?/-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (2.88 g, 15.0 mmoles, 1.5 equivalente) y la solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 62 horas. La mezcla de reacción es diluida con AcOEt (1 L). La solución diluida es lavada con solución acuosa 1 N de HCI (3x 400 mi), solución acuosa saturada de NaHC03 (3x í 400 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1x 400 mi), secada i; utilizando MgS04l y es concentrada in vacuo para proporcionar la amida deseada como un aceite amarillo pálido. El producto es ¡I utilizado sin purificación adicional.
LC-EM 3: tR = 0.80 minutos; [M + H]+ = 226.2. i! Etapa 2: A una solución bajo N2 of trimetilsulfoxonio (2.20 g , 10.0 mmoles, 2.0 equivalente) en DEMO (10 mi) mantenida a temperatura ambiente con un baño de agua, se agrega poco a j¡ poco hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 400 mg, 10.0 mmoles, 2.0 equivalente) durante 10 minutos La^mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se I! agrega una solución de (E)-3-(2-cloro-fenil)-/V-metoxi-/V-metil-acrilamida (1.14 g, 5.0 mmoles, 1.0 equivalente) en DEMO (5 mi) y la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción es vertida en solución acuosa saturada de NH4CI (50 mi) y se extrajo con DCM! (3x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con sjolución acuosa saturada de NaCI (1x 50 mi), secadas utilizando MgS04, y son concentradas in vacuo. El residuo es purificado mediante CC (Si02, Hept/AcOEt) para proporcionar el ciclopropilo djeseado como un aceite incoloro.
LC-EM 2: tR = 0.75 minutos; [M + H]+ = 240.2.
Etapa 3: A una solución de metoxi-metil-amida de ácido (±)-(fra/7S)-2-(2-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxílico (1.00 g, 4.20 mmoles, 1.0 equivalente) en Et20 (30 mi), se agrega ferc-butóxido (2.54 g, 22.66 mmoles, 5.4 equivalente) y H20 (0.15 mi). La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La Listados en las Tablas 52a y 52b a continuación se encuentran los ácidos ciclopropilo 49, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con el correspondiente ácido a,ß-insaturado 46 como materia prima.
Tabla 52a Tabla 52b Fórmula Intermediarios 49 Peso 1H-RMN (300MHz, CDCI3) molecular ácido (±)-(trans)-2- 0.80 (ddd, J = 8.1, 6.4, Isopropil- 3.2, 1 H); 0.96 - 0.99 (m, ciclopropanocarboxílico C7H 202 6H); 0.99 - 1.09 (m, 1H); 128.17 1.15 - 1.21 (m, 1 H); 1.23 - 1.32 (m, 1 H); 1.35 - 1.41(m, 1H). ácido (±)-(trans)-2- 0.73 (ddd, J = 8.0, 6.4, metil- 4.0, 1H); 1.11 (d, J = 6.0, C 5 H 8 O 2 ciclopropanocarboxílico 3H); 1.18 - 1.25 (m, 1H); 100.12 1.28-1.34 (m, 1H); .38 1.49 (m, 1H).
Síntesis de etil éster de ácido {4-cloro-2-I(S)-2-(tranS'2-fenil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoguinolin-l -il]-fenoxi)-acético (C?<,H?f,NO¿CI, peso molecular = 490.00) Una solución de la amina etil éster de ácido ((S)-4-cloro-2-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il-fenoxi)-acético (456 mg, 1.31 mmoles, 1.0 equivalente) y ácido (±)-(frans)-2-fenilciclopropan-1 -carboxílico (219 mg, 1.31 mmoles, 1.0 equivalente) i) se trata con DMAP (240 mg, 1.97 mmoles, 1.5 y clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-/ '-etilcarbodiimidía (377 mg, 1.97 mmoles, 1.5 equivalente) y la solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción es diluida con AcOEt (150 mi). La solución diluida es lavada con HCI acuoso 1 N (3x 50 mi), solución acuosa saturada de NaHC03 (3x 50 mi), solución acuosa saturada de NaC (1x 50 mi), es secada utilizando MgS04, filtrada, y es concentrada in vacuo para proporcionar la amida deseada.
LC-EM 3: tR = 1.04 minutos; [M + H]+ = 490.0.
Método general para el acoplamiento de amida entre un ácido ciclopropanocarboxilico 49 y clorhidrato de etil éster de ácido ((S)-4-cloro-2-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il-fenoxi)-acético y saponificación subsecuente Una solución de la amina clorhidrato de etil éster de ácido ((S)-4-cloro-2-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il-fenoxi)-acético (210 mg, 0.50 mmoles, 1.0 equivalente) y ácido (±)-(franjs)-2-(2- ¡I trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (116 mg, 0.50 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (3 mi) es tratada con DMAP (490 mg, 4.00 mmoles, 8.0 equivalente) y clorhidrato de /-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida (288 mg, 1.50 mmoles, 3.0 equivalente) y la solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 96 horas. La mezcla de reacción es diluida con AcOEt (50 mi). La solución diluida es lavada con HCI acuoso 1N (3x 20 mi), solución acuosa saturada de NaHC03 (3x 20 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1x 20 mi), secada utilizando MgS04, filtrada y es concentrada in vacuo. A una solución del residuo en THF (2 mi), se agrega NaOH acuoso 1M (0.64 mi). La orgánicas combinadas son secadas utilizando MgS04, filtradas y son concentradas in vacuo para proporcionar el ácido deseado.
Listados en la Tabla 53 a continuación se encuentran los ejemplos de compuestos de fórmula (I), preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente con el correspondiente ácido como materia prima.
Tabla 53 Síntesis de etil éster til)- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-isoqui n (C2iH2iN04BrF, peso molecular = 450.30) A una solución enfriada con hielo bajo N2 de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-fluoro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquiholin-1 -il)-fenoxi]-acético (2.0 g, 5.2 mmoles, 1.0 equivalente) en DCM (13 mi), se agrega /V-etildiisopropilamina (2.7 mi, 15.6 mmoles, 3.0 equivalente). Una solución de bromuro de bromoacetjilo (0.5 mi, 5.7 mmoles, 1.1 equivalente) en DCM (5 mi) se agrega gota a gota. Se retira el baño de enfriamiento y la solución café es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución es diluida con AcOEt (170 mi), lavada con solución acuosa saturada de NaHC03 (1x 90 mi), con solución acuosa saturada de 1x 90 mi), secada utilizando MgS04, y es concentrada in El residuo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 35 ml/minutos, Heptano a He†tano + AcOEt) para proporcionar el compuesto del título como un aceite café.
LC-EM 2: tR = 0.86 minutos; [M + H]+ = 449.6.
Síntesis de etil éster de ácido (±)-{2-[2-(2-benciloxicarbonilamino-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético (C29H29N206F, peso molecular = 520.56) Una solución de /V-carbobenciloxiglicina (1.07 g, 5.00 mmoles, 1.0 equivalente) y clorhidrato de etil éster de ácido (±)-[4-fluoro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético (1.93 g, 5.00 mmoles, 1.0 equivalente) en DMF (30 mi) es tratada con 4-(dimetilamino)piridina (2.44 g, 20.00 mmoles, 4.0 equivalente) y clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-/\/'- la 18 La 00 mi), solución acuosa saturada de NaHC03 (3x 200 mi), solución acuosa saturada de NaCI (1x 200 mi), secada utilizando MgS04, y es concentrada in vacuo. El producto crudo es purificado mediante cromatografía maestro (columna: 100 g, flujo: 35 ml/minutos, Heptano a Heptáno + AcOEt) para proporcionar el producto del título como una espuma blanca.
LC-EM 2: tR = 0.92 minutos; [M + H]+ = 521.1.
Síntesis de clorhidrato de etil éster de ácido (±)-{2-[2-(2· Amino-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético (C21H24N2O4CIF, peso molecular = 422.88) A una solución bajo N2 de etil éster de ácido (±)-{2-[2-(2-benciloxicarbonilamino-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético (1.81 g, 3.48 mmoles, 1.0 equivalente) en EtOH (17 mi), se agrega paladio en carbón activado (10% en peso., 181 mg). El matraz es cuidadosamente evacuado y rellenado con H2 (3x). La suspensión negra se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 18 horas. La suspensión negra es filtrada a través de Celite. El Celite es lavado con EtOH. El filtrado es concentrado ¡n vacuo. El residuo es disuelto en HCI 4M en dioxano (20 mi). La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación concentrada in vacuo. La sal cruda es disuelta en EtOH y es concentrada in vacuo (3 times) para proporcionar la sal del título como una espuma amarillo pálido.
LC-EM 2: tR = 0.64 minutos; [M + H]+ = 387.2.
Método General para la Síntesis de Indazoles 9.
A una solución de 4'-cloro-2'-fluoroacetofenona (0.7 mi, 5 mmoles, 1 equivalente) en DME (5 mi), se agrega hidrazina monohidrato (5 mi, 5 mmoles, 1 equivalente) a temperatura ambiente durante 5 minutos La mezcla de reacción es entonces sometida a reflujo en un frasco sellado para microondas durante 24 horas. La mezcla es enfriada hasta temperatura ambiente y el evaporada para proporcionar el indazol deseado como un sólido blanco.
Listados en la Tabla 54 a continuación se encuentran los indazoles 9, preparados de acuerdo con el método mencionado anteriormente, con la correspondiente 2'-fluoroacetofenona como materia prima.
Tabla 54 Separación quiral Listados en la Tabla 55 se encuentran los enantiómeros o diastereoisómeros que son separados mediante HPLC preparativa utilizando una fase estacionaria quiral. Las condiciones para la separación son: Método CS1: Columna DaiCel ChiralPak IB (20 x 250 mm, 5 µ??), eluyente A 90% de Heptano y eluyente B 10% de EtOjH, flujo i 16 ml/minutos Método CS2: Columna DaiCel ChiralPak IB (20 x 250 mm, 5 pm), eluyente A 95% de Heptano y eluyente B 15% de EtOH, flujo 16 ml/minutos Método CS3: Columna DaiCel ChiralPak OD (20 x 250 mm, 10 Mm), eluyente A 95% de Heptano y eluyente B 5% de EtOH, flujo 16 ml/minutos Método CS4: Columna DaiCel ChiralPak AD-H (2oi x 250 mm, 5 pm), eluyente A 60% de Heptano y eluyente B 40% de EtOH, flujo 16 ml/minutos Método CS5: Columna DaiCel ChiralPak AD-H (20 x 250 mm, 5 pm), eluyente A 95% de Heptano y eluyente B 5% de EtOH, flujo 16 ml/minutos Método CS6: Columna DaiCel ChiralPak OD-H mm, 5 pm), eluyente A 85% de Heptano y eluyente EtOH, flujo 16 ml/minutos Método CS7: Columna DaiCel ChiralPak AD-H mm, 5 pm), eluyente A 85% de Heptano y eluyente EtOH, flujo 16 ml/minutos Método CS8: Columna DaiCel ChiralPak AD-H (20 x 250 mm, 5 pm), eluyente A 80% de Heptano y eluyente B 20% de EtOH, flujo 16 ml/minutos Método CS9: Columna DaiCel ChiralPak AD-H (3?? ? 250 mm, 5 pm), eluyente A 90% de Heptano y eluyente B 1j0% de EtOH, flujo 34 ml/minutos Tabla 55 Fórmula tR Intermediarios Peso [minutos] ópticamente puros molecular Método Método HPLC LC-??? bencil éster de ácido (S)-1 -(5-ciano-2- C28H26N2O5 0.94 etoxicarbonilmetoxi-fenil)- 470.52 LC-EM 2 3,4-dihidro-1 H- CS 1 isoqu ¡noli ?-2-carboxí Meo bencil éster de ácido (S)-1 - (2-e toxica rb onilmetoxi- C27H26N05F 0.99 5-fluoro-fenil)-3,4-dih¡dro- 463.50 LC-EM 2 1 H-isoquinolin-2- CS2 carboxílico bencil éster de ácido (S)-1 -(5-cloro-2- C27H26 O5CI 1.04 etoxicarbonilmetoxi-fenil)- 479.96 LC-EM 2 3,4-dihidro-1H- CS2 isoquinolin-2-carboxílico bencil éster de ácido (S)-1-[5-fluoro-2-((S)-1- C27H26N05F 1.08 metoxi carbón i l-etoxi)- 463.50 LC-EM 2 fenil]-3,4-dihidro-1H- CS3 isoquinolin-2-carboxílico Fórmula Intermediarios Peso ópticamente puros molecular Método Método HPLC LC-EM ferc-butil éster de ácido (S)-1-(5-cloro-2- C24H26N05CIF2 etoxicarbonilmetoxi-fenil)- 1.05 481.92 5,6-difluoro-3,4-dihidro- LC-EM 3 CS7 1 H-isoquinolin-2-carboxílico rerc-butil éster de ácido (S)-1-(5-cloro-2- H27N05CIF 1.04 etoxicarbonilmetoxi-fenil) 463.93 LC-EM 3 6-fluoro-3,4-dihidro-1 H- CS7 isoquinolin-2-carboxílico bencil éster de ácido (S)-1 -(5-cloro-2- V-< 27 H24N05CIF2 etoxicarbonilmetoxi-fenil)- 1.05 515.94 5,6-difluoro-3,4-dihidro- LC-EM 3 CS8 1 H-isoquinolin-2-carboxílico bencil éster de ácido (S)-1-(5-cloro-2- C27H25N05CIF 1.05 etoxicarbonilmetoxi-fenil)- 497.95 LC-EM 3 6-fluoro-3,4-dihídro-1 H- CS8 isoquinolin-2-carboxílico Determinación de la Estereoquímica La determinación de la configuración absoluta tetrahidroisoquinolinas se lleva a cabo mediante análisis de rayos X del compuesto 50 que ha sido obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 20. El fenol racémicos 51 es sometido a una alquilación con el tosilato enantiopuro 52 (que se obtiene luego del tratamiento del alcohol disponible en el comercio con cloruro de tosilo en presencia de NEt3 y clorhidrato de trietilamina) , suponiendo que la alquilación se lo cristaliza mediante evaporación lenta de una solución en DCM y es utilizado para análisis de rayos X. h Esquema de Reacción 20. Determinación de la estereoquímica absoluta de la tetrahidroisoquinolina.
La determinación de la configuración absoluta en el anillo fenilciclopropilo es llevada a cabo mediante la siguientes síntesis asimétrica desarrollada por Charette y colaboradores (JACS 1998, 120, 11943-11952). El ácido cinámico 55 disponible; en el comercio es esterificado y reducido para proporcionar el alcohol homoalílico 56, que es sometido a una ciclipropanación asimétrica de Simmons-Smith en presencia de una cantidad estequiométrica del ligando 57. El alcohol resultante es a continuación oxidado para proporcionar el ácido deseado 58. El ácido 58 es obtenido con un ee de 88% y la asignación (S,S) es confirmada mediante comparación con los datos publicados (S. J. Cho y colaboradores J. Med. Chem. 2009, 52, 1885-1902). El acoplamiento amida entre el ácido 58 y la amina 59 en presencia de EDC como agente de activación y DMAP como una base, seguido de saponificación proporciona el compuesto final 60. El compuesto 60 lia sido obtenido con un ee de 96% y se determina que tiene una actividad antagonista en el ensayo de desplazamiento de radioligando (descrito más adelante) con un IC50 = 215 n,M. En comparación, la separación de una mezcla diastereoisomérica 61 mediante HPLC preparativa utilizando una fase estacionaria quiral (Condiciones: Column Daicel ChiralPak IB (20 x 250 mm, 5 µ?t?), eluyente A 90% de Heptano y eluyente B 10% de EtOH, flujo 16 ml/min) proporciona dos esteres ehantioméricamente puros. Los dos ésteres resultantes son saponificados presencia de NaOH acuoso 1M para proporcionar los dos ácidos ópticamente puros 62 y 60; El ácido 60 obtenido de esta manera tiene el mismo tiempo de retención que el ácido obtenido de los intermediarios 58 y 69 y se demuestra que es el isómero menos activo en el ensayo de desplazamiento de radioligando (62: IC50 = 1.39 nM; 60: IC 1000 nM). La estereoquímica de otros ejemplos que contienen una fracción fenil-ciclopropil-carbonilo, que han sido objtenidos mediante cromatografía quiral, han sido asignadas de manera análoga, lo que significa que se asumen que el isómero más activo tiene una configuración (R,R) en los dos estereocentros del anillo. || 1) 1)H2S04conc. (cat.), Zn(CH2l)2 DME, DCM, -10°Ca r.t. ! 2) RuCI3, Nal04, ¡ THF, -78 X, 6 h DCM/H20/MeCN, 3:1:3, 55 56 r.t.5h Esquema de Reacción 21. Determinación de la estereoquímica absoluta de la fracción fenilciclopropilo.
Ensayos biológicos Preparación de membranas con receptor hCRTH2 y ensayo de desplazamiento de radioligando: |¡ En primer lugar, se despegan células HEK293-hCRTH2 desde las placas de cultivo en 5 mi de amortiguador A/ placa (Amortiguador A: 5 mM de Tris, 1 mM de MgCI2.6H20 p = 7.4) utilizando una varilla de goma (rubber policeman). A contiguación las células son transferidas en tubos de centrifugación, y son centrifugadas durante 5 min a 400 g. El pellet de células es resuspendido en el mismo amortiguador y los tubos son congelados a -80°C. Las células son descongeladas y se generan fragmentos de membrana mediante homogenización utilizando un homogeneizador polytron (30 segundos). Los fragmentos de membrana son a continuación centrifugados a 3000 g durante 20 minutos y resuspendidos en amortiguador C (Amortiguador C: 75 mM de Tris, 25 mM de MgCI2, 250 mM de sacarosa pH 7.4). Se almacenan alícuotas de fragmentos de membrana a -20°C.
¡I El ensayo de unión es llevado a cabo en un volumen final de ensayo de 250 µ?. En primer lugar, en cada pocilio se disponen 25 µ? del compuesto de ensayo, previamente diluido en amortiguador de ensayo (Amortiguador de ensayo: 50 mM de Tris-Base, 100 mM de NaCI, 1 mM de EDTA, 0.1% de BSA (libre de 0.01% de NaN3, 10 mM de MnCI2, pH 7.0). Después de de 75 µ? de amortiguador de unión, se agregan en cada pocilio 50 µ? de radioligando 3H-PGD2 (a 2.5 nM (220.000 dpm/pocillo) de ANAWA ART0662). El ensayo de unión es iniciado mediante la adición de 100 µ? de fragmentos de membrana CRTH2, alcanzando una concentración final de 20 µg/pocillo. Para la unión no específica, se agrega PGD2 a la mezcla de reacción a una concentración final de 10 mM. Esta mezcla de ensayo es incubada durante 90 minutos a temperatura ambiente y a continuación es filtrada a través de una placa de 96 pocilios con filtro GF/C que ha sido previamente empapada durante 3 horas en polietilenimina al 0.5% (PEI). Los pocilios de filtrado son lavados tres veces con amortiguador de unión enfriado a hielo. A continua se agregan 40 µ? de Microscint-40 (Packard) en cada poc la radioactividad retenida es cuantificada en un Topcount (Packard).
Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplo se presentan en la siguiente Tabla: l! I f II r i i! ? I t ?! ¡I il il j| i' || I! I' I í II Ensayo de desplazamiento de radioligando - albúmina de suero humano (HSA): Se lleva a cabo el ensayo de desplazamiento de radioligando en presencia de albúmina de suero humano (HSA) tal como se describe anteriormente, con las siguientes modificaciones. Amortiguador de unión HSA: Amorti de unión + 0.5% de albúmina de suero humano de Sigma (en lugar de 0.1% de BSA). Se dispone un volumen de 25 µ? del compuesto de ensayo, previamente diluido en amortiguador de unión HSA en cada pocilio. Después de la adición de 7 µ?_ de amortiguador de unión HSA, se agregan 50 µ? de 3H-PGD2 (a 2.5 nM (220.000 dpm/pocillo) de ANAWA ART0662) en cada pocilio. El resto del protocolo es idéntico al descrito anteriormente Referencias: i i Shimizu T, Yamashita A, Hayaishi O. Specific binding of i prostaglandin D2 to rat brain synaptic membranes. J. Biol.j Chem. 1982. Vol. 257:13570-13575. 1 Fortini A, Modesti PA, Abbate R, Gensini GF, Neri Serneri I ¦ GG. Heparin does not interfere with prostacyclin and prostaglandin D2 binding to platelets. Thromb. Vol. 40:319-328.
Sawyer N, Cauchon E, Chateauneuf A, Cruz RP, Nicholson DW, Metters KM, O'Neill GP, Gervais FG. Molecular pharmacology of the human PGD2 receptor CRTH2. Br. J. of Pharmacol! 2002. Vol. 137:1163-1172 Ensayo de cambio de forma de eosinófilos con plasma Después de obtener el consentimiento informado, se retiran muestras de sangre mediante venopunción de acuerdo con el protocolo aprobado por el comité de ética de Basel, Suiza. Se aislan leucocitos polimorfonucleares (que contienen eosinófilos, i basófilos y neutrofilos) utilizando el método Polymorphjprep™ (Axis-Shield). Brevemente, la sangre entera anti-coagulada es separada en fases en un gradiente de Polymorphprep (densidad l! 1.113 g/ml) y centrifugada a 500 g durante 30 minutos Se cultiva i¦ la fracción polimorfonuclear de las células y es liberada de eritrocitos mediante lisis salina hipotónica. ' i Las células polimorfonucleares son resuspendidas en amortiguador de ensayo (1x PBS con Ca2+/Mg2+ complementado con 0.1% de BSA, 10 mM de HEPES, y 10 mM de Glucosa, pH 7,4) a 5 x 106 células/ml y son teñidas con anti-CD49d-APG ((APC = Aloficocianina) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los compuestos de ensayo, a diversas concentraciones son pre-incubados 10 minutos en plasma humano (anti-coagulado 'con un i inhibidor de trombina). A continuación, el plasma humano es agregado a las células polimorfonucleares a un 50% del volumen final de ensayo con células polimorfonucleares a 4 jx 106 células/ml. Después de incubación durante 10 minutos a 37j°C, las células polimorfonucleares son activadas durante 5 mihju.tos a 37°C mediante adición de PGD2 a 100 nM de concentración final.
La activación se detiene mediante la adición de 0.5 'mi de t paraformaldehído (1%). i Inmediatamente después de la fijación con paraformaldehído, las muestras son analizadas mediante í ¦ citómetro de flujo FACSCanto (BD Biosciences) y las células objetivo son identificadas mediante sus características de I dispersión hacia delante (FSC) y su dispersión lateral (SSG). Los eosinófilos son identificados mediante la señal anti-CD49d-APC y su perfil característico de dispersión lateral (SSC). Las respuestas de cambio de forma, indicación de la activación de los eosinófilos, son cuantificadas como el porcentaje de células con una mayor dispersión hacia delante. I Ensayo de movilización de calcio intracelular (FLIPR): j Se hacen crecer hasta confluencia células (HEK-293) que expresan de manera estable el receptor hCRTH2 bajo el| control del promotor de citomegalovirus de una única inserción del vector de expresión pcDNA5 (Invitrogen) en medio DMEM (baja glucosa, Gibco), medio suplementado con 10% de suero bovino fetal (Bioconcept, Suiza) bajo condiciones estándar de cultivo de células de mamífero (37°C en una atmósfera húmeda de 5% de C02). Las células son despegadas de las placas de I cultivo utilizando un amortiguador de disociación (0.02% de EDTA en PBS, Gibco) durante 1 minutos, y son recolectadas mediante centrifugación a 200 g a temperatura ambiente durante 5 min en amortiguador de ensayo (partes iguales de BSS de Hank (HBSS, Bioconcept) y DMEM (bajo en glucosa, sin rojo fenol, Gibco)). Después de incubación durante 45 min (37°C y 5% de GÓ2) en presencia de 1 µ? de Fluo-4 y 0.04% de Pluronico F-127 (sondas moleculares), y 20 mM de HEPES (Gibco) en amortiguador de ensayo, las células son lavadas con y resuspendidas en amortiguador de ensayo, y a continuación son sembradas en i, placas de ensayo de 384-pocillos FLIPR (Greiner) a 50,000 células en 66 µ? por pocilio, y son sedimentadas mediante centrifugación. ¡í Se preparan soluciones de almacenamiento dé los compuestos de ensayo a una concentración de 10 mM y son diluidas de manera serial hasta las conce necesarias para las curvas de dosis de inhibición. Se utiliza prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) como un agonista.
Se opera un instrumento FLIPR Tetra (Molecular Devices) de acuerdo con las instrucciones estándar del fabricante, agregando 4 µ? del compuesto de ensayo disuelto a 10 mM en DEMO y diluido antes del experimento en amortiguador de ensayo para obtener la concentración final deseada. A continuación se agregan 10 µ? de prostaglandina D2 a 80 nM (Biomol, Plymouth Meeting, PA) en amortiguador de ensayo, suplementad con albúmina de suero bovino al 0.8% (contenido de ácido graso < 0.02%, Sigma), para obtener una concentración final de 10 nM y 0.1%, respectivamente. Los cambios en la fluorescencia son controlados antes y después de la adición de los compuestos de ensayo a ?ß? = 488 nm y a em = 540 nm. Los valores máximos por encima del nivel de base después de la adición de prostaglandina D2 son exportados después de la sustracción de la línea base.
Los valores son normalizados a un control de a in adición de compuesto de ensayo) después de la s el valor de la línea base (sin adición de prostagla Se utiliza el programa XLIfit 3.0 (IDBS) para ajustar los na única curva de respuesta a la dosificación utilizand ón (A + ((B-A)/(1 + ((C/x)AD)))) y para calcular los valores IC50.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES: compuesto de fórmula (I) (I) donde X representa -NH-, -O- o un enlace; Y representa alcandiilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z representa O o S; n representa 0 o 1 ; R1 representa • alquilo de 4 a 6 átomos de carbono; • alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alc xi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi sustituido opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarilsulfanilo sustituido opcionalmente o -NR8R9; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono que está; mono- sustituido con arilo sustituido opcionalmente; • alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono que está mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente; j • cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono mono- o di-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de mono-sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente o mono-sustituido con heteroarilo sustituido opcionalmente; • arilo sustituido opcionalmente; o J • un sistema anular parcialmente insaturado de 10 miembros; i R2 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 ? átomos de carbono, halógeno, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsu Ifon ilo o alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R3 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; R4 representa hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de cárbono, halógeno, alquilsulfonilo de 1 a 4 arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo nte; R5 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de ¡i carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, -CONH2, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfonilo o dimetilamino-sulfonilo; y R6 representa hidrógeno o halógeno; o R5 y R6 en conjunto forman un grupo metilendioxi; I ' R7 representa hidrógeno o metilo; R8 representa hidrógeno o metilo; R9 representa arilo sustituido opcionalmente, arilsulfonilo ji ¦ sustituido opcionalmente o heteroarilsulfonilo sustituido I opcionalmente; y R10 representa -C(0)OH, -C(0)NH-CN, -C(0)N ?-?? , -C(0)NH-S(0)2CF3 o heteroarilo sustituido opcionalmente; con la condición de que R1 sea diferente de arilo sustituido opcionalmente cuando X representa -NH- o un enlace; " o una sal de un tal compuesto.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, dónde X representa -O- o un enlace; Y representa metandiilo; I Z representa O; n representa 0 o 1 ; ! ' R1 representa : • alquilo de 1 a 2 átomos de carbono que está! mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente o arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o • ciclopropilo que está mono-sustituido con) arilo sustituido opcionalmente; R2 representa hidrógeno, trifluorometilo o flúor; R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa hidrógeno; R5 representa halógeno o ciano; R6 representa hidrógeno; R7 representa hidrógeno; y R 0 representa -C(0)OH; o una sal de un tal compuesto.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera las reivindicaciones 1 o 2, donde X representa -O-; o una sal de un tal compuesto.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera tíe las reivindicaciones 1 o 2, donde X representa un enlace; o una sal de un tal compuesto.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera ¡de las reivindicaciones 1 a 4, donde Z representa O; o una sal de un tal compuesto.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera !d,e las reivindicaciones 1 o 3 a 5, donde R1 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que mono- sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opci heterociclilo sustituido opcionalmente, ariloxi opcionalmente, heteroariloxi sustituido opcionalmente, arilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heteroarilalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o • ciclopropilo que está mono- o di-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono-sustituido con arilo sustituido opcionalmente o mono-sustituido con heteroarilo su opcionalmente; • una sal de un tal compuesto.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 6, donde R representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átornos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno; o una sal de un tal compuesto.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7, donde ; R4 representa hidrógeno o halógeno; o una sal de un tal compuesto.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R5 representa halógeno o ciano; j o una sal de un tal compuesto.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R7 representa hidrógeno; o una sal de un tal compuesto.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R10 representa -C(0)OH; o una sal de un tal compuesto.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado a partir del grupo que consiste de: bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -[2-((S)-1 -carboxi-etoxi)-5-fluoro- lí 1 fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; i¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-metil-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(5-bromo-2-carboximetoxi-feni'l)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 7-bromo-1 -(2-carboximetoxi-5-fTuoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; I bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-4,5-difluoro-ifen¡l)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico¡ i bencil éster de ácido 5-bromo-1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro- H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -[2-((R)-1 -carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; j bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-feni|)-6.7-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(5-bromo-2-carboximetoxi-fenil)-6.7-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-6.7-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -[2-((R)-1 -carboxi-etoxi)-5¡Lciano-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fen'ií)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; i ' bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6- i I difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenjil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-dimetilsulfámoil-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fénil)-5- I fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-trifluorpmetil- fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-feriil)-3,4- ji dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-isopropi -fenil)-3 ,4-d i h id ro- 1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(6-carboximetoxi-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-3,4-di idro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-c!oró-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1 -[2-((R)-1 -carboxi-etoxi)-5rfluoro-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1 -[2-((S)-1 -carboxi-etoxi)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido {4-fluoro-2-[(S)-2-((frans)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-3,5-d il)- 566 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5 fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fehil)-5 metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; j bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-6.7 dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7 metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fehil)-5 cloro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ! bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5 I metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 5-bromo-1 -(2-carboximetoxi-5-f|uoro fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¦ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-7 ! ¦ fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5,7 difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,7 difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-5,7 difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; j ácido {2-[2-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-acetil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ? ¦ l ácido {4-fluoro-2-[2-(3-metil-3-fenil-butiril)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - i l]-fenoxi}- acético; I ácido {4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-1-il-acetil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-7-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-quinolin-6-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; i ácido {2-[2-(2-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il-acetil) I 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l]-4-flu oro-fe noxi}-acét ico; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-1 H-indol-3-il-propionil)-lj,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - i l]-fenoxi}- acético; ácido (2-{2-[3-(1-etil-2-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; j ácido (2-{2-[3-(2, 6-d icio ro-fenil)-propion i I]- 1,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenoxi)-propionil]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenox i) -acético; ¡I ; ácido [4-fluoro-2-(2-{2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-ácetil} 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético; ácido il)-propioni acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-acetil]-1 ,2,3,4 j!¦ tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; 1 ácido {2-[2-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetN)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; j ácido {2-[2-(3-benzotiazol-2-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-bifenil-4-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrí hidro-isoquinolin-1 - il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-indol-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-1 H-benzoimidazol-2-il-acetil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-4-fluoro-fenoxi}-acético¡ 1 ácido {2-[2-(2-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-acetil)-Í ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-prqpionil]- 1 , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(1 -metí 1-1 H-indol-3-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético¡ ácido {4-fluoro-2-[2-(írans-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-ciclopropil-acetil)-1 ,2,3,4-tetráhidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2H-cromen-3-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-metoxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -M}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-indol-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetr;ahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-metil-1 H-indol-3-il)-pro]pionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-pr o]p i o n i I ] -1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-¡a;cetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-pro¡pionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l -il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benzoimidazol-1-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrj|ahidro-isoquinolin-1 - il]-4-cloro-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -il-jácetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-indazol-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrjahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-trifluorometil-fenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-írans-[2-(2-cloró-fenil)-ciclopropancarbonil]-1, 2, 3, 4-tet ra hidro -isoquinolin-1 - il}-fenoxi)- I' i| acético; i1 ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1 -fenil-1 H-imidazol-2-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ( ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-oxo-2-fenil-tiazolidih-3-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético¡¡ ji ácido [4-cloro-2-(2-{3-[3-(2,3-dimetil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-propionil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético; I ácido (2-{2-[2-(bifenil-2-iloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-4-cloro-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-fluoro-fenoxi)-propion i!]- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-p-toliloxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetráhidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; " ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-trifluorometil-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-acetil]-1 j2,3,4- I! tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(6-metoxi-benzofuran-3-il)-acetil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-fenil)-butiril]-1 ,¡2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-f en oxi) -acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-m-toliloxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; 1 i, II ' ¡i ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-fenoxi)-propionil]-lj,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; !i ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-1 H-indol-3-il)-acetil]-1 ,2,3,4- i ' tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-p-tolil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)-acetil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-ácetil]-1 ,2, 3, 4 -tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol--3-il)-acetil]-1, 2, 3, 4- tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; I ; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-butiril]-1|!2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético¡ ¡ ácido {4-cloro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquliholin-1 - il]-4-cloro-fenoxi}-acético¡ i ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1 ¡2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-fenoxi)-acético¡ ácido {4-cloro-2-[2-(4-fen il-buti ril)-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinol¡n-1-il]-fenox¡}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-butiri 3,4· tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2,3-dicloro-fenil)-butiri 3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-m-tolil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-o-tolil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-cloro-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acé tico; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2-cloro-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(3-metoxi-fenil)-butiril]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-fenoxi)-acét ico; ácido (4-cloro-2-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-butiril]-j ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(fra ?s-2-fenil-ciclopropancarbonil) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(frans-2-fenil ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenóxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-feno x¡}- acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-5-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro ¡soquinolin-1-il]-4-cloro-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-5rfluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ^ ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(4-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-fenil-propinoil)-1 ,2,3,4- l tetrahidro-isoquinolin-1 -i l]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-fenil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrjahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-fenilacetil- ,2,3,4-tetrahidro-isoq inolin- 1 -il)-fenoxi]-acético¡ ácido {4-fluoro-2-[2-(2-fenoxi-acetil)-1 ,2,3,4-tetr ia 'hidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-benciloxi-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(4-fenil-butiril)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; j ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-metoxi-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenox¡) -acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(3-metoxi-fenil)-propionil]-1 , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; | ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(4-metoxi-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- | ¦ isoquinolin-1 - i l}-4-fluoro-fenoxi) -acético; ácido (2-{2-[3-(3-cloro-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-4-fluoro-fenoxi)-acét¡co; ! ácido (2-{2-[3-(4-cloro-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-4-fluoro-fenox i)- acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-o-tolil-propionil)-1 ,2,3,4-tetrjahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-naftalen-2-il-acetil)-1, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; | ácido {4-fluoro-2-[2-(2-o-toliloxi-acetil)-1 idro- isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(1-metil-1 H-indol-3-il)-acetil]-1¡,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4- ! : ¦ tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-indan-2-il-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[(E)-3-(2-fluoro-fenil)-acriloil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; jj ; ácido {4-fluoro-2-[2-((E)-3-o-tolil-acriloil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(5-fenil-pentanoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-fenoxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[3-(4-metansulfonil-fenil)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nol¡n-1 -il}-fenoxi)-acético¡ ácido {2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1 - i I - p ro p i o n i I ) - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-4-fluoro-fenoxi}-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(3-o-toliloxi-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ( ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluoro-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[4-(2-metoxi-fenil)-butiril]-j ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; í ácido (2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrjahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[(frans)-2-(3-clorq-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-((frans)-2-o-tolil-ciclopropancarbon¡l)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-ac0tico; ácido (4-cloro-2-{2-[(frans)-2-(2-trifluorometií-fenil)-ciclop ro pan carbón i l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenóxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[rrans-2-(4-cloro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1, 2,3, 4-tet ra hidro -isoquinolin-1 - il}-f en oxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[rrans-2-(2,4-dicloro-fenil)- c¡clopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinolin-1 -M}-fenox¡)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[frans-2-(2-metoxi-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[frans-2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido i I )-propionil]-1 ,2 ácido il)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetox¡-5-fluoro-fehil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 1 2-cloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,2-dimetil-propilo éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5- i fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; butil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilico; 2-metoxi-fenil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-|fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; fenil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4- i dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilico; 2-cloro-fenil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-57fluoro ?? fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; i: · isobutil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4 dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-etil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metoxi-fenil éster 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenÜ)-3, dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxí Meo; 2-cloro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ' 2-(2-cloro-fenil)-etil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5 cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico¡ ¦ 2- (2-cloro-fenil)-etil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5 fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- cloro-fenil éster de ácido 1 -(2-carboximetox¡-5-fíuoro fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ' 2-(2-cloro-fenil)-etil éster de ácido 1 -(2-carboximetóxi-5 cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico¡; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenM)-4,4 dimetil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-f riil)-7 etansulfonil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-metansulfonil-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(5-bencensulfonil-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-etansjulfonil-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro il)-5-metansulfonil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-etansulfonil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 5-bencensulfonil-1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-pirimidin-5-il-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(4-carboximetoxi-4'-fluoro-bifenil-3-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido (2-{2-[2-(3-cloro-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(4-cloro-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; : ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metil-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-metil-benciloxi)-acetil]-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(4-metil-benciloxi)-acetil]-1j,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-metoxi-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acé tico; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(4-metoxi-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético¡ ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilmetoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-metoxi-benciloxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido [2-(2-bencilcarbamoil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquirliolin-1-il)-4-fluoro-fenoxi] -acético; ácido [4-fluoro-2-(2-fenetilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-fenoxi]-acético; ácido {4-fluoro-2-[2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1;2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-1,2,3l4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l]-4-flu oro-fe noxi}-acético; ácido (2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-4 -f luoro-fe no xi) -acético; ácido {2-[2-(2-bencensulfonilamino-acetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoq u i nolin-1 - i l]-4-f luoro-fe noxi}-acético; ácido (2-{2-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(3-fluoro-bencensulfonilamino)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-fluoro-2-{2-[2-(2-fluoro-bencensulfonilamino)-aceti I]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(3,4-difluoro-bencensulfonilamino)-acetil]- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-4-fluoro-fenoxi)-acético; ácido (2-{2-[2-(/V-bencensulfonil-/V-metil-amino)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-4-flu oro-fe noxi)-acético; ácido [4-fluoro-2-(2-{2-[/V-(3-fluoro-bencensulfonil)-/V-metil-amino]-acetil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético; ácido [2-(2-{2-[/V-(3,4-difluoro-bencensulfonil)-A/-metil-amino]-acetil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il)-4-fluoro-fehoxi]-acético; bencil éster de ácido 1 -(5-carbamoil-2-carboximetoxi-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -[2-carboximetoxi-5-(5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolijn-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-4-fluoro-fen|il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-6-fluoro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico¡ bencil éster de ácido 1 -[2-(3-carboxi-propox¡)-5-fluoro-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido {4-ciano-2-[2-(rrans-2-fenil-ciclopropancarbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l -il]-fenoxi}-acético; i I bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-ciano-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 1 bencil éster de ácido (R)-1 -[2-(1 -carboxi-etoxi)-5-;cloro-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)- I ! 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-5-metansulfonilamino-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílic ; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-[1 ,2,3]triazol-1 -il-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-[1 ,2,3]triazql-2-il-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; y ácido {4-cloro-2-[2-(2-metoxi-benciltiocarbamoil)-1|,2,3l4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético¡ o una sal de un tal compuesto.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado a partir del grupo que consiste de: bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-bromo-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; j bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carbox¡metoxi-5-clororfenil)- j ; 5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-feníl)-1 ,3- ! dihidro-isoindol-2-carboxílico; ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1 R,2R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ! 2-metoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5 jl- ,cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ : 2-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; " 2-metil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboxirnetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- trifluorometil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- metoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-darboxílico; 3-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; | 3-metil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilico; 3-trifluorometil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; jj 2,4-dicloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-dicloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro fenil)-3,4-di idro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dicloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro ¦i fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dimetoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,4-dimetil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5÷cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2.3- dimetil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-dimetil-bencil éster de ácido 1 -(2-carbox ro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2.4- difluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5- jl cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; j 2.3- difluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carbox¡metox¡-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,6-difluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximétoxi-5-cloro-fen¡l)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico¡ 2,4,6-trimetil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-6-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximétoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2.5- dicloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro- í : fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2.4- dimetoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ¡ 2,3-dimetoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2.6- dimetil-piridin-3-ilmetil éster de ácido 1-(2- carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-ciano-bencil éster de ácido 1 -(2-carbox -cloro fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-difluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboxim toxi-5 cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 5-cloro-2-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5 cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-cloro-5-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5 cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ciclohexilmetil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5i-cloro fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 1 - metil-1 H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido 1-(2 carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ciclopentilmetil éster de ácido 1 -(2-carboximetox¡-5¡-cloro fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; isobutil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4 dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; butil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4 dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- metoxi-etil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ciclopropilmetil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3,5-dimetil-pirazol-1 -ilmetil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 5-metil-isoxazol-3-ilmetil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico¡ 1.5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 4- cloro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5 cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil éster de ácido carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 5- metil-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin -2 -carbo 4-metil-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-tiazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-ca - 5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin -2 -carboxílico; 2- metil-tiazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboxin etoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- metil-isoxazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- carboxílico; 4-metil-isoxazol-3-ilmetil éster de ácido -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3!5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil éster de ácido (3)-1-(2 carboximetoxi-5-cl oro-fe nil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin -2-carboxílico; pirazin-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5 cloro-fenil)-3,4-di idro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; pirimidin-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5 cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; pirimidin-5-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5 cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; fenetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil) 3, 4 -dihidro-1H-isoquinolin-2 -carboxílico; 2-(3-fluoro-fenil)-etil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi 5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-car oxílico; 2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2 carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2 carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-etil éster de ácido (S)-1-(2 carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- ¡ carboxílico; j 3- metil-3H-imidazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-etil éster de ácido carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 4- metil-pirazol-1 -ilmetil éster de ácido carboximetóxi-5- el oro-fe nil)-3,4-dihid ro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; benzotiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; benzooxazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ! I . 1 -metil-1 H-indazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- ' carboxílico; indazol-1 -ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ' ! benzo[d]isoxazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- l carboxílico; tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5|rcloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; j 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil éster de ácido (S¡)-1-(2- l¡ ; ' i carboximetox¡-5-cloro-fen¡l)-5,6-difluoro-3,4-dih¡dro-1 ?- , isoquinolin-2-carboxílico; 5-metil-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetox¡- 5-cloro-fen¡l)-5,6-difluoro-3,4-d¡h¡dro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; t 1 4-metil-t¡azol-2-¡lmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carbox¡metox¡-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-tiazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi- ji ( 5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbbxílico; 2- metil-tiazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; j| I 3- metil-isoxazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2- í¡ carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; i¡ 1 4- metil-isoxazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ' 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H- ' isoquinolin-2-carboxílico; 1 1 pirazin-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; pirimidin-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximétoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxÍIÍco; fenetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3-fluoro-fenil)-etil éster de ácido (S)-1 -(2-carboxímetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S;)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido ( )-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- (2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-etil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- metil-3H-imidazol-4-ilmetil éster de ácido (S;)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3, 5-d imetil-pirazol- 1 -il)-etil éster de ácido ( -(2- carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilico; 4- metil-pirazol-1 -ilmetil éster de ácido (S;)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-¡soquinolin-2-carboxílico; indazol-1 -ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5 cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dih¡dro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; benzo[d]isoxazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2 carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; tiazol-2-i Imetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxí!ico; 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil éster de ácido carbo ximetoxi-5- el oro-fe nil)-6-fluo ro-3,4-dihidro-1 H-isoqui carboxílico; 5-metil-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi 5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metii-tiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi 5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílíco; 2-metil-tiazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi J! 5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- metil-tiazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi 5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- metil-isoxazol-5-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2 carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 4- metil-isoxazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2 carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinblin-2- carboxílico; pirazin-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetox¡-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoqu pirimidin-4-ilmetil éster de ácido cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; -5-clo -6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-(3-fluoro-fenil)-etil éster de ácido (S)-1 -(2-carboxirhetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxí ico; 2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- (2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-etil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinplin-2-carboxílico; 3- metil-3H-imidazol-4-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2 carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinplin-2-carboxílico; í 2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-etil éster de ácido (d)-1-(2· carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinplin-2- carboxílico; 4-metil-pirazol-1 -ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; | benzotiazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi- 5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; benzooxazol-2-ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboxijmetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 M-isoquinolin-2-carboxílico; 1 - metil-1 H-indazol-3-ilmetil éster de 1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro- n-2- carboxílico; indazol-1 -ilmetil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico] benzo[d]isoxazol-3-ilmetil éster de ácido (S)-1-(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2- fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximétoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3- fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2,3-difluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5,6-difluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5- cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílicp; 2,3-difluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-metoxi-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 2-fluoro-bencil éster de ácido (S)-1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbox[licO; 4-metil-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-metoxi-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-fluoro-bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-7Cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 4-trifluorometil-bencil éster de ácido -(2-carboximétoxi-5 cloro-fenil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; 3-cloro-bencil éster de ácido 1 -(2-ca oro fenil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-7 fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-fenil)-3,4-d¡hidro-1 H-isoqu ¡noli ?-2-carboxíl ico; bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-3-metil-indol-1 -i I) -pro pión i I]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; i ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)- j| propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi)~ acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4,6-dimetoxi-indol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-indol-1 -i l-propio n i I)- 1 ,2,3,4-tetrjahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indol-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-cloro-indol-1-il)-pro ionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il- rojpionil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; | ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-metoxi-indol-1 -i I ) -p ro p i o n i I] - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-indazol-1-il)-pro]pionil]- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l}-fenoxi) -acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metil-indol-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acét¡co; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-indol-1 -i I ) -pro pi o n i I] - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi) -acético; l ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indol-1-il)-propionil]-í,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indol-1 -i I ) - p ro p i o n i I] - 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-metoxi-indol-1-il)-propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(5-fluoro-indazql-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-6-fluoro-2-[3-(3-metil-indazol-1-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[3-(6-cloro-indazol-1-il)-propionil]-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-cloro-pirrolo[2,3-b]pirazih-5-il)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-acetil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido , (4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8-iloxi)-aceti ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-cloro-fenoxi)-aceti ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-1 - i l}-fenoxi)-acé tico; tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenox¡)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1-metil-1 H - i n d ol-3- i I ) -propionil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l - i l}-fenoxi) -acético; ¡i ácido {4-cloro-2-[2-(3-1 H-indol-3-il-propionil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; i ' ácido {4-cloro-2-[2-(2,2-dimetil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-1,,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -i l]-fenoxi}-acético; ácido [2-(2-Bencilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquin'olin-1 - r : i l)-4-cloro-fenoxi] -acético; ácido [4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil-1 ,2,3,4-tetráhidro- i isoquinolin-1 -il)-fenoxi]-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(4-f luoro-benci lea rbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido {4-cloro-2-[2-(2-fluoro-bencilcarbamoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il]-fenoxi}-acético; I ' ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-fluoro-fenil)-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico bencil éster de ácido; i bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fenil)-5- r fluoro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; ¡ bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fehil)-4-fluoro-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; l! ácido {4-cloro-2-[2-frans-(2-fenil-ciclopropancarbonil)-2,3-dihidro-1 H-iso indo 1-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-acetil]-2,3-dihidro- i li 1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético; j ácido (4-cloro-2-{2-[2-(quinolin-8-iloxi)-acetil]-2,3-'dihidro- 1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acé tico; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi) -acético; 'l ¡i ¦ ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi)-acético; I ' ácido (4-cloro-2-{2-[3-(1-metil-1 H-indol-3-il)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenox i) -acético; ácido {4-cloro-2-[2-(3-2,3-dihidro-indol-1 -il-propionil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il]-fenoxi}-acé tico; , ácido {4-cloro-2-[2-(3-indazol-1-il-propionil)-2,3-dihidro-1 H-iso indo 1-1 -il]-fenoxi}-acético; I ¦ ácido (4-cloro-2-{2-[2-(5-metox¡-benzo[d]isoxazol-3-il)-acetil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético; 1 ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-met¡l-indol-1 - i I ) - p r o p i o n i ( ] - 2 , 3 -dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[2-(2-cloro-benciloxi)-acetil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(2-fluoro-fenoxi)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético; || ácido (4-cloro-2-{2-fraA7S-[2-(3-fluoro|fenil)- I ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-fra/7S-[2-(2-fluoro-fenil)-ciclopropancarbonil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético¡ ácido {4-cloro-2-[5-fluoro-2-(3-indazol-1 - il-propiorjiil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]-fenoxi}-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(5-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acético; i ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-3-metil-indazpl-1-il)-propionil]-2, 3-d ihidro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acé tico; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-3-metil-indazól-1-il)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - il}-fenoxi)-acé tico; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-cloro-3-metil-indazol-1-il)-prop i onil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 - i l}-fenoxi)-acé tico; ! ácido (4-cloro-2-{2-[3-(3-metil-indazol-1 -il)-propionil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(6-fluoro-indazol-1 - il)- ropionil]-2,3-di h id ro- H-isoindol-1 -i l}-fenoxi)-acético; ácido (4-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-indazol-1-il)-propionil]-2,3- i 1 dihidro-1 H-isoindol-1 -il}-fenoxi)-acético; ' II ' ácido (4-cloro-2-{2-[3-(7-fluoro-indazol-1 -il)-propionil]-2,3- í ¦ dihidro-1 H-isoindol-1 -i l}-fenoxi)-acét ico; ácido {4-cloro-2-[2-(2-flgoro-bencilcarbamoil)-2,3-di!hidro-1 H-isoindol-1 -il]-fenoxi}-acético; I i; ácido {4-cloro-2-[2-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1 -il]-fenoxi}-acético; i! i¡ Í! ' I ii ácido {4-cloro-2-[2-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-2,3-d¡h¡dro- I 1H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; " i ácido [2-(2-BencMcarbamoil-2,3-dihidro-1 H-isoindol71 -il)-4-cloro-fenoxi]-acético; · ácido [4-cloro-2-(2-fenetilcarbamoil-2,3-dihidro-1 H-isoindol- II¦ 1 -il)-fenoxi]-acético; i ácido {4-cloro-2-[2-(2-cloro-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1-il]-fenoxi}-acético; ' j bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-feriil)-4,5- ¡I ' dicloro-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; | bencil éster de ácido 1 -(2-carboximetoxi-5-cloro-fen|iÍ)-4,5-difluoro-1 ,3-d¡hidro-isoindol-2-carboxílico; ácido {4-cloro-2-[(S)-2-((1R,2R)-2-q-tolil-ciclopropancarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il]-fenoxi}-acético; II ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R)-2-(2-trifluorometil-fenil)-ciclo p ropa n carbón i l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l - il}-fenojxi)-acético; I ¦ ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1R,2R)-2-(3-cloroffenil)-ciclopropancarbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 - il}-fenoxi)- ¡i ¦ acético; · 1 f ¦ ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R)-2-(3-fluorOifenil)-ciclopropancarbonMJ-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -il}-fenoxi)-acético; ll ácido (4-cloro-2-{(S)-2-[(1 R,2R)-2-(4-fluoro-;fenil)- ciclo p ropa ncarbon¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l -M}-fenóxi)-acético; bencil éster de ácido (S)-1 -[5-cloro-2-(2-oxo-2-trifluorometansulfonilamino-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H- ll isoquinolin-2-carboxílico; ii bencil éster de ácido (S)-1 -[5-cloro-2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ilmetoxi)-fenil]-3,4-d¡h¡dro-1 H-isoquinoliñ-2- |i carboxílico; y bencil éster de ácido -[5-cloro-2-(3-hidroxi-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico; o una sal de un tal compuesto. it
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, y un portador aceptable farmacéuticamente.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal aceptable farmacéuticamente i1 de lo mismo, para ser utilizado como medicamento.
  16. 16. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera da las reivindicaciones 1 a 13, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad seleccionada a partir del grupo que consiste de enfermedades/ trastornos alérgicos/ inmunes crónicos y agudos li que comprenden asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma i ¡i severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de ? insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis ajlérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial J alergia a los alimentos, trastornos sistémicos de células mastocito, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad t ¦ inflamatoria del intestino y artritis reumatoide; trastornos relacionados con el eosinófiio que comprenden vasculitis' de los vasos pequeños tales como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópilca (y subconjuntos específicos de algunos órganos de los anteriores), síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosin|Ofílica , esofagitis eosinofílica, esofagitis del reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosijnofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia II ' angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome DRESS (sarpullido por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófilo y leucocitosis basófilo. í ¦
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, para la prevención y/o tratamiento una enfermedad seleccionada a partir del grupo que consiste ii ¦ t ¦ ll il < i! enfermedades/ trastornos alérgicos/ inmunes crónicos y ¡agudos I que comprenden asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma I severa, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, ¡I conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a los alimentos, trastornos sistémicos de células mastocito, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerante, I'¦ enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad i ! inflamatoria del intestino y artritis reumatoide; tras ¡jtornos relacionados con el eosinófilo que comprenden vasculitisi de los vasos pequeños tales como síndrome de Churg-Strauss, i1 : granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de algunos órganos de los anteriores), síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosinlofílica, i! · esofagitis eosinofílica, esofagitis del reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia ¦I ' angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome DRESS (sarpullido por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos); y enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basófilo y leucocitosis basófilo.
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