MX2012013820A - Derivados de amido-tropano. - Google Patents
Derivados de amido-tropano.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en donde R1, R2 y R3 son independientemente uno con respecto a otro, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido por halógeno, ó S-alquilo inferior; o a sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, a una mezcla racémica, o sus correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos de la misma. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general (I), son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1), y que éstos tienen una buena selectividad a los inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2). Los compuestos pueden ser utilizados en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.
Description
DERIVADOS DE A IDO-TROPAÑO
Descripción de la Invención
La presente invención, se refiere a un compuesto de la fórmula general I
en donde,
R1, R2 y R3, son independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido por halógeno, ó S-alquilo inferior;
o a una sal de adición de ácido f rmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o sus correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos de la misma.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la fórmula I y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos .
Se ha encontrado de una forma sorprendente, el hecho de que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) , y que éstos tienen una buena selectividad a los inhibidores del
Ref.: 236564 transportador de glicina 2 (GlyT-2) .
La esquizofrenia es una devastadora y progresiva enfermedad neurológica, caracterizada por síntomas de episodios progresivos tales como delirios, alucinaciones, mediante trastornos y psicosis y síntomas negativos persistentes, tales como el efecto de abatimiento, el déficit de atención y aislamiento social, y deterioros cognitivos (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33). Durante décadas la investigación se ha centralizado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" , la cual ha conducido a intervenciones terapéuticas que involucran el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ and Aubrey KR. , Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al, 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98) . Este método farmacológico de enfocar la cuestión está dirigido de escasa forma a los síntomas cognitivos y negativos, los cuales son los mejores predictores del desenlace o desarrollo funcional (Sharma T. , Br J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51).
Un modelo complementario de la esquizofrenia es el que se propuso a mediados de los años 1960, basado en la acción psicotomimética, provocada por el sistema de glutamato, mediante compuestos tales como la fenciclidina (PCP) , y agentes relacionados (cetamina) , los cuales son antagonistas no competitivos de receptores NMDA. De una forma interesante, en voluntarios sanos, la acción psicotomimética inducida por PCP, incorpora síntomas positivos y negativos, así como disfunción cognitiva, pareciéndose así de una forma muy parecida a la esquizofrenia en pacientes. (Javitt DC et al., 1999, Biol . Psychiatry, 45: 668-679 y referencias aquí citadas) . Adicionalmente, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1, exhiben anormalidades similares a aquéllas observadas en modelos farmacéuticamente inducidos de la esquizofrenia, que soportan un modelo en el cual la actividad reducida del receptor NMDA, tiene como resultado un comportamiento similar al de la esquizofrenia (Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236) .
La neurotransmisión del glutamato de una forma particular la actividad del receptor NMDA, juega un rol interpretativo crítico en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, tal como los receptores NMDA, parece servir como un interruptor graduado para conseguir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NYi Bliss TV y Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39) . Ratones transgénicos que sobrexpresaban la subunidad de NMDA NR2B, exhibían una plasticidad sináptica aumentada y una superior capacidad en el aprendizaje y la memoria (Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69).
De este modo, si se encuentra implicado un déficit de glutamato en la patofisiología de la esquizofrenia, la transmisión aumentada de glutamato, de una forma particular, vía la activación del receptor de NMDA, predecirá ambos tipos de efectos mej oradores antipsicóticos y cognitivos.
El aminoácido glicina, según se conoce, tiene por lo menos dos importantes funciones en el SNC. Este actúa como un aminoácido inhibitorio, enlazando a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, y éste influencia, también, la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial con el glutamato para la función del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) . Mientras que el glutamato se libera de una forma dependiente de la actividad, de los terminales sinápticos, la glicina, se encuentra aparentemente presente en un nivel más constante y parece modular/controlar el receptor para su respuesta al glutamato.
Una de las formas más efectivas de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor es la consistente en influenciar la re-absorción en las sinapsas. Los transportadores neurotransmisores , retirando los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su tiempo de vida extracelular y mediante ello modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov RR et al, 2002, Trends en Pharm'. Sci., 23 (8): 367-373).
Los transportadores de glicina, los cuales forman parte de la familia del sodio y del cloruro de los transportadores neurotransmisores , juegan un rol interpretativo importante en la terminación de la acciones glicinérgicas post-sinápticas y el mantenimiento de la baja concentración de glicina extracelular, mediante la re-absorción de glicina hacia el interior de las terminales nerviosas presinápticas y alrededor de procesos gliales finos.
Se han clonado dos distintos transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamíferos, los cuales dan lugar a dos transportadores con -50% de homología de la secuencia de aminoácidos. El Gly-Tl presenta cuatro isoformas que surgen de un corte y empalme alternativo y el uso alternativo de promotores (la, Ib, le y Id) . Solamente se han encontrado dos de estas isoformas en el cerebro de los roedores (GlyT-la y GlyT-lb) . El GlyT-2 presenta también cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b), en el cerebro de los roedores. Se conoce que el GlyT-l se encuentra localizado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico al CNS. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y éste se encuentra no únicamente en áreas que corresponden a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también fuera de estas áreas, en donde se ha postulado que se encuentran involucradas en la modulación de la función del receptor NMDA. (López-Corcuera B et aL, 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20). Así, de este modo, una estrategia para mejorar la actividad del receptor NMDA, es la de elevar la concentración de glicina en el micro-entorno medioambiental de los receptores NMDA sinápticos, mediante la inhibición del transportador GlyT-1 (Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 95:15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol. , 89 (2): 691-703).
Los inhibidores del transportador de glicina, son apropiados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . La mayoría de estados de enfermedades implicadas, son la psicosis, la esquizofrenia (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opino Ther. Patents, 11 (4): 563-572), los trastornos psicóticos del humor, tales como el trastorno depresivo mayor grave, los trastornos del humor asociados con los trastornos psicóticos, tales como la manía aguda o la depresión asociada con trastornos bipolares y trastornos del humor asociados con la esquizofrenia, (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol . , 67: 173 -202), trastornos autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535), trastornos cognitivos tales como las demencias, incluyendo la demencia relacionada con la edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo al humano, los trastornos del déficit de atención y el dolor (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opino Ther. Patents, 11 (4) : 563-572) .
Así, de este modo, el incremento de la activación de los receptores NMDA vía la inhibición de GlyT-1 puede conducir a agentes que tratan la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otros trastornos, en los cuales se encuentran dañados los procesos cognitivos, tales como los trastornos del déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
Los objetos de la presente invención, son los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los receptores NMDA, vía la inhibición del GlyT-1, su fabricación, los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de la fórmula I, en el control o la prevención de enfermedades tales como la psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia, y otras enfermedades en las cuales los procesos cognitivos se encuentran dañados, tales como los trastornos del déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
Un objeto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento o la profilaxis de la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer, cuyo método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, a un mamífero que lo necesite.
Las indicaciones preferidas, utilizando los compuestos de la presente invención, son la esquizofrenia, el deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.
Adicionalmente, la invención incluye todas las mezclas racémicas, la totalidad de sus correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos.
Tal y como se utiliza aquí el término "alquilo inferior", significa un grupo de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, tert-butilo, y similares. Los grupos alquilo preferidos, son grupos con 1 - 4 átomos de carbono.
Como se utiliza aquí el término "alcoxi inferior", significa un grupo alquilo inferior, tal y como éste se ha definido anteriormente, arriba, el cual se encuentra unido a un átomo de O.
El término "cicloalquilo" , significa un anillo saturado o parcialmente saturado, que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo ó cicloheptenilo . El anillo cicloalquilo preferido, es el ciclopropilo.
El término "halógeno", significa cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" , significa un grupo alquilo inferior, tal y como se ha definido anteriormente, arriba, en donde, por lo menos un átomo de hidrógeno, se encuentra sustituido por un átomo de halógeno, como por ejemplo, los siguientes grupos: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3 , CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 ó CH (CH2F) CH2F. El grupo "alquilo inferior sustituido por halógeno" preferido, es el grupo CF3.
El término "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables", abarca sales con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en R1 es alcoxi inferior, R2 es alquilo inferior sustituido por halógeno y R3 es S-alquilo inferior, como por ejemplo los siguientes compuestos:
2-metoxi-N- ( (1RS, 2RS, 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo- [3.2.1) oct-2-il) -6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzamida
2-metoxi-N- ( (1S, 2S, 5R) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo- [3.2.1] oct-2-il) -6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzamida ó
2-metoxi-N- ( (IR, 2R, 5S) -8-metil-2-fenil- 8 -aza-biciclo- [3.2.1] oct-2-il) -6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzamida.
Una modalidad adicional de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es cicloalquilo, R2 es alquilo inferior sustituido por halógeno y, R3 es hidrógeno, como por ejemplo, el compuesto
2-ciclopropil-N- ( (1RS, 2RS, 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo- [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida.
Una modalidad de la invención, son también compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo inferior, R2 es alquilo inferior sustituido por halógeno y, R3 es drógeno, como por ej emplo
2-etil-N- ( (1S, 2S, 5R) ó (IR, 2R, 5S) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida ó 2-etil-N- ( (IR, 2R, 5S) ó (1S, 2S, 5R) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2 -il) -4-trifluorometil-benzamida.
Una modalidad adicional de la invención, son también compuestos de la fórmula I, en donde R1, es alcoxi inferior, R2 es alquilo inferior sustituido por halógeno y, R3 es alquilo inferior, como por ejemplo los compuestos
2-metoxi-6-metil-N- (1RS, 2RS, SSR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida
2-metoxi-6-metil-N- (1S, 2S, 5R) ó (IR, 2R, SS) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida
2-metoxi-6-metil-N- ( (IR, 2R, SS) ó (1S, 2S, SR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida
2-etil-6-metoxi-N- ( (IRS, 2RS, 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida
Una modalidad adicional de la invención son también compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alcoxi inferior, R2 es alquilo sustituido por halógeno y, R3 es cicloalquilo, como por ejemplo los compuestos
2-ciclopropil-6-metoxi-N- ( (IRS, 2RS, SSR) - 8 -metil-2 - fenil-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida
2-ciclopropil-6-metoxi-N- ( (1S, 2S, 5R) ó (IR, 2R,SS) -8-metil-2 -fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4 -trifluorometil-benzamida ó
2-ciclopropil-6-metoxi-N- ( (IR, 2R, 5S) ó (1S, 2S,SR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida .
Los presentes compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse por métodos que son conocidos en el arte previo, por ejemplo, por los proc esos descritos abajo, el proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la
III
en la presencia de un agente activante, tal como HATU, (hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio) ó cloruro de tionilo,
para la obtención de un compuesto de la fórmula
en donde los sustituyentes son tal y como se han definido anteriormente .
Los compuestos de la fórmula I, pueden prepararse de acuerdo con una variante del proceso tal y como se describe abajo, y con el siguiente esquema de reacción 1. El material de partida, se encuentra comercialmente disponible en el mercado, o puede prepararse de acuerdo con métodos que son conocidos .
Esquema de reacción
Los compuestos de la fórmula general I, pueden prepararse reaccionando el derivado de amino-propano de la fórmula II, en la presencia de un agente activante, tal como
HATU, (hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -1 , l , 3 , 3 -tetrametiluronio) ó cloruro de tionilo. Los derivados de amino-tropano de la fórmula II pueden prepararse reaccionando la tropinona IV con un reactivo órgano-metálico, como un reactivo de Grinard para proporcionar el alcohol V seguido por el tratamiento con acetonitrilo en la presencia de una ácido como el ácido sulfúrico para proporcionar el derivado de acetamida de la fórmula VI el cual se transforma en II, en la presencia de un ácido tal como HCl.
Las mezclas racémicas del compuesto quiral I pueden prepararse utilizando HPLC quiral.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de la fórmula I, pueden convertirse en las correspondientes bases libres mediante el tratamiento con por lo menos un equivalente estequiométrico de una base apropiada tal como hidróxido de potasio o de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco, y similares.
Parte experimental :
Abreviaciones
HATU Hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) - 1,1,3,3-tetrametiluronio
DMF Dimeti1formamida
DMSO Dimetilsulfóxido
THF Tetrahidrofurano
TMEDA Tetrametiletilendiamina
Preparación de los intermediar
Ejemplo A.l
Preparación de (1RS, 2RS, SSR) -8-Metil-2-fenil-8-aza- biciclo [3.2.11 oct-2 -ilamina
paso 1: 8- etil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] octan-2
A una solución 1M de 5.4 mi (5.39 mmoles) de bromuro de fenil-magnesio bajo atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0°C, se agregó gota a gota, una solución de 500 mg de 8 -metil - 8 - aza-biciclo [3.2.1] octan- 2 -ona (CAS 78477-91-5) en 5 mi de tetrahidrofurano, a través de tamiz molecular. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante un transcurso de tiempo de 5 horas. La mezcla de reacción se interrumpió extinguiéndola mediante el enfriamiento con un baño de hielo con una solución de cloruro de amonio al 20%. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) sobre sílice (20 g) eluyendo con un gradiente formado a partir de n-heptano y acetato de etilo (0 a 100%) para proporcionar 508 mg (65.1%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo claro. MS(m/e): 218.4 (M+H+) .
b) paso 2: N- ( (1RS, 2RS , 5S ) - 8 -Metil - 2 - fenil - 8 -aza-biciclo[3.2.1]oct-2-il) -acetamida
A una suspensión de 210 mg (0.966 mmoles) 8-metil-2-fenil- 8 -aza-biciclo [3.2.1] octan-2-ol en 1.6 mi de acetonitrilo bajo atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0°C, se agregaron gota a gota 560 ul (10.43 mmoles) ácido sulfúrico (98 %) en un transcurso de tiempo de 10 minutos. La solución incolora se agitó a temperatura ambiente durante un transcurso de tiempo de 48 horas. La solución se vertió sobre hielo. La mezcla se basificó con NaOH 5N y se extrajo 3 veces con diclorometano . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron bajo la acción del vacío. El aceite crudo incoloro (209 mg) se purificó con cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) sobre sílice (20 g) eluyendo con un gradiente formado a partir de n-heptano y acetato de etilo (0 a 100 %) para proporcionar 180 mg (rendimiento productivo: 72.1 %) del compuesto del título, como un aceite incoloro. MS (m/e) : 259.2 (M+H+) .
c) paso 2: ( 1RS , 2RS , SSR) - 8 -Metil-2 - fenil -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-ilamina
Se procedió a calentar una solución de 90 mg (0.348 mmoles) de N- ( ( 1RS , 2RS , 5SR) - 8 -metil - 2 -fenil - 8 -aza-biciclo- [3.2.1] oct-2-il) -acetamida en 1.8 mi de HC1 5N, en un baño de aceite a 105 °C, durante un transcurso de tiempo de 27 horas. La solución se enfrió en una baño de aceite, y se basificó con una solución de NaOH 5N. La capa acuosa se extrajo 3 veces _ con diclorometano . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y se concentraron bajo la acción del vacío para proporcionar 71 mg (rendimiento productivo: 94.2 %) del compuesto del título, como un sólido blanquecino MS(m/e) : 217.4 (M+H+) .
Ejemplo B.l
Preparación del cloruro de 2-metoxi-6-metilsulfanil-4- trifluorometil-benzoilo
Se procedió a calentar una mezcla de 51 mg (0.191 mmoles) de ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzoico (CAS 1208984-79-5) y 140 ul (1.91mmoles) de cloruro de tionilo en tolueno (0.5 mi ) en un baño de aceite a una temperatura de 80 °C durante un transcurso de tiempo de 4 horas. El disolvente se eliminó mediante la acción de vacio para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo B.2
Preparación de ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico
a) Paso 1: Ester metílico del ácido 2-bromo-4-trifluorometil-benzoico
una solución de 2 g (7.434 mmoles) de ácido 2 -bromo-4 trifluorometil-benzoico (CAS: 328-89-2) en 20 mi de DMF, bajo atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiente se le agregaron 1.13 g (8.177 mmoles) de carbonato de potasio y 557 ul (8.921 mmoles) de yoduro de metilo. La mezcla se agitó durante el transcurso de toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vertió en agua (300 mi) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mi) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo la acción del vacío. El aceite crudo se purificó sobre gel de sílice (Eluyente: Heptano/acetato de etilo 0 a 10 %) , para proporcionar 1.75 g (83 %) del compuesto del titulo, como un aceite de color naranj a .
b) paso 2: áster metílico del ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico
A una solución de 400 mg (1.413 mmoles) de áster metílico del ácido 2-bromo-4 -trifluorometil-benzoico, 146 mg (1.696 mmoles) de ácido ciclopropilborónico, 1.21 g (4.946 mmoles) de tri-fosfato de potasio monohidratado, 40.9 mg (0.141 mmoles) de triciclohexilfosfina en 6 mi de tolueno y 0.3 mi de agua bajo atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiente, se le agregaron 15.9 mg (0.0707 mmoles) de acetato de paladio. La mezcla se agitó en un baño de aceite a una temperatura de 100°C durante un transcurso de tiempo de 4 horas y durante el transcurso de toda la noche a la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.- La fase orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo la acción del vacío. El compuesto crudo se purificó sobre gel de sílice (Eluyente: Heptano/acetato de etilo 0 a 10 %) , para proporcionar 0.24 g (71 %) del compuesto del título, como un aceite de color amarillo.
c) paso 3: ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico
A una suspensión de 485 mg (1.986 mmoles) de éster metílico del ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzoico en 8 mi de etanol a la temperatura ambiente, se le agregaron 1.99 mi (3.972 mmoles) de NaOH 2N. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 80°C durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y el etanol se evaporó. El residuo se diluyó con agua, se acidificó con HC1 2N a un valor pH 2, se agregó diclororaetano . La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo la acción del vacío. El producto crudo, se purificó sobre gel de sílice (Eluyente: Heptano/acetato de etilo 0 a 100 %) , para proporcionar 0.197 g (27 %) del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. MS(m/e) : 229.0 (M-H)
Ejemplo B.3
Preparación, del ácido 2-metoxi-6-metil-4-trifluoro-5-metil-l- benzoico
cido 2, 6-dimetoxi-4-trifluorometil-benzoico
A una solución de hidróxido de sodio (5.66 g, 141.4 mmoles) en 33 mi de agua y 33 mi de etanol a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se agregó 2 , 6-dimetoxi-4-trifluorometil-benzonitrilo (CAS: 51271-36-4) (3.27 g, 14.14 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 90 °C durante un transcurso de tiempo de 37 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 130 mi de agua. El producto se recolectó mediante filtración y se sometió a secado para proporcionar 3.05 g de un sólido blanquecino. A una solución de ácido nitrosilsulfúrico (15.6 g, 110.2 mmoles) en 9.5 mi de agua a una temperatura de 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se le agregó gota a gota una suspensión del material previamente obtenido en 19 mi de diclorometano . La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante un transcurso de tiempo de 4.5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se secaron para proporcionar 1.51 g de producto. La fase acuosa se filtró y el sólido de color blanco se secó para proporcionar 1.36 g de producto. Ambos lotes se mezclaron para proporcionar 2.87 g (93.7 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco. MS(m/e): 249.1 (M-H) .
Paso 2. Cloruro de 2 , 6-dimetoxi-4-trifluorometil- benzoilo
A una suspensión de 14.47 g (57.84 mmoles) de ácido 2,6- dimetoxi-4-trifluorometil-benzoico en 160 mi de tolueno que contenía cuatro gotas de DMF bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le agregaron 42 mi (578.4 mmoles) de cloruro de tionilo. La mezcla se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 85°C durante un transcurso de tiempo de 3 horas. El disolvente se eliminó mediante la acción de vacío para proporcionar 15.37 g (rendimiento productivo: 98.9 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Paso 3. N- ( 2 -Hidroxi-1 , 1-dimetil-etil) -2 , 6 -dimetoxi-4 -trifluorometil-benzamida
A una solución de 3.7 mi (37.22 mmoles) de 2-amino-2-metil-l-propanol en 42 mi de diclorometano bajo atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0°C, se le agregó mediante procedimiento de goteo una solución de 5 g (18.61 mmoles) de cloruro de 2 , 6-dimetoxi-4- rifluorometil-benzoilo en 12 mi de diclorometano. La temperatura aumentó a un nivel de 7°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un transcurso de tiempo de 4 horas. La mezcla se vertió sobre 75 mi agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo la acción del vacío para proporcionar 5.66 g
(rendimiento productivo: 94.6 %) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. MS (m/e) : 322.2 (M+H+) .
Paso 4. 2- (2 , 6-Dimetoxi-4-trifluorometil-fenil) -4 , 4-dimetil- , 5-dihidro-oxazol
Se procedió a enfriar una solución de 5.66 g (17.62 mmoles) de N- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -2, 6-dimetoxi-4-tri->fluorometil-benzamida en 60 mi de diclorometano, a una temperatura de 10°C. Se le agregaron gota a gota 3.8 mi (52.85 mmoles) de cloruro de tionilo. La temperatura aumentó a un nivel de 15 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La solución se agregó gota a gota a 130 mi de una solución 2M de carbonato de sodio. La emulsión se diluyó con agua y se filtró para retirar el sólido de color blanco. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y se concentraron bajo la acción del vacío. El sólido crudo de color amarillo claro (5.27 g) se purificó mediante cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) sobre sílice (70 g) eluyendo con un gradiente formado a partir de n-heptano y acetato de etilo (0 a 50%) para proporcionar 4.8 g (rendimiento productivo: 89.8 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco. MS(m/e): 304.2 (M+H+) .
Paso 5. 2- (2-metoxi-6-metil-4-trifluorometil-fenil) -4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-ozaxol
A una solución a 0°C de 1.5 g (4.946 mmoles) de 2- (2,6-dimetoxi-4-trifluorometil-fenil) -4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidro-ozaxol en 9 mi de tetrahidrofurano, sobre tamiz molecular, se le agregaron gota a gota 9.89 mi (29.68 mmoles) de una solución 3M de bromuro de metil-magnesio en éter dietílico manteniendo el nivel de temperatura a un valor inferior a 5°C. La mezcla se dejó que se calentara a temperatura ambiente y a continuación se calentó en baño de aceite a una temperatura de 70°C durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y ésta se interrumpió extinguiéndola con 60 mi de una solución de amoniaco saturada. Se procedió a agregar acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo la acción de vacío. El aceite crudo de color naranja (1.38 g) se purificó mediante cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) sobre sílice eluyendo con un gradiente formado a partir de n-heptano y acetato de etilo (0 a 35 %) para proporcionar 419 mg (rendimiento productivo: 31.2 %) de 2- (2, 6-dimetil-4 -trifluorometil-fenil) -4,4-dimetil-4 , 5-dihidro-ozaxol , como un sólido de color blanco. MS(m/e): 272.2 (M+H+) y 532 mg (rendimiento productivo: 37.4 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS(m/e): 288.1 (M+H+) .
Paso 6. Ester 2-metil-2-nitro-propílico del ácido 2-metoxi-6-metil-4-trifluorometil-benzoico
A una solución de 330 mg (1.149 mmoles) de 2- (2-metoxi-6-)metil-4-trifluorometil-fenil) -4,4-dimeti1-4 , 5-dihidro-ozaxol en 14 mi de acetonitrilo, se le agregaron 11.5 mi (0.0046 mmoles) de una solución acuosa 0.4 mM de Na2 -EDTA a temperatura ambiente . Se procedió a agregar mediante porciones 1.05 mi (11.49 mmoles) de 1 , 1, 1-trifluoroacetona de una sola vez con una jeringa pre-enfriada. Se agregó mediante porciones una mezcla de 2.9 g (34.47 mmoles) de NaHCX¾ y 7.06 g (11.49 mmoles) de ozono en un transcurso de tiempo de 15 minutos. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 30 rninutos. La mezcla de reacción se diluyó con 70 mi de agua. La capa acuosa, se extrajo 3 veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo la acción de vacío para proporcionar 388 mg (rendimiento productivo: 101 %) del compuesto del título como un aceite incoloro .
Paso 7. Ácido 2-metoxi-6-metil-4-trifluorometil-1-benzoico
A una solución de 385 mg (1.148 mmoles) de éster 2-metil-2-nitro-propílico del ácido 2 -metoxi- 6 -metil -4 -trifluoro-metil-benzoico en 3.8 mi de dioxano se le agregaron 2.3 mi (11.48 mmoles) de una solución acuosa 5M de NaOH . La mezcla se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 100 °C durante un transcurso de tiempo de 24 horas. El dioxano se eliminó bajo acción de vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con HC1 5N y se extrajo 3 veces con diclorometano. Los extractos combinados de diclorometano se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo la acción del vacío para proporcionar 243 mg (rendimiento productivo: 90.4 %) del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. MS(m/e): 232.9 (M-H) .
Ejemplo B.4
Preparación del ácido 2-ciclopropil-6-metoxi-4-
trifluorometi1-benzoico
El compuesto del título un sólido de color blanquecino, MS : m/e = 258.9 (M-H) , se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario B3 a partir del 2 - (2 , 6-dimetoxi-4 -trifluorometil-fenil) -4 , -dimetil-4 , 5 - dihidro-ozaxol utilizando bromuro de ciclopropil-magnesio como reactivo de Grignard
Ejemplo B.5
Preparación del ácido 2-etil-6-metoxi-4-trifluoro-metil- benzoico
El compuesto del título, un sólido de color amarillo claro, MS : m/e = 247.0 (M-H), se preparó en concordancia con
20 el procedimiento descrito para el intermediario B3 , a partir del 2- (2 , 6-dimetoxi-4-trifluorometil-fenil) -4 , 4- dimetil-4 , 5 -dihidro-ozaxol , utilizando bromuro de etil- magnesio, como reactivo de Grignard.
Descripción de los ejemplos activos:
Ejemplo 1
2- etoxi-N- ( (1RS, 2 S, 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza- biciclo [3.2.1] oct-2-il) -6-metilsulfanil-4-trifluorometil-
A una solución de (1RS,2RS, 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza- biciclo [3.2.1] oct-2-ilamina (intermediario Al) (670 mg, 3.1 mmoles) en diclorometano (10 mi) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le agregó N, -diisopropiletilamina (1.23 g, 1.61 mi, 9.29 mmoles), seguido de la adición gota a gota de una solución de cloruro de 2-metoxi-6- (metiltio) -4- (trifluorometil) -benzoilo (intermediario Bl) (970 mg, 3.41 mmoles) en diclorometano (7 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La solución se lavó una vez con una solución 2M de carbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo la acción del vacío. El aceite crudo de color amarillo (2.04 g) , el cual cristalizó en el frigorífico, se suspendió en éter dietílico. El precipitado de color blanco se filtró y se lavó con éter dietílico para proporcionar 1.16 g (rendimiento productivo: 80.6 %) del compuesto del título, como un sólido de color blanco. MS(m/e) : 465.2 (M+H+) .
Los ejemplos 2 y 3 se prepararon mediante la separación del material racémico correspondiente mediante HPLC quiral.
Condiciones analíticas de separación: eluyente: 15 opropanol/Heptano
Ejemplo 4
2-Ciclopropil-N- ( (1RS, 2RS, 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza- biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida
A una solución de 23.4 mg (0.102 mmoles) de ácido 2-ciclopropil-4-trifluorometil -benzoico (intermediario 82), 53.1 mg (0.139 mmoles) de HATU y 64 ul (0.370 mmoles) de N-etildiisopropilamina en 0.8 mi de N, N-dimetilformamida se le agregó una solución de 20 mg (0.0925 mmoles) de (1RS, 2RS , 5SR) - 8 -me i1- 2 - feni1 - 8 -aza-biciclo [3.2.1]oct-2-ilamina (intermediario Al) en 0.2 mi de N,N-dimetilformamida . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el transcurso de toda la noche. El disolvente se eliminó mediante la acción del vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó una vez con agua y dos veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron bajo la acción del vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) sobre sílice (5 g) eluyendo con un gradiente formado a partir de n-heptano y acetato de etilo (0 a 50%) para proporcionar 10 mg (rendimiento productivo: 25.2 %) del compuesto del título, como un aceite viscoso incoloro. MS(m/e) : 429.2 (M+H+)
Los ejemplos 5 y 6 se prepararon mediante la separación del correspondiente material racémico: 2-etil-N- ( (1RS~ 2RS , 5SR) - 8 -meti1 - 2 - fenil - 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida mediante HPLC quiral de la forma que se ha indicado anteriormente. 2-Etil-N-( (1RS , 2RS , 5SR) - 8 -metil - 2 - fenil - 8 -aza-biciclo [3.2.1]oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida una goma de color amarillo, MS (m/e) : 417.3 (M+H+) , se preparó en concordancia con el procedimiento descrito para el ejemplo 4 a partir de ( 1RS , 2RS , 5SR) - 8 -metil - 2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct- 2 - il -amina (intermediario Al) y ácido 2-etil-4-trifluorometil -benzoico (CAS: 854531-63-8) .
Condiciones analíticas de separación, eluyente: 15 opropanol/Heptano
Ejemplo 7
2-Metoxi-6-metil-N- ( (1RS, 2RS, SSR) -8-metil-2-fenil-8-aza- biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida
El compuesto del título, una espuma de color blanquecino, MS(m/e) : 433.4 (M+H+) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 4 a partir de (1RS, 2RS, 5SR) - 8 -met il - 2 - f eni 1 - 8 - aza-biciclo-[3.2.1] oct-2-ilamina (intermediario Al) y el ácido 2-metoxi -6-metil-4- trif luorometil- 1 -benzoico ( intermediario B3) .
Los ejemplos 8 y 9 se prepararon mediante la separación del correspondiente ácido racémico, mediante HPLC quiral :
*: Condiciones analíticas de separación, eluyente: 15 % Isopropanol/Heptano
Ejemplo 10
2-Ciclopropil-6-metoxi-N- ( (1RS,2RS, 5SR) -8-metil-2-fenil-8- aza-biciclo [3.2.1]oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida
El compuesto del título, una espuma de color blanquecino, MS (m/e) : 459.3 (M+H+) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 4 a partir de (1RS, 2RS, 5SR) - 8-metil- 2-fenil-8-aza-bicicio- [3.2.1] oct-2-ilamina (intermediario Al) y ácido 2-ciclopropil-6-metoxi-4-trifluorometil-benzoico (intermediario B4) .
Los ejemplos 11 y 12 se prepararon mediante la separación del correspondiente ácido racemico, mediante HPLC quiral :
Condiciones analíticas de separación, eluyente
sopropanol/Hep ano
Ejemplo 13
2-Etil-6-metoxi-N- ( (1RS, 2RS, 5SR) -8-metil-2-fenil-8-az
biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida
El compuesto del título, una goma de color amarillo claro, MS(m/e): 447.3 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 4 a partir de (1RS, 2RS, 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-ilamina (intermediario Al) y el ácido 2-etil-6-metoxi-4-trifluorometil-benzoico (intermediario B5) .
Los compuestos de la fórmula I, y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen valiosas propiedades farmacológicas. De una forma específica, se ha encontrado el hecho de que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) .
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo que se proporciona abajo a continuación.
Soluciones y materiales
Medio DMEM completo: Mezcla de nutrientes F-12 (Gibco Life-technologies) , suero bovino fetal (FBS, por sus siglas en inglés) 5 %, (Gibco life technologies) , Penicilina/Estreptomicina 1% (Gibco life technologies) , Higromicina 0.6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamina 1 mM (Gibco life technologies)
Solución amortiguadora de absorción (UB, por sus siglas en inglés) : 150 mM NaCl, 10 mM Hepes-Tris, pH 7.4, 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgS04, 10 mM) (+) D-glucosa.
Células Flp-in™-CHO (Invitrogen Cat n° R758-07) , transfectadas de una forma estable con GlyTlb cDNA.
Ensayo de inhibición de absorción de glicina (mGlyT-lb) En el día 1 se procedió a colocar en placas de cultivo de 96 pozos, células de mamíferos (Flp- in™-CHO) , transfectadas con mGlyT-lb cADN, a una densidad de 40,000 células/pozo en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se procedió a aspirar el medio y las células se lavaron dos veces con solución amortiguadora de absorción (UB) . Las células se incubaron después durante un transcurso de tiempo de 20 minutos a una temperatura de 22°C con ya sea (i) sin competidor potencial, (ii) glicina no radioactiva 10 mM, (iii) una concentración de un inhibidor potencial. Se utilizó una gama de concentraciones del inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor, dando como resultado un porcentaje del 50% del efecto (por ejemplo, IC50, la concentración del competidor que inhibía la absorción de glicina de un 50%) . Se procedió entonces a agregar inmediatamente una solución que contenía [3H] -glicina 60 nM (11-16 Ci/mmoles) y 25 mM de glicina no radioactiva. Las placas se incubaron con una cuidadosa agitación y la reacción se para mediante aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Las células se lisaron con líquido de centelleo, se agitaron durante un transcurso de tiempo de 3 horas y se procedió al recuento de la radioactividad en las células, utilizando un contador de centelleo .
Los compuestos descritos en los ejemplos xxxx, tienen unos datos del valor de IC50 < 0.1 µ?. Los datos preferidos del valor de IC50, para los compuestos xxxx, se proporcionan en la tabla 1.
Tabla 1
Los compuestos de la fórmula I, y las sale farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmul I pueden utilizarse como medicamentos, como por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente como por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, no obstante, puede también efectuarse rectalmente, como por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I, pueden procesarse con portadores o soportes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Puede utilizase lactosa, almidón de maíz o derivados de éste, talco, ácidos esteáricos o sus sales, y por el estilo, por ejemplo, como tales portadores o soportes, para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores o soportes apropiados, para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-líquidos y líquidos y similares. En dependencia de la naturaleza de la substancia activa, usualmente, no obstante, no se requieren portadores o soportes, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores o soportes apropiados, para la producción de soluciones y jarabes, son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los portadores apropiados para los supositorios son por ejemplo aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas, pueden también contener adicionalmente conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes (condimentos), sales para variar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras, agentes enmascarantes o antioxidantes. Estas pueden también contener, todavía, otras substancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I, ó una sal de éstos, farmaceúticamente aceptable, y un portador o soporte terapéuticamente inerte son también un objeto de la presente invención tal y como también lo es un procedimiento para su producción, el cual comprende poner en contacto uno o más compuestos de la fórmula I y / o sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables y en caso deseado, una o más substancias terapéuticamente valiosas adicionales en una administración galénica, conjuntamente con uno o más portadores o soportes inertes terapéuticamente aceptables .
Las indicaciones mayormente preferidas de acuerdo con la presente invención son aquéllas las cuales incluyen trastornos del sistema nervioso central, como por ejemplo el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, el deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y por supuesto ésta debe ajustarse a los requerimientos individuales de cada caso particular. En el caso de administración oral la dosificación para los adultos puede variar dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la correspondiente cantidad de una sal de éste farmacéuticamente aceptable. La dosificación diaria puede administrarse como una dosis individual o en dosis divididas y adicionalmente el límite superior puede también excederse cuando se considere que sea indicado.
Formulación de tabletas (granulación en húmedo) Producto Ingredientes mg/tableta
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Compuesto de fórmula 5 25 100 500
I
2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Celulosa 30 30 30 150
microcristalina
5. Estearato de 1 1 1 1
magnesio
Total 167 167 167 831 Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los productos 1, 2, 3 y 4, y granular con agua purificada.
2. Secar los granulos a una temperatura de 50°C. 3. Pasar los granulos a través de un equipo de molido apropiado.
4. Agregar el punto 5 y mezclar durante un transcurso de tiempo de tres minutos; comprimir en una prensa apropiada.
Formulación de cápsulas
Producto Ingredientes mg/cápsula
5 mg 25 mg 100 mg 500 m
1. Compuesto de fórmula 5 25 100 500
I
2. Lactosa anhidra 159 123 148
3. Almidón de maíz 25 35 40 70
4. Talco 10 15 10 25
5. Estearato de magnesio 1 2 2 5
Total 200 200 300 600 Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los productos 1, 2 y 3, en un mezclador apropiado, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos.
2. Agregar los productos 4 y 5, y mezclar durante un transcurso de tiempo de 3 minutos.
3. Llenar en una cápsula apropiada.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula general I caracterizado porque, 1, R2 y R3 son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido por halógeno, ó S-alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus correspondientes enantiómeros y / o isómeros ópticos de la misma.
2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alcoxi inferior, R2 es alquilo inferior sustituido por halógeno y R3 es S-alquilo inferior.
3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es 2-metoxi-N- ( (1RS, 2RS , 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo-[3.2.1] oct-2-il) -6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzamida 2-metoxi-N- ( (1S, 2S, 5R) -8-metil-2-fenil- 8 -aza-biciclo- [3.2.1] oct-2-il) -6-metilsulfanil-4-trifluorometil-benzamida ó 2-metoxi-N- ( (1R,2R,5S) -8-metil-2-fenil- 8 -aza-biciclo- [3.2.1]oct-2-il) -6-metilsulfanil-4 -trifluorometil-benzamida.
4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es cicloalquilo, R2 es alquilo inferior sustituido por halógeno y R3 es hidrógeno .
5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto es 2-ciclopropil-N- ( (IRS, 2RS, 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo- [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida.
6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo inferior, R2 es alquilo inferior sustituido por halógeno y R3 es hidrógeno.
7. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto es 2-etil-N- ( (1S, 2S,5R) ó (IR, 2R, 5S) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida ó 2-etil-N- ((1R,2R,5S) ó (1S, 2S, 5R) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) - -trifluorometil-benzamid .
8. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alcoxi inferior, R2 es alquilo sustituido por halógeno y R3 es alquilo inferior.
9. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto, es 2-metoxi-6-metil-N- ( (IRS, 2RS , 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida 2-metoxi-6-metil-N- ( (1S, 2S, SR) ó (IR, 2R, 5S) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4 -trifluorometil-benzamida 2-metoxi-6-metil-N- ( (IR, 2R, 5S) ó (1S, 2S, 5R) -8-metil-2-fenil-8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4 -trifluorometilbenzamida 2-etil-6-metoxi-N- ( (IRS, 2RS, 5SR) -8 -metil-2 -fenil- 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida.
10. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alcoxi inferior, R2 es alquilo sustituido por halógeno y R3 es cicloalquilo .
11. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 2-ciclopropil-6-metoxi-N- ( (IRS, 2RS, 5SR) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) - -trifluorometil-benzamida 2-ciclopropil-6-metoxi-N- ( (1S, 2S, 5R) ó (IR, 2R, 5S) -8-metil-2-fenil- 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4 -trifluorometil-benzamida ó 2-ciclopropil-6-metoxi-N- ( (IR, 2R, 5S) ó (1S, 2S, 5R) -8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-il) -4-trifluorometil-benzamida.
12. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, y su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fó en presencia de un. agente activante tal como HATU (hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio) ó cloruro de tionilo, para la obtención de un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes son de conformidad con la reivindicación 1.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque cuando éste se fabrica es de conformidad con un proceso de la reivindicación 12.
14. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse como substancia terapéuticamente activa.
15. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse en el tratamiento o la profilaxis de la psicosis, dolor, disfunción en la memoria y aprendizaje, déficit de atención, esquizofrenia, trastornos de la demencia o la enfermedad de Alzheimer .
16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un portador terapéuticamente inerte.
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse en el tratamiento o la profilaxis de psicosis, dolor, disfunción en la memoria y el aprendizaje, déficit de atención, esquizofrenia, trastornos de la demencia o la enfermedad de Alzheimer.
18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse en el tratamiento o la profilaxis de psicosis, dolor, disfunción en la memoria y el aprendizaje, déficit de atención, esquizofrenia, trastornos de la demencia o la enfermedad de Alzheimer.
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