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MX2012014675A - Proceso para la preparacion de dronedarona. - Google Patents

Proceso para la preparacion de dronedarona.

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MX2012014675A
MX2012014675A MX2012014675A MX2012014675A MX2012014675A MX 2012014675 A MX2012014675 A MX 2012014675A MX 2012014675 A MX2012014675 A MX 2012014675A MX 2012014675 A MX2012014675 A MX 2012014675A MX 2012014675 A MX2012014675 A MX 2012014675A
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MX
Mexico
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formula
butyl
benzofuran
reaction
benzoyl
Prior art date
Application number
MX2012014675A
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English (en)
Inventor
Antal Friesz
Original Assignee
Sanofi Sa
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Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
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Abstract

Esta invención se refiere a un proceso para la preparación de N-[2-n-butil-3-{4-[(3-dibutilamino)-propoxi]-benzoil}-1-benzofura n-5-il]-metano-sulfonamida de fórmula (I): y sus sales aceptables farmacéuticamente, de acuerdo con uno de los grupos metilsulfonilo del 2-n-butil-3-[(di-n-butilamino-3-propoxi)-benzoi l]-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula (II), se segmenta de manera selectiva y si se desea el compuesto resultante de fórmula (I), se transforma en su sal.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DRONEDARONA Campo de la Invención Esta invención se refiere a un proceso nuevo para la preparación de N-[2-n-butil-3-{4-[(3-di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-1 -benzofuran-5-il]-metano-sulfonamida (dronedarona) y sus sales aceptables farmacéuticamente, y los nuevos intermediarios utilizados en este proceso. i La Dronedarona, de fórmula I, es útil en el tratamiento de ciertos cambios patológicos del sistema cardiovascular, en primer lugar, en el tratamiento de angina de pecho, hipertensión, arritmia e flujo sanguíneo cerebral insuficiente (EP 0471609 B 1).
En la actualidad, se conocen diversos métodos para la preparación de Dronedarona de fórmula I. En uno de los métodos de la técnica anterior (EP 0471609 B 1), el 2-n-butil-5-nitro-benzofurano de fórmula IX: IX se hace reaccionar con cloruro de anisoilo, bajo condiciones de Friedel-Crafts, y calentando el 2-n-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano de fórmula X: en presencia de cloruro de aluminio, Se obtiene el 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano, de fórmula XI.
Sin embargo, el uso de esta etapa de reacción en escala industrial implica dificultades, dado que el compuesto de fórmula X es mutagénico y el cloruro de aluminio es perjudicial para la salud. La reacción del compuesto resultante, de fórmula XI, con cloruro de di-n-butilamino-propilo, proporciona el 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-5-nitro-benzofurano, de fórmula XII: Que en la reducción con catalizador de óxido de platino, pro orciona el 5-amino-2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil]-benzofurano, de fórmula XIII.
Finalmente, la mesilación del compuesto de fórmula XIII, da como resultado dronedarona, de fórmula I.
Esta es una síntesis lineal, en la que las partes de la molécula deseada se construyen de manera progresiva, utilizando moléculas más y más complicadas en etapas consecutivas, que es económicamente desfavorable.
En la última etapa, la mesilación selectiva del grupo amino del compuesto de fórmula XIII es difícil, también se forma el derivado de 2-n-butil-3-[(di-n-butilamino-3-propoxi)-benzoil]-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano con doble mesilación, de fórmula II, y este aparece al lado de la dronedarona, de fórmula I.
II De acuerdo con la bibliografía, este proceso, después de purificación mediante cromatografía en columna, da como resultado un rendimiento del 61.6%, aunque el proceso es complicado y no es adecuado para una aplicación industrial.
Se describe otro proceso para la preparación de dronedarona en la Solicitud de Patente con el número de publicación WO 02/48132. Esta ruta súper convergente, consiste de las siguientes etapas: El 5-amino-2-n-butil-benzofurano, de fórmula XIV: XIV se somete a mesilación y el resultado es 2-n-butil-5-metilsulfonamido-benzofurano, de fórmula XV: XV se hace reaccionar bajo condiciones Friedel-Crafts con la sal de clorhidrato del cloruro de 4-[3-(di-n-butilamino)propoxi]-benzoilo, de fórmula VIII: VIII para obtener la sal de clorhidrato de dronedarona, de fórmula I.
En este método, se cambia la secuencia de las etapas de la reacción, las etapas de reducción y mesilación se realizan en el inicio de la síntesis.
Este método es muy simple y económico en cuanto a la cantidad de etapas de reacción. Sin embargo, su desventaja consiste en que en la última etapa, la sal de clorhidrato de dronedarona se obtiene en una forma, en cierto grado, contaminada. Esto puede explicarse por la presencia del grupo dibutilamino-propilo en la reacción de Friedel-Crafts. En los ejemplos de WO02/48132, el rendimiento es del 90%, durante las etapas de purificación, en primer lugar, la sal de clorhidrato de dronedarona sin refinar y luego con el tratamiento posterior con solución de acido clorhídrico en isopropanol, se obtiene la sal de clorhidrato de dronedarona purificada (90%). Significa que el rendimiento del clorhidrato de dronedarona sin purificar es del 90%, y la etapa de purificación tiene un rendimiento del 90%. Otra desventaja del método consiste en que los reactantes utilizados en la reacción de Friedel-Crafts y los subproductos obtenidos, son insolubles en agua, por lo tanto, no se pueden extraer del sistema mediante lavado acuoso.
El objetivo consistió en determinar un método nuevo para la preparación de dronedarona y sus sales aceptables farmacéuticamente, tal método evita las desventajas de los procesos conocidos mencionadas con anterioridad y resulta económico y aplicable industrialmente.
Se ha observado que si un grupo metiisulfonilo del 2-n-butil-3-[(di-n-butilamino-3-propoxi)-benzoil]-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula II: m se segmenta de manera selectiva, entonces se obtiene la dronedarona de fórmula I con buen rendimiento y con una pureza adecuada.
De acuerdo con nuestra invención, la escisión de uno de los grupos metiisulfonilo del compuesto de fórmula II, se lleva a cabo en un solvente alcohólico o en la mezcla de solventes alcohólicos, en presencia de un alcoholato alcalino. Como solvente alcohólico se pueden utilizar metanol, etanol o sus mezclas. Como alcoholato alcalino, se puede aplicar metilato de sodio, metilato de potasio, etilato de sodio o etilato de potasio.
En una modalidad del proceso de acuerdo con nuestra invención, el 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula III: LII se hace reaccionar bajo condiciones de Friedel-Crafts con cloruro de anisoilo, y el 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-3-(4-metoxi-benzoil)-benzofurano resultante, de fórmula VII: VII se desmetila, y el así obtenido 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula VI: VI se hace reaccionar con el cloruro de 3-di-n-butilamino-propilo, de fórmula V: y del 2-n-butil-3-[(di-n-butilamino-3-propoxi)-benzoil]-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano resultante, de fórmula II: II se segmenta uno de los grupos metilsulfonilo de manera selectiva, mediante el método descrito anteriormente.
En otra modalidad del proceso de acuerdo con la invención, el 2-n-butil-5-(bis-metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula III: III se hace reaccionar bajo condiciones de Friedel-Crafts con el clorhidrato del ácido 4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoíco, de fórmula VIII: VHI y del así obtenido 2-n-butil-3-[(di-n-butilamino-3-propox¡)-benzoil]-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano, de fórmula II: II se segmenta uno de los grupos metilsulfonilo de manera selectiva, mediante el método descrito anteriormente.
De acuerdo con nuestra invención, la reacción del compuesto de fórmula III con cloruro de anisoilo, se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte o en la mezcla de solventes orgánicos inertes. Como solvente orgánico inerte, se aplican los solventes orgánicos halogenados (diclorometano, dicloroetano, clorobenceno).
La reacción del compuesto de fórmula III con cloruro de anisoilo se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis. Como el ácido de Lewis, se aplican cloruro de hierro (III) o cloruro de aluminio, con una cantidad máxima de 5 equivalentes.
La reacción de desmetilación del compuesto de fórmula VII, se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte o en la mezcla de solventes orgánicos inertes. Como solvente orgánico inerte, se aplican solventes orgánicos halogenados (diclorometano, dicloroetano, clorobenceno).
La reacción de desmetilación del compuesto de fórmula VII, se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis. Como ácido de Lewis, se aplica cloruro de hierro (III) o cloruro de aluminio.
La reacción de desmetilación del compuesto de fórmula VII, se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20 - 100°C.
La reacción de los compuestos que tienen las fórmulas V y VI se lleva a cabo en un solvente orgánico o en la mezcla de solventes orgánicos. Como solvente orgánico, se aplican alcoholes con un número de átomos de carbono inferior (metanol, etanol) o cetonas con un número de átomos de carbono inferior (acetona, metiletilcetona).
La reacción de los compuestos que tienen las fórmulas V y VI, se lleva a cabo en presencia de un ácido aglutinante de característica básica. Como ácido aglutinante de característica básica, se utilizan carbonatos inorgánicos.
La reacción de los compuestos de fórmulas V y VI, se lleva a cabo a una temperatura aproximadamente del punto de ebullición del solvente o mezcla de solventes aplicados.
La reacción de los compuestos de fórmulas III y VIII se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte o en la mezcla de solventes orgánicos inertes. Como solvente orgánico inerte, se aplican solventes orgánicos halogenados (diclorometano, dicloroetano, clorobenceno).
La reacción de los compuestos de fórmulas III y VIII se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis. Como ácido de Lewis, se aplica cloruro de hierro (III) o cloruro de aluminio.
La preparación del 2-n-butil-3-[(di-n-butilamino-3-propoxi)-benzoil]-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula II y del 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula III a partir del 2-n-butil-5-nitro-benzofurano, son conocidos a través de la bibliografía (EP 0471609 B1, Ejemplo 35 y Ejemplo 70).
El 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula VI: VI y el 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-3-(4-metoxi-benzoil)-benzofurano de fórmula VII: VII son compuestos nuevos, que no se conocen a través de la bibliografía.
Los siguientes ejemplos muestran detalles adicionales de la invención - sin limitar las reivindicaciones del Solicitante a los ejemplos.
Ejemplo 1.
N-r2-n-butil-3-(4-r(3-di-n-butilamino)-propoxi1-benzoil>- 1 -benzofuran-5-in-metano-sulfonamida (I) A 7 gramos de 2-n-butil-3-[(di-n-butilamino)-3-propoxi)-4-benzoil]-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano (II), se agrega la solución preparada a partir de 5 gramos de sodio y 170 mi etanol abs. La mezcla de reacción se somete a ebullición durante 30 minutos, y luego se evapora bajo presión reducida. Se agregan 30 mi de diclorometano y 50 mi de agua al residuo y la mezcla se agita durante 20 minutos. Se separan las fases. La fase orgánica se lava con 20 mi de agua y se evapora.
Producto: aceite (rendimiento: 97.9%). Pureza (HPLC): 93.1%.
El producto se purifica a través de su sal de oxalato (rendimiento: 90.3%). Pureza (HPLC): 99.5%. 1H RMN(DMSO): 0.8 - 0.9 ppm (m, 9H); 1.2 - 1.5 ppm (m, J = 7.2Hz, 4H); 2.57 ppm (m, 2H); 2.81 ppm (t, J = 7.5Hz, 2H); 2.91 ppm (s, 3H); 4.15 ppm (t, J = 6.2Hz, 2H); 7.09 (d, J = 8.8Hz, 2H); 7.24 ppm (dd, J = 8.9; 2.2Hz, 1H); 7.34 ppm (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.65 ppm (d, J = 8.8Hz, 1H); 7.81 ppm (d, J = 8.8Hz, 2H).
Ejemplo 2.
N-r2-n-butil-3-f 4-r(3-di-n-butilamino)-propoxi1-benzoil>-1 -benzofuran-5-in-metano-sulfonaimida (I) Se lleva a cabo el proceso de acuerdo con el Ejemplo 1, con la diferencia que se utiliza metanol en lugar de etanol.
Rendimiento del producto purificado: 88.6%. Pureza (HPLC): 99.7%.
Ejemplo 3.
N-r2-n-but¡l-3-{4-r(3-di-n-butilamino)-pro oxn-benzoil>-1-benzofuran-5-in-metano-sulfonamida (I) Se lleva a cabo el proceso de acuerdo con el Ejemplo 1, con la diferencia que se utiliza potasio en lugar de sodio.
Rendimiento del producto purificado: 88.9%. Pureza (HPLC): 99.5%.
Ejemplo 4.
N-r2-n-butil-3-(4-r(3-di-n-but¡lamino)-propoxi1-benzoil)-1-benzof uran-5-il1-metano-sulf onamida (I) A 22 gramos de dronedarona (I) sin purificar, la cual contiene el 4% del compuesto de bis-metanosulfonamida (II), se agregan 0.8 gramos de metal sódico disuelto en 220 mi de etanol abs. La mezcla de reacción se somete a ebullición durante 30 minutos, y luego se evapora. Se agregan 140 mi de agua y 80 mi de diclorometano al residuo, y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos. Se separan las fases, se evapora la fase de diclorometano. La dronedarona (I) en crudo se purifica a través de su sal de oxalato.
Rendimiento del producto purificado: 93.5%. Pureza (HPLC): 99.4%.
Ejemplo 5. 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-3-(4-metoxi -benzoi I)-benzofurano (Vil) Se disuelven 4 gramos de 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano (III) y 2.29 gramos de cloruro de anisoilo bajo agitación, en 20 mi de diclorometano. La solución se enfría a 5 y 10°C y a esta temperatura se agregan 2.16 gramos de cloruro de hierro (III) en cuatro porciones, en un periodo de 15 minutos. La mezcla se calienta hasta 20°C y se agita a esa temperatura, durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción se calienta hasta 40°C y a esta temperatura, se le agregan 30 mi de agua, en 30 minutos. A esta temperatura, se separan las fases. La fase de diclorometano se lava con 10 mi de agua, 2 x 10 mi de solución acuosa de hidrogenocarbonato (bicarbonato) de sodio al 5% y 2 x 10 mi de agua. Se evapora la fase de diclorometano.
Producto: aceite (rendimiento: 95.98%). Pureza (HPLC): 99.0%. 1H RMN (DMSO-d6): 7.86 ppm (d, J = 8.6Hz, 2H); 7.80 ppm (d, J = 8.7Hz, 1H); 7.55 ppm (d, J = 1.9Hz, 1H); 7.51 ppm (dd, J = 8.7Hz, 2.0Hz, 1H); 7.12 ppm (d, J = 8.7Hz, 2H); 3.9 ppm (s, 3H); 3.53 ppm (s, 6H); 2.84 ppm (t, J = 7.4Hz, 2H); 1.7 ppm (5\ J = 7.3Hz, 2H); 1.27 ppm (6\ J = 7.4 Hz, 2H); 083 ppm (t, J = 7.4Hz, 3H).
Masa molecular: [M + H]+ calculada: 480.1151 Da; [M + 11] + medida: 480.1142 Da.
Ejemplo 6. 2-n-butil-3-f4-hidroxi-benzo¡l)-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano (VI) Se disuelven 5.3 gramos de 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-3-(4-metoxi-benzoil)-benzofurano (VII) en 12 mi de clorobenceno. Luego, la solución se agrega a 64 - 66°C a la suspensión hecha de 4.44 gramos de cloruro de aluminio y 17 mi de clorobenceno, de manera que la mitad de la cantidad de la solución se agrega en 30 minutos y la otra mitad, en 3 horas. Después de la adición, la mezcla se agita a 64 - 66°C, durante 4 horas, y a esa temperatura, se agregan 25 mi de agua en 10 minutos. Las fases aún no se han separado. La fase de clorobenceno se agita a 65°C con 3 x 25 mi de agua, se separan las fases y se evapora la fase orgánica.
Producto: aceite (rendimiento: 94.0%). Pureza (HPLC) 99.0%. 1H RMN(DMSO): 0.84 ppm (t, J = 7.4Hz, 3H); 1.27 ppm (6\ J = 7.3Hz, 2H); 1.70 ppm (5\ J = 7.4Hz, 2H); 2.85 ppm (t, J = 7.3Hz, 2H); 3.53 ppm (s, 6H); 6.93 ppm (s, J = 8.5Hz, 2H); 7.50 ppm (dd, J = 8.6Hz, 1.8Hz, 1H)¡ 7.54 ppm (d, J = 1.9Hz, 1H); 7.77 ppm (d, J = 8.5Hz, 2H); 7.79 ppm (d, J = 8.7Hz, 1H); 10.54 ppm (s, 1H).
Masa molecular: [M + H]+ calculada: 466.0994 Da; [M + H]+ medida: 466.1001 Da.
Ejemplo 7. 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano (VI) Se lleva a cabo el proceso de acuerdo con el Ejemplo 6 con la diferencia que se utiliza dicloroetano como solvente.
Rendimiento del producto: 97.0%. Pureza (HPLC): 99.1%. Ejemplo 8. 2-n-butil-3-r(di-n-butilamino-3-propoxi)-4-benzoiH-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano (II) Se disuelven 2 gramos de 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano (V) y 0.88 gramos de cloruro de (3-di-n-butilamino)-propilo en 16 mi de metiletilcetona. Se agregan 1.75 gramos de carbonato de potasio a la solución y la mezcla de reacción se somete a ebullición durante 8 horas. Las sales inorgánicas se filtran y lavan con 16 mi de metiletilcetona. El solvente se elimina por evaporación.
Producto: aceite (2.56 g, rendimiento: 93.5%). Pureza (HPLC): 99.1%. 1H RMN (DMSO-c/e): 7.87 ppm (d, J = 8.8Hz, 2H); 7.81 ppm (d, J = 8.8Hz, 1H); 7.53 ppm (d, J = 2.3Hz, 1H); 7.52 ppm (dd, J = 8.8; 2.3Hz, 1H); 7.12 ppm (d, J = 8.8Hz, 2H); 4.21 pp (w, 2H); 3.53 ppm (s, 6H); 3.26 ppm (w, 2H); 3.03 ppm (w, 4H); 2.84 ppm (t, J = 7.5Hz, 2H); 2.19 ppm (w, 2H); 1.70 ppm (5\ J = 7.4Hz, 2H); 1.68 ppm (w, 4H); 1.36 ppm (6\ J = 7.0Hz, 4H); 1.27 ppm (6\ J = 7.3Hz, 2H); 0.94 ppm (t, J = 7.2Hz, 6H); 0.84 ppm (t, J = 7.4Hz, 3H).
Ejemplo 9. 2-n-butil-3-r(di-n-butilamino-3-propoxi)-4-benzoin-5-bis-(metilsulfonamido)-benzof urano (II) Se disuelven 2 gramos de 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano (III) en 10 mi de diclorometano y se agregan 1.8 gramos del clorhidrato de cloruro de 4-(di-n-butilamino-propoxi)benzoilo (VIII) a la solución. La mezcla se enfría a 5°C y se agregan 0.93 gramos de cloruro de hierro(lll) en cuatro porciones, en 15 minutos. La mezcla de reacción se calienta hasta 20°C y se agita durante 1 hora a esa temperatura, luego se calienta a 35 - 40°C y se le agregan 16 mi de agua. Después de agitar durante 30 minutos, las fases se separan. La fase de diclorometano se lava a 35 - 40°C con 6 mi de agua, 2 x 6 mi de solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y 2 x 60 mi de agua. El diclorometano se elimina por evaporación.
Producto: aceite (3.5 gramos, rendimiento: 95.2%). Pureza: (HPLC) 89.2%.
El producto es idéntico al compuesto preparado en el Ejemplo 8.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de N-[2-n-butil-3-[(3-dibutilam¡no)-propoxi]-benzoil}-1-benzofuran-5-¡l]-metano-sulfonamida, de fórmula I: I y sus sales aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque uno de los grupos metilsulfonilo del 2-n-butil-3-[(di-n-butilamino-3-propoxi)-benzoil]-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula II: se segmenta de manera selectiva y así se desea el compuesto resultante de fórmula I, se transforma en su sal.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico o en la mezcla de solventes orgánicos.
3. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un alcoholato alcalino.
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque a) la 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula III; III se hace reaccionar con cloruro de anisoilo en presencia de un acido de Lewis y b) el 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-3-(4-metoxi-benzoil)-benzofurano resultante, de fórmula VII: VII c) el 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-bis- (metilsulfonamido)-benzofurano resultante, de fórmula VI: VI se hace reaccionar con cloruro de 3-(di-n-butil-amino)-propilo, de fórmula V: d) uno de los grupos metilsulfonilo del 2-n-butil-3-[(di-n-butilamino-3-propoxi)-benzoil]-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano resultante, de fórmula II: II se segmenta de manera selectiva y así se desea, el compuesto obtenido de este modo de fórmula I, se transforma en su sal.
5. Un proceso de acuerdo con la etapa de reacción b) de la reivindicación 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis.
6. Un proceso de acuerdo con la etapa de reacción b) de la reivindicación 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte o en la mezcla de solventes orgánicos inertes.
7. Un proceso de acuerdo con la etapa de reacción b) de la reivindicación 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20 - 100°C.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura alrededor al punto de ebullición del solvente o mezcla de solvente aplicado.
9. Un proceso de acuerdo con la etapa de reacción c) de la reivindicación 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte o en la mezcla de solventes orgánicos inertes.
10. Un proceso de acuerdo con la etapa de reacción c) de la reivindicación 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido aglutinante de carácter básico.
11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: a) el 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula III: III se hace reaccionar, en presencia de un ácido de Lewis, con el clorhidrato del cloruro de 4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoilo de fórmula VIII: VIH b) a partir del 2-n-butil-3-[(di-n-butilamino-3-propoxi)-benzoil)-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano resultante, de fórmula II: II se segmenta uno de los grupos metilsulfonilo de manera selectiva y así se desea el compuesto obtenido de esta forma, de fórmula I, se transforma en su sal.
12. Un proceso de acuerdo con la etapa de reacción a) de las reivindicaciones 4 a 11, o de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque se utiliza el cloruro de hierro (III) o el cloruro de aluminio (III) como ácido de Lewis.
13. Un proceso de acuerdo con la etapa de reacción a) de la reivindicación 4, o la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte o en la mezcla de solventes orgánicos inertes.
14. El 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-bis-(metilsulfonamido)-benzofurano de fórmula VI: VI
15. El 2-n-butil-5-bis-(metilsulfonamido)-3-(4-metoxi-benzoil)-benzofurano de fórmula VII:
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
CN102725279A (zh) * 2010-11-08 2012-10-10 山东邹平大展新材料有限公司 一种盐酸决奈达隆的制备方法
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
WO2012171135A1 (zh) * 2011-06-13 2012-12-20 山东邹平大展新材料有限公司 一种苯并呋喃化合物、其制备方法及用途
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
TW201536763A (zh) * 2013-08-27 2015-10-01 Gilead Sciences Inc 製備決奈達隆或其鹽類之製程

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577441A (en) 1967-03-07 1971-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical Nitro substituted benzofurans
US3657350A (en) 1967-05-09 1972-04-18 Sterling Drug Inc Process and compositions
DE2337396A1 (de) 1973-07-23 1975-02-13 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung aromatischer 1,3-diketone
IE45765B1 (en) 1976-08-19 1982-11-17 Ici Ltd Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents
JPS62155269A (ja) 1984-12-29 1987-07-10 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体
US5066803A (en) 1989-12-07 1991-11-19 Sterling Drug Inc. 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazines
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
GB9416219D0 (en) 1994-08-11 1994-10-05 Karobio Ab Receptor ligands
IT1275997B1 (it) 1995-03-31 1997-10-24 Great Lakes Chemical Italia Enammine come accelleranti di vulcanizzazione per gomme naturali o sintetiche
EP1222181B1 (fr) 1999-10-21 2003-12-10 Rhodia Chimie Procede de preparation d'un compose de type benzofurane ou benzothiophene
FR2800067B1 (fr) 1999-10-21 2004-12-17 Rhodia Chimie Sa Intermediaires de fabrication d'un derive de type benzofurane ou benzothiophene nitre en position 5 et leurs utilisations
FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
FR2813308B1 (fr) 2000-08-23 2005-07-01 Sanofi Synthelabo Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant
FR2817864B1 (fr) 2000-12-11 2003-02-21 Sanofi Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
FR2817865B1 (fr) * 2000-12-11 2005-02-18 Sanofi Synthelabo Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
IL146389A0 (en) 2001-11-08 2002-07-25 Isp Finetech Ltd Process for the preparation of dronedarone
FR2833262A1 (fr) 2001-12-06 2003-06-13 Rhodia Chimie Sa Procede de monosulfonylation d'un compose de type aminobenzofuranne ou aminobenzothiophene
FR2833259B1 (fr) 2001-12-10 2004-08-27 Oreal Procede de preparation de 2-arylbenzofuranes, composes intermediaires, 2-arylbenzofuranes et compositions les comprenant
DE10237819A1 (de) 2002-08-19 2004-03-04 Bayer Ag 5-Nitrobenzofurane
ATE386034T1 (de) 2003-07-03 2008-03-15 Aventis Pharma Inc Pyrazoloisoquinolinenderivaten als kinase inhibitoren
US20080033209A1 (en) 2004-08-24 2008-02-07 Basf Aktiengsellschaft Method For High-Purity Quaternary Ammonium Compounds
CN101087771A (zh) * 2004-11-10 2007-12-12 辉瑞大药厂 经取代n－磺酰基氨基苄基－2－苯氧基乙酰胺化合物
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
EP1931632A4 (en) 2005-08-18 2011-05-11 Microbia Inc USEFUL INDOOR CONNECTIONS
CA2644578A1 (en) 2006-03-03 2007-09-07 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novel dual action receptors antagonists (dara) at the ati and eta receptors
JP2009536657A (ja) 2006-05-10 2009-10-15 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャンネルリガンドとしてのアミド誘導体およびそれを用いる医薬組成物および方法
GB0611210D0 (en) 2006-06-07 2006-07-19 Cambrex Karlskoga Ab Process
GB0719180D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
EP2356100A1 (en) 2008-10-02 2011-08-17 Cambrex Karlskoga AB New process for preparing diketones and medicaments
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010040261A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Lonza Ltd Process for preparing 2-alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans
EP2417099B1 (en) 2009-04-08 2015-12-23 Cambrex Karlskoga AB New process for preparing hydroxylamines and medicaments
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
TW201107303A (en) 2009-05-27 2011-03-01 Sanofi Aventis Process for the production of benzofurans
UY32657A (es) 2009-05-27 2010-12-31 Sanofi Aventis Procedimiento para la fabricación de productos intermedios de dronedarona
CN101993427B (zh) 2009-08-26 2012-10-10 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种制备决奈达隆的方法
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
BR112012020058A2 (pt) * 2010-02-10 2016-11-01 Mapi Pharma Ltd preparação de benzofuranos e uso dos mesmos como intermediários sintéticos.
IT1398317B1 (it) 2010-02-23 2013-02-22 Chimico Internaz Spa Lab Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone.
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
FR2958289B1 (fr) 2010-03-30 2012-06-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane
FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2013-07-05 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
CN101838252B (zh) 2010-05-27 2016-05-04 北京德众万全医药科技有限公司 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
WO2012004658A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Frichem Private Limited Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1000386A2 (en) 2010-07-22 2012-05-29 Sanofi Sa Novel process for producing dronedarone
WO2012032545A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing dronedarone and its intermediates
FR2973027A1 (fr) 2011-03-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100166A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
WO2013014480A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound
WO2013014478A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound
WO2013014479A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group

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SG186260A1 (en) 2013-01-30

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