MX2012013937A - Composicion antipsicotica inyectable de liberacion controlada. - Google Patents
Composicion antipsicotica inyectable de liberacion controlada.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición que puede utilizarse para administrar un fármaco antipsicótico tal como risperidona en forma de un implante inyectable biodegradable que se forma in-situ para liberación prolongada, proporcionando niveles plasmáticos terapéuticos desde el primer día. La composición está en forma de suspensión de fármaco en una solución de copolímero o copolímeros biodegradables y biocompatibles utilizando disolventes miscibles en agua, que se administra en forma líquida. Una vez que la composición se pone en contacto con los fluidos corporales, la matriz polimérica se endurece reteniendo el fármaco, formando un implante sólido o semisólido que libera el fármaco de forma continuada. Pueden lograrse niveles terapéuticos del fármaco en plasma desde el primer día hasta al menos 14 días o más.
Description
COMPOSICIÓN ANTIPSICÓTICA INYECTABLE DE LIBERACIÓN
CONTROLADA
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a composiciones implantables de administración controlada de fármacos que comprenden ciertos fármacos antipsicóticos atípicos, particularmente risperidona. Específicamente, la presente invención se refiere a composiciones para implantes inyectables biodegradables que se forman in situ que comprenden risperidona.
TÉCNICA ANTERIOR
La risperidona es un fármaco antipsicótico atípico con grupos funcionales bencisoxazol y piperidina, que actúa como un fuerte antagonista dopaminérgico y un antagonista de receptor de serotonina selectivo. La risperidona está aprobada por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia desde 1993. Es el único fármaco aprobado en la actualidad para el tratamiento de la esquizofrenia en jóvenes de menos de 18 años, y junto con el litio, para el tratamiento de trastornos bipolares en niños/jóvenes de entre 10 y 18 años de edad. La terapia convencional de risperidona para la esquizofrenia incluye comprimidos orales diarios, aunque también está disponible como solución y como comprimidos que se disgregan oralmente.
De hecho, uno de los problemas intrínsecos a los que se enfrentan comúnmente los pacientes objeto de risperidona es el abandono del tratamiento por parte de algunos pacientes esquizofrénicos, máxime cuando consiste en una medicación diaria, que lleva a tratamientos irregulares o inconstantes y favorece la aparición de crisis psicóticas. Por otra parte, esta forma de terapia da lugar a importantes diferencias en los niveles plasmáticos (medidos como la diferencia entre Cmax y Cm¡n) en los pacientes, lo que, por tanto, afecta en general al estado de ánimo del paciente.
Por tanto, la risperidona es un buen fármaco candidato para su incorporación en dispositivos de administración sostenida, en los que los pacientes estarían cubiertos o tratados durante largos periodos de tiempo con una única dosis y sin necesidad de que los cuidadores vigilen la medicación diaria, y en los que son convenientes niveles plasmáticos más homogéneos en el paciente.
Una de las formas más habituales de administrar risperidona en la actualidad es a través del uso de inyecciones de liberación controlada. Las inyecciones de liberación controlada permiten un control minucioso del uso del fármaco (al contrario que en los fármacos de administración oral) y garantizan el contacto regular entre el equipo de cuidadores y el paciente, en el que pueden identificarse la eficacia global del tratamiento y/o los efectos secundarios. Además, es fácil identificar a los pacientes incumplidores y preparar intervenciones. Sin embargo, los implantes de formación in situ descritos actualmente en el estado de la técnica no pueden controlar apropiadamente la liberación de risperidona desde el implante, y fracasan en el intento de procurar niveles plasmáticos terapéuticos en un protocolo de administración cada dos semanas, con diferencias razonables entre concentraciones máximas y mínimas.
En la actualidad, la formulación inyectable de larga acción de risperidona, Risperdal
(Si
Consta , es el primer fármaco antipsicótico atípico de liberación controlada en el mercado. Es una formulación de micropartículas de PLGA que contiene risperidona intramuscular y pretende suministrar niveles terapéuticos de risperidona mediante administraciones cada dos semanas. Sin embargo, debido a la fase de retardo inherente de la mayoría de los
productos basados en micropartículas, se requiere que el paciente complemente las primeras semanas con dosis diarias de risperidona oral después de la primera administración. Aproximadamente tres semanas después de una única inyección intramuscular de Risperdal Consta® y dosis diarias simultáneas de risperidona oral, las microesferas liberan suficiente risperidona en la circulación sistémica para que el paciente pueda interrumpir el complemento con dosis diarias de la terapia oral. Sin embargo, este periodo de complemento oral podría ser un factor de riesgo de incumplimiento. Además, la presencia en el organismo de dos dosis al mismo tiempo podría suponer un riesgo potencial de episodios adversos, como comportamiento irregular y toxicidad de la . formulación.
En cambio, las composiciones de risperidona de la invención pueden producir niveles terapéuticos de fármaco en plasma desde el primer día hasta al menos 14 días, lo que evita la necesidad de una terapia diaria oral complementaria desde el momento de la administración. Estas composiciones pueden reducir también las diferencias entre Cmax y Cmi„ tal como se observa en comprimidos orales de administración diaria y posteriormente pueden reducir las variaciones en el estado de ánimo del paciente. Además, también pueden cubrir un periodo durante las administraciones que es al menos de la misma duración que el periodo cubierto por las formulaciones de risperidona de liberación extendida comercializadas en la actualidad.
Las composiciones de la invención se basan en una matriz de copolímero biodegradable poli(L-láctido-co-glicólido). Estos polímeros se han usado durante muchos años en aplicaciones médicas como suturas descritas en el documento US-3.636.956 por Schneider, puntos y grapas quirúrgicos descritos en el documento US-4.523.591 por Kaplan y col., y sistemas de suministro de fármacos descritos en el documento US-3.773.919 por Boswell y col. Sin embargo, la mayoría de las formulaciones existentes que usan estos polímeros biodegradables requieren la fabricación de un dispositivo implantable en forma sólida antes de la administración en el organismo, dispositivo que a continuación se introduce a través de una incisión o es suspendido en un vehículo y después inyectado. En estos casos, el fármaco se incorpora e el polímero y la mezcla se modela en una cierta forma como, por ejemplo, un cilindro, un disco o una fibra para su implantación. Con dichos implantes sólidos, el sistema de suministro de fármaco debe introducirse en el organismo a través de una incisión. Estas incisiones son a veces mayores de lo deseado por la profesión médica y en ocasiones conducen a la resistencia de los pacientes a aceptar dicho implante o sistema de suministro de fármaco.
Los implantes de matrices poliméricas biodegradables inyectables basados en ácido láctico, ácido glicólico y/o sus copolímeros para liberación sostenida han sido ya descritos en el estado de la técnica. Por ejemplo, el documento US-5.620.700 concedido a Berggren describe un material de polímero u oligómero bioerosionable que contiene fármaco para aplicación local en una bolsa de tejido enfermo como, por ejemplo, una bolsa periodontal. Sin embargo, el material requiere un calentamiento a altas temperaturas para adquirir una fluidez suficiente que permita la inyección, de manera que el endurecimiento del material después del enfriamiento a la temperatura del cuerpo conforme el implante.
El documento US-6.673.767 concedido a Brodbeck describe procedimientos para obtener implantes biodegradables de formación in situ mediante el uso de polímeros biocompatibles y disolventes biocompatibles de baja miscibilidad con el agua. Según este documento, es posible obtener una solución polimérica viscosa que contiene el fármaco que al ser
inyectada libera el fármaco de una forma controlada a través del uso de disolventes con baja solubilidad en agua. En este documento, los disolventes con baja solubilidad en agua (menos del 7% de miscibilidad con el agua) se usan como un procedimiento para reducir la liberación del fármaco en medios acuosos, lo que permite liberaciones iniciales del fármaco del 10% o menos durante las primeras 24 horas. Sin embargo, según la experiencia de los autores, el uso de disolventes no miscibles y/o de baja miscibilidad con el agua no puede controlar de forma satisfactoria la liberación inicial in vivo de la risperidona durante las primeras 24 horas. Por ejemplo, el uso de alcohol bencílico, un disolvente incluido específicamente en el documento US-6.673.767, produce niveles plasmáticos de risperidona muy elevados en los primeros 3 días y después los niveles plasmáticos disminuyen a niveles muy bajos en 7 días, mientras que el uso de N-metilpirrolidona, un disolvente con una solubilidad en agua muy superior, proporciona niveles plasmáticos iniciales de risperidona mucho menores y, por tanto, un mejor control de la liberación del fármaco durante los primeros 5 días después de la inyección. Este efecto en la liberación de risperidona es completamente inesperado a partir del documento US-6.673.767.
El documento US-6.331.311, de nuevo concedido a Brodbeck, desvela también composiciones inyectables de liberación controlada que comprenden un polímero biocompatible como PLGA, un disolvente como N-metil-2-pirrolidona y un agente beneficioso como un fármaco, que comprende además un agente emulsionante como, por ejemplo, polioles. Sin embargo, las composiciones desveladas no actúan de forma satisfactoria cuando el agente beneficioso es risperidona, dado que el uso de una composición en dos fases con agentes emulsionantes acelera la hidratación y aumenta el área superficial de liberación eficaz, lo que perjudica el control en la liberación brusca inicial y origina una veloz disminución en la liberación del fármaco desde los primeros días a los días siguientes.
El documento US-4.938.763, concedido a Dunn y col., desvela un procedimiento para un implante de formación in situ inyectable. En la solución polimérica se disuelve o se dispersa un polímero o copolímero biodegradable disuelto en un disolvente miscible con el agua con un agente biológicamente activo. Una vez que la solución polimérica se expone a los fluidos corporales, el disolvente se difunde y el polímero se solidifica atrapando el fármaco en el interior de la matriz polimérica. Aun cuando la patente 4.938.763 desvela el uso de disolventes miscibles con el agua para obtener implantes poliméricos de formación in situ, este documento desvela sin embargo una serie de polímeros y disolventes e incluso las proporciones entre los diferentes ingredientes que no producen un implante satisfactorio con las características de liberación apropiadas, en particular cuando el implante contiene risperidona como principio activo.
Otra manera de evitar la cirugía para administrar estos fármacos es la inyección de partículas poliméricas de pequeño tamaño, microesferas o micropartículas que contienen el fármaco respectivo. Por ejemplo, los documentos US-4.389.330 y US-4.530.840 describen un procedimiento para la preparación de micropartículas biodegradables. Los documentos US-5.688.801 y US-6.803.055 están relacionados con la microencapsulación de 1,2-benzazoles en partículas poliméricas para conseguir una liberación del fármaco durante periodos de tiempo prolongados en el tratamiento de trastornos mentales. Estas micropartículas requieren la resuspensión en disolventes acuosos antes de la inyección. En cambio, las composiciones de la invención son inyectadas como formulaciones líquidas o
semisólidas que precipitan por difusión del disolvente después de la inyección y forman un único implante sólido (no de micropartículas).
Basándose en estas patentes anteriores, el documento US-5.770.231 describe un procedimiento para producir micropartículas biodegradables de risperidona y 9-hidroxi-risperidona para liberación sostenida disolviendo el fármaco en una fase orgánica. Sin embargo, el uso de disolventes orgánicos que son capaces de disolver la risperidona en su mayor parte o por completo da lugar a niveles plasmáticos iniciales de risperidona muy elevados debido a la difusión del fármaco junto con la difusión del disolvente.
El documento US-7.118.763 describe dos procedimientos para preparar formulaciones de micropartículas de liberación sostenida multifase basados en la combinación de diferentes tamaños de partículas o micropartículas que muestran diferentes perfiles de liberación. La combinación de dos perfiles de liberación diferentes permite la liberación del fármaco durante periodos de más de dos semanas. Sin embargo, en la práctica esta combinación requiere una mezcla de partículas de al menos dos lotes diferentes, lo que implica la multiplicación de especificaciones de producto final y aumenta la variabilidad interlote. En cambio, las composiciones de la presente invención proporcionan un procedimiento más sencillo para la producción de un implante o un dispositivo implantable de una sola unidad que permite obtener niveles plasmáticos constantes y eficaces durante un periodo que comprende desde el primer día hasta al menos 14 días.
Finalmente, el documento WO-2008/153.611-A2 desvela una cantidad bastante importante de sistemas de suministro sostenido de compuestos de risperidona. Sin embargo, los autores de este documento no consiguieron obtener las conclusiones a las que se llega durante el presente trabajo, de manera que se ignoró la influencia en la liberación brusca inicial de risperidona de determinados parámetros o proporciones tal como se desvela actualmente. En particular, ninguna de las formulaciones en dicho documento contenía una relación de masas de risperidona/polímero comprendida entre el 25 y el 35%, como en las formulaciones reivindicadas en el presente documento. Por otra parte, todas las pruebas desveladas en DI se realizaron usando un disolvente específico, en este caso N-metil-2-pirrolidona (NMP).
Además, aunque las formulaciones de micropartículas pueden administrarse mediante inyección, no siempre pueden satisfacer la demanda de un implante biodegradable ya que a veces presentan dificultades en la producción a gran escala. Por otra parte, en caso de cualquier complicación médica después de la inyección, su eliminación del organismo es más problemática que en composiciones implantables como las de la invención.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Por tanto, las composiciones ya descritas en el estado de la técnica no cubren las necesidades existentes en composiciones de risperidona, kits y tratamientos para trastornos psiquiátricos, y sigue existiendo la necesidad de composiciones y dispositivos que permitan una liberación constante y controlada del fármaco durante periodos de tiempo prolongados. La solución se basa en el hecho de que los autores de la presente invención han identificado que la liberación brusca inicial del fármaco puede controlarse satisfactoriamente durante al menos 2 semanas controlando al menos uno de los siguientes factores, ya sea en solitario o en combinación:
¦ la viscosidad de la solución polimérica. A lo largo de la presente memoria descriptiva, por "solución polimérica" se entiende la combinación del polímero y el disolvente en el que está disuelto.
¦ la relación de masas entre risperidona/polímero,
¦ el tamaño de partículas de la risperidona,
¦ la relación de masas entre solución polimérica/fármaco, y
¦ la relación de masas entre disolvente/risperidona
Mediante un control adecuado de al menos algunos de estos factores, la liberación desde el implante durante al menos las dos primeras semanas puede controlarse con precisión, lo que permite perfiles de liberación satisfactorios desde los primeros días hasta al menos 14 días, y lleva a conseguir en algunos casos más de 30 días y hasta 40 días después de una administración única.
En las composiciones implantables de la invención, se proporcionan composiciones y kits en los que se disuelve un polímero o copolímero sólido en un disolvente, que es no tóxico y miscible con el agua, para formar una solución líquida, a la que se proporciona la risperidona. Cuando estas composiciones se exponen a fluidos corporales o agua, el disolvente se difunde desde la mezcla polímero-fármaco y el agua se difunde en la mezcla en la que se coagula el polímero, atrapando o encapsulando con ello el fármaco dentro de la matriz polimérica cuando se solidifica el implante. A continuación la liberación del fármaco sigue las reglas generales de la difusión o disolución de un fármaco desde el interior de una matriz polimérica. Por tanto, las composiciones de risperidona de la invención pueden formar una suspensión o una dispersión en el interior de una solución polimérica biodegradable y biocompatible que puede administrarse por medio de una jeringa y una aguja y que se solidifica dentro del organismo mediante difusión del disolvente, formando así el implante.
Las composiciones de la invención comprenden al menos una matriz de polímero, un disolvente y un fármaco que tienen intervalos y proporciones determinados de al menos uno de los siguientes parámetros, ya sea en solitario o en combinación:
¦ la viscosidad de la solución polimérica (polímero + disolvente);
la relación de masas entre risperidona/polímero,
¦ el tamaño de partículas de la risperidona.
También pueden ser útiles parámetros adicionales como la relación de masas entre las cantidades de solución polimérica (polímero + disolvente) y fármaco, y la relación de masas entre disolvente/fármaco, para controlar la liberación inicial de las composiciones de la invención.
Algunos de los puntos clave en los que las composiciones de la invención muestran mejoras con respecto al estado de la técnica son:
- Estabilidad, mediante el uso de un producto sólido para reconstitución antes de la inyección;
- Perfil farmacocinético:
Inicio: Las composiciones de la invención muestran niveles terapéuticos en plasma desde el primer día, evitando el retardo temporal de 2-3 semanas que muestra el producto de risperidona de larga duración comercializado actualidad.
Duración: Las composiciones de la invención pueden permitir un aumento en el intervalo entre administraciones en comparación con el producto de risperidona de larga duración comercializado en la actualidad.
- Niveles: Las composiciones de la invención inducen niveles plasmáticos más sostenidos, y con menos diferencias entre Cmax y Cm¡n que el producto de risperidona de larga duración comercializado en la actualidad.
En consecuencia, un primer aspecto de la invención se dirige a una composición inyectable de liberación controlada, que comprende:
- un fármaco que es risperidona y/o sus metabolitos o profármacos en cualquier combinación de los mismos;
- al menos un polímero biocompatible que s un copolímero basado en ácido láctico y glicólico que tiene una relación monomérica entre ácido láctico y glicólico en el intervalo de 50:50 a 75:25, y
al menos un disolvente miscible con el agua con un momento dipolar de aproximadamente 3,9-4,3 D,
en la que la viscosidad de la solución que comprende el polímero y el disolvente está entre 0,5 y 3,0 Pa.s y la relación de masas entre disolvente/fármaco está entre 10 y 4,
caracterizada porque la relación de masas entre fármaco/polímero está entre el 25 y el 35% expresado como porcentaje en peso del fármaco con respécto al fármaco más polímero.
Un segundo aspecto de la invención está dirigido al uso de dichas composiciones para el tratamiento de la esquizofrenia o trastornos bipolares en el cuerpo humano.
Y un tercer aspecto de la invención está dirigido a un kit farmacéutico adecuado para la formación in situ de un implante biodegradable en un organismo que comprende dichas composiciones, en el que el fármaco de risperidona y el polímero biocompatible están contenidos en un primer recipiente, y el disolvente miscible con el agua está contenido en un segundo recipiente separado. Estos recipientes pueden ser jeringas y la mezcla del contenido de los recipientes primero y segundo puede realizarse mediante conexión directa o indirecta seguida de movimiento hacia delante y hacia atrás de los émbolos de las jeringas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las composiciones de la invención comprenden al menos un polímero o matriz polimérica, un disolvente y un fármaco.
El polímero o matriz polimérica es preferentemente una matriz polimérica biocompatible y biodegradable. Con el fin de no provocar ningún daño grave en el organismo después de la administración, los polímeros preferidos son biocompatibles, no tóxicos para el cuerpo humano, no carcinógenos, y no inducen una inflamación importante en los tejidos. Los polímeros son preferentemente biodegradables con el fin de permitir la degradación natural mediante los procesos corporales, de manera que sean fáciles de desechar y no se acumulen en el organismo. Las matrices poliméricas preferidas en la práctica en esta invención se seleccionan entre copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico de extremos protegidos mezclados en una proporción de 50:50 a 75:25, con una viscosidad intrínseca inherente preferentemente en el intervalo de 0,16-0,60 dl/g, y más preferentemente entre 0,25:0,48 dl/g, medida en cloroformo a 25°C y una concentración del 0,1%. La concentración del componente polimérico en las composiciones de la invención está comprendida preferentemente en el intervalo del 25 al 50% (expresado como el porcentaje de peso del polímero basado en el componente de la solución polimérica total) y más preferentemente entre el 30 y el 40%.
Para los fines de la presente invención, a lo largo de la presente memoria descriptiva el término viscosidad intrínseca o inherente (r\m ) del polímero se define como el cociente entre el logaritmo natural de la viscosidad relativa, ?G, y la concentración en masa del polímero, c, es decir:
T|inh = (ln T|r)/C
y la viscosidad relativa (?G) es el cociente entre la viscosidad de la solución ? y la viscosidad del disolvente ?8, es decir:
?G = ?/?5
Si no se especifica lo contrario, debe entenderse que los valores de viscosidad intrínseca a lo largo de la presente memoria descriptiva se miden a 25°C en cloroformo a una concentración del 0,1%. El valor de viscosidad intrínseca se considera en la presente memoria descriptiva, según se acepta comúnmente en la técnica, como un indicador indirecto del peso molecular del polímero. De esta forma, una reducción en la viscosidad intrínseca de un polímero, medida a una concentración dada en un determinado disolvente, con la misma composición de monómero y grupos extremos terminales, es una indicación de una reducción en el peso molecular del polímero (IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Puré Appl. Chem. 40, 477-491 (1974).
Los disolventes preferidos son no tóxicos, biocompatibles y apropiados para inyección parenteral. Los disolventes susceptibles de provocar toxicidad no deben usarse para la inyección de ningún material en ningún organismo vivo. Más preferentemente, los disolventes seleccionados son biocompatibles para no provocar ninguna irritación grave o necrosis en los tejidos en el sitio de inyección. Por tanto, el disolvente se clasifica preferentemente como clase II o III, y más preferentemente clase III, según las Guías ICH.
Para la formación del implante in situ, el disolvente debería difundirse preferentemente con rapidez desde la solución polimérica hacia los tejidos circundantes cuando se expone a fluidos fisiológicos. En consecuencia, el disolvente es preferentemente miscible con el agua y más preferentemente con un momento dipolar de aproximadamente 3,9-4,3 D a 25°C. Los disolventes más preferidos son DMSO, N-metil-pirrolidona y PEG.
El fármaco es preferentemente risperidona y/o un metabolito o un pro fármaco de la misma. Este fármaco está preferentemente al menos parcialmente en suspensión en el disolvente. La solubilidad del fármaco en el disolvente es preferentemente inferior a 90 mg/ml, más preferentemente inferior a 65 mg/ml, y con la máxima preferencia menor que 10 mg/ml. La ventaja de esta baja solubilidad es que se reduce enormemente la liberación brusca inicial del fármaco cuando el disolvente se difunde en el medio acuoso externo. Además, en las composiciones finales de la invención el fármaco se proporciona en una concentración preferida entre el 4 y el 16% en peso, expresado como el porcentaje del fármaco con respecto al peso total de la composición. Más preferentemente, el contenido de fármaco está entre el 7 y el 15%, y con la máxima preferencia es de aproximadamente el 13% con respecto al peso total de la composición.
Uno de los factores que contribuyen al control de la liberación inicial de la composición de la invención es la viscosidad de la solución polimérica. La "solución polimérica", que se define como la combinación de la matriz polimérica y el disolvente en el que se disuelve, tiene una viscosidad preferida en el intervalo de 0,5-7,0 Pa.s, más preferentemente entre 0,5-3,0 Pa.s, y con la máxima preferencia aproximadamente 0,7-3,0 Pa.s.
Un segundo factor que contribuye al control de la liberación inicial de las composiciones de la invención es la relación de masas entre risperidona/polímero. Los intervalos preferibles para esta relación de masas, expresados como el porcentaje del peso del fármaco con respecto al contenido en peso del fármaco más polímero, deben estar en un intervalo del 15 al 40% en peso, más preferentemente del 25 al 35%, y con la máxima preferencia aproximadamente del 33%.
Un tercer factor que contribuye al control de la liberación inicial de las composiciones de la invención es el tamaño de partículas del fármaco. Las partículas grandes proporcionan una menor área superficial por peso, reduciendo con ello la liberación inicial (brusca) pero la liberación puede retrasarse a continuación hasta el inicio de la degradación de la matriz polimérica. Por otra parte, las partículas pequeñas producen niveles iniciales bruscos superiores debido a una difusión más fácil del fármaco desde las partículas pequeñas durante el endurecimiento del implante, seguido por niveles de liberación de fármaco continuos debido a la combinación de los procesos de difusión del fármaco y erosión del implante. En consecuencia, en una forma de realización preferida de la invención se usa una distribución amplia de tamaño de partículas, combinando tamaños de partículas grandes y pequeñas en diferentes proporciones, con el fin de reducir la liberación brusca inicial y mantener una liberación de fármaco constante por difusión de partículas más pequeñas en la primera fase y liberación gradual de partículas más grandes mientras el polímero se degrada. Por ejemplo, una distribución de tamaño de partículas preferida es la siguiente: no más del 10% del volumen total de partículas en partículas que tienen un tamaño de menos de 10 micrómetros y de no más del 10% del volumen total de partículas en partículas que tienen un tamaño de más de 225 micrómetros. Además, el valor d0.5 está preferentemente en el intervalo de 60-130 micrómetros.
Además de los factores anteriores, las siguientes proporciones entre los componentes de las composiciones según la invención también pueden contribuir al control de la liberación inicial:
La relación de masas entre las cantidades de solución polimérica (polímero + disolvente) y risperidona en las composiciones de la invención está preferentemente entre 15 y 5, más preferentemente entre 12 y 5 y con la máxima preferencia entre 7 y 6,5. En las formas de realización más preferidas esta relación de masas es de 6,66 aproximadamente, según se muestra en los Ejemplos posteriores (véase Ejemplo 12).
La relación de masas entre las cantidades de disolvente y risperidona (mg de disolvente/mg de risperidona) en las composiciones de la invención está preferentemente entre 12 y 4, más preferentemente entre 10 y 4 y con la máxima preferencia entre 5 y 4. En las formas de realización más preferidas esta relación de masas es de 4,66 aproximadamente (véase Ejemplo 13 más adelante). Esta relación define la velocidad de endurecimiento del implante por difusión del disolvente y, en consecuencia, la precipitación del polímero. Así pues, este parámetro está relacionado también con la proporción de fármaco disuelto/dispersado en la solución polimérica y controla, por tanto, si se difunde fármaco adicional desde el implante o no.
Opcionalmente, dentro de la matriz polimérica puede incluirse un agente alcalino con baja solubilidad en agua, por ejemplo, menor que 0,02 mg/ml, preferentemente en una fracción molar > 2/5 (fármaco/agente alcalino). Los agentes alcalinizantes preferidos son hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos como hidróxido de magnesio. Preferentemente, el tamaño de partículas del hidróxido de magnesio es inferior a 10 micrómetros.
Otro aspecto de la invención se dirige a un kit que comprende un primer recipiente, preferentemente jeringas, viales, dispositivos o cartuchos, siendo todos ellos desechables o no, que contiene un polímero en forma sólida, preferentemente liofilizado, como PLGA y risperidona (ya contenga o no adicionalmente Mg(OH)2) en las cantidades apropiadas y un segundo recipiente, también preferentemente jeringas, viales, dispositivos o cartuchos, siendo todos ellos desechables o no, que contiene el disolvente miscible con el agua. Cuando se necesita, se combina el contenido de los dos recipientes, por ejemplo a través de un conector o usando jeringas macho-hembra, y se mezcla entre sí de manera que las composiciones según la invención se reconstituyan, por ejemplo moviendo hacia delante y hacia atrás los émbolos de las jeringas. Se muestran formas de realización ilustrativas preferidas en la Figura 35 (jeringas conectadas a través de un dispositivo conector) y en la Figura 36 (jeringas conectadas a través de una rosca directa).
En una forma de realización preferida, las composiciones inyectables de liberación controlada de la invención comprenden además Mg(OH)2 en una fracción molar comprendida entre 2/3 y 2/5, expresada como la fracción molar entre el fármaco y Mg(OH)2.
En una forma de realización preferida adicional, la composición inyectable de liberación controlada es estéril en un producto acabado. En otra forma de realización preferida, el polímero biocompatible se esteriliza antes de su procedimiento de llenado aséptico, preferentemente mediante un procedimiento de llenado aséptico por irradiación en el intervalo 5-25 KGy. En otra forma de realización más, el polímero biocompatible se esteriliza disuelto previamente en un disolvente mediante un procedimiento de filtración en un filtro con un tamaño de poro de 0,22 µ??.
En otra forma de realización preferida, en la composición inyectable de liberación controlada al menos el fármaco y/o el polímero biocompatible de la composición han sido sometidos a procedimientos de esterilización terminales, preferentemente por irradiación en el intervalo 5-25 Gy.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1 : Perfil de liberación in vitro de risperidona para la composición del Ejemplo comparativo 1 (risperidona, polímero y un disolvente insolublé en agua).
Fig. 2: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de la composición del Ejemplo comparativo 1 (risperidona, polímero y un disolvente insolublé en agua) en conejos.
Fig. 3: Perfil de liberación in vitro de risperidona para la composición del Ejemplo 1 (risperidona, polímero y disolventes solubles en agua que tienen diferente momento dipolar).
Fig. 4: Perfil de liberación in vitro de risperidona para la composición del Ejemplo 2 (risperidona, polímero y un disolventé soluble en agua que tiene una alta solubilidad para la risperidona).
Fig. 5: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de la composición del Ejemplo 2 (risperidona, polímero y un disolvente soluble en agua que tiene una alta solubilidad para la risperidona) en conejos.
Fig. 6: Perfil de liberación in vitro de risperidona para la composición del Ejemplo 3 (risperidona, polímero y disolventes solubles en agua que tienen una solubilidad moderada o baja para la risperidona).
Fig. 7: Perfil de liberación in vitro de risperidona para las composiciones del Ejemplo 4 (diferentes concentraciones de polímero con respecto a disolvente).
Fig. 8: Perfil de liberación in vitro de risperidona para las composiciones del Ejemplo 5 (baja concentración de polímero de un disolvente que tiene una alta solubilidad para la risperidona).
Fig. 9: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de la composición del Ejemplo 5 (baja concentración de polímero de un disolvente que tiene una alta solubilidad para la risperidona) en conejos.
Fig. 10: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de la composición del Ejemplo 6 (concentración intermedia de polímero con respecto a disolvente) en conejos.
Fig. 11 : Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 7 (diferentes cargas de fármaco) en conejos. Fig. 12: Perfil de liberación in vitro de risperidona para la Composición B del Ejemplo 8 (diferentes tamaños de partículas).
Fig. 13: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de la Composición A del Ejemplo 8 (diferentes tamaños de partículas) en conejos.
Fig. 14: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de la Composición B del Ejemplo 8 (diferentes tamaños de partículas) en conejos.
Fig. 15: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de la Composición B del Ejemplo 8 (diferentes tamaños de partículas) en perros.
Fig. 16: Perfil de liberación in vitro de risperidona para las composiciones del Ejemplo 9 (diferentes viscosidades de la solución polimérica).
Fig. 17: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 9 (diferentes viscosidades de la solución polimérica) en conejos.
Fig. 18: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 9 (diferentes viscosidades de la solución polimérica) en conejos.
Fig. 19: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 9 (diferentes viscosidades de la solución polimérica) en conejos.
Fig. 20: Perfil de liberación in vitro de risperidona para las composiciones del Ejemplo 10 (diferentes relaciones de masas entre fármaco/polímero en DMSO como disolvente).
Fig. 21 : Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 10 (diferentes relaciones de masas entre fármaco/polímero) en conejos.
Fig. 22: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 10 (diferentes relaciones de masas entre fármaco/polímero) en conejos.
Fig. 23: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 10 (diferentes relaciones de masas entre fármaco/polímero) en perros.
Fig. 24: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 1 1 (diferentes relaciones de masas entre solución polimérica/fármaco) en conejos.
Fig. 25: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 12 (diferentes relaciones de masas entre disolvente/fármaco) en conejos.
Fig. 26: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 13 (adición opcional de g(OH)2) en conejos. Fig. 27: Perfil de liberación in vitro de risperidona para las composiciones del Ejemplo 14 (diferentes procedimientos de reconstitución).
Fig. 28: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 14 (diferentes procedimientos de reconstitución) en conejos.
Fig. 29: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 14 (diferentes procedimientos de reconstitución) en perros.
Fig. 30: Perfil de liberación in vitro de risperidona para las composiciones del Ejemplo 15 (esterilización por irradiación).
Fig. 31 : Perfil de liberación in vitro de risperidona para las composiciones del Ejemplo 15 (esterilización por irradiación).
Fig. 32: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 15 (esterilización por irradiación) en conejos.
Fig. 33: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo 15 (esterilización por irradiación) en conejos. Fig. 34: Niveles plasmáticos in vivo de risperidona más 9-OH-risperidona seguido de inyección de las composiciones del Ejemplo comparativo 2 (composiciones obtenidas a través de los procedimientos de la técnica anterior) en perros.
Fig. 35: Realización ilustrativa de un kit de acuerdo con la invención, en el que las composiciones están contenidas en jeringas conectadas a través de un dispositivo conector. Fig. 36: Realización ilustrativa de un kit de acuerdo con la invención, en el que las composiciones están contenidas en jeringas conectadas a través de una rosca directa.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben considerarse en un sentido limitativo de la misma.
En el sentido de la presente invención, sin limitación y en relación con los ejemplos in vivo, por "liberación brusca inicial" o liberación inicial se entiende la suma de los niveles plasmáticos de la risperidona más la de la 9-OH-risperidona, cuya suma se denomina también "la fracción activa" durante toda la presente memoria descriptiva, desde el momento de la inyección hasta el tercer día después de la administración. También en el sentido de la presente invención, sin limitación y en relación con los ejemplos, los niveles plasmáticos aceptables de fracción activa durante la fase de liberación brusca inicial están por debajo de 100 ng/ml en perros Beagle y conejos blancos de Nueva Zelanda cuando las dosis administradas son de 2,5 mg/kg de risperidona en perros y 5 mg/kg de risperidona en conejos.
Ejemplo comparativo 1: Composición implantable que incluye un disolvente insoluble en agua (ejemplo no según la invención).
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente:
RG752S, polímero de ácido láctico/glicólico 75:25 (Boehringer Ingelheim)
La formulación implantable de risperidona se preparó disolviendo completamente el polímero en el disolvente y posteriormente poniendo en suspensión el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona a partir de la formulación de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona a partir de jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, 3d, 6d, 8d, lOd, 13d, 17d, 2 Id, 23d, 28d, 3 Id, 35d, 42d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV. En la Figura 1 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo.
Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde implantes en función del tiempo.
Tal como puede observarse en esta Figura 1, la liberación de risperidona durante las primeras 24 horas es cercana al 20% de la cantidad inyectada y cercana al 50% en las primeras 48 horas. Este hallazgo no está de acuerdo con enseñanzas previas como el documento US-6.673.767, ya que este disolvente de baja miscibilidad con el agua es claramente incapaz de controlar la difusión inicial de risperidona desde la matriz polimérica.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda:
La composición de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 2 Id, 24d y 28d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 2 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en esta Figura, la inyección de una cantidad de composición
equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales muy elevados seguidos por una rápida disminución, sin niveles plasmáticos significativos desde el día 3 en adelante. Los 3 animales mostraron efectos adversos graves relacionados con los niveles plasmáticos muy elevados de la fracción activa de la risperidona 15 min después de la inyección, lo que muestra el control más bien deficiente en la liberáción de fármaco inicial conseguido con esta composición.
Ejemplo 1: Estudio de diferentes disolventes solubles en agua con diferente momento dipolar.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente:
RG503, polímero de ácido láctico/glicólico 50:50 (Boehringer Ingelheim)
La formulación implantable de risperidona se preparó disolviendo completamente el polímero en cualquiera de los disolventes miscibles con el agua citados que tienen diferente momento dipolar (DMSO o 1,4-dioxano) y posteriormente poniendo en suspensión el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona a partir de las formulaciones de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces usando una aguja 21 G seguido por adición minuciosa de un medio de liberación precalentado. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, 3d, 6d, 8d, lOd, 13d, 17d, 21d, 23d, 28d, 3 Id, 35d, 42d), se colocaron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo, y la cantidad de risperidona cantidad presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV.
En la Figura 3 se muestra el perfil de la risperidona liberada a partir de las formulaciones. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo. Tal como puede observarse en esta Figura 3, y en comparación con la Figura 1 (correspondiente al Ejemplo comparativo 1), el uso de disolventes miscibles con el agua frente a disolventes no miscibles con el agua en las composiciones implantables de la invención permite un control más preciso de la difusión inicial de la risperidona desde la matriz polimérica. El presente ejemplo muestra también la influencia del momento dipolar del disolvente en la liberación de risperidona desde las composiciones implantables de la invención: el uso de disolventes con menor momento dipolar (dioxano) provoca una mayor difusión de la risperidona que los disolventes que tienen mayor momento dipolar (DMSO) de aproximadamente 3,9-4,3 D, disolventes que reducen notablemente la difusión del fármaco durante 2 semanas.
Ejemplo 2: Estudio de disolventes con una alta solubilidad para la risperidona:
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente:
RG752S, polímero de ácido láctico/glicólico 75:25 (Boehringer Ingelheim)
La formulación implantable de risperidona de este ejemplo, se preparó disolviendo completamente el polímero en el disolvente miscible con el agua que tenía una alta solubilidad para la risperidona (alcohol bencílico) y posteriormente poniendo en suspensión el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona a partir de la formulación de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, 3d, 6d, 8d, lOd, 13d, 17d, 21d, 23d, 28d, 31d, 35d, 42d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo, y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV.
En la Figura 4 se muestra el perfil de risperidona liberada a partir de la formulación. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo. Tal como puede observarse en la Figura 4, el uso de disolventes que tienen una alta solubilidad para la risperidona como en el presente ejemplo produce una alta difusión inicial de risperidona y una liberación de fármaco desde la matriz polimérica cercana al 30% en los 3 primeros días y a lo largo de la primera semana.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda
La composición de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 2 Id, 24d y 28d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 5 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en la Figura citada, la inyección de la composición sometida a ensayo en una cantidad equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales muy elevados seguido por una rápida
disminución, sin niveles plasmáticos significativos desde el día 5· en adelante. Los 3 animales mostraron efectos adversos relacionados con los muy elevados niveles plasmáticos de la fracción activa de la risperidona 15 min después de la inyección, lo que muestra el control muy deficiente en la liberación inicial del fármaco conseguido con esta composición, que comprende un disolvente que tiene una alta solubilidad para la risperidona.
Ejemplo 3: Estudio de disolventes con diferente solubilidad para risperidona:
En el presente caso, la formulación implantable de risperidona se preparó disolviendo completamente polímero Resomer®RG503 (RG503, ácido láctico/glicólico 50:50, Boehringer Ingelheim) en diferentes disolventes (NMP, PEG y DMSO) que tenían una solubilidad intermedia o baja (en todos los casos inferior a 65 mg/ml) para risperidona y posteriormente poniendo en suspensión la risperidona en el disolvente respectivo.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona a partir de las formulaciones de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces usando una aguja 21G seguido por la adición minuciosa de un medio de liberación precalentado. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un homo a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, 3d, 6d, 8d, lOd, 13d, 17d, 2 Id, 23d, 28d, 3 Id, 35d, 42d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo, y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV.
En la Figura 6 se muestra el perfil de risperidona liberada a partir de las formulaciones. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada a partir de las formulaciones en función del tiempo. Tal como puede observarse en la Figura 6, el uso de un disolvente que tiene una solubilidad de risperidona inferior (en comparación con la alta solubilidad como se muestra en la Figura 4 del Ejemplo 2) ofrece una difusión inicial controlada de risperidona desde la matriz polimérica y una liberación controlada hasta al menos 28 días. Por lo tanto, el uso de disolventes que tienen una baja solubilidad para risperidona, tal como DMSO, como en el presente ejemplo, permite un control más preciso del fármaco liberado durante la difusión del disolvente y la precipitación del polímero.
Ejemplo 4: Estudio de diferentes concentraciones de polímero con respecto al disolvente
En el presente ejemplo, las composiciones de las formulaciones implantables fueron las siguientes:
RG503, ácido láctico/glicólico 50:50 (Boehringer Ingelheim)
Las formulaciones implantables de risperidona se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente en diferentes proporciones y posteriormente poniendo en suspensión el fármaco en dicha solución polimérica.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona a partir de las formulaciones de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces usando una aguja 21G seguido por la adición minuciosa de un medio de liberación precalentado. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato a pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, 3d, 6d, 8d, lOd, 13d, 17d, 21d, 23d, 28d, 3 Id, 35d, 42d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo, y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV.
En la Figura 7 se muestra el perfil de risperidona liberada a partir de las formulaciones de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada a partir de las formulaciones en función del tiempo. Tal como puede observarse en la Figura 7, el uso de soluciones de matriz polimérica que tienen una baja concentración de polímero (10% p/p), produce una liberación inicial de risperidona extremadamente alta, de manera que el control de la difusión de risperidona es muy difícil. Aunque un aumento en la concentración de polímero hasta el 20% (p/p) aumenta notablemente la capacidad de controlar la risperidona liberada desde la matriz polimérica, sigue sin ser suficiente para controlar completamente la liberación de la difusión inicial de la risperidona, que es cercana al 15% durante las
primeras 24 horas. Las concentraciones de polímero al 30 y el 40% (p/p) conducen a un control eficaz de la liberación inicial del fármaco, consiguiendo perfiles de liberación controlada de hasta 35-42 días.
Ejemplo 5: Estudio de una concentración de polímero baja (10%) con respecto al disolvente, en el que el disolvente tiene una solubilidad muy alta para risperidona.
En el presente ejemplo, la composición de la formulación implantable fue la siguiente:
RG752S, polímero de ácido láctico/glicólico 75:25 (Boehringer Ingelheim)
La formulación implantable de risperidona se preparó disolviendo completamente el polímero en un disolvente que tenía una solubilidad muy alta para risperidona (alcohol bencílico) y posteriormente poniendo en suspensión el fármaco en dicha solución polimérica. La concentración del polímero con respecto al disolvente fue baja (10%).
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona a partir de la formulación de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales
programados con anterioridad (2h, Id, 3d, 6d, 8d, lOd, 13d, 17d, 21d, 23d, 28d, 31d, 35d, 42d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo, y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV. En la Figura 8 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada a partir de la formulación en función del tiempo. Tal como puede observarse en la Figura 8, y en línea con los resultados mostrados en la Figura 7 del Ejemplo 4, una concentración del polímero del 10% (p/p) en la solución polimérica no es suficiente para retener la risperidona en las formulaciones implantables, lo que induce por tanto una difusión inicial de risperidona demasiado elevada durante los primeros días.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda
La composición de risperidona se inyectó por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d y 28d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 9 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad
terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en dicha Figura, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales liberados muy elevados, seguido por una rápida disminución, sin niveles plasmáticos significativos desde el día 5 en adelante. Los 3 animales mostraron efectos adversos relacionados con los niveles plasmáticos muy elevados de fracción activa de la risperidona 15 min después de la inyección, lo que muestra un control muy deficiente en la liberación inicial del fármaco conseguido con esta composición que comprende baja concentración de polímero en la matriz polimérica.
Ejemplo 6: Estudio de concentraciones de polímero intermedias (25%) con respecto al disolvente.
En el presente ejemplo, las composiciones de la formulación implantable fueron las siguientes:
RG503, polímero de ácido láctico/glicólico 50:50 (Boehringer Ingelheim)
Las formulaciones implantables de risperidona se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y posteriormente poniendo en suspensión el fármaco en dicha solución polimérica. La concentración del polímero con respecto al disolvente fue intermedia (25%).
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda
La composición de risperidona se inyectó por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d y 42d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 10 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse a partir de la Figura citada, la inyección de una cantidad de formulación equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales moderados seguidos de una disminución hasta el día 2 y niveles plasmáticos sostenidos al menos hasta 24 días. Los resultados obtenidos en este ejemplo están en conformidad con los del Ejemplo 4, en los que las concentraciones de polímero del 20% (p/p) o más con respecto a la solución polimérica son capaces de controlar la difusión inicial de la risperidona y de conseguir una liberación controlada con el tiempo.
Ejemplo 7: Estudio de diferentes cargas de fármaco
La formulación implantable de risperidona de este ejemplo se preparó disolviendo completamente polímero Resomer®RG503 (RG503, ácido láctico/glicólico 50:50, Boehringer Ingelheim) en DMSO y dispersando posteriormente el fármaco en la cantidad apropiada para obtener una carga final de fármaco comprendida entre el 7 y el 13% (p/p) (peso de risperidona con respecto al peso total de la composición).
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda
La formulación de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d y 42d. La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 11 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en dicha Figura, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales moderados y controlados. Un aumento en la carga de fármaco está
relacionado con una menor difusión y liberación inicial de fármaco, lo que produce como resultado una disminución en los niveles plasmáticos iniciales. Por tanto, es preferible una alta carga de fármaco para el caso de formulaciones de larga duración, con el fin de conseguir niveles plasmáticos mejor equilibrados en el periodo global de liberación del fármaco. En términos generales, un intervalo preferido para la carga de fármaco está entre el 4 y el 16%, y un intervalo más preferido está entre el 7 y el 13%, expresado como porcentaje en peso de fármaco con respecto a la composición total.
Ejemplo 8: Estudio de diferentes tamaños de partículas.
En el presente ejemplo, se sometieron a ensayo las siguientes composiciones de formulaciones implantables según la invención:
Composición A:
RG503, polímero de ácido láctico/glicólico 50:50 (Boehringer Ingelheim)
Las formulaciones implantables de risperidona se prepararon disolviendo completamente el polímero en el disolvente y posteriormente poniendo en suspensión el fármaco en dicha solución polimérica. Se evaluaron las siguientes distribuciones diferentes de tamaño de partículas de risperidona para la misma formulación:
25-350 micrómetros: dO.l, 25 micrómetros y d0.9, 350 micrómetros (no más del 10% de partículas del fármaco con un tamaño de partículas inferior a 25 micrómetros, y no más del 10% partículas superior a 350 micrómetros).
- 25-225 micrómetros: dO.l de 25 micrómetros y d0.9 de 225 micrómetros (no más del 10% de partículas del fármaco con un tamaño de partículas inferior a 25 micrómetros, y no más del 10% de partículas superior a 225 micrómetros).
90-150 micrómetros: tamizado entre 90-150 micrómetros
45-90 micrómetros: tamizado entre 45-90 micrómetros
- triturado, <10 micrómetros: fármaco triturado a d0.9 10 micrómetros (no más del 10% partículas superior a 10 micrómetros).
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona a partir de las formulaciones correspondientes a la Composición B se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces usando una aguja 21 G seguido por la adición minuciosa de un medio de liberación precalentado. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH - 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta un máximo de 35d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo, y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV.
En la Figura 12 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo. Tal como puede observarse en la Figura 12, las pequeñas partículas del fármaco (menos de 10 micrómetros) favorecieron la difusión in vitro durante los primeros días después de la administración de la formulación implantable, mientras que el uso de una mezcla de tamaños de partículas, que comprende partículas mayores y menores, redujo la difusión inicial.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda
Las formulaciones de risperidona correspondientes a las Composiciones A y B de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d y 42d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En las Figuras 13 y 14 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona para las Composiciones A y B, respectivamente. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona
(ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en dichas Figuras, la inyección de una cantidad de formulación de las composiciones A y B correspondiente a un equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales moderados y controlados seguido por niveles plasmáticos significativos hasta al menos 21 días. Los menores tamaños de partículas producen un aumento inicial en los niveles plasmáticos y acortan la ventana terapéutica de los niveles plasmáticos. El uso de tamaños de partículas más elevados, evitando así los más pequeños, produjo una reducción espectacular del efecto inicial de liberación brusca reduciendo la difusión del fármaco, y el consiguiente retardo en la liberación del fármaco hasta que la matriz polimérica se degrada. Tal como se muestra en la Figura 14, el uso de una mezcla controlada de tamaños de partículas del fármaco indujo una liberación inicial más controlada durante la fase de difusión, seguido por un aumento en los niveles plasmáticos una vez que comienza la degradación del polímero.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en perro Beagle
Las formulaciones de risperidona de la Composición B de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en perros Beagle que pesaban 10 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 25 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de perros fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 3 Id, 35d, 38d y 42d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 15 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona.
La inyección de formulaciones de risperidona correspondientes a la Composición B de este ejemplo en una cantidad equivalente a 25 mg de risperidona en perros Beagle produjo niveles plasmáticos iniciales controlados seguidos por niveles plasmáticos significativos hasta al menos 28 días tal como puede observarse en la Figura 15. Según se observa previamente en relación con la administración intramuscular de la Composición B en conejos (Figuras 13 y 14), la administración de la misma composición en perros reveló el mismo efecto variable dependiendo del tamaño de partículas del fármaco: las partículas pequeñas (< 10 micrómetros) indujeron niveles plasmáticos iniciales más elevados y una disminución relativamente rápida en comparación con mezclas de tamaños de partículas que comprenden partículas pequeñas y grandes (25-225 micrómetros), una combinación que es capaz de reducir los niveles plasmáticos iniciales y favorece un nivel plasmático más sostenido a lo largo del tiempo.
Ejemplo 9: Estudio de la viscosidad de la solución polimérica:
Las formulaciones implantables de risperidona de este ejemplo se prepararon disolviendo completamente el polímero en DMSO o NMP como disolvente y posteriormente poniendo en suspensión el fármaco en dicha solución polimérica. Las formulaciones fueron las siguientes con el fin de conseguir soluciones poliméricas que tienen diferentes viscosidades:
RG752S, y RG753S, polímero de ácido láctico/glicólico 75:25 (Boehringer Ingelheim)
RG503 y RG504, polímero de ácido láctico/glicólico 50:50 (Boehringer Ingelheim)
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona a partir de las formulaciones se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces usando una aguja 21G seguido por la adición minuciosa de un medio de liberación precalentado. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta un máximo de 42d), se recogieron 5 ml de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo, y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV.
En la Figura 16 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde los implantes en función del tiempo. Tal como puede observarse en la Figura 16, las bajas viscosidades de la solución polimérica conducen a una difusión inicial completamente incontrolable (0,03 Pa.s) y rápida y elevada (0,18 Pa.s) de risperidona. Por otra parte, las viscosidades de la solución polimérica comprendidas en el intervalo 1,12-6,77 Pa.s produjeron difusión del fármaco in vitro bien controlada durante los primeros días después de la administración de la formulación implantable, seguido por velocidades de liberación del fármaco moderadas de hasta 35-42 días.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda
Las composiciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En las Figuras 17, 18 y 19 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en dichas Figuras, la inyección de una cantidad de formulación correspondiente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda con composiciones que tienen una baja viscosidad (0,1 Pa.s) de la solución polimérica produjo niveles plasmáticos iniciales elevados pero una rápida disminución de dichos niveles. Una viscosidad intermedia de la solución polimérica (0,43 Pa.s).provoca todavía niveles plasmáticos iniciales elevados, aunque su disminución es más moderada que a viscosidad más baja. Por el contrario, viscosidades más elevadas de las soluciones poliméricas produjeron niveles plasmáticos iniciales controlados seguidos por niveles plasmáticos significativos de hasta al menos 21 días cuando la viscosidad es mayor que 0,5 Pa.s. En términos generales, un intervalo preferido para la viscosidad de la solución polimérica está entre 0,5 y 7,0 Pa.s, y un intervalo más preferido, entre 0,7 y 2,0 Pa.s.
Ejemplo 10: Estudio de diferentes relaciones de masas entre fármaco/polímero
Se prepararon formulaciones implantables de risperidona disolviendo completamente polímero Resomer®RG503 en el disolvente y dispersando posteriormente el fármaco en las cantidades apropiadas para obtener las siguientes relaciones de masas entre fármaco/polímero, expresadas como porcentaje de peso de risperidona con respecto al peso de polímero + risperidona:
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona a partir de algunas de las formulaciones de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces usando una aguja 21G seguido por la adición minuciosa de un medio de liberación precalentado. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta un máximo de 42d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo, y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectro fotometría UV.
En la Figura 20 se muestra el perfil de risperidona liberada a partir de las formulaciones. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada a partir de la formulación en función del tiempo. El intervalo para la relación risperidona/polímero entre el 15 y el 35% presentado en este ejemplo muestra una difusión inicial in vitro de risperidona aceptable y un tiempo de liberación mayor que 28 días. Por otra parte, las relaciones del orden del 40% mostraron un control adecuado de la liberación del fármaco in vitro, probablemente debido a que la cantidad de polímero presente en la composición no fue suficiente para la captura apropiada de la risperidona en la matriz.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda
Algunas de las composiciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d y 42d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En las Figuras 21 y 22 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en la Figura citadas, la inyección de una cantidad de formulación correspondiente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo todos los casos presentados en este ejemplo para mostrar niveles plasmáticos desde el primer día hasta al menos el día 24. Sin embargo, en algunos casos, las composiciones produjeron plasma inicial moderado y bien controlado seguido por niveles sostenidos durante 24 días, sin que existiera una diferencia elevada entre esos niveles plasmáticos iniciales (primer día) y los encontrados en los días siguientes. Mientras, en otros casos, las composiciones produjeron niveles plasmáticos iniciales controladas de forma inadecuada, lo que muestra altos niveles plasmáticos durante el primer día seguido por una notable disminución durante los días siguientes hasta que los niveles plasmáticos se estabilizaron y se mantuvieron hasta que el fármaco se liberó completamente. Este hallazgo resultó altamente sorprendente, ya que lo que cabía prever es que cuanto menor fuera la relación de masas entre fármaco/polímero, mejor sería el control de la liberación inicial debido a una mayor presencia de polímero para capturar y retener el fármaco. Sin embargo, lo que han encontrado los autores de la invención es que relaciones inferiores al 25% podrían no desencadenar una liberación de risperidona apropiada y mostraron una alta difusión a partir de las composiciones durante el plazo inicial después de la administración. Por otra parte, las relaciones comprendidas en el intervalo del 25 al 35% fueron capaces de provocar niveles plasmáticos más sostenidos desde el principio con menores diferencias entre los niveles iniciales (primer día) y los siguientes (días posteriores). Finalmente, un aumento en la relación superior al 35% produjo niveles plasmáticos iniciales más elevados en comparación con los obtenidos durante los días siguientes, de manera que se considera que un valor del 35% en esta relación representa un límite para la cantidad de polímero mínima que es necesaria para proporcionar una buena captura de risperidona en la matriz de la composición. En términos generales, un intervalo preferido para la relación de masas entre risperidona/polímero está entre el 25 y el 35%. El valor más preferido está en el 33% aproximadamente.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en perro Beagle
Las formulaciones de risperidona de este ejemplo correspondientes a relaciones de masas entre fármaco/polímero del 20 y el 33,3% se inyectaron por vía intramuscular en perros Beagle que pesaban 10 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 25 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de perros fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d y 42d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 23 se muestra el perfil de la fracción áctiva de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede verse en la Figura citada, la inyección de una cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona en perros Beagle produjo niveles plasmáticos iniciales bien controlados con niveles sostenidos hasta al menos 35 días. Y tal como se ha descrito anteriormente para conejos, una relación de masas entre fármaco/polímero muy elevada, entre el 25 y el 35%, produjo un control sorprendentemente mejor de liberación del fármaco que las inferiores (por debajo del 25%), proporcionando así una difusión inicial controlada seguida por una liberación más constante, de manera que se obtienen niveles plasmáticos más equilibrados.
Ejemplo 11: Estudio de diferentes relaciones de masas entre solución polimérica/fármaco
Las formulaciones implantables de risperidona de este ejemplo se prepararon disolviendo completamente polímero Resomer®RG503 (RG503, ácido láctico/glicólico 50:50, Boehringer Ingelheim) en sulfóxido de dimetilo y dispersando posteriormente el fármaco en la solución polimérica mencionada ajustada a diferentes relaciones de masas entre solución polimérica/risperidona (p/p): 6,7, 10, 11,4, 14 y 19, expresadas como el peso porcentual de solución polimérica con respecto al fármaco.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda
La composición- de risperidona de este ejemplo se inyectó por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 2. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d y 42d. La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 24 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Según se muestra en la Figura citada, la inyección de una cantidad de formulación correspondiente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales bien controlados 4h post-administración, niveles plasmáticos que se mantuvieron hasta 28 días en todos los casos de solución polimérica/risperidona, aunque cuanto más baja era la relación entre solución polimérica/risperidona, se consiguieron niveles más constantes. Sin embargo, el valor de 19 no se considera adecuado debido a que es capaz de controlar la liberación muy inicial (y los niveles plasmáticos) aproximadamente durante las primeras 24h, pero no durante los días siguientes (desde el día 2o al 5o). Por tanto, una composición apropiada debería presentar una relación de masas entre solución polimérica/fármaco inferior a 15 y al menos hasta el último valor sometido a ensayo (4).
Ejemplo 12: Estudio de diferentes relaciones entre disolvente/fármaco.
Se prepararon formulaciones implantables de risperidona disolviendo completamente el polímero Resomer®RG503 (RG503, ácido láctico/glicólico 50:50, Boehringer Ingelheim) en sulfóxido de dimetilo y dispersando posteriormente el fármaco en la solución polimérica mencionada ajustado a diferentes relaciones entre disolvente/risperidona entre 4,7 y 11,4 (p/p), expresado como el peso porcentual de disolvente con respecto al fármaco.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda
Las composiciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 2. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d y 42d. La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 25 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Según se muestra en la figura citada, la inyección de una cantidad de formulación
correspondiente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales 4h post-administración, niveles plasmáticos que fueron sostenidos hasta 28 días en todas las relaciones entre disolvente/risperidona, aunque cuanto menor era la relación entre disolvente/risperidona más constantes fueron los niveles obtenidos. Todas las relaciones estudiadas mostraron un control adecuado de los niveles plasmáticos iniciales durante las primeras 24h, sin embargo, la relación 1 1 ,4 no se considera adecuada porque muestra una difusión/liberación del fármaco incontrolada tardía durante los días siguientes (días 2o a 5o). Por tanto se considera que una relación entre disolvente/risperidona apropiada debería ser inferior a 10 y hasta al menos el mínimo valor sometido a ensayo (4).
Ejemplo 13: Estudio de la adición de un modificador de pH.
Se prepararon las mismas formulaciones implantables de risperidona disolviendo completamente el polímero en el disolvente (DMSO) y dispersando posteriormente el fármaco en la solución polimérica mencionada con la adición opcional de un agente alcalino como hidróxido de magnesio.
RG503, polímero de ácido láctico/glicólico 50:50 (Boehringer Ingelheim)
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda
Las composiciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 2. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 31d, 35d, 38d y 42d. La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 26 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Según se muestra en la figura citada, la inyección de una cantidad de formulación correspondiente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales desde 4h post-administración hasta al menos 23 días. Sin embargo, mediante el uso de un agente alcalino dentro de la matriz polimérica, se consiguen niveles plasmáticos más sostenidos que empiezan desde 4h post-administración y una ampliación del tiempo que muestra niveles plasmáticos terapéuticos de risperidona hasta al menos 32 días.
Ejemplo 14: Estudio de reconstitución de las formulaciones.
Se prepararon formulaciones implantables de risperidona con la siguiente composición:
RG503, polímero de ácido láctico/glicólico 50:50 (Boehringer Ingelheim)
La risperidona seleccionada para las composiciones de este ejemplo mostró una distribución de tamaño de partículas normal entre 25-225 micrómetros (no más del 10% de las partículas del fármaco con un tamaño de partículas inferior a 25 micrómetros, y en no más del 10% superior a 225 micrómetros). Se aplicaron tres procedimientos diferentes para reconstituir la composición:
A) Vial. La solución polimérica se preparó pesando las cantidades apropiadas de polímero y disolvente y mezclándolas mediante agitación vorticial hasta que el polímero se hubo disuelto completamente en el disolvente. A continuación, se añadió la cantidad apropiada de risperidona a la solución polimérica y se obtuvo una suspensión homogénea mediante agitación vorticial.
B) Jeringas. La risperidona, el polímero y el disolvente se pesaron independientemente en jeringas. A continuación se preparó la solución polimérica conectando las jeringas respectivas mediante un conector fluido de manera que el disolvente se desplazó desde la jeringa que lo contenía a la jeringa que contenía el polímero y realizando después varios ciclos en sentido directo e inverso desde una jeringa a la otra presionando los émbolos respectivos. Una vez que el polímero se hubo disuelto completamente en el disolvente, se conectó la tercera jeringa que contenía la risperidona y se obtuvo a continuación una suspensión homogénea realizando varios ciclos adicionales.
C) Liofilización. El polímero y la risperidona se liofílizaron en una jeringa precargada y se colocó el disolvente en una segunda jeringa. Se conectaron las jeringas mediante un conector fluido y a continuación el disolvente se desplazó a la jeringa que contenía la mezcla liofilizada de polímero-risperidona y finalmente se repitieron varios ciclos en sentido directo e inverso hasta que se obtuvo una suspensión homogénea.
Los procedimientos de preparación B y C pueden realizarse también por conexión directa de jeringas usando jeringas lúer hembra-macho.
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona desde formulaciones correspondientes a los tres procedimientos diferentes se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces usando una aguja 21 G seguido por la adición cuidadosa de un medio de liberación precalentado. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En un tiempo programado con anterioridad (2h, Id, 3d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 3 Id y 35d), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo, y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectrofotometría UV.
En la Figura 27 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes. Los resultados se expresan como % de risperidona liberada desde la formulación en función del tiempo. Tal como puede observarse en la Figura 27, el perfil de liberación de las formulaciones implantables preparadas por los tres procedimientos diferentes fue el mismo durante las primeras 2 semanas. Sin embargo, después de 14 días el procedimiento de
preparación A (vial) produjo una velocidad de liberación ligeramente más lenta, probablemente debido a la mayor porosidad de los implantes formados por los otros 2 procedimientos debido al aire introducido en la formulación durante el procedimiento de reconstitución.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular a conejo de Nueva Zelanda
Las composiciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos fue de 2. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 21d, 24d, 28d, 3 Id, 35d, 38d y 42d. La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 28 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede verse en la Figura citada, la inyección de una cantidad de formulación correspondiente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos iniciales que comenzaban 4h post-administración hasta al menos 28 días. Los procedimientos consistentes en la reconstitución de una formulación precargada en diferentes recipientes mediante su mezclado (Procedimientos B y C) produjeron niveles plasmáticos iniciales ligeramente superiores. Esto podría deberse a la mayor porosidad, y en consecuencia la mayor difusión inicial, de las formulaciones implantables preparadas mediante estos dos procedimientos en comparación con el Procedimiento A (preparación dentro de un vial). Este hecho podría ser también el motivo de sus niveles plasmáticos más elevados durante la primera semana después de la administración.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en perro Beagle Las formulaciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron también por vía intramuscular en perros Beagle que pesaban 10 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 25 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de perros fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 3d, 5d, 7d, lOd, 14d, 17d, 2 Id, 24d, 28d, 3 Id, 35d, 38d y 42d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 29 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en la Figura citada, la inyección de una cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona en perros Beagle produjo niveles plasmáticos iniciales bien controlados con niveles sostenidos y similares hasta al menos 35 días usando diferentes procedimientos de preparación como elaboración previa de solución polimérica seguido por adición de fármaco (vial, procedimiento A) o por reconstitución directa a partir de componentes sólidos (jeringas, procedimiento B).
Ejemplo 15: Estudio del efecto de la esterilización por un procedimiento de irradiación.
En el presente ejemplo, la composición de las formulaciones implantables de risperidona fue la siguiente, manteniendo siempre las mismas cantidades de fármaco, polímero y disolvente:
Las formulaciones implantables se prepararon por reconstitución directa de 2 jeringas precargadas, una primera con una mezcla de polímero y risperidona, y una segunda con el disolvente. Las jeringas estaban conectadas.
Las jeringas que contenían mezclas de polímero más risperidona se esterilizaron por irradiación ß en el intervalo 10-25 KGy. Tal como se indica en la tabla, se sometieron a ensayo dos polímeros diferentes, siendo uno un polímero 50:50 de extremo protegido con Pm medio de 27.020 g mol, no irradiado o irradiado a 10, 15 ó 25 KGy, y el otro un polímero 50:50 de extremo protegido con Pm medio de 39.708 g/mol, no irradiado o irradiado a 25 KGy.
Las Formulaciones A y E recibieron irradiaciones de esterilización que produjeron diferentes composiciones debido a las pérdidas en el peso molecular del polímero durante el procedimiento; sin embargo, la viscosidad inherente resultante nunca fue inferior a 0,25 dl/g en ningún caso, y la viscosidad de la solución* polimérica se mantuvo entre el intervalo 0,5-7 Pa.s que según se estudió anteriormente se encontró adecuado para esta clase de formulaciones implantables de larga duración (Ejemplo 9).
Perfil de liberación in vitro:
La liberación de risperidona desde las composiciones de este ejemplo se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento: se inyectó la cantidad de formulación correspondiente a 25 mg de risperidona desde jeringas precargadas en matraces que tenían un medio de liberación precalentado usando una aguja 21G. El medio de liberación fue 250 mi de tampón de fosfato de pH = 7,4. A continuación se colocaron los matraces en un horno a 37°C y se mantuvieron en agitación horizontal a 50 rpm. En puntos temporales programados con anterioridad (2h, Id, y periódicamente hasta 28 días), se recogieron 5 mi de medio de liberación y se sustituyeron por tampón nuevo y la cantidad de risperidona presente en la muestra se determinó por espectro fotometría UV. En la Figura 30 y en la Figura 31 se muestra el perfil de risperidona liberada desde los implantes de este ejemplo. Los resultados se expresan como % de fármaco liberado desde implantes en función del tiempo.
Tal como puede observarse en la Figura 30, la liberación de l risperidona desde la misma formulación ya fuera no irradiada (composición A) o irradiada a niveles diferentes (composiciones B, C y D) en el intervalo 10-25 KGy produjo perfiles muy similares ya que las viscosidades de la solución polimérica seguían manteniéndose dentro del intervalo preferido de 0,7 a 2,0 Pa.s. La Figura 31 muestra que el otro polímero con un Pm superior (39.708 g/mol) (composición E) que presenta un perfil de liberación ligeramente más lento, una vez que es irradiado (composición F) presenta un perfil de liberación más cercano al polímero no irradiado de Pm inferior (composición A), debido a la pérdida de peso molecular durante el procedimiento de esterilización, lo que conduce a una composición con un parámetro clave de viscosidad de la solución polimérica dentro de los intervalos preferidos de 0,7-2,0 Pa.s.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en conejo de Nueva Zelanda:
Las composiciones de risperidona A, B, C, D y G de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en conejos blancos de Nueva Zelanda que pesaban 3 kg en promedio. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 15 mg de risperidona, y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda usando una jeringa con una aguja 20G. El número total de conejos por composición fue de 3. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, 4h, Id, 2d, 5d, 7d, lOd y periódicamente hasta 28 días.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 32 y en la Figura 33 se muestra el perfil de los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en estas Figuras, la inyección de una cantidad de composición equivalente a 15 mg de risperidona en conejos blancos de Nueva Zelanda produjo niveles plasmáticos muy similares tal como podría predecirse ya que el comportamiento in vitro fue muy similar después de la irradiación. La Figura 32 no reveló cambios extraordinarios en los niveles plasmáticos de la fracción activa de risperidona cuando se sometió a irradiación una formulación que comprendía un polímero de peso molecular medio 27.020 g/mol (composición A) a 10, 15 ó 25 KGy (composición B, C y D, respectivamente), dado que parámetros clave como la viscosidad de la solución polimérica se mantenían todavía dentro del intervalo preferido determinado previamente de 0,7 a 2,0 Pa.s.
Un polímero de peso molecular más alto (39.708 g/mol), con viscosidad de la solución polimérica fuera del intervalo preferible (5,97 Pa.s, composición E), una vez que es irradiado a 25 KGy (dado que los polímeros de peso molecular más elevado experimentan pérdidas proporcionalmente más altas de peso molecular durante la irradiación), condujo a un polímero con viscosidad inherente más baja y, en consecuencia, una viscosidad de la solución polimérica menor pero todavía adecuada de 1,78 Pa.s (composición F). Ese polímero de peso molecular más alto, después de irradiación a 25 KGy, resultó ser
extremadamente cercano al inferior no sometido a ninguna irradiación (composición A) tanto en peso molecular como en viscosidad de la solución polimérica, cumpliendo por tanto de esta manera el parámetro de viscosidad de la solución polimérica que conduce a sistemas implantables adecuados de larga duración en línea con la presente invención, y experimentando un comportamiento in vivo muy similar (perfil de niveles plasmáticos) tal como se observa en la Figura 33.
Ejemplo comparativo 2 (no según la invención)
Las formulaciones implantables de risperidona se prepararon según procedimientos descritos en el documento US-5.688.801.
Niveles plasmáticos in vivo después de administración intramuscular en perro Beagle
Las formulaciones de risperidona de este ejemplo se inyectaron por vía intramuscular en perros Beagle que pesaban 10 kg en promedio después de resuspensión de micropartículas en 2 mi de una solución de carboximetilcelulosa al 2,5% (en peso) en agua. La cantidad inyectada correspondía a una dosis de 25 mg de risperidona y la composición se introdujo por vía intramuscular en la pata posterior izquierda. El número total de perros fue de 6. Después de la inyección, se obtuvieron niveles plasmáticos en 0, Id, 2d, 6d, 9d, 13d, 15d, 17d, 19d, 2 Id, 23d, 26d, 29d, 33d, 35d, 42d y 56d.
La cinética de los niveles plasmáticos correspondientes a la fracción activa de risperidona se evaluó midiendo la risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona en las muestras de plasma. En la Figura 34 se muestra el perfil de la fracción activa de niveles plasmáticos de risperidona. Los resultados se expresan como la suma de las concentraciones de risperidona más 9-OH-risperidona (ng/ml) en función del tiempo, ya que la actividad terapéutica de 9-OH-risperidona es sustancialmente equivalente a la de la risperidona. Tal como puede observarse en la Figura citada, los resultados de esta prueba mostraron que la administración de risperidona en micropartículas preformadas, según procedimientos descritos en la técnica anterior, no consigue proporcionar niveles plasmáticos significativos de fracción activa de la risperidona en perros hasta la tercera semana después de la administración. Los niveles plasmáticos observados entre los 6 animales mostraron también una baja reproducibilidad, y el aumento se observó normalmente desde aproximadamente el día 21° hasta aproximadamente el día 28° después de la administración, para disminuir a continuación en una tasa similar, proporcionando con ello un pico de nivel plasmático con una extensión aproximada de 2 semanas. Estos perfiles son completamente diferentes de los perfiles observados en los ejemplos según la invención y se muestra claramente la diferencia entre los niveles plasmáticos obtenidos con la composición según la invención en comparación con los obtenidos según la técnica anterior.
A partir de los experimentos anteriores puede concluirse que la viscosidad de la solución polimérica (polímero + disolvente) muestra sorprendentemente una influencia más acusada en el control de la liberación del fármaco que otros factores diversos para los que podría considerarse plausiblemente que tienen un efecto más acusado, como la naturaleza del polímero o su concentración. Este resultado es inesperado y sorprendente a la luz de la técnica anterior.
También puede concluirse que, cuando se elimina una cierta parte del polímero para una cantidad constante de risperidona— o, en otras palabras, se incrementa la relación de masas entre fármaco/polímero— , la liberación inicial es menor y en consecuencia los perfiles de niveles plasmáticos se aplanan. Este efecto es asimismo sorprendente, ya que la presencia de una menor cantidad de polímero podría estar relacionada a priori con una menor
capacidad para retener el fármaco y proporcionar un peor control de liberación inicial.
Claims (17)
1. Una composición inyectable de liberación controlada, que comprende: un fármaco que es risperidona y/o sus metabolitos o profármacos en cualquier combinación de los mismos; - al menos un polímero biocompatible que es un copolímero basado en ácido láctico y glicólico que tiene una relación monomérica entre ácido láctico y glicólico en el intervalo de 50:50 a 75:25, y - al menos un disolvente miscible con el agua con un momento dipolar de aproximadamente 3,9-4,3 D, en la que la viscosidad de la solución que comprende el polímero y el disolvente está entre 0,5 y 3,0 Pa.s y la relación de masas entre disolvente/fármaco está entre 10 y 4, caracterizada porque la relación de masas entre fármaco/polímero está entre el 25 y el 35% expresada como el peso porcentual del fármaco con respecto al fármaco más el polímero.
2. La composición según la reivindicación 1, en la que el disolvente es dimetilsulfóxido (DMSO).
3. La composición según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la relación de masas entre fármaco/polímero es de aproximadamente el 33%.
4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relación de masas entre disolvente/fármaco está entre 5 y 4.
5. La composición según la reivindicación 4, en la que la relación de masas entre disolvente/fármaco es de aproximadamente 4,66.
6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 5, en la que la distribución del tamaño de partículas del fármaco es: en menos del 10% de las partículas inferior a 10 micrómetros; - en menos del 10% de las partículas superior a 225 micrómetros, y - un valor d0.5 en el intervalo de 60-130 micrómetros.
7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la relación de masas entre el peso de la solución que comprende el polímero y el disolvente y el fármaco está entre 15 y 5.
8. La composición según la reivindicación 7, en la que la relación de masas entre el peso de la solución que comprende el polímero y el disolvente y el fármaco está entre 12 y 5.
9. La composición según la reivindicación 8, en la que la relación de masas entre el peso de la solución que comprende el polímero y el disolvente y el fármaco está entre 7 y 6,5.
10. La composición según la reivindicación 9, en la que la relación de masas entre el peso de la solución que comprende el polímero y el disolvente y el fármaco es de aproximadamente 6,66.
11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende Mg(OH)2 en una fracción molar entre 2/3 y 2/5, expresada como la fracción molar de fármaco con respecto a Mg(OH)2.
12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es una composición estéril.
13. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento de esquizofrenia o trastornos bipolares en el cuerpo humano.
14. Un kit farmacéutico adecuado para la formación in situ de un implante biodegradable en un organismo que comprende la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el fármaco y el polímero biocompatible están contenidos en un primer recipiente, y el disolvente está contenido en un segundo recipiente separado.
15. El kit farmacéutico según la reivindicación 14, en el que al menos uno de los recipientes primero y segundo es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, desechables o no.
16. El kit farmacéutico según la reivindicación 15, en el que los recipientes primero y segundo son jeringas desechables.
17. El kit farmacéutico según la reivindicación 16, en el que las jeringas pueden conectarse a través de un dispositivo conector o una rosca directa.
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