MX2012013708A - Agentes de induccion de apoptosis para el tratamiento de cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes. - Google Patents
Agentes de induccion de apoptosis para el tratamiento de cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.Info
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Abstract
Se describen compuestos que inhiben la actividad de proteínas BcI-2 anti-apoptóticas, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresa la proteína BcI-2 anti-apoptótica.
Description
AGENTES DE INDUCCION DE APOPTOSIS PARA EL TRATAMIENTO
DE CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES Y AUTOINMUNES
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente de E.U.A. Serie No. 12/787,682, presentada el 26 de mayo del 2010, la cual reclama prioridad a la Solicitud Provisional de E.U.A. Serie No. 61/181,203, presentada el 26 de mayo del 2009, ambas solicitudes se incorporan aquí para referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION
Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de proteína Bcl-2 anti-apoptótica , composiciones que contienen los compuestos, y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresan las proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas están asociadas con un número de enfermedades. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica terapéutica de compuestos que inhiban la actividad de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas.
La sobre-expresión de proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a quimioterapia, resultado clínico, progresión de enfermedad, prognosis en general o una combinación de los mismos en varios cánceres y trastornos del sistema inmune.
El involucramiento de las proteínas Bcl-2 en cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica , linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de bazo, y similares, se describe en la solicitud comúnmente cedida PCT US 2004/36770, publicada como WO 2005/049593, y PCT US 2004/037911, publicada como WO 2005/040594.
El involucramiento de las proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. El involucramiento de las proteínas Bcl-2 en artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. comúnmente cedida Serie No. 60/988,479. El involucramiento de las proteínas Bcl-2 en rechazo de trasplante de médula ósea se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. comúnmente cedida Serie No. 11/941,196.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, los cuales son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, los compuestos tienen la Fórmula (I):
en donde:
A1 es N o C(A2);
A2 es H, R , OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1 , N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1 NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2l NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1 S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2 NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
B es H, R\ OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR\ NHC(0)NH2, N H C ( O ) N H R '' NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, N R1 C(0)N ( R1 )2 , S02NH2, S02NHR1 S02N(R1)2, NHS02R1, NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 0 C(0)OR1A;
D1 es H, R1 , OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, N H R , N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR'SOzR1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1,
OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR\
C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A: y
Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F , Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; o
E1 e Y1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicioalqueno; y
A2, B1, y D1 independientemente se selecciona de H, R1, OR , SR , S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR , C(0)N(R )2, NHC(0)R , NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR\ NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02 N (C H3)R 1 ,
N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicioalqueno; y
A2, D1, y E1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2,
NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R , NR1S02R , NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N H S02N (C H 3) R ,
N(CH3)S02N(CH3)R , F, C!, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o
A2 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicíoaiqueno; y
D1, E , e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR\ C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2,
NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR\ S02N(R )2, NHS02R\ NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1 , C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o
A2 y D1, junto con los átomos a los cuales están unidos, are benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicíoaiqueno; y
B1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1,
SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2,
NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1,
NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02N(CH3)R1 ,
N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
G1 es H, o C(0)OR;
R es alquilo;
R1 es R2, R3, R4 o R5;
R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R3A¡ R3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R4A; R A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(0)OH, N3, CN,
NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I;
R6 e s e spiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
R6A y R6B se seleccionan independientemente de alquilo o, junto con el N al cual están unidos, R6C;
R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -¡lo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1-ilo, cada uno teniendo una porción CH2 no reemplazad o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o H ;
R7 es R8, R9, R10 o R11;
R8 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R8A; R8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R9A; R9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloa!quilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R10A; R10A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR1 : NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S(0)2R12,
NHC(0)OR12, NR12C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R12)2, NR12C(0)NHR12, NR12C(0)N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR12S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N ) N H R 12 , C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R12 es R13, R 14 , R15 o R16;
R13 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 13A; R 3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 4 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con pi4A. pi A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R15A; R15A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 6 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
R17 es R18, R19, R20 o R21;
R18 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 18A;
R18A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R19A; R19A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquMo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R20A; R20A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno,
R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R22, OR22, SR22, S(0)R22 S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22 N(R22)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, NR22S(0)2R22 NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22
NHC(0)N(R22)2, NR22C(0)NHR22, N R 2C(0) N ( R22)2. C(0)NH2 C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22, C(0)NHS02R22 C(0)NR 2S02R22, S02NH2, S02NHR22, S02N(R22)2, C(0)H, C(0)OH C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3 N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R22 es R23, R24 o R25;
R23 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 23A; R23A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno, el cual está no fusionado o fusionado con
R2 A; R24A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R25A; R25A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
Z1 es R26 o R27;
Z2 es R28, R29 o R30;
Z1A y Z2A ambos están ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z 2A¡
Z12A e s alquileno de 2 a 6 átomos de carbono t eniendo una o dos porciones CH2 reemplazadas por NH, N(CH3), S, S(O) o S02;
L1 e s a R37, OR37, SR37, S(0)R37; S02R37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, o C(N)NHR37;
R26 es fenileno, el cual está no fusionado o fusionado con R26A; R26A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R27 es heteroarileno , el cual está no fusionado o fusionado con R27A; R27A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R28 es fenileno, el cual está no fusionado o fusionado con R28A; R28A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R29 es heteroarileno, el cual está no fusionado o fusionado con
R29A; R29A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R30A; R30A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R37 es un enlace o R37A:
R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R37B, OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B, OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2l NHC(0)R3 B, NR37BC(0)R378, NHS(0)2R37B, NR37BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B, NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2, R37BC(0) N H R37B, NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R37B, C(0)NR37BS02R37B, S02NH2, S02NHR37B, S02N(R37B)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br e I;
R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, o R37C;
R37c es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo;
Z3 es R38, R39 o R40;
R38 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 38A; R38A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con p39A. ^39A es benCeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R40A; R 0A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde las porciones representadas por R26 y R27 están substituidas (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes) o además están substituidas (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con R4 , OR4 , SR41, S(0)R41, S02R41, C(0)R41, CO(0)R41, OC(0)R41, OC(0)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(0)R41, NR41C(0)R41, NHS(0)2R41, N R41 S (0)2R41 , NHC(0)OR41, NR41C(0)OR41, NHC(0)NHR41, NHC(0)N(R41)2, NR41C(0)NHR41, NR 1C(0)N(R4 )2, C(0)NHR41, C(0)N(R41)2, C(0)NHOR41, C(0)NHS02R41, C(O) N R41 S02R41 , S02NHR41, S02N(R41)2, C(N)NHR41, o C(N)N(R 1)2;
R41 es heteroarilo, el cual está fusionado con R 3A; R43A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R43B; R 3B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde las porciones cíclicas representadas por E1 y Y1 en conjunto, Y1 y B1 en conjunto, A2 y B1 en conjunto, A2 y D en conjunto, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A,
R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15 R 5A R18 R18A 19 R19A , R20,
R20A, R23, R23A
R24, R24A, R25, p25A R26 p26A 27 R27A
R28, R28A,
R30A R37B
R29, R29A, R30, , R38 R38A R39 R40A
, R39A, R40, y están independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R57A, R57 O R57 S R57 S{0)R57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R57, OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR57S(0)2R57, NHC(0)OR57, NR57C(0)OR57, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2, N R57C (O) H R57 , N R57C(0)N(R57)2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl , Br o I;
R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo;
R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 58A; R58A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R59 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con
R59A. R59A es Denceno heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R60A; R60A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62,
N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S(0)2R62 NHC(0)OR62, NR62C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62
NHC(0)N(R62)2, NR62C(0)NHR62, NR62C(0)N(R6 )2, C(0)NH2 C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62 C(0)NR6 S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)OH C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3 N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 63A; R63A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R64 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R64A; R64A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R55A; R65A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R66 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R67, OR67, SR67, S(0)R67 S02R67, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67, OC(0)OR67, NH2, NHR67 N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2RE7, NR67S(0)2R67 NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67 NHC(0)N(R67)2, NR67C(0)NHR67, NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2
C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67, C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3,OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br o I;
R67 es alquilo, a!quenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65, y R57 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68, OC(0)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C(0)R68, NHS(0)2R68, NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, R68C(0)OR68, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68, N R68C(0)N(R68)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2, SOzNHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 69A; R69A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R70 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R70A; R70A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R7 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R71A; R71A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R72 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, NR73C(0)N(R73)2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C (O) N H S02R73 , C(0)NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones representadas por R69, R70, y R71 están no substituidos o substituidos con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de NH2, C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos o sales farmacéuticamente aceptables, los cuales son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, los compuestos tienen la Fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R 00 es como se describió para los substituyentes en R26;
n is 0, 1, 2, or 3;
A1 es N o C(A2);
A2 es H, R\ OR1, SR , S(0)R1, S02R\ C(0)R\ C(0)OR\ OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, N R1 C(O) N ( R 1 )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR , NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1,
C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R\ N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, N R1 C (O) N (R 1 )2, S02NH2, S02NHR1, ' ???? '2?? '¿lazos ' as '¿lao(o)o '¿ly(o)o '¿lyo *¿ly ,£dOzdoo £3
'EdOzd l£dOO 'edO ? 'Ja '10 'd '??(0)0 '?0? NO ? S3 tA
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'LdONHN(0)0 ?????(?)? 'z(ty)NzosLyN 'LyH zosLyN
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?*.??(?)??? '???(?) ?? 'LdO(0)OliJN \^?(?) ?? «(?)?,¾?
\y(o)OHN 'z(la)N(o)o «??(?)? 'z(ty)N \¾?? \M(O)OO \yo(o)o 'ty(o)o \azos \a(o)s \as \ao \y ? sa ta
:vtdO(0)0 o zHN(O)0 'HO(O)0 '£d '(??0??)?0 'HONHO ?(?)? ? '?? '?? ??? '?? ? 'Ja ?? 'd ' Ly (eHO)NzOS(£HO)N (£H )NZOSHN ' id H NzOSH N z(ty)N(HN)0 \????(??)? '???(??)0 \d OSHN(0)0 \yONHN(0)0 'HONHN(0)0 'z(ld)NZ0SlidN '^H^OS^N '?(^)??03?? \idHNzOSHN \yZ0StyN \idZ0SHN '?(^) ?03
61
N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 o NHS02R17, o
E1 e Y1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
A2, B , y D1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR , N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR', NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, N R 1 C (O) N( R 1 )2 , S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02N(CH3)R1 ,
N(CH3)S02N(CH3)R\ F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
A2, D1, y E1 se selecciona independientemente de H, R , OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2,
NR C(0)NHR1, NR C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1SOaNHR1, NR'SOzNCR^z, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR\ C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1 ,
N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
A2 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
D1, E1, e Y1 se selecciona independientemente de H, R1, OR1, SR\ S(0)R , S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2,
NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R , NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
A2 y D1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
B1, E1, e Y1 se selecciona independientemente de H, R1, OR1,
SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, N H C(O) N( R1 )2,
NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R\ NR1S02R1, NHS02NHR1 , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1 ,
N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
R1 es R2, R3, R4 o R5;
R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con
R3A; R3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R4A; R4A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R6, NC(R6A)(R6B), R7. OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, N H C (O) N H R7 ,
NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2,
NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I;
R6 e s e spiroalquilo d e 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
R6a y R6B se seleccionan independientemente de alquilo o, junto con el N al cual están unidos, R6C;
R6C es aziridin- 1 -ilo, azetidin- 1 -ilo, pirrolidin- 1 -ilo o piperidin-1-ilo, cada uno teniendo una porción CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH;
R7 es R8, R9, R10 o R11;
R8 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R8A¡ R8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con p9A. p9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R10A; R10A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR 2, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S(0)2R!2, NHC(0)OR12, NR12C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12,
NHC(0)N(R 2)2, NR12C(0)NHR12, NR12C(0)N(R,2)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR12S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R12 es R13, R14, R15 o R16;
R13 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 3A; R13A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con
R 4A; R14A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R15A; R15A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
R17 es R18, R19, R20 o R21;
R 8 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 8A; R 8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 9 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R19A; R19A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R20A; R20A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R22, OR22, SR22, S(0)R22 S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22 N(R22)2, NHC(0)R22, NR 2C(0)R22, NHS(0)2R22, NR22S(0)2R22 NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22 NHC(0)N(R22)2, NR22C(0)NHR22, NR22C(0)N(R22)2, C(0)NH2 C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22, C(0)NHS02R22 C(0)NR22S02R22, S02NH2> S02NHR22, S02N(R22)2, C(0)H, C(0)OH C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3 N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R22 es R23, R24 o R25;
R23 e s fenilo, el cual e stá no fusionado o fusionado con R 23A; R23A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno, el cual está no fusionado o fusionado con R24A; R24A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R25A; R25A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heteroctcloalcano o heterocicloalqueno;
Z2 es R28, R29 o R
L1 e s a R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, o C(N)NHR37;
R28 es fenileno, el cual está no fusionado o fusionado con R28A;
R28A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R29 es heteroarileno, el cual está no fusionado o fusionado con R29A. R29A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R30A; R30A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R37 es un enlace o R37A;
R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R37B, OR37B, SR37B, S(0)R37B S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B, OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2 NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B, NR37BC(0)R37B, NHS(0)2R37B NR 7BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B, NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2 NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2, N R37BC(0) N H R37B
NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R 7B, C(0)NR37BS02R37B, S02NH2 S02NHR37B, S02N(R37B)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B
C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br y I;
R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, o R37C;
R37C es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cic!oalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo;
Z3 es R38, R39 o R40;
R38 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 8A; R38A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R39A; R39A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R40A; R40A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde las porciones cíclicas representadas por E^ Y1 en conjunto, Y1 y B1 en conjunto, A2 y B1 en conjunto, A2 y D1 en conjunto, R1A, R2, R 2A, R3 , R3A , R4, R4A, R6, R6C, R8, R 8A R9 p9A
Ri° R10A R13, R13A, R14, R 4A, R15, R15A, R18 R18A p19 , R19A , R20,
R20A R23 R23A
, R2 A, R25, R25A, R26, R26A p27 R27A R26 4, R24 A_
, R28,
R29 R29A R30, p30A R37B , R38 p38A ·, R39 ', R39A, R40, y R40A están independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R57A,
R57, OR57, SR57, S(0)R57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R57, OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR57S(0)2R57, NHC(0)OR57, NR57C(0)OR57, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC(0)N(R57)2, N R57C (O) N H R57 , NR57C(0)N(R57)2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R57A es espiroalquilo o heteroespiroalquüo;
R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 58A; R58A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R59 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R59A; R59A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R60A; R60A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2) NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S(0)2R62,
NHC(0)OR62, NR62C(0)ORS2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62,
NHC(0)N(R62)2, NR62C(0)NHR62, NR62C(0)N(RS2)2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62, C(0)NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 63A; R63A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R64 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R6 A; R64A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R65A; R65A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R66 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R67, OR67, SR67, S(0)R67 S02R67, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67, OC(0)OR67, NH2, NHR67 N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S(0)2R67 NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67 NHC(0)N(R67)2, NR67C(0)NHR67, NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2 C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67
C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br o I;
R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones cíclicas representadas por Rs7A, R58, R59 Reo R63 R6 R65 y R67 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro de los independientemente seleccionados de R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R58, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68, OC(0)OR68, NH2l NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C(0)R68, NHS(0)2R68 NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, N R68C(0)OR68, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68, N R68C(0) N (R6S)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 69A; R69A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R70 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R7 . R7 es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o
fusionado con R7 A; R7 A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R72 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, N R73S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73,
NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, NR73C(0)N(R73)2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C(0)NHS02R75, C(0)NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; and
en donde las porciones representadas por R69, R70, y R71 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro de los independientemente seleccionados de NH2, C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
Otra modalidad se refiere a compuestos de la Fórmula (I) en donde A1 es N o C(A2); A2 es H; y G1 es H.
Otra modalidad se refiere a compuestos de la Fórmula (I) en donde A1 es N o C(A2); A2 es H; G1 es H; y B1 es NHR1.
Otra modalidad se refiere a compuestos de la Fórmula (I) en donde A1 es N o C(A2); A2 es H; G1 es H; B1 es NHR1; y D1 es H.
Otra modalidad se refiere a compuestos de la Fórmula (I) en donde A1 es N o C(A2); A2 es H; G1 es H; B es NHR1; D1 es H; y E1 es H.
Otra modalidad se refiere a compuestos de la Fórmula (I) en donde A1 es N o C(A2); A2 es H; G1 es H; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es N02.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I) o la Fórmula (II), los cuales son:
4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 - i I }- N - ( { 3- n it ro-4 - [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-met¡lpiperazin-1-il)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-ilciclohex¡l)amino]-3-nitrofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(2-metox¡etil)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrah¡dro-2H-piran-3-¡lmet¡l]am¡no}fen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-¡lmetoxi)-3-nitrofen¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo [2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-p¡ran-3-¡lmet¡l]ainino}fen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-(2-naftilsulfonil)-2-( H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡metil-5,6-d¡hidro-2H-p¡ran-3-il]met¡l} p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)amino] fen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(2-metox¡etil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfon¡l)- 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetox¡)fen¡l]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡|)-N-({4-[(1 ,4-d¡oxan-2-¡lmetil)amino]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(2, 2 ,2-tr¡fluoroetil)amino]fen¡l}sulfon i l)-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(3,3,3-trifluoroprop¡l)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1- ¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metoxic¡clohexil)met¡l]arn¡no}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡!)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1- ¡|)-N-({4-[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetox¡]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1 H- p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡metil-5,6-dih¡dro-2H-p¡ran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡met¡l-5,6-d¡hidro-2H-p¡ran-3-¡l]met¡l} piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-¡lmetox¡)-3-nitrofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-ilc¡clohex¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxic¡ctohex¡l)metil]am¡no}-3-nitrofen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡met¡l-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-¡l]met¡¡} piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-i!)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil} piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo exil)amino]-3-nitrofenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[5-cloro-6-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmetox¡)p¡rid¡n-3-¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡met¡l-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-¡l]metil} piperaz¡n-1-¡l)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetox¡)p¡ridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡metil-5,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-3-¡l]met¡l} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluoronnet¡l)fen¡l]sulfon¡l}benzam¡da;
4- (4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡metil-5,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-3-il]met¡l} piperazin-1 - il)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)-N-( {4 -[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluoromet¡l)sulfonil]fenil}sulfonil) benzamida,
Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)arriino]-3-[(trifluorometil)sulfon¡l]fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimet¡l-5,6-dih¡dro-2H-piran-3-il]met¡l} piperazin-1 - il)-N-({4-[(1-met¡lpiper¡din-4-il)am¡no]-3-[(tr¡fluorometil) sulfonil]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
5- ({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1 - il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetoxi)nicotinamida;
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-i!oxi) benz amida;
M-({4-[(i -acet i lp¡perid¡n-4-¡ l)am¡no]-3-n ¡troten MJsulfon il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[(3-morfol¡n-4-¡lpropil)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]pirid¡n-3-¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il]suifonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-ii)amino]piridin- 3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetit)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida;
Cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}-piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}- sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-N-{[4-({4-[bis(ciclo ropilmetil)amino]c¡clohex¡l}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-itoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfoni!)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[5-etin¡l-6-(tetra idro-2H-p¡ran-4-¡lmetoxi)piridin-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-cloro.fenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-Mciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridín-5-iloxi)benzam¡da;
C¡s-4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimet¡l-5,6-d¡hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metox¡c¡clohex¡i)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-i!)-N-({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[8-(4-clorofen¡l)esp¡ro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)met¡I]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)am¡no]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-5,5-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimeti!c¡clohex-1 -en-1 -¡l]met¡l}-p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzo¡l]amino}-sulfonil)-2-n¡trofenoxi]metil}morfolin-4-carbox¡lato de te r- butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfol¡n-3-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-p¡rrolo[2, 3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-it]nnetil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)am¡no]fenil}sulfon¡l)-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-¡l]amino}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(1,1-d¡óxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-¡l)am¡no]-3-n¡trofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida¡
N-[(4-cloro-3-nitrofen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b] pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1 - (2,2,2-trif luoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilpiper¡d¡n-4-il)ox¡]pir¡din-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclo ex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[5-¡sopropil-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi)p¡r¡din-3-¡l]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)amino]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da; y sales y metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-¡l}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}
sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-ii)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-ilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-i!oxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirroio[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metoxi]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetra h¡dro-2H-p¡ ran-4-ilpiperid ¡n-3-¡l]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({5-c¡ano-6-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(1,1-d¡óxidotiomorfol¡n-4-¡l)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
N-[(4-{[(4-am¡notetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)metil]amino}-3-nitrofen¡l) sulfónit]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡i)-4,4-dimet¡lc¡clohe -1-en-1-il]metil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-¡lc¡clohex¡l)amino]pir¡d¡n- 3- ¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({3-c¡ano-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)amino]fen¡!}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-j|)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilc¡clopentil]amino}-3-nitrofenil) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N.[(4-{[(1Ri3S)-3-rnorfolin-4-ilc¡clopent¡l]am¡no}-3-nitrofenil) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[(morfol¡n-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo
[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidrofuran-3-¡lmet¡l)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l]piper¡d¡n-4-¡l}am¡no)- 3- n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[( 1 - tetra hidro -2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fe nil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(1-tetrah¡drofuran-3-ilazet¡din-3-il)amino]fen¡l}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lpirrolidin-3-¡l]metil} amino)fen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-5,5-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofen¡l} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida;
2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en¡l)metM)piperaz¡n-1-¡l)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclohex¡l)metox¡)-3-nitrofen¡lsulfon¡l)benzam¡da;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-
d¡metilc¡clohex-1-en¡l)met¡l)piperaz¡n-1-il)-N-(4-((cis-4-metox¡ciclohexil)metoxi)-3-n¡trofenilsulfon¡l)benzamida;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}
piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clo ex-1-en-1-¡l]
metil}p¡perazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no) c¡clohex¡l]amino}fen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡) benzamida;
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilc¡clohexil)ox¡]p¡ridin-3-¡l} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzann¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l} p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(4-metoxic¡clohex¡l)metoxi]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡) benzamida;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -MJmetil}-p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzo¡l]am¡no}-sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiperid¡n-1 - carboxilato de ter-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoropiper¡d¡n-4-¡l)metox¡]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil} p¡peraz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilp¡perazin-1-¡l)ciclohex¡l]am¡no}fen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-
iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 il)-N-{[4-({1 - [2-fluoro-1 -(fluoromet¡l)et¡l]p¡per¡d¡n-4-il}metox¡)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 ¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lp¡rrolidin-3-¡l]am¡no fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il] annino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 ¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrah¡dro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]am¡no fen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 ¡|)-N-[(4-{[(3S)-1 -(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-M] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1 ¡l)-N-[(4-{[(4-met¡lmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1 il)-N-{[4-({[4-(2-metoxiet¡l)morfoi¡n-2-¡l]met¡l}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-ii)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]tnet¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[trans-4-(fluoromet¡l)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metox¡}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}- 3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-p'irrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3S)-1 - ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 -ciclopropilpirroridin-3-il]atnino}-3-nitrofenM)su!foni!]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilp¡rrol¡d¡n-3-il]met¡l} am¡no)fenil]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(3-h¡droxi-2,2-dimetilpropil)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({[1-(met¡lsulfon¡l)piper¡din-3-il]metil}amino)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpiperid¡n-3-¡l)met¡l]amino}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (metilsulfon¡l)p¡rro!¡din-3-il]am¡no}-3-nitrofen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡ I )-N-{[4-({ 1 -[2-fluoro-1 -(fluoromet¡l)et¡l]azet¡din-3-il}amino)-3-nitrofen¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[1-(metilsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]met¡l}am¡no)-3-nitrofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(4-{[(3R)-1 - acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l).N-{[4-({[(1S,3S)-3-h¡drox¡ciclopentil]met¡l}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i l)-N-{[4-({[( 1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i|)_N-{[4-({[( 1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oxopiper¡d¡n-3-¡l]amino}fen¡l)sulfonil]-2-(1 H- p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en - 1 - ü]met¡l}p¡peraz¡n-1 - il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorpfenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetii)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(4-tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmorfol¡n-3-il)met¡l]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡ciohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(4-tetrah¡drofuran-3-¡lmorfol¡n-3-¡l)metil]am¡no}fenil) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)et¡l]p¡per¡din-4-¡l}metil)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida¡
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(1-c¡cloprop¡l-4-fluoropiper¡d¡n-4-¡l)metoxi]-3-n¡trofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(4-metox¡bencil)amino]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4>4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(trifluorometoxi)bencil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(3-metox¡benc¡l)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]pírid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clo ex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[4-(difluorometox¡)bencil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1- ¡|)-N-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-3-nitrofen¡l]sulfonil}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-N-[(4-{[4-(acet¡lamino)ciclohex¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clo ex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-¡l]am¡no}-3-nitrofen¡l)-sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3S)-1 -(2-fluoroetil)p¡rrolidin-3-il]amino}-3-n¡trofen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}p¡peraz¡n-1 -¡l)-N-[(4-{[(3S)-1 - (2,2-d¡fluoroetil)pirrolid¡n-3-¡l]am¡no}-3-nitrofen¡l) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡|)-N-[(4-{[(3R)-1 - (2-fluoroetil)pirrolid¡n-3-il]amino}-3-n¡trofen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡peraz¡n-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrol¡din-3-il]metoxi}fenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-hidrox¡bencil)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(3-hidroxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- pirro lo [2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clo ex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-l-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrah¡drofuran-3-ilpiperidin-4-¡l)metox¡]-3-n ¡troten i l}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4l4-dimetilclclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrol¡din-3-il]met¡l}amino)fen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-j|)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid'm-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({4-[(1 S,4S)-biciclo[2.2.1 ] hept-5-en-2-¡ I metox¡]-3-n¡trof en¡ I} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofeniI)-4,4-dimetilcic!ohex-1-en-1-it]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(1-met¡l-5-oxop¡rrol¡din-3-il)amino]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-M)-N-[(4-{[(1 R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]metox¡}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -¡|)-N-[(4-{[(1 R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}- 3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]ptridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-oxociclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} i.perazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitro fen¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam ida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-{[6-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metoxi]-5-(trifluoromet¡l) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1 - oxetan-3-¡lpirrolidin-3-¡l]metil}amino)fen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohex¡l)metox¡]pir¡d¡n-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
Cis-N-({5-cloro-6-[(4-metox¡ciclohex¡l)metox¡]p¡ridin-3-¡l}sulfon¡l)-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(3S)-1 -oxetan-3-ilp¡rrol¡d¡n-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietox¡)et¡l]morfolin-2-¡l}metil)am¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[4-(cianometil)morfolin-2-¡l]met¡l}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[4-(N,N-dimet¡lgl¡cil)morfol¡n-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1 -il]metil}-piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzo¡l]-sulfamo¡l}-2-n¡trofenil)amino]met¡l}morfol¡n-4-il)acét¡co;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil] sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-c¡cloprop¡lmorfolin-2-il)metil]amino}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-it]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[5-(met¡lsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetox¡)p¡rid¡n-3-il] sutfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H- iran-4-¡l)metoxi]-3-[(tr¡fluorometil)-sulfon¡l]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(4-met¡ltetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}-piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rro!o[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzo¡l]sulfamoii}-2-nitrofen¡l)piperaz¡n-1 -carboxilato de etilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[4-(morfolin-4-¡l)piper¡din-1 - il]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1 - (oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-c!orofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1 - (1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolid¡n-3-il]am¡no}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenii)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N-({4-[(1-isoprop¡lp¡per¡din-4-il)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
N-({4-[(1 -ter-butilp¡peridin-4-il)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-Moxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({t1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}am¡no)-3-n¡trofenil]-sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[1-(c¡anometil)piper¡din-3-¡l]met¡l}am¡no)-3-nitrofenil] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-it]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperid¡n-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil) sulfonil]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-d¡fluoropropan-2-¡l)pirrolidin-3-¡l]amino} piridin-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida; 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -i !}meti I}-piperazin-1-il)-2-(1 H -pirro lo [2, 3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperaz¡n-1 -carboxilato de ter-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro- 6-sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l) am¡no]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(4-metox¡tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metox¡]-3-nitrofen¡l} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2- (4 -cloro fenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 - il]metil}pi perazin-1-¡|)-N-[(4-{[(3R)-1 -(1 ,3-d¡fluoropropan-2-il) pirro lid ¡n-3-il]ox¡}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)p¡perazin-1-il]amino} fen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-ilam¡no]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4,4-d¡fluorociclohex¡l)metil]amino}-3-n¡trofen )sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
N-({4-[(1-ter-butilpiper¡din-4-¡l)amino]-3-[(trifluoromet¡l)sulfon¡l]fen¡l} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l} p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-¡l)morfolin-2-¡l]met¡l}amino)-3-[(trifluoromet¡l) sutfonil]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(4-fluoro tetra hidro -2H-piran-4-¡l)metil]amino}pirid¡n-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianomet¡l)morfol¡n-2-¡l]metox¡}p¡rid¡n-3-¡l) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetiiciclohex-1-en-1-i!]metil} p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-d¡met¡lglic¡l)morfol¡n-2-¡l]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianomet¡l)morfolin-2-il]metox¡}p¡r¡din-3-¡l) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-d¡metilgl¡cil)morfol¡n-2-¡l]metox¡}p¡r¡din-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-( 1 ,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({(3R)-1 - [2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolid¡n-3-¡l}amino)-3-nitrofenil]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (N,N-dimet¡lglicil)pirrol¡d¡n-3-¡l]amino}-3-n¡trofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azet¡d¡n-3-il]amino}fen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[1-(c¡anometil)-4-fluoropiperid¡n-4-il]metoxi}p¡rid¡n-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida:
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimet¡lglicil)morfol¡n-2-il]met¡l}amino)-3-nitrofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-d¡met¡lglicil)morfol¡n-2-il]metÍI}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilgl¡cil)p¡perid¡n-4-il]metox¡}p¡r¡d¡n-3- ¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil} piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroet¡l)pirrolidin-3-il]ox¡}pir¡d¡n-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lcíclohex-1-en-1-il]metil} p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-(cianometil)p¡rrol¡d¡n-3-il]amino}-3-n¡trofen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)am¡no]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1 ,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5] undec-8-en-8-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)am¡no]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]-met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-it)-3-azaespiro[5.5] undec-8-en-8-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetra ¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil) benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il]ox¡} p¡r¡d¡n-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicIohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)su!fonil]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)etoxi]pirid¡n-3-il}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoxi)-3-nitrofen¡l]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-d¡fluoropropan-2-¡l)p¡rrol¡din-3-il]metox¡} piridin-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da¡ N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroet¡l)pirrol¡din-3-il]metox¡}p¡r¡d¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperid¡n-4-il] metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]fen¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-ciano-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi)fen¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-¡l]metoxi}p¡r¡d¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 - iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1 - ¡ I ] m e t i I } - 3 -met¡lpiperaz¡n-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[3-(ciclopropilamino)prop¡l]amino}-3-n¡trofen¡i)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡!ox¡)benzamida;
N-{[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)pir¡din-3-¡l]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-{[5-fluoro-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi)p¡r¡d¡n-3-il]sulfonil}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(metox¡acetil)p¡per¡din-4-il]metox¡}fenil)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[ 1 - ( , N-dimet¡lglic¡l)piperidin-4-¡l]metox¡}fenil)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohexil]metil}p¡per¡d¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[( tetra hidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)am¡no] fe nil}sulfo n i I ) - 2 -(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)-N-{[6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetoxi)-5-(trifluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l]sulfon¡l}benzam¡da;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidrox¡c¡clo exil)metoxi]pir¡din-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-ciano-4-[(4 -fluoro tetra hidro-2H-piran-4-¡l)metox¡] fe n i I } -sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoxic¡clohex¡l)metoxi]-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metox¡c¡clohex¡l)metox¡]-5-(tr¡fluoromet¡l)pirid¡n-3-¡l} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da¡
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piper¡din-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iiox¡)benzam¡da;
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)suifonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenü)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-itmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-(trifluorometil) fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N-({3,5-d¡fluoro-4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metoxi]fen¡l} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2r(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da;
N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piper¡din-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)metox¡]fenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-cicloprop¡lmorfol¡n-2-il]metoxi}pir¡d¡n-3-¡l) sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡per¡din-1- ¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piper¡d¡n-1-¡l)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetoxi)fen¡l]sulfon¡l}-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzo¡l]sulfamo¡l}-2-n¡trofenil)amino]met¡l}morfolin-4-carbox¡lato de metilo;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -iljmetil}-p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzoil]sulfamo¡l}-2- nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida ;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)feni!]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-ii)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-{[4-({[(2R)-4-cicloprop¡lmorfolin-2-il]met¡l}am¡no)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-c¡cloprop¡lmorfol¡n-2-il]met¡l}anri¡no)-3-nitrofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)esp¡ro[2.5]oct-5-en-6-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-píran-4-¡lmet¡l)am¡no]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
N-{[5-cloro-6-({4-[cicloprop¡l(oxetan-3-¡l)amino]ciclohex¡l}metox¡) p¡r¡din-3-il]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[5-(4-clorofen¡l)esp¡ro[2.5]oct-5-en-6-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfol¡n-2-¡l)metil]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
N-({3-cloro-4-[(4-cicloprop¡lmorfolin-2-¡l)metox¡]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfol¡n-2-¡l)met¡l]amino}fenil)su!fonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 - il] metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzo¡l] sulfamo¡l}fenil)amino]metil}-N-et¡l-N-metilmorfolin-4-carboxam¡da;
(2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5- ¡lox¡)benzoil]sulfamo¡l}p¡ridin-2-¡l)oxi]met¡l}-N-etil-N-meti!morfolin-4-carboxamida;
N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1 - il] metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzo¡l] sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il).N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonit}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoxi) p¡r¡d¡n-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilb¡ciclo[2.2.1 ] hept-2-i I] metoxi}piridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex- 1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(c¡s-4-hidrox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)metox¡]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)- 2- (1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)p¡perid¡n-4-il]metoxi}p¡r¡d¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzain¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-j|)-N-[(4-{[4-(3i3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidrox¡-4-metilc¡clohexil)metoxi]p¡r¡d¡n-3-¡l} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenii)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil} p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-met¡lciclohex¡l)metox¡]pirid¡n-3-¡l} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil} p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({4-[(2,2-difluoroc¡clopropil)am¡no]c¡clohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
N-({5-cloro-6-[(c¡s-1-fluoro-4-hidrox¡c¡clohex¡l)metox¡]pirid¡n-3-¡l} sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzannida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxa espiro [3.5]non-7-ilmetox¡)fen¡l]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(trans-4-h¡droxi-4-metilciclohexil)metox¡]-3-nitrofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-5,5-b¡s(fluoromet¡l)ciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)am¡no] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[(4-c¡clopropilmorfolin-2-il)metox¡]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-h¡droxi-4-met¡lciclohex¡l)metox¡] pir¡din-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(c¡s-1-fluoro-4-h¡drox¡-4-metilciclohex¡l)rrietóx¡]pir¡d¡n- 3- ¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-M)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]metox¡}fen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(trans-4-et¡l-4-h¡drox¡ciclohex¡l)met¡l]amino}-3-n¡trofenil) sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclohexil} metox¡)-3-nitrofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonii]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
pivalato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzo¡l]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-am¡no}metilo;
butirato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzoil]({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-a m ¡ n o } m e t i I o ;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)-N-{[3-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(6-{[(trans-4-hidrox¡-4-met¡lc¡clohexil)met¡l]amino}-5-nitropir¡d¡n-3-il)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(5-c¡ano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperid¡n-4-il]metoxi}pir¡d¡n- 3- ¡l)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - iljmetil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzoil]sulfamo¡l}-2-n¡trofenil)morfol¡n-4-carboxam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-({[4-(metoximetil)c¡clohex¡l]met¡l}am¡no)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metox¡}pirid¡n-3- ¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4I4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)su!fonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-M]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-met¡lc¡clohex¡l)met¡l]am¡no}- 3- n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡!oxi)benzam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 -¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzoil] sulfamo¡l}-2-n¡trofenil)amino]met¡l}ciciohexan-carbox¡lato de metilo; ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexan-carboxílico;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] meti I} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperid¡n-1-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4-(metoximetil)ciclohex¡l]met¡l}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)-N-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfon¡l}benzamida;
N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4.5]dec-8-¡l)metoxi]piridin-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metox¡piper¡din-1-carboxam¡da;
N-({5-cloro-6-[(2-met¡l-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-5-il)metoxi] pirid¡n-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡cíohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡l]sulfonil}benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[3-cloro-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1.H-pirrolo[2,3-b] pir¡d¡n-5-¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-üoxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4-(metoximet¡l)-4-metilciclohex-1-en-1-il] metil}piperaz¡n-1 - j|)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida; N-[(4-{[4,4-bis(hidrox¡metil)c¡clohexil]metoxi}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-c!orofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1 -en-1 -
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-metoxipiperidin- 1-carboxamida;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 - en-1 - il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]-sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il ]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida;
N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4.5]dec-8-il]
metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4.5]dec-8-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxamida;
N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidrox¡-4-(metoximetil)c¡clohex¡l]metox¡} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[cis-4-h¡droxi-4-(h¡drox¡met¡l)ciclohexil]metoxi}pir¡d¡n- 3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[trans-4-h¡droxi-4-(hidroximetil)ciclohex¡l]metox¡} p¡ridin-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1 - en-1 - il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4 -[(tetra hidro-2H-pi ra n -4-ilmetil)amino]fe nil}sulfo nil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
ácido 4-(4-clorofenil)-1-metil-3-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)fenil}piperazin-1-il)metil]ciclohex-3-en-1-carboxilico; N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)-sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}-piperazin-1 -il)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da; y sales y metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(4- morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto Trans-4-(4-{[2-(4-cloro fe nil)-4, 4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-( H-pirro!o[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 -dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4, 4 -dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-
hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piper¡din-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto N-({5-bromo-6-[( 1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrol¡din-3-il]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3- [ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfon¡l}-2-( 1 H- pi rro lo[2 , 3-b] p¡ rid i ?-5-i I oxi)benzam id a ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I) o F órmula (II), los cuales son 4 -(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la
Fórmula (I) o Fórmula (II), los cuales son N-[(5-cloro-6-{[1 -(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}pirid¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I) o F órmula (II), los cuales son 4 -(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex- 1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilc¡clohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b] piridin-5-¡lox¡)benzam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil (oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I) o F órmula (II), los cuales son 4 -(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] m e t i I } p i pe razi n - 1 -il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin- 2- il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I) o F órmula (II), los cuales son 4 -(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-n¡tro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]
p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-(1,4-d¡oxan-2-¡lmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo 2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]piridin- 3- ¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil} piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-am¡notetrahidro-2H-piran-4-il)met¡l]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡i]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -tetra h¡dro-2H -pira ?-4-il pirro lid in-3-il]met¡l} amino)fenii]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-met¡lmorfol¡n-2-il)met¡l]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi]-3-n¡trofenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(c¡anometil)p¡per¡din-4-¡l]metox¡}pir¡d¡ri-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]prop¡l}amino)-3-nitrofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilb¡ciclo[2.2.1]hept-2-il] metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metox¡-5-metilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi) benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad se refiere al compuesto N-[(5-cloro-6-{[ 1 - (cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la
Fórmula (I) o Fórmula (II), los cuales son N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-¡l) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere a una composición para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocitica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dicha composición comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II).
Otra modalidad se refiere a un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocitica crónica, cáncer colo-recta!, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de céiula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dicha composición comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II).
Otra modalidad se refiere a un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, meianoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprende administrar al paciente la cantidad terapéuticamente ¦ efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Aquí se representan porciones variables a través de identificadores (letras mayúsculas con subíndices numéricos y/o alfabéticos) y pueden ser específicamente modalizadas.
Se debe entender que las valencias apropiadas se mantienen para todas las porciones y combinaciones de las mismas, que las porciones monovalentes que tienen más de un átomo se trazan de izquierda a derecha y están unidas a través de sus extremos izquierdos, y que las porciones divalentes también se trazan de izquierda a derecha.
También se debe entender que una modalidad específica de una porción variable de la presente puede ser igual o diferente a otra modalidad que tiene el mismo identíficador.
El término "alquenilo", como se utiliza aquí, significa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y conteniendo al menos un dobles enlace de carbono-carbono. El término "alquenilo de Cx-Cy" significa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada conteniendo al menos un doble enlace de carbono-carbono conteniendo de x a y átomos de carbono. El término "alquenilo de C3-C6" significa un grupo alquenilo que contiene 3-6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, buta-2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenílo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenílo, 2-metil-1 -heptenílo, y 3-decenilo.
El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y contiene al menos un doble enlace de carbono-carbono. El termino "alquenilo de Cx-Cy" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo al menos un doble enlace de carbono-carbono y que contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH = CH- y -CH2CH = CH-.
El término "alquilo", como se utiliza aquí, significa una cadena de hidrocarburo saturado recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo de Cx-Cy" significa un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo de C†-Ce" significa un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, ¡so-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, ¡sopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena recta o ramificada de hidrocarburo saturado de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquileno de Cx-Cy" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada conteniendo de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, "alquileno de C2-C6" significa un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-. El término "alquinilo", como se utiliza aquí, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace de carbono-carbono. El
término "alquinilo de Cx-Cy" significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de x a y átomos de carbono. Por ejemplo "alquinilo de C3-C6" significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 3 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinüo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "alquinileno", como se utiliza aquí, significa un radical divalente derivado de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace de carbono-carbono.
El término "arilo", como se utiliza aquí, significa fenilo.
El término "porción cíclica", como se utiliza aquí, significa benceno, fenilo, fenileno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquino, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo y espiroalquilo.
El término "cicloalquileno" o "cicloalquilo" o "cicloalcano", como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o en puente. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anilla carbocíclico conteniendo de tres a diez átomos de carbono, cero átomos heterogéneos y cero dobles enlaces. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, cada uno consistiendo de uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno enlazando dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos de dichos sistemas de anillo de cicloalquilo en puente incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, t r i c i c I o [ 3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y tri cic lo[ 3.3.1.13,7]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y en puente puede estar unido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo substituible contenido dentro del sistema de anillo.
El término "cicloalquenileno", o "cicloalquenilo" o "cicloalqueno", como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o en puente. El cicloalquenilo monocíclico tiene de cuatro a diez átomos de carbono y cero átomos heterogéneos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos, o tres dobles enlaces, y los anillos de nueve o diez miembros tienen uno, dos, tres, o cuatro dobles enlaces. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El anillo cicloalquenilo monocíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, cada uno consistiendo de uno, dos, o tres átomos de carbono, cada uno enlazando dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo en puente incluyen, pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1 ,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monocíclico y en puente puede ser unido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo substituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "cicloalquino", o "cicloalquinilo", o "cicloalquinileno", como se utiliza aquí, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o en puente. El cicloalquinilo monocíclico tiene ocho o más átomos de carbono, cero átomos heterogéneos, y uno o más triples enlaces. El anillo cicloalquinilo monocíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, cada uno consistiendo de uno, dos, o tres átomos de carbono, cada uno enlazando dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. El cicloalquinilo monocíclico y en puente puede ser unido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo substituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "heteroareno", o "heteroarilo", o "heteroarileno", como se utiliza aquí, significa un anillo aromático de cinco miembros o de seis miembros que tiene al menos un átomo de carbono y más de un átomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los heteroarenos de esta invención están
conectados a través de cualquier átomo adyacente, siempre que se mantengan las valencias apropiadas. Ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo (incluyendo, pero no limitándose a este, furan-2-ilo), imidazolilo (incluyendo, pero no limitándose a este, 1 H-imidazol-1 -ilo), isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1 ,3-tiazolilo, tienilo (incluyendo, pero no limitándose a este, tien-2-ilo, tien-3-ilo), triazolilo, y triazinilo.
El término ""heterocicloalcano", o "heterocicloalquilo", o "heterocicloalquilo", como se utiliza aquí, significa un anillo monocíclico o en puente de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros conteniendo al menos un átomo heterogéneo independientemente seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S y cero dobles enlaces. El heterocicloalcano monocíclico y en puente están conectados a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible o cualquier átomo de nitrógeno substituible dentro de los anillos. Los átomos heterogéneos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclo opcionalmente pueden ser oxidados y los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados. Ejemplos representati os de heterocicloalcano incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tetrahidropiranílo, pirrolidinilo, piperidinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrotieniío, tetrahidrotiopiranilo, oxetanilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidina, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, ditiolanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tritianilo, y tritianilo.
El término "heterocicloalqueno", o "heterocicloalquenilo", o "heterocicloalquenileno", como se utiliza aquí, significa un anillo monocíclico o en puente de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros conteniendo al menos un átomo heterogéneo independientemente seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S y uno o más dobles enlaces. El heterocicloalqueno monocíclico y en puente está conectado a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible o cualquier átomo de nitrógeno substituible contenido dentro de los anillos. Los átomos heterogéneos, nitrógeno y azufre, en los anillos heterociclo opcionalmente pueden ser oxidados y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden ser cuaternizados. Ejemplos representativos de heterocicloalqueno incluyen, pero no se limitan a, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, imidazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirrolinilo, tiadiazolinilo, tiazolinilo, y tiopiranilo.
El término "fenilo", como se utiliza aquí, significa un radical monovalente formado por la remoción del átomo de hidrógeno a partir de benceno.
El término "fenileno", como se utiliza aquí, significa un radical divalente formado por la remoción del átomo de hidrógeno a partir de fenilo.
El término "espiroalquilo", como se utiliza aquí, significa alquileno, ambos extremos del cual están unidos al mismo átomo de carbono y se ilustra por C2-espiroalquilo, C3-espiroalquilo, C4-espiroalquilo, C5-espiroalquilo, C6-espiroalquilo, C7-espiroalquilo, C8-espiroalquilo, C9-espiroalquilo, y similares.
El término "espiroheteroalquilo", como se utiliza aquí, significa espiroalquilo que tiene una o dos porciones CH2 reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N.
El término "espiroheteroalquenilo", como se utiliza aquí, significa espiroalquenilo que tiene una o dos porciones CH2 reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa espiroalquenilo que tiene una o dos porciones CH2 que tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, C(O), CNOH, CNOCH¿, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N.
El término "espiroalquilo de C2-C5", como se utiliza aquí, significa C2-espiroalquilo, C3-espiroalquilo, C4-espiroalquilo, y C5-espiroalquilo.
El término "C2-espiroalquilo," como se utiliza aquí, significa et-1 ,2-ileno, ambos extremos del cual reemplazan átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C3-espiroalquilo," como se utiliza aquí, significa prop-1 ,3-ileno, ambos extremos del cual reemplazan átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C4-espiroalquilo," como se utiliza aquí, significa but-1 ,4-ileno, ambos extremos del cual reemplazan átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C5-espiroalquilo," como se utiliza aquí, significa pent-1 ,5-ileno, ambos extremos del cual reemplazan átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C6-espiroalquilo," como se utiliza aquí, significa hex-1 ,6-ileno, ambos extremos del cual reemplazan átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término " grupo protector NH", como se utiliza aquí, significa trido roetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, ter-amiloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuril-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1 , 1 -dimetilpropoxi-carbonilo,
¡sopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1- adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, ?,?-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilociclohexiMdeno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1 ,3-dioxol-4-ilo-metilo, trimetilsiloilo, trietilsiloilo, y trifenilsililo.
El término " grupo protector C(0)OH", como se utiliza aquí, significa metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, n-butilo, ter-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifen¡l)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenzoilmetilo, para-metansulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo 2-tetrahidrof uranilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetilsililo)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsililo)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metii-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y ter-butilmetoxifenilsililo.
El término " grupo protector OH o SH", como se utiliza aquí, significa benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsililo)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonilo)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1 -naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, ter-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetiloililoetilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, a I i lo , bencii (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, d ifeni I metilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsililo)etoximetilo, 1 -etoxietilo, metansulfonüo, para-toluensulfonilo, trimetilosililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y ter-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos
En los compuestos de la presente pueden existir isómeros geométricos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de carbono-carbono o dobles enlaces de carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E"
representa substituyentes de orden superior sobre lados opuestos del doble enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y el término "Z" representa substituyentes de orden superior sobre el mismo lado del doble enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno según determinado por las reglas Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los substituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo están designados como siendo de la configuración cis o trans. Además, la invención contempla los varios isómeros y sus mezclas que resultan de la disposición de substituyentes alrededor de un sistema de anillo de adamantano. Dos substituyentes alrededor de un anillo individual dentro de un sistema de anillo de adamantino se designan como siendo de la configuración relativa Z o E. Para ejemplos, ver, C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J, Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.
Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente substituidos en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son como se define por IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente substituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre el otro se les asigna la configuración presente en la cantidad más alta, de preferencia un exceso de aproximadamente 85%-90%,
preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y muy preferiblemente un exceso mayor que aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Compuestos Enriquecidos o Marcados con Isótopo
Los compuestos de la invención pueden existir en una forma marcada o enriquecida con isótopo conteniendo uno o más átomos con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más abundantemente encontrada en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fosforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 3C, 14C, 5N, 80, 32P, 35S, 18F, 36CI, y 125l. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra modalidad, los compuestos marcados con isótopo contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 1 C. Los compuestos marcados con isótopo de esta invención pueden ser preparados a través de los métodos generales bien conocidos para aquellos que tienen experiencia ordinaria en la técnica. Dichos compuestos marcados con isótopo pueden ser convenientemente preparados realizando los procedimientos descritos en los Ejemplos aquí descritos y Esquemas al substituir un reactivo marcado por isótopo fácilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isótopo para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, el hidrógeno para deuterio puede ser intercambiado por la acción de un ácido deutérico tal como D2S0 /D20. Además de lo anterior, los procedimientos e intermediarios relevantes se describen en, por ejemplo, Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21 (11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones de PCT WO1997010223, WO2005099353, W01995007271 , WO2006008754 ; Patentes de E.U.A. Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicaciones de Solicitud de Patente de E.U.A. Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos se incorporan aquí para referencia.
Los compuestos marcados con isótopo de la invención pueden ser utilizados como estándares para determinar la efectividad de los inhibidores de Bcl-2 en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopo han sido utilizados en investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante evaluación del mecanismo de acción y trayectoria metabólica del compuesto parental marcado sin isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios m etabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros, efectivos, ya se porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto parental han probado ser tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. , 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol... 77, 79-88 (1999).
Además, se pueden utilizar fármacos que contienen un isótopo no radioactivo, tales como fármacos deuterados llamados "fármacos pesados", para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad de Bcl-2. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por arriba de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% molar. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado ha sido efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Se encontró que el reemplazo agudo tan alto como 15%-23% en fluidos humanos con deuterio no causó toxicidad (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy",
Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes etab. 23: 251 (1997)).
La marcación con isótopo adecuada de un fármaco puede alterar sus propiedades físico-químicas tales como pKa y solubilidad de lípido. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la substitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción de ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquellas de una no marcada, las propiedades químicas y físicas son iguales, con una excepción importante: debido a la masa incrementadas del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra al isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática alentará dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o eficacia con relación al compuesto no isotópico.
Los grupos adecuados para A1, B , D1, E , G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z Z2, y Z3 en los compuestos de la Fórmula (I) son independientemente seleccionados. Se pueden combinar las modalidades descritas de la presente invención. Dicha combinación se contempla y está dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, se contempla que las modalidades para cualquiera de A1, B , D1, E1, G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2, y Z3 pueden ser combinadas con modalidades definidas para cualquier otro de A1, B , D1, E1, G , Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2, y Z3.
Otra modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, los cuales son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, los compuestos teniendo la Fórmula (I):
en donde:
A1 es ,N o C(A2);
A2 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1 OC(0)R1, NHR , N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1 NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1 S02N(R1)2, NHS02R , NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R )2 NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1 NHS02N(CH3)R\ N(CH3)S02N(CH3)R1 , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R , C(0)R , C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1 NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1
S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1,
C(0)NHS02R\ C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
D1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR'S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1,
OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR\ NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR\ N R1 S02N ( R1 )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1 , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F , Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; y
Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3l CF2CF3. OCF2CF3l R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; o
E1 e Y1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
A2, B1, y D1 independientemente se selecciona de H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R , C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR\ S02N(R1)2, NHSO2R1, NR1S02R1, NHSO2NHR1 , NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1,
N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
A2, D , y E1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R\ NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2,
NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1 ,
N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o
A2 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcáno, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
D1, E , e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2,
NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
A2 y D1, junto con los átomos a los cuales están unidos, are benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcáno, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
B , E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1,
SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2. C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2l
NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR1S02NHR , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1,
N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A;
G1 es H, o C(0)OR;
R es alquilo;
R1 es R2, R3, R4 o R5;
R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R3A; R3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R A; R A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2l NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(0)OH, N3, CN,
NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I;
R6 e s e spiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl. Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
R6A y R6B se seleccionan independientemente de alquilo o, junto con el N al cual están unidos, R6C;
R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1-ilo, cada uno teniendo una porción CH2 no reemplazad o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH;
R7 es R8, R9, R10 o R11;
R8 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R8A; R8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R9A; R9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R10A; R10A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR 2, N(R1 )2, NHC(0)R12, NR 2C(0)R12, NHS(0)2R12, NRl2S(0)2R12,
NHC(0)OR12, NR12C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R 2)2, NR C(0)NHR12, N R 12C (O) N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R1 )2, C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2> C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R12 es R13, R14, R15 o R16;
R13 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 13A; R13A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R14A; R1 A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R15A; R 5A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
R17 es R18, R19, R20 o R21;
R 8 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 18A;
R18A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 9 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 9A; R19A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R20A; R20A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R22, OR22, SR22, S(0)R22 S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22 N(R 2)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, NR2 S(0)2R22 NHC(0)OR22, NR2 C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22
NHC(0)N(R22)2, NR 2C(0)NHR22, NR22C(0)N(R22)2, C(0)NH2 C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22, C(0)NHS02R22 C(0)NR22S02R22, S02NH2, S02NHR22, S02N(R )2, C(0)H, C(0)OH C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3 N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R22 es R23, R24 o R25;
R23 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 3A; R23A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno, el cual está no fusionado o fusionado con
R24A; R24A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R25A; R25A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
Z1 es R26 o R27;
Z2 es R28, R29 o R30;
Z1A y Z2A ambos están ausentes o se toman juntos para formar CH2l CH2CH2 o Z12A;
Z12A e s alquileno de 2 a 6 átomos de carbono t eniendo una o dos porciones CH2 reemplazadas por NH, N(CH3), S, S(O) o S02;
L1 e s a R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, o C(N)NHR37;
R26 es fenileno, el cual está no fusionado o fusionado con R26A; R26A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R27 es heteroarileno, el cual está no fusionado o fusionado con R27A; R27A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R28 es fenileno, el cual está no fusionado o fusionado con R 8A; R28A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R29 es heteroarileno, el cual está no fusionado o fusionado con
R29A; R29A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R30A; R30A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicioaicano o heterocicloalqueno;
R37 es un enlace o R37A:
R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R37B, OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B, OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B, N R37BC(0) R37B, NHS(0)2R37B, NR37BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B, NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2, N R37BC(0) N H R37B , NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R37B, C(0)NR37BS02R37B, S02NH2, S02NHR37B, S02N(R37B)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B. C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3: OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br e I;
R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, o R37C;
R37C es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo;
Z3 es R38, R39 o R40;
R38 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 38A; R38A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicioaicano o heterocicloalqueno;
R39 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con p39A. p39A es Dencen0i heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicioaicano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R40A; R40A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde las porciones representadas por R26 y R27 están substituidas (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes) o además están substituidas (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con R41, OR4 ' , SR4 , S(0)R41, S02R41, C(0)R41, CO(0)R41, OC(0)R41, OC(0)OR41, NHR41, N(R 1)2) NHC(0)R41, NR41C(0)R41, NHS(0)2R41, NR41 S(0)2R41 , NHC(0)OR41, NR 1C(0)OR41, NHC(0)NHR41, NHC(0)N(R41)2, NR4lC(0)NHR41, NR4lC(0)N(R 1)2, C(0)NHR41, C(0)N(R41)2, C(0)NHOR41, C(0)NHS02R41, C (O) N R41 S02 R41 , S02NHR41, S02N(R41)2, C(N)NHR41, o C(N)N(R41)2;
R41 es heteroarilo, el cual está fusionado con R43A; R 3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R43B; R43B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde las porciones cíclicas representadas por E y Y1 en conjunto, Y1 y B en conjunto, A2 y B1 en conjunto, A2 y D1 en conjunto, R1A, R2, R 2A, R3 , R3A , R\ R4A, p6 p6C R8 R8A R9 , R9A,
R10 R10A R13 R13A R14, R14A, R 5 R 15A p 18 p 18A p 19 p 19A
, R20,
, R39A, R40, y R40A están independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R57A R57, OR57, SR57, S(0)R57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R57 OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57 NHS(0)2R57, NR57S(0)2R57, NHC(0)OR57, R57C(0)OR57, NHC(0)NH2 NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2, NR57C (O) N H R57 , N R57C(0) N (R57)2 C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR57 C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2 C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3 OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl , Br o I;
R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo;
R57 es R58, R59, R60 o R6 ;
R58 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 58A; R58A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R59 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con
R59A; R59A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R60A; R60A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R62, OR52, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62,
N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S(0)2R62 NHC(0)OR62, NR52C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62 NHC(0)N(R62)2, NR62C(0)NHR62, NR62C(0)N(R62)2, C(0)NH2 C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62 C(0)NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)OH C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2L CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3 N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F , Cl, Br o I;
R62 es R63, R64, R65 0 R66;
R63 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 63A; R6 A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R64 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R64A; R64A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R65A; R65A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R66 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R67, OR67, SR67, S(0)R67 S02R67, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67, OC(0)OR67, NH2, NHR67 N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S(0)2R67 NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67 NHC(0)N(R67)2, NR67C(0)NHR67, NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2
C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67, C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(Re7)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3l N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br o I;
R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65, y R67 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68, OC(0)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C(0)R68, NHS(0)2R68, NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, N R68C(0)OR68, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68, N R68C (O) N (R68)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 69A; R69A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R70 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con p70A. p70A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R7 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R71A; R71A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R72 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, N R73S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, N R73C(0) ( R73)2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C(0)NHS02R73, C(0)NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones representadas por R69, R70, y R71 están no substituidos o substituidos con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de NH2, C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), en donde:
A1 es N o C(A2);
A2 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1,
OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)IM(R )2, NHC(0)R1 NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(Rl)2, S02NH2, S02NHR1 S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2 NR1S02NHR1, N R1 S02N ( R1 )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1 NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 0 C(0)OR1A;
B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, N R1 C(O) N (R1 )2 , S02NH2, S02NHR1 S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2 NR1S02NHR , NR1S02N(R1)2l C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F , Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A;
D1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, CÍOJOR1 OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1 NR'C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, N R1 C(O) N (R1 )2, S02NH2, S02NHR1 S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2 NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1 NHS02N(CH3)R1, N (CH3) S02N (CH3) R1 , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R\ NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1 , C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR ; y
Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; o
E1 e Y1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
A2, B1, y D1 independientemente se selecciona de H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(O) N(R1)2,
NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02N (CH3)R 1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02. N3> OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
A2, D1, y E se seleccionan independientemente de H, R\ OR1, SR1, S(0)R , S02R , C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, N H R 1 , NCR1);,, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR'CtO R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R , NR1S02R1, NHS02NHR1 , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 HS02 HR1, N HS02N(CH3)R1 ,
N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3l C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
A2 y B , junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
D1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2)
NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2> C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02 N (C H 3) R ,
N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
A2 and D1, junto con los átomos a los cuales están unidos, are benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
B1, E , e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR , N(R1)2l C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, N H C (O) N H R 1 , NHC(0)N(R1)2,
NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R')2, S02NH2, S02NHR , S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR\ C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
G1 es H, o C(0)OR;
R es alquilo;
R1 es R2, R3, R4 o R5;
R A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R3A; R3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R A; R4A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3l CF2CF3, F, Cl, Br o I;
R6 e s e spiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
p6A y R6B se se|eccjonan independientemente de alquilo o, junto con el N al cual están unidos, R6C;
R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo, cada uno teniendo una porción CH2 no reemplazad o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH;
R7 es R8, R9, R10 o R11;
R8 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R8A; R8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R9A; R9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 0 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R 0A; R10A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR 2, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR 2S(0)2R12, NHC(0)OR12, NR12C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R12)2, NR12C(0)NHR12, NR 2C(0)N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R1 )2, C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR12S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R12 es R13, R14, R15 o R16;
R13 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 3A;
R13A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R A; R 4A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 5 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R15A; R15A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 6 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
R17 es R18, R 9, R20 o R21;
R18 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 8A; R18A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 9 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con
R 9A; R19A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R 0A; R20A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R2 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R22, OR22, SR22, S(0)R22, S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, NR22S(0)2R22, NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22, NHC(0)N(R22)2, NR22C(0)NHR22, NR2 C(0)N(R22)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22, C(0)NHS02R22, C(0)NR 2S02R22, S02NH2, S02NHR22, S02N(R 2)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3l O H, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R22 es R23, R24 o R25;
R23 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 23A; R23A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno, el cual está no fusionado o fusionado con R24A; R24A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R25A; R25A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
Z1 es R26 o R27;
Z2 es R28, R29 o R30;
Z1A y Z2A ambos están ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z 2A;
Z12A e s alquileno de 2 a 6 átomos de carbono t eniendo una o dos porciones CH2 reemplazadas por NH, N(CH3), S, S(O) o S02;
L' e s a R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, CO(0)R37,
OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, o C(N)NHR37;
R26 es fenileno, el cual está no fusionado o fusionado con R26A; R26A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R27 es heteroarileno, el cual está no fusionado o fusionado con R27A. R27A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cic.loalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R28 es fenileno, el cual está no fusionado o fusionado con R28A; R28A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloaiqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R29 es heteroarileno, el cual está no fusionado o fusionado con p29A. R29A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloaiqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R30A; 30A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloaiqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R37 es un enlace o R37A;
R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R37B, OR37B, SR37B, S(0)R 7B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B, OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B, N R37BC(0) R37B, NHS(0)2R37B, NR37BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B, NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2, NR37BC(0)NHR37B,
NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R37B, C(0)NR37BS02R37B, S02NH2, S02NHR37B, S02N(R37B)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br e I;
R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, o R37C;
R37C es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo;
Z3 es R38, R39 o R40;
R38 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 38A; R38A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R39A; R39A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R 0A; R40A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde las porciones representadas por R26 y R27 están substituidas (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes) o además están substituidas (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con R41, OR41 , SR41, S(0)R41, S02R41, C(0)R41, CO(0)R41, OC(0)R41, OC(0)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(0)R41, NR41C(0)R41, NHS(0)2R41, NR 1S(0)2R4 , NHC(0)OR41, NR41C(0)OR41, NHC(0)NHR41, NHC(0)N(R 1)2, NR4 C(0)NHR41, NR4 C(0)N(R41)2, C(0)NHR41, C(0)N(R 1)2, C(0)NHOR41, C(0)NHS02R41, C(0)NR 1S02R41, S02NHR41, S02N(R41)2, C(N)NHR41, o C(N)N(R41)2;
R41 es heteroarilo, el cual está fusionado con R 3A; R 3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; el cual está no fusionado;
en donde las porciones cíclicas representadas por E y Y1 en conjunto, Y1 y B1 en conjunto, A2 y B1 en conjunto, A2 y D1 en conjunto, R1A, R2, R R9A, p 10 p 1 OA R13, R13A, R14, R14A, R15 R15A p 18 p 18A p 19 p19A
, R20, p25A p26 p26A
, R24, R2 A, R25, p27 p27A p28 R28A, p 29 p29A R30, p30A R37B , R38 p 38 A p 39 ', R39A, R40, y R 0A están independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R57A, R57, OR57, SR57, S(0)R57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R57, OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR57S(0)2R57, NHC(0)OR57, NR57C(0)OR57, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2, NR57C(0)NHR57, NR57C(0)N(R57)2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3l F, Cl , Br o I;
R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo;
R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 58A; R58A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R59 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R59A; R59A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R60A; R60A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R62, OR62, SR62, S(0)R62 S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62 N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S(0)2R62 NHC(0)OR62, NR62C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62 NHC(0)N(R62)2, NR62C(0)NHR62, NR62C(0)N(R62)2, C(0)NH2 C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62 C(0)NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)OH C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3 N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 63A; R63A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R64 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R64A; R64A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R65A; R65A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R66 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67, OC(0)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, N R67S(0)2R67, NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC(0)N(R67)2, NR67C(0)NHR67, NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67, C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br o I;
R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65, y R67 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68, OC(0)OR58, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C(0)R68, NHS(0)2R68, NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, NR68C(0)OR68, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, N R68C(0) N H R68, N R68C(0)N(R68)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2,
C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02> CF3, CF2CF3> OCF3, OCF2CF3l F, Cl, Br o I;
R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 69A; R69A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R70 es heteroarilo, el cual está no fusionado, o fusionado con R70A; R70A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R71A; R71A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R72 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, NR73C(0)N(R73)2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C(0)NHS02R73, C(0)NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
y
en donde las porciones representadas por R69, R70, y R71 están no substituidos o substituidos con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de NH2, C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
Otra modalidad de esta invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), en donde:
A1 es N o C(A2);
A2 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR'CCOJR , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR'CCOJNHR1, NR C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R , NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2l NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R1, C(0)OR1,
OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHRl, N R1 C(O) N ( R1 )2, S02NH2, S02NHR1, SOsNíR1),, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1,
C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3l OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A;
D1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R\ NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, N R1 C(O) N (R1 )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A;
E1 es H, R\ OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2l C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02 HR1 , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1,
C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; y
Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3l CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; o
E1 e Y1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
A2, B , y D1 independientemente se selecciona de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(O) N HR1 , NHC(0)N(R1)2,
NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R\ NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1 , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02 (C H3) R ,
N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
A2, D1, y E se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, CfOJNÍR' , NHC(0)R , NR^OJR1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2,
NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02N(CH3)R1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
A2 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
D1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1,
SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2,
NR1C(0)NHR , NRlC(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R , NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , N HS02N(C H3)R 1 ,
N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o
A2 y D1, junto con los átomos a los cuales están unidos, are benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
B1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R , OR1, SR1, S(0)R\ S02R\ C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1 , N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR\ NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2,
NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2) C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02N (CH3) R 1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F , Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A;
G1 es H, o C(0)OR;
R es alquilo;
R1 es R2, R3, R4 o R5;
R A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con
R3A; R3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R4A; R A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I;
R6 e s e spiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
R6A y R6S se seleccionan independientemente de alquilo o, junto con el N al cual están unidos, R6C;
R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin- 1 -ilo, cada uno teniendo una porción CH2 no reemplazad o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH;
R7 es R8, R9, R10 o R11;
R8 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R8A; R8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R9A; R9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R 0A; R10A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR 2, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S(0)2R12, NHC(0)OR12, NR12C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R12)2) R 2C(0) N H R12, NR12C(0)N(R12)2, C(0)NH2,
C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR 2S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R 2)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R 2)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R 2 es R13, R14, R15 o R16;
R13 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 13A; R13A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 4 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 1 A. R14A es benCeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R 5A; R15A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
R17 es R18, R19, R20 o R21;
R18 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 18A; R18A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R19A; R19A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R20A; R20A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R2 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R22, OR22, SR22, S(0)R22 S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22 N(R22)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, NR22S(0)2R22 NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22 NHC(0)N(R 2)2, NR22C(0)NHR22, NR 2C(0)N(R2 )2, C(0)NH2 C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22, C(0)NHS02R22 C(0)NR22S02R22, S02NH2, S02NHR22, S02N(R22)2, C(0)H, C(0)OH C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3 N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R22 es R23, R24 o R25;
R23 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 23A;
R23A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno, el cual está no fusionado o fusionado con R24A; R24A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R25A; R25A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
Z es R26 o R27;
Z2 es R28, R29 o R30;
Z A y Z2A ambos están ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z 2A;
Z12A e s alquileno de 2 a 6 átomos de carbono t eniendo una o dos porciones CH2 reemplazadas por NH, N(CH3), S, S(O) o S02;
L1 e s a R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, o C(N)NHR37;
R26 es fenileno, el cual está no fusionado o fusionado con R26A; R26A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, eterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R27 es heteroarileno, el cual está no fusionado o fusionado con R27A¡ R27A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R28 es fenileno, el cual está no fusionado o fusionado con R 8A;
R28A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R29 es heteroarileno, el cual está no fusionado o fusionado con R29A; R29A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R30A; R30A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R37 es un enlace o R37A;
R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R37B, OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B, OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B, N R37BC(0) R37B, NHS(0)2R37B, NR37BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B, NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2, NR37BC(0)NHR37B,
NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R37B, C(0)N R37BS02R37B, S02NH2, S02NHR37B, S02N(R37B)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br e I;
R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, o R37C¡
R37C es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo;
Z3 es R38, R39 o R40;
R38 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 38A; R38A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con
R39A¡ R39A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R40A; R40A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde las porciones representadas por están substituidas (es decir, si y están ausentes) s están substituidas (es decir, si y están presentes
es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; el cual está fusionado con benceno, heteroareno o es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde las porciones cíclicas representadas por E1 y Y1 en conjunto, Y1 y B1 en conjunto, A2 y B1 en conjunto, A2 y D1 en
independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de
OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR57S(0)2R57, NHC(0)OR57, N R57C(0)OR57, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2, N R57C (O) N H R57 , NR57C(0)N(R57)2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3> CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl , Br o I;
R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo;
R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 58A;
R58A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R59 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R59A; R59A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R60A; R60A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R6 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, N R6 S(0)2R62, NHC(0)OR62, NR62C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62,
NHC(0)N(R62)2, NR62C(0)NHR62, NR62C(0)N(R62)2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62, C(0)NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3l N02, CF3, CF2CF3> OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 63A; R63A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R64 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con
R64A¡ R6 A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R65A; R65A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R66 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R67, OR67, SR67, S(0)R67 S02R67, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67, OC(0)OR67, NH2, NHR67 N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S(0)2R67 NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67 NHC(0)N(R67)2, NR67C(0)NHR67, NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2 C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67 C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH
C(N)NH2l C(N)NHR67, C(N)N(R67)2> CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br o I;
R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58,
R59, R60, R63, R64, R65, y R57 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68, OC(0)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C(0)R68, NHS(0)2R68, NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, N R68C(0)OR68, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68, NR68C(0)N(R68)2. C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3; OH, (O), CN, N3, N02, CF3> CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 69A¡ R69A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R70 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con
R7OA. R7OA es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R71A; R7 A es benceno, heteroareno, cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R72 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, NR73C(0)N(R73)2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C(O) N H S02R73, C(0)NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I;
R73 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y
en donde las porciones representadas por R69, R70, y R71 están no substituidos o substituidos con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de NH2l C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
En una modalidad de la Fórmula ( I), A1 es N ; y G e s H . En otra modalidad de la Fórmula ( I), A1 es C(A2); y G 1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H, F, Cl, Br, o I; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; y G' es H.
En una modalidad de la Fórmula (I), B1 es R1, OR , NHR1, NHC(0)R1, F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B es Cl; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R ; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es OR1; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es Cl; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es R1; y G es H.
En una modalidad de la Fórmula (I), D1 es H o Cl. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es Cl; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 e s C (A2); A2 e s H ; B1 e s OR1; D1 e s H ; y G1 es H . En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; D1 es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B es NHR1; D es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es Cl; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B es Cl; D1 es H; y G es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y G1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (I), E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E1 es H; D1 es Cl; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR ; D1 es H; E1 es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; E1 es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; D1 es H; E1 es H; y G es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; E1 es H; D es Cl; y G1 es H . En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; E es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N, B es Cl; D1 es H; E1 es H; y G1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B es R1; D1 es H; E1 es H; y G1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (I), Y1 es H, CN, N02, F, Cl. Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, S02R17, o C(0)NH2. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es CN. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es CF3. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es SR17. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es OR17. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es S02R17; en donde R 7 es como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es R 7; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR ; D es H; E1 es H; G1 es H; y Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; G1 es H; y Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; G es H; y Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo substituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; G 1 es H; y Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; G es H; y Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; G1 es H; y Y1 es S02R17; en donde R 7 es alquilo substituido con tres F.
En una modalidad de la Fórmula (I), G1 es H; A1 es N o C(A2); y A2 e s H. En otra modalidad de la Fórmula (I), G1 e s H ; A1 e s N o C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (I), G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; B es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es N02.
En una modalidad de la Fórmula (I), Y1 y B , junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, G1, E1, y D1 independientemente se seleccionan de H; e Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, G1, E , y D1 independientemente se seleccionan de H; y Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno.
En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4. En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R5. En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R 4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido con R57 o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con N(R57)2; R57 es R61; y RS1 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R62. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; R57 es R6 ; y R61 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R62; R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; R57 es R61; y R6 es alquilo, el cual está substituido con R62; R62 es R65; y R65 es ciclopropilo.
En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; e n donde el anillo heterocicloalquilo está substituido con R57. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo heterocicloalquilo e stá substituido c on R57; y R57 es R 60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s p iperidinilo o piperizinilo; y e n donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R6 ; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con C(0)OR57; R57 es R6 ; R6 es alquilo; y el alquilo es metilo.
En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R5; y R5 es alquilo, el cual está no substituido o substituido. En una modalidad de la
Fórmula (I), R1 es R5; y R5 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R5; y R5 es alquilo, el cual está substituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2.
En una modalidad de la Fórmula (I), R7 es R8, R9, R10 o R11 , los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R7 es R8, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R7 es R9, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R7 es R10, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R7 es R1 , el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (I), R8 es fenilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (I), R9 es heteroarilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R9 es furanilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R9 es furanilo; el cual está no substituido.
En una modalidad de la Fórmula (I), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R10 es heterocicloalquilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperidinilo, o pirrolidinilo, los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R10 es tetrahidropiranilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R10 es morfolinilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R 0 es cicloalquilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R10 es cicloalquilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R 0 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2.2.1 ]heptanilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R10 es heterocicloalquilo, el cual está fusionado con R 0A; y R10A es heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (I), R10 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridinilo.
En una modalidad de la Fórmula (I), R es alquilo, alquenilo o alquinilo, los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R11 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R11 es metilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R11 es alquilo, el cual está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (I), R11 es alquilo, el cual está substituido con R12, OR12, o CF3. En otra modalidad de !a Fórmula (I), R1 es alquilo; , el cual está substituido con OR12, R12 es R16. y Ri e es a|qU¡|0 £? 0tra modalidad de la Fórmula (I), R11 es alquilo, el cual está substituido con CF3. En otra modalidad de la Fórmula ( I), R11 es a Iquilo, el cual e stá substituido c on R 2; R12 e s R14; y R14 es heteroarilo.
En una modalidad de la Fórmula (I), A1 es N o C(A2);
A2 es H, F, Br, I, o Cl;
B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(0)R1, F, Br, I o Cl;
D es H, F, Br, I, o Cl;
E1 es H; y
Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R 7, OR17, SR17, SOzR17, o
C(0)NH2; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y
A2, D , y E1 independientemente se seleccionan de H;
G1 es H, o C(0)OR;
R es alquilo;
R es R4 o R5;
R4 es cicloalquilo, o eterocicloalquilo;
R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I;
R7 es R8, R9, R10, o R11;
R8 es fenilo;
R9 es heteroarilo;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11 es alquilo cada uno del cual está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R12, OR12 o CF3;
R12 es R14 o R16;
R14 es heteroarilo;
R 6 es alquilo;
R17 es R21;
R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R22, F, Cl, Br o I;
R22 es R25;
R25 es heterocicloalquilo;
Z1 es R26;
Z2 es R30;
Z1A y Z2A ambos están ausentes;
L es a R37;
R26 es fenileno;
R30 es heterocicloalquileno;
R37 es R37A;
R37A es alquileno;
Z3 es R38, o R40;
R38 es fenilo;
R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquenilo; en donde la porción representada por R26 está substituido con
OR41;
R41 es heteroarilo, el cual está fusionado con R 3A; R 3A es heteroareno, el cual está no fusionado o fusionado con benceno;
en donde las porciones cíclicas representadas por Y1 y B1 conjuntamente, R4, R8, R10, R10A, R25, R30, R38, y R40 están independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R57A, R57, OR57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, C(0)N(R57)2, N H2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NHS(0)2R57, C(0)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I;
R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo;
R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58 es fenilo;
R59 es heteroarilo;
R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R6 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R62, OR62, N(R62)2, C(0)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I;
R62 es R65, o R66;
R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R66 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con
OR67;
R67 es alquilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58, y R60 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro de los independientemente seleccionados de R68, (O), F, Cl, Br o I;
R68 es R71 o R72;
R7 es heterocicloalquilo; y
R72 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con uno o dos F.
Otra modalidad adicional se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I), los cuales son:
4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo i)benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-bif eni l-2-il)metil]p¡ perazi n- 1 -i l}-N-({4-[(3-morf olin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-
il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
2-(9H-carbazol-4-¡loxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)benzamida;
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(3-p¡rrol¡din-1-ilprop¡l)amino]fenil}sulfonil)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilc¡clohexil)am¡no]-3-n¡trofen¡l} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(2-metox¡etil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- pirro lo [2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-n¡tro-4-{[(3S)-tetra ¡dro-2H-p¡ran-3-ilmetil]am¡no}fen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-n¡trofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo [2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(3-n¡tro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-p¡ran-3-ilmetil]amino}fen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperaz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)am¡no] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonM}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioxan-2-¡lmetox¡]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}
piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(2R)-1,4-dioxan-2-¡lmetoxi]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡metil-5,6-d¡hidro-2H-p¡ran-3-il]met¡l} piperazin-1-¡l)-N-({4-[(1,4-d¡oxan-2-ilmetil)am¡no]-3-n¡trofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡metil-5,6-d¡hidro-2H-p¡ran-3-¡l]met¡l} p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-¡lmetox¡)-3-n¡trofen¡l]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-3-il] metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohex¡l)am¡no]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metoxic¡clohex¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡metil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperaz¡n-1-¡l)-N-{[5-c¡ano-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetox¡)piridin-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡meti!ciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetoxi)pir¡d¡n-3-¡l]sulfon¡l}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡meti!ciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metoxi]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetoxi)fen¡l]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil) benzamida;
Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}
piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida; 5-({[4-(4-{[2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino} sulfon¡l)-2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi) nicotina mida;
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-meti!piperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en - 1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-{[5-bromo-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)amino]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilprop¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]nnetil}p¡perazin-1-il)-N-({5-c¡ano-6-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metoxi]pir¡din-3-il} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1- ¡l)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da;
N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metox¡etoxi)etil]sulfonil}fen¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-blpir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-¡lciclohex¡l)ox¡]-3-n¡trofen¡l} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilp¡per¡din-4-il)am¡no]p¡rid¡n-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
C¡s-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡met¡l-5,6-dihidro-2H-piran-3-M]met¡l} piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-¡lciclohexil)amino]-3-n¡trofenil} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
Trans-N-{[4-({4-[bis(c¡clopropilmet¡l)am¡no]ciclohexil}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(1-metilp¡perid¡n-4-¡l)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡metil-5,6-dih¡dro-2H-piran-3-¡l]met¡l} p¡perazin-1-il)-N-({4-[(4-metilp¡peraz¡n-1-il)amino]-3-nitroferi¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[5-et¡nil-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi)p¡rid¡n-3-il]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clo ex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[8-(4-clorofen'il)spiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[8-(4-clorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[5-ciano-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetox¡)p¡r¡d¡n-3-il]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1-il]
met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzo¡l]amino} sulfon¡l)-2-nitrofenoxi]metil}morfol¡n-4-carboxiiato de ter-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[1-(met¡lsulfonil)piperid¡n-4-¡l]amino}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-d¡óxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(4-cloro-3-nitrofen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[1 - (2,2,2-tr¡fluoroetil)piper¡d¡n-4-¡l]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({5-c¡ano-6-[(1-tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lpiper¡d¡n-4-¡l)oxi]p¡r¡d¡n-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[5-¡soprop¡l-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)p¡rid¡n-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fen¡l} sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clo ex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida; y sales y metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]pirid¡n-3-ii}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1 -en-1-¡l]metil} p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-d¡fluoroetil)p¡peridin-4-il]amino}-3-nitrofen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il.)amino]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-ilc¡clohex¡l)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(dic¡clopropilamino)c¡clohex¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolot2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)am¡no]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da¡
N-({5-bromo-6-[(4-et¡lmorfolin-3-il)metoxi]pir¡din-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-etilmorfol¡n-3-il)metoxi]-3-n ¡troten i l}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metox¡]fen¡l} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lpiper¡din-3-il]am¡no} fen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({5-c¡ano-6-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]p¡ridin-3-¡l} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(1 , 1 -d¡óxidot¡omorfol¡n-4-il)am¡no]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-am¡notetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l]am¡no}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 - ¡l)-N-({5-c¡ano-6-[(4-morfol¡n-4-¡lc¡clohex¡l)am¡no]pir¡d¡n- 3- il}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({3-ciano-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-
il)-N-[(4-{[(1 S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡!)-N-[(4-{[(1 R,3S)-3-morfol¡n-4-ilc¡clopentil]amino}-3-nitrofenil) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-¡lmet¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-( 1 H-pirrolo [2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidrofuran-3-¡lmet¡l)amino]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({1-[c¡s-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l]p¡per¡d¡n-4-¡[}amino)- 3- n¡trofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilazetidin-3-il)am¡no]fenil} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(1-tetrah¡drofuran-3-¡lazetid¡n-3-il)amino]fen¡l} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrol¡d¡n-3-il]met¡l} amino)fen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)nnetox¡]-3-n¡trofenil}
sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en¡l)met¡l)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidrox¡ciclohexil)metoxi)-3-nitrofen¡lsulfon¡l)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-¡l)-N-(4-((cis-4-metoxiciclohexil)metox¡)-3-n¡trofen¡lsulfonil)benzam¡da;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}
p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciclopropilam¡no)ciclohexil]am¡no}-3-nitro fe n¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 - il)-N-[(3-n¡tro-4-{[4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino) c¡clohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡) benzamida;
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-¡lc¡clohex¡l)ox¡]pir¡d¡n-3-¡l} sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida¡
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metox¡ciclohexil)metoxi]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino} sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiperidin-1 - carboxilato de ter-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[(4-fluorop¡per¡d¡n-4-il)metox¡]-3-n¡trofenü}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-¡l)c¡clohex¡l]am¡no}fenil)sulfonil]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡iox¡) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡|)-N-{[4-({1 -[2-fluoro-1 - (fluoromet¡l)etil]piperid¡n-4-il}metox¡)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4 -cloro fenil)-4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-p¡ran-4-il)pirrol¡din-3-il] amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lp¡rrolid¡n-3-il]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡|)-N-[(4-{[(3S)-1 - (2,2-d¡metiltetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡rrolid¡n-3-il] amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}- 3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciclopropilpirroiidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirro!o[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil} amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxi-2,2-d¡met¡lpropil)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - M]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (metilsulfonil)pirrolidin-3-i!]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-M}amino)-3-nitrofenil]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)pirrolid¡n-3-il]metil}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilp¡rrolidin-3-il)met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(4-{[(3R)-1 - acet¡lp¡rrolidin-3-il]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimeti!ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1- ¡l)-N-({4-[(3-metoxi-2,2-d¡metilpropil)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}ann¡no)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[(1 S,3S)-3-h¡droxiciclopent¡l]metil}am¡no)-3-n¡trofen¡l] sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]nnet¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({[(1 S,3R)-3-h¡droxiciclopentil]metil}am¡no)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-ü)-N-{[4-({[(1 R,3S)-3-h¡droxic¡clopent¡l]metil}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[({1 - [2-fluoro-1 - (fluorometil)et¡l]azet¡din-3-¡l}met¡l)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetid¡n-3-il)metil]am¡no}fen¡!) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperid¡n-4-¡l)met¡l]am¡no}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(1-cicloprop¡lp¡per¡d¡n-4-il)met¡l]amino}-3-n¡trofenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[4-(2-fluoroet¡l)morfolin-2-il] metí l}am¡no)-3-n ¡troten i I] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}am¡no)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenii)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1- il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-¡l)metox¡]-3-n¡trofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1 - oxetan-3-¡ I pirrol id i ?-2-?] metox¡}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi) enzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidrofuran-3-i!morfolin-3-il)metil]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-f!uoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[( 1 - ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H- irrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(trifluorometoxi)bencil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metüciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1- ¡l)-N-({4-[(3-metoxibenc¡l)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[4-(d¡fluorometoxi)bencil]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-¡lamino)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
Trans-N-[(4-{[4-(acetilam¡no)ciclohexil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetílciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1- ¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrol¡din-3-il]am¡no}-3-nitrofenil)sulfoni!]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)p¡rrol¡din-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(3S)-1 - (2,2-difluoroetil)p¡rrolid¡n-3-¡l]am¡no}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡|)-N-[(4-{[(3R)-1 - (2-fluoroeti I) pirro I i d i n - 3- i I ] a mi no}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-¡lpirrolidin-3-il]metoxi}fenil)
sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolm-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-f luoro-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-¡lpiper¡din-4-il)metox¡]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfoMn-4-iletoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4_(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroxi-1 -adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({4-[(1 S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilnnetoxi]-3-nitrofenil}
sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(1-metil-5-oxopirrolid¡n-3-¡l)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(1 R, R,5R,6S)-5,6-d¡hidroxibic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]metoxi}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(1 R,4R,5S,6R)-5,6-dih¡droxib¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-il]metoxi}- 3- nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(3-oxoc¡clohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-¡l]metil} piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1 - (fluoromet¡l)etil]pirrol¡din-3-¡l}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxi]-5-(tr¡fluorometil) p¡rid¡n-3-il]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[3-n¡tro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilp¡rrolid¡n-3-il]met¡l}am¡no)fen¡l] sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
Trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]pirid¡n-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da¡
Cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohex¡l)metox¡]piridin-3-il}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-¡lpirrolidin-3-¡l]amino}fen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]morfol¡n-2-il}metil)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-({[4-(c¡anomet¡l)morfol¡n-2-¡l]metil}am¡no)-3-n¡trofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida¡
ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1 - il] metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzo¡l] sulfamoil}-2-n¡trofenil)am¡no]metil}morfol¡n-4-il)acét¡co;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfol¡n-2-il]met¡l}amino)fen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1- ¡l)-N-[(4-{[(4-c¡clopropilmorfolin-2-¡l)met¡l]amino}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]- 2-(1H-p¡rrolot2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[5-(metilsulfon¡l)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetox¡)pir¡d¡n-3-¡l]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metox¡]-3-[(tr¡fluorometil) sulfon¡l]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metoxi]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzoil]sulfamo¡l}-2-nitrofenil)p¡perazin-1 -carboxilato de etilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[4-(morfol¡n-4-il)piperid¡n-1 - il]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(3-n¡tro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolid¡n-3-¡l]am¡no}fen¡l) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-i!]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)pirrolidin-3-il]amino}-3-[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l]fenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(1-¡soprop¡lpiper¡d¡n-4-il)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
N-({4-[(1-ter-butilpiper¡din-4-il)amino]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1- ¡l)-N-{[4-({[1-(2-metoxietil)p¡perid¡n-3-¡l]met¡l}am¡no)-3-nitrofenil] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡i)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({[1-(c¡anomet¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]metil}am¡no)-3-nitrofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil) sulfon¡l]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1 ,3-d¡fluoropropan-2-¡l)pirrol¡din-3-¡l]amino}pirid¡n-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b] piridin-5-ilox¡)benzamida;
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzo¡l]sulfamoil}-2-nitrofenil)am¡no]p¡perazin-1 -carboxilato de ter-butilo;
4-(4-{[2-(4-c!orofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)- -({3-(pentafluoro-?6-sulfanil)-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmetil) amino]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metM}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-M)-N-[(4-{[(3R)-1-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)p¡perazin-1 - il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({4-[(1-ter-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2--(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfoMn-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-M) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil }piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - ¡l)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]p¡rid¡n-3-¡l}sulfon¡l)- 2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[4-(1 ,3-difluoropropan-2-il)morfol¡n-2-¡l]met¡l}amino)-3-nitrofen¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenii)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1 - (oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometM)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-ciorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilgl¡c¡l)piper¡d¡n-4-¡l]metoxi}pir¡d¡n-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en - 1 - il]met¡l} p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrol¡d¡n-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 - en-1 - iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-(cianometil)pírrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5] undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il] metil}piperazin-1 - il)-N -({3-nitro-4-[(tetrah id ro-2H -piran -4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5] undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-
ilox¡)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofen¡l)-3-isoprop¡l-3-azaesp¡ro[5.5]undec-8-en-8-il] metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetox¡) p¡r¡d¡n-3-¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-met¡lpiperid¡n-4-¡l)metoxi]pirid¡n-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il] metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-d¡metilglicil)-4-fluorop¡per¡din-4-¡l]metoxi} pirid¡n-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-{4-[(4'-clorobifen¡l-2-¡l)metil]-4-fluoropiper¡din-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]p¡ridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isoprop¡l-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-¡l] met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil) benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-d¡fluoropropan-2-il)p¡rrolidin-3-¡l]ox¡}pir¡d¡n-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)p¡peridin-4-¡l]metoxi}pirid¡n-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]met¡l} p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)etoxi]piridin-3-¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-(3-furilmetoxi)-3-nitrofen¡l]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2, 3-b] p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)p¡rrolid¡n-3-¡l]metox¡} p¡r¡din-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolid¡n-3-¡l]metox¡}p¡rid¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l }p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da¡
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-d¡fluoropropan-2-¡l)-4-fluoropiper¡din-4-il] metox¡}pir¡d¡n-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex- 1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡) benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperid¡n-4-il)metoxi]fen¡l}sulfon¡l)-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin- 3- ¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxt) benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrahidrof uran-2-il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-[(4-{[3-(ciclopropilamino)prop¡l]amino}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-{[5-cloro-6-(2-metoxietox¡)pir¡din-3-¡l]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetoxi)pir¡d¡n-3-il]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]ptrid¡n-5-¡loxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(metox¡acetil)p¡perid¡n-4-¡l]metox¡}fenil)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
N-[(3-cloro-4-{[1 - (N, N-d¡metilgl¡c¡l)piper¡d¡n-4-¡l]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida¡
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex¡l]metil}piper¡d¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfon¡i)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trifluoromet¡l)p¡r¡din-3-il]sulfon¡l}benzam¡da;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxicíclohexil)metoxi]p¡rid¡n-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({3-c¡ano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi]fen¡l}
sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-d¡fluoro-1-hidroxiciclohexil)metox¡]piridin-3-il} sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - i I ] m et i I} piper¡din-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benz amida;
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxicic!ohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-(trifluorometil) fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilo i)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-¡l)p¡peridin-4-¡l]metoxi}fen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-({3-[c¡clopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(3-cloro-4-{[1-(1-met¡l-L-prol¡l)piperidin-4-il]metox¡}fenil)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metox¡]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-cicloprop¡lmorfolin-2-il]metoxi}pir¡d¡n-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l} piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da¡
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piper¡din-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-¡l]metil}p¡perid¡n-1- ¡l)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetoxi)fenil]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d ¡metí I ciclo hex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzo¡l]sulfamoil}-2-n¡trofenil)am¡no]met¡l}morfol¡n-4-carbox¡lato metilo;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-nrietilmorfolin-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benz amida, · 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]prop¡l}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-d¡fluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4- cío rof enil)-5, 5-dif I u oro ciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]fen¡l}sulfonil)-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-¡l)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfol¡n-2-il]metil}am¡no)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[(2S)-4-c¡clopropilmorfolin-2-¡l]met¡l}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N- ({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-¡l)amino]c¡clohexil}metox¡) pir¡d¡n-3-il]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)sp¡ro[2.5]oct-5-en-6-il]nnetil}piperaz¡n-1 - il)-N- [(4-{[(4-cicloprop¡lmorfol¡n-2-¡l)met¡l]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
N-({3-cloro-4-[(4-c¡clopropilmorfolin-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-¡l)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzoil] sulfamoil}feni!)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida; (2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡!]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzoil] sulfamo¡l}pir¡din-2-¡l)ox¡]metil}-N-etil-N-met¡lmorfolin-4-carboxam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(4-cicloprop¡lmorfolin-2-¡l)metil]amino}p¡r¡d¡n-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 - en-1 - i I] metí I} piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b}p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il] metü}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzo¡l] sulfamoil}piridin-2-il)am¡no]metil}-N-et¡l-N-metilmorfol¡n-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(trans-4-h¡drox¡-4-met¡lciclohex¡l)metil]amino}-3-n¡trofen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(c¡s-4-hidrox¡-4-metilc¡clohex¡l)metil]amino}-3-nitrofen¡l) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2R,4R,5R)-5-h¡droxi-5-met¡lbiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]metoxi}pir¡d¡n-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(cicloprop¡l)amino]c¡clohexil}am¡no)-3-
nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metiiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfon¡l)-4-(4-{[5-(4-clorofen¡l)spiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrah¡droimidazo[1,2-a]pir¡din-6-¡lmetox¡) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)p¡perid¡n-4-¡l]metox¡}p¡ridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil) sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxl-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metox¡]pirid¡n-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorof en ¡l)-4,4-dimetil ciclo hex-1 - en-1-¡I]met¡l} p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetüciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaspiro[3.5]non-7-¡lmetox¡)fenil]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-met¡lciclohexil)metox¡]-3-nitrofenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-en-1-il]metil} p¡perazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no] fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-c¡clopropilmorfolin-2-il)metox¡]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidrox¡-4-met¡lciclohexil)metoxi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da; N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-h¡droxi-4-metilc¡clohexil)metox¡]p¡ridin-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il] met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-( H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1 - (oxetan-3-¡l)p¡peridin-4-¡l]metox¡}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-etit-4-hidroxiciclohexil)met¡l]amino}-3-n¡trofen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(c¡s-4-et¡l-4-h¡droxic¡clohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-(metoximet¡l)-5-metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil} p¡perazin-1 - il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)am¡no] fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-n¡tro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}am¡no)fen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-met¡lciclohex¡l)metox¡]fen¡l}sulfon¡l)- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(c¡cloprop¡l)amino]-1-fluorociclohex¡!} metox¡)-3-nitrofenil]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]pirid¡n-3-il} sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]- 2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
pivalato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-aminojmetilo;
butirato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-amino}metilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-n¡trop¡r¡d¡n-3-il)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)piperid¡n-4-il]metox¡}p¡r¡din- 3- ¡l)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil} p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzoil]sulfamo¡l}-2- n¡trofenil)morfolin-4-carboxam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[4-(metox¡metil)c¡clohex¡l]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfon¡l}- 2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-cloro-6-{[1 - (1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidrox¡-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-n¡trop¡rid¡n-3-il)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metox¡-5-metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-h¡droxi-4-met¡lciclohexil)metil]am¡no}- 3- nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmet¡l)am¡no] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzo¡l] sulfamo¡l}-2-nitrofenil)am¡no]met¡i}c¡clohexan-carbox¡lato de metilo; ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoii}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexancarboxílico;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i t] metí I}-piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i!)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)-N-{[1 - (tetra hidro-2H-pi ran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfonil}benzamida;
N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirro!o[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -NJmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida;
N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-5-il)metoxi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1 -(tetra hidro-2H-pira n-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-1 - (tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(4-{[4,4-bis(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen'il)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]-metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]-metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida;
N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4.5]dec-8-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimeti!ciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4.5]dec-8-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]
sulfamoil}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1 - carboxamida;
N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidrox¡-4-(metoximet¡l)c¡clohex¡l]nnetoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[cis-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin- 3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi} piridin-3-il)sulfonit]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-it]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]meti!}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
ácido 4-(4-clorofenil)-1 - metil-3-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]-3-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)fen¡l}piperaz¡n-1-¡l)met¡l]ciclohex-3-en-1-carboxíl¡co; N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-il]metox¡}piridin-3-¡l) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} p¡peraz¡n-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad más se refiere a 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-
[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)amino]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzam¡da; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad más se refiere a Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad más se refiere a Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad más se refiere a Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad más se refiere a 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos.
Otra modalidad se refiere al compuesto N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4- cloróte nil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metílciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto N-({5-bromo-6-[( 1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1- (metilsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil (oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H- pirrólo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (1) o F órmula (II), los cuales son 4 -(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolid¡n-3-¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)am¡no]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la
Fórmula (I) o Fórmula (II), los cuales son N-[(5-cloro-6-{[1 -(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({3-[c¡clopropil(oxetan-3-¡l)am¡no]propil}amino)-3-nitrofen¡l] sulfonil}-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I) o F órmula (II), los cuales son 4 -(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ¡loxi)benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I) o F órmula (II), los cuales son 4 -(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H- pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-met¡lmorfolin- 2- il)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la
Fórmula (I) o F órmula (II), los cuales son 4 -(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]am ino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H -pirro lo
[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida¡
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]pir¡d¡n- 3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida¡
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolid¡n-3-il]metil} amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metoxi]-3-nitrofen¡l}-sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metox¡}pir¡d¡n-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)am¡no]prop¡l}am¡no)-3-nitrofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R , 2S ,4R , 5R)-5-hidroxi-5-met ilbici clo[2.2.1 ] hept-2-¡l]metox¡}pirid¡n-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]-p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenii)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(c¡s-4-hidroxi-4-metilciclohex¡l)met¡l]amino}-5-nitrop¡r¡d¡n- 3- ¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-M]met¡l} piperazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)amino] fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto N-[(5-cloro-6-{[ 1 -(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-
pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I) o Fórmula (II), los cuales son N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad se refiere al compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - i t ) - N - ( {4 - [ ( 4 -metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (II):
(ll)
y sales, y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1, y Z3 son como se describe aquí para la Fórmula (II); n es 0, 1, 2, o 3; describiendo el número de substituyentes en Z1; y R 00 es como se describe para los substituyentes en R26.
En una modalidad de la Fórmula (II), n es 0 o 1. En otra modalidad de la Fórmula (II), n es 0.
En una modalidad de la Fórmula (II), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); y A2 es H, F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (II), B es R1, OR1, NHR , NHC(0)R1, F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es R1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; y B es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; y B1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; y B1 es R1.
En una modalidad de la Fórmula (II), D1 es H o Cl. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2)¡ A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B es Cl; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es R1; y D1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (II), E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (II), A e s C (A2); A2 es H ; B1 es O R1; D es H; y E1 e s H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B es R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; E1 es H; y D es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (II), Y1 es H, CN, N02l F, Cl, Br, I, CF3, R 7, OR17, SR17, S02R17, o C(0)NH2. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es CN. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es F , Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es CF3. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es SR17. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es OR17. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es S02R17; en donde R17 es como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es S02R17; en donde R 7 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR ; D1 es H; E es H; y Y1 es NOz o S02R17; en donde R 7 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo substituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; y Y1 es S02R17; en donde R 7 es alquilo substituido con tres F.
En una modalidad de la Fórmula (II), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2, E , y D1 independientemente se seleccionan de H; e Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 independientemente se seleccionan de H; e Y1 y B , junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno.
En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (II), R es R4. En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R5. En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (II), R es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (II), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R 4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4¡ y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido con R57 o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (II), R es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido c on N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con N(R57)2; R57 es R6 ; y R61 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R62. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R62; R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; R57 es R6 ; y R61 es alquilo el cual está substituido con R62; R62 es R65; y R55 es ciclopropilo.
En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es.R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula
(II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido con R57. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido con R57; y R57 es R60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R6 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R6 ; R6 es alquilo; y the alquilo es metilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con C(0)OR57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo.
En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R5; y R5 es alquilo el cual está no substituido o substituido. En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R5; y R5 es alquilo el cual está no substituido o substituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R5; y R5 es alquilo el cual está substituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2.
En una modalidad de la Fórmula (II), R7 es R8, R9, R 0 o R11 los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R7 es R8 el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R7 es R9 el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R7 es R10 el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R7 es R11 el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (II), R8 es fenilo el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (II), R9 es heteroarilo el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R9 es furanilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R9 es furanilo; el cual está no substituido.
En una modalidad de la Fórmula (II), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R10 es heterocicloalquilo el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperidinilo, o pirrolidinilo; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R10 es tetrahidropiranilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R10 es morfolinilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R10 es cicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R 0 es cicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R10 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2.2.1 ]heptanilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R 0 es heterocicloalquilo; el cual se fusiona con R 0A; y R10A es heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (II), R10 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridinilo.
En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R 1 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R11 es metilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R11 es alquilo; el cual está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (II), R11 es alquilo; el cual está substituido con R 2, OR12, o CF3. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es alquilo; el cual está substituido con OR12; R12 es R16; y R16 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R11 es
alquilo; el cual está substituido con CF3. En otra modalidad de la Fórmula (II), R11 es alquilo; el cual está substituido con R12; R12 es R14; y R14 es heteroarilo.
En una modalidad de la Fórmula (II),
n es 0;
A1 es N o C(A2);
A2 es H, F, Br, I, o Cl;
B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(0)R , F, Br, I o Cl;
D es H, F, Br, I, o Cl;
E1 es H; y
Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR 7, S02R17, o C(0)NH2; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y
A2, D1, y E independientemente se seleccionan de H;
R1 es R4 o R5;
R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I;
R7 es R8, R9, R10, o R11;
R8 es fenilo;
R9 es heteroarilo;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11 es alquilo cada del cual está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R12, OR12 o CF3;
R12 es R14 o R16;
R14 es heteroarilo;
R16 es alquilo;
R17 es R21;
R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R22, F, Cl, Br o I;
R22 es R25;
R25 es heterocicloalquilo;
Z2 es R30;
Z1A y Z2A ambos están ausentes;
L1 es a R37;
R30 es heterocicloalquileno;
R37 es R37A;
R37A es alquileno;
Z3 es R38, o R40;
R38 es fenilo;
R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquenilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por Y1 y B1 en conjunto, R4, R8, R10, R10A, R25, R30, R38, y R40 están independientemente no substituidos, adicionalmente no substituidos, substituidos, o adicionalmente substituidos con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R57A, R57, OR57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, C(0)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NHS(0)2R57, C(0)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I;
R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo;
R57 es R58, R60 o R61;
R58 es fenilo;
R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R6 es alquilo el cual está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R62, OR62, N(RS2)2, C(0)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I;
R62 es R65, o R66;
R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R66 es alquilo el cual está no substituido o substituido con
OR67;
R67 es alquilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58, y R60 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro d e los independientemente seleccionados de R68, (O), F, Cl, Br o I;
R68 es R71 o R72;
R71 es heterocicloalquilo; y
R72 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con uno o dos F.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (II), los cuales son:
4-{4-[(4 '-cloro- 1 , 1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin- 1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-¡l)metil]piperazin-1 -il}-N-({4-[(3-morfolin- 4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[( 1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilc¡clohex¡l)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetra ¡dro-2H-p¡ran-3-¡lmet¡l]amino}fen'il) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-(1,4-d¡oxan-2-¡lmetoxi)-3-nitrofenil]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo [2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmet¡l]amino}fen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-(2-naftilsulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetil-5,6-dih¡dro-2H-p¡ran-3-¡l]metil} p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirro!o[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimeíilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)-N-({4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)amino]-3-[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l]fen¡l}sulfon¡l)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetoxi)fen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1- il)-N-({4-[(1 ,4-d¡oxan-2-¡lmetil)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡ l)-N-({3-nitro-4-[(2, 2, 2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfon i l)-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1- ¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioxan-2-¡lmetoxi]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-n¡trofen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetox¡]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4.(4.{[4.(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-t(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4.(4.{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-¡lmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-¡l] metil}piperaz¡n-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-
n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida¡ Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l} piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metox¡ciclohexi!)metil]amino}-3-n¡trofen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡metil-5,6-d¡h¡dro-2H-piran-3-il]metil} piperaz¡n-1-il)-N-{[5-c¡ano-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetoxi)pir¡din-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[5-ciano-6-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetoxi)p¡rid¡n-3-il]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡]-3-n¡trofenil} sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
N-{[3-(am¡nocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetox¡)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirro!o[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenii)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}
piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfoltn-4-ilciclohexil)am¡no]-3-nitrofenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperaz¡n-1-¡l)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetox¡)p¡ridin-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)-N-({4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil) benzamida;
Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 5-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)nicotinamida;
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡ rro lo[2, 3-b] pirid i ?-5-iloxi) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)pir¡d¡n-3-il]sulfonil}-2-(1H- p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)pirid¡n-3-il]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-n¡trofenil} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]fen¡l} sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil} p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({4-[( 1 -acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡!)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida;
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilprop¡l)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metox¡]p¡ridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-¡letox¡)pirid¡n-3-il]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡|)-N-[(4-{[2-(2-metoxietox¡)etil]sulfonil}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-2-(1 H-p¡rroio[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-ilc¡clohexil)oxi]-3-n¡trofenil} sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilp¡per¡din-4-¡l)amino]piridin- 3- ¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1-M]metil} p¡perazin-1-il)-2-(1 H-pirro!o[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(2-cianoetil)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2 , 3-b] p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
C¡s-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimet¡l-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-il]met¡l }p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilc¡clohex¡l)am¡no]-3-nitrofenil} sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
Trans-N-{[4-({4-[b¡s(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}am¡no)-3-nitrofen¡l]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(1-met¡lp¡per¡din-4-il)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metiI}piperaz¡n-1- ¡l)-N-({4-[(morfol¡n-3-ilmetil)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimet¡l-5,6-d¡hidro-2H-piran-3-¡l]met¡l} piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)amino]-3-n¡trofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-¡lbut-2-¡n¡l)ox¡]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡I]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetoxi)pirid¡n-3-il]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperaz¡n-1 -il)-N-[(4-oxo-3,4-dih¡droquinazol¡n-6-il)sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2 , 3-b] p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-¡lciclohex¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
Cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡met¡l-5,6-d¡h¡dro-2H-piran-3-¡l]metil} p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metox¡c¡clohex¡l)metil]am¡no}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[8-(4-clorofenil)sp¡ro[4.5]dec-7-en-7-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N- ({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)sp¡ro[4.5]dec-7-en-7-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metox¡c¡clohex¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-( 1 H- pirro lo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmet¡l)am¡no]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[5-ciano-6-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmetoxi)piridin-3-¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 -il]
metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzo¡l]am¡no} sulfon¡l)-2-nitrofenox¡]metil}morfol¡n-4-carboxilato de ter-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetox¡)-3-n¡trofenil]sulfon¡l}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[8-(4-clorofen¡l)spiro[4.5]dec-7-en-7-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetil)am¡no]fenil}sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1- ¡|)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piper¡din-4-il]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(1,1-d¡óx¡dotetra idro-2H-t¡op¡ran-4-il)amino]-3-n¡trofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -¡l)-N-[(3-nitro-4-{[1 - (2,2,2-tr¡fluoroetil)p¡peridin-4-¡l]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({5-c¡ano-6-[(1 - tetra hidro-2H-piran-4-¡ lpiper¡d¡n-4-¡l)ox¡]pirid¡ n-3-il}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[5-¡sopropil-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetox¡)pir¡d¡n-3-il] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilrnetil)arnino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dirnetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida; y sales y metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]p¡perid¡n-4-¡l}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi]p¡r¡din-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirroio[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperid¡n-4-¡l]am¡no}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(1-ciclopropilp¡per¡din-4-¡l)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-
(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-¡lc¡clohex¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p'iridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H -pirrólo [2,3-b]pmdin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metoxi]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-c¡ano-6-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)am¡no]p¡r¡d¡n-3-¡l} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dióxidotiomorfol¡n-4-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)ben2amida;
N-[(4-{[(4-am¡notetrah¡dro-2H-piran-4-il)met¡l]amino}-3-n¡trofenil) sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iiox¡)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡ciohex-1-en-1-il]met¡l} p¡peraz'in-1-¡l)-N-({5-c¡ano-6-[(4-morfolin-4-ilciclohex¡l)am¡no]pir¡d¡n- 3- ¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-ciano-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetil)am¡no]fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(4-{[(1 S,3R)-3-morfolin-4-ilc¡ciopentil]am¡no}-3-n¡trofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(1 R, 3S)-3-morfol¡n-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil) sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(morfol¡n-2-¡lmetil)am¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡drofuran-3-ilmet¡l)amino]fen¡l}sulfon¡l)-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1- ¡l)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il]p¡per¡din-4-il}amino)- 3- n¡trofenil]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lazetid¡n-3-il)amino]fenil} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 - il]met¡l}p¡peraz¡n-1 -il)-N-({3-n¡tro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-¡lazetid¡n-3-il)am¡no]fenil} sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-{[3-n¡tro-4-({[(3R)-1-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lpirrolidin-3-il]met¡l} amino)fenil]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-5,5-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)met¡l)piperazin-1-¡l)-N-(4-((trans-4-hidrox¡c¡clohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzam¡da;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxic¡clohexil)metoxi)-3-nitrofen¡lsulfonil)benzamida;
C¡s-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[4-(c¡cloprop¡lam¡no)ciclohex¡l]am¡no}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil} p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilam¡no)
c¡clohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-( 1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida;
Trans-N-({5- romo-6-[(4-morfol¡n-4-ilciclohexil)ox¡]p¡ridin-3-¡l} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - iljmetil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil} p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-metoxic¡clohexil)metoxi]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]
metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzoil]amino} sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiper¡d¡n-1 - carboxilato de ter-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoropiper¡din-4-¡!)metox¡]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lp¡perazin-1-¡l)ciclohexil]amino}fen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dinr)et¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({1 -[2-fluoro-1 -(fluoromet¡l)et¡l]p¡per¡din-4-il}metox¡)-3-n¡trofenil]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡c!ohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lp¡rrolid¡n-3-il]am¡no} fenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il] amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetra idro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino} fenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetra idro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)su!fonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-¡lpiper¡d¡n-4-¡l)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(1-c¡clobutilp¡peridin-4-il)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimet¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)piperidin-4-¡l]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1 - cicloprop¡lpirrolidin-3-¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)am¡no]fenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-c¡cloprop¡lpirrol¡din-3-il]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l pirro lid ¡n-3-il]metil} amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[1-(metilsu!fon¡l)piper¡d¡n-3-¡l]met¡l}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfonii}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(4-{[(1 - acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-n¡trofen¡l)sulf onil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(3 )-1 - (met¡lsulfonil)pirrolid¡n-3-¡l]am¡no}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etil]azetid¡n-3-¡l}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)p¡rrolid¡n-3-il]met¡l}amino)-3-nitrofen¡l] sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida;
N-[(4-{[(1-acet¡lpirrol¡din-3-¡l)metil]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 - en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida;
N-[(4-{[(3R)-1 - acetilp¡rrolidin-3-il]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1- il)-N-({4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(1 R,3R)-3-hidroxicic!opentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-j|)_N-{[4-({[(1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1 R,3S)-3- idroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-tl)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)
sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-cicloprop¡lpiper¡d¡n-4-¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-n¡trofenil] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[4-(2,2-d¡fluoroet¡l)morfol¡n-2-¡l]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilp¡per¡d¡n-4-¡l)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1 -oxetan-3-ilpirrol¡din-2-¡l]metox¡}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(4-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmorfol¡n-3-il)metil]amino} fen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzamida¡
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-cIorofen¡l)-4,4-dimetiic¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(4-tetrah¡drofuran-3-ilmorfolin-3-il)met¡l]am¡no}fenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piper¡din-4-¡l}metil)am¡no]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(1-cicloprop¡l-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-n¡trofenil} sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡pera2¡n-1- ¡l)-N-({4-[(4-metoxibenc¡l)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo
[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-eri-1-il]metil}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N-[(3-nitro-4-{[3-(tr¡fluorometoxi)bencil]amino}fenil)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(3-metox¡benc¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-[(4-{[4-(d¡fluorometox¡)bencil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
Trans-N-[(4-{[4-(acet¡lam¡no)ciclohexil]amino}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N-[(4-{[(3R)-1 - (2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1 - (2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}' piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-({4-[(metilsulfon¡l)am¡no]c¡clohex¡l}am¡no)-3-nitrofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(1-c¡cloprop¡lp¡per¡din-4-il)am¡no]-3-[(tr¡fluorometil)sulfonil] fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperid¡n-4-il)metox¡]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-fluoro-1 -tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lpiperid¡n-4-il)metoxi]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-¡lp¡per¡d¡n-4-il)metox¡]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(met¡lsulfon¡l)piperidin-4-¡l]metoxi}-3-n¡trofenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilp¡rrol¡din-3-il]metil}am¡no)fenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-h¡drox¡c¡clohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-({4-[3-(d¡metilam¡no)propox¡]bencil}amino)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfol¡n-4-iletox¡)bencil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1-adamant¡l]met¡l}amino)-3-nitrofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-h¡drox¡-1-adamant¡l]metil}amino)-3-n¡trofenil] sulfon¡l}-2-(.1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
N-({4-[(1S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoxi]-3-n¡trofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l} piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1- ¡l)-N-({4-[(1-metil-5-oxop¡rrolidin-3-il)am¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(1 R,4R,5R,6S)-5,6-dih¡drox¡biciclo[2.2.1 ]hept-2-il]metox¡}- 3- n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-d¡h¡drox¡bic¡clo[2.2.1]hept-2-il]metox¡}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N-({3-nitro-4-[(3-oxoc¡clohexil)metoxi]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil} piperazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino] fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil] sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
Trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
Cis-N-({5-cloro-6-[(4-metox¡ciclohex¡l)metox¡]p¡rid¡n-3-il}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-M)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N, N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1 - il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}-2-n¡trofenil)am¡no]met¡l}morfol¡n-4-¡l)acético;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfoni!}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡|)-N-({4-[(4-met¡l tetra hidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1 -carboxilato de etilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-¡l)pirrol¡din-3-il]am¡no}fenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1 - (1 ,3-difluoropropan-2-il)p¡rrolidin-3-M]am¡no}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡ I o x i ) b e n z a m i d a ;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4l4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(1-isopropilpiper¡d¡n-4-il)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
N-({4-[(1-ter-butilp¡per¡d¡n-4-il)amino]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}am¡no)-3-nitrofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[ 1 - (cianometil)p¡per¡din-3-il]metil}am¡no)-3-n¡trofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-met¡lpiperidin-4-il)metoxi]-3-[(tr¡fluorometil) sulfon¡l]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]
met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzo¡l] sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazin-1-carboxilato de ter- butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro- 6-sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetra idro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-c!orofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-ilamino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-d¡fluoroc¡clohexil)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡!)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
N-({4-[(1-ter-butilp¡peridin-4-il)amino]-3-[(trifluoromet¡l)sulfonil]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfol¡n-2-il]met¡l}amino)-3-[(tr¡fluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-íloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(4-fIuorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil} p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzamida¡
N-({5-cloro-6-[(1-cicloprop¡lp¡per¡din-4-il)amino]pir¡d¡n-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-¡l]metox¡}p¡r¡d¡n-3-ii) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-.1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-d¡met¡lglicil)morfolin-2-¡l]metoxi}p¡ridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(c¡anomet¡l)morfolin-2-il]metox¡}p¡r¡din-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimeti!glicil)morfolin-2-M]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-M}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-M)-N-{[4-({[4-(1 ,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-p.irrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfon¡l]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluorop¡peridin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -i l]meti I} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l).N.{[4.({[(2R)-4-(N,N-d¡metilglicil)morfolin-2-il]met¡l}am¡no)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfol¡n-2-il]met¡l}amino)-3-n¡trofenil]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilgl¡cil)p¡peridin-4-¡l]metoxi}piridin-3-il) sul fonil]-4-(4-{[2-(4-clo rote nil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 - i l ] m et i I } p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(2,2-d¡fluoroeti!)p¡rrolid¡n-3-M]oxi}piridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil} p¡perazin-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1 - (c¡anomet¡l)pirrolidin-3-il]amino}-3-n¡trofenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-{4-[(4'-clorob¡fenil-2-¡l)metil]-4-metoxip¡per¡din-1-il}-N-({5-cloro-6- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H- p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-{4-[(4'-clorobifen¡l-2-¡l)met¡l]-4-metox¡p¡per¡din-1 -il}-N-({3-n¡tro-4-
[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoro ropan-2-¡l)-3-azaespiro[5.5] undec-8-en-8-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-¡sopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il] metil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l) amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)-3-azaesp¡ro[5.5] undec-8-en-8-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[5-cloro-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetoxi)p¡ridin-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azae.sp¡ro[5.5]undec-8-en-8-il] metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetox¡) p¡r¡din-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperid¡n-4-il)metox¡]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 - iljmetil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglic¡l)-4-fluoropiper¡din-4-¡l]metoxi} pir¡din-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-ctorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-f luoropiperidin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-¡l)metil]-4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isoprop¡l-3-azaesp¡ro[5.5]undec-8-en-8-M] met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)-N-({4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]-3-(tr¡fluorometil)fenil}sulfonil) benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 - (1 ,3-d¡fluoropropan-2-¡l)p¡rrolid¡n-3-il]ox¡} p¡ridin-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-¡lox¡)etox¡]fenil}sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-c¡anoc¡clohex¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)piperidin-4-¡l]metox¡}pirid¡n-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)etox¡]piridin-3-¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-M]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-(3-fur¡lmetoxi)-3-n ¡troten il]sulfonil}-2-(1 H-p¡rrolo[2, 3-b] pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-M]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]met.oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoxi}p¡r¡din-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex- 1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fiuoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[3-c¡ano-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetox¡)fen¡l]sulfon¡l}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin- 3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)- 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metox¡}-5-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-3-il]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]nnet¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrah¡drofuran-2-il)etoxi]p¡r¡din-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}-3-met¡lp¡peraz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l) amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[3-(ciclopropilamino)propil]am¡no}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
N-{[5-cloro-6-(2-metox¡etoxi)pir¡d¡n-3-il]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetox¡)pir¡din-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(metox¡acet¡l)p¡per¡din-4-il]metox¡}fen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
N-[(3-cloro-4-{[1-(N,N-dimetilgl¡cil)p¡per¡d¡n-4-¡l]metoxi}fenil)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)- N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmet¡l)am¡no]fenil}sulfon¡l)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)-N-{[6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(tr¡fluorometil)pir¡d¡n-3-¡l]sulfon¡l}benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohex¡l)metoxi]p¡r¡d¡n-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)metoxi]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metox¡ciclohexil)metox¡]-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxic¡clohex¡l)metox¡]p¡r¡din-3-¡l} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil} p¡per¡d¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)c¡clohex¡l]metox¡}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1- il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirro lo [2, 3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)am¡no]fen¡l}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metox¡]-3-(tr¡fluorometil) fenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({3-[c¡clopropil(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no]prop¡l}amino)-3-n¡trofen¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1 - (oxetan-3-¡l)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfon¡l]-4-(4- {[2-(4 -cloróte nil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en- 1-il]met¡l}piperazin-1-il) -2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({3,5-d¡fluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi]fenil} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-¡l)amino]propil}am¡no)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(1-met¡l-L-prolil)piperidin-4-il]metox¡}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-¡l]metil}piperazin-1- ¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fen¡l} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-c¡cloprop¡lmorfolin-2-¡l]metox¡}p¡ridin-3-¡l) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peridin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmet¡l)amino]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡c!ohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperid¡n-1-¡l)-N-{[3-cloro-4-( tetra hidro-2H-piran-4-ilmetox¡) fe nil]sulfon il}-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]met¡l} p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-n¡trofenil)am¡no]met¡l}morfol¡n-4-carboxilato de metilo;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 -il]metil} p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzoil]sulfamoil}-2-n¡trofen¡l)arn¡no]met¡l}-N-et¡l-N-met¡lmorfol¡n-4-carboxam¡da¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfon¡l)morfolin-2-il]met¡l}amino)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-({3-[ciclobutil(c¡cloprop¡l)amino]prop¡l}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida¡
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piper¡d¡n-4-¡l]metoxi}fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1 -en- 1 -il] metil} p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrah¡drofuran-3-¡lmetoxi)fen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-d¡fluoroc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxic¡clohex¡l)metil]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metox¡]fen¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[9-(4-clorofen¡l)-3-(oxetan-3-il)-3-azaesp¡ro[5.5]undec-8-en-8-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[(2R)-4-c¡cloprop¡lmorfolin-2-il]met¡l}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[(2S)-4-c¡cloprop¡lmorfol¡n-2-¡l]met¡l}am¡no)-3-n¡trofenil] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra idro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)am¡no]c¡clohexil}metoxi)
p¡rid¡n-3-¡l]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[5-(4-clorofenil)sp¡ro[2.5]oct-5-en-6-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-¡l)met¡l]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-cicloprop¡lmorfolin-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fen¡l)am¡no]metil}-N-et¡l-N-met¡lmorfolin-4-carboxamida¡ (2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzo¡l] sulfamoil}piridin-2-il)ox¡]metil}-N-etil-N-metilmorfol¡n-4-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfol¡n-2-il)met¡l]am¡no}pir¡d¡n-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 - i I] metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzoil] sulfamoil}pir¡d¡n-2-¡l)amino]met¡l}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1- ¡l)-N-[(4-{[(trans-4-h¡droxi-4-metilciclohexil)met¡l]amino}-3-n¡trofenil) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(c¡s-4-hidroxi-4-metilciclohex¡l)met¡l]amino}-3-n¡trofen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-met¡lb¡c¡clo[2.2.1 ]hept-2-¡l]metox¡}piridin-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b] piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡!ciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(c¡cloprop¡l)am¡no]c¡clohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-h¡droxi-4-met¡lc¡clohexil)metox¡]p¡rid¡n-3-M} sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofen¡l)spiro[2.5]oct-5-en-6-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]p¡rid¡n-6-¡lmetox¡) piridin-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-meti!bic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l]metoxi}p¡r¡din-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(c¡s-4-h¡droxi-4-metilc¡clohexil)metoxi]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)sp¡ro[2.5]oct-5-en-6-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡din-1-¡l)ciclohexil]am¡no}-3-nitrofenil) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidrox¡-4-metilciclohex¡l)metox¡]p¡r¡din-3-¡l} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-4-h¡drox¡-4-met¡lciclohex¡l)metox¡]p¡r¡din-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-({4-[(2,2-difluorocicloprop¡l)amino]ciclohex¡l}am¡no)-3-nitrofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxic¡clohexil)metoxi]pirid¡n-3-¡l} sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1 - ¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]rnetil}piperazin-1-¡l)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidrox¡-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)c¡clohex-1-en-1-il]metii} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] feni!}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-c¡cloprop¡lmorfolin-2-il)metoxi]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidrox¡-4-metilc¡clohexil)metox¡] pir¡d¡n-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da; N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-h¡droxi-4-metilciclohexil)metox¡]pirid¡n-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex- 1 - en-1 - il ]metil} iperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}p¡perazin-1 -il)-N-[(3-c¡ano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡din-4-¡l]metox¡}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡ioxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(trans-4-et¡l-4-h¡drox¡c¡clohexil)metil]amino}-3-nitrofen¡l) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil) suifonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-5-(metoximet¡l)-5-metilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetil)am¡no] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[3-n¡tro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-¡l)morfol¡n-2-il]met¡l}am¡no)fen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciciohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclohexil} metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4 clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({5-n¡tro-6-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmet¡l)am¡no]pir¡din-3-¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexM)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir'id'in-5-'iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin- 3- il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1 - iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}- 2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-"l)-N-[(5-cloro-6-{[1 -(1 , 3-tiazol-2-i I) pi perid i ?-4-i I] metoxi }pi rid in-3-il ) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]meti.l}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin- 3- ¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1 - en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}- 3- nitrofenil)suifonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexan-carboxilato de metilo; ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil},-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexan-carboxilico;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenii)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[cis-4-(metoximet¡l)ciclohex¡l]metil}amino)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzarriida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotnazol-5-il]sulfonil}benzamida;
N-({5-cloro-6-[ (2-0X0-1 -oxa-3-azaespiro[4.5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida;
N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-5-il)metoxi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i i ) -2- ( 1 H-pirrolo[2,3-b] p¡ridin-5-iloxi)-N-{[1 -(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-
il)-N-{[3-cloro-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1 H-p¡rrolo[2,3-b] p¡rid¡n-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4-(metoximetil)-4-met¡lciclo ex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
N-[(4-{[4,4-bis(h¡droximetil)ciclohex¡l]metox¡}-3-nitrofenil)sulfonil]-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-l|-¡l)- i
2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida; j i
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il] i
Í
metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzo¡l] J sulfamoil}fenil)-4-metoxip¡perid¡n-1-carboxamida; '
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 - ¡
Í
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzo¡l] i i sulfamo¡l}fenil)-4-c¡anopiperid¡n-1-carboxam¡da; ¡ i N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - | i il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzoil] ¡ i sulfamoil}fen¡l)-4-h¡drox¡-4-met¡lp¡peridin-1-carboxamida; |
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1- i
¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] j sulfamoil}fenil)-4-(metox¡metil)piper¡d¡n-1 -carboxamida; ¡ N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaesp¡ro[4.5]dec-8-¡l]metox|} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
I
N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4.5]dec-8-il]metox¡}
I
piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1- i!]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzoil] sulfamo¡l}fenil)-4-(morfolin-4-¡l)piperidin-1-carboxam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil]metox¡} pirid¡n-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[c¡s-4-hidrox¡-4-(hidroximetil)c¡clohexil]metoxi}pir¡din- 3- il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]mlet¡l} p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida; 1 N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidrox¡-4-(hidrox¡metil)ciclohexil]metox¡} p¡ridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡d:a; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)piperid¡n-4-il]metox¡}p¡r¡d¡n-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamid:a;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3L n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmet¡l)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
ácido 4-(4-clorofen¡l)-1-metil-3-[(4-{4-[({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulfon¡l)carbamo¡l]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)fenil}piperazin-1-¡l)met¡l]ciclohex-3-en-1-carbox¡lico;
i
N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-¡l)p¡perid¡n-4-¡l]metoxi}pir¡din-3-¡l) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l} p¡perazin-1 -il)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; y sajes y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos. j i
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos
I
de la Fórmula (III):
(III); ¡ y sales, y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos, en donde A1, B , D , E , e Y1 con como se describe aquí par(a la
Fórmula (I); R100 es como se describe para los substituyentes en¡R26;
i n es 0, 1, 2, o 3; R10 es como se describe para los substituyente|s en R30; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R102 es como se describe para los substituyentes en R40; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R103 es comp se
j describe para los substituyentes en R58; y r es 0, 1, 2, 3, o 4. :
I
En una modalidad de la Fórmula (III), n, p, r, y q son cada! uno
°- En una modalidad de la Fórmula (III), A es N. En |otra
modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); y A2 es H, F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (III), B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(0)R\ F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1. es C(A2); A2 es H; y B es Cl. En otra modalida'd de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es R1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la
Fórmula (III), A1 es N; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; y B1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; y B1 es R1.
i
En una modalidad de la Fórmula (III), D es H o Cl. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; y D es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es OR1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es Cl; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es R1; y D1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (III), E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1:; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E 1 es H; y D1 es Cl. En otra modalidad de la
Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR ; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B es NHR1; E1 es H; y D1 es
Cl. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es OR1; D es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B!1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es R1; D es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (III), Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, S02R17, o C(0)NH2. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es CN. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es F, Cl, Br, o lí. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es CF3. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es SR17. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es OR17. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y' e s N 02. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es S02R17; en donde R17 es ¿orno se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; y Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo substituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 e s N ; B1 es N HR1; D' e s H ; E es H ; e Y1 e s N 02 o S 02R17; en donde R es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula i (III), A1 e s N ; B1 es NHR1; D' es H ; E1 e s H ; e Y e s N 02. En jotra modalidad de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 e!s H; e Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo substituido con tres F.
En una modalidad de la Fórmula (III), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 independientemente se seleccionan de H; e Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 independientemente se seleccionan de H; y Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno.
En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4 o R5. En ;una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4. En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R5. En una modalidad de la Fórmula (III), R:1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo. En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicioaiquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicioaiquilo. En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicioaiquilo; en donde R 4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicioaiquilo; en donde el anillo cicioaiquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es
i cicioaiquilo; en donde el anillo cicioaiquilo está substituido con R57 o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicioaiquilo; en donde el anillo cicioaiquilo es ciclohexilo; y en dónde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es cicioaiquilo; en dónde el anillo cicioaiquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula ( III), R es R4; R4 e s c icloalquilo'; en
i donde el anillo cicioaiquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicioaiquilo; en donde el anillo cicioaiquilo está substituido ¡ con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicioaiquilo; en donde el anillo cicioaiquilo es ciclohexilo; y en dónde el anillo ciclohexilo está substituido c on N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con N(R57)2; R57 es R61; y R6 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R62. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R62; R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo, el cual está substituido con R62; R62 es R65; y R65 es ciclopropilo. ,
En una modalidad de la Fórmula (III), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido con R57. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperiziniio; y en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido con R57; y R57 es R60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s piperidinilo o piperiziniio; y en donde el anillo piperidinilo o piperiziniio está substituido con R57;
R57 es R60 o RS1; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s p i pe r i d i n i I o o piperizinilo; y e n donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57;Í R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R6 ; R61 es alquilo; ¡y el alquilo es metilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con C(0)OR57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo.
En una modalidad de la Fórmula (III), R es R5; y R5 es alquilo, el cual está no substituido o substituido. En una modalidad d¡e la Fórmula (III), R1 es R5; y R5 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R5; y R5 es alquilo, el cual está substituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2.
En una modalidad de la Fórmula (III), R7 es R8, R9, R10 o R11, los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí.
En otra modalidad de la Fórmula (III), R es R , el cual esta no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R7 es R9, el cual está no substituido o substituido
como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula ( III), R7 e s R 0, el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En otra modalidad de la Fórmula (III), R7 es R11, el cual está no substituido o substituido como sé define aquí. j En una modalidad de la Fórmula (III), R8 es fenilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (III), R9 es heteroarilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En jotra modalidad de la Fórmula (III), R9 es furanilo; el cual esta no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R9 es furanilo; el cual está no substituido. ¡
En una modalidad de la Fórmula (III), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En jotra modalidad de la Fórmula (III), R 0 es heterocicloalquilo; el cual ¡está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R 0 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropirajnilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperidinilo, o pirrolidinilo; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En
I
otra modalidad de la Fórmula (III), R10 es tetrahidropiranilo; el (cual está no substituido o substituido como se define aquí. En ¡otra modalidad de la Fórmula (III), R10 es morfolinilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidajd de
I
la Fórmula (III), R10 es cicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula
(III), R 0 es cicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R 0 e s ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2.2.1 ]heptanilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R10 es heterocicloalquilo, el cual está fusionado con R10A; y R10A es heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (III), R 0 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridinilo.
En una modalidad de la Fórmula (III), R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R11 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R es metilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R11 es alquilo; el cual está substituido comó se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (III), R11 es alquilo; el cual está substituido con R12, OR12, o CF3. En otra modalidad de la Fórmula (III), R11 es alquilo; el cual está substituido con OR12; R es R16; y R15 e s a lquilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R 1 es alquilo; el cual está substituido con CF3. En otra modalidad de la Fórmula (III), R11 es alquilo; el cual está substituido con R12; R12 es R14; y R14 es heteroarilo.
En una modalidad de la Fórmula (III),
n, p, r, y q son cada uno 0;
A1 es N o C(A2);
A2 es H, F, Br, I, o Cl;
B es R1, OR1, NHR1, NHC(0)R\ F, Br, I o Cl;
D1 es H, F, Br, I, o Cl;
E1 es H; y
Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, S02R17, o C(0)NH2; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y
A2, D1, y E independientemente se seleccionan de H;
R1 es R4 o R5;
R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I; , R7 es R8, R9, R10, o R11;
R8 es fenilo;
R9 es heteroarilo;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11 es alquilo cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R12, OR12 o CF3;
R12 es R14 o R16;
R 4 es heteroarilo;
R 6 es alquilo; ;
R 7 es R21
R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de | los independientemente seleccionados de R22, F, Cl, Br o I;
R22 es R25;
R25 es heterocicloalquilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por Y1 y B en conjunto, R4, R8, R10, R10A, y R25, está independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o
I
adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de
I
los independientemente seleccionados de R57A, R57, OR57, SO¿R57,
C(0)R57, CO(0)R57, C(0)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57,
I
NHS(0)2R57, C(0)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I; j R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo; | R57 es R58, R60 o R61; ¡
I
R58 es fenilo; !
i
R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; ¡
I
R6 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con¡ uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R62, C¡R62, N(R62)2, C(0)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I; !
R62 es R65, o R66; ¡
t
R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; ¡
R66 es alquilo, el cual está no substituido o substituido i con
OR67;
R67 es alquilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58, y R60 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro d e los independientemente seleccionados de R68, (O), F,j Cl, Br o I;
R68 es R71 o R72;
R71 es heterocicloalquilo; y
R72 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con uno o dos F.
Otra modalidad adicional se refiere a compuestos que tiene(n la Fórmula (III), los cuales son: 1 i
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}pipe razi - 1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; ¡
I
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazini-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; ¡
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-¡lciclohexil)amino]-3-nitrofenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin;-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H- pirro lo [2, 3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcic!ohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo
[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-:
pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroet¡l)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1 H -pirro lo [2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)am¡no]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(4-metox¡ciclohex¡l)met¡l]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(2R)-1,4-dioxan-2-¡lmetoxi]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metox¡c¡clohex¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-c¡ano-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metox¡]-3-n¡trofen¡l} sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2, 3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida;
N-{[3-(am¡nocarbon¡l)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetox¡)fenil]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin¡-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}
p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-¡lc¡clohex¡l)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetox¡)pir¡d¡n-3-il]sulfon¡Í}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
5-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil} p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzoil]am¡no} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetox¡)n¡cotinamida;
N-({5-bromo-6-[(1-met¡lpiperid¡n-4-il)metoxi]pir¡d¡n-3-¡l}sulfonil)-4 (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 - en-1 - il]met¡l}p¡perazin-1 - il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n!-1- ¡l)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-{[5-c¡ano-6-(1,4-d¡oxan-2-ilmetox¡)piridin-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
N-{[5-bromo-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)p¡r¡d¡n-3-il]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da; ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-ii]metil}piperaz¡n.-1- I il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil} j sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; j N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} ' sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohe -1-en-1-il]metil}i i piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; ,
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(i4- i clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
i
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil} ? sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ! M]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamid|a; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]p¡rid¡n-3- i il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; |
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-it)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H- j ? p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietox¡)et¡l]sulfon¡l}fenil)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida¡ ! t
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 - pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l} ; p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil}
i sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lpiper¡din-4-¡l)amino]pir¡d¡n- 3- ¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 - i l ] metí I } p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclo ex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡ri-1-¡|)-N-({4-[(2-cianoet¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
N-{[4-({4-[bis(c¡clopropilmet¡l)amino]ciclohexil}am¡no)-3-n¡trofen¡l] sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida; ,
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazih-1- t il)-N-[(4-{[(1-met¡lp¡peridin-4-¡l)met¡l]amino}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-in¡l)ox¡]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[5-et¡n¡l-6-(te rahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]sulfon'¡l}-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraziní-1- I
¡l)-N-[(4-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazolin-6-il)sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3- |
i b]piridin-5-iloxi)benzamida; j
3- {[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1 -en-1 - i ¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzoil]- !
I
am¡no}sulfonil)-2-nitrofenox¡]metil}morfol¡n-4-carbox¡lato de j ter-butilo; ¡
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡ nl-1- I
il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,¡3- I
b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da; j 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡ni-1-¡l)-N-[(4-{[1-(met¡lsulfon¡l)piper¡din-4-¡l]amino}-3-n¡trofenil)sulfonií]-2- (1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lóx¡)benzam¡da¡ i
I
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n|-1-il)-N-({4-[(1,1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-¡l)am¡no]-3-nitrofen¡jl} sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; j i
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4- j
i dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]
i p¡ridin-5-¡loxi)benzamida; !
I
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡nJ-1-il)-N-[(3-n¡tro-4-{[1 - (2,2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]amino}fen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzam¡da; j
?
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin;-1-il)-N-({5-ciano-6-[( 1 -tetra h id ro-2H-p¡ran-4-ilpiper¡d¡n-4-il)oxi]p¡rid ín-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; j
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[5-isoprop¡l-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi)p¡rid¡n-3-il]
i sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da; ' N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fenil} i sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}l piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazi
¡l)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piper¡din-4-il}am¡no)-3- i nitrofenil]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
i N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]piridin-3- j il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}
I
p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida; ¡ i
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1- I
¡l)-N-[(4-{[1 - (2,2-difluoroetil)piper¡din-4-il]am¡no}-3-n¡trofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡ri-1-il)-N-({4-[(1-c¡clopropilp¡per¡din-4-¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2¡- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(1-morfol¡n-4-¡lc¡clohex¡l)met¡l]am¡no}-3-nitro en¡l)sulfo ¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l} | p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)c¡clohex¡l]am¡no}-3- ¡
I
n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida; ¡ N-({5-bromo-6-[(4-et¡lmorfolin-3-il)metoxi]p¡rid¡n-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4- {[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il),-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazinL1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-¡l)metox¡]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo
i
[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metox¡]fen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡nr1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lp¡per¡din-3-¡l]amino} fenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({5-c¡ano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]p¡r¡d¡n-3-¡l} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1 - dióx¡dotiomorfolin-4-il)am¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da¡
N-[(4-{[(4-am¡notetrahidro-2H-p¡ran-4-il)met¡l]am¡no}-3-nitrofen¡l); sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil} p¡perazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-¡lc¡clohexil)amino]piridin- 3- ¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({3-c¡ano-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetil)amino]fen¡l}sulfon¡l)-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-¡lc¡clopent¡l]amino}-3-n¡trofenil sulfoni]]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopent¡l]amino}-3-nitrofenil) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(morfol¡n-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida; 1 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡drofuran-3-ilmetil)amino]fen¡l}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1-il]met¡l}p¡peraziii-1-¡l)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l]piperid¡n-4-¡l}amino)- 3- nitrofen¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;!
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazet¡d¡n-3-il)amino]fen¡l} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrah¡drofuran-3-¡lazetidin-3-il)am¡no]fen¡l} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 - en-1 - il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 - tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-¡l]m til} am¡no)fen¡l]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-enil)metil)piperazin-1-¡l)-N-(4-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida;
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}
piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lamino) c¡clohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡) benzamida;
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfol¡n-4-ilciclohexil)oxi]p¡r¡din-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; | Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} ! piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metox¡c¡clohexil)metoxi]-3-n¡trofen¡l}sulfón
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1- 1 il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] ; am¡no}sulfon¡l)-2-nitrofenox¡]metil}-4-fluorop¡peridin-1-carbox¡lato de ter-butilo; i
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(4-fluorop¡per¡din-4-¡l)metoxi]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil} ; piperaz¡n-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lpiperaz¡|n-1-il)ciclohexil]amino}fen¡l)sulfon¡!]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({ 1 -[2-fluoro-1 - (fluorometil)etil]p¡peridin-4-¡l}metoxi)-3-nitrofen¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡ri-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1 -tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lp¡rrolid¡n-3-il]am¡no} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)pirrol¡d¡n-3-¡l] am¡no}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡) benzamida;
I
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(3-n¡tro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lp¡rrol¡din-3-il]amiho} fen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-d¡metiltetrahidro-2H-piran-4-il)p¡rrol¡din-3-¡l]am¡no}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡) , benzamida; ¡ j
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metox¡et¡l)morfolin-2-il]met¡l}am¡no)-3-n¡trofenil] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-Moxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-acet¡lmorfol¡n-2-il)metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1- ¡l)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolid¡n-3-¡l]metox¡}-!3- í nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metil]amino}-3-nitrofen;il) sulfon¡l]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da; ; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-¡lpiperidin-4-il)am¡no]fenil}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-¡l)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[1 - (2,2-d¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡perid¡n-4-il]amin|o}- 3- nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;!
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin¡-1- i il)-N-[(4-{[(3S)-1-c¡clopropilpirrol¡d¡n-3-il]am¡no}-3-nitrofenil)sulfo ¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; ' 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1- il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-cicloprop¡lp¡rrolid¡n-3-il]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1 -tetra h id ro-2H -pira n-4-¡l pirro lid i ?-3-il] metí I} amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;í
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- t il)-N-({4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaziri-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperid¡n-3-¡l]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida¡
N-[(4-{[(1-acetilpiperid¡n-3-il)rnet¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]rnetil}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3- i nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaziri-1-¡l)-N-{[4-({[1 - (met¡lsulfonil)pirrol¡din-3-il]metil}amino)-3-
nitrofenil]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpirrol¡din-3-¡l)met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-'(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(4-{[(3R)-1 - acetilp¡rrol¡din-3-¡l]amino}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(3-metoxi-2,2-d¡metilpropil)amino]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 1 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-({[(1 R,3R)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l]metil}am¡no)-3-nitrofenil] sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({[(1 S,3S)-3-h¡drox¡ciclopentil]met¡l}amino)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1 S,3R)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l]met¡l}amino)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({[(1 R,3S)-3-hidroxic¡clopentil]met¡l}amino)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraziri-1-il)-N-[(3-n¡tro-4-{[(3S)-2-oxopiper¡din-3-¡l]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da¡
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡nl-1-¡l)-N-({4-[({1 - [2-fluoro-1 - (fluorometil)etil]azetid¡n-3-¡l}met¡l)amino]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(1 - oxetan-3-¡lazet¡din-3-il)met¡l]am¡no}fen¡l) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperid¡n-4-¡l)metil]amino}fen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡ri-1-¡l)-N-[(4-{[(1-cicloprop¡lpiperidin-4-¡l)metil]amino}-3-n¡trofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡ri-1-M)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] ' sulfonil}-2-(1H-pirroio[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroet¡l)morfolin-2-il]metil}am¡no)-3-nitrofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; '
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilp¡per¡din-4-il)metox¡]-3-nitrofen¡l} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-d¡fluoro-1-oxetan-3-¡lp¡rrol¡din-2-¡l]metoxi}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1- ¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(4-tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmorfol¡n-3-¡l)met¡l]am¡no} fenil)su!fonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b3piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-c¡clobut¡lmorfol¡n-3-il)met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidrofuran-3-¡lmorfolin-3-il)metil]am¡no} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-({4-[({1 - [2-fluoro-1 - (fluorometil)et¡l]p¡perid¡n-4-il}met¡l)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1 -cicloprop¡l-4-fluoropiperidin-4-¡l)metoxi]-3-n ¡troten ¡I} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{f2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-metoxibenc¡l)am¡no]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo [2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[3-(tr¡fluorometoxi)benc¡l]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(3-metoxibencil)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[4-(dif luorometox¡)benc¡l]am¡no}-3-nit roten il)sulfonil]-2-( 1 H- pirro lo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-d¡oxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-3-nitrofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida;
Trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclohex¡l]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)p¡rrolid¡n-3-il]am¡no}-3-nitrofen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]am¡no}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1 - (2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-¡l]amino}-3-n¡trofenil) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida¡
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1 - (2-fluoroetil) p¡rrol¡d¡n-3-il]am¡no}-3-n ¡troten i I) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -ox e t a n - 3 -i I p i r r o I id ¡ n - 3- i l ] m eto x i }f e n i I ) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo [2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo
[2,3-b]pirid¡n-5-iloxí)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[3-(d¡fluorometox¡)bencil]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1- ¡l)-N-{[4-({[c¡s-3-morfolin-4-ilciclopentíl]metil}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclohex¡l}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(1-c¡clopropilp¡perid¡n-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfon¡l] fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1- ¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(1-oxetan-3-¡lpiperidin-4-il)metox¡]fenil}sulfon¡l)-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-¡lp¡perid¡n-4-¡l)metox¡]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4 -fluoro-1 -tetra hid rotura n-3-ilpiper¡din-4-¡l)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1- il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexii)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({4-[(1 S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-Mmetoxi]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1 R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}- 3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1 R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]metoxi}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-oxociclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidm-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1 -oxetan-3-ilpirrolid'in-3-il]metil}amino)fenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -oxetan-3-¡lpirrolidin-3-¡l]amino}fen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[4-(c¡anometil)rriorfolin-2-il]met¡l}am¡no)-3-n¡trofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-M]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamo¡l}-2-nitrofen¡l)am¡no]met¡l}morfolin-4-¡l)acét¡co;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-c¡clopropilmorfolin-2-¡l)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-i!oxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡]-3-[{tr¡fluoromet¡l) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da¡
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]iDetil} p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofen¡l)p¡perazin-1 -carboxilato de etilo;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 - il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrol¡d¡n-3-¡l]amino}fenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1 - (1 ,3-difluoropropan-2-il)p¡rrol¡din-3-il]am¡no}-3-[(tr¡fluorometil)sulfon¡l]fen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(1-isopropilpiperid¡n-4-il)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
N-({4-[(1-ter-butilpiperid¡n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1 - ¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1- ¡l)-N-{[4-({[1-(2-metoxietil)p¡perid¡n-3-il]metil}am¡no)-3-n¡trofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({[1-(c¡anometil)p¡peridin-3-¡l]metil}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-met¡lpiper¡din-4-il)metox¡]-3-[(trifluorometil) sulfon¡l]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1 ,3-d¡fluoropropan-2-¡l)pirrolid¡n-3-¡l]am¡no} pirid¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1 - il]met¡l}-piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzo¡l]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]p¡peraz¡n-1 -carboxilato de ter-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({3-(pentafluoro- 6-sulfan¡l)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-metox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metoxi]-3-nitrofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-(1 ,3-d¡fluoropropan-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il]ox¡}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[4-(oxetan-3-¡l)p¡perazin-1-il]am¡no}fen¡l)sulfon¡l]-2- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-íloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-n¡tro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)p¡peraz¡n-1-il]amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({4-[(1-ter-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenM}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(4-fluoro tetra hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(c¡anomet¡l)morfol¡n-2-¡l]metoxi}p¡r¡d¡n-3-¡l) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1 ,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofen¡l]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianomet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]metox¡}p¡rid¡n-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metox¡etoxi)etil]pirrol¡din-3-¡l}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-d¡metilgl¡cil)pirrol¡d¡n-3-¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(3-n¡tro-4-{[1 - (oxetan-3-¡l)azet¡d¡n-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pír¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianomet¡l)-4-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l]metoxi}p¡ridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1-il]metil} p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimet¡lgl¡cil)morfolin-2-¡l]met¡l}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-d¡metilglicil)morfol¡n-2-il]metil}amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilgl¡c¡l)piper¡d¡n-4-¡l]metoxi}p¡rid¡n-3-¡l) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolid¡n-3-il]oxi}pir¡d¡n-3-¡l) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l} piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-ii)-N-[(4-{[(3R)-1 - (cianometil)pirrolidin-3-¡l]am¡no}-3-nitrofen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da;
N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-d¡met¡lgl¡c¡l)-4-fluorop¡perid¡n-4-¡l]metox¡} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}, piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(3-furilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2, 3-b] piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)p¡rrol¡d¡n-3-il]metoxi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1- en-1-il]metil}piperazin-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)- 2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin- 3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - iljmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxijfenil}sulfonil)- 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-bjpiridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxijpiridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[6-{[1-(1,3-d¡fluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-¡l]metoxi}-5-(tr¡fluorometil)p¡rid¡n-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrah¡drofuran-2-il)etoxi]pirid¡n-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(4-{[3-(cicloprop¡lam¡no)propil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
N-{[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)p¡rid¡n-3-il]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)pir¡din-3-il]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1 - (N , N-d¡metilglicil)piperid¡n-4-¡l]metox¡}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetox¡)-5-(trifluorometil)p¡r¡din-3-il]sulfonil}benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-M}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({3-c¡ano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi]fenil} sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-({6-[(trans-4-metox¡c¡clo exil)metoxi]-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]nnetil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)metoxi]-3-(trif!uoromet¡l) fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[c¡clopropil(2,2,2-trifluoroet¡l)amino]prop¡l}am¡no)-3-n¡trofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1 - (oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetitciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metox¡]fenil} sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1- ¡l)-N-{[4-({3-[c¡clopropil(oxetan-3-il)am¡no]propil}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(1 - metil-L-prolil)piper¡din-4-il]metox¡}fenil)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-({3,4-d¡fluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metox¡]fenil} sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-cicloprop¡lmorfol¡n-2-¡l]metoxi}pir¡d¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc'iclohex-1-en-1-¡l]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzo¡l]sulfamoil}-2- n¡trofenil)am¡no]met¡l}morfol¡n-4-carboxilato de metilo;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l} p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-n¡trofen¡l)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfol¡n-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]m'etil}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({3-[ciclobutil(ciclopropil)am¡no]prop¡l}am¡no)-3-nitrofen¡l] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piper¡din-4-il]metoxi}fen¡l) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l} piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetox¡)fenil]sulfonil}-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfol¡n-2-il]metil}am¡no)-3-n¡trofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfol¡n-2-¡l]met¡l}amino)-3-n¡trofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)am¡no]fenil}sulfonil)-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
N-{[5-cloro-6-({4-[c¡cloprop¡l(oxetan-3-il)am¡no]ciclohexil}metox¡) piridin-3-¡l]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[5-(4-clorofen¡l)esp¡ro[2.5]oct-5-en-6-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfol¡n-2-il)met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-( 1 H-pirrolo[2, 3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam ¡da;
N-({3-cloro-4-[(4-c¡cloprop¡lmorfol¡n-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da;
N-[(3-cloro-4-{[(4-c¡clopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fen¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida;
2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzoil] sulfamo¡l}fen¡l)am¡no]metil}-N-et¡l-N-metilmorfolin-4-carboxamida;
(2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzo¡l] sulfamo¡l}pirid¡n-2-il)oxi]metil}-N-et¡l-N-met¡lmorfolin-4-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[(4-c¡clopropilmorfol¡n-2-¡l)metil]amino}p¡r¡din-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida¡
2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzoil] sulfamo¡l}p¡r¡din-2-¡l)amino]met¡l}-N-et¡l-N-met¡lmorfolin-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]nrtetil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohex¡l)met¡l]am¡no}-3-nitrofen¡l) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)rnetil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]metoxi}pindin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-({4-[(2-c¡anoet¡l)(ciclopropil)amino]ciclohex¡l}am¡no)-3-nitrof e ni l]sulf o ni l}-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoxi) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-¡l]met¡l} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-d¡fluoropirrolidin-1-il)ciclohex¡l]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metH}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(trans-4-h¡droxi-4-met¡lciclohex¡l)metox¡]-3-nitrofen¡l} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-i!oxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[(4-cicloprop¡lmorfolin-2-¡l)metoxi]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-1:fluoro-4-hidrox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)metoxi] p¡r¡din-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metiiciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(c¡s-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]pir¡d¡n- 3- ¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperid¡n-4-il]metox¡} fenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da;
4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4>4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-et¡l-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)met¡l]amino}-3-n¡trofen¡l) sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxic¡clohexil)metil]am¡no}-3-nitrofen¡l) sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil] sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d'in-5-ilox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1- il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclohexil} metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡) benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]nnetil}piperaz¡n-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(2-oxasp¡ro[3.5]non-7-¡lmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-met¡lc¡clohex¡l)metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]- 2- (1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iioxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]sulfon¡l}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-h¡drox¡-4-met¡lciclohex¡l)metil]am¡no}-5-n¡tropirid¡n-3-¡l)su!fonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin- 3- il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil} p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1- ¡l)-N-{[4-({[4-(rnetoximet¡l)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofen¡l]sulfon¡l}- 2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-¡l)p¡per¡din-4-il]metoxi}p¡rid¡n-3-¡l) sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(c¡s-4-hidroxi-4-metilc¡clohex¡l)metil]am¡no}-5-n¡tropiridin- 3- il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da;
trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzo¡l] sulfamoil}-2-nitrofen¡l)amino]met¡l}ciclohexan-carbox¡lato de metilo; ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexan-carboxílico;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzo¡l]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1 - carboxam ida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4-(metoximetil)c¡clohexil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[trans-4-(metoximet¡l)ciclohexil]met¡l}amino)-3-nitrofen¡l] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)-N-{[1 -(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfonil}benzamida;
N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4.5]dec-8-¡l)metox¡]p¡ridin-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil> p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofen¡l)-4-metox¡p¡per¡d¡n-1-carboxamida;
N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzot¡azol-5-il)metoxi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)-N-{[1 -(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-il]sulfon¡l}benzam¡da;
4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-1 -(tetra h id ro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-pirrolo[2, 3-b] p¡r¡din-5-¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida; N-[(4-{[4,4-bis(h¡drox¡met¡l)ciclohexil]metoxi}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzo¡l] sulfamoil}fenil)-4-metoxipiper¡din-1-carboxam¡da;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il] metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-cianopiperid¡n-1-carboxam¡da;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida;
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil] sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida;
N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaesp¡ro[4.5]dec-8-¡l]metoxi} pir¡din-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiro[4.5]dec-8-il]metox¡} pir¡din-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzoil] sulfamo¡l}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperid¡n-1-carboxam¡da;
N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidrox¡-4-(metoximet¡l)ciclohexil]metox¡} piridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[c¡s-4-h¡drox¡-4-(hidrox¡metil)ciclohexil]metoxi}pirid¡n-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil} piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[trans-4-h¡drox¡-4-(h¡drox¡metil)c¡clohex¡l]metoxi} p¡r¡din-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡din-4-il]metoxi}p¡r¡d¡n-3-¡l)
sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IV):
(IV)
y sales, y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, e Y1 son como se describe aquí para la Fórmula (I); R 00 es como se describe para los substituyentes en R26; n es 0, 1, 2, o 3; R10 es como se describe para los substituyentes en R30; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R104 es como se describe para los substituyentes en R38; s es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R103 es como se describe para los substituyentes en R58¡ y r es 0, 1, 2, 3, o 4.
En una modalidad de la Fórmula (IV), n, p, r, y s son cada uno 0.
En una modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); y A2 es H, F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2)¡ y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (IV), B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(0)R1, F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B es R1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; y B es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; y B1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; y B1 es R1.
En una modalidad de la Fórmula (IV), D es H o Cl. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es Cl; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es R1; y D1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (IV), E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E1 es H; y D es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B es R1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B es NHR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y E es H.
En una modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, S02R17, o C(0)NH2. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es CN. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es CF3. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es SR17. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es OR17. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es N 02. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es S02R17; en donde R17 es como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR ; D1 es H; E es H; y Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es N02. n otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo substituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A' e s N ; B1 es N HR1; D' e s H ; E1 es H ; e Y1 e s N Oz o S 02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 e s N ; B1 es N HR1; D es H ; E1 e s H ; e Y1 e s N 02. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17; en donde R 7 es alquilo substituido con tres F.
En una modalidad de la Fórmula (IV), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, E , y D1 independientemente se seleccionan de H; e Y1 y B , junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, E1, y D independientemente se seleccionan de H; e Y1 y B , junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (IV), R es R4. En una modalidad de la
Fórmula (IV), R es R5. En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o eterocicloalquenilo. En una modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R 4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido con R57 o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula ( IV), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es
cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido c on N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con N(R57)2; R57 es R61; y R6 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R62. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; R57 es R61; y R51 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R62, R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo ciciohexilo está substituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo, el cual está substituido con R62; R62 es R65; y R65 es ciclopropilo.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido con R57. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido con R57; y R57 es R60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s p iperidinilo o piperizinilo; y e n donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 e s R 4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con C(0)OR57; R57 es R6 ; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R5; y R5 es alquilo; el cual está no substituido o substituido. En una modalidad de la Fórmula (IV), R es R5; y R5 es alquilo; el cual está no substituido o substituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R5; y R5 es alquilo; el cual está substituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R7 e s R 8, R9, R10 o R 1 los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R7 es R8, el cual está no
substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R7 es R9, el cual e stá no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R7 es R10, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R7 es R11, el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R8 es fenilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R9 es heteroarilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R9 es furanilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R9 es furanilo; el cual está no substituido.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R10 es heterocicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperidinilo, o pirrolidinilo; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R10 es tetrahidropiranilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R 0 es morfolinilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R10 es cicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R 0 es cicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R10 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2.2.1 ]heptanilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R10 es heterocicloalquilo; el cual está fusionado con R 0A; y R10A es heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R10 es 5,6,7,8-tetrahidroim¡dazo[1 ,2-a]piridinilo.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R 1 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es metilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R11 es alquilo; el cual está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R11 es alquilo; el cual está substituido con R12, OR12, o CF3. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R11 es alquilo; el cual está substituido con OR12; R12 es R16. y Rie es a|qU¡|0 En otra modalidad de la Fórmula (IV), R 1 es alquilo; el cual está substituido con CF3. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R11 es alquilo; I cual está substituido c on R12, R12 es R 4, y R14 es heteroarilo.
En una modalidad de la Fórmula (IV),
n, p, r, y s son cada uno 0;
A1 es N o C(A2);
A2 es H, F, Br, I, o Cl;
B1 es R1, OR1, NHR , NHC(0)R1, F, Br, I o Cl;
D1 es H, F, Br, I, o Cl;
E1 es H; y
Y1 es H, CN, N02. F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, S02R17, o C(0)NH2; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y
A2, D , y E1 independientemente se seleccionan de H;
R1 es R4 o R5;
R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I;
R7 es R8, R9, R10, o R11;
R8 es fenilo;
R9 es heteroarilo;
R 0 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11 es alquilo cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R12, OR12 o CF3;
R12 es R14 o R16;
R14 es heteroarilo;
R16 es alquilo;
R17 es R21;
R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R22, F, Cl, Br o I;
R22 es R25;
R25 es heterocicloalquilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por Y1 y B en conjunto, R4, R8, R 0, R10A, y R25, están independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R57A, R57, OR57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, C(0)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NHS(0)2R57, C(0)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I;
R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo;
R57 es R58, R60 o R6 ;
R58 es fenilo;
R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R6 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R62, OR62, N(R62)2, C(0)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I;
R62 es R65, o R66;
R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R66 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con OR67;
R67 es alquilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58, y R60 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro d e los independientemente seleccionados de R68, (O), F, Cl, Br o I;
R68 es R71 o R72;
R7 es heterocicloalquilo; y
R72 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con uno o dos F.
Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (IV), los cuales son:
4-{4-[(4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 ' - b if e n ¡ I -2 -i I ) m et i I ] pi p e ra z i n - 1 - i I }- N -( {4- [ (3- m o rf o I i n -4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sales, y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (V):
(V);
y sales, y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, e Y1 son como se describe aquí para la Fórmula (I); R 00 es como se describe para los substituyentes en R26; n es 0, 1, 2, o 3; R101 es como se describe para los substituyentes en R30; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R105 es como se describe para los substituyentes en R 0¡ t es 0, 1, 2, 3, o 4; R103 es como se describe para los substituyentes en R58; y r es 0, 1, 2, 3, o 4.
En una modalidad de la Fórmula (V), n, p, r, y t son cada uno 0.
En una modalidad de la Fórmula (V), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula ( V), A1 e s C (A2). En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); y A2 es H, F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (V), B1 es R1, OR1, NHR1,
NHC(0)R1, F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR . En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B es R . En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; y B es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; y B1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; y B1 es R1.
En una modalidad de la Fórmula (V), D1 es H o Cl. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es Cl; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es R1; y D1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (V), E es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; E1 es H; y D es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 e s C(A2); A2 es H; B1 es O R1; D1 e s H; y E1 e s H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 e s N; B e s N HR1; D1 e s H ; y E 1 es H . En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; E1 es H-; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (V), Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, S02R17, o C(0)NH2. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es CN. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es CF3. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es SR17. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es OR17. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es S02R17; en donde R 7 es como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es S02R17; en donde R 7 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es R 7; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo substituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R 7 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo substituido con tres F.
En una modalidad de la Fórmula (V), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 independientemente se seleccionan de H; y Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2, E , y D1 independientemente se seleccionan de H; y Y1 y B , junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno.
En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4. En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R5. En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. En una modalidad de la Fórmula (V), R es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (V), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es
cicloalquilo; en donde R está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido con R57 o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con N(R57)2; R57 es R61; y R61 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R52. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R61; y R51 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R62; R62 es R65¡ y R65 es cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R61; y R51 es alquilo el cual está substituido con R62; R62 es R65; y R65 es ciclopropilo.
En una modalidad de la Fórmula (V), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido con R57. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo heterocicloalquilo e stá substituido c on R57; y R57 es R 60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s p iperidinilo o piperizinilo; y e n donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el heterocicloalquilo es
tetra idropiranilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y the alquilo es metilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con C(0)OR57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo.
En una modalidad de la Fórmula (V), R es R5; y R5 es alquilo el cual está no substituido o substituido. En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R5; y R5 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R5; y R5 es alquilo, el cual está substituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2.
En una modalidad de la Fórmula (V), R7 es R8, R9, R 0 o R1 los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R7 es R8, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R7 es R9, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R7 es R10, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R7 es R11, el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (V), R8 es fenilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (V), R9 es heteroarilo, el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R9 es furanilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R9 es furanilo; el cual está no substituido.
En una modalidad de la Fórmula (V), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; el cual están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es heterocicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperidinilo, o pirrolidinilo; el cual están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula ( V), R10 es tetrahidropiranilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es morfolinilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es cicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es cicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2.2.1 Jheptanilo; el cual están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula ( V), R10 es heterocicloalquilo, e I cual está fusionado con R10A; y R 0A es heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridinilo.
En una modalidad de la Fórmula (V), R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo el cual están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R11 es a Iquilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R11 es metilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R11 es alquilo; el cual está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (V), R11 es alquilo; el cual está substituido con R12, OR12, o CF3. En otra modalidad de la Fórmula (V), R 1 es alquilo; el cual está substituido con OR12; R 2 es R16; y R16 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R11 es alquilo; el cual está substituido con CF3. En otra modalidad de la Fórmula (V), R11 es alquilo; el cual está substituido con R12; R12 es R14; y R14 es heteroarilo.
En una modalidad de la Fórmula (V),
n, p, r, y t son cada uno 0;
A1 es N o C(A2);
A2 es H, F, Br, I, o Cl;
B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(0)R1, F, Br, I o Cl;
D1 es H, F, Br, I, o Cl;
E1 es H; y
Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, S02R17, o C(0)NH2; o
Y1 y B , junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y
A2, D1, y E1 independientemente se seleccionan de H;
R1 es R4 o R5;
R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I;
R7 es R8, R9, R10, o R11;
R8 es fenilo;
R9 es heteroarilo;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11 es alquilo cada está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R12, OR12 o CF3;
R12 es R14 o R16;
R14 es heteroarilo;
R16 es alquilo;
R17 es R21;
R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno del cual está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R22, F, Cl, Br o I;
R es heterocicloalquilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por Y1 y B1 en conjunto, R4, R8, R10, R 0A, y R25, están independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R57A, R57, OR57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, C(0)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NHS(0)2R57, C(0)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I;
R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo;
R57 es R58, R60 o R61;
R58 es fenilo;
R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R6 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R62, OR62, N(R6 )2, C(0)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I;
R62 es R65, o R66;
R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R66 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con
OR67;
R67 es alquilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58, y R60 están no substituidos o substituidos con uno o dos o tres o cuatro d e los independientemente seleccionados de R68, (O), F, Cl, Br o I;
R68 es R71 o R72;
R71 es heterocicloalquilo; y
R72 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con uno o dos F.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (V), el cual es:
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]
metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4-[(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)annino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetil-5,6-dih¡dro-2H-piran-3-¡l]met¡l} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil) benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimet¡l-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-¡l]met¡!} piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-¡lciclohex¡l)am¡no]-3-[(trifluoromet¡l)sulfon¡l]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡met¡l-5,6-d¡hidro-2H-piran-3-il]met¡l} pjperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; C¡s-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimet¡l-5,6-dih¡dro-2H-piran-3-il] metil}piperaz'in-1-¡l)-N-({4-[(4-morfolin-4-¡lc¡clohex¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡met¡l-5,6-d¡hidro-2H-p¡ran-3-¡l]met¡l} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimet¡l-5,6-d¡hidro-2H-piran-3-il]met¡l} p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metox¡ciclohex¡l)metil]amino}-3-n¡trofen¡l) s u Ifon il]-2-( 1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (VI):
y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables de los mismos, en donde A1, B\ D1, E1, e Y1 son como se describe aquí para la Fórmula (I); R 00 es como se describe aquí para substituyentes en R26; n es 0, 1, 2, o 3; R101 es como se describe aquí para substituyentes en R30; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R102 es como se describe aquí para substituyentes en R40; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R103 es como se describe aquí para substituyentes en R58; y r es 0, 1, 2, 3, o 4.
En una modalidad de la Fórmula (VI), n, p, r, y q son cada uno
0.
En una modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); y A2 es H, F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (VI), B es R1, OR1, NHR1, NHC(0)R1, F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es R1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; y B es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; y B1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; y B1 es R1.
En una modalidad de la Fórmula (VI), D1 es H o Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es N HR1; y D e s C I. En otra modalidad de la Fórmula ( VI), A1 e s C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B es Cl; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es Cl; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B es R1; y D1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (VI), E es H. En otra
modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es N H R 1 ; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E1 es H; y D es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B es R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B es NHR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es OR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B es Cl; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es H, CN, N02l F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, S02R17, o C(0)NH2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es CN. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es F, Cl, Br, o I. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es CF3. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es SR17. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es OR17. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es S02R17; en donde R17 es como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es S02R17; en donde R 7 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; D es H; E es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2)¡ A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo substituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N; B es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es S02R17; en donde R 7 es alquilo substituido con tres F.
En una modalidad de la Fórmula (IV), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 independientemente se seleccionan de H; e Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, E1, y D independientemente se seleccionan de H; e Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son heteroareno.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (VI), R es R4. En una modalidad de la Fórmula (VI), R es R5. En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. En una modalidad de la Fórmula (VI), R es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (VI), R es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R es R4¡ y R4 es cicloalquilo; en donde R 4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido con R57 o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula ( VI), R es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo está substituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con N(R57)2; R57 es R61; y R6 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R62. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57¡ R57 es R61; y R61 es alquilo el cual está no substituido o substituido con R62; R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo ciclohexilo está substituido con R57; R57 es R51; y R61 es alquilo, el cual está substituido con R62; R62 es R65; y R65 es ciclopropilo.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula ( VI), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo está substituido con R57. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo heterocicloalquilo e stá substituido c on R57; y R57 es R 60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde e I anillo heterocicloalquilo e s p iperidinilo o piperizinilo; y e n donde el anillo piperidinilo o piperizinilo está substituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 e s R 4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el piperidinilo o piperizinilo ring está substituido con R57; R57 es R61; R6 es alquilo; y el alquilo es metilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde the piperidinilo o piperizinilo ring está substituido con C(0)OR57; R57 es R61; R6 es alquilo; y the alquilo es metilo.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R es R5; y R5 es alquilo el cual está no substituido o substituido. En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R5; y R5 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R5; y R5 es alquilo, el cual está substituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R7 es R8, R9, R10 o R11; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R7 es R8; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R7 es R9; el cual e stá no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula ( VI), R7 es R10; el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En otra modalidad de la Fórmula (VI), R7 es R1 ; el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R8 es fenilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R9 es heteroarilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R9 es furanilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R9 es furanilo; el cual está no substituido.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R 0 es heterocicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R 0 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanílo, oxetanilo, piperidinilo, o pirrolidinilo; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es tetrahidropiranilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R 0 es morfolinilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es cicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es cicloalquilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2.2.1 ]heptanilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es heterocicloalquilo; el cual está fusionado con R 0A; y R 0A es heteroareno. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R 0 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridinilo.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo; los cuales están no substituidos o substituidos como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R11 es metilo; el cual está no substituido o substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R11 es alquilo; el cual está substituido como se define aquí. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R11 es alquilo; el cual está substituido con R 2, OR12, o CF3. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R11 es alquilo; el cual está substituido con OR12; R12 es R16; y R1S es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R11 es alquilo; el cual está substituido con CF3. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R es alquilo; el cual está substituido con R12;' R12 es R14; y R14 es heteroarilo.
En una modalidad de la Fórmula (VI),
n, p, r, y q son cada uno 0;
A1 es N o C(A2);
A2 es H, F, Br, I, o Cl;
B es R , OR1, NHR1, NHC(0)R1, F, Br, I o Cl;
D1 es H, F, Br, I, o Cl;
E es H; y
Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, S02R17, o C(0)NH2; o
Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y
A2, D1, y E1 independientemente se seleccionan de H;
R1 es R4 o R5;
R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I;
R7 es R8, R9, R10, o R11;
R8 es fenilo;
R9 es heteroarilo;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R12, OR12 o CF3;
R 12 es R 14 o R 16.
R14 es heteroarilo;
R16 es alquilo;
17 21.
R es R
R 21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R22, F, Cl, Br o I;
R22 es R25;
R25 es heterocicloalquilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por Y1 y B1 en conjunto, R\ R8, R10, R10A, y R25, están independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R57A, R57, OR57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, C(0)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NHS(0)2R57, C(0)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I;
R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo;
R57 es R58, R60 o R61;
R58 es fenilo;
R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R6 es alquilo el cual está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R62, OR62, N(R62)2, C(0)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I;
R62 es R65, o R66;
R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
R66 es alquilo el cual está no substituido o substituido con
OR67;
R67 es alquilo;
en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58, y R60 están no substituidos o substituidos con uno o dos o tres o cuatro d e los independientemente seleccionados de R58, (O), F, Cl, Br o I;
R68 es R71 o R72;
R7 es heterocicloalquilo; y
R72 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con uno o dos F.
Otra modalidad más se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula (VI), el cual es:
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
y sales, y metabolitos terapéuticamente aceptables del mismo.
Composiciones Farmacéuticas, Terapias de Combinación, Métodos de Tratamiento, y Administración
Otra modalidad comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I) y un excipiente.
Otra modalidad más comprende métodos para tratar cáncer en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad
terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula
(I).
Otra modalidad adicional comprende métodos para tratar una enfermedad autoinmune en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, dichas composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad más se refiere a métodos para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, dichos métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, o cáncer de bazo, dichas composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (D- Otra modalidad más se refiere a métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, o cáncer de bazo en un paciente, dichos métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Otra modalidad más se refiere a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, dichas composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad más se refiere a métodos para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, dichos métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad adicional se refiere a composiciones para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, o cáncer de bazo, dichas composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad más se refiere a métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, o cáncer de bazo, dichos métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Los metabolitos de los compuestos que tienen la Fórmula (I), producidos a través de proceso metabólicos in vitro o in vivo, también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas.
Ciertos compuestos precursores que pueden ser metabolizados in vitro o in vivo para formar los compuestos que tienen la Fórmula (I) también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la expresión de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición básicas o zwiteriones. Las sales de los compuestos pueden prepararse durante el aislamiento o después de la purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácido de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con un ácido. Por ejemplo, se contemplan que las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifl uoroacético , para-toluensulfonato, y undecanoato de los compuestos quedan abarcadas por esta invención. Las sales de adición básicas de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con el hidróxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden ser administrados, por ejemplo, bucalmente, oftálmicamente, oralmente, osmóticamente, parenteralmente (intramuscularmente, intraperitonealmente, intraesternalmente, intravenosamente, subcutáneamente), rectalmente, tópicamente, transdérmicamente o vaginalmente.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos que tienen la Fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, el trastorno que será tratado y la severidad del mismo, la composición que contiene el compuesto, el tiempo de administración, la ruta de administración, la duración del tratamiento, la potencia del compuesto, su velocidad de eliminación y si se co-administra o no otro fármaco. La cantidad de un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) usado para hacer una composición a ser administrada diariamente a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden ser administrados con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales de encapsulación o aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, agentes de extensión, llenadores, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes, y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprende un compuesto que tiene la Fórmula (I) que se administrarán oralmente en una forma de dosis sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1 ,3-butilen-glicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de nuez molida, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, salina isotónica, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilen glicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato de sodio, sorbitol sódico, aceite de soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, agentes tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprende un compuesto de esta invención que tienen la
Fórmula (I) para administrarse oftálmica u oralmente en formas de dosis líquidas incluyen, por ejemplo, 1,3-butilen glicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de nuez molida, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilen glicoles, propilen glicol, aceite de ajonjolí, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) que se administrarán osmóticamente incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) que se administrarán parenteralmente incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de nuez molida, liposomas, aceite oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, U.S.P., o una solución de cloruro de sodio isotónica, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) que se administrarán rectal o vaginalmente incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, propilen glicol, cera y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) sean útiles cuando se utilizan con agentes de alquilación, inhibidores d e angiogénesis, anticuerpos, anti-metabolitos, antimitóticos, anti- pro lif erativos , antivirales, inhibidores de aurora cinasa, otros inhibidores de promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de trayectoria de receptor de muerte, inhibidores de Bcr-Abl cinasa, anticuerpos BiTE (Acoplador de célula T biespecíf ico) , conjugados de fármaco de anticuerpo, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, inhibidores de ciclo de célula, inhibidores de de ciclooxigenasa-2 , DVDs, inhibidores de receptor homólogo de oncogén viral de leucemia (ErbB2), inhibidores de de factor de crecimiento, inhibidores de proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos de intercalación, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, objetivo mamífero de inhibidores de rapamicina, microARN, inhibidores de cinasa regulada de señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión multivalentes, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDS), inhibidores de poli ADP (difosfato de adenosina)-polimerasa ribosa (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa de tipo polo ( P I k) , inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa (PI3K), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimídina, inhibidores de tirosina cinasa de receptor, alcaloides de planta retinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (siARNs), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiquitina ligasa, y similares, y en combinación con uno o más de estos
agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíf icos que dirigen células T para atacar células cancerosas al unir simultáneamente las dos células. La célula T después ataca la célula cáncer objetivo. Ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitado por teoría, uno de los mecanismos a través de los cuales las células T produce apoptosis de la célula cancerosa objetivo es a través de exocitosis de componentes granulares cito! ¡ticos , los cuales incluyen perforina y granzima B. A este respecto, se ha mostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de apoptosis tanto por perforina y granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 puede mejorar los efectos citotóxicos producidos por células T cuando tienen por objeto células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los siARNs son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no abolen la actividad celular, sino que más bien imparten estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, 2'-metox¡etil ribonucleótidos, combinaciones de los mismos y similares. El siARN puede tener longitudes variables (por ejemplo, 10-200 bp) o estructuras (por ejemplo, horquillas, estructuras de cadena individual/doble, bultos, muescas/huecos, desajustes) y se procesan en células para proporciona silencio de gen activo. Un siARN de estructura de cadena doble (dsARN) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada estructura de cadena (extremos romos) o extremos asimétricos (salientes). La saliente de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la estructura de sentido y/o antisentido, así como presente en los extremos 5' y/o 3' de una estructura de cadena dada. Por ejemplo, se ha mostrado que los siARNs con objetivo en Mcl-1 mejoran la actividad de ABT-263, (es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-c¡clohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-¡l)-1 -((fenilsulfanil)metil)pro il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)
bencensulfonamida) o ABT-737 (es decir, N-(4-(4-((4'-cloro( 1 , 1 '-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimet¡lamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) en líneas de célula tumoral múltiples (Tse et. al, Cáncer Research 2008, 68(9), 3421 y referencias citadas ahí).
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprende dos o más sitios de unión a antígeno. Las proteínas de unión multivalentes están diseñadas por ingeniería para tener los tres o más sitios de unión a antígeno y en general son anticuerpos de existencia no natural. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unir dodo o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión de dominio variable doble (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de
unión a antígeno. Dichos DVD pueden ser monoespecíficos (es decir, capaces de unir un antígeno) o multiespecíf icos (es decir, capaces de unir dos o más antígenos). Las proteínas de unión de DVD que comprenden dos polipéptidos de DVD de cadena pesada y dos polipéptidos de DVD de cadena ligera son denominadas como Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipéptido de DVD de cadena pesada, un polipéptido de DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión a antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDRs involucradas en la unión de antígeno por sitio de unión a antígeno.
Los agentes de alquilación incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostallicin, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101 M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfan, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de tirosina cinasa de receptor específico endotelial (T¡e-2), inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de receptor de factor-2 de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), inhibidores de receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR), análogos de tromboespondina, inhibidores de tirosina cinasa de receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los anti-metabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA) , 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinosida, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etin il- 1 -ß-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enooitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o en combinación con leucovorin, GEMZAR® (gemcitabina) , hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, metotrexato, ácido m icofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares. Los inhibidores de aurora cinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de Aurora A cinasa específicos, inhibidores de Aurora B cinasa específicos y inhibidores de pan-Aurora cinasa y similares.
Los inhibidores de proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gossipol) , GENASENSE® ( G3139 u oblimersen (oligonucleótido antisentido con objetivo en Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1 , 1 ' - b i f e n i I ) - 2 -il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) (ABT-
737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-¡l)metil)piperazin-1 -i I ) b e nz o i !)-4-( (( 1 R)-3-(morfol¡n-4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)
bencensulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de cinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB® (BMS- 354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, CS-5A, PD0332991 , FA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-meti l-2-(3,4-dimetilf en i l)-1 -(4-sulfamoilfeni 1-1 H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381 , SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, anti-EGFR immunoliposomas, vacuna EGF, E D-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteína de fusión de EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores de ErbB2 receptor incluyen CP-724-714, Cl-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024
(vacuna HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos trifuncionales biespecíf icos AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 ¡ncluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de proteínas e apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los conjugados de fármaco de anticuerpo incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1 , CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares.
Los activadores de trayectoria de receptor de muerte i ncluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que tienen por objeto TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumabj, HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 y INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 ATP-competitivos, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (cetoprofen), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxen) y NAPROSYN® (naproxen), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolac), TORADOL® (cetorolac), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatina, ELOXATIN® (oxaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATIN® (ca rbo pl at i na) , satraplatina, picoplatina y similares.
Los inhibidores de cinasa de tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de Fosfoinositida-3 cinasa (PI3K) incluyen wortmannin, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-
45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe angiogénesis (Ribozyme Farmaceuticals (Boulder, CO.) and Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN ( peg a pta m i ) , NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos de intercalación aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina liposomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina , rebeccmicina, stimalamer, streptozocin, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxinae), diflomotecan, edotecarin, ELLENCE® o FARMORUBICIN® (epirubicina), etoposida, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecin, pirarbucin, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposida, topotecan y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos en CD40, chTNT-1/?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos en IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos CD20 tipos I y II y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelin, DESOPAN® (trilostano), dexametasona , DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno) , FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno , acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MI FEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifen), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona de liberación de hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelin), VETORIL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PAN RETI N® (aliretinoin), ATRAGEN® (tretinoina liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Ejemplos de inmunológicos incluyen interferones y otros agentes mejoradores inmunológicos. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CAMPAT® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocito citotóxico), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, alfa interferón de leucocito, imiquimod, MDX-0 0 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MILOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab) , pemtumomab (Y-muHMFG1 ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, TERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (immunoterapéutico, Lorus Farmaceuticals) , Z-100 (Substancia
Específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaoxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleukin), ZADAXIN® (tymalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-lbritumomab tiuxetan) y similares.
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como supervivencia, desarrollo o diferenciación de células de tejido para dirigirlas para tener actividad anti-tumoral e incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinosida C), citocina arabinosida, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed) , TROXATIL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulin, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881 ), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como
MLN4924 y similares.
Los compuestos de esta invención también pueden ser utilizados como radio-sensibilizadores que mejoran la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de rayo externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente no sellada, y similares.
Además, los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden ser combinados con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I : pol i C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), ARE DIA® (ácido pamidrónico), arglabin, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-dion-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxin (vacuna), CEAVAC® (vacuna contra cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), C ERVARIX® (vacuna de virus de papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorubicina) ; O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona) , combrestatin A4P, DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de toxina difteria fusionada a través de un enlazador His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano) o TransMID-107R™ (toxinas difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermolida, DX-8951Í (mesilato de exatecan), enzastaurin, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante de virus de papiloma humano cuadrivalente (Tipos 6, 11," 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna de conjugado de gangliosida), GVAX® (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona, histerelin, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina de IL-13-pseudomonas, interferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5, 10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), N EOVASTAT®(AE-941 ), N EUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOFAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), ONCOVAX® (vacuna de IL-2), ORATECIN™ (rubitecan), OSIDEM® ( fármaco de célula a base de anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (aglicona saponinas de ginseng comprendiendo 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de investigación contra cáncer investigational), pegaspargasa, PEG Interferón A, fenoxodiol, procarbazina , rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULI NE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretin), staurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno) , TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, TERATOPE® (STn-KLH), tymitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: ortador de ADN que contiene el gen para factor-a de necrosis tumoral), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoin (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ukrain (derivado de alcaloides la planta celandina superior), vitaxin (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentan) , XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicina, y similares.
La determinación de la utilidad de los compuestos que tienen la Fórmula (I) como aglutinantes para e inhibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas se realizó utilizando el Ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia de tiempo Resuelto (TR-FRET). El anticuerpo Tb-anti-GST se compró en Invitrogen (No. catálogo PV416).
Síntesis de Sonda
Todos los reactivos se utilizaron según obtenidos del vendedor a menos que se especifique otra cosa. Los reactivos de síntesis de péptido incluyendo diisopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), hexaf luorofosfato de 2-( 1 H-benzotriazol- 1 -¡l)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y piperídina se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster
City, CA o American Bioanalytical, Natick, MA. Cartuchos precargados de aminoácido 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH ,
Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH , Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH , Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) se obtuvieron de ABI o Anaspec, San José, CA. La resina de síntesis de péptido (Fmoc-Rink amida MBHA resin) y Fmoc-Lys(Mtt)-OH se obtuvieron de Novabiochem, San Diego, CA. El succinimidil éster de 6-carboxifluoresceína de Single-isomer (6-FAM-N HS) se obtuvo de Anaspec. El ácido trif luoroacético (TFA) se obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, SC. El tioanisol, fenol, triisopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1 ,8-octanoditiol (DODT) e isopropanol se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl. Se registraron espectros de masa de desorción/ionización láser asistida por matriz (MALDI- S) en un Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Los espectros de masa de electroaspersión (ESI-MS) se registraron en Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San José, CA) tanto en modo de ion positivo como negativo.
Procedimiento General para la Síntesis de Péptido de Fase Sólida
(SPPS)
Se sintetizaron péptidos con, a lo mucho, 250 pmoles de resina Wang precargada/recipiente en un sintetizador de péptido ABI 433A utilizando 250 pinoles de ciclos de acoplamiento de escala Fastmoc™. Los cartuchos precargados conteniendo 1 mmol de Fmoc-aminoácidos estándares, excepto para la posición de unión del fluoróforo, en donde 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH se colocó en el cartucho, se utilizaron con verificación de realimentación de conductividad. La acetilación N-terminal se logró utilizando 1 mmol de ácido acético en un cartucho bajo condiciones de acoplamiento estándares.
Remoción de 4-Metiltritilo (Mtt) de Lisina
La resina del sintetizador se lavó tres veces con DCM y se mantuvo húmeda. Se hicieron fluir 150 mi de 95:4:1 diclorometano:triisopropilsilano:ácido trif luoroacético a través del lecho de resina durante 30 minutos. La mezcla se hizo de un color amarillo oscuro y después se desvaneció a amarillo pálido. Se hicieron fluir 100 mi de DMF a través del lecho durante 15 minutos. La resina después se lavó tres veces con DMF y se filtró. Las pruebas de ninhidrina mostraron una fuerte señal para amina primaria.
Marcación de Resina con 6-Carboxifluorescein-NHS (6-FAM-NHS)
La resina se trató con 2 equivalentes de 6-FAM-NHS en 1% DIEA/DMF y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se completó, la resina se drenó, se lavó tres veces con DMF, tres veces con (1 x DCM y 1 x metanol) y se secó para proporcionar una resina de color naranja que fue negativo a través de la prueba de ninhidrina.
Procedimiento General para la Escisión y Desprotección de
Péptido Unido a Resina
Los péptidos fueron separados de la resina al agitar durante 3 horas a temperatura ambiente en un coctel de escisión consistiendo de 80% TFA, 5% agua, 5% tioanisol, 5% fenol, 2.5% TIS, y 2.5% EDT (1 ml/0.1 g resina). La resina se removió mediante filtración y se enjuagó dos veces con TFA. El TFA se evaporó de los filtrados, y el producto se precipitó con éter (10 mg/0.1 g resina), se recuperó a través de centrifugación, se lavó dos veces con éter (10 ml/0.1 g resina) y se secó para dar el péptido crudo.
Procedimiento General para la Purificación de Péptidos
Los péptidos crudos se purificaron en un sistema de HPLC de preparación de Gilson corriendo el software de análisis Unipoint® (Gilson, Inc. Middleton, Wl) en una columna de compresión radial conteniendo dos segmentos de 25 x 100 mm empacados con partículas de 15 pm De!ta-Pak™ C18 con un tamaño de poro de 100 A y se eluyó con un de los métodos de gradiente listados más adelante. De uno a dos mililitros de la solución de péptido crudo (10 mg/ml en 90% DMSO/agua) por inyección. Los picos conteniendo el producto(s) de cada corrida se combinaron y liofilizaron. Todas las operaciones de preparación se corrieron a 20 ml/min con eluyentes como regulador de pH A: 0.1% TFA-agua y regulador de pH B: acetonitrilo.
Procedimiento General para HPLC Analítica
Se realizó la HPLC analítica en un sistema de Hewlett-Packard serie 1200 con un detector de disposición de diodo y un detector de fluorescencia de Hewlett-Packard 1046A corriendo el software HPLC 3D ChemStation versión A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) en una columna YMC de 4.6 x 250 mm empacada con partículas de 5 µ? ODS-AQ con un tamaño de poro de 120 A y se eluyó con uno de los métodos de gradiente listados más adelantes después de pre-equilibrar a las condiciones de partida durante 7 minutos. Los eluyentes fueron regulador de pH: A: 0.1% TFA-agua y regulador de pH B: acetonitrilo. La velocidad de flujo para todos los gradientes fue de 1 ml/min.
F-Bak: Acetil-(SEC ID NO: 1 )GQVGRQLAMGDK(6-FA )-(SEC ID
NO: 2HNR-NH, de Sonda de Péptido
La resina Fmoc-Rink amida MBHA se extendió utilizando el procedimiento general de síntesis de péptido para proporciona el péptido unido a resina protegido (1.020 g). El grupo Mtt se removió, se marcó con 6-FAM-NHS y se separó y desprotegió como se describió aquí anteriormente para proporcionar el producto crudo como un sólido de color naranja (0.37 g). Este producto se purificó a través de RP-HPLC. Se probaron las fracciones a través del pico principal a través de RP-HPLC analítica, y las fracciones puras se aislaron y liof ilizaron, con el pico mayor proporcionando el compuesto del título (0.0802 g) como un sólido de color amarillo; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M + H) + ].
Síntesis Alternativa de la Sonda de Péptido F-Bak: Acetil-(SEC ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEC ID NO:2)INR-NH,
El péptido protegido se ensambló en 0.25 mmoles de resina Fmoc-Rink amida MBHA (Novabiochem) en un sintetizador de péptido automático Applied Biosystems 433A corriendo ciclos de acoplamiento de Fastmoc™ utilizando cartuchos de aminoácido de 1 mmol pre-cargados, excepto para la lisina marcada con fluoresceína(6-FAM), en donde 1 mmol de Fmoc-Lys(4-metiltritilo) se cargó al cartucho. El grupo acetilo N-terminal se incorporó poniendo 1 mmol de ácido acético en un cartucho y acoplando como se describió aquí anteriormente. La remoción selectiva del grupo 4-metiltritilo se logró con una solución de 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) fluida a través de la resina durante 15 minutos, seguido por extinción con un flujo de dimetilformamida. Se hizo reaccionar 6-carboxifluoresceína-NHS de isómero individual con la cadena lateral de lisina en 1% DIEA en DMF y se confirmó su completamiento a través de prueba de ninhidrina. El péptido se separó de la resina y las cadenas laterales se desprotegieron al tratar con 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/agua/fenol/tioanisol/triisopropilsilano: 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (v/v/v/v/v/v) , y el péptido crudo se recuperó a través de precipitación con éter dietílico. El péptido crudo se purificó a través de cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase inversa, y su pureza e identidad se confirmaron a través de cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase inversa analítica y espectrometría de masas de láser-desorción asistida por matriz (m/z = 2137.1 (M + H) + )).
Ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia de
Fluorescencia de Tiempo Resuelto (TR-FRET)
Se diluyeron en serie compuestos representativos en sulfóxido de dimetilo (DMSO) empezando a 50 µ? (2 x concentración de partida; 10% DMSO) y 10 µ? se transfirieron a una placa de 384 cavidades. Después se agregaron 10 µ? de una mezcla de proteína/sonda/anticuerpo a cada cavidad a las concentraciones finales listadas en el Cuadro 1. Las muestras después se mezclaron en un agitador durante 1 minuto y se incubaron durante 3 horas más a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la proteína/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles negativos y positivos, respectivamente. La fluorescencia se midió en un aparato Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitación de 340/35 nm y filtros de emisión de 520/525 (péptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo a nti-h istidina marcado con Tb). Las constantes de disociación (K¡) se muestran en el Cuadro 2 más adelante y se determinaron utilizando la ecuación
de Wang (Wang Z.-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
CUADRO 1
Proteína, Sonda y Anticuerpo Utilizados para Ensayos TR-FRET
6-FAM = 6-carboxifluoresceína. ; Tb = terbio; GST = glutationa S- transferasa
Las muestras después se mezclaron en un agitador durante 1 minuto y se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la sonda/anticuerpo y proteína/sonda/ anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles negativos y positivos, respectivamente. Se midió la fluorescencia en el aparato Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitación de 340/35 nm y filtros de emisión de 520/525 (péptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-histidina marcado con Tb).
Las constantes de inhibición (K¡) para los compuestos de acuerdo con la invención se muestran en el siguiente Cuadro 2. Cuando la K¡ para un compuesto está representada como "<" (menor que) un cierto valor numérico, pretende referirse a que el valor de afinidad de unión (por ejemplo, para Bcl-2) es menor que el límite de detección del ensayo utilizado. Se determinaron las constantes de inhibición utilizando la ecuación de Wang (Wang Zx,. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
CUADRO 2
K¡ de Unión de Bcl-2 de TR-FRET (uM)
10
15
5
10
15
10
15
10
15
nd = no determinado
La constante de inhibición (K¡) es la constante de disociación de un complejo de enzima-inhibidor o un complejo de proteína/molécula pequeña, en donde la molécula pequeña está inhibiendo la unión de una proteína a otra proteína o péptido. De manera que un valor grande de K¡ indica una baja afinidad de unión y un valor pequeño de K¡ indica una alta afinidad de unión.
El Cuadro 2 muestra constantes de inhibición para la inhibición de una sonda de péptido Bak BH3 a la proteína Bcl-2 e indican que los compuestos de acuerdo con la invención tienen altas afinidades de unión para la proteína Bcl-2 anti-apoptótica. Los compuestos, por lo tanto, se espera que tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades que expresan la proteína Bcl-2.
Ensayo de Viabilidad de Célula RS4;11
Se utilizó la línea de célula de leucemia linfoblástico agudo (ALL), RS4;11, como la línea de célula humana primaria para valorar la actividad celular de agentes selectivos de Bcl-2 in vitro y su eficacia in vivo. Estudios previos han mostrado, a través del perfil de BH3, un ensayo mitocondrial que clasifica bloques en la trayectoria apoptótica intrínseca, que las células RS4;11 fueron altamente dependientes de BCL-2 para la supervivencia y sensibles al inhibidor del miembro de la familia de Bcl-2, ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). La prevalencia de Bcl-2 en complejo con la proteína BH3 pro-apoptótica, Bim, en RS4;11 sugiere que estas células son "cebadas" o son más susceptibles a la muerte celular a través de antagonismo de la proteína Bcl-2 anti-apoptótica para la cual dependen de la supervivencia.
Se cultivaron células RS4;11 en RPMI-1640 suplementado con 2 mM de L-glutamina, 10% FBS, 1 mM de piruvato de sodio, 2 mM de HEPES, 1% penicilina/estreptomicina (I nvitrogen), 4.5 g/l glucosa y se mantuvieron a 37°C conteniendo 5% CC>2- Para probar la actividad celular de los compuestos in vitro, las células se trataron a 50,000 células por cavidad en placas de microtitulacion de 96 cavidades en presencia de suero humano al 10% durante 48 horas en una cámara humedecida con 5% C02. Se valoraron los valores de EC50 de citotoxicidad de célula utilizando CellTiter Glo (Promega) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Los valores de EC5o se determinaron como un porcentaje de células viables siguiendo el tratamiento comparado con las células de control no tratadas.
CUADRO 3
10
15
10
15
10
15
10
15
10
15
20
nd = no determinado
El Cuadro 3 muestra la utilidad de los compuestos que tienen la Fórmula I para inhibir funcionalmente la proteína Bcl-2 anti-apoptótica en un contexto celular. La línea de célula de leucemia linfoblástica aguda (ALL), RS4;11, ha sido mostrada a través de perfil de BH3, un ensayo mitocondrial que clasifica bloques en la trayectoria apoptótica intrínseca, ser altamente dependiente de Bcl-2 para la supervivencia y es sensible al inhibidor del miembro de la familia Bcl-2, ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). La habilidad de los compuestos para aniquilar células RS4;11 es una medida directa de la habilidad de los compuestos para inhibir la función de la proteína Bcl-2 anti-apoptótica. Los compuestos de la Fórmula I son muy efectivos para aniquilar células RS4;11 según demostrado por los bajos valores de EC50.
Los compuestos enseñados en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 12/631404, intitulada "Agentes de Inducción de Apoptosis Bcl-2- selectivos para el Tratamiento de Cáncer y Enfermedades Inmunes", presentada el 4 de diciembre del 2009, tienen utilidad para el tratamiento de varios cánceres y enfermedades auto-inmunes debido a su actividad contra las proteínas de la familia Bcl-2, y más específicamente Bcl-2. Estos compuestos se unen a Bcl-2 con alta afinidad en un ensayo a base de FRET descrito en 12/631404. La administración de uno o más de estos compuestos a células que son dependientes de Bcl-2 o proteínas de la familia Bcl-2 para supervivencia, tales como la línea de célula tumoral humana de leucemia, da como resultado apoptosis, también conocida como muerte celular programada. La cantidad de apoptosis ocasionada por la administración del compuesto está representada por la EC50 en el ensayo de viabilidad de célula, el cual es una medida del número de células vivas después de la administración del compuesto.
El Cuadro 4 identifica ciertos compuestos (descritos más adelante en los Ejemplos 19, 29, 23 y 92 y más completamente en 12/631404, la descripción de la cual se incorpora aquí para referencia), las varias modalidades siendo definidas por R, X e Y, como se estableció. Como se puede ver a partir del Cuadro 4, estos compuestos exhiben una tendencia a incrementar la afinidad de unión (K¡) para Bcl-2 con el incremento en los niveles de apoptosis, o muerte celular, en la línea de célula tumoral dependiente de Bcl-2, RS4;11. Con base en esto, los inventores esperan que los compuestos con una afinidad aún mayor hacia Bcl-2 que aquellos compuestos mostrados en el Cuadro 4 exhiban una tendencia similar, produciendo potencialmente niveles de apoptosis aún mucho mayores, cuando se administren a células dependientes de Bcl-2 para supervivencia.
CUADRO 4
Compuestos seleccionados en la Solicitud de Patente de E.U.A.
No. 12/631404
Hasta este punto, la afinidad de unión y la actividad celular para los compuestos de acuerdo con la presente invención se compararon con compuestos indol estructuralmente similares. En particular, los compuestos de la presente invención, en donde un nitrógeno está contenido en una posición específica dentro del heteroareno fusionado al anillo heteroarilo, se compararon con los compuestos indol correspondientes, estos últimos compuestos carecen solo de la substitución de nitrógeno específica incluida en los compuestos de la presente invención.
Como se puede ver en el Cuadro 5, los compuestos de la presente invención que tienen las substituciones de nitrógeno específicas mostradas (es decir, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, y 17, en donde Z = N), en realidad logran niveles relativamente más grandes de apoptosis cuando se administran a células que dependen de Bcl-2 para supervivencia y tienen afinidad incrementada hacia Bcl-2 con relación a los análogos estructurales correspondientes que carecen de la substitución de nitrógeno específica (es decir, los compuestos de los Ejemplos 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93, y 94, respectivamente, en donde Z = C, enseñados en 9696USL2, la descripción de la cual se incorpora aquí para referencia).
Específicamente, la séptima columna del Cuadro 5 compara la afinidad de unión de los compuestos de la presente invención (el compuesto identificado por los substituyentes designados en la fila más superior en cada par de filas separadas por filas en blanco) con compuestos correspondientes que carecen de la substitución de nitrógeno descrita. En cada comparación, los compuestos de la presente solicitud (fila superior de cada par de filas separadas por una fila en blanco) unen Bcl-2 con mayor afinidad a Bcl-2 que los análogos correspondientes (fila inferior de cada par de filas separadas por una fila en blanco).
Además, la columna del Cuadro 5 compara la cantidad de apoptosis en la línea de célula dependiente de Bcl-1, RS4;11, obtenida utilizando los compuestos de la presente invención (otra vez el compuesto definido por los substituyentes designados en la fila más superior en cada par de filas separadas por filas en blanco) con aquella obtenida utilizando los compuestos de los Ejemplos 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93, y 94, en donde Z = C. En cada comparación, los compuestos de la presente invención (fila superior de cada par de filas separadas por una fila en blanco) obtiene un grado mayor de apoptosis en células RS4;11 dependientes de Bcl-2 que los análogos correspondientes (fila inferior de cada par de filas separadas por una fila en blanco).
El incremento en la afinidad de unión entre los compuestos de la presente invención y análogos correspondientes varía de 2.7x a más de 100x, y la potencia incrementada en células RS4;11 varía de un incremento de 1.65x a un incremento de más de 10x.
Como se detalla más adelante, una substitución específica de un átomo de nitrógeno para un átomo de carbono conduce a un incremento inesperado en la afinidad de unión a Bcl-2 anti-apoptótico y un incremento en la potencia en ensayos de viabilidad de célula valorando apoptosis en líneas de célula dependientes de Bcl-2.
Por lo tanto, la presente invención comprende una serie de compuestos que demuestran propiedades inesperadas con respecto a su unión a e inhibición de la actividad de proteína Bcl-2 anti-apoptótica a un grado significativamente mayor que los compuestos análogos correspondientes.
CUADRO 5
Comparación Directa de Compuestos de la Presente Invención con Análogos Correspondientes
Más específicamente, los compuestos de la presente invención contienen un patrón de substitución mostrado en el diagrama a continuación.
Otros compuestos que contienen sistemas de anillo isoméricos con aquellos mostrados anteriormente, tal como aquellos sistemas de anillo que contienen un nitrógeno adyacente al carbono oxigenado dentro del anillo, como se muestra más adelante, están comprometidos por inestabilidad.
Específicamente, esto fue descubierto por los inventores en la siguiente preparación de compuesto. La estructura F de intermediario, que directamente precede al producto final del compuesto inestable, se preparó de acuerdo con la ruta presentada más adelante. Todos los intermediarios A-F fueron estables y se pudieron aislar utilizando técnicas conocidas por aquellos expertos en el campo.
El intermediario F, mostrado en el esquema anterior, se hizo reaccionar con el intermediario G utilizando condiciones de acoplamiento estándares que son conocidas por aquellos expertos en la técnica. La mezcla de reacción se analizó a través de HPLC/MS para verificar la formación de un pico que corresponde al compuesto H. Aunque este pico se formó en horas a partir del inicio de la siguiente reacción, el pico progresivamente desapareció durante el procesamiento y la cromatografía, hasta que ya no estuvo presente. La falta de estabilidad del compuesto putativo se origina desde la posición del nitrógeno dentro del sistema de anillo fusionado descrito anteriormente. Esta posición, que está adyacente al carbono que lleva el oxígeno en el sistema de anillo de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina 5-substituida mostrado más adelante y descrito anteriormente, hace
inestable al compuesto H.
Se espera que un compuesto que contenga el sistema de anillo de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina 5-substituida mostrado más adelante podría ser similarmente inestable, ya que la posición del nitrógeno está adyacente al carbono que lleva oxígeno dentro del anillo.
Por lo tanto, se prefieren los compuestos con las 1-H-pirrolo[2,3-c]piridinas 5-substituidas con respecto a los compuestos isoméricos.
Se espera que, ya que los compuestos que tienen la Fórmula (I) se unen a Bcl-2, éstos también podrían tener utilidad como aglutinantes para proteínas ant'i-apoptóticas que tienen una homología estructural cerrada a Bcl-2, tal como, por ejemplo, proteínas Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 y BÍI-1/A1 anti-apoptóticas.
El involucramiento de proteínas Bcl-2 en cáncer de vejiga cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de bazo, y similares, se describe en la solicitud comúnmente cedida PCT US 2004/36770, publicada como WO 2005/049593, y PCT US 2004/037911, publicada como WO 2005/040594.
El involucramiento de proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
El involucramiento de proteínas Bcl-2 en artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. comúnmente cedida Serie No. 60/988,479.
El involucramiento de proteínas Bcl-2 en en rechazo de trasplante de médula ósea se describe en la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. comúnmente cedida Serie No. 11/941,196.
La sobre-expresión de proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a quimioterapia, resultado clínico, progresión de la enfermedad, prognosis total o una combinación de los mismos en varios cánceres y trastornos del sistema inmune. Los cánceres incluyen, pero no se limitan a, tipos de tumores hematológ icos y sólidos, tales como neuroma agudo, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y prom ielocítica), leucemia aguda de célula t, carcinoma de célula basal, carcinoma del ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de mama (incluyendo cáncer de mama positivo de receptor de estrógeno), carcinoma broncogénico, linfoma de Burkitt, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocitica crónica (granulocítica), leucemia mieloide crónica, cáncer de colon, cáncer colo-rectal, craneofaringioma, cistoadenocarcinoma, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo de receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gástrico, cáncer testicular de célula germinal, enfermedad trofoblástica gestacional, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormona, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer pulmonar (incluyendo cáncer pulmonar de célula pequeña y cáncer pulmonar de célula no pequeña), linfagioendotelio-sarcoma, linfagiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma de célula B grande difuso, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma de no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mieloide, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma de célula T periférico, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (incluyendo cáncer de próstata insensible a hormona (refractario)), cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma pulmonar de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer testicular (incluyendo cáncer testicular de célula germinal), cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstróm , tumores testiculares, cáncer uterino, tumos de Wilms, y similares.
También se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) puedan inhibir el crecimiento de células que expresan proteínas Bcl-2 derivadas de un cáncer pediátrico o neoplasma incluyendo rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mieloide aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma de célula grande anaplásico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoide/rhabdoide atípico pediátrico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitt pediátrico, cánceres pediátricos de la familia de tumores de Ewing, tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrica, tumor de Wilm, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres de célula pre-B pediátricos (tales como leucemia), osteosarcoma p ediátrico, tumor rhabdoide de riñon pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátricos, tales como linfoma y cáncer de piel, y similares.
Los trastornos autoinmunes incluyen síndrome de inmunodef ¡ciencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia, enfermedad inmune aguda o crónica asociada con trasplante de órgano, enfermedad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lyme, artritis psoriática y artritis reactiva), enfermedad ampollosa autoinmune, abetalipoproteinemia, enfermedades relacionadas con inmunodef ¡ciencia adquirida, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órgano, acrocianosis adquirida, procesos parásitos o infecciosos agudos o crónicos, pancreatitis aguda, falla renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas,
latidos ectópicos aéreos, síndrome de dificultad respiratoria (aguda) en adultos, complejo de demencia por SIDA, cirrosis alcohólica, daño del hígado inducido por el alcohol, hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjerto, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, angina de pecho, espondilitis anquilosante asociada con enfermedad pulmonar, degeneración celular del cuero anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpo, síndrome anti-fosfolípido, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, aneurismas aórticos y periféricos, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriesclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación atrial (sostenida o paroxismal), aleteo auricular, bloque atrioventrícular, hípotiroidísmo autoinmune atrófico, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune de tipo 1 (hepatitis autoinmune o lupoide clásica), hipoglicemia mediada autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia autoinmune, enfermedad tiroidea autoinmune, línfoma de célula B, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de médula ósea (BMT), bronquiolítis obliterante, bloque de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, síndrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardiacos, cardiomiopatía, respuesta de inflamación de derivación cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartílago, degeneraciones corticales cerebrales, trastornos del cerebelo, taquicardia atrial caótica¦ o multifocal, trastornos asociados con quimioterapia, clamidia, colestasis, alcoholismo crónico, hepatitis activa crónica, síndrome de fatiga crónica, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órgano, neumonía eosinofílica crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis muco-cutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), intoxicación crónica por salicilato, inmunodeficiencia variada común (hipogammaglobulinemia variable común), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada con enfermedad de tejido conectivo, dermatitis por contacto, anemia hemolítica positiva de Coombs, cor pulmonale (enfermedad cardiaca pulmonar), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmune criptogénica, alveolitis fibrosa criptogénica, sepsis negativa de cultivo, fibrosis quística, trastornos asociados con terapia de citocina, enfermedad de Crohn, demencia pugilística, enfermedades de desmielinación, fiebre hemorrágica por dengue, dermatitis, escleroderma, condiciones dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arterioesclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad de cuerpo de Lewy Difuso, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios básales, coagulación intravascular diseminada, síndrome de Down en edad media, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, hepatitis inducida por fármacos, trastornos del movimiento inducidos por fármacos, los cuales bloquean receptores de dopamina del CNS, sensibilidad a fármacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotis, infección por virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y del cerebelo, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales periféricos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrótica, sepsis fúngica, gangrena gaseosa, úlcera gástrica, arteritis de célula gigante, nefritis glomerular, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasteur, hipotiroidismo autoinmune con bocio (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, enfermedad de injerto contra huésped, sepsis gram positiva, sepsis gram negativa, granulomas debido a organismos intracelulares, infección por estreptococo del grupo B (GBS), enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar asociada con hemosiderosis, tricoleucemia, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, rechazo de trasplante de corazón, hemocromatosis, malignidades hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome urémico hemolítico/purpura trombocitopénica trombolítica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, infección por VIH/neuropatía por VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos de movimiento hipercinéticos, reacciones de hipersensibilidad, alveolitis alérgica extrínseca, hipertiroidismo, trastornos de movimiento hipocinéticos, evaluación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, enfermedad idiopática de Addison, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad hepática idiosincrática , atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus dependiente de insulina, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveítis/neuritis óptica, daño isquémico-reperfusión, choque isquémico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de riñon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad de IgA lineal, lipidema, rechazo de trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar de infiltración linfocitica, malaria, infertilidad masculina idiopática o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscópica de los ríñones, dolor de migraña, trastorno mitocondrial de sistema múltiple, enfermedad mixta de tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad mixta de tejido conectivo, gamopatía monoclonal, mieloma múltiple, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/enfermedad Royal Libre, miastenia grave, vasculitis microscópica de los ríñones, mycobacterium avium ¡ntracelular, mycobacterium tuberculosis, síndrome mielodísplásico, infarto al miocardio, trastornos isquémicos al miocardio, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas,
atrofias musculares neurogénicas I, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, oclusión de la aorta abdominal y sus ramificaciones, trastornes arteriales oclusivos, rechazo de trasplante de órgano, orquitis/epididimitis, orquitis/procedimientos inversos de vasectomía, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, falla ovárica, rechazo de trasplante de páncreas, enfermedades parásitas, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide, rinitis perenne, enfermedad del pericardio, enfermedad aterosclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveítis fotogénica, neumonía neumonía Pneumocystis carinii, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gamopatía monoclonal, y síndrome de cambios en la piel), síndrome post-reperfusión, síndrome post-bomba, síndrome post-MI cardiotomía, enfermedad pulmonar intersticial pos-infecciosa, falla ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertensión pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculítis primaria, parálisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis de tipo 1, psoriasis de tipo 2, artropatía psoriática, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conectivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial pos-inflamatoria, fíbrosis por radiación, terapia de radiación, fenómeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynaud, enfermedad Refsum, taquicardia QRS estrecha regular, enfermedad de Reiter, NOS de enfermedad renal, hipertensión renovascular, daño por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad pulmonar intersticial relacionada con artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleroderma , corea senil, Demencia Senil del tipo- de cuero de Lewy, síndrome de sepsis, choque séptico, artropatías seronegativas, ataque, anemia de células falciformes, enfermedad pulmonar asociada con la enfermedad de Sjórgren, síndrome de Sjórgren, rechazo de aloinjerto de piel, síndrome de cambios en la piel, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los sub-tipos), ataxia espinal, degeneraciones espinocerebelosa , espondiloartropatía, deficiencia tipo I poliglandular, esporádica, deficiencia tipo II poliglandular, esporádica, enfermedad de Still, miositis estreptocócica , ataque, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmía sinpatética, síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxis sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar asociada con lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada con esclerosis sistémica, ALL de célula T o FAB, enfermedad de Takayasu/arteritis, telangiectasia, enfermedades mediadas por Tipo Th2 y Tipo Th1, tromboangitis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, síndrome de choque tóxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmune de tipo 2 (hepatitis de anticuerpo anti-LKM), resistencia a insulina tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatía eolítica ulcerativa, colitis ulcerativa, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, uveítis, enfermedades cardiacas valvulares, venas varicosas, enfermedad pulmonar difusa vasculítica, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, enfermedad hepática aguda de vitíligo, infecciones virales y fúngicas, encefalitis vital/meningitis aséptica, síndrome hemafagocítico asociado vital, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicke- orsakoff , enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, artropatía asociada con yersinia y salmonella, y similares.
Esquemas y Experimentos
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados.
ADDP significa 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mezcla-ß significa una mezcla de (DHQD)2FAL, K3Fe(CN)6, K2C03, y K2S04; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1 )nonano; Boc significa ter-butoxicarbonilo; (DHQD)2FAL significa hidroquinidin 1 ,4-ftalazinediil dietil éter; DBU significa
1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de díisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa ?,?-dimetilaminopiridina; DMF significa
N.N-dimetilformamida; dmpe significa 1 ,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; dppb significa
1 ,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa
1 , 1 -bis(difenilfosfino)metano¡ EDAC HCI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; MP-BH3 significa metilpolistiren-cianoborohidruro de trietilamonio macroporoso; TEA significa trietilami na ; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PF3 significa trifenilfosfina.
Los siguientes esquemas se presentan para proporciona lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendida de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden hacerse a través de procedimientos químicos, ejemplos de los cuales se muestran aquí. Se debe entender que el orden de los pasos en los procedimientos puede ser variado, que los reactivos, solventes y condiciones de reacción pueden ser substituidos por aquellos específicamente mencionados, y que se pueden proteger y desproteger variables vulnerables, según sea necesario.
ESQUEMA 1
Los compuestos de la Fórmula (4) pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la Fórmula (I), en donde R es alquilo, pueden ser convertidos a compuestos de la Fórmula (2) utilizando Z3L1MgX1, en donde X1 es haluro, en un solvente tal como, pero no limitándose a, éter o tetrahidrofurano. Los compuestos de la Fórmula (3) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (2) utilizando una base fuerte tal como NaH y R57X2, en donde X2 es un haluro y R57 es como se describe aquí. Los compuestos de la Fórmula (3), cuando son tratados con NaOH o LiOH acuoso, proporcionarán compuestos de la Fórmula (4).
ESQUEMA 2
Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de la Fórmula (5) pueden hacerse reaccionar con compuestos de la Fórmula (6) y un agente de reducción para proporcionar los compuestos de la Fórmula (7). Ejemplos de agentes de reducción incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado por polímero, y similares. La reacción típicamente se realiza en un solvente tal como, pero no limitándose a, metanol, tetrahidrofurano y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de la Fórmula (8) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (7) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA 3
Los compuestos de la Fórmula (9), cuando reaccionan con un compuesto de una Fórmula (10), en donde x es un haluro o triflato, y una base proporcionarán un compuesto de la Fórmula (11). Las bases útiles en la reacción incluyen trietilamina, diisopropilamina, y similares. Los compuestos de la Fórmula (13), en donde Y es como se describe aquí para los substituyentes en Z3, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (11) y los compuestos de la Fórmula (12) utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de la Fórmula (14) pueden ser preparados a partir de compuestos de la Fórmula (13) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA 4
Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos
Fórmula (17) pueden ser preparados a partir de compuestos de la Fórmula (15) y los compuestos de la Fórmula (16), en donde R es alquilo y R38 es como se describe aquí, utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de la Fórmula (17) pueden ser reducidos a compuestos de la Fórmula (18) utilizando un agente de reducción tal como L¡AIH4 en un solvente tal como, pero no limitándose a, éter dietílico o THF. Los compuestos de la Fórmula (19) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (18) utilizando periodinano de Dess-Martin o condiciones de oxidación de Swern conocidas por aquellos expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de la Fórmula (19) pueden hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula (5) y un agente de reducción para proporcionar compuestos de la Fórmula (20). Ejemplos de agentes de reducción incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado por polímero, y similares. La reacción típicamente se realiza en un solvente tal como, pero no limitándose a, metanol, tetrahidrofurano, 1 ,2-dicloroetano, y diclorometano, o mezclas de los mismos. Los compuestos de la Fórmula (21) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (20) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 8 para preparar compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA 5
Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de la Fórmula (22), en donde R es alquilo, pueden ser convertidos a compuestos de la Fórmula (23) haciendo reaccionar el primero, en donde X1 es Cl, Br, I, o CF3S03-, y los compuestos de la Fórmula R41-OH y un catalizador, con o sin una primera base. Ejemplos de catalizadores incluyen un complejo de trufluorometansulfonato de cobre (l)-tolueno, PdCI2, Pd(OAc)2, y Pd2(dba)2. Ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-düsopropiletilamina, Cs2C03, Na2C03, K3PO4, y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la Fórmula (22) también pueden ser convertidos a compuestos de la Fórmula (23) haciendo reaccionar el primero, cuando X1 es Cl, F, o N02, y los compuestos de la Fórmula R41-OH con una primera base. Ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, Cs2C03, Na2C03, K3P0 , y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la Fórmula (18) pueden hacerse reaccionar con cloruro de mesilo y una base tal como, pero no limitándose a, trietilamina, seguido por N-t-butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (24). Los compuestos de la Fórmula (25) pueden ser preparados haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula (24) con trietilsilano y ácido trifluoroacético. Los compuestos de la Fórmula (25) pueden hacerse reaccionar con los compuestos de la Fórmula (26) y HK2P04 para proporcionar los compuestos de la Fórmula (27) en un solvente tal como, pero no limitándose a, sulfóxido de dimetilo. Los compuestos de la Fórmula (28) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (27) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA 7
Como se muestra en el Esquema 7, los compuestos de la Fórmula (1) pueden hacerse reaccionar con un bromuro de trifenilfosfonio apropiado de la Fórmula (29) y una base tal como, pero no limitándose a, hidruro de sodio o litio n-butílico para proporcionar los compuestos de la Fórmula (30). La reacción típicamente se realiza en un solvente tal como THF o DMSO. Los compuestos de la Fórmula (31) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (30) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA 8
Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos de la Fórmula (32), los cuales pueden ser preparados como se describe aquí, pueden ser convertidos a los compuestos de la Fórmula (33) haciendo reaccionar el primero con amoniaco. Los compuestos de la Fórmula (33) pueden ser convertidos a los compuestos de la Fórmula (I) haciendo reaccionar el primero y los compuestos de la Fórmula (4), (8), (14), (21), (28), (31), o (38) y un agente de acoplamiento, con o sin una primera base. Ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen cloruro de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodi¡mida, 1 , 1 '-carbonildiimidazol, y hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio. Ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, ?,?-düsopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA 9
Los compuestos de la Fórmula (33), preparados como se describe en el Esquema 8, también pueden ser convertidos a compuestos de la Fórmula (I) haciendo reaccionar el primero y los compuestos de la Fórmula (34) y una primera base. Ejemplos de primeras bases incluyen, pero no se limitan a, hidruro de sodio, trietilamina, N , N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA 10
Como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de la Fórmula (35), en donde L es un enlace, alquilo, O, S, S(O), S(0)2, NH, etc., pueden hacerse reaccionar con los compuestos de la Fórmula (36), para proporcionar los compuestos de la Fórmula (37). La reacción típicamente se realiza a temperaturas elevadas en un solvente tal como, pero no limitándose a, sulfóxido de dimetilo, y puede requerir el uso de una base tal como, pero no limitándose a, fosfato de potasio, carbonato de potasio, y similares. Los compuestos de la Fórmula (38) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (37) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA 11
Los compuestos de la Fórmula (39), en donde Y es como se describe aquí para los substituyentes en Z3, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (39A), en donde X es un haluro o triflato, e Y-B(OH)2 utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por aquellos expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de la Fórmula (39) pueden hacerse reaccionar con piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y un agente de reducción tal como triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar los compuestos de la Fórmula (40). La reacción típicamente se realiza en un solvente tal como, pero no limitándose a, cloruro de metileno. Los compuestos de la Fórmula (41) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (40) haciendo reaccionar este último con R57X, en donde X es haluro, y NaH en un solvente tal como ?,?-dimetilsulfonamida, y después el material resultante puede tratarse con trietilsilano y ácido trif luoroacético en diclorometano. Los compuestos de la Fórmula (41) pueden ser utilizados como se describe en el Esquema 10, en donde L1-X3 es como se muestra en la Fórmula (41).
ESQUEMA 12
(42) (43)
Como se muestra en el Esquema 12, se pueden hacer reaccionar piperazin-2-onas substituidas, en donde R57 es alquilo, con compuestos de la Fórmula (6) y un agente de reducción tal como triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano para proporcionar compuestos de la Fórmula (42). Los compuestos de la Fórmula (42) pueden ser reducidos a compuestos de la Fórmula (43) utilizando un agente de reducción tal como, pero no limitándose a, hidruro de litio- aluminio en un solvente tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano. Los compuestos de la Fórmula (43) pueden ser utilizados como se describe en el Esquema 10, en donde L -Z3 es como se muestra en la Fórmula (43).
Los siguientes ejemplos son presentados para proporcionar los que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendida de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos ilustrados fueron nombrados utilizando ACD/ChemSketch Versión 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Versión 12.01 (13 de mayo 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermediarios fueron nombrados utilizando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
EJEMPLO 1
4- 4-r(4'-cloro-1.1'-bifenil-2-il)met¡npiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- f(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)am¡no1fenil>sulfonil)-2-(1H- pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 1A
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo
Se agitaron 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído (4.1 g), piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo (4.23 g), y triacetoxiborohidruro de sodio (5.61 g) en CH2CI2 (60 mi) durante 24 horas. La reacción se
extinguió con metanol y se vació éter. La solución se lavó con agua y salmuera, se concentró, y se cromatografió sobre gel de sílice con 2-25% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1 B
1-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazína
El EJEMPLO 1A (3.0 g) y trietilsilano (1 mi) se agitaron en CH2CI2 (30 mi) y ácido trifluoroacético (30 mi) durante 2 horas, y la reacción se concentró, y después se recogió en éter y se concentró de nuevo. El material se recogió en diclorometano (200 mi) y una solución de NaHC03 (100 mi), y se dividió. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se condensó para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 1C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoato de ter-butilo
Se agitaron 4-bromo-2-fluorobenzoato de ter-butilo (14.0 g), el EJEMPLO 1B (16.05 g), Pd2(dba)3
(tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0))(1.40 g), 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo (1.82 g), y K3P04 (16.2 g) en 1 ,2-dimetoxietano (300 mi) a 80°C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1D
2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorob¡fenil-2- il)metil)piperazin-1 -iDbenzoato de ter-butilo
Se agitaron 1 H-pirrolo[2,3-B]piridin-5-ol (167 mg), el EJEMPLO 1C (500 mg), y Cs2C03 (508 mg) en sulfóxido de dimetilo (5 ml) a 130°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 25% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1E
Acido 2-(1 H -pirro lo T2,3-b1 piridin-5-iloxi )-4-(4-((4'-c loro bife ni 1-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoico
Se agitaron el EJEMPLO 1D (200 mg) y trietilsilano (1 ml) en diclorometano (15 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces c on NaH2P04, y salmuera, y se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 1F
3-nitro-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metilamino)bencensulfonamida
Se agitaron 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1.14 g), y trietilamina (1 g) en tetrahidrofurano (30 ml) durante 24 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de NaH2P04 y salmuera, y
se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se tituló a partir de acetato de etilo.
EJEMPLO 1G
4-M-r<4'-cloro-1.1 '-pifen il-2-¡nmet¡ II piperazln-1 -il>-N-((3-nitro-4- F(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino1fenil>sulfonil)-2-(1H- pirrolor2,3-b1piridin-5-¡loxi)benzamida
Se agitaron el EJEMPLO 1E (115 mg), EJEMPLO 1F (67 mg), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodi¡mida (82 mg), y 4-dimetilaminopiridina (26 mg) en CH2CI2 (3 mi) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se cromatografio sobre gel de sílice con 0-5% metanol/acetato de etilo. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.48 (brs, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 6.76 (m, 4H), 6.28 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.40 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.87 (m, 2H).
EJEMPLO 2
4- -r(4'-cloro-1.1'-bifenil-2-8l)metinpiperazln-1-¡H-N-((4-r(3- morfolin-4-¡l ropil)amino1-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3- b1pirid¡n-5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 2A
4-(3-morfolinopropílamino)-3-nitrobencensulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo 3-(N-morfolinil)-
propilamina por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 2B
4-(4-r(4'-cloro-1.1'-bifenil-2-i))metinpi erazin-1-il>-N-((4-[(3-morfol¡n-4-ilpropil)aminoT-3-nitrofenil>sulfonil)-2-(1 ?-???t???G2,3- b1piridin-5-iloxi)benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 2A por EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.60 (brs, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3.05 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
EJEMPLO 3
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmet¡l)piperazin-1-¡n-N-((3-nitro-4-r(1 -tetrahidro-2H-piran-4- ilpiperidin-4-il)am¡noTfenil>sulfonil)-2-(1H-p¡rrolof2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 3A
4.4-d¡metil-2-(tr¡fluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5,5-dimetil-2-
metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trifluoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 3B
2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de metilo
Se calentaron el EJEMPLO 3A (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en 2:1 dimetoxietano /metanol (600 mi) a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter (4x 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 3C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH (13 g), EJEMPLO 3B (53.8 g) y éter (400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mi). Los extractos se filtraron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-30%
acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 3D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-enil)metil)pipera2¡n-1- carboxilato de ter-butilo
Se agregó cloruro de mesilo (7.5 mi) a través de una jeringa al
EJEMPLO 3C (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se agregó N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 3E
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dímetilc¡clohex-1-enil)metil)piperazina
El EJEMPLO 3D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mi), ácido trif luoroacético (10 mi), y trietilsilano (1 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mi) y una solución acuosa saturada de Na2C03 (20 mi) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 3F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolor2,3-b1p¡rid¡na
A una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡na (15.4 g) en tetrahidrof urano (250 ml) se agregó 1 M hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (86 ml), y después de 10 minutos, se agregó TIPS-CI (triisopropilclorosilano) (18.2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 3G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-ol
A una mezcla del EJEMPLO 3F (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 ml) a -78°C se agregó 2.5M BuLi (30.3 ml). Después de 2 minutos, se agregó trimetilborato (11.5 ml), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano (200 ml) a 0°C, y se agregó 1 M NaOH (69 ml), seguido por 30% H202 (8.43 ml), y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y el pH s e ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P04 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 5-25% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 3H
2-(1 H-pirrolof213-b1p¡ridin-5-ilox¡)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 3G (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 31
2-M H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -eníl)metil)piperazin-1 -inbenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 3H ( 1.55 g), EJEMPLO 3E (2.42 g), y HK2P04 (1.42 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó con 3x 1M NaOH, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 3J
Acido 2-(1 H -pirrólo^, 3-blpirid i n-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorof en il )- 4,4-dimet¡lciclohex-1-enil)metil)p¡perazin-1-¡l)benzoico
El EJEMPLO 31 (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1M NaOH (6 mi) a 50°C se agitaron durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó a una solución de NaH2P04, y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
EJEMPLO 3K
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-carbamato de ter-butilo
Se agregaron piperidin-4-carbamato de ter-butilo (45.00 g, 225 mmoles) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (24.74 g, 247 mmoles) a diclorometano (1000 mi). Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (61.90 g, 292 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se extrajo con 1M hidróxido de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10% metanol (en diclorometano) incrementándose a 20% metanol (en diclorometano).
EJEMPLO 3L
Diclorhidrato de 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
Una solución del EJEMPLO 3K (52.57 g, 185 mmoles) en diclorometano (900 mi) se trató con 4 HCI acuoso (462 mi), y la solución se mezcló vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió bajo vacío para dar el producto crudo como la sal de diclorhidrato, la cual se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 3M
3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4- ilamino)bencensulfonamida
El EJEMPLO 3L (22.12 g, 86 mmoles) se agregó a 1,4-dioxano (300 mi) y agua (43 mi). Se agregó trietilamina (43.6 mi, 31.6 g, 313 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el EJEMPLO 3L se disolvió por completo. Se agregó 4-clpro-3-nitrobencensulfonamida y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió, y los solventes se removieron bajo vacio. Se agregó 10% de metanol (en diclorometano) y la solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una fina suspensión. El sólido se aisló a través de filtración al vacío y se lavó con diclorometano para dar el producto crudo.
EJEMPLO 3N
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(1-tetrah¡dro-2H-piran-4- ilpiperidin-4-il)aminoTfenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxi)benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 3M por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (brs, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.05 (m, 10H), 2.73 (m, 4H), 2.17 (m, 10H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 4
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-il)-N-({4-r(1-metilpiperidin-4-il)aminoT-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 4A
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo 4-amino-N-metilpiperidina por 1 -(tetrah¡dropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 4B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- ¡nmet¡l)piperaz¡n-1-¡l)-N-(f4-r(1-metilpiperidin-4-il)am¡noT-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-ilox¡)benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (brs, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.09 (m, 8H), 2.77 (m, 2H), 2.05-2.30 (m, 10H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (t, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 6H)
EJEMPLO 5
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoT fenil>sulfon¡l)-2-(1H-pirrolof2,3-b1pir¡din-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 5A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)
bencensulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-n¡trobencensulfonamida (2.18 g), 1-(tetrahidropiran-4-¡l)met¡lam¡na (1.14 g), y trietilamina (1 g) en tetrahidrof urano (30 mi) se agitó durante la noche, se neutralizó con HCI concentrado y se concentró. El residuo se suspendió en acetato de etilo y los precipitados se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 5B
4,4-dimetil-2-(tr¡fluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trif luoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 5C
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de metilo
Se calentaron el EJEMPLO 5B (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en 2:1 dimetoxietano /metanol (600 mi) a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter (4x 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 5D
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), EJEMPLO 5C (53.8 g) y éter (400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-30% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 5E
4-((2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-enil)metil)p¡perazin-1- carboxilato de ter-butilo
Se agregó cloruro de mesilo (7.5 mi) a través de una jeringa al EJEMPLO 5D (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se agregó N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatograf ió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 5F
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
Se agitaron el EJEMPLO 5E (200 mg) y trietilsilano (1 mi) en diclorometano (15 mi) y ácido trif luoroacético (15 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces c on NaH2P04, y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 5G
5-bromo-1-(tr¡isopropilsilil)-1H-pirrolor2,3-b1piridina
A una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (15.4 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó 1M hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (86 mi), y después de 10 minutos, se agregó TIPS-CI (trüsopropilclorosilano ) (18.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 5H
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolor2.3-blpiridin-5-ol
A una mezcla del EJEMPLO 5G (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 mi) a -78°C se agregó 2.5M BuLi (30.3 mi). Después de 2 minutos, se agregó trimetilborato (11.5 mi), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C, y se agregó 1 M NaOH (69 mi), seguido por 30% H202 (8.43 mi), y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y el pH s e ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P04 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 5-25% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 51
2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 5H (8.5 g), 2,4-dif luorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatograf ió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 5J
2-(1H-p¡rrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclo ex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 51 (1.55 g), EJEMPLO 5F (2.42 g), y HK2P04 (1.42 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó con 3x 1M NaOH, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 5K
Acido 2-(1H-p¡rrolor2,3-b1pirid¡n-5-¡lox¡)-4-(4-((2-(4-clorofen¡n- 4.4-dimetilciclohex-1-enil)met¡l)piperazin-1-il)benzo¡co
El EJEMPLO 5J (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1M NaOH (6 mi) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó a una solución de NaH2P04, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
EJEMPLO 5L
4-(4-{r2-(4-clorofenin-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil>piperazin-1-¡l)-N-((3-n¡tro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino1fenil sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5- iloxi)benzamida
Se agitaron el EJEMPLO 5K (3.39 g), EJEMPLO 5A (1.87 g), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(d¡metilamino)propil]-carbodiimida (2.39 g), y 4-dimetilaminopiridina (1.09 g) en CH2CI2 (40 mi) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se cromatografio sobre gel de sílice con 25-100% acetato de etilo/hexanos, después 10% metanol/acetato de etilo con 1% acético ácido, para dar el producto (1.62 g, 32%) como un sólido blanco. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) 11.65 (brs, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 6
4-(4-{r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- inmetil>piperazin-1-il)-N-((4-r(4-metilpiperazin-1-il)aminol-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 6A
4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida
Un matraz de 50 mi de fondo redondo se cargó con 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida (1 g, 4.23 mmoles), diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina (1 g, 5.32 mmoles), y N 1 , 1 , N2, N2-tetrametiletan-1 ,2-diamina (3 mi, 20.01 mmoles) en dioxano (10 mi). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 12 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la sal se filtró a través de un embudo de Buchner, y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se agregó a una columna de gel de sílice (Analogix, SF65-200g) y se purificó eluyendo con 0-5% metanol en diclorometano.
EJEMPLO 6B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1- il1metil>piperazin-1-il)-N-((4-r(4-metilpiperazin-1-il)am¡no1-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 6A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (brs, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.05 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 7
2-f9H-carba2ol-4-iloxi)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1- en-1-¡nmet¡l>piperazin-1-il)-N-í(4-r(1-metilpiperid¡n-4-il)amino1- 3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
EJEMPLO 7A
2-f 9H-carbazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó substituyendo 2,4-difluorobenzoato de etilo por 2,4-difluorobenzoato de metilo y 4-hidroxicarbazol por el EJEMPLO 3G en el EJEMPLO 3H.
EJEMPLO 7B
2- (9H-carbazol-4-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex- 1 -enil)metil)piperaz¡n-1 -iDbenzoato de etilo
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 7A por el EJEMPLO 3H en el EJEMPLO 31.
EJEMPLO 7C
Acido 2-(9H-carbazol-4-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenin-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 7B por
EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 3J, excepto aquí después del completamiento de la reacción, se agregaron agua y 2N HCI para ajustar el pH a 2, y la sal de HCI del producto se extrajo utilizando CHCI3/CH3OH.
EJEMPLO 7D
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-inmetil>piperazin-1-il)-N-((4-r(1-metilpiperidin-4-il)aminoT- 3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 7C por el
EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G, excepto que aquí la purificación se realizó a través de HPLC de preparación utilizando una columna de C18, 250 x 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trifluoroacético en agua, dando el producto como una sal de bistrifluoroacetato. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.82 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.70, 9.40 (ambos v br s, total 2H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (br d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.60, 3.30, 3.10, 2.80 (todos br m, total 11H), 2.20, 2.10, 2.00 (todos br m, total 8H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 8
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-¡nmetil>piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(3-pirrolid¡n-1- ilpropil)amino1fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 8A
3-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)bencensulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo 3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -amina por 1 -(tetrahidropiran-4-¡l)met¡lamina en el
EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 8B
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-ff2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-¡nmet¡l)piperaz¡n-1-il)-N-((3-nitro-4-r(3-pirrolidin-1- ilprop¡l)amino1fenii>sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 7C por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 8A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G, excepto que aquí la purificación se realizó a través de HPLC de preparación utilizando una columna de C18, 250 x 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trifluoroacético en agua, dando el producto como una sal de bistrifluoroacetato. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-6) d 11.80 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 9.50, 9.25 (ambos v br s, total 2H), 8.58 (br t, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.91 ( d, 1H), 7.72 ( dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.70, 3.60, 3.20. 3.00 (todos br m, total 18H), 2.18 (br m, 2H), 2.00-180 (envoltura, 8H), 1.42 (m, 2H), 0.92 (S, 6H).
EJEMPLO 9
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmet¡l)pi erazin-1-il)-N-({4-r(4-morfol¡n-4-ilciclohexil)aminoT-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 9A
4-morfolinociclohexilcarbamato de trans-ter-butilo
Una solución de 4-aminociclohexilcarbamato de ter-butilo (20.32 g, 95 mmoles), bis(2-bromoetil) éter (14.30 mi, 114 mmoles) y trietilamina (33.0 mi, 237 mmoles) en N.N-dimetilformamida (200 mi) se agitó durante 16 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio (15% ac), se secó y se concentró. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 9B
Diclorhidrato de Trans-4-morfolinociclohexanamina
A una solución de -4-morfolinociclohexilcarbamato de trans-ter-butilo (19.2 g, 67.5 mmoles) en diclorometano (100 mi) se agregó HCI (100 mi, 400 mmoles) (4M en dioxano) y la mezcla de reacción
se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y la sal sólida se filtró, y se secó en un horno.
EJEMPLO 9C
Trans-4-(4-morfol i nocido hexilam i no)-3-nitroben ce nsulfonam ida
Una solución de diclorhidrato de trans-4-morfolinociclohexanamina (5 g, 19.44 mmoles), 4-fluoro-3-nitrobencensulfonam ida (4.32 g, 19.63 mmoles) y trietilamina (20 mi, 143 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mi) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se filtró, se lavó con tetrahidrofurano, éter, diclorometano (3 x) y se secó bajo vacío.
EJEMPLO 9D
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil)piperazin-1 -¡l)-N-((4-r(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino1-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 9C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.61 (brs, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.38 (m, 6H), 1.15 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 10
4-(4-{f 2-(4-clorofeniO-4,4-dirnetilciclohex-1 -en-1-illmetil} piperazin-1 -il)-N-((4-r(2-metoxietil)amino1-3-nitrofenil>sulfonil)-2- (1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 10A
4-(2-metoxietilamino)-3-nitrobencensulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo 2-metoxietilamina por 1 -(tetrahidrop¡ran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 10B
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-((4-f(2-metoxietil)amino1-3-nitrofenil>sulfonil)-2- (1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzam¡da
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el
EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 10A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (brs, 1H), 8.58-8.49 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.61-3.51 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 11
4-(4-{r2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 -il)-N-r(3-nitro-4-{r(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetin amino)fenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 11A
(S)-3-nitro-4-((tet ra hidro-2H-pi ra n-3-il)met¡ lamino) bencensulfonamida y
(R)-3-nitro-4-f(tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino) bencensulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 11B
(S)-3-nitro-4-((tetrah id ro-2H-piran-3-il)meti lamino) bencensulfonamida
La mezcla racémica del EJEMPLO 11A se resolvió a través de SFC quiral en una columna de AD (21 mm i.d.x 250 mm en longitud) utilizando un gradiente de 10-30% 0.1% dietilamina metanol en C02 durante 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; velocidad de flujo: 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 11C
(R)-3-nitro-4-((tetrah'idro-2H-p'iran-3-il)metilamino) bencensulfonamida
La mezcla racémica del EJEMPLO 11A se resolvió a través de SFC quiral en una columna de AD (21 mm i.d.x 250 mm en longitud) utilizando un gradiente de 10-30% 0.1% dietilamina metanol en C02 durante 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; velocidad de flujo: 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 11D
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1 - il)-N-r(3-nitro-4-( H3S etra hidro-2H-pi ra ?-3-ilmetiH amino>fenil)sulfonin-2-(1H-p¡rrolor2,3-blpirid'in-5-ilox¡)benzamida
A una mezcla del EJEMPLO 3J (59.8 mg, 0.105 mmoles), EJEMPLO 11B (33 mg, 0.105 mmoles) y N, N-dimetilpiridin-4-amina (38.4 mg, 0.314 mmoles) en diclorometano (5 mi) se agregó clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (24.07 mg, 0.13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa sobre una columna de C18 utilizando un gradiente de 40-60% acetonitrilo/0.1 % ácido trif luoroacético en agua para dar el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (6 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.68 (s, 1H), 11.40 (s, br, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.02-7.09 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.22-3.37 (m, 3H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.09-2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.42-1.51 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.25-1.34 (m, 1H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 12
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmetil} piperazin-1-il)-N-(r4-(114-dioxan-2-ilmetox¡)-3-nitrofeninsulfonil>- 2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzam¡da
EJEMPLO 12A
4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida
Se trató (1 ,4-dioxan-2-il)metanol (380 mg, 3.22 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) con hidruro de sodio (60%) (245 mg, 6.13 mmoles) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (675 mg, 3.06 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se agregó otra porción de hidruro de sodio (60%) (245 mg, 6.13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se extinguió con hielo agua (3 ml). La mezcla nebulosa se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se tituló con metanol para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 12B
4-(4-ff2-(4-clorofenil)-4l4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperaz¡n-1-il)-N-(r4-(1,4-dioxan-2-¡lmetoxi)-3-nitrofeninsulfonil>- 2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 12A en lugar del EJEMPLO 11B. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.67 (s, 1H), 11.42 (s, br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.05-3.17 (m, 4H), 2.83 (s, br, 2H), 2.27 (s, br, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 13
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil ciclón ex-1 -en- -illmetil) piperazin-1 - il)-N-r(3-nitro-4-(rí3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmet¡n arnino}fenil)sulfonin-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 11 C en lugar del EJEMPLO 11B. Los espectros de NMR de protón del EJEMPLO 13 y el EJEMPLO 11D son idénticos. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.68 (s, 1H), 11.40 (s, br, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), .04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.02-7.09 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.22-3.37 (m, 3H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.09-2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.42-1.51 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.25-1.34 (m, 1H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 14
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirrolor213-b1piridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando naftalen-2-sulfonamida (47 mg, 0.227 mmoles) en lugar del EJEMPLO 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.82 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (dd, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.10-2.20 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 15
4-(4-(r4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-inmetil) piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1 fen¡l)sulfonil)-2-(1H-p¡rrolor2,3-blpir¡din-5-iloxi)benzam¡da
EJEMPLO 15A
6,6-dimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (0.72 g, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó una solución de 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.0 g) en tetrahidrofurano (20 mi). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El dimetilcarbonato (6.31 mi) se agregó gota a gota a través de una jeringa. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. LC/MS mostró el producto esperado como el producto principal. La mezcla se acidificó con 5% HCI y se extrajo con diclorometano (100 mi x 3) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la evaporación, el producto crudo se cargó en una columna y se eluyó con 10% acetato de etilo en hexano para dar el producto.
EJEMPLO 15B
6,6-dimetil-4-(tr¡fluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3- carboxilato de metilo
A una suspensión de agitación enfriada (0°C) de NaH (0.983 g, 60% en aceite mineral) en éter (50 mi) se agregó el EJEMPLO 15A (3.2 g). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de la adición de Tf20 (4.2 mi). La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (200 mi) y se lavó con 5% HCI, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, evaporación del solvente dio el producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 15C
4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-carboxilato de metilo
A una solución del EJEMPLO 15B (2.88 g), ácido 4-clorofenilborónico (1.88 g) y Pd(Ph3P)4 (0.578 g) en tolueno (40 mi) y etanol (10 mi) se agregó 2N Na2C03 (10 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó éter (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la evaporación del solvente, el residuo se cargó en una columna y se eluyó con 3% acetato de etilo en hexano para dar el producto.
EJEMPLO 15D
(4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol
A una solución del EJEMPLO 15C (1.6 g) en éter (20 mi) se agregó LiAIH4 (1.2 g). La mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se acidificó cuidadosamente con 5% HCl y se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el producto crudo se cargó en una columna y se eluyó con 10% acetato de etilo en hexano para dar el producto.
EJEMPLO 15E
4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-516-dihidro-2H-piran-3-carbaldehído
A una solución de cloruro de oxalilo (1.1 g) en diclorometano (30 mi) a -78°C se agregó sulfóxido de dimetilo (6.12 mi). La mezcla se agitó a la temperatura durante 30 minutos, y después se agregó una solución del EJEMPLO 15D (1.2 g) en diclorometano (10 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas antes de la adición de trietilamina (10 mi). La mezcla se agitó durante la noche y la temperatura se dejó incrementar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La concentración del solvente y c olumna de purificación (5% acetato de etilo en hexano) dio el producto.
EJEMPLO 15F
2-(1H-p¡rrolor2,3-bTpiridin-5-ilox¡)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 3H (20.5 g) y piperazina (37.0 g) en sulfóxido de dimetilo (200 mi) se calentó a 110°C durante 24 horas, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua (1 L), se extrajo tres veces con diclorometano, y los extractos combinados se lavaron con 2x agua, y salmuera y se filtraron y se concentraron para dar el producto puro.
EJEMPLO 15G
2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6- dimetil-5,6-d¡hidro-2H-piran-3-il)met¡l)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solución del EJEMPLO 15E (100 mg) y el EJEMPLO 15F
(177 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (154 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con 2%NaOH, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se cargó en una columna y se eluyó con 30% acetato de etilo en hexano para dar el producto puro.
EJEMPLO 15H
Acido 2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-¡loxi)-4-(4-((4-(4-clorofenin- 6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-¡l)benzoico
A una solución del EJEMPLO 15G (254 mg) en tetrahidrofurano (4 mi), metanol (2 mi) y agua (2 mi) se agregó LiOH H20 (126 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla después se neutralizó con 5% HCI y se diluyó con acetato de etilo (200 mi). Después de lavar con salmuera, se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el producto.
EJEMPLO 151
4-(4-(r4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-¡nmet¡l) piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoT fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1G, substituyendo el EJEMPLO 1 E con el EJEMPLO 15H. H N MR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.68 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.27(m, 6H), 3.07 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.14 (m, 5H), 1.92(m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.10 (s, 6H).
EJEMPLO 16
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-((4-r(2-metoxietil)amino1-3-f(trifluorometil) sulfoninfenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 16A
4-(2-metoxietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida Se calentaron 4-fluoro-3- (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida (1.536 g, 5 mmoles), 2-metoxietanamina (0.376 g, 5 mmoles ), y trietilamina (1.939 g, 15 mmoles) en una solución de tetrahidrofurano anhidro (30 mi) a 55°C durante 3 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y el filtrado se concentró. El material crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 16B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-({4-r(2-metoxietil)amino1-3-r(trifluorometil) sulfonil1fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-ilox¡)
benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 16A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (brs, 1H), 8.14 (m 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 17
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2.3-b1 iridin-5-iloxi)-N-i(4- f(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)amino1-3-f(trifluorometil)sulfon¡n fenil)sulfonil)benzamida
EJEMPLO 17A
4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) bencensulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina por 2-metoxietanamina en el EJEMPLO 16A.
EJEMPLO 17B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -i I) -2 -(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-N-({4- r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1-3-r(trifluorometil)sulfoniH fenil>sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 17A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.70 (brs, 1H), 8.15 (m 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m,1H), 1.54 (m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 18
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-((3-n¡tro-4-r(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)am¡nolfenil)sulfon¡l)benzamida
EJEMPLO 18A
2-(1 H-¡ndol-5-ilox¡)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de 5-hidroxiindol (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El
producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 18B
2-(1 H-¡ndol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - entl)metil)ptperazin-1 -il)benzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 18A (1.7 g), EJEMPLO 3E (1.8 g), y HK2P04 (1.21 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó con 3x 1M NaOH, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 18C
Acido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenii)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El EJEMPLO 18B (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1M NaOH (6 mi) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó a una solución de NaH2P0 , y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
EJEMPLO 18D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-d8metilciclohex-1-en-1-inmetil) pi eraz¡n-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-((3-nitro-4-ntetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)aminolfenil>sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11D reemplazando el EJEMPLO 3J con el EJEMPLO 18C, y el EJEMPLO 1 F por el EJEMPLO 1 1B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de d¡met¡lo-d6) d 11.18 (s, 2H), 8.59-8.64 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d,1H), 7.03 (d, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 )s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24-3.32 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 5H), 1.68-1.94 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.24-1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 19
Trans-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4.4-dimetllc¡clohex-1-en-1-inmetil) pi erazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-r(4-morfolin-4- ilciclohexil)amino1-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D reemplazando el EJEMPLO 11 B con el EJEMPLO 9B y el EJEMPLO 3J con el EJEMPLO 18C. H NMR (500 MHz, p i r i d i n a - d 5 ) d 12.29 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.33-3.43 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.46-2.54 (m, 4H), 2.16-2.29 (m, 3H), 2.09-2.14 (m, 4H), 2.05 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.19-1.42 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 20
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-((4-f(2-metoxietil)am¡noT-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11 D reemplazando el EJEMPLO 11 B con el EJEMPLO 10A y el EJEMPLO 3J con el EJEMPLO 18C. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.20 (br. s, 1H) 11.15 (s, 1H) 8.59 (m, 2H) 7.81 (dd, 1H) 7.50 (d, 1H) 7.36 (m, 4H) 7.08 (m, 4H) 6.85 (dd, 1H) 6.65 (dd, 1H) 6.38 (m, 1H) 6.14 (m, 1H) 3.58 (m, 4H) 3.30 (s, 3H) 3.03 (m, 4H) 2.73 (s, 2H) 2.15 (m, 6H) 1.96 (s, 2H) 1.38 (t, 2H) 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 21
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> pi erazin-1-¡l)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-r(3-nitro-4-(f(3S)-tetrahidro- 2H-piran-3-ilmetinamino)fenil)sulfoninbenzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D reemplazando el EJEMPLO 3J con el EJEMPLO 18C. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.17 (s, 2H), 8.53-8.65 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02-7.09 (m, 3H), 6.82-6.92 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.68-3.82 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.09-2.23 (m, 6H), 1.78-1.98 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.37 (t, 2H), 1.22-1.33 (m, 1H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 22
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1 -i l)-2-(1 H -i ndol-5-¡ loxi)-N-r(3-nitro-4-{r( 3 R)-tetrah id ro- 2H-piran-3-ilmet¡llamino>fenil)sulfonillbenzamida
El compuesto del titulo se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 11 C en lugar del EJEMPLO 11B, y el EJEMPLO 18C en lugar del EJEMPLO 3J. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.17 (s, 2H), 8.53-8.65 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02-7.09 (m, 3H), 6.82-6.92 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.68-3.82 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.09-2.23 (m, 6H), 1.78-1.98 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.37 (t, 2H), 1.22-1.33 (m, 1H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 23
4-(4- 4-(4-clorofenil)-6.6-dimetil-5.6-dih¡dro-2H-piran-3-¡nmetil pi erazin-1 -i D-2-M H -i ndol-5-iloxi )-N-(f 3-n i tro-4-? tetra h id ro-2H - piran -4-ilmetil)aminoT fe nil>sulfonil)benzamida
EJEMPLO 23A
2-(1 H-indol-5-¡loxi)-4-(p¡perazin-1 -iQbenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 15F reemplazando el EJEMPLO 3H con el EJEMPLO 18A.
EJEMPLO 23B
2-M H-indol-5-¡lox¡)-4-(4-((4- -clorofen¡l)-6.6-dimetil-5.6-dihidro- 2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -iDbenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 15G reemplazando el EJEMPLO 15F con el EJEMPLO 23A.
EJEMPLO 23C
Acido 2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6- dihidro-2H-p¡ran-3-il)metil)piperaz¡n-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 15H reemplazando el EJEMPLO 15G con el EJEMPLO 23B.
EJEMPLO 23D
4-(4-{f4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H- iran-3-¡nmetil pi erazin-1 -il)-2-(1 H-i ndol-5-ilox¡ )-N -((3-n itro-4-r(tetrah id ro^H- píran^-ilmetinaminolfenillsulfoninbenzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D reemplazando el EJEMPLO 11 B con el EJEMPLO 1F, y el EJEMPLO 3J con el EJEMPLO 23C. ? NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.20 (br s, 1H), 11.17(s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.25 (m, 4H), 1.17 (s, 6H).
EJEMPLO 24
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1 -en-1-illmetil} pi erazin-1-il)-N-{r3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fen¡n sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 24A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencensulfonamida
Se trató (tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metanol (2.0 g) en tetrahidrof urano (20 mi) con 60% NaH (1.377 g). La solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.84 g) en porciones. La reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se vació en agua, se neutralizó con 10% HCI, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20-60% acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 24B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iMmetil) piperazin-1-il)-N-(r3-nitro-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetoxi)fenin sulfon¡l}-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-ilox¡)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo e I EJEMPLO 24A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.34-7.36 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 1H), 1.33-1.40 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 25
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) pi erazin-1-il)-N-({4-r(1,4-dioxan-2-ilmetil)aminol-3-nitrofenil> sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 25A
4-((1,4-dioxan-2-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1F utilizando (1 ,4-dioxan-2-il)metanamina en lugar de (tetrahidropiran-4-il)metanamina.
EJEMPLO 25B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) p¡peraz¡n-1-il)-N-((4-r(1,4-dioxan-2-ilmetil)aminoT-3-n¡trofenil> sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 25A en lugar del EJEMPLO 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.53-8.59 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.75-3.86 (m, 3H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 26
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) pi erazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(2,2,2-trifluoroetil)aminoTfenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolor2.3-blpiridin-5-ilox'i)benzamida
EJEMPLO 26A
3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 2,2,2-trifluoroetanamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 26B
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-r(2,2,2-tr¡fluoroetil)aminoTfenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
26A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.48 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.26 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 27
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-r(3,3,3-trifluoroprop¡l)amino1fenil} sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1p¡ridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 27A
3- nitro-4-(3,3.3-tr¡fluoroprop¡lamino)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 3,3,3-trif luoropropan-1 -amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 27B
4- (4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-f(3,3,3-trifluoropropil)aminoTfenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 27A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.47 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.27 (m, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (m, 6H).
EJEMPLO 28
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil} pi erazin-1-il)-N-({4-r(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi1-3-nitrofenil> sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 28A
(S)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida
La mezcla racémica del EJEMPLO 12A se resolvió sobre una columna AD quiral de SFC para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 28B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡Hmetil) pi erazin-1 -il)-N-(f 4-T(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetoxiT-3-nitrofen¡l) sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 28A en lugar del EJEMPLO 11B. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.18-2.39 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 29
Cis-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-l-illmetil) piperazin-1-il)-N-r(4-(r(4-metoxiciclohexil)metinam¡no)-3- nitrofenil)sulfonill-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 29A
Cis-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonam¡da
Se trataron 4-fluoro-3-nitrobencensulfonam¡da (1.098 g) y el EJEMPLO 34A (1 g) en tetrahidrofurano (20 mi) con N,N-diisopropiletilamina (0.871 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, se eluyó con 40-55% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético en agua durante 25 minutos para dar el isómero cis del EJEMPLO 29A y el isómero trans del EJEMPLO 34B.
EJEMPLO 29B
Cis-4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1-iHmetil) piperazin-1-il)-N-f(4-(r(4-metoxiciclohexil)metiHam¡no}-3- nitrofenil)sulfonill-2-(1H-p¡rrolor2,3-blpiridin-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 29A en lugar del EJEMPLO 11B. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.53-8.63 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.00-7.12 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (dd, 2H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.48 (dd, 2H), 1.23-1.42 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 30
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1 -il)-N-(f4-r(2R)-1.4-dioxan-2-ilmetoxM-3-nitrofenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 30A
(R)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida
La mezcla racémica del EJEMPLO 12A se resolvió sobre una columna AD quiral de SFC para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 30B
4-(4-ff2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil piperazin-1 - il)-N-((4-r(2R)-1,4-d¡oxan-2-ilmetoxi1-3-nitrofenil sulfonM)-2-(1H-pirrolor2.3-bT ir¡din-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 30A en lugar del EJEMPLO 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.18-2.39 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 31
4-(4-(r4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-({4-r(1,4-dioxan-2-ilmetil)aminol-3-nitrofenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 1G reemplazando el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 15H y el EJEMPLO 25A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.46 (m, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.51 (m, 6H), 3.05 (m, 4H), 2.17 (m, 3H), 1.17 (s, 6H).
EJEMPLO 32
4-(4-(r4-(4-clorofenin-6,6-dimetil-5,6-dih¡dro-2H-piran-3- inmetil>piperazin-1-il)-N-{r4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3- nitrofenil1sulfonil>-2-(1H-p¡rrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1G reemplazando el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 15H y el EJEMPLO 12A, respectivamente. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.24 (m. 6H), 1.20 (m, 6H).
EJEMPLO 33
Trans-4-(4-(r4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- ¡nmetil)piperazin-1 -il)-N-((4-r(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino1-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 1G reemplazando el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 15H y ei EJEMPLO 9C, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s. 1H), 8.51 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.63 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.17 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.43 (m, 6H), 1.17 (m, 6H).
EJEMPLO 34
Trans-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- ¡nmet»l>piperazin-1-¡l)-N-r(4-{r(4-metoxiciclohexil)met¡namino>-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 34A
(4-metoxiciclohexil)metanamína
Se trató (4-metox¡fen¡l)metanamina (1 g, 1.29 mmoles) en etanol (10 mi) con 5% Rh-Al203 (99.8 mg, 0.048 mmoles) bajo una atmósfera de H2 (35.15 kg/cm2) a 50°C durante 16 horas. Se agregó 5% Rh-Al203 adicional (0.4 g). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (35.15 kg/cm2) a 60°C durante 2 horas. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de producto cis y trans como un aceite, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 34B
Trans-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
Se trataron 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.098 g) y el EJEMPLO 34A (1 g) en tetrahidrofurano (20 mi) con N, N-diisopropiletilamina (0.871 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, y se eluyó con 40-55% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético en agua durante 25 minutos.
EJEMPLO 34C
Trans-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1- illmetil}piperazin-1-¡l)-N-r(4-{r(4-metoxiciclohexil)met¡namino>-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolof2,3-bTpirid¡n-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 34B en lugar del EJEMPLO 11B. 'H NMR (500 MHz, suifóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.52-8.62 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.02-7.09 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.21-3.27 (m, 5H), 3.02-3.12 (m, 5H), 2.75 (s, 2H), 2.20 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.93-2.04 (m, 4H), 1.79 (d, 2H), 1.55- 1.65 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.97-1.12 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 35
4-(4-(r4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- inmetil}piperazin-1-il)-N-(f5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)p¡ridin-3-¡nsulfon¡l>-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1G reemplazando el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 15H y el EJEMPLO 36C, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.11 (m, 5H), 2.16 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).
EJEMPLO 36
4-(4-<T2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-il)-N-(r5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-insulfon¡l>-2-(1H-p¡rrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 36A
Se enfrió cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulf onilo (8.2 g) en metanol (20 mi) a 0°C. A esta solución se agregó 7N NH3 en metanol (80 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se removió a baja temperatura, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. El sólido se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 20-100% acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 36B
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 36C
Una mezcla del EJEMPLO 36B (0.702 g), dicianozinc (0.129 g), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.231 g) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se desgasificó a través de un ciclo de vacío/nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 horas. Después de enfriamiento, se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20%-60% acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 36D
4-(4-(f2-(4-clorof enil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - illmetil) piperazin-1-il)-N-{r5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetoxi) pir¡din-3-insulfonil)-2-(1H-pirrolor2.3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
36C por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34-7.35 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 37
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - illmetil) p¡perazin-1-il)-N-((4-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡1-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-p¡rrolor2,3-bTpir¡din-5-iloxi)benzam¡da
EJEMPLO 37A
1,6-dioxaespiror2.5loctan-2-carbonitrilo
Una mezcla de tetrahidropiran-4-ona (10 mi) y cloroacetonitrilo (6.4 mi) e n ter-butanol (10 mi) se agitó durante 10 minutos. A esta solución se agregó una solución de ter-butóxido de potasio (12.11 g) en 200 mi de ter-butanol a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se diluyó con agua y se extinguió lentamente con 1 N HCI. El solvente se removió parcialmente a través de evaporación giratoria. Después se extrajo con con éter (5x 200 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y el filtrado se concentró y purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 3:7 a 1:1 acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 37B
2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo
El EJEMPLO 37A (11.5 g) en diclorometano (40 mi) en una botella de polipropileno se trató con 70% fluoruro de hidrógeno-piridina (10.4 mi) gota a gota a 0°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas, y se agitó durante 1.5 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se vació en NaHC03 acuoso saturado. Se utilizó cuidadosamente NaHC03 sólido adicional hasta que el burbujeo cesó. La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa s e extrajo c on acetato de etilo adicional tres veces (150 mi cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% HCI (50 mi cada una, dos veces), salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 37C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
EJEMPLO 37B (11.7 g, 74 mmoles) en 2-propanol (150 mi) y agua (37.5 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó NaBH4 (4.20 g, 111 mmoles). La solución se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente d urante 3 horas. Se extinguió con acetona, y se agitó durante otra 1 hora. El líquido claro se separó del sólido mediante decantación. Se utilizó acetato de etilo adicional (2x 100 mi) para lavar el sólido, y la mezcla se decantó. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con 1:1 acetato de etilo: hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 37D
4-((4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 37E
4-(4-fr2-(4-clorofenin-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-(f4-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi1-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 37D en lugar del EJEMPLO 11 B. 1H NMR (sulfóxido de dimetilo-d6) . 11.64 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.00-8.01 (m, 2H), 7.39-7.57 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9, 1.98 Hz, 1H), 6.37-6.38 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 20.75 Hz, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.07 (br, 4H), 2.80 (br, 2H), 2.25 (br, 4H), 2.13 (br, 2H), 1.81-1.94 (m, 6H), 1.38 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 38
N-{r3-(aminocarbon¡l)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenin sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡IT met¡l)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 38A
3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-ciano-4-fluorobencensulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 38B
5-sulf amoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxt)benzamida
A una solución del EJEMPLO 38A (0.455 g) en etanol (3 mi) y tetrahidrof urano (1 mi) se agregó peróxido de hidrógeno (30% en agua, 2 mi) seguido por 1 N NaOH acuoso (1.024 mi) y se calentó a 35°C durante 3 horas. La reacción se vació en diclorometano (50 mi) y 1N HCI acuoso (25 mi). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). El precipitado contenido en las capas orgánicas combinadas se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 38C
N-(r3-(aminocarbonin-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetox¡)fenin sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclo ex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
38B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.79-11.70 (m, 1H), 11.66-11.54 (m, 1H), 9.29-9.08 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.03 (d, 6H), 3.74-3.52 (m, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.11-2.90 (m, 2H), 2.01 (s, 4H), 1.79-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 5H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 39
Cis-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-l-illmetil} pi perazi n-1 -il)-N-((4-r(4-morf o I i n-4-Hc¡clohexil)amino1 - 3- nitrofenil>sulfonil)-2-í1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 39A
4-morf olinociclohexilcarbamato de Cis-ter-butilo
A una solución de morfolina (4.08 g) y 4-oxociclohexilcarbamato de ter-butilo (10 g) agitada durante 24 horas a temperatura ambiente en isopropóxido de titanio (IV) (27.5 mi), se agregó metanol (10 mi) seguido por la cuidadosa adición de borohidruro de sodio ( 3.55 g). La mezcla de reacción se extinguió con una solución de agua/NaOH, se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El producto se separó del isómero trans y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 50%-100% acetona en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 39B
bis(2,2,2-trif luoroacetato) de cis-4-morfolinociclohexanamina
A una solución del EJEMPLO 39A (2.43 g) en diclorometano (15 mi) se agregó ácido trif luoroacético (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se utilizó sin purificación.
EJEMPLO 39C
4-(cis-4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencensulfonamida
Una solución del EJEMPLO 39B (0.40 g), 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.478 g) y trietilamina (2 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, 0-30% metanol / diclorometano) proporcionando el producto.
EJEMPLO 39D
Cis-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-l-illmetil) piperazin-1 - il)-N-((4-f(4-morfolin-4-ilciclohex¡l)am¡noT-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bT iridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 39C por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (500 MHz, piridina-ds) d 13.07 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.48-6.55 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 5H), 3.02-3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.41-2.48 (m, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.09-2.16 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 40
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il1metil) pi erazin-1-il)-N-{r5-cloro-6-ítetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-insulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 40A
5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo por cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3- sulfonilo en el EJEMPLO 36A.
EJEMPLO 40B
5-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 40C
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iHmetil} pi erazin-1-il)-N-fr5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-¡nsulfonil -2-(1H-pirrolof2,3-bTpirid¡n-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (v br s, 4H), 2.90 (v br s, 2H), 2.35 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.35 (ddd, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 41
4-(4- 4-(4-clorofenin-6.6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-inmetil) piperazin-1-il)-N-{r5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetox¡) p¡ridin-3-insulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
15H por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H N MR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (v br s, 4H), 2.90 (v br s, 2H), 2.27 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.35 (ddd, 2H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 42
4-f4-fr4-(4-clorofenil)-6.6-d¡metil-5.6-dihidro-2H-p¡ran-3-inmetil piperazin-1 - il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-N-(r4- f(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1-3-(trifluorometil)fen¡n sulfoniPbenzamida
EJEMPLO 42A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(tr¡fluorometil)
bencensulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencensulfonamida (1.056 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0.5 g) y N,N-diisopropiletilamina (1.68 g) en una solución de sulfóxido de dimetilo anhidro ( 15 mi) se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 42B
4-(4-(r4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-inmetil> piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-bl iridin-5-iloxi)-N-{r4- r(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)amino1-3-(trifluorometil)fenil1 sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1G reemplazando el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 15H y el EJEMPLO 42A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.73 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.15 (d, 1H),.4.11 (s, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.19 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.20 (m, 7H), 1.85 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 43
4-(4-(r4-(4-clorofen¡n-6.6-dimetil-5.6-dihidro-2H-piran-3-inmet¡l) piperazin-1 - i l)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1pirid¡n-5-iloxi)-N-((4- r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1-3-r(tr¡fluorometil)sulfon¡n fenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1G reemplazando el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 15H y el EJEMPLO 17A, respectivamente. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-ds) d 11.69 (s, 1H), 11.48 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.23 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 44
?G3?8-4-(4-(G4-(4-???G??????)-6,6-(?>?????-5t6- ??» G?-2?-??G3?-3- inmet¡l)piperazin-1-il)-N-((4-r(4-morfolin-4-¡lciclohexil)am¡noT-3- r(trifluorometil)sulfon¡nfenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin- 5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 44A
Trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-(trif luorometilsulfonil) bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 16A reemplazando 2-metoxietanamina con el EJEMPLO 9B.
EJEMPLO 44B
Trans-4-(4-fr4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- ¡nmetil}piperazin-1 - in-N-({4-r(4-morfolin-4-ilciclohexil)aminoT-3- r(trífluorometil)sulfoninfenil)sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin- 5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1G reemplazando el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 15H y el EJEMPLO 44A, respectivamente. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.12 (s. H), 3.54 (m, 6H), 3.04 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.24 (m, H), 1.91 (m, 5H), 1.34 (m, 4H), 1.20 (s, 6H).
EJEMPLO 45
4-(4-(r4-(4-clorofenin-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-inmetil>
" p¡perazin-1-¡l)-N-({4-f(1-metilpiper¡din-4-il)amino1-3-r(trifluorometil)sulfoninfenil>sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin- 5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 45A
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 16A reemplazando 2-metoxietanamina con 1-metil-4-aminopiperidina.
EJEMPLO 45B
4-(4-(r4-(4-clorofen¡n-6,6-d¡metil-5,6-dihidro-2H- iran-3-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-((4-f(1-metilpiperidin-4-il)amino1-3- f(trifluorometil)sulfoninfenil sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin- 5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1G reemplazando el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el
EJEMPLO 15H y el EJEMPLO 45A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.65 (dd, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.98 (m, 5H), 2.88 (m, 5H), 2.67 (s, 2H), 2.22 (m, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 46
5-((f4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1 -en-1 - inmetil) piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpir¡din-5-iloxi)benzo¡nam¡no) sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)nicotinamida 5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)nicotinamida
Al EJEMPLO 36C (0.025 g) en etanol (1 mi) y tetrahidrofurano (1 mi) se agregó peróxido de hidrógeno (30% en agua, 0.5 mi) seguido por 1M hidróxido de sodio acuoso (0.056 mi) después otro 1 mi de tetrahidrofurano. La reacción se calentó a 45°C durante 2 horas, se enfrió, se extinguió con 1N HCI acuoso (5 mi), y el producto se extrajo en diclorometano (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 46B
5- r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimet¡lciclohex-1 -en-l-illmetil) piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzoinamino) sulfonin-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)nicotinam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 46A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.31-10.09 (m, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.93-8.81 (m, 1H), 8.28-8.18 (m, 1H), 8.03-7.87 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.59-6.48 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.13-2.99 (m, 4H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 1.86 (s, 5H), 1.61-1.35 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 47
N-((5-bromo-6-r(1-metilp¡peridin-4-il)metoxi1piridin-3-¡l>sulfonil)- 4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dímet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil) pi erazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2l3-bTpiridin-5-iioxi)benzamida
EJEMPLO 47A
5-bromo-6-((1-met¡lpiperidin-4-il)metoxi)pir¡din-3-sulfonamida
A (1 -metilp¡perid¡n-4-¡l)metanol (0.109 g) en tetrahidrofurano (2 mi) se agregó hidruro de sodio (0.136 g). Después 30 minutos, el EJEMPLO 36A (0.230 g) se agregó como una solución en tetrahidrofurano (1 mi) y la reacción se calentó a 50°C. Después de 4 horas, la reacción se enfrió, se vació agua (10 mi) y diclorometano (50 mi), y el pH s e ajustó a p H~8. La capa acuosa se extrajo c on diclorometano (3 x 50 mi), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 47B
N-((5-bromo-6-r(1-metil iperidin-4-il)metoxi1piridin-3-il)sulfonin- 4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-ih-2-(1H-pirrolor213-bT iridin-5-iloxnbenzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
47A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.33 (dd, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.73 (d, J = 8.2, 5H), 2.20 (s, 6H), 1.93 (d, 4H), 1.54 (s, 1H), 1.39 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 48
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-(f4-r(1-metilp¡peridin-4-il)metoxi1-3-nitrofenil) sulfonil)-2-(1H- irrolor2,3-bT iridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 48A
4-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3-n¡trobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (1 metilp¡perid¡n-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 48B
4-(4- 2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil)p¡perazin-1-il)-N-({4-r(1-metilp¡peridin-4-il)metox¡1-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
48A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.00 (m, 7H), 6.70-6.56 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.72 (d, 5H), 2.21 (s, 6H), 1.96 (s, 5H), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 49
4-(4-(f2-í4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-{r5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetox¡)pirid¡n-3- insulfon¡l>-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 49A
6-((1, 4-d¡oxan-2-il)metoxi)-5-bromopíridin-3-sulfonamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo (1,4-dioxan-2-¡l)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol y el EJEMPLO 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 49B
6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-5-cianopiridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 49A por el EJEMPLO 36B en el EJEMPLO 36C.
EJEMPLO 49C
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-414-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmet¡l> p¡perazin-1-il)-N-fr5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)p¡r¡din-3- il1sulfon¡l>-2-(1H-pirrolof2,3-bl ir¡din-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 49B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 50
N-fr5-bromo-6-(1.4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-¡nsulfonil)-4-(4- (r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil piperazin-1- il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 49A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (s, H).
EJEMPLO 51
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-((4-r(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi1-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 51A
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 12A reemplazando (1 ,4-dioxan-2-il)metanol con (2,2-dimet¡ltetrah¡dro-2H-piran-4-il)metanol.
EJEMPLO 51B
4-(4-(r2-(4-clorofenin-414-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - i l)-N-((4-r(2,2-dimetiltetrahidro-2H -pira n-4-il)metox¡1 -3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 51A en lugar del EJEMPLO 11B. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.03 (d, 4H), 7.47-7.58 (m, 6H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.04 (d, 4H), 6.68 (dd, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.20 (d, 2H), 3.96-4.09 (m, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.09-2.37 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.19 (m, 8H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 52
N-({3-cloro-5-ciano-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)aminolfenil sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 52A
3-ciano-4-fluorobencensulfonamida
se trató cloruro de 3-ciano-4-fluorobencen-1-sulfonilo (1.1 g) en 1,4-dioxano (10 mi) a 0°C gota a gota con una solución de 7 M amoniaco en metanol (3.57 mi) y se agitó durante 30 minutos. Se removió una pequeña cantidad de sólido mediante filtración y se desechó. El filtrado se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se tituló con éter dietílico para dar el producto.
EJEMPLO 52B
3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 52A por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanamina por diclorhidrato de 4-metilpiperaz¡n-1 -amina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 52C
3-cloro-5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)
bencensulfonamida
El EJEMPLO 52B (0.148 g) en acetonitrilo (5 mi) se trató con N- clorosuccinamida (0.080 g), se calentó a 60°C durante 3 horas y se filtró para remover una pequeña cantidad de sólido. El filtrado se concentró y se cromatografio sobre gel de sílice con 3-15% acetato de etilo en diclorometano como eluyente. El sólido obtenido se hizo lechada en agua, se filtró, se enjuagó con agua adicional y se secó bajo vacío para dar el producto.
EJEMPLO 52D
N-((3-cloro-5-ciano-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1fenil sulfon¡l)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 52C por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.70 (s, 1H), 11.41 (br s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.23 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.15 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 53
N-(f4-r(1-acet¡lpiperidin-4-il)amino1-3-nitrofenil>sulfonil)-4-í4-(r2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil>piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 53A
N-f(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil)p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-bT piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 53B
N-(f4-r(1-acetilpiperidin-4-M)aminoT-3-nitrofenil>sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil)piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
A un matraz de fondo redondo de 5 mi se cargó con el EJEMPLO 53A (120 mg), 1 -acetilpiperidin-4-amina (28 mg), y trietilamina (0.064 mi) en dioxano (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó a una columna de gel de sílice y se purificó eluyendo con 0-5% metanol en diclorometano. 1H NMR (300MHz, sulfóxído de dimetilo-d6) d 11.66 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.97-3.75 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.87-2.70 (m, 4H), 2.29-2.10 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 54
N-((2-cloro-5-fluoro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1fenil) sulfonil)-4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 54A
2-cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-cloro-4,5-difluorobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonam¡da y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanam¡na por 4-metilpiperazin-1 - amina diclorhidrato de en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 54
N-((2-cloro-5-fluoro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoTfenil> sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-inmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.76 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.05 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 55
4-(4-(r2-(4-clorofen¡n-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-inmet¡iy piperazin-1 - il)-N-({4-r(3-morfolin-4-il ropil)aminoT-3-nitrofenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (br s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.61 (t, 4H), 3.43 (q, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 56
4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) i erazin-1 - i l)-N-((5-c ian o-6-r(4-flu orotetrah id ro-2H -piran -4- il)metoxilPiridin-3-il>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1pirid¡n-5- iloxQbenzamida
EJEMPLO 56A
5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡)pir¡din-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 37C por tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metano! y el EJEMPLO 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 56B
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 56A por el EJEMPLO 36B en el EJEMPLO 36C.
EJEMPLO 56C
4- (4-(r2-(4-cíorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil>pi eraz¡n-1-il)-N-((5-ciano-6-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran- 4-il)metoxi1piridin-3-il)sulfonil)-2-( 1H-pirrolor2,3-bTpir¡din-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
56B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35-7.37 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.76-3.80 (s, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 4H), 2.14-2.18 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.80-1.87 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 57
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-in-N-{f5-c¡ano-6-(2-morfolin-4-¡letoxi)pir¡din-3- insulfonil)-2-(1H-pirrolof2.3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 57A
5- bromo-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 2-
morfolinoetanol por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonam¡da en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 57B
5-ciano-6-f 2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 57A por el EJEMPLO 36A en el EJEMPLO 36B.
EJEMPLO 57C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 -il)-N-(r5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)p¡rid¡n-3-¡n sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 57B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 58
N-r(3-cloro-4-(r2-(2-metoxietox¡)etinsulfonil)fenil)sulfonin-4-(4- (f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil)piperazin-1- il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzam¡da
EJEMPLO 58A
3-cloro-4-(2-(2-metoxietoxi)etiltio)bencensulfonamida
En un tubo de microondas de 25 mi se agregó hidruro de sodio (0.6 g) en tetrahidrofurano (10 mt) para dar una suspensión. Se agregó lentamente 2-(2-metoxietoxi)etanotiol (1 g). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó lentamente 3-cloro-4-fluorobencensulfonam ida (1.54 g) disuelta en 10 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 110°C durante 30 minutos en un reactor de microondas Biotage Initiator. Se agregó agua, el producto se extrajo con éter (20 mi x3), se secó sobre Na2S0 , se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice eluyendo con 0-25% acetato de etilo en hexano.
EJEMPLO 58B
3-cloro-4-(2-(2-metoxietoxi)etilsulfonil)bencensulfonamida
El EJEMPLO 58A (0.15 g) se suspendió en ácido acético (3 mi), se agregó lentamente ácido peracético (0.4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se vació en una solución de Na2S203, y el producto se precipitó. Después de filtración y lavado con agua, el producto se secó bajo vacío.
EJEMPLO 58C
N-r(3-cloro-4-f r2-(2-metoxietoxi)et¡nsulfon¡l)fenil)sulfon¡n-4-(4- {r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il1metil}piperazin-1- M)-2-(1H-pirroloi2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 58B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.06 (m, 5H), 3.01 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 59
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> pipera2¡n-1-il)-N-r(4-{[2-(2-metoxietoxi)et¡nsulfonil)-3-nitrofenil) sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 59A
4-(2-(2-metoxietoxi)etiltio)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida por 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida en el EJEMPLO 58A.
EJEMPLO 59B
4-(2-(2-metoxietoxi)etilsulfonil)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 59A por el EJEMPLO 58A en el EJEMPLO 58B.
EJEMPLO 59C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-fr2-(2-metox¡etoxi)et¡nsulfonil>-3-nitrofenil) sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
59B por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.51 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.28 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)
EJEMPLO 60
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 - il)-N-(f4-r(4-morfolin-4-ilciclohexil)ox¡1-3-n¡trofen¡l) sulfonil)-2-(1H-pirrolor213-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 60A
Trans-4-(4-aminoc¡clohexilox¡)-3-nitrobencensulfonamida
A una solución de 4-hidroxiciclohexilcarbamato de ter-butilo
(0.250 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.186 g). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.256 g) como una solución en tetrahidrofurano (1 mi). La reacción se calentó a 60°C durante 1.5 horas, se enfrió, y se vació en una mezcla de diclorometano (100 mi) y agua (25 mi). La capa acuosa se ajustó a pH~4 con 1N HCI acuoso y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice (GraceResolv 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 7.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos. Este sólido se trató con HCI (4.0M en dioxano, 5 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 60B
4-(trans-4-morfolinociclohexiloxi)-3-nitrobencensulfonamida
Al EJEMPLO 60A (0.220 g) y 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0.177 g) en N, N-dimetilformamida (3 mi) se agregó trietilamina (0.338 mi) y la reacción se calentó a 70°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se removió mediante filtración. La reacción se concentró y se cargó sobre gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 7.5% metanol/diclorometano para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 60C
Trans-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iHmet¡l) píperazin-1 - il)-N-((4-f(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxn-3-nitrofenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blp¡ridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 60B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el
EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.34 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.72-6.58 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.69-4.47 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.22 (s, 9H), 1.96 (s, 4H), 1.39 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 61
N-({5-bromo-6-r(1-tetrahidro-2H-p¡ran-4-il iperidin-4-il)amino1 piridin-3-il sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1- en-1-¡nmet¡l)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1píridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 61A
5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pi eridin-4-ilamino) piridin- 3-sulf onamida
Una mezcla del EJEMPLO 36A (1.0 g), EJEMPLO 3L (0.95 g) y trietilamina (3.08 mi) en dioxano anhidro (20 mi) se calentó a 110°C durante la noche. El solvente orgánico se removió bajo vacío. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 2%-8% metanol/diclorometano para dar el compuesto del titulo.
EJEMPLO 61B
N-((5-bromo-6-r(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-ihamino1 piridin-3-il>sulfonil)-4-(4- 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-inmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor213-bTpiridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 61A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.28 (m, 6H), 3.01 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.93 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (t, 2H), 0.90 (s, 6H).
EJEMPLO 62
4-(4-(r2-í4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-il)-N-((4-r(2-cianoetil)aminol-3-nitrofenil>sulfonin-2- (1H-pírrolor2,3-bTpir¡din-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 62A
4-(2-cianoetilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-aminopropanonitrilo por el EJEMPLO 39B en el EJEMPLO 39C.
EJEMPLO 62B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil} piperazin-1-il)-N-((4-r(2-cianoetil)am¡no1-3-nitrofenil sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 62A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (501 MHz,
piridina-ds) d 13.04 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.04 (t. 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (ddd, 2H), 7.07 (ddd, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.83 (q, 2H), 3.07 (d, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.11-2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 63
Cis-4-(4-f r4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- ¡nmetil>p¡peraz¡n-1 - in-N-((4-r(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino1-3- nitrofenil>sulfonil)-2-( H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 15H por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 39C por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (501 MHz, p¡ridina-d5) d 13.09 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (dt, 2H), 7.46 (ddd, 2H), 7.12 (ddd, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 2.95-3.02 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.40-2.46 (m, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.08-2.15 (m, 5H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 6H), .29 (s, 6H).
EJEMPLO 64
Trans-N-fr4-(f4-rbis(ciclopropilmetil)amino1ciclohexil>amino)-3- nitrofeninsulfonil>-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-inmetil)piperazin-1-il)-2-f1H-pirrolor2,3-b1 ¡rid¡n-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 64A
(trans)-4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexilcarbamato de ter- butilo
El compuesto del titulo se preparó substituyendo ciclopropan-carbaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de ter-butilo por piperazin- 1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 64B
Diclorhidrato de (trans)-N1,N1-bis(ciclopropilmetil)ciclohexan-1,4- diamina
A una solución del EJEMPLO 64A (1.4 g) en diclorometano (10 mi) se agregó cloruro de hidrógeno (10 mi, 4M en dioxano) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y el producto crudo se filtró.
EJEMPLO 64C
Trans-4-(4-(bis(ciclo ropilmetil)amino)ciclohexilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
64B por el EJEMPLO 39B en el EJEMPLO 39C.
EJEMPLO 64D
Trans-N-(f4-((4-rbis(ciclopropilmetil)amino1ciclohexil>amino)-3- nitrofenil1sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1 - en-1-il1metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 64C por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500 MHz, piridina-ds) d 13.06 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.47 (d, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.11-2.16 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.26-1.35 (m, 4H), 0.90-0.98 (m, 8H), 0.50-0.56 (m, 4H), 0.18-0.23 (m, 4H).
EJEMPLO 65
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-r(4-fr(1-metilpiperidin-4-il)metil1amino>-3- nitrofenil)sulfonil1-2-(1 H-p¡rrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 65A
4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-n¡trobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-aminometil-1-metil piperidina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1 F.
EJEMPLO 65B
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperaz¡n-1-¡l)-N-r(4-(r(1-metilpiperidin-4-il)metinamino)-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 65A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, diclorometano-d2) d 9.57 (bs, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 6H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.97 (br.s, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 66
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1 - il)-N-((4-r(morfolin-3-ilmet¡l)aminol-3-nitrofenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolof2.3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 66A
3-((2-nitro-4-sulfamo¡lfenilam¡no)metil)morfolin-4-carbox¡lato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 66B
3-((4-(N-(2-(1 H-pirrolor2.3-bl iridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)met¡l)piperazin-1-il)benzoil) sulfamoil)- 2-nitrofenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
66A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F, con la excepción de que el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluido con 4% metanol en diclorometano.
EJEMPLO 66C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil}p¡perazin-1 - il)-N-((4-r(morfolin-3-ilmetil)amino1-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
Una solución del EJEMPLO 66B en una mezcla de 50% ácido trif luoroacético y diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó en una HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de 20-80% acetonitrilo en agua conteniendo 10 mM acetato de amonio. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.61 (s, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.04 (m, 4H),2.91 (t, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.20-2.12 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 67
4-(4-g4-(4-clorofenin-6.6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-inmetil> piperazin-1-il)-N-(f4-r(4-metilpiperazin-1-il)amino1-3-nitrofenil> sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 1G reemplazando el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 15H y el EJEMPLO 6A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.58 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.85 (m, 5H), 2.29 (m, 4H), 2.18 (m, 6H), 1.20 (s, 6H).
EJEMPLO 68
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil} piperazin-1 - il)-N-(f4-r(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxiT-3-nitrofenil) sulfon¡l)-2-(1H-pirrolof2,3-b1p¡ridin-5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 68A
4-morfolinobut-2-en-1 -ol
A una solución de morfolina (4.36 g) en tolueno (15 mi) se agregó 4-clorobut-2-en-1 -ol (2.09 g) en tolueno (5 mi). La solución se agitó a 85°C durante 3 horas. Después de enfriamiento, el sólido se filtró. El filtrado se sometió a destilación al vacío para dar el compuesto del título puro.
EJEMPLO 68B
4-(4-morfolinobut-2-¡n¡loxi)-3-n¡trobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 68A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 68C
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1 - il)-N-((4-r(4-morfolin-4-ilbut-2-in¡l)ox¡1-3-nitrofenil> sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 68B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd,. 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.52-3.55 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.84 (br s, 2H), 2.23-2.40 (m, 6H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 69
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperaz¡n-1-il)-N-(r5-etinil-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetoxi) pirid¡n-3-¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 69A
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-((triisopropilsil¡l)
etinil)piridin-3-sulfonamida
Se combinaron el EJEMPLO 36B (0.176 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.176 g), yoduro de cobre(l) (0.010 g), ?,?-dimetilacetamida (2.5 mi) y trietilamina (0.105 mi), se lavó c on nitrógeno y se agitó durante 2 minutos. se agregó (triisopropilsilil)acetileno (0.135 mi) y la mezcla de reacción se lavó con nitrógeno de nuevo, se calentó a 60°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice con 10-30% acetato de etilo en hexanos como el eluyente para dar el producto.
EJEMPLO 69B
5-etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)pir¡din-3-sulfonamida
El EJEMPLO 69A (0.205 g) en tetrahidrofurano (3 mi) a temperatura ambiente se trató con fluoruro de tetrabutil-amonio (1 M en tetrahidrofurano, 0.906 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó Adicional f luoruro de tetrabutil- amonio (1 M en tetrahidrofurano, 1.8 mi) y la mezcla se calentó a 40°C durante 45 minutos. Se agregó fluoruro de tetrabutil-amonio sólido (0.253 g) y el calentamiento se continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y después se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-2% metanol en diclorometano como el eluyente para dar el producto.
EJEMPLO 69
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-(r5-etinil-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-insulfonil>-2-(1H-pirrolor213-bTpiridin-5-ilox¡)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 69B por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.38 (m., 3H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.29 (m, 5H), 2.04 (m, 3H), 1.64 (dd, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 70
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-¡l)-N-rf4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfon¡ll-2- (1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 70A
4-amino-3-cianobencensulfonamida
Se disolvió cloruro de 3-ciano-4-fluorobencen-1 -sulfonilo (1.1 g) en dioxano (4 mi). La solución se enfrió a 0°C y se agregaron 7 mi de una solución de amoniaco (7N en metanol). Después de que se completó la adición, el baño de hielo se removió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el material crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con un gradiente de 30-100% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 70B
2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-N-(4-amino-3- cianofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
70A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 70C
2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-Moxi)-N-(4-amino-3- carbamoilfenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-enil)metil)p¡perazin-1-il)benz amida
A una solución del EJEMPLO 70B (90 mg) en etanol (2 mi) se agregó tetrahidrofurano (2 mi), peróxido de hidrógeno (30%, 1 mi) y una solución de 1M hidróxido de sodio (0.48 mi), seguido por 2 mi adicionales de tetrahidrofurano. La reacción se calentó a 45°C durante 30 minutos, se enfrió, y después se extinguió con una solución de 5% HCI y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos se combinaron y se concentraron para obtener el producto.
EJEMPLO 70D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> p¡perazín-1-il)-N-r(4-oxo-3,4-d¡hidroqu¡nazolin-6-il)sulfon¡H-2- ( 1 H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El EJEMPLO 70C (80 mg) se combinó con ortoformiato de trimetilo de ( 2.3 mi) y ácido trifluoroacético (0.03 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con un gradiente de 3-10% metanol/diclorometano. 1H N R (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 12.61 (s, 1 H), 11.71 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.61 (m, 6H), 3.03 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 71
Trans-4-(4-(r8-(4-clorofenil)espíror4.51dec-7-en-7-inmetil) piperazin-1 - il)-N-((4-r(4-morfolin-4-»lciclohexil)amino1-3- n¡trofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 71A
8-cloroespiror4.51dec-7-en-7-carbaldehído
A una solución de ?,?-dimetilformamida (2.81 mi) en diclorometano (40 mi) se agregó gota a gota POCI3 (2.78 mi) a 0"C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agregó espiro[4.5]decan-8-ona (3.95 g) en diclorometano ( 5 mi) gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con acetato de sodio acuoso frío y la mezcla resultante se extrajo con éter y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 71B
8-(4-clorofenil)espiror4.51dec-7-en-7-carbaldehído A una suspensión del EJEMPLO 71A (3 g) en agua (50 mi) se agregó ácido 4-clorofenilborónico (2.83 g), tetrabutilamonio (4.87 g), carbonato de potasio (6.26 g) y acetato de p a I a d i o ( 11 ) (0.169 g). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 5 horas y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró y el residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice, y se eluyó con 5-20% acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 71C
2-(1H-pirrolor2,3-b1p¡ridin-5-iloxi)-4-(4-((8-(4-clorofenin espiro G4.51 dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solución del EJEMPLO 71B (274 mg) en dicloroetano (3.5 mi) se agregó el EJEMPLO 15F (387 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (317 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó cianoborohidruro de sodio (37.6 mg) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con agua y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó extensamente con agua y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 71D
Acido 2-(1 H -pirrólo G2,3-??? r ¡din -5-¡lox i )-4-(4-((8-( 4- clorofenil)espirof4.51dec-7-en-7-il)metil)piperaz¡n-1-¡l)ben2o'ico
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 3J utilizando el EJEMPLO 71C en lugar del EJEMPLO 31.
EJEMPLO 71E
Trans-4-(4-(r8-(4-clorofenil)espiror4.5Tdec-7-en-7-inmet¡l) piperazin-1 - il)-N-({4-r(4-morfolin-4-ilciclohexil)aminoT-3- n¡trofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 71D y el EJEMPLO 9C en lugar del EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 11B, respectivamente. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.50-3.70 (m, 5H), 3.04 (s, 4H), 2.55-2.76 (m, 5H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.20 (d, 6H), 2.03 (s, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.61 (q, 4H), 1.51 (t, 2H), 1.36-1.46 (m, 8H).
EJEMPLO 72
Cis-4-(4-f -H-clorofenin-S.e-dimetil-S.e-dihidro^H-piran-S- inmetiDpiperazin-l-iM-N-r -ir -metoxicicIohexinmetinaminoi-S- n ¡troten i Dsulfon i ?-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 15H y 29A en lugar del
EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 11B, respectivamente. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.35-6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.81 (dd, 2H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.48 (dd, 2H), 1.23-1.41 (m, 4H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 73
4-(4-{r8-(4-clorofen¡l)espirof4.51dec-7-en-7-ilTmetil>piperazin-1-il)- N-({4-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡1-3-nitrofenil> sulfor>il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 71D y EJEMPLO 37D en lugar del EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 11B, respectivamente. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.58-2.89 (m, 2H), 2.13-2.35 (m, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.78-1.93 (m, 4H), 1.57-1.65 (m, 4H), 1.52 (t, 2H), 1.36-1.47 (m, 4H).
EJEMPLO 74
Trans-4-(4-fr8-(4-clorofen¡l)espiror4.5Tdec-7-en-7-il1metil) piperazin-1-¡l)-N-r(4-{r(4-metoxiciclohexil)metinamino)-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-¡loxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 71D y el EJEMPLO 34B en lugar del EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 11B, respectivamente. 1 H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (s, 5H), 2.71 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.94-2.06 (m, 4H), 1.79 (d, 2H), 1.57-1.65 (m, 5H), 1.51 (t, 2H), 1.39 (t, 4H), 0.95-1.11 (m, 4H).
EJEMPLO 75
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-5.5-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-f(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) am¡no1fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 75A
5,5-dimetil-2-(tr¡fluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carbox¡lato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 4,4-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona por 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 75B
2-(4-clorofenin-5,5-dimetilciclohex-1-en-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 75A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 75C
(2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 75B por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 75D
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilc¡clohex-1-en-carbaldehído
A una solución del EJEMPLO 75C (2.8 g) en diclorometano (50 mi) se agregó Periodinano de Dess-Martin (5.68 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con éter y se lavó c on 5% NaOH y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando 20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 75E
2-M H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-5,5- dimetilciclohex-1 -enil)metil)p¡perazin-1 -il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó reemplazando 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído con el EJEMPLO 75D y piperazin-1-carboxilato de ter-butilo con el EJEMPLO 15F en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 75F
Acido 2-H H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-í4-f(2-(4-clorofenil)- 5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 15H reemplazando el EJEMPLO 15G con el EJEMPLO 75E.
EJEMPLO 75G
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 - illmetil} piperazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-r(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)am¡no1 fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-ilox¡)benzam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 75F y el EJEMPLO 1F en lugar del EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 11B, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22-3.31 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.17-1.33 (m, 3H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 76
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-515-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-(r5-ciano-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi) p¡r¡din-3-¡nsulfoníl>-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 75F y el EJEMPLO 36C en lugar del EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 11B, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-ds) d 11.62 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.12 (d, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.00-2.11 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.64 (dd, 2H), 1.27-1.46 (m, 4H), 0.95 (s, 6H)
EJEMPLO 77
3-(r4-(fr4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -illmetill piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzoin amino)sulfonil)-2-nitrofenoxi1metil)morfolina-4-carboxilato de ter-butilo
EJEMPLO 77A
3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolina-4-carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 12A reemplazando (1 ,4-dioxan-2-il)metanol con 3-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de ter-butilo.
EJEMPLO 77B
3-(r4-((r4-(4-fr2-(4-clorofen¡n-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmet¡l)piperazin-1-il)-2-í1H-pirrolor2.3-b1pirid¡n-5-¡loxi)benzoin am¡no>sulfon¡l)-2-nitrofenox¡1metil}morfolina-4-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 77A en lugar del EJEMPLO 11 B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01-8.11 (m, 2H), 7.47-7.61 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.41-4.52 (m, 2H), 4.15-4.28 (m, 1H), 3.59-3.95 (m, 3H), 3.51 (d, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.10 (s, 5H), 2.84 (s, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.20-1.45 (m, 12H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 78
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1 - il)-N-{r4-(morfolin-3-ilmetoxi)-3-nitrofenil1sulfonil)-2- (1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El EJEMPLO 77B (100 mg) en diclorometano (10 mi) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (5 mi) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa sobre una columna de C18 utilizando un gradiente de 35-60% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético-agua para dar el compuesto del título como una sal de trif I uoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (10 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.56 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.31- 7.37 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.29-6.37 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.17-4.31 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 4H), 2.94-3.13 (m, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.18 (d, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 79
4-(4-fr8-(4-clorofenil)espiror4.51dec-7-en-7-inmetil>piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoTfenil>sulfonil)- 2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 71D y el EJEMPLO 1F en lugar del EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 11B, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04-7.13 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22-3.31 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.03 (s, 2H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 6H), 1.51 (t, 2H), 1.34-1.45 (m, 4H), 1.20-1.33 (m, 2H).
EJEMPLO 80
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-¡l)-N-r(4-ff1-(metilsulfonil)piperidin-4-¡nam¡no>-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.95 (td, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 81
4-(4-{r2-(4-clorofenil¾-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-((4-r(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4- il)aminol-3-nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 81A
1,1-Dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina
Se agregó N-bencil- 1 , 1 -dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina (2.00 g) a etanol (40 mi) en una botella de presión. Se agregó hidróxido de paladio sobre carbón (0.587 g,) y la solución se agitó bajo 2.109 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y el solvente se removió bajo vacío.
EJEMPLO 81B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> píperazin-1-il)-N-(f4-f(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il aminoT-3-nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 81A por 1-acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 8H), 2.79 (br s, 2H), 2.31-2.11 (m, 10H), 1.96 (br s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 82
N-f(4-cloro-3-n¡trofenil)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-en-1-inmetil piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bT piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J por el EJEMPLO 1E y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.60 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.31 (br s, 2H), 3.17 (br s, 8H), 2.18 (m, 2H), 1.98 (br s, 2H), 1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 83
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 ¡Umetil) piperaz¡n-1-il)-N-f(3-nitro-4-(ri-(2,2,2-tr¡fluoroetil)piperidin-4- ¡namino)fenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-¡loxi)
benzamida
EJEMPLO 83A
3-Nitro-4-f1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino1- bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 83B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmet¡l) piperazin-1 -il)-N-f(3-nitro-4-(ri -(2,2,2-triflu oroetil) pipe rid i n-4- inamino>fenil)sulfonin-2-(1H-p¡rrolof2,3-bTpir¡din-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 82A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.22 (q, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.29-2.12 (m, 8H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 84
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iMmetil) piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-r(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin- 4-¡l)oxil ir¡din-3-¡l sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 84A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol
Se disolvieron piperidin-4-ol (7.8 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (5.0 g) en isopropóxido de titanio(IV) (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó metanol (40 ml) y la reacción se enfrió a 0°C. Después se agregó NaBH4 (3.8 g) en porciones durante una hora. Después de 2 horas se agregó 1N NaOH acuoso, seguido por la adición de acetato de etilo. Después de filtración a través de Celite, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se filtraron sobre Na2S04. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando diclorometano teniendo 5-10% 7N NH3 en metanol.
EJEMPLO 84B
5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 84A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 84C
5-ciano-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)p¡ridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 84B por el EJEMPLO 36B en el EJEMPLO 36C.
EJEMPLO 84D
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡Hmet¡l) piperazin-1-il)-N-((5-ciano-6-f(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin- 4-il)oxilpiridin-3-il>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 84C por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.02 (br s, 4H), 2.95 (br s, 2H), 2.24 (br s, 4H), 2.17 (br m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.90 (br m, 4H), 1.60 (br m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 85
4-(4-(r2-(4-clorofeni l)-4,4-dímeti leído hex-1 - en-1 - illmetil) pi erazin-1 - il)-N-(r5-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-insulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-bT iridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 85A
5-isopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El EJEMPLO 36B (0.176 g), 2-d¡ciclohexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo (0.041 g), y acetato de p a I a d i o ( 11 ) (0.011 g) se combinaron en un matraz secado por horno de 10 mi. Se agregó tetrahidrofurano (1 mi) y la mezcla se lavó abundantemente con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente d urante 5 minutos. Se agregó una solución de bromuro de 2-propilzinc (0.5 M en tetrahidrofurano) (1.5 mi) y la agitación se continuó bajo nitrógeno durante la noche. Se agregaron 2-2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo adicional (0.041 g) y acetato de p a I a d i o ( 11 ) (0.011 g). La mezcla se lavó abundantemente con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó una solución de bromuro de 2-propilzinc (0.5 en tetrahidrofurano) (1.5 mi) y la agitación se continuó bajo nitrógeno durante 2.5 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró, y se cromatograf ió sobre gel de sílice con 0 a 3% metanol en CH2CI2 como el eluyente. El material obtenido se cromatografió sobre gel de sílice una segunda vez con 10-40% acetato de etilo en CH2CI2 como el eluyente, se tituló con éter dietílico y se secó bajo vacío a 45°C para dar el producto.
EJEMPLO 85B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4.4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperaz¡n-1-il)-N-(r5-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)pir¡din-3-¡Hsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blp¡ridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
85A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.70 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.21 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.12 (d, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 86
N-((3-cloro-5-fl uoro-4-r(t6trahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)aminoT fenil>sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-íl)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-íloxi)
benzamida
EJEMPLO 86A
3-fluoro-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)metilamino)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 3,4-difluorobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y (tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metanamina por diclorhidrato de 4-metilpíperazin-1 -amina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 86B
3-cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
86A por el EJEMPLO 52B en el EJEMPLO 52C.
EJEMPLO 86C
N-((3-cloro-5-fluoro-4-f(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1 fenil>sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmet¡l)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-¡lox¡)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 86B por el EJEMPLO 1 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.72 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 87
4-(4-r(4'-cloro-1.1'-bifenil-2-il)metin iperazin-1 -il)-2-(1 H-indol-5- iloxi)-N-(f3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino1fenil> sulfonil) benzamida
EJEMPLO 87A
2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 5-hidroxiindol por el EJEMPLO 3G en el EJEMPLO 3H.
EJEMPLO 87B
2-M H -indo l-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil ciclo hex-1- enil)metil)piperazin-1 -¡Dbenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 87A por el EJEMPLO 3H en el EJEMPLO 31.
EJEMPLO 87C
Acido 2-M H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin-4.4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
87B por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 3J.
EJEMPLO 87D
4-(4-rí4'-cloro-1.1'-bifen¡l-2-il)metinpiperazin-1-il)-2-(1H-indol-5- ¡loxi)-N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1fenil> sutfoniDbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 87C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G, excepto que aquí el crudo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trifluoroacético en agua, dando el producto como una sal de trifluoroacetato. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.40 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.50 (v br s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.36 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.20, 2.95, 2.80 (todos br s, total 6H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
EJEMPLO 88
4-(4-r(4'-cloro-1.1 '-bif en i l-2-i Dmeti ??? pe razi n-1 -i l)-2-( 1 H-indol-5- iloxi)-N-((4-r(3-morfolin-4-ilpropil)amino1-3-nitrofenil)sulfonil) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 87C por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 2A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G, excepto que aquí el crudo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando una columna C18 de 250 x 50 mm y eluyendo con 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trif luoroacético en agua, dando el producto como una sal de trifluoroacetato. ? NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.40 (br s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.60 (v br s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.38 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.30-2.80 (envoltura, 10H), 3.20 (m, 4H), .96 (m, 2H).
EJEMPLO 89
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) p¡perazin-1-in-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-((3-nitro-4-r(1-tetrahidro-2H- piran-4-il iperidin-4-il)amino1fenil)sulfonil)benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 87C por
el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 3M por el EJEMPLO 1 F en el EJEMPLO 1G. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.15 (s, 1H), 8.56 (d, 1 H), 8.20 (d, 1H), 7.84 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.02 (m, 8H), 2.79 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.20-2.02 (m, 8H), 1.85 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 90
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil) piperaz¡n-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-( 4-r(1-metilpiper¡din-4- il)amino1-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 87C por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1 F en el EJEMPLO 1G. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.08 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.73 (m, 1 H), 3.05-2.95 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 91
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperaz¡n-1-il)-2-(1H-¡ndol-5-iloxi)-N-((4-r(4-metilpiperazin-1- il)aminoT-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
6A por el EJEMPLO 11B y el EJEMPLO 87C por el EJEMPLO 3J en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.14 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 92
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetitciclohex-1-en-1-inmetin piperazin-1-il)-N- 4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofen¡nsulfonil)- 2-(1H-¡ndol-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 87C y el EJEMPLO 12A en lugar del EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 11B, respectivamente. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.16 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 93
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperaz¡n-1-il)-2-(1H-¡ndol-5-iloxi)-N-({4-f(2-metoxietil)amino1-3- r(trifluoromet¡l)sulfon¡nfenil>sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
87C por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 16A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1 H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.17 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 94
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> pi erazin-1 - il)-2-(1 H-indol-5-iloxi)-N-((4-r(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)aminol-3-r(trifluorometil)sulfon¡nfenil>sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 87C por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 17A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. H NMR (400MHz, sulfóxido de dímetilo-d6) d 11.20 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.25 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 95
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-{f4-((1-r2-ftuoro-1-(fluorometil)etinpiperídin-4- ¡l>amino)-3-nitrofen¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-b1pir¡din-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 95A
1-(1,3-difluoropropan-2-¡l)piperidin-4-amina
Se agitaron conjuntamente piperidin-4-carbamato de ter-butilo (0.212 g), 1 ,3-difluoropropan-2-ona (0.149 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.337 g) en dicloroetano a temperatura ambiente. Después de agitación durante la noche la reacción se extinguió con agua (10 mi) y se extrajo en diclorometano (2 x 20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se trató con cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano, 1.323 mi) durante 1 hora para dar el compuesto del título como la sal de HCI después de la concentración.
EJEMPLO 95B
4-(4-(r2-(4-clorofen¡n-4.4-dimetilciclohex-1 -en-1 - illmetil) pipera2in-1-il)-N-{f4-f(1-r2-fluoro-1-(fluorometil)etiHpiperidin-4- il)amino)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bTp¡r¡din-5- iloxi)benzamida
Se suspendieron el EJEMPLO 95A (0.057 g) y el EJEMPLO 53A (0.162 g) en dioxano (3 mi) y se calentó a 105°C durante la noche.
La reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice (GraceResolv 12 g) y se eluyó con un gradiente de 0.5% a 4% metanol/diclorometano. El producto conteniendo fracciones se concentró y se cargó en C18 (columna SF25-75g analogix) y se eluyó utilizando un gradiente de 30% a 60% acetonitrilo/agua. El producto se dividió entre diclorometano (20 mi) y una solución de NaHC03 acuoso saturado (20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.10 (s, 1H), 8.88 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.91 (d, 3H), 6.53 (d, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.64 (dd, 4H), 3.68-3.50 (m, 1H), 3.01 (d, 6H), 2.72 (d, 4H), 2.19 (s, 11 H), 1.69 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 96
N-({ 5-cloro-6-r(4-fluoro tetra hidro-2H-piran-4-il)metoxilpiridin-3- ¡l)sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-in metinpiperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridiri-5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 96A
5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonam¡da y el EJEMPLO 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 96B
N-((5-cloro-6-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi1piridin-3- ¡l)sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡n metil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
96A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.12 (v br s, 4H), 2.93 (v br s, 2H), 2.38 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 97
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -illmetil) piperaz¡n-1-il)-N-r(4-(f1-(2,2-difluoroetil)pi eridin-4-¡namino)-3- nitrofen¡l)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bl iridin-5-ilox¡)benzamida
EJEMPLO 97A
4-(2-nitro-4 -sulfamoil fe nilamino)piperidin-1 -carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-aminopiperidin-1 -carboxilato de ter-butiol por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 97B
3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencensulfonamida
Se disolvió 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo en diclorometano (3 mi) y se trató con 1N HCI en éter (4 mi). La reacción se agitó durante la noche después se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 97C
4-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)p¡peridin-4-¡lamino)-3- nitrobencensulfonamida
Se agitaron conjuntamente clorhidrato de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencensulfonamida (0.100 g), 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano (0.063 mi) y diisopropilamina (0.156 mi) en N,N-dimetilformam¡da (3 mi) y se calentó a 85°C. La reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó sobre gel de sílice (GraceResolve 12g) y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% metanol/diclorometano a 3% metanol/diclorometano durante 30 minutos para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 97D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-f(4-(f1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-inamino>-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1 H-pírrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 97B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 11.54-11.27 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.15 (dt, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.79 (ddd, 6H), 2.41 (t, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.92 (d, 4H), 1.61 (d, 2H),
I.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 98
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - illmetil) piperazin-1-il)-N-((4-r(1-cicloprop¡l iperidin-4-il)amino1-3- nitrofenil>sulfon¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-b1pirid¡n-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 53B reemplazando 1 -acetilpiperidin-4-amina con 4-amino-1-ciclopropilpiperidina. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d
II.65 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.23 (m, 7H), 1.93 (m, 5H), 1.77 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.43 (m, 4H).
EJEMPLO 99
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - illmetil) piperazin-1-il)-N-r(4-(r(1-morfolin-4-ilciclohex¡l)metinamino -3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 53B reem lazando 1 -acet¡lpiper¡d¡n-4-am¡na con 1-(4-morfolino)ciclohexanmetilamina. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.70 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.56 (m, 6H),
3.44 (m, 2H), 3.07 (m, 5H), 2.57 (m, 5H), 2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 3H),
1.45 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 100
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil piperazin-1-¡l)-N-r(4-fr4-(diciclopropilamino)ciclohex¡namino>-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 100A
4-(Dic¡clopropilamino)ciclohexilcarbamato de trans-ter-butilo
Una suspensión de -4-aminociclohexilcarbamato de trans-ter-butilo ( 1 g), tamices moleculares 3A (1 g), ácido acético ( 2.67 mi), (1 -etoxiciclopropoxi)trimet¡lsilano (3.74 mi) y cianoborohidruro de sodio (0.880 g) en metanol seco (10 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. Los insolubles se filtraron, la solución resultante se basificó con NaOH acuoso (6 M) a un pH 14, y se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice 80 g, 30-100% acetona/hexanos) para proporcionar el compuesto del
título.
EJEMPLO 100B
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (trans)-N1,N1- diciclopropilciclohexan-1,4-diamina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 100A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
EJEMPLO 100C
Trans-4-f4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperaz¡n-1-il)-N-f(4-(F4-(diciclopropilamino)ciclohexinamino>-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolof213-blpiridin-5-iloxi)benzamida
Una suspensión del EJEMPLO 53A (0.14 g), EJEMPLO 100B (0.112 g) y ?,?-diisopropiletilamina (0.310 mi) en dioxano (10 mi) se agitó durante 3 días a 100°C. El producto se concentró y se purificó a través de RP HPLC(C8, 30%-100% CH3CN/agua/0.1 % ácido trifluoroacético). H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.41-8.45 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48-6.51 (m, 1H), 3.43 (ddd, 1H), 3.03-3.09 (m, 4H), 2.72-2.79 (m, 3H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 4H), 2.10 (s, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.19-1.29 (m, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.48 (d, 8H).
EJEMPLO 101
4-(4-(f2-(4-clorofen¡n-6,6-dimetilcictohex-1 -en-1 - ¡Umetíl} piperazin-1-il)-N-((3-n¡tro-4-f(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino1fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 101A
2-Hidroxi-6,6-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo secado con llamas de 500 mi se agregó yoduro de cobre(l) (18 g) en éter (200 mi) para dar una suspensión. Después de enfriamiento a -5°C, se agregó gota a gota litio metílico (120 mi, 1.6M en éter). Después de agitación a -5°C durante 1 hora, se agregó gota a gota 3-metüciclohex-2-enona (5.15 mi) en 15 mi de éter, y la mezcla se agitó a -5°C durante 1 hora. Después de enfriamiento a -78°C, se agregó g ota a gota hexametilfosforamida (60 mi), se agregó carbonocianidato de etilo (23.74 mi). Después de agitación a -78°C durante 20 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vació en agua fría, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI acuoso saturado (3x 20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se secaron bajo vacío. El producto crudo se agregó a una columna de gel de sílice y se purificó eluyendo con 0-10% acetato de etilo en hexano.
EJEMPLO 101 B
6,6-Dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó hidruro de sodio lavado con hexano (0.5 g) en diclorometano (100 mi) para dar una suspensión. Después de enfriamiento a -5°C, se agregó el EJEMPLO 101A (2.0 g). Después de agitación a -5°C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C. Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (2.2 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó lentamente agua a la mezcla, la capa acuosa después se extrajo a través de diclorometano (2x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró.
EJEMPLO 101C
2-(4-Clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de etilo
En un tubo de microondas de 25 mi se agregó el EJEMPLO 101B (2.9 g), ácido 4-clorofenilborónico (2.2 g), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.05 g) en 1,2-dimetoxietano/metanol(2: 1 , 10 mi) para dar una solución. Después se agregó fluoruro de cesio (4 g). La mezcla de reacción se agitó a 150°C bajo (100W) en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. Después de remover los solventes, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de MgS0 . Después de filtración, el producto crudo se purificó a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con 50-100% acetonitrilo/agua con 0.1% ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 101D
(2-(4-clorofenil)-6.6-dimetilciclohex-1-enil)metanol
En un matraz de fondo redondo de 100 mi se colocó hidruro de litio-aluminio (1 g) en éter (20 mi) para dar una suspensión. El EJEMPLO 101C (1 g) disuelto en éter (5 mi) se agregó lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriamiento a 0°C, la reacción se extinguió mediante agua. Se utilizó éter (2x 10 mi) para extraer el producto. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice eluyendo con 0-15% acetato de etilo en hexano.
EJEMPLO 101E
2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo
A una solución a 0°C del EJEMPLO 101D (0.43 g) en diclorometano (5 mi) se agregó trietilamina (1 mi). Después se agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (0.134 mi), después de 5 minutos, se agregó el EJEMPLO 15F (0.61 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 0 a 25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 101F
Acido 2-(1 H-pirrolor2,3-b1PÍridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 6,6-dimetilciclohex-1-enil)metil)p¡perazin-1-il)benzoico
En un tubo de microondas de 5 mi se agregó hidrato de hidróxido de litio (15 mg) y el EJEMPLO 101 E (45 mg) en dioxano/agua(2: 1 ) (2 mi) para dar una suspensión. La mezcla se calentó a 130°C en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 20 minutos. Después de enfriamiento y neutralización a través de HCI, el producto crudo se agregó a una Columna de HPLC Prep y se eluyó con 20-80% acetonitrilo/agua con 0.1% ácido trif luoroacético.
EJEMPLO 101G
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1 -en-1 -illmetil} piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-f(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l) amino1fenil sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 101 F por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 1F por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.97 (m, H), 2.76 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.16 (m, 6H)
EJEMPLO 102
N-((5-bromo-6-r(4-etilmorfolin-3-il)metoxnpiridin-3-il>sulfonil)-4- (4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-inmetil)piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 102A
(4-etilmorfolin-3-il)metanol
Morfolin-3-ilmetanol (500 mg) y yodoetano (666 mg) en N,N-dimetilformamida se trató con 2C03 (1.1 g) durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo c on acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 102B
5-bromo-6-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 12A reemplazando 4-f luoro-3-nitrobencensulfonamida y (1 ,4-dioxan-2-il)metanol con 5-bromo-6-fluoropirid¡n-3-sulfonamida y el EJEMPLO 102A, respectivamente.
EJEMPLO 102C
N-((5-bromo-6-r(4-etilmorfolin-3-il)metox'npiridin-3-il>sulfonil)-4- (4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil)piperazin- 1-ih-2-(1H-pirrolor213-blpiridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 102B en lugar del EJEMPLO 11B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39-4.50 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.59-3.00 (m, 4H), 2.20-2.39 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.99-1.11 (m, 3H), 0.93 (s, 6H)
EJEMPLO 103
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1 - il)-N-((4-r(4-etilmorfolin-3-il)metoxiT-3-nitrofenil> sulfon¡n-2-(1H-p¡rrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 103A
4-((4-etilmorfolin-3-il)metox¡)-3-n¡trobencensulfonamida
El compuesto del titulo se preparó como se describe en el EJEMPLO 12A reemplazando (1 ,4-dioxan-2-il)metanol con el EJEMPLO 102A.
EJEMPLO 103B
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 -il)-N-((4-r(4-etilmorfol¡n-3-il)metox¡l-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 103A en lugar del EJEMPLO 11B. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.49-3.63 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.54 (s, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.00 (t, 3H), 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 104
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 - i l)-N-í(3-n itro-4-r(4-tetrah id ro-2H -piran -4-ilmorfol i n-3- ¡nmetoxilfen¡l}sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5-ilox¡) benzamida
El EJEMPLO 78 (20 mg) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10 mg) en dicloroetano (2 mi) se trataron con NaCNBH3 (9.74 mg) durante la noche. Se agregaron dihidro-2H-piran-4(3H)-ona adicional (20 mg) e isopróxido de titanio (IV) (0.05 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa sobre una columna de C18 utilizando un gradiente de 35-60% acetonitrilo en 0.1% ácido
trifluoroacético-agua para dar el compuesto del título como una sal de trif luoroacetato. La sal de ácido trif luoroacético se disolvió en diclorometano (6 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (S, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.44-7.58 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 5H), 2.54-2.96 (m, 5H), 2.06-2.42 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.29-1.51 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 105
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> p¡perazin-1 -in-N-r(3-nitro-4-(r(3S)-1 -tetra h id ro-2H-piran-4- ilpiperidin-3-¡Hamino)fenil)sulfonin-2-(1 H-pirrolof2,3-b1piridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 105A
1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-carbamato de(S)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo p i per id i n-3-carbamato de (S)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 105B
(S)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
105A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 105C
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> i erazin-1 -il)-N-r(3-nitro-4-(r(3S)-1 -tetra h id ro-2H-pi ran-4- ilp¡peridin-3-inamino>fenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bTp¡ridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 105B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 8.68 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.50 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 106
4- (4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1 - il)-N-((5-ciano-6-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1 p¡r¡din-3-il sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 106A
5- Bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)met¡lamino)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (tetrahidro- H-piran-4-il)metanam¡na por ei EJEMPLO 3L en el EJEMPLO 61A.
EJEMPLO 106B
5-c¡ano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino) iridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 106A por el EJEMPLO 36B en el EJEMPLO 36C.
EJEMPLO 106C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil} piperaz¡n-1-il)-N-((5-ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1 pir¡din-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolor2l3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 106B por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 107
Trans-4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil) p¡perazin-1-il)-N-({4-r(1,1-dióxidotiomorfolin-4-il)aminoT-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpirid¡n-5-iloxi)benzamida EJEMPLO 107A
3-nitro-4-(4-aminot¡omorfolin-1 ,1-dióxido)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-aminotiomorfolin-1 , 1 -dióxido por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1 F.
EJEMPLO 107B
Trans-4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil} piperazin-1-il)-N-((4-r(1,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)aminoT-3- nitro fe nil)sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1p¡ridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 107A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.73 (d, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 108
N-r(4-fr(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)met¡namino'}-3-nitrofenil) sulfon¡n-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 - en-1-illmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-blpir¡din-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 108A
4-((4-am¡notetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-
nitrobencensulfonamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo 4-(aminometil)tetrah¡dro-2H-piran-4-amina por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanam¡na en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 108B
N-r(4-fr(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)met¡nam¡no)-3-nitrofenil) sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO
108A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.55 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.59-3.71 (m, 6H), 3.01 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.15-2.19 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.59-1.61 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 109
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 - ¡l)-N-((5-c¡ano-6-r(4-morfol¡n-4-¡lciclohexil)aminoT piridin-3-il>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 109A
Trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO B por el EJEMPLO 3L en el EJEMPLO 61A.
EJEMPLO 109B
Trans-5-ciano-6-(4-morfolinociclohexilamino)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 109A por el EJEMPLO 36B en el EJEMPLO 36C.
EJEMPLO 109C
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - il)-N-((5-cian o-6-r(4-morfol i ?-4-ilciclohexil )am i nol piridin-3-il)sulfonil)-2-(1H-pirrolo[213-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 109B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.16 (m, 6H), 1.90 (m, 6H), 1.40 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 110
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmetil} pi erazin-1-il)-N-((3-c¡ano-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)arninoT fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpíridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
52B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.71 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 111
4-(4-(F2-(4-clorofen{|)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> pi erazin-1-il)-N-r(4-(r(1S,3R)-3-morfolin-4-¡lciclopent¡namino>-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 111A
(1S,3R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)c¡clopent-carbamato de bencilo
Se combinaron ácido ( 1 S,3R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)ciclopentan-carboxílico (1.03 g), azida de difenilfosforilo (DPPA, 1.00 mi), trietilamina (0.929 mi), y alcohol bencílico (0.931 mi) en tolueno (10 mi) y se agitaron a 100°C durante 24 horas. La solución se enfrió y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 10% acetato de etilo/ hexanos para dar el producto puro.
EJEMPLO 111B
(1 S,3R)-3-aminociclopent-carbamato de bencilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 111 A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 111C
(1 S,3R)-3-morfolinoc¡clopent-carbamato de bencilo Una solución del EJEMPLO 111B (400 mg), 1 -bromo-2-(2-bromoetox¡)etano (0.246 mi), y trietilamina (0.595 mi) en N,N-dimetilformamida (6 mi) se agitó a 70°C durante 24 horas. La solución se enfrió y se vació en acetato de etilo (200 mi). La solución se extrajo con 3x agua, se lavó con salmuera, se concentró, y se cromatografió sobre .gel de sílice utilizando 10% metanol/acetato de etilo para dar el producto puro.
EJEMPLO 111D
( 1 S,3R)-3-morfolinociclopentanamina
El EJEMPLO 111C (300 mg) y etanol (20 mi) se agregaron a
20% Pd(OH)2-C húmedo (60.0 mg) en una botella de presión de 50 mi y se agitó durante 8 horas a 2.109 kg/cm2. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y se condensó para dar el producto.
EJEMPLO 111E
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 - ?)-?-G(4-(G(1 S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentinam i n o>-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1 H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 111D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (sulfóxido de d¡met¡lo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.60 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 112
4-(4-ff2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-(f(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopent¡namino)-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 112A
(1 R,3S)-3-aminociclopent-carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
111 A por el EJEMPLO 111C en el EJEMPLO 111D.
EJEMPLO 112B
(1 R13S)-3-morfolinociclopentcarbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
112A por el EJEMPLO 111B en el EJEMPLO 111C.
EJEMPLO 112C
(1 R,3S)-3-morfolinociclopentan amina
puesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 112B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 112D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetin iperazin-1 - ?)-?-G(4-(G(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilc¡ciopentiNam8no>-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolo[2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (sulfóxido de dimetilo -d6) d 11.35 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.61 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.06 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 113
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> p¡perazin-1-il)-N-((4-r(morfolin-2-ilmetil)amino1-3-nitrofen¡l> sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 113A
2- (2-nitro-4-sulfamoi>fenilamino)met¡l)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 2
(aminometil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 113B
2-((4-(N-(2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperaz¡n-1-il)benzoil) sulfamoil)- 2-nitrofen¡lamino)metil)morfolina-4-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 113A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G, con la excepción de que el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluída con 4% metanol en diclorometano.
EJEMPLO 113C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-iHmetil} piperazin-1 - il)-N-((4-f(morfolin-2-ilmet¡l)am¡no1-3-nitrofenil> sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 113B por el EJEMPLO 66B en el EJEMPLO 66C. H NMR (500MHz, sulfóxido de dímetilo-d6) d 11.60 (s, 1H), 8.55 (br, s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.98 (td, 1H), 2.86 (t, 1H), 2.73 (s, 2 H) , 2.20-2.12 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 114
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino1 fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 114A
3-nitro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metilamino)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-aminometil-tetrahidrofurano por (tetrah¡drop¡ran-4-il)metilam¡na en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 114B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-il)-N-(f3-nitro-4-r(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino1 fenil>sulfon¡l)-2-( H-pirrolor2,3-b1pirid¡n-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 114A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.42 (bs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H),3.71 (t, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 115
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil} piperazin-1-il)-N-(r4-((1-rcis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-in piperidin-4-il>amino)-3-nitrofen¡nsulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1 piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 115A
1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-carbamato de cis- ter-butilo
El compuesto del título se preparó como un racemato del diaestereómero cis al substituir piperidin-4-carbamato de ter-butilo por piperidin-4-ol y 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (preparada a través del método descrito en US2005/0101628A1 ) por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona) en el EJEMPLO 84A.
EJEMPLO 115B
Cis-1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)p¡peridin-4-am¡na
El EJEMPLO 115A (0.29 g) se disolvió en CH2CI2 (9 mi), después se agregó 4N HCI en dioxano (4 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2 (30 mi), después se agregó 4N NaOH acuoso (5 mi), después de agitar y separar las capas, la capa acuosa se saturó con NaCI sólido y se extrajo con más CH2CI2 (10 mi). Las capas orgánicas combinadas se filtraron sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, la amina se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 115C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-M)-N-(f4-({1-rcis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡n piperidin-4-¡l>amino)-3-nitrofen¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-b1 pirídin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 115B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (br d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7:05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 ( m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.70 (v br m, 1H), 3.50, 3.40, 3.30 (todos m, total 5H), 3.05, 3.00 (ambos v br m, total 5H), 2.74 (s, 2H), 2.55 (v br m, 1H), 2.18 (br m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.88 (ddd, 1H), 1.63 (v br m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 116
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-(f3-nitro-4-r(1-tetrah¡dro-2H-piran-4-ilazetidin-3- il)amino1fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 116A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina
Se agitaron conjuntamente azetidin-3-carbamato de ter-butilo (0.46 g), d¡h¡dro-2H-piran-4(3H)-ona (0.29 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.85 g) en diclorometano (5 mi) durante la noche. La reacción se vació en diclorometano (50 mi) y una solución de NaHC03 saturado acuoso (25 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.75% a 7.5% metanol/diclorometano durante 20 minutos dio el intermediario Boc-protegido. El tratamiento con HCI (4.0M en dioxano, 2 mi) y metanol (1 mi) durante 1 hora dio el compuesto del título después de la concentración como la sal de di-HCI.
EJEMPLO 116B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1 -il)-N-({ 3-nitro-4-f(1 - tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilazetid¡n-3- il)am¡no1fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-¡loxi)
benzamida
Una suspensión de 2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-cloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -il)benzamida (0.180 g), 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (0.078 g), y trietilamina (0.159 mi) en dioxano (2 mi) se desgasificó con nitrógeno durante 30 segundos después se selló. La reacción se calentó a 110°C. Después de agitar durante 16 horas, se agregaron más trietilamina (10 equivalentes en total) y sulfóxido de dimetilo (1 mi) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales a 110°C. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 150 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice ( GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.75% a 7.5% metanol/diclorometano (Flujo = 36 ml/minutos) dio el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90-6.78 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.47-4.23 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (s, 8H), 1.95 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.24 (s, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 117
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l> piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-f(1-tetrah¡drofuran-3-ilazet¡din-3- il)amino1fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpir¡din-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 117A
1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-amina
Se agitaron conjuntamente azetidin-3-carbamato de ter-butilo (0.550 g), dihidrofuran-3(2H)-ona (0.412 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.015 g) en diclorometano (5 mi). Después de agitación durante la noche, la reacción se vació en una solución de NaHC03 saturado acuoso (25 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 7.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos dio 1 -(tetrahidrofuran-3-il)azetidi ?-3-carbamato de ter-butilo. El material resultante se trató con HCI/dioxano durante 1 hora, y después se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 117B
3-nitro-4-(1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-ilamino) bencensulfonamida
4-Fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.084 q), 1 -(tetrahidrof uran- 3-il)azetid¡n-3-amina
Se calentó (0.090 g) y trietilamina (0.266 mi) en tetrahidrof urano (3 mi) a 60°C. Después de agitar durante 4 horas, la reacción se enfrió, el tetrahidrofurano se removió y el residuo se dividió entre diclorometano (200 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 117C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(1-tetrah¡drofuran-3-ilazetidin-3-il) aminoTfenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 117B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1 E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.39-9.79 (m, 1H), 9.17 (s, 1 H), 8.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.15 (dd, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.54 (dd, 2H), 5.99 (d, 1 H), 4.29 (d, 1H), 4.01-3.73 (m, 4H), 3.66 (d, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.42 (d, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 118
4-(4-(r2-(4-clorofen¡n-4.4-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmetil> pi erazin-1 - M)-N-f r3-nitro-4-(f Í(3R¾-1 -tetra hidro -2 H- pira n-4 - ilpirrolídin-3-¡nmetil>amino)fen¡nsulfonil)-2-(1 ?-?'?GG???G2,3-?? piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 118A
(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrol¡din-3-il) metil-carbamato de (R)- ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de (S)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 118B
(R)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
118A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 118C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-f f3-nitro-4-(f H3R)-1 -tetrahidro-2H-p¡ran-4- ilpirrolidin-3-inmetil)amino)fen¡nsulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-bT pir¡din-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 118B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B. H NMR (500MHz, sulfóxido de d¡met¡lo-d6) d 11.57 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (br s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.02 (m, 5H), 2.73 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 119
4-(4-ff2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil) pi eraz¡n-1-il)-N-((4-rí4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxn-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1pir¡din-5-iloxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 75F y el EJEMPLO 37D en lugar del EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 11B, respectivamente. 'H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), .08 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41-7.59 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.16-2.39 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.79-1.93 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 120
2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4- hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
EJEMPLO 120A
Trans-4-(aminometil)ciclohexanol
Se trató ((1 r,4r)-4-hidroxiciclohexil)metil-carbamato de ter-butilo (1 g) en diclorometano (10 mi) con ácido trifluoroacético (5 mi) a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacio para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 120B
2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-(í2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)p¡peraz¡n-1-il)-N-(4-((trans-4- hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
Una mezcla del EJEMPLO 53A (211 mg), EJEMPLO 120A (104
mg ) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.3 mi) en sulfóxido de dimetilo (2 mi) se calentó a 150°C en un sintetizador de microondas Biotage Initiator durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa sobre una columna de C18 utilizando un gradiente de 40-60% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético agua para dar el compuesto del título como una sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (30 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.53-8.58 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.82-4.99 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.10-2.28 (m, 6H), 2.05 (dd, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.84 (t, 2H), 1.52-1.76 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.95-1.25 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 121
2-(1 H-pirrolor2,3-blPÍridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)p¡perazin-1-il)-N-(4-((cis-4- metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
EJEMPLO 121A
(4-metoxiciclohexil)metanol
Se trató ácido 4-metoxiciclohexan-carboxílico (7 g)
tetrahidrofurano (20 mi) con 1 M (en tetrahidrofurano) de un complejo de borano-tetrahidrofurano (100 mi) durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol (100 mi) y HCI concentrado (10 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 l se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 121B
4-((4-metox¡ciclohexil)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 12A reemplazando (1 ,4-dioxan-2-il)metanol con el EJEMPLO 121A.
EJEMPLO 121C
4-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida
La separación de la mezcla de cis y trans del EJEMPLO 121B en una HPLC de fase inversa (gradiente: 40-55% acetonitrilo en 0.1% TFA en agua durante 25 minutos) proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 121D
2-M H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)p'iperazin-1-¡l)-N-(4-((cis-4- metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 121C en lugar del EJEMPLO 11 B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96-8.07 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.09-2.34 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.78-1.86 (m, 3H), 1.54 (dd, 2H), 1.28-1.46 (m, 6H), 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 122
Cis-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil>piperazin-1-¡n-N-r(4-{r4-(ciclopropilamino)ciclohex¡n amino>-3-nitrofenil sulfon¡n-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 122A
4-(ciclopropilamino)ciclohexil-carbamato de cis-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-oxociclohexil-carbamato de ter-butilo por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y clclopropilamina por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 122B
Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de cis-N1-ciclopropilciclohexan-1,4- diamina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 122A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
EJEMPLO 122C
Cis-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- illmetil>piperazin-1-il)-N-r(4-fr4-(ciclopropilamino)c¡clohexil1 amino>-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 122B por el EJEMPLO 100B en el EJEMPLO 100C. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.90 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 2.10-2.16 (m, 4H), 2.06 (ddd, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.39-0.44 (m, 4H).
EJEMPLO 123
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> p¡perazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-{r4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino) ciclohex¡l1amino)fen¡l)sulfon¡H-2-(1H-pirrolor2,3-b1pir¡din-5- ¡loxi)benzamida
EJEMPLO 123A
4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) ciclohexil-carbamato de trans- ter-buti lo
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-
aminociclohexilcarbamato de trans-ter-butilo por piperazin-1-carboxilato de ter-butiio y dih¡dro-2H-p¡ran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 123B
Bis(2,2.2-trifluoroacetato) de trans-N1 -(tetrahidro-2H-piran-4- il)ciclohexan-1.4-diamina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 123A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
EJEMPLO 123C
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-{r4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilam¡no) ciclohexinamino)fenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 123B por el EJEMPLO 100B en el EJEMPLO 100C. 1H NMR (500 MHz, piridina-dj) d 13.01 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 5H), 2.85 (t, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.13-2.18 (m, 4H), 2.05 (t, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.44-1.50 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.25-1.34 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 124
Trans-N-({5-bromo-6-r(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi1piridin-3- il>sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- iMmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 124A
Trans-4-morfolinociclohexanol
Se disolvieron trans-4-aminociclohexanol (0.5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1.07 g) y trietilamina (2.42 mi) en acetonitrilo anhidro (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. El solvente orgánico se removió bajo vacío. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 7%-10% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 124B
Trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxí)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 124A por (tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metanol y el EJEMPLO 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 124C
Trans-N-((5-bromo-6-r(4-morfol¡n-4-ilciclohexil)oxi1pir¡din-3- il)sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1- ¡nmetil}piperazin-1-¡l)-2-( 1H-p¡rrolor2,3-b1piridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 124B por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 125
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil> p¡perazin-1-¡l)-N-((4-r(4-metoxiciclohexil)metoxn-3-nitrofenin sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1 iridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 125A
4-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metox¡)-3-nitrobencensulfonamida
La separación de la mezcla cis y trans del EJEMPLO 121B en una HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título.
EJEMPLO 125B
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil) p¡perazin-1-il)-N-(f4-r(4-metoxic¡clohexinmetoxn-3-n¡trofen¡n sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-ilox¡)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 125A en lugar del EJEMPLO 11 B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96-8.09 (m, 2H), 7.51 (dd, 3H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.00-3.15 (m, 5H), 2.83 (s, 2H), 2.09-2.36 (m, 6H), 2.03 (d, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.02-1.17 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 126
4-f G4-((G4-(4-( r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzoin amino)sulfonil)-2-nitrofenox¡1metil)-4-fluoropiperidin-1- carboxilato de ter-butilo
EJEMPLO 126A
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo
Se trató 4-fluoropiperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1-ter-butil 4-etilo (1.0 g) en tetrahidrofurano (5 mi) con 1.0 N LiAIH4 en THF (2.54 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (0.6 mi) a la mezcla de reacción gota a gota, seguido por 2 N NaOH acuoso (0.2 mi). La reacción se agitó durante otra 1 hora. El sólido se removió mediante filtración a través de un paquete de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre M gS04, se filtró, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 126B
4-fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1- carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
126A por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 126C
4-(G4-((G4-(4-( r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il1met¡l)pi erazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzoin amino>sulfonil)-2-nitrofenoxnmetil>-4-fluorop¡peridin-1- carboxilato-iDoxilbenzamida de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 126B por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetüo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.33 (s, 2H), 2.27-2.32 (m, 4H), 2.13-2.16 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 11H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 127
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil} piperaz¡n-1-il)-N-((4-r(4-fluoropiperidin-4-il)metoxn-3-nitrofenil> sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 126C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.50 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), .28 (d, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 128
Trans-4-(4-{r2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-illmetil) piperazin-1 - il)-N-r(3-nitro-4-(r4-(4-tetrahidro-2H-piran-4- ilpiperazin-1-il)ciclohexil1amino>fenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3- b1pir¡din-5-iloxi)benzam¡da
EJEMPLO 128A
4-( te t ra hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo piperazin-1-carboxilato de ter-butilo por morfolina y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4-oxociclohexilcarbamato de ter-butilo en el EJEMPLO 39A.
EJEMPLO 128B
Diclorhidrato de 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina
A una solución del EJEMPLO 128A (3.92 g) en éter se agregó HCI (25 mi, 2M en éter) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se filtró, se secó y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 128C
4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-M)ciclohexilcarbamato de trans-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 128B por morfolina en el EJEMPLO 39A.
EJEMPLO 128D
tris(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piperazin-1-il)ciclohexanamina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 128C por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
EJEMPLO 128E
Trans-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1 metil)piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-(r4-(4-tetrahidro-2H-piran-4- i lpiperazin-1 -il)ciclohexil1amino)fenil)sulfonin-2-(1 ?-???????G2.3- b1 iridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 128D por el EJEMPLO 100B en el EJEMPLO 100C. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.07 (s, 1 H), 9.28-9.32 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.34-8.39 (m, 2H), 8.10-8.14 (m, 1 H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (t, 1H), 6.73-6.77 (m, 1 H), 6.52-6.55 (m, 1H), 6.49-6.52 (m, 1 H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.62 (s, 8H), 2.24-2.29 (m, 3H), 2.10-2.16 (m, 5H), 2.05 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.57 (td, 2H), 1.34-1.43 (m, 4H), 1.20-1.30 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 129
4-(4-{r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l>
piperazin-1-il)-N-(r4-((1-r2-fluoro-1-(fluorometil)etillpiperidin-4- il)metoxi)-3-nitrofeniHsulfonil)-2-(1 H-pirrolof2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 129A
(1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol
Una suspensión de piperidin-4-ilmetanol (0.250 g), triacetoxiboro idruro de sodio (0.690 g) y 1 ,3-difluoropropan-2-ona (0.245 g) se agitó conjuntamente en diclorometano. Después de agitación d urante la noche la reacción se vació en una solución de NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y se agitó durante 15 minutos. La reacción se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.75% a 3% metanol/diclorometano dio el compuesto del titulo.
EJEMPLO 129B
4-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)p¡peridin-4-¡l)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida
A una solución de (1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol (0.068 g) en tetrahidrofurano (1 mi) se agregó hidruro de sodio (0.056 g) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó en una porción 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.077 g) y la agitación se continuó durante 1 hora. La reacción se vació en agua (20 mi) y se extrajo con
diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH~8 y se extrajo con diclorometano (50 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto de) título.
EJEMPLO 129C
4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡nmetil) pi erazin-1-¡l)-N-(r4-((1-r2-fluoro-1-(fluorometil)etin ¡peridin-4- il)metoxi)-3-nitrofenil1sulfonil)-2-(1 H-pirrolof2,3-bTpiridin-5- iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 129B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 11.47-10.98 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.50 (dd, 3H), 7.36 (t, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.62 (dd, 4H), 4.06 (d, 2H), 3.18-2.71 (m, 11H), 2.20 (d, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.73 (d, 3H), 1.35 (d, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 130
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> i erazin-1 -il)-N-r(3-nitro-4-f T(3R)-1 -tetra h id ro-2H -piran -4- ilpirrolidin-3-il1amino)fenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1pirid¡n-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 130A
1-( te t ra hidro-2H-piran -4 -il)pirrolidin-3 -carbamato de(R)-ter*butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 130B
(R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
Una solución del EJEMPLO 130A (550 mg) en diclorometano (25 mi) se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. Se agregó ácido 2,2,2-trifluoroacético (8.333 mi) y la reacción se agitó durante 2 horas. El producto se obtuvo a través de concentración y secado a alto vacío.
EJEMPLO 130C
(R)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino) bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 130B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 130D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> i erazin-1 -¡ D-N-Tf 3-n ¡tro-4-f T(3R)-1 -tetra h id ro -2 H -piran -4- ilpirrolidin-3-inamino)fenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxijbenzamida
A una solución del EJEMPLO 3J (90 mg), EJEMPLO 130C (64.2 mg), trietilamina (0.077 mi), N,N-dimet¡lp¡ridin-4-amina (38.5 mg) en una mezcla de diclorometano (5 mi) y N,N-dimetilformam¡da (0.5 mi) se agregó N -((etilimino)met¡len)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-d¡am¡na, ácido clorhídrico (60.4 mg) y la mezcla se agitó 18 horas. Esto se concentró a alto vacio y el crudo se purificó a través de cromatografía de fase inversa con regulador de pH de acetato de amonio / aceton itri lo. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.73-2.80 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.36 (q, 1H), 2.11-2.30 (m, 9H), 1.97 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 3H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 131
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡llmetil>p¡perazin-1 -¡ I ¾-N -Tf 4-f G( 3R)-1 -(2,2-dimetiltetrah¡dro-2H- piran-4-il)pirrolidin-3-inamino}-3-nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H- pirro lor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 131A
(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)p¡rrolidin-3-carbamato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 2,2-
dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo por piperarin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 131B
(3R)-1-(2,2-d¡metiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 131A por el EJEMPLO 130A en el EJEMPLO 130B.
EJEMPLO 131C
4-((3R)-(1 -(2,2-d¡metiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3- ilamino)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 131B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 131D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> pi erazin-1-il)-N-r(4-(r(3 )-1 -(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-¡namino)-3-nitrofeninsulfonill-2-(1H-pirrolor2,3-bT p¡ridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 131C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500 MHz, piridina-dj) d 13.03 (d, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), .08 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.71-2.82 (m, 5H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.32-1.49 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 132
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> pi erazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-(r(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il1amino>fenil)sulfonin-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5- iloxQbenzamida
EJEMPLO 132A
1-( te t ra hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3 -carbamato de (S) -ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo dihidro-2H-p¡ran-4(3H)-ona por 4'-clorobifen¡l-2-carboxaldehído y pirrolidin-3-carbamato de (S)-ter-butilo por piperazin- 1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 132B
(S)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
132A por el EJEMPLO 130A en el EJEMPLO 130B.
EJEMPLO 132C
(S)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino) bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
132B por (tetrahidrop¡ran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 132D
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l> piperazin-1 -M)-N-r(3-n¡tro-4-f f(3S)-1 -tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilpirrolidin-3-il1amino}fenil)sulfonin-2-(1 H-pirrolo[2,3-blpiridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 132C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500 MHz, piridina- d6) d 13.04 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.68-2.80 (m, 5H), 2.36 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 9H), 1.97 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 133
4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-inmetil) pi erazin-1-il)-N-r(4-(r(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-¡l) pirrol¡din-3-¡namino)-3-nitrofen¡l)sulfonin-2-( 1 H-pirrolor2,3-bT piridin-5-iloxi benzamida
EJEMPLO 133A
(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolid¡n-3-carbamato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 2,2-
dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y pirrolidin-3-carbamato de (S)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 133B
(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-M)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 133A por el EJEMPLO 130A en el EJEMPLO 130B.
EJEMPLO 133C
4-(3S)-(1 -(2, 2-dimetiltetrah idro-2H -piran -4-il)pir rol i din -3 -i lamino) - 3-nitro bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 133B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 133D
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil} piperazin-1 - ih-N-TU-f G? 3S)-1 -(2,2-dimetiltetrah¡dro-2H-piran-4-¡n pirrol¡din-3-inam¡no>-3-nitrofen¡l)sulfon¡n-2-(1H-p¡rrolof2,3-bT piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 133C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. ?? NMR (500 MHz, piridina- d5) d 13.03 (d, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H),
.08 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.71-2.82 (m, 5H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.33-1.48 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 134
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -M)-N-r(4-{r(4-metilmorfolin-2-il)metil1amino)-3- n¡trofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 134A
4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencensulfonamida
Una solución del EJEMPLO 113A (0.8 g) en diclorometano (10 mi) y ácido trifluoroacético (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se tituló con éter dietílico. El sólido resultante se disolvió en una solución 5% carbonato de sodio acuoso (20 mi). La solución se concentró a sequedad y el sólido resultante se tituló con una solución de 10% metanol en diclorometano varias veces. La evaporación de los solventes orgánicos dio el compuesto del título.
EJEMPLO 134B
4-((4-metilmorfolin-2-il)met¡lam¡no)-3-nitrobencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 134A (158 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 mi) se agregó carbonato de sodio (64 mg) y yoduro de metilo (78 mg). Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a sequedad. El producto crudo después fue absorbido sobre gel de sílice (6 g) y de purificó sobre una columna de gel de sílice .eluyendo con 10% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 134C
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1 - ?)-?-G(4-( r(4-met¡lmorfolin-2-¡nmetil1amino)-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 134B por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-dj) d 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.92 (m, 1H),3.86 (d, 1H), 3.67 (dt, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (m, 4H), 2.03 (dt, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 135
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 - i ?)-?-(G4-((G4-( 2-metoxietil)m o rfol i ?-2-iMmeti l)a mi n o)- 3-nitrofeninsulfonil}-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 135A
4-((4-(2-metoxietil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de 2-metoxietilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 135B
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il1metil} piperazin-1 - i l)-N-{r4-((r4-(2-metoxietil)morfol i n-2-¡nmetil>amino)-3-nitrofen¡nsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpir¡din-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 135A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 12.98 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H),3.87 (d, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.95 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.27-2.07 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 136
N-r(4-(r(4-acetilmorfolin-2-¡hmetinamino}-3-nitrofen¡l)sulfon¡n-4- (4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil)piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-ilox¡)benzam¡da
EJEMPLO 136A
4-((4-acetilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo anhídrido acético por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 136B
N-r(4-(r(4-acetilmorfolin-2-il)met¡namino)-3-nitrofenil)sulfonin-4- (4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil>pi erazin- 1-¡n-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
136A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.73 (dd, 1H), 3.93-3.65 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.27-2.07 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 137
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1- inmetil>piperazin-1-il)-N-r(4-fftrans-4-(fluoromet¡l)-1-oxetan-3- ilpirrolid¡n-3-inmetoxi)-3-n¡trofen¡l)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-bT piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 137A
4-f luorobut-2-enoato de etilo
Se trató gota a gota 2-fluoroacetato de etilo (21.0 g) en CH2CI2 (200 mi) a -78°C durante 45 minutos con una solución de 1.0 M hidruro de düsobutilaluminio en CH2CI2 (200 mi) manteniendo la temperatura interna por abajo de -70°C. La agitación se continuó a -78°C durante 30 minutos y después se agregó (carbetoximetilen)trifenilfosforano (70.0 g) en una porción. La mezcla de reacción se dejó lentamente llegar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. Después se extinguió con metanol, se filtró y se concentró para dar el producto como una mezcla de isómeros (E/Z = 3:1).
EJEMPLO 137B
1 -bencil-4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de trans-etilo
Una mezcla de N-bencil-1 -metoxi-N- ((trimetilsilil)metil)metanamina (4.5 g) y el EJEMPLO 137A (2.5 g) en diclorometano (50 mi) se enfrió a 0°C, se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (0.15 mi), se agitó durante 4 horas a 0°C y se neutralizó con una solución de Na2C03 saturado acuoso. La mezcla se vació en un embudo de separación y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se cromatograf ¡ó sobre gel de sílice con 0-20% acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar ambos isómeros cis y trans del producto. Solo los diaesteroisómeros trans se llevaron a los siguientes pasos.
EJEMPLO 137C
4-(f luoromet¡l)pirrolidin-3-carboxilato de trans-etilo
El EJEMPLO 137B (0.83 g) en etanol (9 mi) se trató con 10% Pd/C (0.208 g) y formiato de amonio (1.97 g), se llevó a reflujo durante 1.5 horas, se concentró, se disolvió en diclorometano, se filtró a través de una almohadilla de celite enjuagando con diclorometano, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 137D
3-etil 4-(fluorometil)pirrolidin-1 ,3-dicarboxilato de trans-1- bencilo
El EJEMPLO 137C (0.44 g) en dioxano (4 mi) y agua (4 mi) a 0°C se trató secuencialmente con Na2C03 (0.89 g) y cloroformiato de bencilo (0.48 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas y después se dejó lentamente calentar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se cromatografio sobre gel de sílice con 10-25% acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar el producto.
EJEMPLO 137E
Ac¡do trans-1-(benciloxicarbonil)-4-(fluorometil)pirrolidin-3- carboxílico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 137D por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15H
EJEMPLO 137F
3-(fluorometil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de trans- bencilo
El EJEMPLO 137E (0.563 g) en tetrahidrofurano (10 mi) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 1 M borano en tetrahidrofurano (4 mi), se agitó durante 3 horas y después lentamente se extinguió con una solución de NH4CI saturado acuoso. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 137G
3-(fluorometil)-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi) metil)pirrolidin-1- carboxilato de trans-bencilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 137F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 137H
Trans-4-((4-(fluorometil)pirrolidin-3-¡l)metox¡)-3- nitrobencensulfonamida
El EJEMPLO 137G (0.232 g) en acético ácido (2.5 mi) se trató con ácido bromhídrico (33% en peso en ácido acético) (0.875 mi) a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se concentró. El producto estuvo libre de base utilizando una columna MEGA BE-SCX con 1:1 CH2CI2/metanol como eluyente para el ácido bromhídrico y acético ácido. El producto se liberó de la columna con 10% (7 M amoniaco en metanol) en CH2CI2 como eluyente.
EJEMPLO 1371
Trans-4-((4-(fluorometil)-1-(oxetan-3-il)pirrol¡d¡n-3-il)metox¡)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 137H por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 137J
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i II metí l> piperazin-1 - il)-N-r(4-(rtrans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin- 3-il1metoxi)-3-nitrofen¡l)sulfonil1-2-(1 H-pirrolor2,3-bT iridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 1371 por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.45 (m, 6H), 4.21 (d, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.72 (m, 5H), 2.31 (m, 9H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 138
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iMmetil} i erazin-1 - il)-N-r(4-(r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metin amino)-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 138A
Metansulf onato de (4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilo
Una mezcla del EJEMPLO 37C (1.4 g), cloruro de metansulfonilo (1.054 mi), trietilamina (2.99 mi), y 4-dimetilaminopiridina (0.051 g) en CH2CI2 (20 mi) se agitó a 0°C durante 2 horas, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 30% acetato de etilo en hexanos para dar el producto.
EJEMPLO 138B
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)¡soindolin-1 ,3 -di o na
Una mezcla del EJEMPLO 138A (1.8 g) y ftalimida de potasio (2.356 g) en N,N-dimetilformam¡da (30 mi) se calentó a 150°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 30% acetato de etilo en hexanos para dar el producto.
EJEMPLO 138C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina
Una mezcla del EJEMPLO 1 38B (1.4 g) e h idrazina (1.548 mi) en etanol (40 mi) se calentó a 70°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se hizo lechada con CH2CI2 (200 mi) y el sólido se removió mediante filtración. El filtrado se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 100:5:1 acetato de etilo/metanol/NH OH para dar el producto.
EJEMPLO 138D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-pi ran-4-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.44 g),
EJEMPLO 138C (0.266 g), y trietilamina (1.11 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) se calentó a 70°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo c on 50% acetato de etilo en hexanos para dar el producto.
EJEMPLO 138E
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1 - il)-N-f(4-{f(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)met¡n amino>-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bl iridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 138D por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.70-3.77 (m, 4H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14-2.20 (m, 6H), 1.76-1.84 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 139
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil} piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino1 fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 139A
4-(4-(N-(2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenih-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil) sulfamoil)- 2-nitrofenilamino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 53B reemplazando 1 -acetilpiperidin-4-amina con éster ter-butílico del ácido 4-amino-piperidin-1-carbox\\\co.
EJEMPLO 139B
2-í1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-(í2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin- 4-ilamino fenilsulfonil)benzam¡da
A una solución fría (0°C) del EJEMPLO 139A (960 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (5 mi). La mezcla se agitó a la temperatura durante 3 horas. Después, la mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en
diclorometano (200 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró, y la evaporación del solvente a partir del filtrado dio el compuesto del título.
EJEMPLO 139C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(1-oxetan-3-¡lpiperidin-4-il)amino1 fenil)sulfon¡l)-2-(1H-pirrolof2,3-b1p¡ridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del EJEMPLO 139B (120 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) y acético ácido (1 mi) se agregó oxetan-3-ona (50.8 mg) y MP-cianoborohidruro (2.15 mmoles/g, 150 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se cargó a un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 5-10% 7N NH3 en metanol en diclorometano para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 Hz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.12 (m, 11H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (m, 6H).
EJEMPLO 140
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil>piperazin-1-il)-N-((4-r(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino1-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 139C reemplazando oxetan-3-ona con ciclobutanona. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.97 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.15 (m, 15H), 1.67 (m, 4H), .38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 141
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-(n-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-in piperidin-4-¡nam¡no>-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolo[2,3-bl piridin-5-ilox¡)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 139C reemplazando oxetan-3-ona con 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ona. ?? NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.60 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.56 (d, 3H), 3.89 (m, 3H), 3.67 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.14 (m, 3H), 1.71 (m, 5H), 1.16 (s, 9H).
EJEMPLO 142
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1-illmetil) p'iperazin-1-il)-N-f(4-{f(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-mamino)-3- n¡trofen¡l)sulfonin-2-(1H-p¡rrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida EJEMPLO 142A
1-ciclopropilpirrolidin-3-carbamato de(S)-ter-butilo
Se combinaron pirrolidin-3-carbamato de (S)-ter-butilo (415 mg), ( 1 -etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1.8 mi) y tamices moleculares (500 mg) en metanol (4.5 mi). Se agregó ácido acético (1.3 mi), seguido por cianoborohidruro de sodio (420 mg). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. El material insoluble se filtró y la reacción se hizo básica a u n pH 14 con la adición de una solución de 6M NaOH acuoso. La solución se extrajo tres veces con éter dietílico, y los extractos combinados se filtraron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo primero con 100% diclorometano, seguido por 5% metanol/diclorometano y 10% metanol/diclorometano.
EJEMPLO 142B
(S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 142A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 142C
4-(4-{f2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-illmetil} piperazin-1-il)-N-f(4-{f(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-inamino>-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 142B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.00 (m, 5H), 2.74 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.78 (br s, 1H), 1.68 (m, 1H),
I.38 (t, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.39 (m, 4H).
EJEMPLO 143
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡nmetil> pipe razin-1-il)-N-((3-nitro-4-f(1 - tetra hid rotura n-3-ilpiperidin-4- il)amino1fenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 139C reemplazando oxetan-3-ona con 3-oxotetrahidrofurano. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d
II.65 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.29 (m, 3H), 3.73 (m, 6H), 3.09 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.05 (m, 8H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 144
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il1metil} piperazin-1-¡l)-N-f(4-(r(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-¡namino -3- nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolor2,3-bTpir¡din-5-ilox¡)benzamida
EJEMPLO 144A
1-ciclopropilpirrolidin-3-carbamato de(R)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo por pirrolidin-3-carbamato de (S)-ter-butilo en el EJEMPLO 142A.
EJEMPLO 144B
(R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 144A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 144C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-f(4-fr(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-inamino>-3- n¡trofenil)sulfon¡l1-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 144B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.00 (m, 5H), 2.74 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.74 (br s, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.39 (m, 4H).
EJEMPLO 145
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1 - i l)-N-(r3-nitro-4-((f(3S)-1 -tetra h id ro-2H -pira n-4- ilpirrolid¡n-3-il1metil}am¡no)feninsulfonil>-2-(1H-pirrolo[2,3-bl piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 145A
(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)- ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-¡Imetilcarbamato de (R)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 145B
(S)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)pirrolidin-3-il)metanamina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 145A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 145C
(S)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)-4-(4-((2-í4-clorofen¡l)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1- (tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)pirrolidin-3-il)metilamino)fenilsulfonil) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
145B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.37 (br s, 2H),7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.02 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 146
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-iMmetil) piperazin-1-il)-N-((4-r(3-hídroxi-2,2-dimet¡lprop¡l)amino1-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto de! título se preparó como se describe en el EJEMPLO 120B utilizando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1 -ol en lugar del EJEMPLO 120A. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.96 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.10 (t, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (d, 12H).
EJEMPLO 147
4-(4-fr2-(4-clorofen¡n-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡Hmetil> piperazin-1-il)-N-{r4-((ri-(metilsulfonil)piperidin-3-inmetil> amino)-3-n¡trofen¡nsulfonil -2-(1H-pirrolor2,3-b1 ir¡din-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 147A
(1 -(metilsulfonil)piperidin-3-¡l)metil-carbamato de ter-butilo
Se disolvió piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo (500 mg) en diclorometano anhidro (10 mi), y se agregó cloruro de metansulfonilo (0.181 mi) seguido por la adición de trietilamina (1.3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente orgánico se removió bajo vacío. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo c on 0-70% acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 147B
(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)metanam¡na
El EJEMPLO 147A (400 mg) se suspendió en 4N HCI en dioxano (10 mi) seguido por la adición de metanol anhidro (1 mi). La solución clara se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente orgánico se removió bajo vacío. El residuo sólido se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 147C
4-(4-ff2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-{r4-((ri-(metilsulfonil)piperidin-3-il1metil) amino)-3-nitrofeninsulfonil}-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
El EJEMPLO 53A (50 mg), EJEMPLO 147B (26 mg) y trietilamina (0.088 mi) se disolvieron en dioxano anhidro (1 mi) y N ,N-dimet¡lformam¡da (0.2 mi). El frasco de reacción se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 130°C durante 25 minutos. El solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa sobre una columna de C18 utilizando un gradiente de 20-80% acetonitrilo/0.1 % ácido trifluoroacético en agua para dar el compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano (6 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 1 H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 148
N-r(4-(r(1-acetilp¡peridin-3-il)met¡namino)-3-n¡trofenil)sulfon¡n-4- (4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil)piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 148A
(1 -acetilpiperidin-3-il)metilcarbamato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de acetilo por cloruro de metansulfonilo en el EJEMPLO 147A.
EJEMPLO 148B
1-(3-(aminometil)pi er¡din-1-il)etanona
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 148A por el EJEMPLO 147A en el EJEMPLO 147B.
EJEMPLO 148C
N-r(4-(r(1-acetilpiperidin-3-il)metil1amino>-3-n¡trofenil)sulfonil1-4- (4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmet¡l>piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-bTpiridin-5-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
148B por el EJEMPLO 147B en el EJEMPLO 147C. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 149
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-f(4-{r(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-inamino>-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi benzamida
EJEMPLO 149A
1-(metilsiilfonil)pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo por piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo en el EJEMPLO 147A.
EJEMPLO 149B
(R)-1-(met¡lsulfonil)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 149A por el EJEMPLO 147A en el EJEMPLO 147B.
EJEMPLO 149C
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-r(4-(rf3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-¡namino>- 3-nitrofeniMsulfonin-2-(1 H-pirrolof 2,3-bl piridin-5-iloxnbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 149B por el EJEMPLO 147B en el EJEMPLO 147C. 1H NMR (400MHz,
sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.27 (m, 8H), 1.93 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 150
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-3,3-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -illmetil) piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoT fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 150A
2-hidroxi-3,3-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó düsopropilamina (3.5 mi) en éter (200 mi). Después de enfriamiento a -30°C, se agregó lentamente litio butílico (16 mi) (1.6M en hexano). Después de agitación durante 30 minutos, la temperatura se enfrió a -50C. Se agregó lentamente 2,2-dimetilciclo exanona (3 g). La mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriamiento a -5°C, se agregaron hexametilfosforamida (8 mi) y carbonocianidato de etilo (2.5 mi). Después de agitación a -5°C durante 20 minutos, y calentar a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se vació en agua fría, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI saturado acuoso
(3x 20 mi). Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 0-10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 150B
3,3-dimet¡l-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 150A por el EJEMPLO 101A en el EJEMPLO 101B.
EJEMPLO 150C
2-(4-clorofen¡l)-3,3-dimetilciclohex-1 -en-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 150B por el EJEMPLO 101B en el EJEMPLO 101C.
EJEMPLO 150D
(2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metanol En un matraz de fondo redondo de 200 mi se agregó el
EJEMPLO 150C (0.97 g) y borohidruro de litio (0.47 g) en éter (20 mi) para dar una suspensión. Se agregó lentamente metanol (2.2 mi). La mezcla se llevó a reflujo durante la noche. La reacción después se enfrió, y se agregó metanol para extinguir la reacción. Después se agregó 1N HCI acuoso hasta un pH<7, y se utilizó éter (3x 30 mi) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 0-25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 150E
2-(4-clorofen i l)-3,3-dimetilciclohex-1-en-carb aldehido
En un matraz de fondo redondo de 100 mi se agregó el EJEMPLO 150D (0.3 g) y Periodinano de Dess-Ma rti n (0.6 g) en diclorometano (10 mi) para dar una suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, la mezcla se lavó con NaHC03 saturado acuoso (2x 20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 0-25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 150F
2-(1 H-pirrolor2.3-b1pirid¡n-5-¡lox¡)-4-(4-f(2-f4-cloroffen¡n-3.3- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -iDbenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 150E por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 15F por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 150G
Acido 2-M H-pirrolor2,3-b1p¡ridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin- 3.3-dimetilciclohex-1-enil)met¡l)piperazin-1-il)benzo¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 150F por el EJEMPLO 101E en el EJEMPLO 101F.
EJEMPLO 150H
4-.(4-(r2-(4-clorofen¡l)-3,3-d¡met¡lciclohex-1-en-1-inmetil> p¡perazin-1-il)-N-((3-nitro-4-f(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoT fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1pir¡din-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 150G por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 1F por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.50 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.60 (m, 6H), 1.25 (m, 3H), 0.86 (s, 6H)
EJEMPLO 151
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡Hmetil) piperazin-1-il)-N-(r4-((1-r2-fluoro-1-(fluorometil)etilTazetidin-3- il>amino)-3-nitrofen¡nsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bT iridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 151A
1-(1,3-difluoropropan-2-inazetidin-3-amina
A una solución de azetidin-3-carbamato de ter-butilo (0.256 g) y 1 ,3-difluoropropan-2-ona (0.154 g) en diclorometano (2 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.473 g) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se extinguió con una solución de NaHC03 saturado (10 mi) y se extrajo en diclorometano (25 mi). La capa orgánica se secó y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo c on un gradiente de 0.5% a 3.5% metanol/diclorometano seguido por tratamiento con HCI (4.0M en dioxano, 3 mi) y metanol (0.5 mi) durante 2 horas dio el compuesto del título después de la concentración.
EJEMPLO 151B
4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)azet¡din-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida
A una suspensión de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida (0.225 g) y 1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina (0.193 g) en dioxano (5 mi) se agregó diisopropilamina (0.832 mi). A la reacción se le aplicó sonido y después se calentó a 100°C. Después de agitación durante la noche, la reacción se concentró y se cargó sobre gel de sílice (GraceResolv 12 g) y se eluyó con un gradiente de 0.5% a 3.5% metanol/diclorometano para dar el compuesto del titulo.
EJEMPLO 151C
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-fr4-({1-r2-fluoro-1-(fluoromet¡l)et¡nazetidin-3- il)amino)-3-n ¡troten i Hsulfonil)-2-(1 H-p¡rrolor2,3-b1piridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 151B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.54-11.28 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.48 (d, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.64-4.23 (m, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 7H), 1.95 (s. 2H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 152
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) p¡perazin-1-il)-N-(r4-(fri-(metilsulfoninp¡rrolid¡n-3-¡nmet¡l) amino)-3-nitrofen¡nsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1pirid¡n-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 152A
(1 -(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo por piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo en el EJEMPLO 147A.
EJEMPLO 152B
(1-(metílsulfonil)pirrolidin-3-il)metanamina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 152A por el EJEMPLO 147A en el EJEMPLO 147B.
EJEMPLO 152C
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-¡l)-N-(r4-({ri-(metilsulfonil)pirrolidin-3-inmetil> amino)-3-nitrofen¡nsulfonil>-2-(1H-p¡rrolor2,3-bTpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 152B por el EJEMPLO 147B en el EJEMPLO 147C. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.60 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 153
N-r(4-{r(1-acetilpirrolidin-3-il)metinamino>-3-nitrofenil)sulfonin-4- (4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil>piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolor2.3-bTpiridin-5-iloxi)benzam¡da
EJEMPLO 153A
(1 -acetilpirrolidin-3-il)metilcarbamato de ter-butilo El compuesto del titulo se preparó substituyendo pirrolidin-3- ¡Imetilcarbamato de ter-butilo por piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo y cloruro de acetilo por cloruro de metansulfonilo en el EJEMPLO 147A.
EJEMPLO 153B
1-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)etanona
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 153A por el EJEMPLO 147A en el EJEMPLO 147B.
EJEMPLO 153C
N-f(4-(r(1-acetilpirrolidin-3-il)metinamino>-3-nitrofenil)sulfon¡n-4- (4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -illmetiDpiperazin- 1-¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-bl iridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 153B por el EJEMPLO 147B en el EJEMPLO 147C. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.54 (s, 1H),
8.03 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.09 (s, 1H),
7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.93 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 154
N-f(4-(f(3R)-1-acetilpirrolidin-3-¡namino>-3-nitrofenil)sulfon¡n-4- (4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil>piperazin- 1-il)-2-(1H-p¡rrolor2,3-b1piridín-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 154A
1 -acetilpirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo por piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo y cloruro de acetilo por cloruro de metansulfonilo en el EJEMPLO 147A.
EJEMPLO 154B
(R)-1-(3-aminopírrolidin-1-il)etanona
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
154A por el EJEMPLO 147A en el EJEMPLO 147B.
EJEMPLO 154C
N-r(4- (3R)-1 -acetil irrolidin-3-¡namino)-3-nitrofenil)sulfon¡n-4- (4-{í2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1-¡nmet¡l>piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1 iridin-5-iloxi¾benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 154B por el EJEMPLO 147B en el EJEMPLO 147. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (m, 9H), 1.96 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 155
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iHmetil} piperazin-1-il)-N-({4-r(3-metoxi-212-dimetilpropil)aminol-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 120B utilizando 3-metoxi-2,2-dimetilpropan-1-amina en lugar del EJEMPLO 120A. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.69 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.92 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.36-6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.25-3.30 (m, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.9.5 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.96 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 156
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-{r4-((r( R,3R)-3-hidroxiciclopentinmetil>amino)-3-nitrofenil1sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 156A
4-(((1 R,3R)-3-hidrox¡c¡clopentil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 156B
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil'V p¡perazin-1-il)-N-(r4-({r(1 .3R)-3-hidroxiciclopentinmetil)amino)-3-nitrofenillsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
156A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.05 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.19 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.20-2.07 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.34 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 157
4-(4-(í2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-illmetil> piperazin-1-il)-N-(r4-(fr(1S,3S)-3-hidroxiciclopentinmetil}amino)-3-nitrofeninsulfonii>-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 157A
4-(((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (1S, 3S)-3-h¡droxiciclopentil)met¡lamina por (tetrahidropiran-4-il)metílamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 157B
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil} p¡perazin-1-il)-N-{r4-({f(1S,3S)-3-hidroxiciclopent¡nmetil>amino)-3-nitrofenil1sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo e I EJEMPLO 157A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) S 13.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.19 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.20-2.07 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.34 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 158
4-(4-(f 2-(4-clorof enil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - illmetil} piperazin-1-il)-N-(f4-({r(1S,3R)-3-hidroxiciclopentiHmetil>amino)-3-nitrofeninsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bT iridin-5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 158A
4-(((1S,3R)-3-hidroxic¡clopentil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (1S, 3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 158B
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-fr4-((r(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil1metil)amino)-3-nitrofeninsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
158A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 12.94 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 5H), 1.98 (m, 3H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 159
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperaz¡n-1-il)-N-(r4-((r(1 ,3S)-3-hidroxiciclopentinmetil)amino)-3-nitrofeninsulfonil)-2-(1H-p¡rrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 159A
4-(((1R,3S)-3-h¡droxiciclopentil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (1R, 3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 159B
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-fr4-((r(1 .3S)-3-hidroxiciclopentinmetil)amino)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
158A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, pirid¡na-d5) d 13.02 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 5H), 1.97 (m, 3H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 160
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmet¡l> piperaz¡n-1-il)-N-r(3-nitro-4-(r(3S)-2-oxop¡peridin-3-¡namino fenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (S)-3-aminop¡perid¡n-2-ona por 1 -acetilpiper¡din-4-amina en el EJEMPLO 53B. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (br s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.35-2.09 (m, 8H), 1.96 (br s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 161
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-((4-r((1-r2-fluoro-1-(fluorometil)etinazetidin-3-il)metil)amino1-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1 H-pirrolof2,3-bTpiridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 161A
3-((4-(N-(2-(1 H-pirrolor2.3-b1 iridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)- 2-nitrofenilamino)metil)azetidin-1 -carboxilato de ter-butilo
El EJEMPLO 82 (305 mg), 3 -(aminometil)azetidin-l -carboxilato de ter-butilo (86 mg) y diisopropilamina (0.202 mi) en dioxano (3 mi) se calentaron a 110°C. Después de agitación durante la noche, la reacción se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris, 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 3% metanol/diclorometano (Flujo=36 ml/minuto) dio el compuesto del título.
EJEMPLO 161B
2-( H-pirrolor2.3-b1 iridin-5-iloxi)-N-(4-(azetidin-3-ilmetilamino)- 3-n¡trofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1- enil)met¡npiperazin-1-il)benzamida
A una solución del EJEMPLO 161A (0.257 g) en diclorometano (5 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.211 mi), Después de 30 minutos se agregaron 0.2 mi adicionales de ácido trifluoroacético.
Después de 3 horas, la reacción se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 161C
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-((4-r((1-r2-fluoro-1-(fluorometil)etinazetidin-3- il)metil)amino1-3-nitrofenil}sulf onil)-2-( 1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- ¡loxQbenzamida
Una solución del EJEMPLO 161B (0.118 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0.035 g) y 1 ,3-dif luoropropan-2-ona (0.012 g) se agitaron conjuntamente en diciorometano (1 mi) durante la noche. La reacción se extinguió con una solución de NaHC03 saturado acuoso (10 mi) y se extrajo en diciorometano (30 mi). La capa orgánica se secó y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 3.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (Flujo = 36 ml/min) dio el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 11.47-11.21 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.43 (dt, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.12 (m, 6H), 2.74 (m, 3H), 2.17 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 162
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> p¡perazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-{r(1-oxetan-3-ilazetidin-3- il)met¡namino)fenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor213-bTpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo oxetan-3-ona por 1 ,3-d¡fluoropropan-2-ona en el EJEMPLO 161C. 1 H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.51-11.03 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 163
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-(r(1-oxetan-3-ilp¡per¡din-4- il)metil1am¡no>fenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- ¡loxpbenzamida
EJEMPLO 163A
4-((4-(N-(2-(1 H-p¡rrolor2,3-blpirid¡n-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡n- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoin- 2-nitrofenilamino)metil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó substituyendo 4-
(aminometil)piperidin-l -carboxilato de ter-butilo por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B.
EJEMPLO 163B
2-(1 H-pirrolor2,3-blPiridin-5-Moxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-enil)metil)p¡perazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin- 4-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 163A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 163C
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-{r(1-oxetan-3-ilpiperidin-4- il)metil1amino}fenil)sulfonin-2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- ¡loxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 163B por el EJEMPLO 161B y oxetan-3-ona por 1 ,3-difluoropropan-2-ona en el EJEMPLO 161C. 1H N MR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 11.68 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (d, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 164
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-il)-N-f(4-{[(1-cic)opropilpiperidin-4-il)metinamino>-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor213-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
163B por pirrolidin-3-carbamato de (S)-ter-butilo en el EJEMPLO 142A. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.96 (br s, 1H), 11.62 (br s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.72 (s, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.16 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.18 (m, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.35 (m, 3H).
EJEMPLO 165
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i II metí 1} pi erazin-1 - il)-N-f G4-({ r4-(2-fluoroetil)morfolin-2-inmetil)amino)-3- nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bl iridin-5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 165A
4-((4-(2-f luoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de 2-fluoro-etilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 165B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - il)-N-(r4-((r4-(2-fluoroetil)morfolin-2-¡nmetil)am¡no)-3- nitrofeninsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
165A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, p¡r¡d¡na-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.63, 4.51 (dt, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.68 (dt, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.92 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 166
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1 -?)-?-(G4-(( T4-(2.2-dif luoroetinmorfolin-2-inmetil) am¡no)-3-nitrofeninsulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpir¡din-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 166A
4-((4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de 2,2-difluoro-etilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 166B
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 -il)-N-f r4-((r4-(2.2-difluoroetil)morfolin-2-inmetil) amino)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 166A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.31, 6.20, 6.09 (tt, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.67 (dt, 1H), 3.49-3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (d, 1H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.69 (d, 1H), 2.33 (dt, 1H), 2.27-2.20 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 167
4-(4- 2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il1metil) p¡perazin-1-il)-N-({4-r(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxiT-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 167A
4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 173A por piperazin- 1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'- clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 167B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-¡l)-N-({4-r(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxn-3-nitrofen¡l)sulfonin-2-(1H-pirrolof2l3-b1piridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 167A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.17 (m, 6H), 1.88 (m, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 168
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-(r(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-¡lpirrolid¡n-2- inmetoxi>-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5- MoxQbenzamida
EJEMPLO 168A
4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo
Se trató 4,4-difluoropirrolidin-1 ,2-d¡carboxilato de (S)-1-ter-butil 2-metilo (0.472 g) en CH2CI2 (1 mi) con ácido trif luoroacético (1.4 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se
concentró. El producto estuvo libre de base utilizando una columna MEGA BE-SCX con 1:1 CH2CI2/metanol como eluyente para el ácido trifluoroacético. El producto se liberó de la columna con 5% (7 M amoniaco en metanol) en CH2CI2 como eluyente.
EJEMPLO 168B
4,4-d¡fluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-m etilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 168A por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 168C
(S)-(4,4-difluoro-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metanol
El EJEMPLO 168B (0.180 g) en tetrahidrof urano (3 mi) se trató secuencialmente con una solución de cloruro de calcio (0.245 g) en etanol (3 mi) y NaBH4 (0.167 g) y después se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se extinguió con una solución de NH4CI saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04); se filtraron, se concentraron y se cromatog.raf iaron sobre gel de sílice con 50% acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar el producto.
EJEMPLO 168D
(S)-4-((4,4-difluoro-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 168C por (tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 168E
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 - i ?)-?-G(4-(G( 2S)-4,4-difl uoro-1 -oxetan-3-ilpi rrol id i n-2- illmetoxi>-3-nitrofenil)sulfonil1-2-( 1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 168D por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.54 (m, 3H), 4.43 (t, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.12 (m, 7H), 2.58 (m, 1H), 2.29 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 169
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il1metil> pi erazin-1 - il)-N-r(3-nitro-4-{r(4-tetrahidro-2H -pira ?-4-ilmorfol i n- 3-il)metinamino)fenil)sulfonil1-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 169A
3-((4-(N-(2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenih- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)- 2-nitrofenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 53B reemplazando 1 -acetilpiperidin-4-amina con 3-(aminometil)morfol¡na-4-carbox¡lato de ter-butilo.
EJEMPLO 169B
2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(4-(morfolin-3- ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 139B reemplazando el EJEMPLO 139A con el EJEMPLO 169A.
EJEMPLO 169C
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 - il)-N-r(3-n¡tro-4-{f(4-tetrahidro-2H-piran-4-¡lmorfolin- 3-il)met¡namino fenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor213-b1piridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 139C reemplazando el EJEMPLO 139B y oxetan-3-ona con el EJEMPLO 169B y tetra idropiran-4-ona, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.11 (m, 6H), 2.74 (m, 4H), 2.20 (m, 6H), 1.95 (m, 3H), 1.51 (m, 7H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 170
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil} piperazin-1 - il)-N-f(4-(r(4-ciclobutilmorfolin-3-il)met¡namino)-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-blpir¡din-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 139C reemplazando el EJEMPLO 139B y oxetan-3-ona con el EJEMPLO 169B y ciclobutanona. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.03 (m, 4H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.47 (m, 3H), 3.10 (m, 6H), 2.72 (m, 6H), 2.25 (m, 8H), 1.95 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 171
4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-illmetil piperazin-1 - il)-N-r(3-nitro-4-{r(4-tetrahidrofuran-3-ilmorfolin-3- il)metillamino>fenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 139C reemplazando el EJEMPLO 139B y oxetan-3-ona con
el EJEMPLO 169B y 3-oxotetrahidrof urano, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-ds) d 11.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.68 (m, 8H), 3.05 (m, 6H), 2.85 (m, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.25 (m, 6H), 1.91 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 0.95 (m, 6H).
EJEMPLO 172
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -il)-N-({ 4-?? -r2-fluoro-1 -(fluorometinetinpiperidin-4- il>metil)aminol-3-nitrofenil)sulfonil)-2-( 1H-pirrolor2.3-bl iridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 163B por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 1 , 3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m 1H), 6.19 (d, 1H), 4.63 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 173
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-(f4-r(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxiT-3-nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiriclin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 173A
4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
126B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 173B
4-((1-ciclopropil-4-fluoropiper¡din-4-il)metoxi)-3- nitro bencensulfonamida
Al EJEMPLO 173A (0.24 g) en metanol (3 mi) se agregó 3Á tamices moleculares (0.1 g), seguido secuencialmente por acético ácido (0.31 mi), (1 -etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0.64 mi), y cianoborohidruro de sodio (0.148 g). La reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se cargó sobre una columna de gel de sílice. Después de secar, la columna se eluyó con 100:2:0.2 acetato de etilo/metanol/NH4OH para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 173C
4-(4-fr2-(4-clorofenin-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperaz¡n-1-il)-N-((4-r(1-c¡cloprop¡l-4-fluorop¡peridin-4-¡l)metox¡1-3-nitrofenil sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bT iridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 173B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (500MHz,
sulfóxido de d¡met¡lo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.13-2.16 (m 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.40-0.49 (m, 4H).
EJEMPLO 174
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡llmetil) piperazin-1-il)-N-({4-r(4-metoxibencil)aminoT-3-nitrofenil> sulfon¡l)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-¡loxi)benzamida
Una suspensión del EJEMPLO 53A (120 mg), (4-metoxifenil)metanamina (31 mg) y Base de Hunig (0.159 mi) en sulfóxido de dimetilo (2 mi) se calentó durante 2 horas a 150°C en un reactor de microondas Biotage Initiator. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (2 mi) y se purificó a través de HPLC de fase inversa (C8, 30%-100% CH3CN/agua/0.1 % ácido trifluoroacético). 1H NMR (500 MHz, pirid¡na-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.17 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10-2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 175
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-ditnetilciclohex-1-en-1-inmetil> p¡perazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-ff3-(tr¡fluorometoxi)benc¡namino> fenil)sulfonill-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (3-tr¡fluorometoxifen¡l)metanamina por (4-metox¡fenil)metanam¡na en el EJEMPLO 174. 1H NMR (500 MHz, pir¡d¡na-d5) d 13.06 (s, 1H), 9.38 (t, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (ddd, 2H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.02-3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 176
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-illmetil> piperazin-1-il)-N-((4-r(3-metoxibencil)amino1-3-nitrofenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo (3-metoxifen¡l)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el EJEMPLO 174. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 9.27-9.32 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04-7.09 (m, 3H), 6.88-6.94 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.48-6.50 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 177
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil>piperazin-1-il)-N-r(4-fr4-(difluorometoxi)benc¡namino>-3- n¡trofenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2l3-blpiridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo (4-difluorometox¡fenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanam¡na en el EJEMPLO 174. 1H NMR (500 MHz, pir¡dina-d5) d 13.06 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.28 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.03-3.10 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.11-2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 178
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) pipe ra zin-1-il)-N-{ f4-(1 ,4-dioxa espiro f4.51 dec-8-ilamino)-3- nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-bT ¡ridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilamina por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.28-2.11 (m, 6H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.54-1.35 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 179
Trans-N-r(4-(f4-(acetilamino)ciclohexinamino>-3-nitrofenil) sulfon¡n-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-illmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 179A
trans-4-acetamidociclohexilcarbamato de ter-butilo
Se agregaron (trans)-4-aminociclohex¡lcarbamato de ter-butilo (1.500 g) y trietilamina (2.93 mi, 2.125 g) a diclorometano y se agitaron hasta que el (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de ter-butilo se disolvió por completo. Se agregó lentamente cloruro de acetilo (0.577 g), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió, y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con regulador de pH 4, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío.
EJEMPLO 179B
N-(trans-4-aminociclohexil)acetam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 179A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 179C
Trans-N-f(4-(r4-(acetilamino)ciclohexil1amino>-3-nitrofenil) sulfon¡n-4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 179B por 1 -acetilpiperidín-4-amina en el EJEMPLO 53B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.10 (m, 6H), 2.03-1.94 (m, 4H), 1.83 (d, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.55-1.24 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 180
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-(í(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3- illamino}-3-nitrofen¡l)sulfonil1-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5- ¡loxpbenzamida
EJEMPLO 180A
1 -(2,2-difluoroetil)pirrolid¡n-3-carbamato de (R)-ter-butilo
A una solución de pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo (500 mg) y 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano (618 mg) en N,N-dimetilformamida (6 mi) se agregó N-etíl-N-isopropilpropan-2-amina (1.403 mi) y la mezcla se agitó a 70°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó sobre gel de sílice con metanol / diclorometano.
EJEMPLO 180B
(R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina
A una solución del EJEMPLO 180A (525 mg) en una mezcla de diclorometano (3 mi) y metanol (4.0 mi) se agregó cloruro de hidrógeno, 4M en dioxano (5.24 mi) y la reacción se agitó durante 1.5 horas. La reacción se concentró y el material crudo se recogió en diclorometano y el solvente se evaporó, después se recogió en éter y el solvente se evaporó, y después se secó a alto vacío.
EJEMPLO 180C
(R)-4-(1-(2,2-difluoroet¡l)pirrolid¡n-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 180B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 180D
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-inmetil} iperazin-1 - il)-N-r(4-{f(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3- inamino>-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 180C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500 MHz, piridina- d5) d 13.02 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.04-6.29 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.83-2.95 (m, 4H), 2.74-2.82 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.09-2.30 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 181
4-í4-(r2-í4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmetil) i erazin-1 - i I >- N -G( 4-<Tí 3 S ) - 1 -(2-fluoroetil)pirrolidin-3-inamino)-3- nitrofenil)sulfonill-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 181A
1 -(2-fluoroetil)pirrolidin-3-carbamato de (S)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-fluoro-2-yodoetano por 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano y pirrolidin-3-carbamato de (S)-ter-butilo por pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo en el EJEMPLO 180A.
EJEMPLO 181B
(S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 181A por el EJEMPLO 180A en el EJEMPLO 180B.
EJEMPLO 181C
(S)-4-(1 -(2-fluoroetil)pirrolidin-3-¡lam¡no)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
181B por (tetrahidropiran-4-¡l)met¡lamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 181D
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -il)-N-r(4-(r(3S)-1-(2-fluoroet¡l)pirrolid¡n-3-¡nam¡no -3- nitrofenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 181C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500 MHz, piridina- d5) d 13.00 (m, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 6H), 2.39 (q, 1H), 2.20-2.29 (m, 3H), 2.15 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 182
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> pi erazin-1 - ?)-?-G(4-{ T(3S)-1 -(2,2-dif luoroetinpirrol¡d¡n-3- ¡Ham¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfoniH-2-(1 H-pirrolor2,3-bTpir¡din-5- ¡loxi)benzamida
EJEMPLO 182A
1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-carbamato de (S)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-carbamato de (S)-ter-butilo por pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter- butilo en el EJEMPLO 180A.
EJEMPLO 182B
(S)-1-Í2.2- difluoroetil)pirrolidin-3-amina
compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO
182A por el EJEMPLO 180A en el EJEMPLO 180B.
EJEMPLO 182C
(S)-4-(1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 182B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 182D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-¡l)-N-r(4-{r(3S)-1-(2.2-difluoroetil)p¡rrolidin-3- inamino>-3-nitrofeninsulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 182C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500 MHz, piridina- d5) d 13.02 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.04-6.29 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.83-2.95 (m, 4H), 2.74-2.82 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.09-2.30 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (m, 1 H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 183
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1 - il)-N-rf4-(r(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-inamino -3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolof2,bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 183A
1 -(2-fluoroetil)pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 1-fluoro-2-yodoetano por 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano en el EJEMPLO 180A.
EJEMPLO 183B
(R)-1-(2-fluoroetíl)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
183A por el EJEMPLO 180A en el EJEMPLO 180B.
EJEMPLO 183C
(R)-4-(1 -(2-fluoroetil)pirrolidin-3-¡lam¡no)-3- nitro bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 183B por (tetrahidropiran-4-il)metilam¡na en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 183D
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -il)-N-r(4-(r(3R)-1 -(2-f luoroetil)pirrol¡din-3-inam¡no)-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-blp¡ridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
183C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500 MHz, piridina- d5) d 13.00 (m, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 6H), 2.39 (q, 1H), 2.19-2.28 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 184
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-illmet¡l> piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-(f(3S)-1-oxetan-3-ilp¡rrol¡din-3- ¡Hmetoxi)fenil)sulfon¡H-2-(1 H-p¡rrolor2,3-b1pir¡din-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 184A
3-((2-nítro-4-sulfamoilfenoxi)metil)p¡rrolidin-1-carboxilato de (S)- ter-butilo
A una solución de 3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo (0.300 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.238 g). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.295 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se dividió entre agua (25 mi) y diclorometano (50 mi) y la reacción se extinguió con 1N HCI acuoso (5.96 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 12 g) eluyendo con un gradiente de 0.2% a 2% metanol/diclorometano durante 30 minutos (f I u j o = 36 m/minuto) dio el compuesto del título.
EJEMPLO 184B
(S)-3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrol¡din-3-il)metoxi) bencensulfonamida
A 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (0.433 g) se agregó cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano, 1.0 mi). Después de agitación durante 1 hora, la reacción se concentró y se dividió entre diclorometano (50 mi) y una solución NaHC03 saturado acuoso (50 mi). La capa acuosa se separó y se concentró. El residuo se tituló con metanol (100 mi), se filtró y se concentró y se trató con cianoborohidruro de sodio (0.068 g) y ciclobutanona (0.078 g) y se agitó durante la noche. La reacción se dividió entre diclorometano (50 mi) y agua (25 mi) y NaHC03 saturado acuoso (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 184C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-{r(3S)-1-oxetan-3-ilp¡rrolidin-3- ¡nmetoxi>fenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxQbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 184B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 11.45-11.01 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.33 (t, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.74-6.59 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.49 (td, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.13 (dd, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.44 (dd, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.74 (d, 6H), 2.19 (d, 6H), 1.98 (d, 2H), 1.74-1.52 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 185
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-((4-r(4-hidroxibencil)aminoT-3-nitrofenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (4-hidroxifenil)metanam¡na por (4-metoxifenil)metanamina en el EJEMPLO 174. 1H NMR (500 MHz, p¡rid¡na-d5) d 13.06 (s, 1H), 11.67 (bs, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.02-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), .10-2.17 (m, 4H), 1.97 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 186
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-((4-r(3-hidroxibencil)amino1-3-nitrofenil sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo (3-hidroxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el EJEMPLO 174. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 11.67 (bs, 1H), 9.27-9.32 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (d, .1H), 6.7 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.02-3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 187
4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-illmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-{r3-(d¡fluorometoxi)bencinamino}-3- n¡trofen¡l)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (3-difluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el EJEMPLO 174. 1H NMR (500 MHz, p i r i d i n a - d 5 ) d 13.06 (s, 1H), 9.34 (t, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (ddd, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.19 (d,
1H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.02-3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.09-2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 188
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1 - il)-N-f f4-((rcis-3-morfolin-4-ilciclopentinmetinamino)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 188A
3-morfolinocíclopentan-carboxilato de Cis-metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-oxociclopentancarboxilato de metilo por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeh ido y morfolina por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 188B
Cis-3-morf olí nociclopentil) meta nol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 188A por el EJEMPLO 101C en el EJEMPLO 101D.
EJEMPLO 188C
4-((Cis-3-morfolinociclopentil)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 188B por (1 ,4-dioxan-2-il)metanol en el EJEMPLO 12A.
EJEMPLO 188D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - il)-N-{r4-({rcis-3-morfolin-4-ilciclopentinmetil>amlno)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)ben2amida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO
188C por el EJEMPLO 1 B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500 MHz, sulfóxido de d¡met¡lo-d6) d 11.57 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)
EJEMPLO 189
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-(r4-({4-r(metilsulfon¡l)amino1ciclohex¡l>amino)-3- nitrofen¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 189A
Ester ter-butílico deí ácido trans-(4-metansulfonilamino- ciclohexil)-carbámico
El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de metansulfonilo por cloruro de acetilo en el EJEMPLO 179A.
EJEMPLO 189B
Trans-N-(4-Aminociclohexil)-metansulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 189A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 189C
Trans-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-(r4-({4-r(metilsulfonil)amino1ciclohexil)amino)-3- nitrofenil1sulfonil}-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
189B por 1 -acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.10 (m, 6H), 2.05-1.90 (m, 6H), 1.55-1.32 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 190
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-l-illmetill pi erazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)aminoT-3- r(trifluo'rometil)sulfoninfenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin- 5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 190A
4-(1-ciclo ropilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 17A reemplazando (tetrahidrop¡ran-4-il)met¡lamina con 4-amino-1 -ciclopropilpiperidina.
EJEMPLO 190B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil} piperaz¡n-1-il)-N-({4-r(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino1-3- r(tr¡fluorometil)sulfoninfenil)sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolor2,3-bTpirid¡n- 5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1G reemplazando el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 190A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxldo de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.13 (m, 5H), 2.73 (m, 5H), 2.22 (m, 6H), 1.92 (m, 5H), 1.70 (m, 1H), 1.41 (m, 5H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
EJEMPLO 191
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l} piperazin-1-in-N-({3-nitro-4-f(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxiT fenil>sulfonil)-2-(1H-p¡rrolof2,3-b1p¡r¡din-5-¡lox¡)benzamida EJEMPLO 191A
3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)bencensulfonamida
A una solución de 4-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.300 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.223 g). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.276 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora la reacción se dividió entre agua (25 mi) y diclorometano (50 mi) y la reacción se extinguió con 1N HCI acuoso (5.57 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El tratamiento con HCI (4.0M en dioxano, 2 mi) y metanol (2 mi) durante 1 hora, seguido por concentración, titulación con diclorometano y filtración dio el compuesto del título.
EJEMPLO 191B
3-nitro-4-((1 -(oxetan-3-íl)piperidin-4-il)metoxi)bencensulfonamida
A una suspensión de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)bencensulfonamida (0.100 g) y ciclobutanona (0.030 g) en metanol (1 mi) se agregó cianoborohidruro de sodio (0.027 g). Después de agitación durante la noche, la reacción se extinguió con NaHC03 s aturado (5 mi) y se extrajo e n d iclorometano (2 x 10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 191C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-r(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxn fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
191B por el EJEMPLO 1F y ei EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 11.46-10.46 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.35 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.67-4.40 (m, 4H), 4.08 (d, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.39 (s, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 192
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-((4-r(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin- 4-¡l)metoxil-3-nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 192A
4-((4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metox¡)-3- nitrobencensulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 173A (0.4 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.179 g), cianoborohidruro de sodio (0.112 g), y acético ácido (0.5 mi) en tetrahidrof urano (3 mi) se agitó durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 100:5:0.5 acetato de etilo/metanol/NH4OH para dar el producto deseado.
EJEMPLO 192B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-(f4-r(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin- 4-il)metoxn-3-nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpirid¡n-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 192A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.76 (s, 4H), 2.09-2.22 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.52-1.27 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 193
4-(4-(r2-(4-clorofen i l)-4,4-d ¡metilo icio hex-1 -en-1 -illmetil} piperazin-1-il)-N-((4-r(4-fluoro-1-tetrah¡drofuran-3-ilpiperidin-4- il)metoxn-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 193A
4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo dihidrofuran-3(2H)-ona por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en el EJEMPLO 192A.
EJEMPLO 193B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil> pi erazin-1-il)-N-({4-r(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4- il)metoxH-3-nitrofen¡l)sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-bT iridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 193A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetílo-d6) d 11.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99-8.00 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.34-7.35 (m, 3H), 7.05 (d2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.76-3.83 (m, 3H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.84-1.99 (m, 8H), 1.52-1.27 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 194
4-(4-ff2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-¡l)-N-r(4-{r4-fluoro-1-(metilsulfonil)p¡peridin-4- inmetoxi>-3-nitrofeninsulfonil1-2-(1H-pirrolor2l3-blpiridin-5- MoxQbenzamida
EJEMPLO 194A
4-((4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 173A (0.4 g), cloruro de metansulfonilo (0.113 g), y trietilamina (0.64 mi) en diclorometano (5 mi) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 100:1 acetato de etilo:metanol para dar el producto limpio.
EJEMPLO 194B
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-illmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-(r4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4- il1metoxi)-3-nitrofenil)sulfonill-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
194A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38-6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.96-3.01 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.25-2.34 (m, 4H), 2.13-2.16 (m, 6H), 2.01-2.07 (m, 2H0, 1.99 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 195
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil piperaz¡n-1 -M)-N-{r3-nitro-4-(f T(3R)-1 -oxetan-3-ilpirrolidin- 3-inmetil)amino)fen¡nsulfonil -2-(1H-pirrolof2,3-b1pirid¡n-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 195A
3-((4-(N-(2-(1 H-p¡rrolor2,3-blp¡ridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzo¡l)sulfamoil)- 2-nitrofenilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3- (aminomet¡l)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo por 1-acetilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 53B.
EJEMPLO 195B
(S)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4- (pirrolidin-3-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 195A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 195C
(R)-2-(1H-pirrolor2,3-b1p¡rid¡n-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1- (oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilam¡no)fenilsulfon¡l)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
195B por p¡ perazi n- 1 -carboxilato de ter-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) 11.67 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.04 (m, 3H),
6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.48 (m, 2H),
3.68 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.74 (m, 3H), 2.56 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 5H), 1.95 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 196
Trans-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- i ? m e ti I > p i perazi n-1-il)-N-({4-f( 4-hidrox¡ciclohexil)metoxi1-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 196A
Trans-4-(4-(ter-butildimet¡lsililoxi)ciclohexil)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 12A reemplazando (1 ,4-dioxan-2-il)metanol con trans-(4-(ter-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol (hecho de acuerdo con los procedimientos en WO 2008/124878).
EJEMPLO 196B
Trans-2-(1 H-pirrolor2.3-bl iridin-5-iloxi)-N-(4-(((1 r,4r)-4-(ter- butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4- ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- ¡Dbenzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 1G utilizando el EJEMPLO 196A en lugar del EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J en lugar del EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 196C
Trans-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil piperazin-1-¡l)-N-((4-f(4-hidroxiciclohex¡l)metoxn-3-nitrofenin sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El EJEMPLO 196B (150 mg) en diclorometano (5 mi) y metanol (2 mi) se trató con 10% HCI acuoso (3 mi) durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa sobre una columna de C18 utilizando un gradiente de 40-60% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético-agua para dar el compuesto del título como una sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trif luoroacético se disolvió en diclorometano (30 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95-8.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.01-7.07 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.05-2.39 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.46-1.93 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 0.98-1.29 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 197
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> p¡perazin-1-'il)-N-{r4-((4-r3-(dimetilamino)propox¡1bencil>amino)-3- nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 197A
3-(4-(aminometil) fe noxi)-N.N-dimetilpropan-1 - amina
Se trató 4-(3-(dimetilam¡no)propox¡)benzon¡tr¡lo (300 mg) en metanol (20 mi) con Níquel Raney (húmedo, 1.5 g) bajo H2 (2.106 kg/cm2) durante 4 horas. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 197B
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-(r4-({4-f3-(dimetilamino propoxnbencil)amino^-3- nitrofenil1sulfonil}-2-(1H-pirrolor2,3-bTpir¡d¡n-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 120B utilizando el EJEMPLO 197A en lugar del EJEMPLO 120A. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.56 (s, 1H), 8.80 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.99 (t, 2H), 2.90-3.05 (m, 7H), 2.72 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.09-2.24 (m, 6H), 1.89-2.04 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 198
4-(4-{f 2-(4-clorof enil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-l-ilTmetil) piperazin-1 -?)-?-G(4-( H-^-morfolin^-iletoxnbencMIaminol-S- nitrofeninsulfonin^-HH-pirrolo^S-blpiridin-S-ilo
EJEMPLO 198A
(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)metanamina
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 197A utilizando 4-(2-morfolinoetoxi)benzonitrilo en lugar de 4-(3-(dimetilamino)propoxi)benzonitrilo.
EJEMPLO 198B
4-(4-{r2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 -il)-N-[(4-(r4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencinamino)-3- nitrofeninsulfonin-2-( H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 120B utilizando el EJEMPLO 198A en lugar del EJEMPLO 120A. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.69 (s, 1H), 9.00 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.01-7.07 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.54-3.61 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.71-2.78 (m, 4H), 2.07-2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 199
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-illmetil> pi erazin-1-¡l)-N-(r4-((r(E)-4-hidroxi-1-adamantinmetil)am¡no)-3- nitrofenil1sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzarnida
EJEMPLO 199A
4-r((E)-4-Hidroxi-adamantan-1-ilmetil)-amino1-3-n¡tro- bencensulfonamida
Se trataron 4-fluoro-3-nitrobencensulfonam¡da (0.5 g) y 5-(aminometil)adamantan-2-ol (0.6 g) en tetrah ¡drof urano (10 mi) con trietilamina (1 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa, eluyendo 40-60% acetonitrilo en 0.1 ácido trifluoroacético-agua para dar dos isómeros, los cuales temporalmente se asignaron como el EJEMPLO 199A y el EJEMPLO 199B, respectivamente.
EJEMPLO 199B
4-r((Z)-4-Hidroxi-adamantan-1-ilmetil)-aminol-3-nitro- bencensulfonamida
Se trataron 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.5 g) y 5- (aminometil)adamantan-2-ol (0.6 g) en tetrahidrof urano (10 mi) con trietilamina (1 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa, eluyendo 40-60% acetonitrilo en 0.1 ácido trifluoroacético-agua para dar dos isómeros, los cuales temporalmente se asignaron como el EJEMPLO 199A y el EJEMPLO 199B, respectivamente.
EJEMPLO 199C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1met¡l} p¡perazin-1-in-N-(r4-((r(E)-4-hidroxi-1-adamant¡nmet¡namino)-3- nitrofenil1sulfonil}-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 199A en lugar del EJEMPLO 11B. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.02-3.16 (m, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 2.04 (d, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.49-1.61 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 1.29 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 200
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l1metil> piperazin-1-il)-N-(r4-((r(Z)-4-hidroxi-1-adamantinmetil>am¡no)-3- nitrofeninsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bl iridin-5-iloxnbenzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 199B en lugar del EJEMPLO 11B. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01-7.06 (m, H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.08 (d, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.79-1.99 (m, 7H), 1.55-1.69 (m, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.22 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 201
N-((4-ri1S,4S)-biciclor2.2.nhept-5-en-2-ilmetoxi1-3-nitrofenil> sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 201A
4-((1S.4S)-biciclor2.2.nhept-5-en-2-ilmetoxi)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 12A reemplazando ( 1 ,4-dioxan-2-¡l)metanol con (1S.4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetanol.
EJEMPLO 201B
N-(f4-r(1 S,4S)-biciclor2.2.nhept-5-en-2-ilmetoxi1-3-nitrofenil> sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirroloF2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 201A en lugar del EJEMPLO 11 B. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95-8.10 (m, 2H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.92-6.23 (m, 3H), 3.65-4.39 (m, 3H), 3.00-3.22 (m, 4H), 2.76-2.98 (m, 4H), 2.28 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.71-1.91 (m, 1H), 1.33-1.47 (m, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.50-0.66 (m, 1H).
EJEMPLO 202
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il1metil)piperazin-1-il)-N-((4-r(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino1-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El EJEMPLO 82 (140 mg) se disolvió en dioxano (3.0 mi), y se agregaron clorhidrato de 4-amino-1 -metilpirrolidin-2-ona (30 mg) y trietilamina (0.100 mi). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 40 horas. La reacción se concentró y el material crudo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando una columna de C18, 250 x 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido trifluoroacético en agua, dando el producto como una sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 1 1.65 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (br d, Í'H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.08 (br m, 4H), 2.82 (dd, 1H), 2.75 (s, 5H), 2.43 (dd, 1H), 2.21 (br m, 4H), 2.16 (br t, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 203
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> p¡perazin-1-il)-N-r(4-(r(1 R.4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclor2.2.n hept-2-inmetoxi)-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1 piridin- 5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 203A
4-(((1 R,4R,5R.6S)-5,6-dihidroxib¡ciclor2.2.nheptan-2-inmetoxi)-3- nitrobencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 201A (340 mg) en tetrahidrof urano
(10 mi) y agua (1 mi) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (184 mg) y Os04 (2.5% en 2-metil-2-propanol) (1.05 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó a través de HPLC de fase inversa para proporcionar dos isómeros, los cuales temporalmente se asignaron como el EJEMPLO 203A y EJEMPLO 203B, respectivamente.
EJEMPLO 203B
4-?? R.4R,5S,6R)-5,6-dih¡droxibiciclor2.2.nheptan-2-il)metoxi)-3- nitro bencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 201A (340 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) y agua (1 mi) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (184 mg) y Os04 (2.5% en 2-metil-2-propanol) (1.05 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó a través de HPLC de fase inversa para proporcionar dos isómeros, los cuales
temporalmente se asignaron como el EJEMPLO 203A y EJEMPLO 203B, respectivamente.
EJEMPLO 203C
4-f4-(r2-(4-clorofen¡l)-4.4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-fr(1R.4R,5R,6S)-5,6-d¡hidroxibiciclor2.2.n hept-2-inmetox¡>-3-n¡trofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin- 5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del titulo se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 203A en lugar del EJEMPLO 11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97-8.07 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.58 (dd, 2H), 4.07-4.19 (m, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.09-2.34 (m, 8H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 3H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.11 (d, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.67-0.76 (m, 1H).
EJEMPLO 204
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -Nlmetill p¡perazin-1-il)-N-f(4-(r(1 R.4R,5S,6R)-5.6-dih¡drox¡biciclor2.2.n hept-2-¡nmetoxi>-3-n¡trofenil)sulfon¡n-2-(1 H-pirroloí2,3-b1piridin- 5-iloxQbenzamida
El compuesto de! título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 203B en lugar del EJEMPLO
11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98-8.07 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.58 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.09-2.35 (m, 8H), 2.07 (s, 2H), 1.93-2.02 (m, 3H), 1.61-1.80 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.11 (d, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.66-0.78 (m, 1H).
EJEMPLO 205
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(3-oxociclohexil)metoxnfenil> sulfonil)-2-(1H-pirrolof213-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 205A
1 ,4-dioxaespiror4.51decan-7-carboxilato de metilo
A una solución de sulfonato de trimetilsililtrifluorometano (0.034 mi) en diclorometano seco (5 mi) se agregó 1,2-bis(trimetilsiloxi)etano (4.55 mi) seguido por 3-oxociclohexan-carboxilato de metilo (2.9 g). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -78°C. La mezcla de reacción se extinguió con piridina seca (0.5 mi), se vació en NaHC03 saturado acuoso, y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre Na2C03 / Na2S04. La mezcla de reacción se concentró y purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 5 a 30% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 205B
1,4-dioxaespiror4.5ldecan-7-ilmetanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 101C en el EJEMPLO 101D.
EJEMPLO 205C
3-nítro-4-((3-oxociclohexil)metoxí)bencensulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó hidruro de sodio (0.5 g) en tetrahidrofurano (10 mi) y después se agregó 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-ilmetanol (0.5 g). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.65 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó lentamente agua (20 mi). La capa acuosa se extrajo a través de diclorometano (3x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se filtraron sobre Na2S0 . Después de la filtración, y concentración del filtrado, el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con 30-60% acetonitrilo en agua con 0.1% ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 205D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> pi eraz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-r(3-oxociclohexil)metoxiTfenil> sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 205C por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400 MHz,
sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 8H), 1.96 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 206
4-(4-(G2-(4-???G??6???)-5,5- ???6???e???????3-1,3-????-1-???????? piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-f(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoT fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 206A
2-cloro-5,5-dimetilciclohexa-1,3-diencarbaldehido
En un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó N,N-dimetilformamida (3.5 mi) en diclorometano (30 mi), y la mezcla se enfrió a -10°C. Se agregó gota a gota tricloruro de fosforilo (4 mi), y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después se agregó lentamente 4,4-dimetilciclohex-2-enona (5.5 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se extinguió con una solución a 0°C de acetato de sodio (25 g en 50 mi agua). La capa acuosa s e extrajo c on éter dietílico ( 200 mi x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para dar el producto.
EJEMPLO 206B
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-d¡en-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo de 1 L se agregó el EJEMPLO 206A (6.8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6.5 g), y acetato de paladio (II) (0.2 g) en agua (100 mi) para dar una suspensión. Se agregaron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de desgasificar, la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Después de enfriamiento y filtración a través de gel de sílice en un embudo, se utilizó éter dietílico (4x 200 mi) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se filtraron. El filtrado se concentró y purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 0-10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 206C
2-M H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-íf2-(4-clorofenil)-5,5-dimet¡lc¡clohexa-1,3-dienil)met¡l)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 206B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 15F por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 206D
Acido 2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡n- 5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
206C por el EJEMPLO 101E en el EJEMPLO 101F
EJEMPLO 206E
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-5,5-dimet¡lciclohexa-1,3-dien-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1 fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2.3-b1piridin-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 206D por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 1F por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H N MR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.61 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.24 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.00 (s, 6H).
EJEMPLO 207
4-(4-{r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmet¡l> piperazin-1-il)-N-(r4-(f(3R)-1-r2-fluoro-1-ffluorometil)etm pirrol¡d¡n-3-¡l>amino)-3-nitrofeninsulfonil}-2-(1H-p¡rrolof2,3-b1 pirid¡n-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 207A
(R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo por azetidin-3-carbamato de ter-butilo en el EJEMPLO 151A.
EJEMPLO 207B
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 207A por el EJEMPLO 151A en el EJEMPLO 151B.
EJEMPLO 207C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-(r4-(((3R)-1 -r2-fluoro-1 -(fluorometil)etin pirrol¡din-3-il}amino)-3-nitrofen¡nsulfon¡l}-2-(1 H-pirrolor2,3-b1 pirid¡n-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 207B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 11.52-11.24 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (t, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.11-2.87 (m, 7H), 2.74 (dd, 4H), 2.35-2.13 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 208
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-in-N-(r6-f(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxiT-5- (trifluorometil)pir»din-3-insulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 208A
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-yodo-3- (trifluorometil)piridina
Una mezcla del EJEMPLO 37C (0.537 g), 5-yodo-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-2-ol (1.156 g), y trifenilfosfina (1.574 g) en tetrahidrof urano (20 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó diazen-1 ,2-dicarboxilato de (E)-di-ter-butilo (0.921 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se removió, y el residuo se purificó con cromatografía de vaporización instantánea de columna sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado.
EJEMPLO 208B
6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5- (trifluorometil)piridin-3-sulfonam¡da
El EJEMPLO 207A (1.3 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a -42°C con un baño frío de CH3CN/hielo seco. A esta solución se agregó 2.0 M cloruro de isopropilmagnesio (1.6 mi) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -42°C, después se dejó calentar a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -42°C, y se hizo burbujear S 02 a través de la misma durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos. A esta solución s e agregó dicloruro de sulfurilo (0.433 g). Al calentar a temperatura ambiente, se agregó NH4OH concentrado (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 3:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 208C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-(r6-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxn-5- (trifluorometil)p¡ridin-3-¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 208B por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.61 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.16(s, 2H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 209
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> iperazin-1 - ¡l)-N-fr3-n¡tro-4-({r(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolid¡n-3- inmetM>amino)fen¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 209A
(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de (R)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 209B
(S)-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metanamina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 209A por 4,4-difluoropirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de (S)-1 -ter-butil 2-metilo en el EJEMPLO 168A.
EJEMPLO 209C
(S)-3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilamino)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 209B por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 209D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-fr3-nitro-4-((r(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3- illmetil>amino)fenillsulfon¡l>-2-(1H-pirrolor213-b1piridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 209C por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, piridina-ds) d 13.05 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.02 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.67 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 2.57 (dd, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.36 (t, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18 (m, 5H), 1.93 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 210
Trans-N-({5-cloro-6-r(4-metoxiciclohexil)metoxnpiridin-3-il) sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 210A
(4-metoxiciclohexil)metanol
El compuesto del título se preparó substituyendo ácido 4-metoxiciclohexan-carboxílico por 4-fluoropiperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1 -ter-buti I 4-etilo en el EJEMPLO 126A.
EJEMPLO 210B
Trans-5-cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
210A por tetra ¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metanol y el EJEMPLO 4 OA por 4-fluoro-3-nitrobencensulf onamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 210C
Trans-N-(f5-cloro-6-r(4-metoxiciclohexil)metoxiTp¡ridin-3-¡l> sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il1metil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 210C por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, J 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.06-3.09 (m, 4H), 2.15-2.37 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.04-1.13 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 211
Cís-N-(f5-cloro-6-f(4-metox¡ciclohexil)metoxnpiridin-3-il> sulfonil)-4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-inmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 211A
Cis-5-cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se aisló como un sub-producto en la síntesis del EJEMPLO 210B.
EJEMPLO 211B
Cis-N-({5-cloro-6-r(4-metoxiciclohexil)metox¡1piridin-3-il> sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
211A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.15-2.37 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 212
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmet¡l pi eraz¡n-1-il)-N-r(3-nitro-4-(r(3S)-1-oxetan-3-¡l irrol¡din-3- ¡nam¡no>fenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 212A
1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-carbamato de (S)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo pirrolidin-3- carbamato de (S)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 212B
(S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 212A por 4, 4-d¡fluoropirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de (S)-1 -ter-butil 2-metilo en el EJEMPLO 168A.
EJEMPLO 212C
(S)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrol¡din-3-ilamino)
bencensulfonamída
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 212B por diclorhidrato de 4-metilpiperazin- 1 -amina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 212P
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-(r(3S)-1 -oxetan-3-ilpirrolidin-3- illamino>fenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxi)benzam ida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 212C por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), .37 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), .07 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), .67 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 213
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -il)-N-((4-f({4-r2-(2-metoxietoxi)etinmorfolin-2-il)metil) amino1-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2.3-bTpiridin-5-iloxi) benzam ida
EJEMPLO 213A
4-((4-(2-(2-metoxietoxi)etihmorfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo bromuro de 2-(2'-metoxietoxi)etilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 213B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iHmetil> piperazin-1 - il)-N-((4-r({4-r2-(2-metoxietoxi)etiHmorfolin-2-il)metil) amino1-3-nitrofen¡l)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-¡loxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 213A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR
(500MHz, piridina-d5) d 12.98 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H),3.72 (dd, 1H), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.51 (t, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.95 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.30-2.05 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 214
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1 -il)-N-{r4-((f4-(cianometil)morfolin-2-illmetil)amino)-3- nitrofenillsulfonil>-2-(1H-pirrolof2T3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 214A
4-((4-(cia nometil)morf oli ?-2-i Qmetilam i no)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-bromoacetonitrilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 214B
4-(4-(f2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - il)-N-{r4-({r4-ícianometil)morfol¡n-2-M1met¡l>amino)-3- nitrofen¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 214A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR
(500MHz, piridina-ds) d 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H),3.87 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (dt, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.87 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 215
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l> iperazin-1 -il)-N-(r4-((f4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-illmetil) amino)-3-nitrofeninsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 215A
4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo clorhidrato de cloruro de 2-dimet¡lamino-acet¡lo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 215B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - il)-N-(r4-({f4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-jnmetil> am¡no)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
215A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, p¡r¡dina-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H),3.32 (dd, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 216
Acido (2-(r(4-{f4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - illmetil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzo¡n sulfamoil}-2-nitrofenil)aminolmetil)morfol¡n-4-il)acético
EJEMPLO 216A
2-(2-((2-n¡tro-4-sulfamoilfen¡lamino)metil)morfolino) acetato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-bromoacetato de ter-butilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 216B
2-(2-((4-(N-(2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)- sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolino)acetato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
216A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D.
EJEMPLO 216C
Acido (2-(r(4-(f4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciciohex-1 -en-1 - inmetil)piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-ilox¡)benzoin sulfamoil)-2-nitrofenil)amíno1metil)morfolin-4-il)acético
El compuesto del título se preparó al tratar el EJEMPLO 216B con 50% ácido trifluoroacético en diclorometano. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 12.97 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H),3.91 (d, 1H), 3.79 (dt, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.88 (d, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.57 (dt, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 217
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetMciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - il)-N-(r3-nitro-4-((r4-(oxetan-3-il)morfol¡n-2-inmetil) amino)fenil1sulfonil}-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 217A
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 134A por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 217B
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1 - il)-N-{r3-nitro-4-((r4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il1metil) amino)feninsulfonil>-2-(1H-pirrolof213-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
217A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.93 (m, 1H),3.89 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.53-3.35 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.9.7 (s, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 218
4-(4- 2-(4-clorofen¡n-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 - i l)-N-f(4-fr(4-cicloprop i Imorf olí n-2-il)meti Mam i no}-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 218A
4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 134A por el EJEMPLO 173A en el EJEMPLO 173B.
EJEMPLO 218B
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 -M¾-N-r(4-(r(4-c¡clopropilmorfol¡n-2-il)metil1amino)-3- n¡trofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 218A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-dj) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H),3.59 (dt, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45-0.39 (m, 4H).
EJEMPLO 219
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil piperazin-1-il)-N-{r5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)piridin-3-¡nsulfon¡t>-2-(1H-pirrolor2,3-bl ir¡din-5-ilox¡) benzamida
EJEMPLO 219A
5-(metiltio)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 36B (0.1 g) y metantiolato de sodio (0.04 g) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04l se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 10-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 219B
5-(metilsulfonil)-6-(( tetra hidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 219A (0.15 g) y 75% ácido meta-cloroperoxibenzoico (0.217 g) en cloroformo (4 mi) se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 10-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 219C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-ilTmetil> piperazin-1-il)-N-(r5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)piridin-3-insulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 219B por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.36-2.38 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.38-1.402 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 220
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-((4-f(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxn-3- F(trifluorometil)sulfoninfenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin- 5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 220A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3- (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 37C (0.500 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.596 g). Se agregó
tetrahidrofurano adicional (25 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se agregó 4-fluoro-3- (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida (1.145 g) como una solución en tetrahidrofurano (5 mi). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se dividió entre 1N HCI acuoso (50 mi) y diclorometano (200 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El sólido resultante se cromatografió sobre gel de sílice (Reveleris 80g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 7.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 40 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 220B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) p¡perazin-1-il)-N-({4-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxM-3- r(trifluorometil)sulfoninfenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2.3-bTpiridin- 5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 220A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35-8.22 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 2.02-1.74 (m, 6H), 1.40 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 221
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-illmetil> p¡perazin-1-¡l)-N-((4-r(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxn-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 221A
4-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3- nítrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (4-met¡ltetrahidro-2H-p¡ran-4-M)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 221B
4-(4-(f2-( 4- cloróte nil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-il)-N-((4-f(4-metiltetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxn-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-blpir¡din-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 221A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.30-1.34 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 222
4-(4-(r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡nmet¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)- benzoil1sulfamoil)-2-nitrofenil)p¡perazin-1 -carboxilato de etilo
EJEMPLO 222A
4-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperazin-1 -carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó substituyendo piperazin-1-carboxilato de etilo por 1 -(tetrahidropiran-4-¡l)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 222B
4-(4-(r4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil)piperazin-1 - il)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzoin- sulfamoil)-2-nitrofenil)piperazin-1 -carboxilato de etilo
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 222A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.52 (br. s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.17 (d, 2H), 3.00 (m, 8H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 223
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil} piperazin-1 -il)-N-((4-r4-(morfolin-4-¡l)piperidin-1 - in-3-nitrofenil> sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 223A
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-(piperid¡n-4-il)morfolina por 1 -(tetrah¡dropiran-4-il)metilam¡na en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 223B
4-í4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil> pi erazin-1 -il)-N-((4-r4-(morfolin-4-il) i eridin-1 -ill-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 223A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.53 (br. s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 224
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> pi erazin-1 - i ?)-?-G(3-? itro-4-?? 3 R)-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il1 amino)fenil)sulfonil1-2-( 1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 224A
1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo
El compuesto de! título se preparó substituyendo pirrolidin-3-carbamato de (R)-ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 224B
(R)-1-(oxetan-3-il)p¡rrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 224A por 4,4-difluoropirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de (S)- 1 -ter-butil 2-metilo en el EJEMPLO 168A.
EJEMPLO 224C
(R)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolid¡n-3-ilamino)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 224B por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 224D
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-illmetil)
iperazin-1 -il)-N-r(3-nitro-4-{ T(3R)-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3- inamino}fenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 224C por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 'H NMR (400 MHz, piridina-dj) d 13.03 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.67 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 225
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - illmetil) piperazin-1-¡l)-N-r(4-{r(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3- ¡namino)-3-r(trifluorometil)sulfoniHfen¡nsulfonin-2-(1H- p¡rrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamída
EJEMPLO 225A
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida
Al EJEMPLO 207A (0.217 g) y 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida (0.281 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó düsopropiletilamina (0.559 mi) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y
después se calentó a 50°C durante 1 hora. La reacción se concentró, el residuo se cargó sobre gel de sílice ( Reveleris 40 g) y se eluyó con un gradiente de 0.75% metanol/diclorometano a 7.5% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 225B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 - i ?)-?-G(4-(G(3 R)-1 -( 1 , 3-d if I u oro pro pan -2 -i I) irrol idi n-3- ¡llamino)-3-f(trifluorometil)sulfon¡nfen¡l)sulfonill-2-(1H-pirrolo f2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 225A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.52-11.23 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.10-6.97 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.60 (dd, 4H), 4.20 (s, 1H), 3.11-2.63 (m, 12H), 2.19 (d, 6H), 1.95 (s. 2H), 1.58 (s, 1H), 1.40 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 226
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-((4-r(1-isopropilpiperidin-4-il)amino1-3- nitrofenil>sulfoniH-2-(1H-pirrolo[2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 226A
4-(4-ÍN-(2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)- 2-nitrofenilamino)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo
A una solución del EJEMPLO 82 (800 mg) y 4-aminopiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (203 mg) en dioxano (10 mi) se agregó la Base de Hunig (1 mi). La mezcla se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S0 . Después de la filtración y evaporación del solvente, el residuo se cargó a un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 3% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 226B
2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-in-N-(3-nitro-4-(piperidin- 4-¡lamino)fenilsulfon¡l)benzamida
A una solución del EJEMPLO 226A (902 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trif luoroacético (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y co-concentró con diclorometano dos veces para dar el producto crudo el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 226C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-((4-f(1-isopropilpiper¡din-4-il)amino1-3- nitrofenil>sulfon¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del EJEMPLO 226B (79 mg) en tetrahidrofurano
(3 mi) y acético ácido (1 mi) se agregó acetona (54 mg) y MP-cianoborohidruro (150 mg, 2.25 mmoles/g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se cargó a un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 5 a 10% 7N NH3 en metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetílo-d6) d 12.09 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.66 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.11 (m, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.26 (m, 9H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (t, 2H), 1.23 (s, 8H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 227
N-((4-r(1-ter-butilpiperid¡n-4-¡l)am¡noT-3-nitrofen¡l sulfonil)-4-(4- (r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-illmetil)piperazin-1- i I > - 2 -( 1 H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 227A
1-ter-butilpiperidin-4-am¡na
A una solución de 1 -ter-butilpiperidin-4-ona (5.0 g) en metanol (100 mi) y agua (10 mi) se agregó formiato de amonio (20.3 g) y 0.5 g of Pd/C (10%). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 mi) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04 y filtración, el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 227B
4-(1-ter-butilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida
A una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.2 g) y el EJEMPLO 227A (1.56 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó la Base de Hunig (6 mi). La mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y agua (100 mi) y se agitó h asta que el sólido desapareció en la solución. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se filtró. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 227C
N-({4-r(1-ter-butilpiper¡din-4-il)aminoT-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4- (f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil piperazin-1- ¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 227B por el EJEMPLO 1F en el
EJEMPLO 1G. 1H N M R (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.51 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 3.04 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.25 (m, 9H), 1.95 (s, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.32 (m, 9H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 228
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N- 4-({ri-(2-metoxietil)piperidin-3-inmetil)am»no)-3-nitrofeninsulfonil)-2-í1H-pirrolor2,3-bTpir¡din-5-iloxi)benzam¡da
EJEMPLO 228A
3- ((2-nitro-4 -sulfamoil fe nilamino)metil)piperidin-1 - carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)piperidin-l -carboxilato de ter-butilo por (tetrahidropiran- 4- il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 228B
3-nitro-4-(piperidin-3-ilmetilam¡no)bencensulfonam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
228A por el EJEMPLO 113A en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 228C
4-((1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el E JEMPLO
228B por el EJEMPLO 134A y bromuro de 2-metoxietilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 228D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-{f4-((f1-(2-metoxietil)piperidin-3-inmetil>amino)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 228C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, pir¡dina-d5, 90°C) d 12.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (m, 2H),7.95 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.65-3.50 (m, 5H),3.20 (s, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.24 (m, 7H), 2.06 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (t, 2H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 229
4-(4-fr2-(4-clorofenin-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-in-N-(f4-((n-(cianometinpiperidin-3-il metil>amino¾-3- nitrofeninsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 229A
4-((1-(cianometil)piperidin-3-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
228B por el EJEMPLO 134A y 2-bromoacetonitrilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 229B
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil} piperazin-1-il)-N-(r4-({ri-(cianometil)piperidin-3-¡nmetil>amino)-3- nitrofen¡llsulfonil>-2-(1H-pirrolo[2,3-b1piridin-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 229A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 230
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4.4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-((4-f(4-fluoro-1-metilpi eridin-4-il)metoxi1-3- r(tr¡fluorometil)sulfoninfenil)sulfon¡n-2-(1 H-pirrolor2.3-bl iridin- 5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 230A
4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3-(trifluorometilsulfonil) bencensulfonamida
A una solución de (4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metanol (0.315 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio ( 0.342 g). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida (0.658 g) como una solución en tetrahidrofurano (2 mi) seguido por tetrahidrofurano adicional (5 mi), o Después de agitación durante 1 hora, la reacción se vació en diclorometano (50 mi) y agua (25 mi) y el pH la capa de agua se ajustó a 8. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El aceite resultante se cromatograf ió sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 1.0% a 10% 7N NH3 en metanol/diclorometano durante 20 minutos después manteniendo 10% 7N NH3 en metanol/diclorometano durante 5 minutos (flujo = 30 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 230B
4-(4-{F2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-((4-r(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxn-3- r(trifluorometil)sulfon¡nfen¡l>sulfon¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-bT iridin- 5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 230A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63-11.57 (m, 1H), 8.40-8.36 (m, 1H), 8.28-8.17 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 3.06 (s, 8H), 2.79 (s, 4H), 2.06 (d, 13H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 231
N-f(5-cloro-6-(r(3R)-1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3- inamino)piridin-3-il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3- b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 231A
(R)-5-cloro-6-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino) piridin-3-sulfonamida
Al EJEMPLO 207A (0.051 g) y el EJEMPLO 40A (0.049 g) en dioxano (5 mi) se agregó diisopropiletilamina (0.131 mi) y la reacción se calentó a 75°C durante 1 hora después a 85°C durante 2 días. La reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 12 g) y se eluyó con un gradiente de 0.75% tnetanol/diclorometano a 7.5% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 231B
illamino^iridin-S-insulfonil - -f - -clorofenil ^- dimetilciclohex-1-en-1-inmetil)piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-bT piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título s e preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 231A por el EJEMPLO 1F en el
EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.71 (s, 1H), 11.44-11.11 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.77-4.39 (m, 5H), 3.19-2.63 (m, 11H), 2.19 (s, 7H), 1.91 (d, 3H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 232
4-G(4-( r4-(4-U2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1- ¡l1met¡l>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-¡lox¡)benzo¡n sulfamoil>-2-nitrofenil)aminolpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo
EJEMPLO 232A
4-nitrosopiperazin-1 -carboxilato de ter-butilo
En un matraz de fondo redondo de 500 mi, 6N HCI acuoso (30 mi) se enfrió a -10°C, y se agregó piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo (10 g). Se agregó lentamente nitrito de sodio (4.5 g) disuelto en 35 mi agua. Se utilizó NaOH (10 g en 20 mi agua) para neutralizar la solución. Se utilizó diclorometano (3x 50 mi) para extraer el producto. Después de secar sobre Na2S04 y filtración, la solución se concentró. El producto crudo se agregó a una columna de gel de sílice (Analogix, SF65-400 g,) y se purificó eluyendo con 0-30% acetato de etilo en hexano.
EJEMPLO 232B
4-aminopiperazin-1 -carboxilato de ter-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 mi se agregó el
EJEMPLO 232A (0.15 g) y zinc (1 g) en agua/metanol (1:1, 10 mi) para dar una suspensión. La mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente 12N HCI acuoso (2 mi), y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se utilizó una solución de 2N NaOH acuoso para ajustar la mezcla un pH básico. La mezcla se filtró, y se extrajo con éter (3x 30 mi). Después de secar sobre Na2S0 , filtración, y concentración, el producto crudo se agregó a una columna de gel de sílice (Analogix, SF15-12g,) y se purificó eluyendo con 0-25% acetato de etilo en hexano.
EJEMPLO 232C
4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperaz¡n-1-carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 232B por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 232D
4-r(4-{r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzoin sulfamoil}-2-nitrofenil)amino1piperazin-1-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 232C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.47 (br. s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.27 (m, 2H), .99 (m, 5H), 2.76 (m, 6H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.41 (m, 11H), 1.24 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 233
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-((3-(pentafluoro-lambda~6~-sulfanil)-4- f(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoTfenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolo f2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 233A
Pentafluoruro de 2-(5-bromo-2-nitrofenil)azufre
A una solución de pentafluoruro de 3-bromofenilzufre ( 2.18 g) en H2S0 concentrado (5 mi) se agregó KN03 (780 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con éter dietílico (100 mi) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04 y filtración, el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 233B
Pentafluoruro de 2-(5-bromo-2-aminofenil)azufre
El EJEMPLO 233A (6.4 g) y tetrahidrof urano (300 mi) se agregaron a Ra-Ni, (12.80 g) en un botella de presión de 50 mi y la mezcla se agitó durante 2 horas a 2.109 kg/cm2 y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 233C
4-bromo-2-pentafluorosulfan¡l-N-(tetrahidro-2H-piran-4- HmetiDanilina
A una solución del EJEMPLO 233B (4.4 g) en metanol (50 mi) se agregó tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (1.68 g) y decaborano (1.1 g). La mezcla se agitó y se verificó a través de cromatografía de capa delgada. Se agregó más tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (500 mg) a la mezcla agitada para llevar a la reacción a completamiento. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se agregaron acetato de etilo (500 mi) y salmuera (200 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente y cromatografía de vaporización instantánea (20% acetato de etilo en hexano) dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 233D
4-tioacetoxi-2-pentafluorosulfan¡l-N-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)anilina
A una solución del EJEMPLO 233C (456 mg) y etanotioato de potasio (197 mg) en dioxano (4 mi) se agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (27 mg) y xantphos (33 mg) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.5 mi). La mezcla se purgó con argón, se selló y se agitó bajo irradiación de microondas durante 60 minutos a 120°C. La mezcla se disolvió en acetato de etilo (300 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente seguido por cromatografía de vaporización instantánea (20% acetato de etilo en hexano) proporcionaron el compuesto del título.
EJEMPLO 233E
3-pentafluorosulfanil-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoT fenilsulfonamida
Se agregó N-clorosuccinamida (527 mg) a una mezcla de 2N HCI acuoso (1.5 mi) y acetonitrilo (12 mi) y después se enfrió a 0°C. Una solución del EJEMPLO 233D (386 mg) en acetonitrilo (3 mi) se agregó a la mezcla que después se agitó a 0°C durante 2 horas, y después se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación del solvente, el residuo se disolvió en alcohol isopropílico (20 mi) y se enfrió a 0°C con agitación. Después, se agregó a la mezcla hidróxido de amonio ( conc. 10 mi). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se agregó a acetato de etilo (400 mi) y agua (150 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación del solvente, el residuo se purificó a través de columna de vaporización instantánea (20% acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 233F
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-il)-N-((3-(pentafluoro-lambda~6~-sulfanil)-4- r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminolfenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolo r2,3-bl iridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 233E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.71 (s, 1H), 11.33 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 6.67 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), .3.21 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.21 (m, 8H), 1.97 (m, 3H), 1.29 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 234
4-(4-U2-(4-clorofenin-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-({4-f(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxiT-3- n¡trofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 234A
4-viniltetrahidro-2H-piran-4-ol
Se trató dih¡dro-2H-piran-4(3H)-ona (8.01 g) en éter etílico anhidro (50 mi) con 1.0 M bromuro de vinilmagnesio (104 mi) durante 20 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con NH4CI saturado, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con éter etílico adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas s e lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del titulo.
EJEMPLO 234B
4-metoxi-4-viniltetrahidro-2H-piran
A una solución del EJEMPLO 234A (9.4 g) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó 60 % hidruro de sodio (5.28 g) a 0°C en porciones. Después de que la adición se completó, la solución se calentó bajo r eflujo durante t res h oras. Después de enfriamiento, a esta suspensión se agregó lentamente sulfato de dimetilo (8.41 mi). La solución se calentó bajo reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se hidrolizó con NH4CI saturado acuoso frío. Después de la e xtracción c on éter dietílico varias veces, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 1-10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 234C
4-metox¡tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído
El EJEMPLO 234B (4.3 g) en tetrahidrofurano (200 mi) y agua (67 mi) se trató con 4% tetróxido de osmio en agua (9.24 mi). A esta solución se agregó periodato de potasio (13.91 g) en porciones durante 2 horas. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla seguido por extracciones repetidas con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04l se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 5-20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 234D
(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
El EJEMPLO 234C (1.8 g) en 2-propanol (28 mi) y agua (7 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó borohidruro de sodio (0.709 g). La solución se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió con acetona, y se agitó durante otra 1 hora. El líquido claro se separó del sólido mediante decantación. Se utilizó acetato de etilo adicional para lavar el sólido, y la mezcla se decantó. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo 1:1 acetato de etilo: hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 234E
4-((4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 234D por (tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 234F
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡m9tilciclohex-1-en-1-¡nmetin piperazin-1-¡l)-N-((4-r(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi1-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 234E por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.61-1.74 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 235
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-i(4-{r(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3- illoxi)-3-n¡trofenil)sulfon¡n-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 235A
3-(2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo por (tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 235B
3-(4-(N-(2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)- 2-n¡trofenoxi)pirrolidin-1 -carboxilato de ( R)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 235A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 235C
4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmet¡l> i erazín-1 - il)-N-r(4-(r(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3- inox¡>-3-nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-blpir¡din-5- iloxQbenzamida
A una solución del EJEMPLO 235B (0.230 g) en diclorometano
(3 mi) se agregó ácido trif luoroacétíco (0.377 mi). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se concentró, después se disolvió en diclorometano (3 mi) y se trató con 1 ,3-difluoropropan-2-ona (0.028 g) seguido por triacetoxiborohídruro de sodio (0.078 g). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se extinguió a través de la
adición de NaHC03 saturado acuoso y diclorometano (5 mi). La reacción se diluyó con diclorometano (250 mi) y se agregó NaHC03 saturado acuoso (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La titulación con acetonitrilo dio el compuesto del título. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.52 (d, 3H), 7.35 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.75-6.60 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 4.60 (d, 4H), 2.98 (d, 12H), 2.37-2.02 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 236
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-{r4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il1amino> feni))sulfortin-2-(1 H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 236A
2-M H-pirrolor2,3-bl iridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4- (piperazin-1-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 232D por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 236B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-414-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡nmet¡l> piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-(r4-(oxetan-3-il)piperazin-1-inamino) fenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-b1pirid¡n-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 236A por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (br. s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.09 (m, 11 H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 237
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - illmetil} piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-fr4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il) piperazin-1-illamino>fenil)sulfonill-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5- iloxQbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 236A por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. H NMR (400 MHz, piridina-d5) d 13.05 (br. s, 1H), 9.27 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (m, 5H), 2.76 (s, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (m, 7H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 238
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -illmetil} piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-r(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino1fenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 238A
(R)-3-nitro-4-(tetrahidrofuran-3-ilamino bencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo (R)-tetrahidrofuran-3-amina por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 238B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-r(3R)-tetrahidrofuran-3-¡laminoTfenil) sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 238A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 239
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡Hmetil) piperazin-1-il)-N-f(4-{r(4,4-difluorociclohexil)metinamino>-3- nitrofenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 239A
(4,4-difluorociclohexil)metilcarbamato de ter-butilo Se agitaron (4-oxociclo exil)metilcarbamato de ter-butilo (5 g) y trifluoruro de dietilaminoazufre (7.45 g) en diclorometano (100 mi) durante 24 horas. La mezcla se extinguió con regulador de pH 7 (100 mi), y se vació en éter (400 mi). La solución resultante se separó, y la capa orgánica se lavó dos veces con agua, y una vez con salmuera, y después se concentró para dar el producto crudo y el sub-producto fluoroolefina en una relación de 3:2. El material crudo se recogió en tetrahidrof urano (70 mi) y agua (30 mi), y se agregaron N-metilmorfolin-N-oxido (1.75 g), y Os04 (2.5% en peso de solución en t-butanol), y la mezcla se agitó durante 24 horas. Después se agregó Na2S203 (10 g), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla después se diluyó con éter (300 mi), y la solución resultante se separó, y se enjuagó dos veces con agua, y una vez con salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 5-10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 239B
(4,4-difluorociclohexil)metanamina
Una solución del EJEMPLO 239A (3 g) en diclorometano (35 mi), ácido trif luoroacético (15 mi), y trietilsilano (1 mi) se agitó durante 2 horas. La solución se concentró, después se concentró a partir de tolueno, y se dejó a alto vacío durante 24 horas. El semi-sólido se recogió en éter/hexano y se filtró para proporcionar el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 239C
4-((4.4-difluoroc¡clohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 239B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 239D
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-414-dimet¡lciclohex-1-en-1-il1metil piperazin-1-¡l)-N-r(4-{r(4,4-difluorociclohexil)metil1amino)-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1 H-pirrolor213-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo e I EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 239C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 12.40 (s, 1H), 11.61 (br s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 240
?-((4-G(1 -ter-butil iperidin-4-il)amino1-3-r(trifluorometil)sulfonin fenil)sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- illmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bl iridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 240A
4-(1-ter-butilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)
bencensulfonamida
A una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida (307 mg) y el EJEMPLO 227A (156 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) se agregó la Base de Hunig (1 mi). La mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y agua (100 mi) y se agitó hasta que el sólido desapareció en la solución. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 240B
N-(f4-f(1-ter-butilp¡peridin-4-il)aminoT-3-f(tr¡fluorometil)sulfon¡n fen¡nsulfonil)-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpir¡din-5-iloxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 240A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.29 (d, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.05 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.19 (m, 8H), 1.96 (s, 3H), 1.27 (m, 12H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 241
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 - il)-N-({4-((r4-(oxetan-3-il)morfolin-2-inmetil>amino)-3- r(trifluorometil)sulfonil1fenil>sulfon¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-blpir¡din- 5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 241A
2-((4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino) metil)morfolina-4-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(aminometil)morfolina-4-carbox¡lato de ter-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina y 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 241B
2-((4-(N-(2-(1 H-pirrolor2,3-bTp¡ridin-5-iloxi)-4-(4-((2-í4-clorofenil)- 4,4-d¡metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)- 2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino) metil)morfol¡na-4-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
241A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 241C
2-(1 H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 - il)-N-(4-(morfolin-2- ilmetilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 241B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 241D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 - il)-N-((4-((r4-(oxetan-3-il)morfolin-2-inmetil>amino)-3- f(trifluorometil)sulfoninfenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin- 5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 241C por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifen¡l-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (br s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.21 (br s, 4H), 2.15 (t, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.76 (t, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 242
N-r(5-cloro-6-{r(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)met¡namino} piridin-3-il)sulfonin-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1- en-1-inmet¡l)p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2.3-bl iridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 242A
5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 0A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 138D.
EJEMPLO 242B
N-f(5-cloro-6-(r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metil1amino) piridin-3-il)sulfon¡n-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-¡nmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirroloF2,3-bl irid¡n-5-ilox¡) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 242A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.71 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.69-3.71 (m, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14-2.20 (m, 6H),1.96 (s, 2H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 243
N-((5-cloro-6-r(1-ciclo ropilpiperidin-4-il)amino1piridin-3- il>sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il1metil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 243A
5-cloro-6-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 40A por 4-cloro-3-n¡trobencensulfonamida, 1 -ciclopropilpiperidin-4-amina por 4-metilpiperazin-1 -amina diclorhidrato de y la Base de Hunig por N1,N1,N2,N2-tetrametiletan-1 ,2-diamina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 243B
N-((5-cloro-6-r(1-c¡clo ropilp¡peridin-4-¡l)amino1piridin-3-il> sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmetil} piperazin-1-il -2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 243A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.97 (br d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.03 (br m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.42 (br m, 2H), 2.18 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.62 (m , 2H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H), 0.47 (m, 2H), 0.40 (br m, 2H).
EJEMPLO 244
N-r(5-cloro-6-(r(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-inmetoxi)pirid¡n-3-¡n sulfonin-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 244A
2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-¡lox¡)metil)morfolina-4-carboxilato de (S)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(hidroximetil)-morfolina-4-carboxilato de (S)-ter-butilo por tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol y el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 244B
(S)-5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetox¡)piridin-3-sulfonam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 244A por el EJEMPLO 113A en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 244C
(S)-5-cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 244B por el EJEMPLO 134A y 2-bromoacetonitrilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 244D
N-r(5-cloro-6-(r(2S)-4-(cianometil)morfoMn-2-inmetoxi)piridin-3- il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- iHmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 244C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 12.99 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H),4.43 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.58 (d, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 245
N-f(5-cloro-6-(r(2S)-4-(N,N-dimetilglic¡l)morfolin-2-inmetoxi> piridin-3-il)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1- en-1-inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-¡loxi benzamida
EJEMPLO 245A
(S)-5-cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2- il)metoxi)pir¡din-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 244B por el EJEMPLO 34A y clorhidrato de cloruro 2-(dimetilamino) acetilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 245B
N-r(5-cloro-6-q(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-inmetoxi) piridin-3-il)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1- en-1-¡nmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2.3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 245A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.00 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.85-4.46 (m, 3H), 4.45-3.87 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 246
N-r(5-cloro-6-(r(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-illmetoxi>piridin-3-il) sulfonin-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 246A
2-((3-cloro-5-s ilf amoilptridin-2-}loxilmettl)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-
(hidrox¡met¡l)-morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butilo por tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l-metanol y el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 246B
(R)-5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetoxi)pir¡din-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 246A por el EJEMPLO 113A en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 246C
(R)-5-cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 246B por el EJEMPLO 134A y 2-bromoacetonitrilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 246D
N-r(5-cloro-6-{r(2R)-4-(c¡anometinmorfolin-2-¡nmetoxi>piridin-3-¡l sulfonin-4-(4- r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil piperazin-1-'il)-2-(1H-pirroloF2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 246C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-d5) d 12.99 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H),4.43 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.58 (d, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 247
N-r(5-cloro-6-fr(2R)-4-(N,N-dimetilqlicil)morfol¡n-2-¡nmetox¡) pirid¡n-3-íl)sulfonin-4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1- en-1-inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 247A
(R)-5-cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 246B por el EJEMPLO 134A y clorhidrato de cloruro 2-(dimet¡lamino) acetilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 247B
N-r(5-cloro-6-(f(2R)-4-(N,N-dimetilql¡cil)morfolin-2-¡nmetoxi) piridin-3-insulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il1metil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 247A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-dg) d 13.00 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.85-4.46 (m, 3H), 4.45-3.87 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 248
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil} piperazin-1 -il)-N-({5-fluoro-6-f(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxn iridin-3-il)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 248A
5-bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi) piridina
El compuesto del título se preparó substituyendo 5-bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 248B
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi)p¡ridin-3- carbamato de ter-butilo
El EJEMPLO 248A (0.308 g), carbamato de ter-butilo (0.141 g), acetato de paladio(ll) (0.011 g), Xantphos (0.043 g) y carbonato de cesio (0.489 g) se combinaron con dioxano (5.0 mi) en un frasco de 20-ml equipado c on una barra de agitación magnética. El frasco s e lavó abundantemente con nitrógeno, se tapó y se agitó a 100°C durante la noche. Se agregaron acetato de paladio(ll) adicional (0.011 g), Xantphos (0.043 g) y carbamato de ter-butilo (0.141 g) y el calentamiento se continuó a 100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 7-25% acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
EJEMPLO 248C
Cloruro de 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi)pir¡din-3-sulfonilo
Bajo enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de tionilo (1.563 mi) gota a gota durante 20 minutos a agua (9 mi). La mezcla se agitó durante 12 horas para dar una solución conteniendo S02. En forma separada, el EJEMPLO 248B (0.295 g) se agregó a una mezcla de 1,4-dioxano (3.2 mi) y HCI concentrado (8 mi) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó gota a gota una solución de nitrito de sodio (0.065 g) en agua (2 mi) y la agitación se continuó a 0°C durante 3 horas. Se agregaron secuencialmente cloruro de cobre (I) (0.042 g) y después la solución material diazotizado de la recientemente preparada a la solución conteniendo S02 previamente preparada. La solución resultante se agitó durante 30 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 125 mi). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El concentrado se cromatografio sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
EJEMPLO 248D
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)p¡ridin-3- sulfonamida
El EJEMPLO 248C (0.08 g) en isopropanol (2 mi) a 0°C se trató con hidróxido de amonio (1.697 mi), se agitó durante la noche y después se concentró a sequedad. El sólido obtenido se formó a lechada en agua, se filtró, se enjuagó con agua y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 248E
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-illmetil) p¡perazin-1-il)-N-((5-fluoro-6-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-in metoxnpiridin-3-il)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1p¡ridin-5-ilox¡) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 248D por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500 MHz, piridina-ds) d 13.05 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 250
N-((5-cloro-6-r3-h¡droxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropox¡1piridin-3- il)sulfonil)-4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1- inmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 250A
5-cloro-6-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (3-metiloxetan-3-¡l)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 250B
N-((5-cloro-6-f3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxilpiridin-3- il>sulfonil)-4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxi benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 250A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, piridina-dg) d 13.05 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.45-6.54 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.03-3.11 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10-2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 251
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-((6-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxn piridin-3-il>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 251A
5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 251B
6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡nmetoxi)piridin-3-sulfonamida
A una suspensión de 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida (200 mg) y ciclohexano (0.549 mi) en acetato de etilo (10 mi) se agregó 10% paladio sobre carbón (57.6 mg). La suspensión se agitó durante 60 minutos a 120°C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de fase inversa (C18, 150 g, 10%-100% acetonitrilo/H20/ácido trif luoroacético 0.1%).
EJEMPLO 251C
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -il)-N-((6-r(4-f luorotetrahídro-2H-piran-4-il)metoxiT piridin-3-il)sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO
251B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, piridina-ds) d 13.06 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.70-3.81 ( , 2H), 3.02-3.12 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10-2.18 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.77-1.94 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H). .
EJEMPLO 252
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l) piperazin-1 - ?)-?-{G4-((G4-(1 ,3-dif luoropropan-2-il)morfolin-2- ¡nmetil)amino)-3-nitrofenil1sulfon¡l>-2-(1H-pirrolor2,3-b1pirid¡n-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 252A
(4-(1 ,3-dif luoropropa n-2-il)morfol i n-2-il)meti lea rbamato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 1,3-dif luoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y morfolin-2-ilmetilcarbamato de ter-butilo por piperazin-1 -carboxilato de ter- butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 252B
(4-(1 ,3-dif luoropropan-2-il)morfolin-2-il)metanamina
Una solución del EJEMPLO 252A'(538 mg) en dioxano (4 mi) se trató con 4.0M HCI en una solución de dioxano (1.8 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 252C
4-((4-(1 ,3-dif luorop ropa n-2-il)morfol i n-2-il)meti lamín o) -3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 252B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 252D
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> píperazin-1 - ?)-?-(G4-((G4-(1 ,3-dif luoropro an-2-il)morfolin-2- inmetil}amino)-3-nitrofen¡nsulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-bTpirid¡n-5- iloxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 252C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.69 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 253
N-r(5-cloro-6-(ri-(cianometil)piperidin-4-inmetoxi>piridin-3-il) sulfonin-4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 253A
4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del titulo se preparó substituyendo 4-(hidroximetil)piperidin-l -carboxilato de ter-butilo por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 253B
Acido 5-cloro-6-(piperidin-4-ílmetoxi)piridin-3-sulfonamida ditrif luoroacético
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 253A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
EJEMPLO 253C
5-cloro-6-((1-(cianometil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El EJEMPLO 253B (0.061 g), 2-cloroacetonitrilo (0.017 g), carbonato de sodio (0.025 g) y N, N-dimetilformamida (1 mi) se combinaron en un frasco de 4 mi y se calentaron a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 2-10% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
EJEMPLO 253D
N-r(5-cloro-6-{ri-(cianometil)piperidin-4-inmetoxi>piridin-3- ¡l)sulfonin-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4l4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 253C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) d 13.04 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.41 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 254
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l) piperaz¡n-1-il)-N-(r4-(f(3R)-1 - r2-(2-metoxietoxi)etinpirrolídin-3- ¡l>amino)-3-nitrofeninsutfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 254A
3-(2-nitro-4-sul famoil fe nilamino)pirrolidin-1 - carboxilato de (R)- ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3 aminopirrolidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo p or 1 -(tetrahidropiran 4-¡l)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 254B
(R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)bencensulfonam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 254A por el EJEMPLO 113A en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 254C
(R)-4-(1 -(2-(2-metoxietoxi)etil)pirrolid¡n-3-ilam¡no)-3- nitrobencensulfonamida
A una solución de (R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)bencensuifonamida (440 mg) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) se agregó carbonato de sodio (132 mg) y 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0.155 mi). La mezcla de reacción se calentó a
60°C durante 18 horas y después de un procesamiento acuoso, el producto crudo se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de 2.5-10% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 254D
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4l4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil} piperazin-1 -il)-N-(f4-(((3R)-1 - r2-(2-metoxietoxi)et¡npirrol¡din-3- il}amino)-3-nitrofeninsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-il- oxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 254C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500 MHz, prridina-ds) d 12.96 (m, 1H), 9.25 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (t, 1H) 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.75-2.66 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 255
4-(4-ff2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l} pi erazin-1-il)-N-r(4-{r(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-in amino)-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 255A
(R)-4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico por 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el EJEMPLO 254C excepto que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
EJEMPLO 255B
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-iHmetil} p¡perazin-1-il)-N-r(4-(r(3R)-1-(N,N-dimetilqlicil)pirrolidin-3-in amino)-3-n¡trofenil)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 255A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500 MHz, piridina-ds) d 13.01 (d, 1H), 9.26 (m, 1H), 8.46-8.33 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.01-6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.05- 3.95 (m, 1H), 3.82-3.62 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.34 (2, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 3H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 256
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡Hmet¡l> piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-(ri-(oxetan-3-¡l)azetidin-3-inamino) fenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 256A
3-(2-nitro-4-sulfamo¡lfenilamino)azetidin-1 -carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 3-aminoazetidin-1-carboxilato de ter-butilo por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 256B
4-(azetidin-3-ilamino)-3-n¡trobencensulfonamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
256A por 4,4-difluoropirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de (S)-1 -ter-butil 2-metilo en el EJEMPLO 168A.
EJEMPLO 256C
3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)azet¡din-3-ilamino)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 256B por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 256D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-r(3-nitro-4-fri-(oxetan-3-il)azetid¡n-3-¡namino> fenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
256C por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, p¡rid¡na-d5) d 13.04 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.12 (dd, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (t, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 257
N-f(5-cloro-6-{ri-(c¡anometil)-4-fluoropiperid¡n-4-¡nmetoxi) p¡ridin-3-il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-p»rrolof2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 257A
4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1- carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 126A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 257B
Acido ditrifluoroacético de 5-cloro-6-((4-f luoropiperidin-4- ¡l)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 257A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
EJEMPLO 257C
5-cloro-6-((1-(cianomet¡l)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El EJEMPLO 257B (0.166 g) en acetonitrilo (3 mi) se trató con
2-cloroacetonitrilo (0.027 g) y carbonato de sodio (0.064 g), se calentó a 60°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se cromatograf ió sobre gel de sílice con 0 a 3% metanol en CH2CI2 como el eluyente. El sólido obtenido se formó a lechada en agua, se filtró, se enjuagó con agua y éter dietílico, y se secó en un horno de vacio a 80°C.
EJEMPLO 257D
N-r(5-cloro-6-fri-(c¡anometil)-4-fluoropiperidin-4-¡nmetoxi> pirid¡n-3-il)sulfon¡n-4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-¡nmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto d el título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 257C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (400 MHz, piridina-d5) 51 3.05 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 258
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-ih-N-(r4-((r(2R)-4-(N.N-dimetilalicil)morfolin-2-inmetil>amino)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 258A
2-(tosiloximetil)morfolina-4-carboxilato de (S)-ter-butilo
A una solución de 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de (S)-ter-butilo (1 g) en diclorometano (50 mi) se agregó trietilamina (1.604 mi) y cloruro de 4-metilbencen-1 -sulfonilo (1.097 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 72 horas. La reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mi) y salmuera (100 mi). La capa de salmuera se extrajo con cloruro de metileno (75 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material crudo s e purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 15-65 % acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 258B
2-(azidometil)morfolina-4-carboxilato de (S)-ter-butilo
Una solución del EJEMPLO 258A (1.66 g) y azida de sodio (0.581 g) en N, N-dimetilformamida anhidra (10 mi) se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró a sequedad. El residuo se recogió en una solución de 5% carbonato de sodio acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. La solución orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar un sólido.
EJEMPLO 258C
2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butilo
Este compuesto se obtuvo a través de hidrogenación del EJEMPLO 258B bajo 4.218 kg/cm2 de hidrógeno sobre 10% paladio sobre carbón en metanol durante 24 horas, seguido por filtración y evaporación del solvente.
EJEMPLO 258D
2-((2-n¡tro-4-sulfamoilfenilam¡no)metil)morfolin-4-carboxilato de
(R)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
258C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 258E
(S)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencensulfonamida
compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 258D por el EJEMPLO 113A en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 258F
(R)-4-((4-(2-(d¡metilamino)acetil)morfolin-2-il)met¡lamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 258E por el EJEMPLO 134A y clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 258G
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) p¡perazin-1-il)-N-fr4-í(r(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-in metil>amino)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2l3-bTpiridin-5- ¡loxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO
258F por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H),3.32 (dd, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 259
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil piperaz¡n-1-¡l)-N-f G4-(( H2S)-4-ÍN.N-dlmet¡lqlicil)morfolin-2-in metil>amino)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 259A
2-(tosiloximet¡l)morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (R)-ter-butilo por 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo en el EJEMPLO 258A.
EJEMPLO 259B
2-(azidometil)morfolin-4-carboxilato de(R)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 259A por el EJEMPLO 258A en el EJEMPLO 258B.
EJEMPLO 259C
2-(aminometinmorfolin-4-carboxilato de (S)-ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 259B por el EJEMPLO 258B en el EJEMPLO 258C.
EJEMPLO 259D
2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de
(S)-ter-butilo
El compuesto d el título se preparó substituyendo el EJEMPLO 59C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 259E
(R)-4-(morfolin-2-il metí lamino)-3-nitrobencensulfonam ida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO
259D por el EJEMPLO 113A en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 259F
(S)-4-((4-(2-(dimetilamino acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 259E por el EJEMPLO 134A y clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 259G
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmet¡l> p¡peraz¡n-1-in-N-(r4-((r(2S)-4-(N,N-dimet¡lqlicil)morfolin-2-in met¡l)amino)-3-nitrofen¡nsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blp¡ridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
259F por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H),3.32 (dd, 1H), .25-3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, H).
EJEMPLO 260
N-r(5-cloro-6-(ri-(N,N-d¡metilglicil)piperid¡n-4-¡nmetox¡>piridin-3- il)sulfonill-4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-in metil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bT iridin-5-i!oxi)benzamida
EJEMPLO 260A
5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)metoxi)piridin- 3-sulf onamida
El EJEMPLO 253B (0.061 g), cloruro de 2-(d¡metilamino) acetilo, ácido clorhídrico (0.061 g), y carbonato de sodio (0.032 g) se combinaron en un frasco de 4 mi con N.N-dimetilformamida (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo adicional, ácido clorhídrico (0.037 g), carbonato de sodio (0.032 g) y N,N-dimetilformamida (1 mi) y la agitación se continuó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se cromatograf ¡ó sobre gel de sílice con 0 a 20% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
EJEMPLO 260B
N-r(5-cloro-6-(f1-(N,N-dimetilglicil)pi eridin-4-¡nmetoxi}p¡ridin-3- ¡l)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-in metil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
260A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (400 MHz, piridina-ds) d 12.91 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.15 (m, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.29 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 261
N-r(5-cloro-6-{f(3R)-1-(2,2-difluoroet¡l)p¡rrolidin-3-¡noxi>piridin-3- »l)sulfonill-4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-in metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 261A
3 -( 3 -cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)pirrolidin-1 -carboxilato de
(R)-ter-Butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 261B
(R)-5-Cloro-6-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 261A por (4-(1 ,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de ter-butilo en el EJEMPLO 252B.
EJEMPLO 261C
(R)-5-cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)pirrol¡din-3-iloxi)piridin-3- sulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 261B (353 mg), 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano (268 mg), carbonato de sodio (283 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5 a 3 % metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título
EJEMPLO 261D
N-r(5-cloro-6-(r(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-inoxi)piridin-3- il)sulfonin-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-¡n metil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 261 C por el EJEMPLO 1 1B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz,
sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.25-5.97 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 2.98 (m, 6H), 2.86 (m, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.24 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)
EJEMPLO 262
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - ??)-?-G(4-( T(3R)-1 -(cianometil)pirrolidin-3-il1amino)-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-p¡rrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzam¡da
EJEMPLO 262A
(R)-4-(1-(cianometil)pirrolidin-3-¡lamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-bromoacetonitrilo por 1 -bromo-2-(2-metoxietox¡)etano en el EJEMPLO 254C.
EJEMPLO 262B
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -illmetil) piperazin-1-il)-N-r(4-{r(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-¡namino>-3- nitrofenil)sulfoniH-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 262A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (400 MHz, piridina-ds) d 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (m, 6H).
EJEMPLO 263
4-(4-r(4'-clorobifenil-2-il)met¡n-4-metoxipiperidin-1-il}-N-(f5- cloro-6-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi1pirid¡n-3- il)sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 263A
1 -oxa-6-azaespiror2.51octan-6-carboxilato de ter-butilo
Se agregó hidruro de sodio (6.63 g, 60% en aceite mineral) a yoduro de trimetiisulfoxono (36.5 g) en sulfóxido de dimetilo (150 mi) y tetrahidrofurano (150 mi), y se agitó durante 30 minutos. Se agregó 4-oxopiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (25.4 g) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se vació en agua (800 mi) y se extrajo tres veces con éter. Los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para producir el producto crudo que se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 263B
4-(2-(benciloxi)benc¡n-4-hidroxipiperidin-1-carbox¡lato de ter- butilo
Se agregó bromuro de (2-(benciloxi)fen¡l)magnes¡o (33.8 mi, 1M) a una solución del EJEMPLO 263A (6.0 g) y Cul (1.07 g) en tetrahidrofurano (220 mi) a 0°C durante 10 minutos. La reacción se extinguió con regulador de pH 7 (20 mi), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 2-20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 263C
4-hidroxi-4-(2-hidroxibencil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
El EJEMPLO 263B (11.5 g) y metanol (120 mi) se agregaron a níquel Raney (1.150 g) en una botella de presión SS de 250 mi y se agitó durante 1 hora a 2.109 kg/cm2 bajo hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y la solución se concentró para producir el compuesto del título.
EJEMPLO 263D
4-hidroxi-4-(2-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil)piperidin-1- carboxilato de ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 263C (4.6 g), N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) (5.88 g), y la Base de Hunig (2.88 mi) en diclorometano (100 mi) se agitó durante 24 horas. La mezcla se concentró y se cromatografio sobre gel de sílice utilizando 5-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 263E
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-h¡droxipiperidin-1-carboxilato de ter-butilo
Una mezcla del EJEMPLO 263D (4.3 g), ácido 4-clorofenilborónico (1.84 g), K3P04 (2.91 g), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.36 g) en 2-metiltetrahidrofurano (50 mi) se agitó a 70°C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se extinguió con agua (50 mi), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografio sobre gel de sílice µtilizando 5-30% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 263F
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato de ter-butilo
Se agregó hidruro de sodio (0.36 g, 60% en aceite mineral) al EJEMPLO 263E (4.3 g), en tetrahidrof urano (40 mi) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se agregaron hexametilfosforamida (5 mi) y CH3I (2.34 mi) y la reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se extinguió con agua (50 mi), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografio sobre gel de sílice utilizando 5-25% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 263G
4-((4'-clorobifen¡l-2-il)metil)-4-metoxipi erid¡na
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 263F por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 263H
2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-f4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)- 4-metoxipiperidin-1 -iQbenzoato de metilo
Una solución del EJEMPLO 263G (1.4 g), EJEMPLO 3H (1.06 g) y la Base de Hunig (0.75 mi) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) se agitó a 120°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se extinguió con agua (200 mi), se extrajo tres veces con éter, y los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografio sobre gel de sílice utilizando 5-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 2631
Acido 2-(1 H-pirrolor2,3-b1pir¡din-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- ¡l)met¡l)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 263H por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 3J.
EJEMPLO 263J
4-{4-r(4'-clorobifenil-2-il)metiH-4-metoxipiperidin-1 -il)-N-((5- cloro-6-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxnpir¡din-3- iljsulf onil)-2-(1 H-pirrolor2,3-bTp¡ridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 263I por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 96A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (300MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.71 (s, 1H), 11.58 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
EJEMPLO 264
4-{4-r(4'-clorobifenil-2-il)metil1-4-metoxipi eridin-1 - il -N-((3- nitro-4-r(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)aminolfenil)sulfonil)-2-(1H- pirrolof2,3-b1pir¡din-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 2631 por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.71 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.28 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
EJEMPLO 265
4-(4-(r9-f4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro r5.5Tundec-8-en-8-¡nmet¡l}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- T(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetinamino1fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolo f2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 265A
4-(piper¡din-1-ilmetílen)piperidin-1-carboxilato de bencílo
A una solución de 4-formilpiperidin-1 -carboxilato de bencilo (12.5 g) en tolueno (120 mi) se agregó piperidina (6.46 g). La mezcla se agitó a reflujo bajo una trampa de Dean-Stark durante la noche. La mezcla después se concentró bajo vacío y el residuo se utilizó directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 265B
9-oxo-3-azaespirof5.51undec-7-en-3-carbox¡lato de bencilo
A una solución del EJEMPLO 265A (15.88 g) en etanol (300 mi) se agregó but-3-enona (3.89 g). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Después se agregó acético ácido (30 mi) a la mezcla, la cual se agitó a reflujo de nuevo durante la noche. La mezcla después se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S0 . Después de la filtración y evaporación del solvente, columna de purificación dio el compuesto del título.
EJEMPLO 265C
9-hidroxi-3-azaesp¡ror5.51undecan-3-carboxilato de bencilo
El EJEMPLO 265B (21 g) y tetrahidrofurano (160 mi) se agregaron a 5% Pt-C húmedo (3.15 g) en una botella de presión de 250 mi y se agitó durante 1 hora a 2.109 kg/cm2 y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y el filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 265D
9-oxo-3-azaespiror5.51undecan-3-carboxilato de bencilo
A una solución del EJEMPLO 265C (8.0 g) en diclorometano
(200 mi) se agregó Periodinano de Dess-Martin (11.2 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2S04 y filtración, la concentración del solvente dio el producto crudo, el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 265E
9-cloro-8-formil-3-azaes iror5.51undec-8-en-3-carboxilato de bencilo
Se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (2.33 mi) a una solución fría (0°C) del EJEMPLO 265D (7.5 g) en N , N-dimetilformamida (10 mi) y diclorometano (30 mi). La mezcla después se agitó durante la noche antes de eso se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con sodio acetato acuoso, agua (3x), y salmuera y se secó sobre Na2S0 . Después de la filtración y concentración, el producto crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 265F
9-(4-clorofen¡l)-8-formil-3-azaespiror5.5Tundec-8-en-3-carboxilato de bencilo
A una mezcla de ácido 4-clorofenilborónico (5.94 g), EJEMPLO 265E (11.01 g), acetato de paladio(ll) (142 mg), K2C03 (13.2 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10.2 g) se agregó agua (120 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con agua (3x) y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se cargó en una columna y se eluyó con 5 a 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del titulo.
EJEMPLO 265G
8-((4-f 3-MH -pirrólo^, 3-b1piridin -5-iloxi)-4- (metox¡carboninfeninpiperazin-1-il)metil)-9-(4-clorofenil)-3- azaespiror5.51undec-8-en-3-carboxilato de bencilo A una solución del EJEMPLO 15F (1.37 g) y el EJEMPLO 265F
(1.65 g) en diclorometano (20 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.24 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S0 , la mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 265H
2-M H-p¡rrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenin-3- azaespiro[5.5Tundec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El EJEMPLO 265G (2 g) y tetrahidrofurano (10 mi) se agregaron a 20% Pd(OH)2-C, húmedo (0.400 g) en una botella de presión de 50 mi y se agitó durante 16 horas a 2.109 kg/cm2 y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y evaporación del solvente dio el compuesto del título.
EJEMPLO 2651
2-M H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1 ,3- difluoropropan-2-il)-3-azaespiror5.51undec-8-en-8- il)metil)piperazin-1 -iQbenzoato de metilo
A una solución del EJEMPLO 265H (320 mg) en diclorometano
(5 mi) se agregó 1 ,3-d¡fluoroacetona (139 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 265J
Acido 2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenih-3- (1.3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiror5.5Tundec-8-en-8-il)metin piperazin-1-M)benzoico
A una solución del EJEMPLO 265I (320 mg) en tetrahidrofurano (4 mi) y metanol (2 mi) se agregó LiOH H20 (120 mg) y la solución se agitó durante la noche. La reacción se enfrió, cuidadosamente se neutralizó con 1N HCI acuoso y se extrajo con diclorometano (3x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 265K
4-(4-(r9-(4-clorofenil)-3-(1,3-d¡fluoropropan-2-il)-3-azaespiro
[5.5Tundec-8-en-8-¡nmetil>piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- f(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolo r2,3-blp¡ridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 265J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.61 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.04 (m, 5H), 2.70 (m, 6H), 2.23 (m, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.35 (m, 12H).
EJEMPLO 266
4-(4-f r9-(4-clorofenil)-3-¡so ropil-3-azaespiror5.51 undec-8-en-8- ¡nmet¡l>p¡perazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4- ilmet¡l)amino1fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 266A
2-(1H-p¡rrolor2,3-b1pir¡din-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3- isoprop¡l-3-azaespiror5.51undec-8-en-8-inmetil)píperazin-1- ihbenzoato de metilo
A una solución del EJEMPLO 265H (320 mg) en diclorometano (5 mi) se agregó acetona (143 mg) y triacetoxiborohidruro d e s odio (157 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó b ajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 266B
Acido 2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-¡loxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3- ¡sopropil-3-azaespiror5.51undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1- ¡Dbenzoico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
266A por el EJEMPLO 265I en el EJEMPLO 265J.
EJEMPLO 266C
4-(4-{r9-(4-clorofenil)-3-isopro il-3-azaespiror5.5T undec-8-en-8- inmetil>piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino1fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1p¡ridin-5-ilox¡) benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 266B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.54 (s, 1 H), 8.38 (m, 2H), 7.93 (d, 1 H), 7.60 (m, 3H), 7.39 (m, 4H), 7.09 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.27 (dd, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.08 (m, 8H), 2.71 (s, 3H), 2.15 (m, 8H), 1.71 (m, 9H), 1.24 (m, 11 H)
EJEMPLO 267
4-(4-{f9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-aza espiro r5.5Tundec-8-en-8-inmetil}piperazin-1-il)-N-{r5-cloro-6-(tetrahidro- 2H- iran-4-¡lmetoxi)piridin-3-insulfonil>-2-(1H-pirrolor2.3-bl piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del t itulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 265J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.07 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.08 (m, 8H), 2.71 (m, 6H), 2.10 (m, 12H), 1.42 (m, 7H).
EJEMPLO 268
4-(4-(f9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaesp¡ror5.51undec-8-en-8- ¡nmetil)piperazin-1-¡n-N-{r5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)piridin-3-insulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 266B por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.49 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (dd, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.28 (dd, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.05 (m, 7H), 2.71 (s, 3H), 2.25 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.63 (m, 8H), 1.30 (m, 9H).
EJEMPLO 269
N-((5-cloro-6-r(4-fluoro-1-metilpiperid¡n-4-il)metoxnpiridin-3- il)sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofeni))-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il1metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 269A
5-cloro-6-((4-fluoro-1-metilpi eridin-4-inmeto i)pirid¡n-3- sulfonamida
El EJEMPLO 257B (0.131 g) en N,N-d¡metilformamida (3.0 mi) se trató con yodometano (0.043 g) y carbonato de sodio (0.079 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La N,N-dimetilformamida se removió a alto vacío y el concentrado se cromatografió sobre gel de sílice f uncionalizado con amina con de 0 a 2% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
EJEMPLO 269B
N-({5-cloro-6-r(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metox¡lpiridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il1metil>piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolor2,3-b1piridin-5-¡loxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 269A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400 MHz, piridina-ds) d 13.01 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (m, 5H), 2.14 (t, 4H), 1.97 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 270
N-rt5-cloro-6-(ri-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-inmetoxi> piridin-3-¡l)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1- en-1-¡nmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bT iridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 270A
5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluoropiperidin-4-¡l) metoxi)piridin-3-sulfonamida
El EJEMPLO 257B (0.131 g), cloruro de 2-(dimetilamino) acetilo, ácido clorhídrico (0.139 g), y carbonato de sodio (0.048 g) se combinaron en un frasco de 5 mi con N,N-dimetilformamida (3.0 mi) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó carbonato de sodio adicional (0.048 g) seguido por cloruro de 2-(dimetilamino) acetilo, ácido clorhídrico (0.139 g) y la agitación se continuó durante una segunda noche. La mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío, se formó a una lechada en CH2CI2, se filtró, se concentró y s e cromatografió sobre gel de sílice funcionalizado con amina con de 0 a 4% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
EJEMPLO 270B
N-r(5-cloro-6-{ri-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-¡nmetoxi> piridin-3-il)sulfonin-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-illmetil>pi erazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 270A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, piridina-ds) d 13.04 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.52 (dd, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 271
4-f 4-G(4'-? loro bife nil-2-il)meti ?-4-f luoropiperidin-1 - il>-N-({3-nitro- 4-r(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino1fenil>sulfonil)-2-(1H- pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 271A
4 -((4'-clorobifenil -2 -¡Dmetil) -4 -f luoropiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo
Una solución del EJEMPLO 263E (2.0 g) y trifluoruro de dietilaminoazufre (1.39 mi) en diciorometano (40 ml) se agitó durante 24 horas. La reacción se extinguió con agua (30 ml), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 5% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 271B
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 271A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 271C
2-(1H-pirrolor2.3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorob¡fen¡l-2-il)metil)- 4-f luoropiperidin-1 -il)benzoato de metilo
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 271 B por el EJEMPLO 263G en el EJEMPLO 263H.
EJEMPLO 271D
Acido 2-(1 H-pi rrolor2,3-bTpírid i n-5-iloxi)-4-(4-((4'-c loro bife ni I-2- il)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
271C por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 3J.
EJEMPLO 271E
4-(4-r(4'-clorob¡fenil-2-il)met¡n-4-f luoropiperidin-1 - il)-N-((3-nitro- 4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetíl)am¡nolfenil sulfonil)-2-(1 H- pirrolof2,3-b1 iridin-5-ilox¡)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 271D por el EJEMPLO 1E EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 11.46 (br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.28
(m, 5H), 7.14 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.31 (m, 9H), 2.95 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
EJEMPLO 272
4-{4-f(4'-clorobifenil-2-il)metil1-4-fluoropiperidin-1 - il)-N-((5-cloro-6-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi1piridin-3-il)sulfonil)-2- (1H-pirrolof2,3-bTpiridtn-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 271 D por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 96A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.64 (br s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.43 (m, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H),.4.54 (d, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
EJEMPLO 273
4-(4-{r9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaesp¡ror5.51undec-8-en-8- inmetil}p¡perazin-1-M)-2-M H-pirrolor2,3-b1pir¡d¡n-5-iloxi)-N-((4- f(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1-3-(trifluorometil)fenil> sulfoniDbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 266B por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 42A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.57 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.62 (dd, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.06 (m, 9H), 2.72 (m, 3H), 2.25 (m, 8H), 2.09 (m, 2H), 1.56 (m, 9H), 1.20 (m, 10H).
EJEMPLO 274
N-r(5-cloro-6-fr(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolid¡n-3-M1oxi) piridin-3-il)sulfonin-4-(4-(f2-(4-clorofenin-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-inmetil>piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolor2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 274A
(R)-5-cloro-6-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)pirrolidin-3- iloxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 1,3-dif luoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 261B por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 274B
N-f(5-cloro-6-(r(3R -1-(1 ,3-difluorop ro a ?-2-il pirro» ¡din -3-?????> piridin-3-il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-ilTmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-ilox¡) benzamída
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
274A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11 D. ? NMR (400MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.52 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.01 (d. 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.94 (m, 5H), 2.75 (s, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.23 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 275
4-(4-(r2-f4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r2-(tetrah¡drofuran-3-¡loxi)etoxn fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 275A
3-(2-(benciloxi)etoxi)tetrahidrofurano
Se trató tetrahidrof uran-3-ol (0.881 g) en tetrahidrofurano (15 mi) con 60% hidruro de sodio (0.8 g). Después de 10 minutos, se agregó ((2-bromoetoxi)met¡l)benceno (3.23 g). La solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separó, y se extrajo con adicional acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 acetato de etilo:hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 275B
2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etanol
El EJEMPLO 275A (0.85 g) y 5% paladio sobre carbón (0.1 g) en etanol (10 mi) se trató con un globo de hidrógeno. La reacción se agitó durante la noche. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 275C
3-nitro-4-(2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi)bencensulfonam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
275B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 275D
4-(4-(r2-(4-ciorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-r2-(tetrahidrof uran-3-iloxi)etoxilfenil) sulfonil)-2-(1H-p¡rrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 275C por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.33-4.35 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 276
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l) p¡perazin-1-il)-N-r(4-fr(trans-4-cianociclohexil)metiHamino)-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 276A
trans-4-(aminometil)c¡clohexancarbonitr¡lo
A una solución de (trans-4- (cianometil)c¡clohexil)metilcarbamato de ter-butilo (500 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó lentamente ácido trif luoroacético (2 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 276B
4-((trans-4-cianociclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonam¡da
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (347 mg) y el EJEMPLO 276A (300 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) se trató con trietilamina (1.4 mi) durante la noche y se concentró. El residuo se tituló con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 276C
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-illmetil) piperazin-1-il)-N-r(4-{f(trans-4-cianociclohex¡l)metil1amino)-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bl iridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 276B en lugar del EJEMPLO 11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.01-7.09 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.17 (d, 6H), 1.92-2.06 (m, 4H), 1.78 (d, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.35-1.53 (m, 4H), 0.96-1.10 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 277
N-f(5-cloro-6-(f4-fluoro-1 -(oxetan-3-il>piperidin-4-inmetoxi pir¡din-3-il)sulfon¡n-4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-¡nmetil>piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxi)benzam¡da
EJEMPLO 277A
4,4-dimet¡l-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5 , 5-d i meti I-2-metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trif luoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 277B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-carboxilato de metilo
El EJEMPLO 277A (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en 2:1 dimetoxietano /metanol (600 mi) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter (4x 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 277C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-eninmetanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), EJEMPLO 277B (53.8 g) y éter (400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-30% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 277D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-enil)metil)piperazin-1- carboxilato de ter-butilo
Se agregó cloruro de mesilo (7.5 mi) a través de una jeringa al EJEMPLO 277C (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. S e agregó N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 277E
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en¡l)metil)piperazina
El EJEMPLO 277D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mi), ácido trif luoroacético (10 mi), y trietilsilano (1 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mi) y una solución de Na2C03 saturado acuoso (20 mi) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 277F
5-bromo-1-(triisopropils¡lil)-1H-p¡rrolor2,3-b1piridina
A una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridina (15.4 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó 1 M hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (86 mi), y después de 10 minutos, se agregó TIPS-CI (triisopropilclorosilano ) (18.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 277G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-ol
A una mezcla del EJEMPLO 277F (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 m.l) a -78°C se agregó 2.5M BuLi (30.3 mi). Después de 2 minutos, se agregó trimetilborato (11.5 mi), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C, y se agregó 1M NaOH (69 mi), seguido por 30% H202 (8.43 mi), y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y el pH s e ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P04 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 5-25% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 277H
2-(1 H-p¡rrolof2,3-b1piridín-5-iloxi)-4-f luorobenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO- 277G (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 2771
2-(1 H- irrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen il)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -iDbenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 277H (1.55 g), EJEMPLO 277E (2.42 g), y HK2P04 (1.42 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó tres veces con 1M NaOH, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 277J
Acido 2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)met¡l)piperazin-1-il)benzoico
El EJEMPLO 277I (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1M NaOH (6 mi) a 50°C se agitaron durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó a una solución de NaH2P0 , y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
EJEMPLO 277K
5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida
A una solución de cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo (32.16 g) en alcohol ¡sopropílico (300 mi) a 0°C se agregó una solución de 30% NH4OH acuoso (50.8 mi). Después de agitación durante la noche, el solvente se redujo a 1/3 del volumen original. Después se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO se filtraron, y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice. El material después se formó a una lechada en 1:9 acetato de etilo/hexanos, se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 277L
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de te r- butilo
Se trató 4-etil 4-fluoropiperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1-ter-butilo (1.0 g) en tetrahidrofurano (5 mi) con 1.0 N Li Al H4 en tetrahidrofurano (2.54 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (0.6 mi) a la mezcla de reacción gota a gota, seguido por 2 N NaOH acuoso (0.2 mi). La reacción se agitó durante otra 1 hora. El sólido se removió mediante filtración a través de un paquete de tierra diatomácea y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 277M
4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1- carboxilato de ter-butilo
A una solución del EJEMPLO 277L (1 g) en tetrahidrofurano (15
mi) se agregó NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 685 mg), y la solución se agitó durante 10 minutos. El EJEMPLO 227K (1 g) se agregó y la reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla se vació en agua, se neutralizó con 10% HCI, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre M gS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 30% acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 277N
Acido 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida ditrif luoroacético
El EJEMPLO 277M (13 mi) se trató con ácido trif luoroacético (2.363 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se secó para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 277Q
5-cloro-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El EJEMPLO 277N (0.088 g) y oxetan-3-ona (0.014 g) se combinaron en diclorometano (2.0 mi) y dimetilformamida (1.0 mi) y se agitó a temperatura ambiente d urante 45 minutos. Se agregó en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g). La agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó
oxetan-3-ona ad iciona I ( 0.014 g) y la agitación se continuó durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de agregar más triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, se concentró, se cromatografió sobre gel de sílice con 0 a 5% metanol en diclorometano como el eluyente, y se secó en un horno de vacío a 80°C para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 277P
N-r(5-cloro-6-(r4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il1metoxi) piridin-3-il)sulfonill-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1- en-1-inmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
El EJEMPLO 277J (0.063 g), EJEMPLO 2770 (0.042 g), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (0.032 g), y 4-dimetilaminopiridina (0.027 g) se combinaron en un frasco de 4 mi con diclorometano (1.0 mi) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se cromatografió directamente sin procesamiento acuoso sobre gel de sílice con 0-4% metanol en diclorometano como el eluyente. Las fracciones conteniendo el producto deseado se concentraron, se formaron a lechada en acetonitrilo, se concentraron y se secaron durante la noche en un horno de vacío a 80°C para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.05 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (m, 1H). 7.66 (d, 1H), 7.44 (m, H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.63 (m, 4H), 4.53 (d, H), 3.39 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.25 (m, H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.06 (t, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.89 (m, H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 278
4-(4-(f 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-illmetil} piperazin-1-il)-N-(f5-ciano-6-r2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxil piridin-3-il)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 278A
5-bromo-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etanol por (tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metanol en el EJEMPLO 36B.
EJEMPLO 278B
5-ciano-6-(2-ftetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)etoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 278A por el EJEMPLO 36B en el EJEMPLO 36C.
EJEMPLO 278C
4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil} piperazin-1-il)-N-((5-ciano-6-f2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxil piridin-3-il>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-¡loxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 278B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H),
7.96 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.16 (s, 2H),
1.97 (s, 2H), 1.61-1.71 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 279
4-(4-ff2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- ¡nmetil>pi erazin-1-il)-N-{r4-(3-furilmetoxi)-3-nitrofeninsulfonil)- 2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 279A
4-(furan-3-ilmetox¡)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo furan-3- Imetanol por (tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 279B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - illmetil} piperazin-1-il)-N-{r4-(3-furilmetox»)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H- pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 279A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.51-7.53 (m, 4H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15-2.32 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 280
N-r(5-cloro-6-f f(3R)-1 -(1 ,3-difluoropropan-2-iHpirrolidin-3- inmetoxi)piridin-3-il)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolor2,3-b1 pirídin-5-iloxi)benzamída
EJEMPLO 280A
3-((3-cloro-5-sulfamoilpirid¡n-2-iloxi)metil)pirrolidin-1 - carboxilato de (R)-ter-butilo
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y 3- (hidroximetil)pirrolidin-l -carboxilato de (R)-ter-butilo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 280B
(R)-5-cloro-6-(pirrolidin-3-¡lmetoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 280A por (4-(1 ,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de ter-butilo en el EJEMPLO 252B.
EJEMPLO 280C
( )-5-???G?-6-((1-(1,3-?>?????G??G??3?-2-????GG?????-3- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 280B por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 280D
N-r(5-cloro-6-U(3R)-1-(1.3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-¡n metoxi>piridin-3-il)sulfonill-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bl pirid¡n-5-iloxi)benzamida
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 280C por el EJEMPLO 1 1B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.57 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.53 (dd, 2H), 2.92 (m, 8H), 2.75 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.96 (m, 4H), 1.53 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.89 (s, 6H).
EJEMPLO 281
N-f(5-cloro-6-(r(3R)-1 -(2,2-d¡fluoroetil)pirrolidin-3-¡nmetoxi> piridin-3-il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il1metil>p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 281A
(R)-5-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 280B por el EJEMPLO 261B en el EJEMPLO 261C.
EJEMPLO 281B
N-r(5-cloro-6-(r(3R)-1-(2.2-d¡fluoroetil)p¡rrol¡din-3-inmetoxi) piridin-3-il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1- en-1-¡nmetil>píperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 281A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. H NMR (400MHz, sulfóxído de dimetilo-d6) d 11.59 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.84 (m, 6H), 2.63 (m, 4H), 2.20 (m, 6H), 1.94 (m, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 282
N-f(5-cloro-6-ff1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4- inmetox¡)pir¡din-3-il)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4- d¡metilciclohex-1-en-1-¡l'|met¡l p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolor2l3-bT piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 282A
5-cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropi eridin-4- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El EJEMPLO 257B (0.088 g) y 1 ,3-d¡fluoropropan-2-ona (0.028 g) se combinaron en diclorometano (2 mi) y N, N-dimetilformamida (0.500 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g) y después la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó 1 ,3-difluoropropan-2-ona adicional (0.028 g), seguido 30 minutos después a través de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se nuevo se agregó 1 ,3-difluoropropan-2-ona adicional (0.028 g), seguido 30 minutos después a través de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0.064 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. De nuevo se agregó 1 ,3-difluoropropan-2-ona adicional (0.028 g), seguido 30 minutos después a través de la adición de más sodio triacetoxiborohidruro (0.064 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío para remover N,N-dimetilformamida y después se cromatografio sobre gel de sílice con 0 a 4% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
EJEMPLO 282B
N-r(5-cloro-6-{ri-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-in metoxi>pirid¡n-3-il)sulfonin-4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetíl)pi erazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 ?'? ridi n-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 282A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400 MHz, piridina-ds) d 13.05 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.77 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.52 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 (t, 1H), 2.80 (m, 5H), 2.52 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 283
N-({3-cloro-4-r(4-f luoro-1 -metil i eridin-4-il)metoxnfenil) sulfonil)-4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 283A
3-cloro-4-( (4 -f luoro-1 -metilpiperid in-4- il)metoxi)bencensulfonamida
A una solución de (4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metanol (0.265 g) en tetrahidrof urano (2 ml) se agregó hidruro de sodio ( 0.288 g).
Después de 15 minutos, se agregó 3-cloro-4-f luorobencensulfonamida (0.377 g) como una solución en tetrahidrofurano (1 mi). La reacción se agitó durante 2 horas, se extinguió con agua (5 mi), se ajustó a un pH~7 con 1N HCI acuoso, y se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 0.1% a 10% metanol conteniendo 2N NH3/diclorometano durante 30 minutos dio el compuesto del título.
EJEMPLO 283B
N-({3-cloro-4-f(4-f luoro-1 -metilpiperidin-4-il)metox¡1fenil> sulfonil)-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- M1metil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 283A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.60 (s, 1H), 10.68-9.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.71 (m, 4H), 2.07 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 284
4-(4-f[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-
inmetil)piperazin-1-il)-N-(r3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxnfeninsulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-b1 iridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 284A
3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencensulfonamida
A una solución de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0.258 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.355 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El EJEMPLO 52A (0.400 g) se agregó y la reacción se agitó durante 1 hora adicional. La reacción se vació en acetato de etilo (50 mi) y 1N HCI acuoso (35 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (35 mi) se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 10% a 100% acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos dio el compuesto del título.
EJEMPLO 284B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil} piperazin-1-¡l)-N-(r3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fen¡n sulfonin-2-(1H-pirrolof2,3-bTpir¡din-5-ilox¡)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 284A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.69 (s, 1H), 11.60-11.16 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.58- 7.46 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.37 (d, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.21 (d, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.39 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 285
N-r(5-cloro-6-(f1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-inmetoxi) piridin-3-'il)sulfonin-4-(4-{f2-(4-clorofenin-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 285A
5-cloro-6-((1-(2,2-dif)uoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi) piridin-3-sulfonamida
El EJEMPLO 257B (0.263 g), 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano (0.23 g), y carbonato de sodio (0.254 g) se combinaron en un frasco de 20 mi con N , N-dimetilformamida (6 mi) y se agitaron a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío y después se crom atog raf ió sobre gel de sílice con 0 a 5% metanol en CH2CI2 como el eluyente.
EJEMPLO 285B
N-f(5-cloro-6-(ri-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-¡l]metox¡> piridin-3-il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1- en-1-inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
285A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400 MHz, pirid¡na-d5) d 13.05 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H),
8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H),
6.50 (m, 2H), 6.18 (tt, 2H), 4.51 (d, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 6H), 2.60 (td, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.03 (t, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 286
N-(f3-cloro-4-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡1fenil) sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimeti1ciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blp¡ridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 286A
3-cloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metox¡) bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 37C por (4-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)metanol en el EJEMPLO 283A.
EJEMPLO 286B
N-(f3-cloro-4-r(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxnfenil> sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-bl ¡ridin-5-iloxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 286A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.71 (s, 1H), 11.56-11.16 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.87 (dd, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 287
N-((5-cloro-6-r(414-difluorociclohexil)metoxi1piridin-3-il>sulfonil)- 4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 287A
(4,4-difluorociclohexil)metanol
Se agregó gota a gota 4,4-difluorociclohexan-carboxilato de etilo (1.0 g, 5.20 mmoles) en éter dietílico (2 mi) a hidruro de litio-aluminio (0.24 g) en éter dietílico (15 mi), y se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La reacción después se enfrió a 0 °C, y se agregó agua (0.24 mi), seguido por 5N NaOH acuoso (0.24 mi) y agua (0.72 mi). Después se agregaron Na2S04 y más éter dietílico (40 mi), y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después se filtró a través de celite. Después de la concentración, el residuo se diluyó con CH2CI2 y se agregó Na2S04, y la mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 287B
5-cloro-6-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 287A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 287C
N-((5-cloro-6-f(414-difluorociclohex¡l)metoxnpiridin-3-il>sulfonin- 4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-¡n-2-(1H-pirrolor2,3-blp¡r¡din-5-¡loxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 287B por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.07 (br m, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.30 (br m, 4H), 2.16 (br m, 2H), 2.00, 1.95, 1.85 (todos m, total 9H), 1.40 (t, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 288
4-í4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmet¡l>p¡perazin-1-¡l)-N-(r6-ff1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4- fluorop¡per¡din-4-il1metoxi>-5-(tr¡fluorometil)piridin-3-il1sulfonil)- 2-(1H-pirrolor2,3-bTpir¡din-5-ilox¡)benzamida
EJEMPLO 288A
5-Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
Se agregó 3-(trifluorometil)p¡r¡d¡n-2-ol (2.3 g) a ácido sulfúrico concentrado (15 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos. A esta solución se agregó gota a gota ácido nítrico ahumante (6 mi) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se calentó a 50°C durante 3 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se vació en hielo (200 g), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 288B
2-Cloro-5-nitro-3-(trifluoromet¡l)piridina
Una mezcla del EJEMPLO 288A (1.69 g), pentacloruro de fósforo (2.03 g), y tricloruro de fosforilo (0.97 mi) se calentó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se vació en hielo, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 288C
6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Una mezcla de hierro ( 1.5 g) y cloruro de a monio ( 2.38 g) en agua (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspensión se agregó el EJEMPLO 288B en metanol (40 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó más hierro (1.8 g) a la mezcla de reacción, y se agitó durante otras 3 horas. El sólido de la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 288D
Cloruro de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfon¡lo
Bajo enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de tionilo (4 mi) gota a gota durante 20 minutos a agua (27 mi). La mezcla se agitó durante la noche durante 12 horas para dar una solución conteniendo S02. En forma separada, el EJEMPLO 288C (1.14 g) en dioxano (5 mi) se agregó a HCI concentrado (20 mi) a 0°C. La solución se agitó durante 5 minutos. A esta suspensión/solución se agregó nitrito de sodio (0.44 g) en agua (6 mi) gota a gota a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 3 horas. Durante este tiempo, cualquier sólido formado se trituró con una barra de vidrio para asegurarse que el EJEMPLO 288C reaccionó por completo. A la solución conteniendo S02 se agregó cloruro de de cobre(l) (0.115 g). Después, a esta solución se agregó el EJEMPLO 288C diazotizado a 0°C. La solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 288E
6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida El EJEMPLO 288D (2.03 g) en una solución de dioxano (20 mi) se enfrió a 0°C. Se agregó gota a gota una solución de hidróxido de amonio. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas seguido por temperatura ambiente durante la noche. El solvénte s e removió parcialmente, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0-3% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 288F
4-fluoro-4-((5-sulfamoil-3-(trifluorometil)piridin-2- ¡lox¡)metil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 288E por 4-fluoro-3-nitrobencensu!fonamida y el EJEMPLO 322A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 288G
6-(t4-fluoropiper¡din-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)p¡ridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 288F por (4-(1 ,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de ter-butilo en el EJEMPLO 252B.
EJEMPLO 288H
6-(f1-(1,3-d¡fluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5- (trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 288G por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 288I
4-(4-{r2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il1met¡l>
piperazin-1 - il)-N-f Í6-{M -d ,3-diflu oro ropan-2-il)-4- fluoropiperidin-4-illmetoxi>-5-(trifluorometil)piridin-3-insulfonil>- 2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 288H por el EJEMPLO 1 1B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.06 (m, 5H), 2.73 (m, 6H), 2.19 (d, 6H), 1.90 (m, 7H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 289
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil pipe razin-1-¡l)-N-({5-cloro-6-r2-(tet ra h id rotura ?-2-i Detoxilpiridin- 3- H)sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 289A
5-cloro-6-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi)piridin-3-sulfonam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 40A por el EJEMPLO 36A en el EJEMPLO 36B.
EJEMPLO 289B
4- (4-(f2-(4-clorofenil)-414-dimetiic¡clohex-1-en-1-inmetil> pipe razin-1-il)-N-({5-cloro-6-r2 -(tetra hidrofura n-2-il)etoxnp¡ridin- 3-il>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-bTpirid¡n-5-iloxi)berizam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
289A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.39-4.51 (m, 4H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.77-2.01 (m, 7H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 290
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i II me til > -3 - metilpiperaz¡n-1-il)-N-((3-nitro-4-f(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil) aminolfenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor213-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 290A
2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-en-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó N,N-dimetilformamida (3.5 mi) en diclorometano (30 mi). La mezcla se enfrió a -10°C, y se agregó gota a gota tricloruro de fosforilo (4 mi). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agregó lentamente 3,3-dimetilciclohexanona (5.5 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió a través de una solución de sodio acetato a 0°C (25 g en 50 mi de agua). La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 200 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se secaron bajo vacio.
EJEMPLO 290B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo de 1 L se agregó el EJEMPLO 290A (6.8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6.5 g) y acetato de p a I a d i o ( 11 ) (0.2 g) en agua (100 mi) para dar una suspensión. Se agregaron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de la desgasificación y después de someter a vacio y nitrógeno, la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Después de filtración a través de gel de sílice, se utilizó éter dietílico (4x 200 mi) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró y purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con 0-10% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 290C
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3- metilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución de 3-metilpiperazín-1 -carboxilato de ter-butilo (0.256 g) y el EJEMPLO 290B (0.350 g) en diclorometano (2 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.406 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con una solución e NaHC03 ( 50 mi) y se extrajo c on diclorometano (50 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 0.5% a 2.5% metanol/diclorometano dio el compuesto del título.
EJEMPLO 290D
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-2- metilpiperazina
Una solución del EJEMPLO 290C (0.298 g) y HCI (4.0M en dioxano, 2 mi) se agitaron durante 1 hora. La reacción se concentró y se dividió entre diclorometano (100 mi) y NaHC03 (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 290E
2-M H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡n-4,4- dimetilciclohex-1 -en¡l)metil)-3-metilpiperazin-1 - il) benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 290D por el EJEMPLO 3E en el EJEMPLO 31.
EJEMPLO 290F
Acido 2-(1 H-pirrolor2.3-bT ¡ridin-5-ilox¡)-4-f4-((2-(4-clorofenin- 4,4-dimet¡lciclohex-1-enil)met¡n-3-metilpiperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 290E por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15H.
EJEMPLO 290G
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil>-3- metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino1fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolor213-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
290F por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.66 (s, 1H), 11.54-11.30 (m, 1H), 8.62-8.53 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (t, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 1.64 (s, 8H), 1.62 (d, 2H), 1.42-1.17 (m, 6H), 0.92 (s, 6H), 0.87 (s, 3H).
EJEMPLO 291
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil} p¡perazin-1-il)-N-r(4-ff3-(cicloprop¡lamino)propinamíno -3- nitrofenil)sulfonil1-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 291A
2-cianoetil(ciclopropil)carbamato de ter-butilo A una solución de 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (5.0 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (9.91 g) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con 5% HCI acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró, y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 291B
3-aminopropil(ciclopropil)carbamato de ter-butilo
El EJEMPLO 291A (9.75 g) y 7M NH3-metanol (25 mi) se agregaron a Ra-Ni 2800, lechada de agua (19.50 g, 332 mmoles) en una botella de presión de 250 mi y se agitó durante 2 horas a 2.109 kg/cm2 y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon y la evaporación del solvente dio e I compuesto del título.
EJEMPLO 291C
ciclopropil(3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propil) carbamato de ter-butilo
A una solución de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida (2.5 g), y el EJEMPLO 291B (2.26 g) en dioxano (20 mi) se agregó N,N-diisopropiletilamina (5 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S0 , la mezcla se filtró, y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 291D
3-(4-(N-(2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4.4-dimetilciclohex-1-en¡l)metil)piperaz¡n-1-il)benzo¡l)sulfamoil)- 2-nitrofenilamino)propil(ciclopropil) carbamato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 291C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 291E
4-(4-{r2-(4-clorofeniH-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-¡n metil}piperazin-1-il)-N-f(4-fr3-(ciclopropilamino)prop¡namino>-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolo[213-blpiridin-5-¡lox¡)benzamida
A una solución del EJEMPLO 291D (2.56 g) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo vacio y el residuo se disolvió en diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el producto crudo. El compuesto del título se obtuvo al disolver 200 mg del material crudo en sulfóxido de dimetilo/metanol (1:1, 10 mi) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mieras), eluyendo con 30% acetonitrilo a 65% acetonitrilo durante 40 minutos. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.54 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.29 (d, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.96 (m, 6H), 2.73 (m, 2H), 2.22 (m, 7H), 1.87 (m, 4H), 1.38 (m, 3H), 0.94 (m, 6H), 0.62 (m, 4H).
EJEMPLO 292
N-(r5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-insulfonil)-4-(4-(r2-(4- clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil)piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 292A
5-cloro-6-(2-metoxietoxi)p¡ridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y 2-metoxietanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 292B
N-f r5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il1suif ???)-4-(4-{G2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil)piperazin-1-il)-2- (1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 292A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (br m, 4H), 2.88 (br s, 2H), 2.34 (br m, 4H), 2.16 (br m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 293
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmetil>
piperazin-1-il)-N-(r5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) piridin-3-illsulfonil -2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 293A
El compuesto del título se preparó substituyendo 5-bromo-2,3-dif luoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 293B
5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)pir¡din-3-carbamato de ter-butilo
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 293A por el EJEMPLO 248A en el EJEMPLO 248B.
EJEMPLO 293C
Cloruro de 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 293B por el EJEMPLO 248B en el EJEMPLO 248C.
EJEMPLO 293D
5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 293C por el EJEMPLO 248C en el EJEMPLO 248D.
EJEMPLO 293E
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-fr5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi) pirid¡n-3-insulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
293D por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400 MHz, piridina-ds) d 13.07 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 3.31 (td , 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (m, 3H), 1.58 (dd, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 294
N-f(3-cloro-4-(f1-(metoxiacetil)piperidin-4-¡nmetoxi>fenil) sulfonin-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-in metilVpiperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi¾benzamida
EJEMPLO 294A
4-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo -4-(hidroximetil)piperidín-l -carboxilato de ter-butílo por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol en el EJEMPLO 283A.
EJEMPLO 294B
4-((4-(N-(2-(1 H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilc¡clohex-1-en¡l)met¡l)piperazin-1-il)benzo¡l)sulfamoil)- 2-clorofenoxi)metil)piper¡din-1 -carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 294A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 294C
2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)-N-(3-cloro-4-( piperidin-4-ilmetoxi)fenilsulfon¡l)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Al EJEMPLO 294B (0.286 g) en diclorometano (3 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas la reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 294D
N-r(3-cloro-4-<'f1-(metoxiacetil)piper¡din-4-il1metox¡>fenil) sulfon¡H-4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1 -iM metil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bl iridin-5-ilox¡)benzamida
Al EJEMPLO 294C (0.75 g) como una solución en diclorometano (1 mi) se agregó ?,?-diisopropiletilamina ( 0.055 mi) seguido por 2-metoxicloruro de acetilo (6 pl). Después de agitar durante 10 minutos la reacción se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 3.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo=40 ml/minutos) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.71 (s, 1H), 11.55-11.24 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.03 (dd, 4H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (s, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.30-1.92 (m, 9H), 1.77 (s, 2H), 1.31 (d, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 295
N-r(3-cloro-4-(ri-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-inmetoxi)fenil) sulfonin-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-illmetil) piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolof2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de 2- (dimetilamino) acetilo por cloruro de 2-metoxiacetilo en el EJEMPLO 294D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.58 (s, 1H), 10.35-9.94 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.05 (d, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.37-6.32 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.01 (s, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.55 (m, 5H), 2.19 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 296
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexinmetil)piperidin-1 -il)-N- ((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1fenil>sulfonil)-2- (1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 296A
4-((4,4-dimetil-2-oxociclohexil)metil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
Se agregó 3,3-dimetMciclohexanona (5.60 mi) a bis(trimetilsilil)amida de sodio (45.3 mi, 1 M en tetrah ¡drofurano) , y la reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó 4-(bromometil)piperid¡n-1 -carboxilato de ter-butilo (11.1 g) en sulfóxido de dimetilo (30 mi), y la reacción se agitó a 50°C durante 24 horas. La reacción se enfrió, se vació en agua (300 mi), se extrajo tres veces con éter, y los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografio sobre gel de sílice utilizando 5-20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 296B
4-((2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin- 1 -carboxilato de ter-butilo
Se agregó bromuro de (4-clorofenil)magnesio (14.1 mi, 1M en éter) al EJEMPLO 296A (3.25 g) en tetrahidrof urano (40 mi) a -78°C, y la reacción se agitó durante 20 minutos, y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con un regulado de pH 7 (20 mi), se extrajo con 2x éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 1-20% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 296C
trans-4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)met¡l)piperidina
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 296B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 296D
2-(1H-pirrolor2.3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4- clorofenin-4.4- dimetilciclohex¡l)metil)p¡peridin-1 -illbenzoato de trans-metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 296C por el EJEMPLO 263G en el EJEMPLO 263H.
EJEMPLO 296E
Acido Trans-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4- clorofenil)-4,4-d¡metilciclohexil)metil)piperidin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 3J.
EJEMPLO 296F
Trans-4-(4-ff2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex¡nmetil>piperidin- 1 -il)-N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4- ¡lmetil)amino1fenil>sulfon¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 296E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.36 (br s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.25 (m, 6H), 1.12 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
EJEMPLO 297
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil> pi erazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)-N-f G6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetox¡)-5-(trifluorometil)piridin-3-in sulfonillbenzamida
EJEMPLO 297A
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 288E por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 297B
4-(4-(r2-(4-clorofenM)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-N-{r6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3- ¡UsulfoniDbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 297A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.49 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.00 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.61 (dd, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 298
N-((5-cloro-6-f(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxil iridin-3-il> sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpirid¡n-5-iloxí)benzamida
EJEMPLO 298A
6-((trans-4-(ter-butildimetilsil¡loxi)ciclohexil)metoxi)-5- cloropiridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (trans-4-(ter-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 40A por el EJEMPLO 36A en el EJEMPLO 36B.
EJEMPLO 298B
N-((5-cloro-6-r(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi1piridin-3-il) sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1 iridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
298A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. Después de que la reacción terminó, el solvente se removió, y el residuo se trató con 1:1 ácido trifluoroacético/diclorometano durante dos horas. Los solventes se removieron, y el residuo se purificó a través de un sistema de HPLC Prep de fase inversa Gilson con una columna prep Phenomenex (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) eluyendo con 20-80% acetonitrilo en agua con 0.1% ácido trif luoroacético para proporcionar el compuesto del título. 1 H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.29 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.79-1.83 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 1.08-1.13 (m, 5H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 299
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-((3-ciano-4-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxnfenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2.3-b1piridin-5-iloxi)
benzam ida
EJEMPLO 299A
3-ciano-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi) bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 284A.
EJEMPLO 299B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil piperazin-1-¡l)-N-((3-ciano-4-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi1fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2.3-bTpiridin-5-iloxi)
benzam ida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 299A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.72 (s, 1H), 10.24-9.27 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63-7.46 (m, 3H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.91-3.73 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 2H), 3.22-2.96 (m, 10H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.43 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 300
4-(4-{r2-(4-clorofeníl)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-({6-r(trans-4-metoxiciclohexil)metox¡1-5- (tr¡fluoromet¡l)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5- iloxQbenzamida
EJEMPLO 300A
6-((trans-4-metoxiciclohexiDmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 288E por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 121A por (tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 300B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil} piperazin-1-il)-N-({6-f(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi1-5- (trifluorometil)piridin-3-il>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 300A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.50 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.05 (d, , 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.03 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.98 (m, 5H), 1.80 (m, 3H), 1.39 (t, 2H), 1.09 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 301
4-(4-(f2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-iHmetil} piperazin-1-il)-N-((6-r(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi1-5- (trifluorometil)piridin-3-il>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 301A
6-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 288E por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 121A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 301B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-il)-N-((6-r(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi1-5- (trifluorometil)piridin-3-il>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3b1piridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 301A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.49 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.50 (dd, 2H), 1.37 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 302
N-((5-cloro-6-r(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxnpiridin-3- il sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-in metil>piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida EJEMPLO 302A
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidina
El EJEMPLO 296B (1.0 g) se agitó en diclorometano (15 mi) y ácido trifluoroacético (15 mi) a 35°C durante 48 horas. La mezcla se concentró, se recogió en diclorometano (100 mi), y se agitó, y se agregó lentamente una solución de Na2C03 saturado (20 mi). La solución se separó y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 302B
2-(1H- irrolor2,3-blpir¡din-5-¡loxil-4-(4-((2-(4-clorofenM)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperidin-1 -¡Dbenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 302A por el EJEMPLO 263G en el EJEMPLO 263H.
EJEMPLO 302C
Acido 2-f 1 H-p¡rrolor2,3-bT íridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidin-1-il)benzoico
El compuesto del titulo se preparó substituyendo el EJEMPLO 302B por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 3J.
EJEMPLO 302D
1.1-difluoro-4-metilenciclohexano
Se agregó litio butílico (12.32 mi, solución de 2.5 M en hexanos) a una solución de cloruro de metiltrifenilfosfonio (9.63 g) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C, y la reacción se agitó durante 5 minutos. Después se agregó 4,4-difluorociclohexanona (3.76 g) en dioxano (150 mi), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua (3 mi), y después se agregó lentamente hexano (150 mi), la reacción se filtró, y la solución se realizó.
EJEMPLO 302E
4,4-difluoro-1-(hidroximetil)ciclohexanol
A la solución del EJEMPLO 302D se agregó agua (75 mi), después se agregaron N-óxido de N-metilmorfolina (6.4 mi, solución al 50% en agua) y Os04 (14.2 g, 2.5 % en peso de solución en ter-butanol), y la reacción se agitó durante 96 horas a 50°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se trató con una solución de Na2S203 saturado acuoso (100 mi) durante 30 minutos, y después se acidificó con HCI acuoso concentrado. La solución después se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 1M HCI, y salmuera, y se concentraron. La mezcla cruda se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 10-100% acetato de etilo en hexanos, y después 5% metanol en acetato de etilo para dar el producto.
EJEMPLO 302F
5-cloro-6-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi)piridin-3- sulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 302E per tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metanol y el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 302G
N-((5-cloro-6-f(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil¾metoxiTp¡ridin-3- il>sulfonil)-4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-in metil>piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 302C por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 302F por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (br s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (m, 2H).
EJEMPLO 303
NI-r(3-cloro-4-(rtrans-4-(morfolin-4-il)ciclohexinmetoxi>f enil) sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenin-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - illmetil) pi erazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bT iridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 303A
trans-4-morfolinociclohexil)metanol
A trans-4-(hidroximet¡l)ciclohex¡lcarbamato de ter-butilo (0.500 g) se agregó cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano, 2.2 mi) y la
reacción se agitó durante 1 hora y se concentró. El sólido resultante se disolvió en acetonitrilo (4 mi) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (1.523 mi) seguido por 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0.556 g) y se calentó a 60°C. Después de agitación durante la noche la reacción se concentró, se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó u tilizando un gradiente de 1% a 10% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo=40 ml/min) para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 303B
3-cloro-4-f((1 r,4r)-4 -mor folinoc ¡clone xil)metoxi)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 303A por (4-fluoro-1 -metilpiper¡din-4-il)metanol en el EJEMPLO. 283A.
EJEMPLO 303C
N-r(3-cloro-4-(ftrans-4-(morfolin-4-il)c¡clohex¡nmetox¡>fenil) sulfon¡n-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5-¡loxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 303B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.65 (s, 1H), 10.96-10.59 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.15-6.99 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), .39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.73 (s, 7H), 2.18 (s, 6H), 1.93 (m, 6H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.32 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 304
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-(r4-(f3-rciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)aminoT prop¡l>amino)-3-nitrofen¡nsulfonil'}-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxpbenzamida
A una solución del EJEMPLO 291E (95 mg) en diclorometano (2 mi) y acético ácido (0.5 mi) se agregó tiazol-5-carbaldehído (13 mg) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, y salmuera .y se secó sobre Na2S0 . La filtración y evaporación del solvente dio el producto crudo, el cual se disolvió en sulfóxido de dimetilo/metanol (6 mi, 1:1) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mieras), con 30% acetonitrilo a 65% acetonitrilo durante 40 minutos. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.05 (d, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.18 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.45 (m, 4H).
EJEMPLO 305
N-(f3-cloro-4-f(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxnfenil}sulfonil)-4- (4-{ r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-¡nmetil)piperazin- 1-il)-2-(1H-p¡rrolor2,3-bl ir¡din-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 305A
3-cloro-4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi)bencensulfonamida
Se trataron (trans-4-(ter-butildimet¡ls¡l¡loxi)c¡clohex¡l)metanol (275 mg, preparo de acuerdo con los procedimientos en WO 2008/124878) y 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida (259 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) con hidruro de sodio (180 mg, 60%) durante la noche. La reacción se extinguió con agua (1 mi) y se agregó ácido trif luoroacético (4 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se tituló con agua y metanol para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 305B
N-({3-cloro-4-r(trans-4-hidroxiciclohexil)metox¡lfen¡l>sulfon¡l)-4- (4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmet¡npiperazin- 1-¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 305A en lugar del EJEMPLO 11 B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d 11.71 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.00-1.25 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 306
4-í4-fr2-(4-clorofenin-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetiiy piperazin-1-il)-N-((3-cloro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminol fenil>sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 306A
3-cloro-4-f (tetrah id ro-2H -piran -4-il)meti lamí no)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-clorobencensulfonamida por 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por diclorhidrato de 4-metilpiperazin-1 -amina y la Base de Hunig por N1,N1,N2,N2-tetrametiletan-1 ,2-diamina en el EJEMPLO 6A.
EJEMPLO 306B
4-(4-{r2-(4-clorofen¡n-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-inmeti piperazin-1 - il)-N-({3-cloro-4-i(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1 fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1 iridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 306A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (400MHz,
sulfóxido de d¡met¡lo-d6) d 11.80 (s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.06 (br m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.17 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.59 (br m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.20 (ddd, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 307
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - i l)-N-((4-r(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ ra ?-4-il )metox¡T-3- (trifluoromet¡l)fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 307A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxí)-3-(trif luorometil) bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencensulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 307B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil} piperazin-1 - i l)-N-((4-r(4-fluorotetrah id ro-2H -pira ?-4-il )metoxil-3- (trifluorometil)fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 307A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (400 MHz, piridina-d5) d 13.07 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.78 (td, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.95 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 308
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡Mmetil} piperazin-1-il)-N-{r4-((3-fciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino1 propil>amino)-3-nitrofen¡nsulfonil -2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 308A
4-(3-(cíclopropilam¡no)propilamino)-3-nitrobencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 291C (4.14 g) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 308B
4-(3-(ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino)-3- nitrobencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 308A (314 mg) en diclorometano
(6 mi) se agregó trufluorometansulfonato de 2 ,2,2-trifluoroetilo (255 mg) y N,N-düsopropiletilamina (258 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 308C
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmet¡l> piperazin-1-il)-N-(r4-((3-fc¡clopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino1 propil>amino)-3-nitrofen¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 308B por el EJEMPLO 1 F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H), 11.38 (m, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.82 (m, 4H), 2.18 (m, 7H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.44 (m, 4H).
EJEMPLO 309
N-r(3-cloro-4-fri-(oxetan-3-¡l)piper¡din-4-¡nmetoxi>fenil)sulfonil1- 4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del EJEMPLO 294B (0.150 g) en diclorometano (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi). Después de agitación durante 1 hora la reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2 mi) y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0.050 g) y oxetan-3-ona (0.017 g) y se agito d urante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con NaHC03 saturado acuoso (20 mi) y se extrajo en diclorometano (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo c on un gradiente de 0.5% a 5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo=40 ml/min) proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.70 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d1H), 7.75 (dd, 1H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.42-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.14-6.97 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.51 (dt, 4H), 3.99 (d, 2H), 3.56-3.32 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.89-2.68 (m, 4H), 2.16 (d, 6H), 2.01-1.69 (m, 7H), 1.50-1.07 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 310
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -il)-N-({3,5-difluoro-4-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxnfenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
b e n z a mida
EJEMPLO 310A
3,5-difluoro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡)
bencensulfonamida
El EJEMPLO 37C (0.423 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se trató con NaH (60% dispersión oleosa) (0.480 g), se agitó 20 minutos a temperatura ambiente, se trató con 3,4,5-trifluorobencensulfonamida (0.633 g) y se agitó durante 30 minutos. Se agregó N,N-dimetilacetamida (15 mi) para incrementar la solubilidad de los reactivos y la agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron NaH adicional (60% dispersión oleosa) (0.480 g) y N,N-dimetilacetamida (15 mi) y la mezcla se calentó durante la noche a 50°C. La reacción se extinguió con una solución de NH4CI saturado acuoso y después se dividió entre una solución de NH4CI saturado acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice funcionalizado con amina con 0 a 2% metanol en CH2CI2 como el eluyente. El residuo se purificó además a través de HPLC de fase inversa sobre una columna de C18 utilizando un gradiente de 10-70% acetonitrilo/0.1 % ácido trif luoroacético en agua para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 310B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-((3,5-difluoro-4-r(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4- il)metoxilfenil>sulfonin-2-(1H-pirrolof2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 310A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 311
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -illmetM) piperazin-1 -il)-N-{r4-({3-rciclopropil(oxetan-3-il)amino1propil) amino)-3-nitrofeniMsulfonil>-2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 311A
4-( 3-(ciclopropil(oxetan-3-il lamino) propi lamí no)-3- nitrobencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 308A (314 mg) en diclorometano (5 mi) se agregó oxetan-3-ona (72 mg) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, la evaporación del solvente dio el compuesto del título crudo.
EJEMPLO 311B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-il)-N-{r4-((3-rciclopropil(oxetan-3-il)aminoT ropil) amino)-3-nitrofen¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-Mox¡) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 311A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.48 (t, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.73 (d, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.23 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
EJEMPLO 312
N-r(3-cloro-4-(ri-(1-metil-L-prolil)p¡peridin-4-il1metoxi)fenil) sulfonin-4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirroloí2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
Al EJEMPLO 294B (0.065 g) se agregó cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano, 0.339 mi) y algunas gotas de metanol. Después de 30 minutos, la reacción se concentró, y se agregaron ácido (S)-1-metilpirrolidin-2-carboxílico (0.013 g), clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (0.026 g), suspendido en diclorometano (0.5 mi), seguido por diisopropiletilamina (0.036 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitación durante la noche, la mezcla de reacción se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40g) y se eluyó utilizando un gradiente de 1% a 10% metanol (conteniendo 1N NH3)/diclorometano durante 30 minutos (flujo = 40 ml/minutos) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.51 (s, 1H), 10.00-9.22 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.17-2.89 (m, 8H), 2.73 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.96 (m, 6H).
EJEMPLO 313
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- ¡nmetox¡1fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 313A
3,4-difluoro-5-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)
bencensulfonamida
El compuesto del título se obtuvo como un producto lateral en el EJEMPLO 310A.
EJEMPLO 313B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-r(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi1fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 313A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) d 13.05 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 314
N-r(5-cloro-6-{r(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-inmetoxi>piridin-3- il)sulfonin-4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetH>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 314A
(S)-5-cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
Una solución del EJEMPLO 244B (250 mg), metanol anhidro (6 mi), (1 -etoxiciclopropox¡)trimet¡lsilano (0.474 mi), y acético ácido (0.509 m!) se calentó a 70°C durante 30 minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó cianoborohidruro de sodio (112 mg) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se agregó cianoborohidruro de sodio adicional (75 mg) y la agitación se continuó 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio saturado. El producto crudo se aisló de la capa de cloruro de metileno seco y se purificó sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de paso 1, 2.5, 5, 10% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 314B
N-f(5-cloro-6-{r(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-illmetoxi>piridin-3- il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc'iclohex-1 -en-1 -i ? metil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 314A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (400 MHz, piridina- d5) d 12.98 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (m, 6H), 0.48-0.3 (m, 4H).
EJEMPLO 315
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperidin-1-il)-N-((3-n¡tro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoT fen¡l)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1pirid¡n-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 302C por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.70 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.23 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 316
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperidin-1-il)-N-{r3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fen¡n sulfoniO-2-MH-p¡rrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 316A
3-cloro-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxi)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (4-fluoro-1 -metilp¡peridin-4-il)metanol en el EJEMPLO 283A.
EJEMPLO 316B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperid¡n-1-¡l)-N-(r3-cloro-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetox¡)fen¡n sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
302C por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 316A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H N MR (300MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.77 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.92 (s, 6H), 0.75 (m, 2H).
EJEMPLO 317
2-(r(4-fr4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzoin sulfamoil}-2-nitrofenil)aminoTmetil}morfolin-4-carboxilato de metilo
EJEMPLO 317A
2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)met¡l)morfolin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo cloroformiato de metilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 317B
2-(f(4-(r4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blp¡ridin-5-iloxi)benzo¡n sulfamoil}-2-nitrofenil)amino1metil)morfol¡n-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 317A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (bs, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.29-4.03 (m, 1 H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3..55-3.38 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.96 (dt, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 318
2-(r(4-(r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpir¡d¡n-5-iloxi) benzo¡nsulfamoil)-2-nitrofenil)aminoTmetil)-N-etil-N- metilmorfolin-4-carboxamida
EJEMPLO 318A
N-et¡l-N-metil-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilam¡no)metil)morfolin-4- carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de N-metil-N-etil carbamilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 318B
2-f r(4-fr4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡Hmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolor2l3-bTp¡ridin-5-¡loxi) benzo¡nsulfamo¡l)-2-nitrofenil)aminoTmetil>-N-etil-N- metilmorfolin-4-carbox amida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 318A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.62 (dt, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.99 (dt, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 319
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 - il)-N-(f4-((r4-(metilsulfonil)morfolin-2-¡nmetil>amino)-3-n¡trofen¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolof2,3-bT iridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 319A
4-((4-(metilsulfon¡l)morfolin-2-il)metilami no)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo cloruro de metansulfonilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 319B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1 -?)-?-(G4-({ r4-(metilsulfonil)morfolin-2-il1metil)amino)-3-n ¡troten illsulfon i l)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
319A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.00 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.99 (m, 1 H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 320
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 - M)-N-(r4-((3-rc¡clobutil(cicloprop i DaminoTpropil) am¡no)-3-n¡trofen¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 320A
4-(3-(c¡clobutil(ciclopropil)amino)propilamino)-3- nitrobencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 308A (314 mg) en diclorometano (5 mi) se agregó ciclobutanona (70 mg) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, la evaporación del solvente dio el compuesto del título.
EJEMPLO 320B
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-illmet¡n piperazin-1 -il)-N-(f4-((3-fciclobutil(cicloprop¡l)aminol ropil) am¡no)-3-nitrofen¡nsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 320A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. ? NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.37 (q, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.21 (m, 8H), 1.82 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (m, 6H), 0.41 (m, 4H).
EJEMPLO 321
4-(4-{r2-(4-clorofenin-5,5-difluorociclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-(f3-n¡tro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1 fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-bT iridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 321A
5,5-difluoro-2-oxociclohexan-carboxilato de etilo
A una solución de 4,4-difluoroheptanodioato de dietilo (4.3 g) en tolueno (50 mi) se agregó 2-metilpropan-2-olato de potasio (2.87 g) y la reacción se agitó d urante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con 1N HCI acuoso (100 mi) y se extrajo con éter dietílico (150 mi). La capa de éter se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 1% a 5% acetato de etilo/hexanos dio el compuesto del título.
EJEMPLO 321B
5,5-difluoro-2-(trifluorometilsulfon¡loxi)c¡clohex-1-en-carboxilato de etilo
A una solución del EJEMPLO 321A (2.37 g) en diclorometano (40 mi) a 0°C se agregó N,N-diisopropiletilamina (5.02 mi) seguido por anhídrido trifluorometansulfónico (2.33 mi) y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitación durante la noche la reacción se extinguió con 10 mi de agua después 1N HCI acuoso (100 mi). La reacción se extrajo con diclorometano (3 x 75 mi), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 1% a 25% acetato de etilo/hexanos dio el compuesto del título.
EJEMPLO 321C
2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1 -en-carboxilato de etilo
Una solución del EJEMPLO 321B (3.47 g), ácido 4-clorofenilborónico (1.925 g) y fluoruro de cesio (3.43 g) en 30 mi de 1 , 2-dimetoxietano y 15 mi de etanol se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.237 g) y la reacción se calentó a 70°C. La reacción se diluyó con éter (200 mi) y se lavó con 1N HCI acuoso (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de 1% a 8% acetato de etilo/ exanos durante 40 minutos dio el compuesto del título.
EJEMPLO 321D
(2-(4-clorofen¡l)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metanol
A una solución del EJEMPLO 321C (1.84 g) en éter dietílico (25 mi) a 0°C se agregó hidruro de litio-aluminio (1.0M, 4.28 mi). La reacción se extinguió con la adición de agua gota a gota, después se agregó 1N HCI acuoso (50 mi) y la reacción se diluyó con éter dietílico (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mi) se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 321 E
2-(4-clorofenil)-5,5-d¡fluorociclohex-1-en-carbaldehído
A una solución del EJEMPLO 321D (1.38 g) en diclorometano (25 mi) se agregó periodinano de Dess-Martin (2.489 g) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con una solución de 1N NaOH acuoso (75 mi) y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 100 mi), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía de gel de sílice (Reveris 80 g) eluyendo con un gradiente de 1% a 10% acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos dio el compuesto del título.
EJEMPLO 321F
2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin-5.5- dif luorociclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 321E por el EJEMPLO 15E en el EJEMPLO 15G.
EJEMPLO 321G
Acido 2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- S.S-difluorocicIohex-l-eniDmetiDpiperazin-l-iDbenzoico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 321F por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15H.
EJEMPLO 321H
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-5,5-dif luorociclohex-1 -en-1 - illmetil} pi erazin-1-¡l)-N-((3-n¡tro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1 fenil>sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
321G por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.74-11.63 (m, 1H), 11.53-11.29 (m, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.49 (d, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.73-6.64 (m, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.21-6.14 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.29 (d, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.79-2.57 (m, 4H), 2.45 (dd, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.99-1.80 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.38-1.13 (m, 2H).
EJEMPLO 322
N-r(3-cloro-4-{r4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-inmetoxi> fenil)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1- inmetil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolor2,3-b1pir¡din-5-¡loxi)
benzamida
EJEMPLO 322A
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ter-butílico
Se recogió 4-etil 4-fluoropiperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1-ter-butilo (2 g) en tetrahidrofurano (20 mi) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó gota a gota hidruro de litio-aluminio (1.0M en
dioxano, 5.09 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con agua y con una solución de 1M NaOH acuoso y después se agitó otra 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se combinaron y se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron b ajo vacío. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 322B
4-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)-4-fluoropiperidin-1- carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 322A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y 3-cloro-4-fluorobencensulfonam ida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 322C
3-cloro-4-((4-fluorop¡peridin-4-M)metoxi)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 322B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 322D
3-cloro-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metox¡)
bencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 322C (830 mg) en
tetrahidrofurano ( 15 mi) y ácido acético ( 5 mi) se agregó oxetan-3-ona (163 mg) y MP-cianoborohidruro (2.38 mmoles/g, 1.9 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción después se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se formó a una lechada en éter y el producto sólido se recolectó mediante filtración.
EJEMPLO 322E
N-r(3-cloro-4-(r4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)p¡per¡din-4-illmetoxi>fenil) sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-l-illmetíl) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 322D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.71 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.44(t, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.14 (m, 7H), 1.95 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 323
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil) piperaz¡n-1-M)-N-fr3-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenin sulfonil)-2-(1H-p¡rrolof2,3-b1piridin-5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 323A
3-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metoxnbencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-fluoro-3-clorobencensulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y (tetrah¡drofuran-3-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A, excepto que aquí, se utilizó dimetilformamida en lugar de tetrahidrof urano y la reacción se calentó a 70° C durante dos días.
EJEMPLO 323B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) iperazin-1 -il)-N-(r3-cloro-4-(tetrahidrof uran-3-ilmetoxi)fen¡n sulfonil}-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 323A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.73 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 3.56 (m, 1H), 3.10 (br m, 4H), 2.85 (br s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (br m, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 324
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1- inmetil>piperazin-1-il)-N-r(4-ff(trans-4-hidroxiciclohexil)-
metinam¡no)-3-nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolor2,3-b1pir¡din-5- MoxQbenzamida
EJEMPLO 324A
4-((trans-4-hidroxiciclohex¡l)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 120A por el EJEMPLO 39B en el EJEMPLO 39C.
EJEMPLO 324B
4-(4-{f 2-(4-clorofenil)-5,5-dif luorociclohex-1 -en-1 - i I ? m e t ¡ l piperazin-1-il)-N-r(4-(r(trans-4-hidroxiciclohexil)met¡namino)-3- nitrofeninsulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 321G por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 324A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.65-8.50 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.70 (d4H), 2.44 (s, 2H), 2.33-1.94 (m, 6H), 1.78 (dd, 4H), 1.51 (d, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.16-0.92 (m, 2H).
EJEMPLO 325
N-((3-cloro-4-f(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metoxi1fenil> sulfonil)-4-(4-{f9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespirof5.51
undec-8-en-8-il1metil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-bTpiridin-5- ¡loxi)benzamida
EJEMPLO 325A
2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofen¡n-3- (oxetan-3-il)-3-azaespiror5.5Tundec-8-en-8-il)metil)piperazin-1- ihbenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo oxetan-3-ona or 1 ,3-difluoropropan-2-ona en el EJEMPLO 265G.
EJEMPLO 325B
Acido 2-f 1 H-p¡rrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3- (oxetan-3-ih-3-azaespiror5.5Tundec-8-en-8-il)metil)piperazin-1- iDbenzoico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
325A por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15H.
EJEMPLO 325C
N-((3-cloro-4-r(4-f luorotetrah id ro-2H -piran -4-il)metoxi1fenil> sulfonil)-4-(4-{f9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiror5.51 undec-8-en-8-¡nmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- ¡loxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 325B por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 286A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d5) d
11.67 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.50 (dd, 4H), 4.26 (d, 2H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.61 (d, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.04 (s, 2H), 1.87 (d, 4H), 1.49 (d, 6H).
EJEMPLO 326
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetitciclohex-1-en-1- il1metil}piperazin-1 - il)-N-{r4-((r(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2- inmetil>amino)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 326A
(R)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 258E por el EJEMPLO 173A en el EJEMPLO 173B.
EJEMPLO 326B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡nmetiiy piperazin-1 - il)-N-(r4-((r(2R)-4-cicloprop¡lmorfolin-2-¡nmetil> amino)-3-nitrofen¡nsulfonil)-2-(1H-p¡rrolof2,3-b1pirid¡n-5-ilox¡
Ibenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz,
piridina-d5) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1 H),
8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H),
6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1 H),
3.84-3.81 (m, 1H),3.59 (dt, 1H), 3. 50-3.40 (m, 2H), C $.07 (m, 4H),
2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H),
2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H),
0.94 (s, 6H), 0.45-0.39 (m, 4H).
EJEMPLO 327
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetiiciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - il)-N-(F4-((f(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-inmetil> amino)-3-nitrofenillsulfonil)-2-(1H-pirrolo[213-blpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 327A
(S)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 259E por el EJEMPLO 173A en el EJEMPLO 173B.
EJEMPLO 327B
4-(4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) pi erazin-1 - i l)-N-(r4-((r(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-¡nmet¡l> amino)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
327A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H),3.59 (dt, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45-0.39 (m, 4H).
EJEMPLO 328
4-(4-(f5-(4-clorofen¡l)espirof2.5Toct-5-en-6-¡nmet¡l)pi erazin-1-ii)- N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1fenil>sulfonil)- 2-(1H-pirrolor2,3-blpirid¡n-5-iloxi)benzamída
EJEMPLO 328A
Espirof2.51octan-5-ona
A una solución de 3-etoxiciclohex-2-enona (48.1 mi) en éter (1000 mi) se agregó isopropóxido de titanio (IV) (110 mi) seguido por la adición de bromuro de etilmagnesio (357 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se extinguió con agua (500 mi). La capa orgánica se separó (decantó) y la capa de agua se extrajo con éter (3 x 300 mi). Los extractos combinados se concentraron parcialmente a aproximadamente 300 mi. Se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (3.0 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se lavó con una solución de NaHC03 saturado acuoso, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de destilación fraccional (1o fracción p.e. 27"C a 23 torr (no producto), 2° fracción (producto) p.e. 75°C a 8 torr).
EJEMPLO 328B
5-cloroespiror2.51oct-5-en-6-carbaldehído
Se trató lentamente N, N-dimetilformamida (2.1 mi) en diclorometano (3.2 mi) a -5°C con POCI3 (2.33 mi) manteniendo la temperatura del baño a menos de 0°C. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se regresó al baño de enfriamiento y el EJEMPLO 328A (2.484 g) en diclorometano (4 mi) se agregó lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se vació a una mezcla de hielo y una solución de acetato de sodio saturado acuoso. Después de que el hielo se fundió, la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con una solución de NaHC03 saturado acuoso y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y s concentraron. El concentrado se cromatografió con 0 a 10% CH2CI2 en hexanos, después 25% CH2CI2 en hexanos y después 100% CH2CI2 como el eluyentes.
EJEMPLO 328C
5-(4-clorofenil)espirof2.5Toct-5-en-6-carbaldehído
El EJEMPLO 328B (2.9 g), ácido 4-clorofenilborónico (2.87 g), acetato de paladio(ll) (0.103 g), K2C03 (5.28 g) y bromuro de tetrabutilamonio (4.93 g) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 100 mi con agua (17.0 mi). El matraz se lavó abundantemente c on nitrógeno y se agitó a 45°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se dividió entre salmuera y éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró a través de un tapón de celite, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice con 0 a 2% acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
EJEMPLO 328D
2-M H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil) espiror2.51oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 15F por piperazina carboxilato de ter-butilo y el EJEMPLO 328C por 4-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 328E
Clorhidrato de ácido 2-(1 H-pirrolor213-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)espiror2.51oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El EJEMPLO 328D (0.85 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (4.8 mi), metanol (2.4 mi) y agua (2.4 mi) se trató con LiOH«H20 (0.184 g) y se calentó durante la noche a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, s e concentró para remover tetrahidrofurano y metanol y e acidificó con 1 N HCI acuoso ocasionando la precipitación del producto. El sólido se recolectó mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó durante la noche en un horno de vacío a 80°C para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 328F
4-(4-{r5-(4-clorofenil)espirof2.5Toct-5-en-6-¡nmetil>piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1fenil>sulfonil)- 2-M H-pirrolor2.3-b1piridin-5-iloxí)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 328E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (500 MHz, piridina-ds) d 13.07 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.30 (td, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (dd, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.32 (qd, 2H), 0.38 (s, 4H).
EJEMPLO 329
N-ff5-cloro-6-({4-fciclo ropil(oxetan-3-il)aminol ciclohexil>metoxi)piridin-3-¡nsulfonil>-4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-inmet¡l>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 329A
4-(ciclopropilamino)ciclohexan-carboxilato de etilo A una solución de 4-oxociclo exan-carboxilato de etilo ( 3.4 g) en diclorometano (30 mi) se agregó ciclopropanamina (1.14 g) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (4.24 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con 2N NaOH, agua, salmuera y se secó sobre Na2S0 . La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 329B
4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexan-carboxilato de etilo
A una solución del EJEMPLO 329A (1.05 g) en diclorometano
(10 mi) se agregó oxetan-3-ona (0.358 g) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (1.05 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 329C
(4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)metanol
A una solución del EJEMPLO 329B (1.2 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó hidruro de litio-aluminio (0.681 g). La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó gota a gota 2N NaOH acuoso solución a la mezcla de reacción. La mezcla después se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 329D
5-cloro-6-((4-(c¡clopropil(oxetan-3-'il)am¡no)ciclohexil)
metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del EJEMPLO 329C (706 mg) en N,N-dimetilformamida (6 mi) se agregó NaH (60% en aceite mineral, 300 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se agregó 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida (706 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vació en NH CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación del solvente, el residuo se cargó a un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 5 a 10% 7N NH3 en metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 329E
N-{r5-cloro-6-({4-rciclopropil(oxetan-3-il)amino1ciclohexil> metoxi)piridin-3-insulfonil>-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-illmetil)piperazin-1 -íl)-2-(1 H-pirrolor2,3-bT piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 329D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.43 (t, 3H), 4.19 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s,3H), 1.77 (m, 3H), 1.38 (m, 7H), 0.93 (s, 6H), 0.44 (m, 4H).
EJEMPLO 330
4-(4-ff5-(4-clorofenil)espirof2.51oct-5-en-6-inmetil>piperazin-1-il)- N-r(4-(r(4-ciclopropiímorfolin-2-il)metinam ino)-3- nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolof2,3-b1 iridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 328E por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 218A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400 MHz, piridina-d5) d 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.58 (td, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.19 (m, 5H), 2.11 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (t, 2H), 0.42 (m, 8H).
EJEMPLO 331
N-((3-cloro-4-r(4-ciclopropilmorfolin-2-íl)metoxnfenil)sulfonil)-4- (4-<T2-(4-clor fenil)-4.4-dimet¡lciclohex-1-en-1-inmetil)piperazin- 1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 331A
2-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolina-4-carboxilato de ter- butilo
A una solución de 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de ter-butilo (0.478 g) en N, N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se agregó hidruro de sodio (0.280 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por la adición de 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida (0.419 g). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. La reacción se extinguió con agua (10 ml), y la mezcla se ajustó a ~pH 7 y se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo c n 60% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 331B
3-cloro-4-(morfolin-2-ilmetoxi)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 331A por el EJEMPLO 113A en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 331C
3-cloro-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 331B por el EJEMPLO 173A en el EJEMPLO 173B.
EJEMPLO 331 D
N-(n-cloro-4-r(4-c¡clopropilmorfolin-2-il)metoxnfenil>sulfonil)-4- (4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil)pi erazin- 1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
331C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.04 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.58 (dt, 1H), 3.06 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
EJEMPLO 332
N-f(3-cloro-4-(r(4-ciclopropilmorfol¡n-2-il)met¡namino> fenil)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 332A
2-((2-cloro-4-sulfamoilfenilamino)met¡l)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo
Una solución de 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida (1.0 g), 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (1.135 g) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.246 mi) en sulfoxido de dimetilo (15 mi) se agitó a 115°C durante 72 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 60% acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 332B
3-cloro-4-(morfol¡n-2-ilmetilamino)bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 332A por el EJEMPLO 113A en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 332C
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 332B por el EJEMPLO 173A en el EJEMPLO 173B.
EJEMPLO 332D
N-r(3-cloro-4-(r(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metinamino) fenil)sulfon¡ll-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-in-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 332C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.05 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.94 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, H).
EJEMPLO 333
2-f r(2-cloro-4-(r4-(4- 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡nmetil piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-bT iridin-5-iloxi)benzo¡n sulfamoil>fenil)amino1metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
EJEMPLO 333A
2-((2-cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4- carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 332B por el EJEMPLO 134A y cloruro de N-met¡l-N-et¡l carbamilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 333B
2-a(2-cloro-4-(r4-(4-(r2-(4-clorofenin-4.4-dimetilciclohex-1 -en-1- inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzoin sulfamoil)fenil)aminoTmetil>-N-etil-N-met¡lmorfolin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
333A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.83 (d, 2H),3.73 (d, 1H), 3.59 (dt, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 3.20 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.95 (t, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.04 (t, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 334
(2S)-2-frí3-cloro-5-a4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1- en-1-inmet¡l)piperazin-1-it)-2-(1H-pirrolor2.3-b1piridin-5- ¡loxi)benzo¡nsulfamoil>p¡ridin-2-il)oxi1metil}-N-etil-N- metilmorfolin-4-carboxamida
EJEMPLO 334A
(S)-2-((3-cloro-5-sulfamoil iridin-2-iloxi)met¡n-N-etil-N- metilmorfolin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 244B por el EJEMPLO 134A y cloruro de N-metil-N-etil carbamilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 334B
(2S)-2-(r(3-cloro-5-(r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1 -i Umeti l)pi perazi n-1 -i l)-2-( 1 H -pi rrolor2,3-bT pi rid i n -5- iloxi)benzoinsulfamoil>piridin-2-il)oxiTmetil>-N-etil-N- metilmorfol¡n-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 334A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz; piridina-ds) d 12.98 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H),
8.11 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H),4.47 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.22 (q, 2H), 3.07 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 335
N-r(5-cloro-6-(r(4-ciclo ropilmorfolin-2-il)met¡namino)pir¡din-3- il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il1metil> i erazin-1 -il)-2-( 1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 335A
2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)morfolin-4- carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y 2-(am¡nometil)morfolina-4-carboxilato de ter-butilo por (tetrah¡dropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 335B
5-cloro-6-(morfol¡n-2-ilmetilamino)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 335A por el EJEMPLO 113A en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 335C
5-cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 335B por el EJEMPLO 173A en el EJEMPLO 173B.
EJEMPLO 335D
N-f(5-cloro-6-(f(4-c¡clopropilmorfol¡n-2-¡l)met¡namino>p¡ridin-3-il) sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bl ¡ridin-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 335C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.02 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.92 (m, 1H),3.84 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.99 (d, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.40 (m, 4H).
EJEMPLO 336
2-(r(3-cloro-5-(r4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡Hmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)benzoin sulfamoil>piridin-2-il)aminoTmetil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-
carboxamida
EJEMPLO 336A
2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)-N-etil-N- metilmorfolin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 335B por el EJEMPLO 134A y cloruro de N-metil-N-etil carbamilo por yoduro de metilo en el EJEMPLO 134B.
EJEMPLO 336B
2-(G(3-???G?-5-(G4-(4-( r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡nmetil)pi erazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzo¡n sulfamoil)piridin-2-il)amino1metil>-N-etil-N-metilmorfolin-4- carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
336A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, p¡ridina-d5) d 13.03 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.59 (dt, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.95 (dt, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 337
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-¡l)-N-r(4-fr(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)met¡H amino}-3-nitrofenil)sulfonil1-2-(1 H-pirrolor2.3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 337A
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trifluoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 337B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-carboxilato de metilo
El EJEMPLO 337A (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosf ina)paladio(O) (2 g) en 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mi) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter (4x 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 337C
(2-(4-clorofenil)-4l4-dimetilciclohex-1 -eniDmetanol A una mezcla de L¡BH (13 g), EJEMPLO 337B (53.8 g) y éter
(400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-30% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 337D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperaz¡n-1- carboxilato de ter-butilo
Se agregó cloruro de mesilo (7.5 mi) a través de una jeringa al EJEMPLO 337C (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. S e agregó N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 337E
1 -((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazina
El EJEMPLO 337D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mi), ácido trifluoroacético (10 mi), y trietilsilano (1 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mi) y una solución de Na2C03 saturado acuoso (20 mi) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 337F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolor2.3-bTpiridina
A una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (15.4 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó 1M hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (86 mi), y después de 10 minutos, se agregó TIPS-CI (triisopropilclorosilano ) (18.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 337G
1-(tri¡soprop¡lsilil)-1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-ol
A una mezcla del EJEMPLO 337F (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 mi) a -78°C se agregó 2.5M BuLi (30.3 mi). Después de 2
minutos, se agregó trimetilborato (11.5 mi), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentró. El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C, y se agregó 1 M NaOH acuoso (69 mi), seguido por 30% H202 acuoso (8.43 mi), y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P04 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se cromatograf ió sobre gel de sílice con 5-25% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 337H
2-(1H-pirrolof213-b1piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 337G (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 337I
2-í1H- irrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-(í2-(4-clorofenin-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -iDbenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 337H (1.55 g), EJEMPLO 337E (2.42
g), y HK2P04 (1.42 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó tres veces con 1M NaOH acuoso, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatograf ió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 337J
ácido 2-M H-p¡rrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)- 4.4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-¡l)benzoico
el EJEMPLO 3371 (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1 M NaOH acuoso (6 mi) a 50°C se agitó durante -24 horas. La reacción se enfrió, se agregó a una solución de NaH2P04, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
EJEMPLO 337K
(4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de ter-butilo
A una solución de agitación vigorosa de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (1.7 g) en tetrahidrofurano (40 mi) a -78°C se agregó gota a gota 1.6 M litio metílico (14.02 mi) en éter. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1.2 horas y se vació a una solución fría de NH4CI acuoso. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (100 mi, tres veces) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó a un sistema de purificación Analogix, y se eluyó con 0-50% acetato etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 337L
4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
El EJEMPLO 337 (1.3 g) en diclorometano (5 mi) a 0°C se trató con ácido trif luoroacético (2.1 mi) y algunas gotas de agua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se utilizó directamente para el siguiente paso.
EJEMPLO 337M
4-((trans-4-hidrox¡-4-metilciclohexil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El EJEMPLO 337L (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.1 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se trataron con trietilamina durante la noche. La mezcla de reacción, se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con 30%-50% acetonitrilo en una solución de 0.1% ácido trifluoroacético-agua para aislar el compuesto del título.
EJEMPLO 337N
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-¡nmetil) pi erazin-1-il)-N-f(4-(r(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metin amino)-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
Una mezcla del EJEMPLO 337J (3.0 g), EJEMPLO 337M (1.98 g), N, N-dimet¡lp¡rid¡n-4-amina (1.93 g) y clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (1.31 g) en diclorometano (50 mi) se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se purificó a través de c romatografía inversa, se eluyó c on 40%-70% acetonitrilo en 0.1% TFA agua. Las fracciones deseadas se concentraron para remover acetonitrilo, se neutralizaron con NaHC03 y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d 11.68 (s, 1H), 8.52-8.58 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.25-3.32 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.09-2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.50-1.73 (m, 5H), 1.28-1.43 (m, 4H), 1.06-1.18 (m, 5H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 338
4-(4-(r2-(4-c>orofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iHmetil) piperazin-1-il)-N-r(4-fr(c¡s-4-h¡droxi-4-metilciclohexil)met¡n amino>-3-nitrofen¡l)sulfon¡ll-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 338A
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-en-carboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en
diclorometano (700 mi) se agregó 5, 5-d¡met¡l-2-metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se agregó anhídrido trifluoroacético (40 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 338B
2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-carboxilato de metilo
El EJEMPLO 338A (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mi) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se agregó éter (4x 200 mi) y la mezcla se filtró. La solución combinada de éter se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 338C
(2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-enil)metanol A una mezcla de LiBH4 (13 g), EJEMPLO 338B (53.8 g) y éter
(400 mi), se agregó metanol (25 mi) lentamente a través de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se extinguió con 1N HCI acuoso con enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mi). Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 0-30% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 338D
4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1- carboxilato de ter-butilo
Se agregó cloruro de mesilo (7.5 mi) a través de una jeringa al EJEMPLO 338C (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. S e agregó N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2S04), se filtró, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-20% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 338E
1-((2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El EJEMPLO 338D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mi), ácido trif luoroacético (10 mi), y trietilsilano (1 mi) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mi) y una solución de Na2C03 saturado acuoso (20 mi) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el producto.
EJEMPLO 338F
5-bromo-1-(triisopropilsMil)-1H-pirrolor2,3-b1 iridina
A una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na (15.4 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó 1 M hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (86 mi), y después de 10 minutos, se agregó TIPS-CI (triisopropilclorosilano) (18.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 338G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolor2,3-blpir¡din-5-ol
A una mezcla del EJEMPLO 338F (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 mi) a -78°C se agregó 2.5M BuLi (30.3 mi). Después de 2 minutos, se agregó trimetilborato (11.5 mi), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se recogió en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C, y se agregó 1M NaOH acuoso (69 mi), seguido por 30% H202 acuoso (8.43 mi), y la solución se agitó durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P04 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 5-25% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 338H
2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin-5-ilox¡) -4 -fluoro benzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 338G (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mi), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 3381
2-(1H-pirrolor2,3-bTp¡ridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -ihbenzoato de metilo
Una mezcla del EJEMPLO 338H (1.55 g), EJEMPLO 338E (2.42 g), y HK2P04 (1.42 g) en sulfóxido de dimetilo (20 mi) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mi), y se lavó tres veces con 1M NaOH acuoso, y salmuera, y se concentró. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 10-50% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 338J
Acido 2-M H-pirrolor2.3-b1pirid¡n-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofeniM- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)p¡perazin-1-il)benzoico
El EJEMPLO 338I (200 mg) en dioxano (10 mi) y 1M NaOH (6 mi) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se agregó a una solución de NaH2P0 , y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para dar el producto puro.
EJEMPLO 338K
(4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de ter-butilo
A una solución de agitación vigorosa de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (1.7 g) en tetrahidrofurano (40 mi) a -78°C se agregó gota a gota 1.6 M litio metílico (14.02 mi) en éter. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1.2 horas y se vació a una solución fría de NH4CI acuoso. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (100 mi, tres veces) y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó a un sistema de purificación Analogix, y se eluyó con 0-50% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 338L
4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
El EJEMPLO 338K (1.3 g) en diclorometano (5 mi) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (2.1 ml) y algunas gotas de agua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se utilizó directamente para el siguiente paso.
EJEMPLO 338M
4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El EJEMPLO 338L (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.1 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con trietilamina durante la noche. La mezcla de reacción, se concentró y el residuo se purificó a través de a cromatografía de fase inversa, eluyendo con 30%-50% acetonitrilo en una solución de 0.1% ácido trif luoroacético-agua para aislar el compuesto del titulo.
EJEMPLO 338N
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil> p¡perazin-1-¡l)-N-r(4-fr(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)met¡n amino>-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- iloxQbenzamida
Una mezcla del EJEMPLO 338J (144 mg), EJEMPLO 338M (95 mg), N, N-dimetilpiridin-4-amina (123 mg) y clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (62.7 mg) en diclorometano (7 ml) se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se purificó a través de c romatografía inversa, se eluyó c on 40%-70% acetonitrilo en 0.1% TFA agua. Las fracciones deseadas se concentraron, se neutralizaron con NaHC03 y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d s) d 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.25 (t, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.10-2.26 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.29-1.62 (m, 8H), 1.16-1.30 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 339
N-r(5-cloro-6-fr(1R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclor2.2.n ept- 2-inmetox¡>pirid¡n-3-il)sulfonin-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-iHmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2.3-bT pir¡din-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 339A
Espirorb¡ciclor2.2.11he tan-2,2'-ri,31dioxolanl-5-carboxilato de
MR.4S)-metilo
A mezcla de reacción de 1 ,4-dioxaespiro[4.4]non-6-eno (5 g), acrilato de metilo (10.24 g), e hidroquinona (0.13 g) se calentó a 100°C en acetonitrilo (12 mi) durante tres días. Después de enfriamiento, el solvente se removió, y residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 hexano/acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título como una mezcla de dos isómeros.
EJEMPLO 339B
(1 R.4S)-espirorbiciclor2.2.nheptan-2.2'-n .3Tdioxolan1-5-ilmetanol El EJEMPLO 339A (1.0 g) en tetrahidrofurano se enfrió a 0°C.
A esta solución se agregó 1.0 N hidruro de litio-aluminio (2.8 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó agua (0.4 mi) seguido por 2 N NaOH acuoso (0.2 mi). El sólido se filtró, y el filtrado se concentró. Se agregó tolueno, y después se destiló para remover cualquier cantidad traza de agua. El compuesto del título se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 339C
5-c!oro-6-(((1 S 2R,4R)-5-oxobic¡clor2.2.1 Inepta n-2-il)metoxi) piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 339B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 40A por el EJEMPLO 36A en el EJEMPLO 36B. los dos estereoisómeros en la posición 5 se aislaron a través de un sistema de HPLC Prep Gilson de fase inversa con una columna prep Phenomenex (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) eluyendo con 20-80% acetonitrilo en agua con 0.1% ácido trif luoroacético. Las fracciones deseadas se recolectaron, y los solventes se removieron bajo vacío reducido a 60°C. Durante este procedimiento, se formó un lote de sólido.
Después se dividió e ntre a gua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 339D
5-cloro-6-(((1 S,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-met¡lbiciclor2.2.nheptan-2- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El EJEMPLO 339C (0.44 g) en tetrahidrof urano (15 mi) se trató con 3.0 M bromuro de metilmagnesio (5.3 mi) a 0°C. La solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción después se dividió entre acetato de etilo y 0.05 N HCI acuoso (20 mi). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre M gS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 10-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 339E
N-rí5-cloro-6-(r(1R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilb¡ciclor2.2.nhept- 2-¡nmetox¡)p¡ridin-3-il)sulfonil1-4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 339D por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D.1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d,1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.40-4.48 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15-2.33 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.36-1.47 (m, 6H), 1.26-1.30 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 340
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil) pi erazin-1-il)-N-{r4-({4-r(2-cianoetil)(ciclopropil)amino1 ciclohexil)amino)-3-nitrofenil1sulfonil>-2-(1 H-pirrolof2,3-bT pir¡din-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 340A
4-(1.4-dioxaespirof4.51decan-8-ilamino)-3-nitrobencensulfonam¡da
A una solución de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.4 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (1.0 g) y diisopropiletilamina (5 mi). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 340B
N-(4-(1,4-dioxaespiror4.5ldecan-8-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2- (1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
A una solución del EJEMPLO 3J (617 mg) y el EJEMPLO 340A
(386 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (288 mg) y 4- (dimetilamino)piridina (183 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. L a filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 340C
2-M H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilc¡clohex-1-en¡l)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(4- oxociclohexilamino)fenilsulfonil)benzamida
A una solución del EJEMPLO 340B (386 mg) en acetona (10 mi) y agua (5 mi) se agregó monohidrato de ácido para-toluensulfónico (50 mg). La mezcla se agitó a 120°C en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 340D
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-{r4-((4-r(2-cianoetil)(ciclopropil)amino1 c¡clohexil>amino)-3-nitrofen¡nsulfon¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-bTp¡ridin- 5-¡loxi)benzamida
A una solución del EJEMPLO 340C (240 mg) y 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (62 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó acético ácido (2 ml) y MP-cianoborohidruro (300 mg, 2.15 mmoles/g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo/metanol (1:1, 10 ml) y se cargó a Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mieras), con 30% acetonitrilo a 65% acetonitrilo durante 40 minutos. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.65 (m, 6H), 2.19 (m, 6H), 2.00 (m, 7H), 1.51 (m, 6H), 0.92 (s, 6H), 0.42 (m, 4H).
EJEMPLO 341
N-(f5-cloro-6-f(trans-4-h¡droxi-4-metilciclohexil)metoxilpiridin-3- il>sulfonil)-4-(4-f r5-(4-clorofenil)espiror2.5Toct-5-en-6-¡nmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 341A
1 ,4-dioxaespiror4.51decan-8-carboxilato de etilo
A una solución de 4-oxociclohexan-carboxilato de etilo (31.8 g) en tolueno (100 mi) se agregó etilen glicol (36.5 mi) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.426 g). La mezcla de dos fases se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con agua (900 mi) y se extrajo con éter (900 mi). La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo a través de concentración bajo alto vacío.
EJEMPLO 341B
1,4-dioxaespiroF4.51decan-8-ilmetanol
A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (8.19 g) en tetrahidrofurano (400 mi) se agregó gota a gota una solución del EJEMPLO 341A (37.8 g) en tetrahidrofurano (75 mi). La mezcla después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se extinguió muy lentamente con agua (8 mi). Después se agregaron secuencialmente 4N hidróxido de sodio (8 mi), éter (200 mi), agua (24 mi), éter (500 mi) y sulfato de sodio anhidro (250 g). La mezcla resultante se agitó rápidamente durante 2 horas y se filtró. El compuesto del título se aisló a través de concentración del filtrado.
EJEMPLO 341C
8-(benciloximetíl)-1,4-d¡oxaespiror4.51 decano
A una suspensión de hidruro de sodio (60% dispersión oleosa, 8.86 g) en tetrahidrofurano (170 mi) se agregó una solución del EJEMPLO 341B (30.52 g) en tetrahidrofurano (100 mi). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó bromuro de bencilo (24 mi). Después de agitar durante 72 horas, la reacción se extinguió con una solución de cloruro de amonio saturado (400 mi) y se diluyó con éter (500 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 X 150 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con a 0, 10, 15, 75 % acetato de etilo en un gradiente de paso de hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 341D
4-(benciloximetil)ciclohexanona
A una solución del EJEMPLO 341C (43.02 g) en dioxano (500 mi) se agregó agua (125 mi) y 2M ácido clorhídrico (90 mi). La mezcla se calentó a 85°C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (1500 mi), una solución de bicarbonato de sodio saturado (300 mi) y éter (1000 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó s obre gel de sílice e luyendo c on 5- 50% acetato de etilo en una gradiente de paso de hexanos para
proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 341E
trans-4-(benciloximet¡l)-1-metilciclohexanol a 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83.4 g) en tolueno (1100 mi) se agregó 2.0M (en hexanos) trimetilaluminio (95 mi) un poco cuidadosamente para controlar la evolución de metano y una pequeña exotermia. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 75 minutos y después se enfrió a -77°C. Una solución del EJEMPLO 341D (14 g) en tolueno (15 mi) se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura por abajo de -74°C. Después se agregó gota a gota litio metílico (1.6M en éter dietílico, 120 mi), manteniendo la temperatura por abajo de -65°C. La mezcla resultante se agitó a -77°C bajo N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción después se vació en 1N HCI acuoso (1600 mi), enjuagando el matraz con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas acuosas combinadas se extrajeron con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas s e secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El concentrado se cromatografió en 650 g de gel de sílice esférico utilizando 2.5 L de 80/20 hexanos/acetato de etilo, después 3.0 L de 75/25 hexanos/acetato de etilo, y finalmente 4.0 L de 70/30 hexanos/acetato de etilo como el eluyentes para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 341F
Trans-4-f hidroximetil)-1 -metilciclohexanol
El EJEMPLO 341E (12.6 g) y etanol (120 mi) se agregaron a 20% Pd(OH)2/C, húmedo (1.260 g) en una botella de presión SS de 500 mi. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 2.109 kg/cm2 de gas hidrógeno. El consumo de hidrógeno cesó a los 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nylon enjuagando con etanol. El filtrado se concentró y después se hizo azeotrópico con tolueno (100 mi) para remover cualquier etanol restante. El concentrado se secó bajo alto vacío durante 40 minutos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 341G
5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 341F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 341H
N-((5-cloro-6-r(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi1piridin-3- iiysulfonil)-4-(4-(r5-(4-clorofenil)esp¡ror2.51oct-5-en-6-inmet¡l piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 328.E por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 341G por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500 MHz, p¡ridina-d5) d 13.09 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 1.89 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 0.37 (m, 4H).
EJEMPLO 342
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-tlTmetil) piperazin-1 -il)-N-{ r5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroim¡dazor ,2-al piridin-6-ilmetoxi)piridin-3-insulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-blpiridin- 5-¡loxi)benzam¡da
EJEMPLO 342A
5,6,7,8-tetrahidroimidazoH ,2-alpiridin-6-carboxilato de metilo
A una botella de presión de 50 mi se le colocaron imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (0.26 g ), acético ácido (10 mi), y 5% paladio sobre carbón húmedo (0.052 g ). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 2.109 kg/cm2 y 50°C. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo. Después se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 10-100% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 342B
(5,6,7,8-tetrahidroimidazof1,2-aTpiridin-6-il)metanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 342A por el EJEMPLO 339A en el EJEMPLO 339B.
EJEMPLO 342C
5-cloro-6-((5,6.7.8-tetrahidroimidazori .2-alpiridirt-6-¡l)metoxi) piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 342B por (tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metanol y el EJEMPLO 40A por el EJEMPLO 36A en el EJEMPLO 36B.
EJEMPLO 342D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 - il)-N-fr5-cloro-6-(5,6.7.8-tetrahidro¡midazoH.2-a1 piridin-6-ilmetoxi)piridin-3-¡nsulfonil)-2-(1H-pirrolor2l3-b1piridin- 5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 342C por el EJEMPLO 1 B en el EJEMPLO 11D.1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.2-7.36 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.51-2.52 (m, 1H), 2.07-2.23 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 343
N-f(5-cloro-6-(r(1 R,2S,4R.5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclor2.2.nhept- 2-inmetoxi>piridin-3-il)sulfonil1-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil>pi erazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2.3-bT piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 343A
5-cloro-6-(((1 S,2S,4R)-5-oxobiciclor2.2.nheptan-2-il)metoxi) piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se aisló como otro isómero en el EJEMPLO 339C.
EJEMPLO 343B
5-cloro-6-((í1 S.2S.4R.5R)-5-h id roxi-5-metilbiciclor2.2.11nepta n-2- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 343A por el EJEMPLO 339B en el EJEMPLO 339C.
EJEMPLO 343C
N-r(5-cloro-6-(r(1R.2S,4R,5R)-5-hidrox¡-5-metilbiciclor2.2.nhept- 2-inmetoxi>piridin-3-¡l)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 343B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11 D.1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1 H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H),
8.03 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1 H), 6.20 (d, 1H), 4.27 (s, 1 H), 4.11-4.19 (m, 2H), 3.Í11 (s, 4H), 2.87 (s, 2H), 1.96-2.23 (m, 10H), 1.88 (d, 1H), 1.50 (dd, 1H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.13-1.19 (m, 4H), 0.88-0.93 (m, 8H).
EJEMPLO 344
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -illmetil) piperazin-1-il)-N-({4-r(c¡s-4-hidroxi-4-metilciclohex¡l)metoxi1-3- tiitrofenil)sulfonil)-2-(1H- irrolor2,3-bT iridin-5-iloxi)benzamida
I
| EJEMPLO 344A
¡ 4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3- j nitro bencensulfonamida
¡ El EJEMPLO 347A (732 mg) y 4-fluoro-3- j
nitrobencensulfonamida (1.2 g) en tetrahidrofurano (40 mi) se trataron con 60% hidruro de sodio (1.6 g) durante 3 días. La reacción i
se extinguió con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCI acuoso diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con 30-50% CH3CN en 0.1% ácido trifluoroacético-agua para proporcionar el compuesto del título como a enantiomero individual.
EJEMPLO 344B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M1metil) piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-f(cis-4-hidroxi-4-metilc¡clohex¡l)metoxi1-3- nitrofenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxnbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
344A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.69 (sj 1H), 8.34 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (di 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d| 2H), 3.96 (s, 1H), 3.10 (br s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 2. H 5 (t, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.55(m, 4H),1.42 (m, 4H),
1 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 345
N-r(5-cloro-6-{f4-f luoro-1 -(oxetan-3-il)piper'»din-4-inmetox» piridin-3-il)sulfonin-4-(4-fr5-(4-clorofen¡l)espiror2.51oct-5-en-6- inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
! benzamida
I
i El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 2770 por el EJEMPLO 11E3 EJEMPLO 11 D. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.07 (s, 1H),
9. [13 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.64 (d, 4H), 4.53 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.12 (m, 10H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 0.38 (s, 4H).
EJEMPLO 346
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- iHmetil}piperazin-1 -M)-N-r(4-(r4-(3,3-dif luoropirrolidin-1 - il)ciclohexinamino)-3-nitrofenil)sulfonill-2-(1H-pirrolor2,3- b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina por 3-(c¡clopropilamino)propanon¡trilo en el EJEMPLO 340D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s) 1H), 11.38 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 i
(rri, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.83
(m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.83
(nrj, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.26 (m, 8H), 1.97
(m, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 347
N-((5-cloro-6-r(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxn piridin-3- !iiysulfon¡l)-4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡n rrietil)p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolor213-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 347A
4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol
4-(hidroximetil)ciclohexanona (800 mg) en
(15 mi) con 3 M cloruro de metilmagnesio en teirahidrofurano (6.24 mi) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y se extinguió con metanol y agua. La mezcla resultante se concentró y el residuo se suspendió en acetato de etilo. Los precipitados se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía, eluyendo con 0-100% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 347B
5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-met¡lciclohexil)metoxi)p¡ridin-3- ¡ sulfonamida
El EJEMPLO 347A (970 mg) y el EJEMPLO 40A (1.6 g) en N,N-dimetilformamida (8 mi) se trataron con hidruro de sodio (1.8 g, 60%) a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCI acuoso diluido, y sej extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo c on 30-45% acetonitrilo en 0.1% ácido trif luoroacético-agua para aislar el compuesto del título.
EJEMPLO 347C
5-cloro-6-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó y se aisló como se describió en el EJEMPLO 347B.
EJEMPLO 347D
N-((5-cloro-6-r(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxiTpiridin-3- il)sulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-in metil>pi erazin-1-il)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida ! El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 347B en lugar del EJEMPLO í
11B. H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d 11.67 (s, 1H), (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.35 (d,
7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.17-4.34 (m, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.24-2.42 (m, 4H), 2.15 (s,
2hj), 1.96 (s, 2H), 1.66-1.82 (m, 3H), 1.55 (d, 2H), 1.31-1.44 (m, 4H), i
1.12-1.27 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
! EJEMPLO 348
-((5-cloro-6-r(c¡s-4-h¡droxi-4-metilciclohexil)metoxnpiridin-3- il)sulfonil)-4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en -1 -i II i
nrtetil) iperazin-1 - il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTp¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida j El compuesto del título se preparó como se describe en el
EJEMPLO 11D utilizando el EJEMPLO 347C en lugar del EJEMPLO 11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d 11.67 (s, 1H),
8. fe 1 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.35 (d, i
2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.21 (d,
2H), 3.95 (s, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.33 (d, 4H), 2.15 (s,
2H), 1.96 (s, 2H), 1.63-1.77 (m, 1H), 1.48-1.60 (m, 4H), 1.35-1.48 (rrj, 4H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 349
4-(4-(r2-(4-clorofen¡n-4,4-dimetHciclohex-1-en-1-inmet¡l> piperazin-1-il)-N-{r4-((4-f(2,2-difluorociclopropil)amino1 ciclohexil amino)-3-nitrofeninsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin- 5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo clorhidrato de 2,2-difluorociclopropanamina por 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo en el EJEMPLO 340D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 1 ij.60 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7. 7 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.35 (m, 1H),
6.22 (d, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.25 (m, 4H),
I
2.01 (m, 4H), 1.38 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 350
! ¡nmetil piperazin-1 -¡l)-2-(1 H-pirrolor2,3-bT ir¡din-5- iloxi jbenzamida
I EJEMPLO 350A
Espirorbenzordiri,31dioxol-2,1'-ciclohexanl-4'-carboxilato de etilo j A una solución de 4-oxociclohexan-carboxilato de etilo (22.75 g) y pirocatecol (14.75 g) en tolueno (200 mi) se agregó una cantidad catalítica de monohidrato de á cido para-toluensulfónico y la mezcla se agitó bajo reflujo y una trampa de D ean-Stark durante la noche.
La mezcla se diluyó con éter dietíl ico (600 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
I
EJEMPLO 350B
4'-fluoroespirorbenzordU1,3Tdioxol-2,1'-ciclohexan1-4'- carboxilato de etilo
Una solución del EJEMPLO 350A (5.25 g) en tetrahidrofurano (40 mi) se agregó gota a gota a una solución de diisopropilamida de litio (12 mi, 2.0M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno) a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos, y después se transfirió a través de cánula a una solución agitada pre-enfriada (0°C) de N- I
fli!iorobencensulfonilimida ( 7.89 g ) en tetrahidrofurano seco ( 20 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y después a ¡20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre NH4CI acuoso y se extrajo con éter dietílico (3x200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el producto crudo.
EJEMPLO 350C
(4'-fluoroespirorbenzordiri.31dioxol-2,1'-ciclohexan1-4'-il)metanol
¡ Se agregó hidruro de litio-aluminio (3.11 g). La mezcla se agitó durante la noche. Se agregó gota a gota u na solución de 2N NaOH i
i
acuoso a la mezcla de reacción. La mezcla después se diluyó con acetato de etilo (600 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el producto crudo el cual se cargó a una columna de 600 g Analogics y sé eluyó con 10% a 20% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 350D
5-cloro-6-((4'-f luoroes irorbenzordUl ,31dioxol-2,1 '-ciclohexanl- 4'-il)metoxi)piridin-3-sulfonam¡da
A una solución del EJEMPLO 350C (89 mg) en N, N-dimetilformamida (3 mi) se agregó NaH (65% en aceite mineral, 36
I
mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se agregó 5,'6-dicloropiridin-3-sulfonamida (85 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vació s obre N H4CI acuoso y se extrajo c on acetato de etilo (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación del solvente, el residuo se cargó a un i
cartucho de gel de sílice y se eluyó con 30% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 350E
5-cloro-6-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del EJEMPLO 350D (1.6 g) y p-toluensulfonato i
dé piridinio (1.2 g) en acetona (10 mi) se agregó agua (2 mi) y la mezcla se agitó bajo i rradiación de microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S0 . La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
EJEMPLO 350F
5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi)piridin-3- sulfonamida
A una solución del EJEMPLO 350E (336 mg) en tetrahidrofurano (ip mi) se agregó NaBH4 (75 mg). La mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, la mezcla se filtró y el solvente se evaporó para dar el prbducto crudo.
EJEMPLO 350G
Ñ-({5-cloro-6-r(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxilpiridin-3- il}sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetílciclohex-1 -en-1 - 8H metil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 350F por el EJEMPLO 1F en el
EJEMPLO 1G. 1 H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63
(s 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (m;, 1H), 2.25 (m, 6H), 1.99 (m, 4H), 1.58 (m, 8H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 351
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil| pi'peraz¡n-1-il)-N-(r3-nitro-4-(2-oxaespiror3.51non-7-ilmetoxi)fenin sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 351A
1 ,4-d¡oxaespiror4.51decan-8,8-dicarboxilato de dietilo
Un matraz de fondo redondo de 500 mi se cargó con diisopropilamina (16 mi) y tetrahidrofurano (311 mi). La solución se enfrió a -78°C bajo N 2 y se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 44.8 ml¡)). La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C y se agregó
1 , jl-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbox¡lato de etilo (20 g) como una solución de tetrahidrofurano (ca. 10 mi). La solución se agitó a -78°C
!
i
durante 1 hora y se agregó cloroformiato de etilo (9 mi) neto.
Después de agitación a -78°C durante 10 minutos, la reacción se
|
calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió con NH4CI saturado acuoso y se diluyó con éter dietílico. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con éter dietílico y las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-65% hexanos/acetato de etilo).
|
i
EJEMPLO 351B
1,4-dioxaespiro[4.51decan-8,8-diildimetanol
A un m atraz de fondo redondo de 1 L se agregó el EJEMPLO 351A (26.6 g) y tetrahidrof urano (310 mi) para dar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C y se agregó hidruro de litio-aluminio (2M en tetrahidrofurano, 62 mi) a través de una jeringa. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió por abajo de 0°C y se extinguió lentamente con 4.7 mi de agua, 4.7 mi 10% NaOH acuoso y 14 mi de agua. La mezcla se dejó agitar hasta que se formaron sales y después se filtró a través de un embudo de Buchner de gel de sílice de 90 mm de Supelco. El filtrado se concentró a través de evaporación giratoria y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-80% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 351C
2.8.11-tr¡oxa-diespiror3.2.4 ridecano
A un m atraz de fondo redondo de 1 L se agregó el EJEMPLO 351B (13 g) en tetrahidrofurano (321 mi). La solución se enfrió a -78°C bajo N2 y se agregó gota a gota n-BuLi (25.7 mi) a través de una jeringa. Después de q ue se completó la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos y una solución de tetrahidrofurano de cloruro de 4-toluensulfonilo (12.25 g) se agregó a través de un embudo de adición. La reacción se dejó agitar durante la noche, y gradualmente se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregó n-BuLi (25.7 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se extinguió con NH4CI sat acuoso y se diluyó con éter dietílico. Las capas se separaron, la capas acuosas se extrajeron i
cc>n éter dietílico y las capas orgánicas se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-20% acetona/hexanos).
I
i
EJEMPLO 351D
I
j 2-oxaespirof3.5Tnonan-7-ona
| A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó el EJEMPLO 351C (11 g) en 80 % acético ácido acuoso (200 mi). La reacción se calentó a 65°C y se agitó durante aproximadamente 4 horas. La mayor parte del ácido acético y agua se removieron a i
través de evaporación giratoria y el residuo se purificó a través de i
cr¡omatograf ía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-65% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 351E
¡ 7-metilen-2-oxaespiror3.51nonano
i
¡ A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó yoduro de i
metiltrifenilfosfonio (4.33 g) en tetrahidrofurano (35.7 mi) para dar urja suspensión. La suspensión se enfrió a -15°C. Se agregó gota a gota n-BuLi (2.5 M en hexanos, 4.28 mi) y la mezcla se agitó a -15°C durante 40 minutos y se agregó el EJEMPLO 351D (1 g) como una sdlución d e tetrahidrofurano (ca. 5 mi). La mezcla se agitó a -15°C i
durante aproximadamente 15 minutos y se calentó a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la reacción se completó y se extinguió con NH4CI saturado acuoso y se diluyó con éter dietílico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2x) con éter di tílico. Las capas orgánicas s e lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron a través de evaporación j
giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase regular (Analogix, 80 g Grace gel de sílice columna, 0-50% hexanos/acetato de etilo).
i
I EJEMPLO 351F
2-oxaespiror3.51nonan-7-ilmetanol
J A un matraz de fondo redondo de 25 mi se agregó el EJEMPLO 3¿1E (568 mg) y el EJEMPLO 351F tetrahidrofurano (4.11 mi) para déir una solución incolora. Se agregó 9-borabiciclo[3.3.1 jnonano (0.5 M en tetrahidrofurano, 24.7 mi) y la reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó etanol (11 mi) seguido por NaOH acuoso (5M, 4.11 mi) y después se agregó peróxido de hidrógeno (2.1 mi). La reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se concentró a través de evaporación giratoria, y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de¡ etilo (3x) y las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se filtraron y jse concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 80 g Grace, 0-70 % héxanos/acetato de etilo).
I
i
EJEMPLO 351G
4-(2-oxaespiror3.5Tnonan-7-ilmetoxi)-3-nitrobencensulfonamida
El EJEMPLO 351G se preparó substituyendo el EJEMPLO 351F por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol en el EJEMPLO 24A.
! EJEMPLO 351H
i
2t(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-N-(4-(2-oxaespiror3.51nonan-7- j ilmetoxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- i
! dimetilciclohex-1-en¡l)metil)piperazin-1-il)benzamida
¡ El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J! por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 351G por el EJEMPLO 1F en el í
EJEMPLO 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (si 1H) 8.34 (s, 1H) 8.03 (d, 2H) 7.45-7.57 (m, 3H) 7.30-7.40 (m, 3H) 7.04 (d, 2H) 6.67 (dd, 1H) 6.39 (dd, 1H) 6.17-6.23 (m, 1H) 4.29 (s, 2hf) 4.20 (s, 2H) 4.00 (d, 2H) 3.08 (s, 4H) 2.73-2.90 (m, 2H) 2.72 (s, 1H) 2.01-2.32 (m, 6H) 1.96 (s, 2H) 1.64-1.78 (m, 4H) 1.33-1.50 (m, 6H) 0.96-1.15 (m, 2H) 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 352
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil iperazin-1 - il)-N-((4-r(t ra ns -4 -hidroxi -4 -metilciclohexil)metoxiT-3 nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blp¡ridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 352A
4-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexinmetoxi)-3- nitro bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 341F por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 352B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-inmetil) piperazin-1 -il)-N-(f 4-r(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxiT-3- nitrofenil>sulfon¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3d|2? por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 353
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-5,5-b¡sffluoromet¡l)ciclohex-1-en-1- inmetil>piperazin-1-il)-N-(f3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino1fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- ¡loxi)benzamida
EJEMPLO 353A
Bis(4-metilbencensulfonato) de 1.4-dioxaespiror4.5Tdecan-8.8- dülbis(metileno)
A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó el
EJEMPLO 351B (10 g) y diclorometano (165 mi) para dar una solución incolora. Se agregaron trietilamina (24.1 mi) y cloruro de toluen-2-sulfonilo (19.8 g) seguido por 4-dimetilaminopiridina (0.604 g). La reacción se llevó a reflujo durante la noche. Se agregó NH4CI saturado acuoso seguido por dilución con agua y diclorometano adicional. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y las capas orgánicas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-55% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 353B
8,8-bis(fluorometil)-1,4-dioxaespiror4.51decano
A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó el EJEMPLO 353A (20 g). Se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en tetrahidrofurano, 200 mi) y la solución resultante se llevó a reflujo durante 6 días. La reacción se enfrió, se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua (3x). Las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-30% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 353C
4,4-bis(fluorometil)ciclohexanona
A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó el EJEMPLO 353B (1.1 g) y 80% acético ácido acuoso (50 mi). La reacción se calentó a 65°C durante 3 horas, se enfrió y se concentró a través de evaporación giratoria para remover la mayor parte del acético ácido y agua. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-50% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 353D
2-cloro-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-en-carbaldehído
A un matraz con forma de pera de 100 mi se agregó N,N-dimetilformamida (498 µ?) y diclorometano (8.9 mi) para dar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota POCI3 (550 µ?) y después la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En ese tiempo, a un matraz con forma
de pera de 100 mi se agregó el EJEMPLO 353C (870 mg, 5.36 mmoles) en diclorometano (8941 µ?) para dar una solución incolora. El reactivo de Vilsmeier después se recogió en una jeringa y se agregó gota a gota a la solución de 4,4-bis(fluorometil)ciclohexanona (870 mg) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante la noche. La reacción se vació en NaHC03 saturado acuoso y hielo, se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se se|caron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix (0-60% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 353E
2-(4-clorofenil)-5.5-bis(f luorometil)ciclohex-1 -en-carbaldehído
A un frasco de 20 mi se agregó el EJEMPLO 353D (460 mg), ácido 4-clorofenilborónico (414 mg), carbonato de potasio (762 mg), bromuro de tetrabutilamonio (711 mg), acetato de paladio (II) (14.85 mg) y agua (2450 µ?) para dar una suspensión la cual se desgasificó con N2 durante 2 minutos. La reacción se agitó a 45°C durante la noche, se enfrió, y se vació sobre un embudo de Buchner de gel de sí ice e Supelco, lavando con acetato de etilo varias veces. El filtrado se concentró a través de evaporación giratoria y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-60% hexanos/acetato de EJEMPLO 353F
métil 2-(1 H-p¡rrolor2.3-bTpiridin-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5.5-
, ó
tr cetoxiborohidruro de sodio (268 mg) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-80% hexanos/acetato de etilo).
! El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 35|3F por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15 H.
EJEMPLO 353H
i
| 2-(1H-p¡rrolor2,3-bTpir¡din-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofeniH-5,5- b¡s(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-¡l)-N-(3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
| El EJEMPLO 353H se preparó reemplazando el EJEMPLO 3J con el EJEMPLO 353G y el EJEMPLO 11 B con el EJEMPLO 1F en el
EMPLO 11D. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 1H) 11.44 (s, 1H) 8.48-8.70 (m, 1H) 8.05 (d, 2H) 7.81 (dd, 1H)
7.46-7.59 (m, 3H) 7.35 (d, 2H) 7.12 (d, 2H) 6.68 (dd, 1H) 6.40 (dd,
1h) 6.16 (d, 1H) 4.39-4.49 (m, 2H) 4.23-4.35 (m, 2H) 3.85 (dd,
J = 11.87, 2.71 Hz, 2H) 3.20-3.30 (m, 4H) 2.98-3.10 (m, 4H) 2.66-2.77
(m 2H) 2.11-2.30 (m, 6H) 2.02-2.12 (m, 3H) 1.99 (s, 1H) 1.82-1.97 (m 1H) 1.54-1.67 (m, 4H) 1.20-1.34 (m, 2H).
EJEMPLO 354
4-(4-(r2-(4-clorofertil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - i time til} piperazin-1 - il)-N-({4-r(4-ciclopropilmorfol¡n-2-il)metox¡1-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1H-pirroloi2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 354A
2r((2-nítro-4-sulfamoilfenoxi)met¡l)morfolin-4-carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 2-(hídrox¡rnet¡l)-morfolin-4-carbox¡lato de ter-butilo por tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol, EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 354B
4-(morfolin-2-ilmetox¡)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 354A por el EJEMPLO 113A en el EJEMPLO 134A.
EJEMPLO 354C
4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 354B por el EJEMPLO 173A en el EJEMPLO 173B.
EJEMPLO 354D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iMmetil) piperazin-1 - ?)-?-({4-G( 4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi1-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolof2,3-blpir¡din-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 354C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 12.98 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H),4.22 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.07 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m,
,
EJEMPLO 355A
5-cloro-6-((trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi) piridin-3-sulfonamida
j A una solución enfriada (0°C) del EJEMPLO 350E (1.2 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (5 mi, 3.0M en éter). Después de la adición, la mezcla de reacción se solidificó. Se agregó más tetrahidrofurano (10 mi) a la mezcla y la agitación se continuó durante 1 hora. La mezcla se vació sobre NH CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se layaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La mezcla se filtro y se concentro. El residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo/metanol (20 mi, 1:1) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mieras), con 30% acetonitrilo a 65% acetonitrilo durante 40 minutos para separar los dos isómeros y aislar el
I
cc-mpuesto del título.
I EJEMPLO 355B
j
N-((5-cloro-6-r(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcictohexil)metox¡1 piridin-3-¡l)sulfonil)-4-(4-(r2-f4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 355A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.49 4.42 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.25 , 1.96 (s, 3H), 1.83 (m, 4H), 1.44 (m, 6H), 1.14 (s, 3H), 0.93
EJEMPLO 356
N-((5-cloro-6-r(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxn piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-f r2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1 en-1 -inmetil)piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 356A
5-Scloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin- 3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EMPLO 355A.
EJEMPLO 356B
en-1-¡nmetil)p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bl iridin-5-¡loxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 356A por el EJEMPLO 1F en el
EJEMPLO 1G. '? NMR (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.65
(s, 1 H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35
(d| 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.55 (sj 1H), 4.48 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.89 (d, 2H), 2.27 (mj, 5H), 1.93 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 0.93
EJEMPLO 357
j 4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-r(3-ciano-4- 4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4- | il1metoxi}fenil)sulfonil1-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi) ! benzamida
¡ EJEMPLO 357A
! 4-f luoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
! A 4-etil 4-fluorop¡per¡d¡n- 1 ,4-dicarboxilato de 1-ter-butilo (1.000 g)| se agregó HCI (4.0M en dioxano, 4.54 mi). Después de 1 hora la i
reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. El sólido resultante se! disolvió en diclorometano (5 mi) y se trató con i
trijacetoxiborohidruro de sodio (1.155 g) y oxetan-3-ona (0.262 g) y se¡ agitó durante la noche. La reacción se extinguió con una solución j
de, NaHC03 saturada ( 20 mi) y se extrajo en diclorometano (2 x 25 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y
I
se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 80 g) i
elúyendo con un gradiente de 0.5% a 3.75% metanol/diclorometano
dujrante 40 minutos (flujo = 30ml/min) dio el compuesto del título.
EJEMPLO 357B
(4-f luoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
A una solución del EJEMPLO 357A (0.59 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de litio-aluminio (1.80 mi) a 0°C. La reacción se removió del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió a través de la adición gota a gota de 0.6 mi de agua seguido por 0.2 mi de 2N NaOH acuoso. La reacción se filtró a través de c élite y se enjuagó con acetato de etilo (50 mi). La mezcla y el residuo se cargaron sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyeron utilizando un grjadiente de 0.75% a 7.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos (flujo=40 ml/minutos) para proporcionar el compuesto del
I
título.
EJEMPLO 357C
3-ciano-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)
I bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 357B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 284A.
EJEMPLO 357D
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil)
pj ¡perazin-1-il)-N-r(3-c¡ano-4-ff4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4- ¡Hmetoxi>fenil)sulfonin-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J¡ por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 357C por el EJEMPLO 1F en el
1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo- d6) d 11.67 11.14 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.51 (dd, (m, 3H), 7.12-6.96 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, H), 4.55 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.49 (s,
1H), 3.09 (s, 8H), 2.39-1.66 (m, 14H), 1.39 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 358
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1 -?)-?-G(4-( r(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil1 ámino)-3-n¡trofen¡l)sulfonill-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 358A
(4-etil-4-h¡drox¡ciclohexil)metilcarbamato de bencilo
A una solución de agitación vigorosa de (4-ox¡ociclohexil)metilcarbamato de bencilo (1 g) en tetrahidrofurano (20 mi) a -78°C se agregó lentamente 1 M bromuro de etilmagnesio
(1:1.48 mi, 11.48 mmoles) en éter. Después de completar la adición, i
lajmezcla se agitó a -78°C durante 2 horas y se calentó a 0°C, y se a gj i t ó en un baño de hielo durante 30 minutos. La reacción se extinguió con una solución f ría de NH4CI acuoso. Los precipitados se' filtraron y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó en un Sistema de purificación Analogix, y se eluyó con 0-50% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
! EJEMPLO 358B
I
¦ 4-(aminometil)-1-etilciclohexanol
j Una mezcla del EJEMPLO 358A (500 mg) y 10% Pd/C (100 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) se agitó bajo H2 durante 3 horas. El material insoluble se removió mediante filtración, y el filtrado se cojncentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 358C
4-((trans-4-etil -4-h id roxiciclohexil)meti lamín o)-3- nitrobencensulfonamida
El EJEMPLO 358B (270 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (417 mg) en tetrahidrofurano se trataron con trietilamina (0.8 mi) durante la noche. La reacción se extinguió con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCI acuoso diluido, y se' extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Ná2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de a cromatograf ía de fase inversa, eluyendo c on 40-55% acetonitrilo en 0.1% ácido trifluoroacético-agua para aislar el compuesto del título.
EJEMPLO 358D
4-((cis-4-etil-4-hidro iciclohexil)metilamíno)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó y se aisló como se describió en el EJEMPLO 358C.
EJEMPLO 358E
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-414-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-(r(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metin amino)-3-nitrofenil)sulfonil1-2-(1H- irrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó como. se describe en el
EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 358C en lugar del EJEMPLO i
11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d 6) d 11.69 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.45-7.57 (m, 3ljl), 7.34 (d, 2H), 7.00-7.10 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H),
6. ¡19 (d, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.24-3.31 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s,
I
2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.54-1.73 (m, 5H), 1.35-1.47 (m, 4H),
120-1.32 (m, 2H), 1.03-1.18 (m, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.81 (t, 3H).
EJEMPLO 359
4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1 - en-1 - iHmetil} piperazin-1-il)-N-r(4-{r(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)met¡namino)- 3-nitrofeninsulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-ilox¡)benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el
el EJEMPLO 358D en lugar del EJEMPLO
sulfóxido de dimetilo-d 6) d 11.69 (s, 1H),
11.34 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.01-7.10 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.07 (s,| 4H), 2.76 (s, 2H), 2.10-2.26 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.46-1.61 (m, 5hj), 1.28-1.46 (m, 6H), 1.12-1.24 (m, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.82 (t, 3H).
EJEMPLO 360
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-met¡lciclohex-1 -en-1 - ?? metil>piperazin-1-il)-N-(f3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino1fenil)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
I benzamida
i
EJEMPLO 360A
8-metil-114-dioxaespiror4.51decan-8-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó diisopropilamina (7.98 mi) en tetrahidrofurano (233 mi) para dar una solución incolora. La mezcla se enfrió a -78°C bajo N2 y se agregó n-BuLi (2.5 M en hexanos, 22.40 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos y se agregó 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo (10 g). La reacción se dejó agitar durante 1.5 horas después de ese tiempo se agregó CH3I (4.38 mi). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche con agitación. Se agregó agjja y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a tra ivés de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase normal (Analogix, 0-50% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 360B
(8-metil-1,4-dioxaespiror4.5ldecan-8-il)metanol
En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó hidruro de litio-aluminio (1.772 g) en tetrahidrofurano (234 mi) para dar una suspensión. Esta suspensión se enfrió a 0°C y se agregó 8-metil-1,4-di†xaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo (10.66 g) a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se enfrió a 0°C. EL exceso de hidruro de litio-aluminio lentamente se extinguió con 1.8 mi agua, 1.8 mi NaOH acuoso (5N) y 5.6 mi agua. La suspensión se agitó hasta que las sales se hicieron blancas y después se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró a través de evaporación giratoria y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-75% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 360C
8-(metoximetil)-8-metil-1.4-dioxaespiror4.51 decano
A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó NaH (0.902 g) y tetrahidrofurano (37.6 mi) para dar una suspensión. El EJEMPLO 360B se agregó como a una de solución tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 30 minutos y después se agregó CH3I (0.611 mi). La reacción se agitó bajo N2 durante la noche, cuidadosamente se extinguió con salmuera y se di uyó con agua y éter. La capa acuosa se extrajo con éter (2x) y las capas orgánicas se secaron (Na2S04), se filtró y se concentró a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (Analogix, 0-60% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 360D
4-(metoximetil)-4-metilciclohexanona
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3Q0C por el EJEMPLO 353B en el EJEMPLO 353C.
EJEMPLO 360E
2-cloro-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1 -en-carbaldehído
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 360D por el EJEMPLO 353C en el EJEMPLO 353D.
EJEMPLO 360F
(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1 -en-carbaldehído
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 360E por el EJEMPLO 353D en el EJEMPLO 353E.
EJEMPLO 360G
-(1H-pirrolor2.3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin-5- oximetil)-5-metilciclohex-1-enM)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO por el EJEMPLO 353E en el EJEMPLO 353F.
i
EJEMPLO 360H
Acido 2-M H-pirrolor2.3-b1p¡ridin-5-iloxn-4-(4-((2-(4-clorofenin-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)p¡perazin-1-il)benzo¡co j El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 360G por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15H.
¡ EJEMPLO 360I
! 2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡n-5- (metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-¡l)-N-(3- i
| nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ii)metilamino)fenilsulfonin j benzamida
j El compuesto del título se preparó reemplazando el EJEMPLO 3J con el EJEMPLO 360H y el EJEMPLO 11B con el EJEMPLO 1F en i
el EJEMPLO 11D. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) S j
11.68 (s, 1H) 11.43 (s, 1H) 8.45-8.72 (m, 2H) 8.04 (d,1H) 7.80 (d l,1 H) 7.44-7.61 (m, 3H) 7.34 (d, 2H) 6.99-7.20 (m, 3H) 6.68 (dd,
1H) 6.39 (dd, 1H) 6.18 (d, 1H) 3.85 (dd, 2H) 3.25-3.30 (m, 4H) 3.24 i
(s| 3H) 3.02-3.17 (m, 6H) 2.72 (dd, 2H) 2.18 (s, 5H) 2.03-2.13 (m, 2H) 1.81-1.93 (m, 2H) 1.57-1.67 (m, 2H) 1.47-1.56 (m, 1 H) 1.17-1.41
EJEMPLO 361
4-(4-{r2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetM) piperazin-1 - il)-N-f r3-nitro-4-(f r(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2- inmetil>amino)feninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 361A
(S)-3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 259E por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo y 3-oxetanona por 4'-clórobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 361B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-414-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1 -i ?)-?-(G3-? itro-4-((T( 2S)-4-(oxetan -3-¡l)m orf olí n-2- M1metil}amino)feninsulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 361A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.93 (m, 1H),3.89 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.53-3.35 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
j
EJEMPLO 362
N-({3-cloro-4-r(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi1fenin sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ?? metil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1 iridin-5-iloxnbenzamida
EJEMPLO 362A
3-cloro-4-(((1r, 4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)
bencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 34IF (300 mg) en N,N-di Tietilformam ida (10 mi) se agregó hidruro de sodio (416 mg) en porciones. La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos. Se agregó 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida (425 mg) y la agitación se continuó durante 72 horas. La reacción se extinguió con agua y el pH se ajustó a ca. 7. La mezcla se diluyó con salmuera (75 mi) y se extrajo con cloruro de metileno. El producto crudo se aisló de la capa de cloruro de metileno seco a través de concentración y se purificó sobre gel de sílice eluido con 10, 25, 50 % acetato de etilo en un gradiente de paso de cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 362B
N-((3-cloro-4-r(trans-4-h¡droxi-4-metilcíclohexil)metoxnfenil) sulfonil)-4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4.4-dimet¡lciclohex-1-en-1- illmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bT iridin-5-iloxi)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 362A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (400 MHz, piridina- d5) d 13.07 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.34 (br s, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97-1.85 (m|, 7H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 7H), 0.94 (m, 6H).
EJEMPLO 363
4-(4-(r2-(4-clorofenil)- 14-d¡metilciclohex-1-en-1-¡nmetil> pi erazin-1-il)-N-(r4-((4-f(2-cianoetil)(ciclopropil)amino1-1-flUorociclohexil}metoxi)-3-nitrofeninsulfonil}-2-(1H-pirrolof2,3-bT pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida
EJEMPLO 363A
4-((4'-fluoroespirofbenzordiri,3Tdioxol-211'-ciclohexan1-4'- il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 350C (495 mg) en N,N-diijnetilformamida (6 mi) se agregó NaH (65% en aceite mineral, 320 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se agregó 4- I
! 957
i
fluoro-3-nitrobencensulfonamida (457 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vació sobre acuoso NH CI y se con acetato de etilo (300 mi). Las capas orgánicas
cojmbinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación del solvente, el re|siduo se cargó a un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 30% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 363B
4-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metox¡)-3-n¡trobencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 363A (860 mg) en etanol (30 mi) se agregó HCI concentrado (10 mi) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se neutralizó con Na2C03 sólido y se extrajo con diclorometano (300 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dieron el compuesto del título.
! EJEMPLO 363C
4-((4-((2-cianoetil)(cíclopropil)amino)-1 -fluorociclohexil)metox¡)- I
3-nitrobencensulfonamida
A una solución del EJEMPLO 363B (200 mg) en diclorometano (6 mi) se agregó 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (64 mg) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (184 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (4,00 mi) y se lavó con 2N NaOH acuoso, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2S0 , la mezcla se filtró y la evaporación del solvente dio el compuesto del título.
EJEMPLO 363D
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-N-(r4-((4-r(2-cianoetil)(ciclopropil)aminoT-1-fluorociclohexil>metox¡)-3-nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2.3-b1 piridin-5-íloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 363C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s[ 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.27
(d , 2H), 3.13 (m, 4H), 2.88 (m, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.09 (m, 10H), 1.49 (m, 9H), 0.93 (s, 6H), 0.45 (m, 4H).
EJEMPLO 364
4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) p¡perazin-1-il)-N-((5-nitro-6-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino 1piridin-3-il)sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bT iridin-5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 364A
Acido 6-amino -5 -nitro piridin-3-sul fónico
Se calentó ácido 6-aminopíridin-3-sulfónico (20 g) en H2S04 cóncentrado (80 mi) a 50°C hasta que se disolvió por completo. A esta solución se agregó lentamente HN03 ahumante durante 20 minutos, por lo que la temperatura interna no excedió a 55°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Después se enfrió a temperatura ambiente, se vació en 150 g de hielo. La mezcla se agitó durante otra hora. El matraz se enfrió a 0°C, y se mantuvo a 0°C durante otras 2 horas. El sólido se recolectó mediante filtración, y se lavó con 1:1 agua fría/etanol (20 mi), seguido por éter dietílico (10 mi). El sólido se secó en un horno de vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 364B
Acido 6-hidrox¡-5-nitrop¡ridin-3-sul fónico
El EJEMPLO 364A (4.0 g) en HCI acuoso (37%, 12 mi) y agua (50 mi) se trató con nitrito de sodio (1.19 g) en agua (8 mi) gota a gota a 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El agua se destiló para dar un residuo seco. Después de que el residuo se enfrió a temperatura ambiente, se agregó una solución de 1:1 etanol/agua (20 mi), la suspensión resultante se enfrió a 0°C, y se mantuvo a 0°C durante 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 364C
Cloruro de 6-cloro-5-nitropiridin-3-sulfonilo
Una mezcla del EJEMPLO 364B (2.6 g), PCI5 (5.91 g), y POCI3
(10 mi) se calentó a 120°C durante 4 horas. La suspensión inicial se i
volvió una solución clara. El exceso de POCI3 se destiló. Después se erifrió a temperatura ambiente, el residuo se vació en 50 g de hielo triturado. El sólido se extrajo en acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el producto crudo que se utilizó erí el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 364D
6-cloro-5-nitropiridin-3-sulfonamida
El EJEMPLO 364C en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a -1p°C. A esta solución se agregó hidróxido de amonio concentrado (0.82 mi) gota a gota. La solución se agitó a -10°C durante 10 minutos. El solvente se removió bajo presión a temperatura ambiente. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con adicional acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se fil raron, y se concentraron. El residuo se purificó a través cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de ice utilizando 5-50% acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 364E
5-nitro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 36;4D por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por (4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metanamina en el EJEMPLO 138D.
EJEMPLO 364F
4-(4-(f 2-(4-clorofenil)-4,4-d¡mettlciclohex-1 -en-1-il1metil iperazin-1 - i l)-N-((5-n ¡tro-6-G? tetra h id ro-2H -pira ?-4-il metí l)a mi nol piridin-3-il>sulfonil)-2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 364E por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500MHz, su fóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H),
), 1.58 (dd, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H),
EJEMPLO 365
4-(4-{r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(2-oxaespiror3.51non-7- ilmetH)am¡no1fenil)sulfonil)-2-f1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-
iloxi)benzamida
EJEMPLO 365A
7-(azidometil)-2-oxaespiror3.51nonano
A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó el EJEMPLO 351F (350 mg) en tetrahidrofurano (75.0 mi) para dar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C, se agregaron trifenilfosfina ( 2194 g), azodicarboxilato de diisopropilo (2.18 mi) y fosforazidato de difenilo (2.32 mi) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó el residuo a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-20% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 365B
2-oxaespiror3.51nonan-7-ilmetanam¡na
A un matraz de 50 mi de fondo redondo se agregó 10% paladio so|bre carbón (58.7 mg). El matraz se lavó abundantemente con N2 y el EJEMPLO 365A (400 mg) como una solución de metanol El matraz después se lavó abundantemente varias veces través de un globo) y se calentó a 45°C durante 2 horas.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a través de evaporación giratoria. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 365C
4-(2-oxaespiror3.51nonan-7-ilmetilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 365B por 1 -(tetrahidropiran-4-¡l)metilamina en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 365D
(1H-p¡rrolof2.3-b1piridin-5-iloxi)-N-(4-(2-oxaespiror3.51nonan-7- ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO j por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 365C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67 (s, 1H) 11.25-11.49 (m, 1H) 8.48-8.66 (m, 2H) 8.03 (d, 1H) 7.79 (dd, 7.41-7.61 (m, 3H) 7.27-7.40 (m, 2H) 7.05 (t, 3H) 6.67 (dd, 1H)
6. 39 (dd, 1H) 6.18 (d, 1H) 4.29 (s, 2H) 4.19 (s, 2H) 3.17-3.27 (m, 2H)
2.99-3.14 (m, 4H) 2.69-2.79 (m, 2H) 2.09-2.28 (m, 6H) 2.04 (d, 2H) 1.95 (s, 2H) 1.66 (d, 2H) 1.49-1.61 (m, 1H) 1.29-1.45 (m, 4H) 0.93-1.05 (m, 2H) 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 366
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-N-r(4-(r(4-c¡ano-4-met¡lciclohexil)metillam¡no>-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-ilox¡)benzamida EJEMPLO 366A
4-ciano-4-metilciclohex¡l)metilcarbamato de ter-butilo
una solución enfriada (-78°C) de (4- iclohexil)met¡lcarbamato de ter-butilo (500 mg) en drofurano (10 mi) se agregó diisopropilamida de litio (2.0 mi,
2 en heptano). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de la adición de CH3I (1 mi). La mezcla después se agitó y la temperatura se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con NH4CI acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de et lo (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Laj filtración y evaporación del solvente y cromatografía de gel de sílice (40% acetato de etilo en hexano) del material crudo dieron el co'mpuesto del título.
EJEMPLO 366B
4-(aminometil)-1-met¡lciclohexancarbonitrilo
A una solución del EJEMPLO 366A (480 mg) en diclorometano (1¡0 mi) se agregó ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla después se concentró bajo vacío y se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 366C
4-((4-ciano-4-metilciclohexil)metilam¡no)-3- nitrobencensulfonamida
A una solución de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (362 mg) I
en' tetrahidrofurano (10 mi) se agregó el EJEMPLO 366B (250 mg) y i
N,N-düsopropiletilamina (2 mi). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación del so!lvente dieron el compuesto del título.
i EJEMPLO 366D
] 4-(4-fr2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetílciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-(r(4-ciano-4-metilciclohex¡l)met¡namino)-3- nitrofenil)sulfon¡n-2-(1H-pirrolof2,3-blpirid¡n-5-iloxi)benzamida
| El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
3J¡ por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 366C por el EJEMPLO 1F en el j
EJ'EMPLO 1G. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.67
(8 1H), 11.37 (m, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.17 (m, 7H), 1.76 (m, 9H), 1.32 (m, 9H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 367
Pivalato de (r4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- illmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolof2,3-bl iridin-5- i loxi) benzoi IK(4-f(4-fluo rotetrah id ro-2H -piran -4-il)metox ¡1-3 - nitrofeniDsulfonil) amino)metilo
Este EJEMPLO se preparó substituyendo pivalato de clórometilo por butirato de clorometilo en el EJEMPLO 368. 1H NMR
(400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, 2H),
6.ß8 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (br m, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.18 (br
1.96 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.92
EJEMPLO 368
Butirato de (r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d imetilciclohex-1 -en-1 illmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolof2,3-bTp¡ridin-5- iloxi)benzo¡H((4-r(4 -fluoro tetra hidro-2H-p irán -4 -il)metox¡1-3- nitrofenil)sulfon¡l) amino>metilo
El EJEMPLO 37E (500 mg) se disolvió en acetonitrilo (3.7 mi) y se agregaron butirato de clorometilo (77 mg) y la Base de Hunig (73 mg). La reacción se calentó bajo reflujo durante un día. Después de enfriamiento y dilución con sulfóxido de dimetilo (4 mi) la reacción se purificó a través de HPLC de preparación utilizando una columna C18 j
de¡ 250 x 50 mm y eluyendo con 20-100% CH3CN vs. 0.1% ácido tri'f luoroacético en agua, dando el producto como una sal de trifluoroacetato. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en di lorometano (6 mi) y se lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. H NMR (400 MHz, i
I
sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 11.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), i
8.01 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (m, 2H),
3.59 (m, 2H), 3.08 (br m, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.18 (m, 8H), 1.96 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 0.92 (s, 6H), 0.75 (t, 3H).
EJEMPLO 369
EJEMPLO 369A
G(2, 2,3.3, 5.5,6, 6-2H«)piperazin-1 -i ?-2-? H-pirrotor2,3-bl iridin-5- iloxiVbenzoato de metilo
En un frasco de 40 mi se agregaron el EJEMPLO 3H (1.55 g) y piperazina-de (2.040 g) en sulfóxido de dimetilo (13 mi). La solución se calentó a 85°C durante 2.5 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se transfirió a un matraz de 120 mi y se enfrió a 5-10°C. Se agregó diclorometano (30 mi), después agua (10 mi) se agregó a través de una jeringa durante 5 minutos manteniendo la temperatura a no más de 15°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (4x 10-15 mi) hasta que el pH de la capa acuosa fue de 8-9. La capa orgánica se filtró a través de Na2S04 y se enjuagó con diclorometano (5 mi), y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 369B
4-r4-{f2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- inmet¡l)(2HR)piperazin-1-in-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxQbenzoato de metilo
En a matraz de fondo redondo de 100 mi, se agregaron el EJEMPLO 369A (3.4 g), EJEMPLO 290B (1.321 g) y diclorometano (3 mí) a un matraz de fondo redondo de 100 mi a temperatura ambiente. A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos separado de 50 mi, se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (1.330 g) y diclorometano (12 mi) para dar una lechada. Después de enfriamiento el matraz de fondo redondo de 50 mi a 18-20 °C, el aducto de piperazina/ solución dé aldehido se agregó a través de una jeringa durante 5 minutos. El triacetoxiborohidruro gradualmente se disolvió para dar una solución clara después de ~5 minutos. Después de 10 minutos adicionales, la solución se volvió turbia. Después de 16 horas, la reacción se enfrió 5-10°C. Se agregó NaHC03 saturado acuoso (12 mi) durante 5 mjnutos manteniendo la temperatura a nomás de 10°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, y 10% NaCI (12 mi), y después se filtró a través de Na2S04 y se enjuagó con diclorometano (4 mi). La solución se concentró en un vaporizador giratorio, y se concentró con metanol (40 mi). La solución resultante se enfrió a 5-10 °C, y el producto se precipitó. La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se filtró y se enjuagó con metanol (5 mi), y el producto se secó con aire.
EJEMPLO 369C
Acido 4-r4- r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-l-illmetil}
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 369B por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15H.
EJEMPLO 369D
4-r4-(r2-(4-clorofen¡n-4.4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - NlmetilH 2H«) piperazin-1 - iH-N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1 fen¡l)sulfon¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
A una mezcla del EJEMPLO 369C (2.0 g), EJEMPLO 1F (1.1 g) N,N-dimetilpiridin-4-amina (0.7 g) en diclorometano (20 mi) se agregó clorhidrato de -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiim¡da (0.8 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con N,N-dimetiletan-1 ,2-diamina (0.6 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extrajo con 20% acético ácido acuoso y se lavó con 5% NajCI acuoso. Se agregaron metanol (2 mi) y acetato de etilo (18 mi) y el precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) ? 11.71 (s, 1H), 11.37 (s, br, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.01-7.03 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.00-3.10 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), i
2.Ó5-2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80-1.93 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.18-1.31 (m, 2H), 0.90 (s, 6H).
EJEMPLO 370
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-N-(r3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-ri ,2,3Ttriazolor4.5-blpiridin-6- iHsulfoniDbenzamida
EJEMPLO 370A
5-amino-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3- sulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 364E (0.16 g) y 5% paladio sobre
agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se vació en una solución de NaHC03 saturado, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 370C
2-(1 H-pirrolor2.3-b1piridin-5-¡loxi¾-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4.4- dimet¡lciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-H)-N-(3-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-3H-ri .2,31triazolor4,5-b1piridin-6- ilsulfoniDbenzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 370B por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D.1H NMR (500MHz, sulfóxido de dirnetilo-d6) d 11.60 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.05 (d, 2H) , 6.66 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.19-2.29 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.33-1.41 (m, 6H), 0.93 (s, 2H).
EJEMPLO 371
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1-il)-N-f(6-(r(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metin amino)-5-nitropirid¡n-3-il)sulfonil1-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5- ¡loxi)benzamida
EJEMPLO 371A
((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-5-nitropiridin-3- sulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 364D por
4- luoro-3-nitrobencensulfonam¡da y el EJEMPLO 376B por el EJ EMPLO 138C en el EJEMPLO 138D. El compuesto del título se aisló a través de un sistema de HPLC Prep Gilson de fase inversa con una columna prep Phenomenex (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) eluyendo con 20-80% acetonitrilo en agua con 0.1% TFA.
EJEMPLO 371B
4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-f(6-(r(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metin amino)-5-nitropiridin-3-¡l)sulfon¡n-2-(1H-p¡rrolor2,3-b1piridin-5- iloxHoenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 371A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.63 (s, 1H), 11.53-10.99 (m, 1H), 8.91 (si 1H), 8.71 (dd, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.61-7.44 (m, 3H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.12-6.97 (m, 2H), 6.76-6.61 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.24 (dd, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.37 (ddd, 11 H), 1.07 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 372
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-illmetil} pi erazin-1 - il)-N-r(5-ciano-6-(f4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4- il1metoxi)pirid¡n-3-il)sulfonin-2-(1H-pirrolof2,3-b1p¡ridin-5-¡loxi) benzamida
EJEMPLO 372A
4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
A 4-fluorop¡peridin-1 ,4-d¡carbox¡lato de 1-ter-butil 4-etilo (1.00 en dioxano, 4.54 mi). Después de 1 hora la se secó bajo alto vacío. El sólido resultante lorometano (5 mi) y se trató con
tri'acetoxiborohidruro de sodio (1.155 g) y oxetan-3-ona (0.262 g) y sej agitó durante la noche. La reacción se extinguió con una solución de| N aHC03 saturado ( 20 mi) y se extrajo e n diclorometano (2 x 25 mí). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y sé concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 80 g) i
eluyendo con un gradiente de 0.5% a 3.75% metanol/diclorometano d rante 40 minutos (flujo = 30 ml/minuto) dio el compuesto del título.
EJEMPLO 372B
(4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol | A una solución del EJEMPLO 372A (0.59 g) en tetrahidrofurano i
(5j mi) se agregó hidruro de litio-aluminio (1.80 mi) a 0°C. La rejacción se removió del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió a través de la j
adición gota a gota de 0.6 mi de agua seguido por 0.2 mi de 2N NaOH acuoso. La reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se enjuagó con acetato de etilo (50 mi), las capas orgánicas se cojncentraron y se cargaron sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyeron utilizando un gradiente de 0.75% a 7.5% metanoi/diclorometano durante 30 minutos (flujo=40 ml/minutos) para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 372C
5-ibromo-6-((4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 372B por (tétrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 372D
57Ciano-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)p¡peridin-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 372C por el EJEMPLO 36B en el EJEMPLO 36C.
EJEMPLO 372E
2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenin-4,4- dimetilciclohex-1-enil)met¡l)piperaz¡n-1-il)-N-í5-ciano-6-((4- f luoro-1 -(oxetan-3-¡l)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3- ilsulfoniDbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 372D por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. H NMR (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H),
(d, 1H), 7.48-7.30 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.65-4.40 (m, 6H), 3.58 (s, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.17 (s, 6H), 1.96 (d, 6H), 1.41 (s, 2H), 0.93 (s,
EJEMPLO 373
Ñ-(4-(r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -¡nmetil) p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTp¡ridin-5-iloxi)benzoil1
sulfamoil)-2-nitrofenil)morfolina-4-carboxamida
EJEMPLO 373A
morfolin-4-carboxamida
Una solución de cloruro de morfol¡n-4-carbonilo (2.0 g) en metanol (10 mi) y 7 N NH3 en metanol (5 mi) se agitó a 45°C durante la noche. La mezcla se concentró para dar un sólido, el cual se secó bajo vacío.
EJEMPLO 373B
N-(2-nitro-4-sulfamo¡lfenil)morfolin-4-carboxamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 373A por (tétrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 373C
N (4-(N-(2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-(í2-(4-clorofenin- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)- j 2-nitrofenil)morfolina-4- car box amida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 373B por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, piridina-d5) d 13.02 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (dj 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.67 (m, 4H),3.58 (m|, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97
(s 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 374
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-inmet¡n piperazin-1-il)-N-fr4-((r4-(metoximetil)ciclohex¡nmetil>amino)-3- itrofeninsulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 374A
(4,4-d¡etoxic¡clohexil)metanol
Se trató 4, 4-d¡etoxiciclohexan-carbox¡lato de etilo (6.67 g) sintetizado de acuerdo con un procedimiento de la literatura (European Journal of Organic Chemistri, 2008, 5, 895) en tetrahidrofurano (60 mi) con 2 M hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano (14.5 mi) a 0°C durante 1 hora. Se agregó lentamente agua (3 mi) para extinguir la reacción. Los precipitados se filtraron y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el co|mpuesto del título.
EJEMPLO 374B
1,1-dietoxi-4-(metoximetil)ciclohexano
Se trató el EJEMPLO 374A (665 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) con NaH (394 mg) durante 30 minutos y después se agregó lentamente CH3I (0.267 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche y la reacción se extinguió con algunas gotas de agua. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, y se eluyó c on 0-15% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 374C
4-(metoximetil)ciclohexanona
El EJEMPLO 374B (2.2 g) en una mezcla de agua (3 mi) y acético ácido (12 mi) se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se mezcló con agua y NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre N a2S04, se filtró, y se concentró p ara proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 374D
4-(metoximetil)ciclohexan-carbonitrilo
A una solución fría (-10°C) del EJEMPLO 374C (1.18 g) e ¡socianuro de toluensulfonilmetilo (2.268 g) en dimetoxietano (3 ml) y etanol absoluto (0.1 ml) se agregó (en pequeñas porciones) ter-butóxido de potasio (2.235 g). La mezcla de reacción se continuó agitando a <5°C durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se calentó a 35°C durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua-salmuera, y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea, y se eluyó con 5% acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 374E
(4-(metoximetil)ciclohexil)metanamina
A una solución del EJEMPLO 374D (460 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se agregó lentamente 2M hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano (2.252 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se llevó a reflujo durante 1 hora y se enfrió. Se agregaron 2 ml e 2M NaOH acuoso y agua (5 ml). El sólido se filtró y se lavó con éter. El filtrado se concentró. El residuo se mezcló con diclorometano (50 ml) y la mezcla resultante se secó sobre Na2S04 y se concentró para
i
proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 374F
4-( (4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El EJEMPLO 374E (450 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonam ida (693 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en una mezcla de CH3CN, metanol y agua. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto del título.
j
| EJEMPLO 374G
| 2-(1H-pirrolor2,3-b1p»r¡din-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4.4- I
dimetilciclohex-1-eninmetil)pipera2¡n-1-il)-N-(4-((4-(metoxirnetil) ciclohexil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 374F en lugar del EJEMPLO 1I B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H) 11 40 (s, 1H), 8.53-8.61 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H) 7.|7-7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.02-7.09 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H)
6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.18-3.27 (m, 5H), 3.04-3.14 (m, 5H)
2.75 (s, 2H), 2.11-2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.69-1.84 (m, 3H) 1.33-1.63 (m, 7H), 0.84-1.05 (m, 9H).
EJEMPLO 375
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) pipera2in-1-il)-N-r(5-cloro-6-fri-(1.3-tiazol-2-il)pi eridin-4- nmetoxi}pir¡din-3-il)sulfon¡H-2-(1 H-pirrolor213-blpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 375A
1 -(tiazol-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de piperidin-4-carboxilato de metilo (2.045 g), 2-bromotiazol (1.64 g), y Cs2C03 (5.86 g) en dimetilformamida (15 mi) se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 375B
(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanol
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 375A por el EJEMPLO 339A en el EJEMPLO 339B.
EJEMPLO 375C
5-cloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3- sulfonamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 375B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 40A por el EJEMPLO 36A en el EJEMPLO 36B.
EJEMPLO 375D
2-(1 H -pirro ??G2,3-?? piri di n-5-iloxi)-N-( 5-cloro-6-((1 -ftiazol-2-il) piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-¡lsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimet¡lciclohex-1-enil)metil)piperaz¡n-1-il)benzamida
Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 375C por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.65 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.98-3.10 (m, 6H), 2.86 (s, 2H), 2.30 (m, 4H), 2. ¿3-2. 5 (m, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 376
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il1metil) piperazin-1-in-N-r(6-(f(cis-4-hidroxi-4-metilc»clohexil)metin amino)-5-n¡trop¡rid¡n-3-il)sulfon¡n-2-( 1H-p¡rrolof2,3-bl iridin-5- iloxi)benzamida
EJEMPLO 376A
(4-hidroxi-4-metilciclohexinmetilcarbamato de ter-butilo
Una solución de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (1 00 g) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota bromuro de metilmagnesio (4.40 mi). La reacción se agitó durante 2 horas a -78°C después se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 30 minutos. Las suspensión resultante se extinguió con agua (10 mi), se diluyó con éter (50 mi), se lavó con cloruro de amonio (25 mi), se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo utilizando un gradiente de 5% a 50% acetato de etilo/diclorometano durante 30 minutos (flujo=60 ml/min) dio el compuesto del título como una mezcla de ~2:1 de isómeros cis y trans.
EJEMPLO 376B
4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
A una solución del EJEMPLO 376A (0.75 g) en diclorometano (3 mi) se agregaron algunas gotas de agua seguido por ácido trif luoroacético (1.19 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas se agregó ácido trif luoroacético adicional (0.5 mi). Después de 4 horas adicionales, la reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. El sólido oleoso res j ultante se tituló con éter dietílico con aplicación de sonido. La filtración y el lavado con éter dietílico dieron el compuesto del título
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el EJEMPLO 138D. El compuesto del título se aisló a través de un sistema de HPLC Prep
Giíson de fase inversa con una columna prep Phenomenex (Luna, 5 µ , j C 18 (2) , 250X21.20 mm, 5 A) eluyendo con 20-80% acetonitrilo en i
|
i EJEMPLO 376D
I
I 4-(4-f r2-í4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -illmetil)
i
j piperazin-1-il)-N-r(6-(r(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metin
I
a!mino)-5-nitropiridin-3-il)sulfon¡n-2-( 1H-pirrolor2r3-b1 ¡rid¡n-5- i '
I iloxi)benzamida
! Este EJEMPLO se preparó substituyendo el EJEMPLO 376C por
I
el ¡EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. H NMR (500MHz, sulfóxido de
dirhetilo-de) d 11.64 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.70 (d, 1H),
8.01 (d, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, i
1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15-2.33 (m, 6H), 1.96 (s, 1H), 1.34-1.59 (m, 9H), 2H), 1.07 (s, 2H), 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 377
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-r(4-(r(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metin amino}-3-nitrofenil)sulfonin-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 37|8D por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 337D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (500 MHz, p¡rid¡na-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.31 (d[ 1H), 8.68 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (m. 2H), 7.09 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.20 (m, 5H), 3.06 (t, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 1.86 (m, 5H), 1.69 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (m, 5H).
EJEMPLO 378
4-(4-fr2-(4-clorofenil)-5-metox¡-5-metilciclohex-1-en-1- il1metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-rítetrahidro-2H-piran-4- ílmetil)aminolfen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 378A
2-cloro-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-carbaldehído
Se trató gota a gota con POCI3, dimetilf ormamida (1.298 mi) en diclorometano (2.0 mi) a -10°C (1.426 mi) para dar una solución incolora. La mezcla se agitó 5 minutos y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó 30 minutos. La solución se enfrió a i
-10°C, se trató gota a gota con una solución de 4-metoxi-4-metilciclohexanona (1.74 g) en diclorometano (2.5 mi), y se agitó j
du!rante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se va¡ció a una mezcla de hielo y una solución de 25% acetato de sodio acuoso. Después de que el hielo se fundió, la mezcla de reacción se n embudo de separación y se extrajo con éter dietílico (4 x los extractos de éter dietílico se lavaron con solución de y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El concentrado se cromatograf ió sobre gel de sílice con 0 a 5% acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
EJEMPLO 378B
2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-carbaldehído
I
j Se combinaron el EJEMPLO 378A (1.55 g), ácido 4-clórofenilborónico (1.542 g), PdOAc2 (0.055 g), K2C03 (2.84 g) y bromuro de tetrabutilamonio (2.65 g) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con una barra magnética de agitación. Se agregó agua (9.13 mi). El frasco se lavó abundantemente con nitrógeno, se tapó y se agitó a 45°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre salmuera y éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se! filtró a través de un tapón de celite, se concentró y se
cromatografió sobre gel de sílice con 5 a 20% acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
i
i
j EJEMPLO 378C
2-( 1 H-p¡rrolor2,3-b1p¡r¡din-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi- 5-metilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -iDbenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 378B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 15F por piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo en el EJEMPLO 1A excepto que se agregó una pequeña cantidad de DMSO a la mezcla de reacción.
EJEMPLO 378D
Acido 2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-5- metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 378C por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15H.
| EJEMPLO 378E
2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi- 5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metilam¡no)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 378D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (500 MHz, piridina-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), (dd, 2H), 3.30 (td, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (t, 4H), (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), (m, 1H), 1.57 (dd, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).
EJEMPLO 379
Trans-4-(r(4-ff4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil)piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolor213-b1piridin-5- iloxi)benzoil1sulfamoil}-2-nitrofenil)aminolmetil>ciclohexan- carboxílato de metilo
EJEMPLO 379A
4-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)met¡l)ciclohexan carboxilato de trans-metilo
A 4 -fluoro-3-n¡trobencensulfonamida (0.265 g) y clorhidrato de aminometil)ciclohexancarboxilato de trans-metilo en
tetjrahidrof urano (5 mi) se agregó ?,?-diisopropiletilamina (0.526 mi) y ija reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de agitación durante la noche la reacción se cargó sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) y se eluyó utilizando un gradiente de 0.5% a 3.5% metanol/diclorometano durante 30 minutos para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 379B
Trans-4-(r(4-(r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmet¡l}p¡perazin-1 - ih-2-(1 H-pirrolof 2,3-blpirtdin-5- iloxi)benzoM1sulfamoil}-2-nitrofenil)amino1metil)ciclohexan- carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 37|9A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E en el
EJ¡EMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68
(s,| 1H), 11.37 (s, 1H), 8.57 (dd, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H),
2.36-2.09 (m, 7H), 1.95 (s, 6H), 1.63 (s, 1H), 1.46-1.19 (m, 4H),
1. 5-0.95 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 380
Acido trans-4-(r(4-n4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1- I en-1 -inmetil)piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolor2.3-b1piridin-5- I
i j iloxi)benzoil1sulfamoil}-2-nitrofenil)amino1metil)ciclohexan- I carboxílico
I A una solución del EJEMPLO 379B (0.162 g) en tet'rahidrofurano (2 mi) y metanol (0.5 mi) se agregó 1.0 M LiOH acuoso (0.596 mi) y la reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. i
La| reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (30 mi) y agua (5 mi), y se extinguió con HCI acuoso (1.0 M, 0.6 mi). La capa acuosa sej diluyó con una solución de NH4CI saturado ( 5 mi) y se removió. se! agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se concentró y el sólido idual se mezcló con salmuera (5 mi) y se extrajo con acetato de o (8x25 mi). La solución orgánica se secó (MgS04), se filtró y se
concentró. El material crudo se purificó sobre una columna de gel de
I
síljice eluyendo con 5% y 10% metanol en CH2CI2 para proporcionar el ¡compuesto del título.
EJEMPLO 381B
4-ciano-N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)p¡peridin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
38¡1A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
|
i
EJEMPLO 381C
N-(4-(r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-illmeti)) i
j piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bl iridin-5-iloxi)benzoill
J sulfamoil)-2-nitrofenil)-4-ciano iperidin-1 -carboxamida
i
¡ El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
I
38|1B por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz,
I
pir!;idina-d5) d 13.02 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.67 (d, 1H),
I
8.50 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.80 (m, 2H!),3.46 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.99 (m, 1h), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H|), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.39 (t, 2Hí), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 382
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-iHmetil) piperaz¡n-1-il)-N-ff4-((rcis-4-(metoxinrietil)ciclohexinmetil>am¡no)- 3-nitrofeninsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 382A
4-((cis-4-(metox¡met¡l)ciclohexil)metilam¡no)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a través de una separación quiral SFC del EJEMPLO 374F. La separación se realizó en un sistema Berger SFC utilizando un gradiente de 10-50% metanol en C02 durante 20 minutos, y una columna de 21 x 250 mm Chiral Pak
pi erazin-1 - ¡l)-N-(r4-((rcis-4-(metoximet¡nciclohexinmetil>amino)- nitrofeninsulfonil>-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 382A en lugar del EJEMPLO 11B. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.47-8.61 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.00-7.11 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.22-3.26 (m, 5H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.10-2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.67-1.87 (m, 2H), 1.33-1.54 (m, 10H), 0.92 (s, 6H)
EJEMPLO 383
4-f4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-N-(r4-((ftrans-4-(metoximetil)ciclohexinmetil| amino)-3-nitrofeninsulfonil}-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 383A
4-((trans-4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se obtuvo a través de una separación quiral SFC del EJEMPLO 374F. La separación se realizó en un Sistema SFC Berger utilizando un gradiente de 10-50% metanol en C02 durante 20 minutos, y una columna de 21 x 250 mm Chiral Pak AD-H.
EJEMPLO 383B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil} piperazin-1-il)-N-(r4-ífrtrans-4-ímetoximetil)c¡clohex¡n metil>am¡no)-3-nitrofen¡nsulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5- iloxpbenzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 11 D utilizando el EJEMPLO 383A en lugar del EJEMPLO 11B. 1H N MR (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.51-8.64 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.12 (d, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.10-2.25 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.76 (t, 4H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.85-1.05 (m, 10H).
EJEMPLO 384
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-N-(H - (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il1sulfonil> benzamida
EJEMPLO 384A
3-amino-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)
bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 1F por el EJEMPLO 364E en el EJEMPLO 370A.
EJEMPLO 384B
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 384A por el EJEMPLO 370A en el EJEMPLO 370B.
EJEMPLO 384C
4-(4-(f2-(4-clorofenil)-4l4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil) piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi)-N-f H - (tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)-1H-benzotriazol-5-il1sulfonil) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 384B por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.97-8.04 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd , 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.66 (d, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14-2.20 (m, 8H), 1.95 (s, 2H), 1.31-1.40 (m, 6H), 0.92 (s, 2H).
EJEMPLO 385
N-((5-cloro-6-r(2-oxo-1 - oxa-3-azaes iror4.5Tdec-8-il)metoxH piridin-3-insulfonil)-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4l4-dimetilciclohex-1- en-1-¡nmetil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2.3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 385A
1-(aminometil)-4-(benciloximetil)ciclohexanol
Una suspensión del EJEMPLO 341D (5 g), yoduro de zinc (0.183 g) y éter anhidro (50 mi) se enfrió en un baño de hielo y se agregó gota a gota trimetilsilan-carbonitrilo (3.45 mi). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación continua durante 45 minutos. La mezcla de reacción se agregó a través de una jeringa a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (2.78 g) en éter (75 mi) gota a gota y la mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se extinguió muy lentamente a través de la cuidadosa adición de agua (2.8 mi), manteniendo la temperatura por abajo de 5°C. Se agregó éter (100 mi), seguido por 4N hidróxido de sodio acuoso (2.8 mi) y agua (8.4 mi). La mezcla se diluyó adicionalmente con éter (150 mi) y se agregó sulfato de sodio anhidro (70 g). La suspensión resultante se agitó durante 18 horas y se filtró. Los sólidos se lavaron con éter (4 x 150 mi). Las capas orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 385B
8-(benciloximetil)-1-oxa-3-azaespiror4.51decan-2-ona
Una mezcla del EJEMPLO 385A (475 mg) e hidróxido de potasio (641 mg) en tolueno (10 mi) y agua (25 mi) se enfrió en un baño de hielo y se agregó gota a gota fosgeno (20% en tolueno, 2.178 mi) manteniendo la temperatura por abajo de 3°C. La reacción se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 3 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre salmuera (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 385C
8-(hidroximetin-1-oxa-3-azaespirof4.5Tdecan-2-ona Una solución del EJEMPLO 385B (500 mg) en etanol se agregó a 20% hidroxido de paladio sobre carbón húmedo (2500 mg) en una botella de presión de 50 mi. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo hidrógeno a 2.109 kg/cm2. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 385D
5-cloro-6-((2-oxo-1-oxa-3-azaespiror4.51decan-8-¡l)metoxi)pirid¡n- 3-sulfonamida
A una solución del EJEMPLO 385C (325 mg, 1.755 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (16 mi) y N,N-dimetilformamida (8 mi) se agregó hidruro de sodio (281 mg, 7.02 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida (389 mg) y la reacción se agitó durante 42 horas. La reacción se extinguió con agua (5 mi) y se concentró. El residuo se diluyó con 75% salmuera (200 mi) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 200 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de paso 1, 5, y 10 % metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 385E
N-((5-cloro-6-r(2-oxo-1-oxa-3-azaespiror4.5Tdec-8- inmetoxi1pir¡din-3-il)sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4- dimetílciclohex-1-en-1-inmetil)p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3- b1piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 385D por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (400 MHz, piridina-dj) d 13.07 (m, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.17 (br s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.01-1.88 (m, 4H), 1.84-1.68 (m, 5H), 1.39 (m, 2H),1.13 (m, 2H), 0.94 (m, 6H).
EJEMPLO 386
N-(4-fr4-(4-fr2-í4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzoin sulfamo¡n-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida
EJEMPLO 386A
4-metoxipiperidin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-metoxi piperidina por piperidin-4-carbonitrilo en el EJEMPLO 381A.
EJEMPLO 386B
4-metoxi-N-(2-n¡tro-4-sulfamoilfenil)píperidin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 386A por (tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 386C
N-í4-fr4-(4-(r2-(4-clorofenii)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1 iridin-5-iloxi)benzoin sulfamoil)-2-nitrofenil)-4-metox¡piperidin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 386B por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.03 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.82 (m, 2H),3.38 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 387
N-((5-cloro-6-r(2-metil-4,5,6,7-tetrah¡dro-1,3-benzotiazol-5- ¡Dmetoxil piridin-3-¡l)sulfonil)-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 387A
3-Bromo-4-oxociclohexan-carboxilato de etilo
Se trató 4-oxociclohexan-carboxilato de etilo (3.0 g) en diclorometano (20 mi) con bromuro (2.82 g) en diclorometano (10 mi) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió, y el producto se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 387B
2-metil-4,5,6,7-tetrahídrobenzofd1t¡azol-6-carboxilato de etilo
Una mezcla del EJEMPLO 387A (4.4 g) y etanotioamida (1.33 g) en ?,?-dimetilformamida (50 mi) se calentó a 140°C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 387C
(2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzofd1t¡azol-6-il)metanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 387B por el EJEMPLO 339A en el EJEMPLO 339B.
EJEMPLO 387D
5-cloro-6-(( 2 -metí 1-4,5,6, 7-tetrahidrobenzord1tiazol-6-¡l)metoxi) piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 387C por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 387E
N-({5-cloro-6-r(2-metil-4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzotiazol-5-il) metoxi1piridin-3-il>sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenih-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmet¡npiperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bT piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 387D por el EJEMPLO 1 1B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, Hz, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.39 (dd, Hz, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.89-2.93 (m, 2H), 2.65-2.77 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.32-2.36 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 2H).
EJEMPLO 388
4- (4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1p¡rid¡n-5-¡loxi)-N-(ri- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolor2,3-bl ¡rid¡n-5-¡n
sulfoniPbenzamida
EJEMPLO 388A
5- bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilam¡no)piridin-3- sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 36A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamída en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 388B
(E)-5-(2-etoxivinin-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin- 3-sulf onamida
Una mezcla del EJEMPLO 388A (0.65 g), (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.735 g), acetato de paladio (0.013 g), diciclohexil(2\6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0.057 g), y fosfato de potasio (0.788 g) en CH3CN (9 mi) y agua (6 mi) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa s e extrajo c on acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 388C
1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirrolor2,3-b piridina-5- sulfonamida
El EJEMPLO 388B (0.57 g) en acético ácido (15 mi) se calentó a 90°C durante 2 horas. El solvente se removió, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se trató con 1:1 acetato de etilo y hexanos y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 388D
4-(4-{r2-(4-clorofen¡n-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-inmetil> piperazin-1 - i I > - 2 - ( H-pirrolor2,3-b1p¡r¡din-5-iloxi)-N-(ri - (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-pirrolof2.3-bTpirid¡n-5-in
sulfonillbenzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 388C por el EJEMPLO 1 1B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.72 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.13-2.17 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.25-1.39 (m, 6H), 0.92 (s, 2H).
EJEMPLO 389
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il1metil> pipe razin-1 - ?)-?-{G3 -cloro -1 -( tetra hidro -2H-piran-4-ilmetil)-1H- pirrolor2,3-blpiridin-5-insulfonil>-2-(1 H-pirrolor2.3-blpiridin-5- iloxpbenzamida
EJEMPLO 389A
3-cloro-1 -((tetra h id ro-2H-piran-4-i l)metil)-1 H -pirro lor2.3-bT piridina-5-sulfonamida
Una mezcla del EJEMPLO 388C (0.15 g) y N-clorosuccinam ida (0.081 g) en CH3CN (8 mi) se calentó a 90°C durante 16 horas. El
solvente se removió, y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre sílice para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 389B
4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il1metil> piperazin-1-il)-N-{r3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H- pirrolor2,3-b1piridin-5-¡nsulfonil}-2-( 1 H -pirrólo^, 3-blpirid i n-5- iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
389A por el EJEMPLO 11B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (500MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.20-3.22 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14-2.21 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.23-1.39 (m, 6H), 0.92 (s, 2H).
EJEMPLO 390
4-(4-(r2-(4-clorofen¡l)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-en-1- ¡nmetil>piperazin-1-in-N-íf3-nitro-4-r(tetrah¡dro-2H- iran-4- ilmetil)amino1fenil>sulfonil)-2-(1H-pirrolor2,3-blpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 390A
1 ,4-dioxaespiroí4.5Tdecan-7-carbox¡lato de metilo Se combinaron 3-oxociclohexan-carboxilato de metilo (930 mg)
y p-toluensulfonato de piridinio (299 mg) en tolueno (29.8 mi) para dar una solución incolora. Se agregó etilen glicol (0.996 mi) y la reacción se llevó a reflujo bajo condiciones de Dean-Stark durante 2. días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó trietilamina, y después la mezcla se concentró a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix 0-40% hexano/acetato de etilo).
EJEMPLO 390B
7-metil-1 ,4-dioxaespirof4.51decan-7-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 390A por 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo en el EJEMPLO 360A.
EJEMPLO 390C
(7-metil-1 ,4-dtoxaespirof4.51decan-7-tl)metanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 390B por 8-metil-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo en el EJEMPLO 360B.
EJEMPLO 390D
7-(metoximetil)-7-metil-1,4-dio xa espiro G4.51 decano
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 390C por el EJEMPLO 360B en el EJEMPLO 360C.
EJEMPLO 390E
3-(metoximet¡n-3-metilciclohexanona
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 90D por el EJEMPLO 353B en el EJEMPLO 353C.
EJEMPLO 390F
2-cloro-4-(metox¡metil)-4-metilciclohex-1-en-carbaldehído
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 90E por el EJEMPLO 353C en el EJEMPLO 353D.
EJEMPLO 390G
-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1 -en-carbaldehído
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 90F por el EJEMPLO 353D en el EJEMPLO 353E.
EJEMPLO 390H
2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-í4-(f2-(4-clorofenin-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 90G por el EJEMPLO 353E en el EJEMPLO 353F.
EJEMPLO 390I
Acido 2-(1 H- irrolof2,3-bl iridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
390H por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15H.
EJEMPLO 390J
2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡n-4- (metoximetil)-4-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)feniísulfonil)
benzamida
El compuesto del título se preparó reemplazando el EJEMPLO 3J con el EJEMPLO 390I y el EJEMPLO 11 B con el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1 D . En este EJEMPLO, el producto crudo se purificó utilizando cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0.4-4% metanol en diclorometano). 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.68 (s, 1H) 11.22-11.49 (m, 1H) 8.60 (t, 1H) 8.56 (d,1H) 8.04 (d, 1 H) 7.80 (dd, 1H) 7.53 (d, 1H) 7.49-7.52 (m, 1H) 7.48 (s, 1 H) 7.34 (d, 1H) 7.11 (d, 1 H) 7.04 (d, 2H) 6.68 (dd, 1H) 6.37-6.41 (m, 1H) 6.19 (d, 1H) 3.80-3.90 (m, 2H) 3.24-3.30 (m, 4H) 3.22-3.25 (m, 3H) 3.04-3.14 (m, 6H) 2.70-2.79 (m, 2H) 2.04-2.29 (m, 7H) 1.77-1.94 (m, 2H) 1.56-1.67 (m, 2H) 1.45-1.56 (m, 1H) 1.30-1.42 (m, 1H) 1.17-1.30 (m, 2H) 0.91 (s, 3H).
EJEMPLO 391
N-r(4-{f4,4-bis(hidroximetil)ciclohex¡nmetoxi)-3-nitrofenil) sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡nmetil> piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-¡loxi)benzamida
EJEMPLO 391A
4-(hidroximetil)ciclohexan-carboxilato de metilo
A una solución enfriada (0°C) de ácido 4-(hidroximetil)ciclohexan-carboxílico (40 g) en metanol (632 mi) se agregó cloruro de tionilo (22.15 mi) gota a gota mediante un embudo de adición. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, se concentró a través de evaporación giratoria, y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-100% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 391B
4-((ter-butildimetilsililoxi)metil)ciclohexan-carboxilato de metilo
A una solución del EJEMPLO 391A (43.6 g) y trietilamina (42.3 mi) en diclorometano (633 mi) se agregó cloruro de ter-butildimetilsililo (38.1 g) y 4-dimetilaminopiridina (3.09 g) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó una solución de NH CI saturado acuoso y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0-40% hexanos/acetato de etilo.
EJEMPLO 391C
4-((ter-butildimetilsililoxi)metil)ciclohexan-1,1-dicarboxilato de dimetilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 391B por 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo y cloroformiato de metilo por cloroform ¡ato de etilo en el EJEMPLO 351 A.
EJEMPLO 391D
(4-((ter-butildimetilsililoxi)metil)ciclohexan-1,1-diil)dimetanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 391C por el EJEMPLO 351A en el EJEMPLO 351B.
EJEMPLO 391E
(3,3-dimetil-2,4-dioxaesp¡ror5.5Tundecan-9-¡l)metanol
A una solución del EJEMPLO 391D (1 g) y 2,2-dimetoxipropano (1.276 mi) en N, N-dimetilformamida (6.93 mi) se agregó monohidrato de ácido para-toluensulfónico (1.451 g). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se agregó trietilamina y la solución se concentró a través de evaporación giratoria. El residuo se colocó bajo alto vacío durante la noche para remover la N,N-dimetilformamida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix-0-100% hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 391F
4-((3,3-dimetil-2.4-dioxaespiror5.5Tundecan-9-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 391 E por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 24A.
EJEMPLO 391G
2-(1 H-p¡rrolor2.3-b1piridin-5-iloxi¾-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4.4- dimetilciclohex-1-enil metil)piperazin-1-il)-N-(4-((3,3-dimetil-2,4- dioxaespiror5.51undecan-9-il)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)
benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 3J por el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 391F por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. En este EJEMPLO, el producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0.4-4% metanol en diclorometano).
EJEMPLO 391H
2-M H-p¡rrolor2.3-b1piridin-5-iloxi)-N-(4-((4,4-bis(hidroximetin ciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfoniH-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- d¡metilciclohex-1-enil)metil)píperazin-1-¡l)benzamida
A una solución del EJEMPLO 391G (680 mg) en diclorometano (3514 µ?) se agregó monohidrato de ácido para-toluensulfónico (535 mg) y la reacción se dejó agitar durante 3 horas. Se agregó trietilamina (490 µ?) y la reacción se concentró a través de
evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix 0.5-5% diclorometano / metanol). 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.69 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.03 (d, 2H) 7.46-7.58 (m, 3H) 7.29-7.42 (m, 3H) 7.04 (d, 2H) 6.68 (dd, 1H) 6.39 (d, 1H) 6.20 (s, 1 H) 4.19-4.35 (m, 2H) 4.05 (d, 2H) 3.37 (d, 2H) 3.17 (d, 2H) 3.09 (bs, 4H) 2.10-2.31 (m, 6H) 1.96 (bs, 2H) 1.62-1.75 (m, 1H) 1.46-1.62 (m, 4H) 1.39 (t, 2H) 1.05-1.32 (m, 4H) 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 392
N-(2-cloro-4-(r4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1- inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2.3-bT iridin-5-iloxi)benzoin sulfamoil)fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxam¡da
EJEMPLO 392A
3-cloro-4-isoc¡anatobencensulfonamida
En un matraz de fondo redondo conteniendo una solución de fosgeno (1.573 mi) en diclorometano (5 mi) se agregó 4-amino-3-clorobencensulfonamida (0.206 g) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.521 mi). La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se secó adicionalmente bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 392B
N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida A una solución del EJEMPLO 392A en tetrahidrofurano anhidro (6 mi) se agregó 4-metox¡p¡per¡dina (451 mg). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se mezcló con metanol (20 mi) y gel de sílice (6 g) y se concentró. El material se purificó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 10% metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 392C
N-(2-cloro-4-(r4-(4-{r2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - inmetil>pi erazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolof2,3-bT ir¡din-5-iloxi)benzo¡n sulfamoil)fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 392B por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.87 (m, 2H),3.34 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 393
N-(2-cloro-4-(r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1- inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-b1piridin-5-iloxi)benzoin sulfamoil)fenil)-4-cianopiperid¡n-1-carboxamida
EJEMPLO 393A
N-(2-cloro-4-sulfamo¡lfenil)-4-cianopiperid¡n-1-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo piperidin-4- carbonitrilo por 4-metoxi-piper¡dina en el EJEMPLO 392B.
EJEMPLO 393B
N-(2-cloro-4-(r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilciclohex-1-en-1- inmetil)piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolor2,3-bTpirid¡n-5-ilox¡)benzo¡n sulfamoil)fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 393A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-dj) d 12.98 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.84 (m, 2H),3.43 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 394
N-(2-cloro-4-(r4-(4-f r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - inmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzo¡n sulfamoil)fenil)-4-hidrox¡-4-metilpiperid¡n-1 -carboxamida
EJEMPLO 394A
N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1- carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-h¡droxi-4 metilpiperidina por 4-metoxi-piperidina en el EJEMPLO 392B.
EJEMPLO 394B
N-(2-cloro-4-(r4-(4-fr2-(4-clorofenin-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzo¡n sulfamoil)fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1 - carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
394A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, pir¡dina-d5) d 13.01 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.05 (m, 2H),3.68 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.69 (dt, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 395
N-(2-cloro-4-(r4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- ¡nmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzoill sul famoiDfenil) -4 -(metoximetinpiperidin-1 - carboxamida
EJEMPLO 395A
N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-4-(metoximetil)p¡peridin-1- carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-metoximetilpiperidina por 4-metoxi-piperidína en el EJEMPLO 392B.
EJEMPLO 395B
N-(2-cloro-4-f G4-(4-{ r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - illmetil piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzoin sulfamoil)fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
395A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.02 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.28 (bd, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.84 (dt, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.39 (t, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 396
N-r(5-cloro-6-{f(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaespiror4.5Tdec-8- inmetox¡)pirid¡n-3-il)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 396A
Trans-8-(benc¡loximetil)-1-oxa-3-azaespiror4.5Tdecan-2-ona
Una mezcla del EJEMPLO 385A (5.56 g) e hidróxido de potasio (7.51 g) en tolueno (120 mi) y agua (300 mi) se enfrió en un baño de hielo y se agregó gota a gota fosgeno (20% en tolueno, 25.5 mi), manteniéndo l a temperatura p or abajo de 3°C. La reacción se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 3 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre salmuera (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó s obre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de paso 50, 75, 100 % acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 396B
trans-8-(hidroximet¡l)-1-oxa-3-azaespiror4.51decan-2-ona
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 396A por el EJEMPLO 385B en el EJEMPLO 385C.
EJEMPLO 396C
5-cloro-6-((trans-2-oxo-1-oxa-3-azaes iror4.51decan-8- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 396B por el EJEMPLO 385C en el EJEMPLO 385D.
EJEMPLO 396D
N-r(5-cloro-6-frtrans-2-oxo-1-oxa-3-azaes irof4.51dec-8-¡n metoxi>pirídin-3-il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2t3-bT piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 396C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (400 MHz, piridina- d5) d 13.05 (m, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.21 (br s, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.84-1.68 (m, 5H), 1.39 (m, 2H),1.13 (m, 2H), 0.93 (m, 6H).
EJEMPLO 397
N-r(5-cloro-6-f rí5s,8s)-2-oxo-1 -oxa-3-azaespiror4.5Tdec-8-¡n
dimetilciclonex-l-en-l-inmetillpiperazin-l-ih^-HH-pirr^^
piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 397A
Cis-8-(bencilox¡metiM-1 -oxa-3-azaespiror4.5Tdecan-2-ona
Una mezcla del EJEMPLO 385A (5.56 g) e hidróxido de potasio (7.51 g) en tolueno (120 mi) y agua (300 mi) se enfrió en un baño de hielo y se agregó gota a gota fosgeno (20% en tolueno, 25.5 mi) manteniendo la temperatura por abajo de 3°C. La reacción se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 3 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre salmuera (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó s obre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de paso 50, 75, 100 % acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 397B
Cis-8-(h¡droximetin-1-oxa-3-azaespirof4.5Tdecan-2-ona
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 397A por el EJEMPLO 385B en el EJEMPLO 385C.
EJEMPLO 397C
5-cloro-6-((c¡s-2-oxo-1-oxa-3-azaespiror4.51decan-8- il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 397B por el EJEMPLO 385C en el EJEMPLO 385D.
EJEMPLO 397D
N-r(5-cloro-6-(fcis-2-oxo-1-oxa-3-azaespiror4.5Tdec-8-in metoxi>piridin-3-il)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-¡nmet¡l>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolof2,3-bT piridtn-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
397C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (400 MHz, piridina- d5) d 13.06 (m, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.02-1.96 (m, 4H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 0.94 (m, 6H).
EJEMPLO 398
N-(2-cloro-4-f r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - inmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzo¡n su lfamoil}fenil)-4-(morfol¡n-4-il)piper¡din-1 - carboxamida
EJEMPLO 398A
N-(2-cloro-4-sulf amoilfentl)-4-morf olinopiperidin-1 - carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-(piperidin-4-il)morfolina por 4-metoxi-piper¡d¡na en el EJEMPLO 392B.
EJEMPLO 398B
N-(2-cloro-4- r4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡nmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi)benzo¡n sulfamoil)fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -carboxamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 398A por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (500MHz, piridina-ds) d 13.02 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.28-4.24 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.92 (dt, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.30-2.24 (m, 3H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48 (dq, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 399
N-r(5-cloro-6-frtrans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexinmetoxi> pir¡din-3-¡l)sulfonil1-4-(4-fr2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1 -inmetil} iperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-blpiridin-5-ilox¡)
benzamida
EJEMPLO 399A
(((4-metilenciclohexíl)metoxi)metil)benceno
Una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (12.27 g) y tetrahidrofurano anhidro (60.0 mi) se enfrió a -78°C. Una suspensión de t-butóxido de potasio (4.37 g) en tetrahidrofurano (60.0 mi) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y después durante 1 hora a medida que la reacción se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -40°C y se agregó gota a gota una solución del EJEMPLO 341D (5 g,) en tetrahidrofurano (35 mi). Después de agitación durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se extinguió a través de la cuidadosa adición de 33% salmuera (150 mi) y se diluyó con éter (150 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 75 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de paso 0, 10, 15, 25 % acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 399B
4-(benciloximetil)-1-(hidroximetil)ciclohexanol
A una solución del EJEMPLO 399A (4.77 g) e hidrato de 4-óxido de 4-metilmorfolina (3.28 g), en una mezcla de tetrahidrofurano (90 mi) y agua (13.50 mi) se agregó dihidrato de potasio-dióxidodioxoosmio (0.325 g) y la suspensión resultante se agitó rápidamente 18 horas. Se agregaron sulfito de sodio (12.51 g) y agua (90 mi) y la agitación se continuó durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua (300 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de paso 50, 100 % acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 399C
Trans-4-(bencíloximetil)-1-(metox¡metil)ciclohexanol
A una solución del EJEMPLO 399B (1 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se agregó hidruro de sodio (0.192 g) y la suspensión se agitó durante 20 minutos. Se agregó yodometano (0.274 mi) y la agitación se continuó durante 72 horas. La reacción se extinguió con salmuera (150 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo s e purificó s obre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de paso 25, 50 % acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 399D
Trans-4-(hidroximetil)-1-(metoximetil)ciclohexanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 399C por el EJEMPLO 385B en el EJEMPLO 385C.
EJEMPLO 399E
5-cloro-6-((trans-4-h idroxi-4- metoximetil)ciclohexil)metoxi)p¡ridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 399D por el EJEMPLO 385C en el EJEMPLO 385D.
EJEMPLO 399F
N-f(5-cloro-6-(rtrans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil1metoxi) piridin-3-il)sulfonil1-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-¡nmetil)p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 399E por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D. 1H NMR (400 MHz, piridina- d5) d 13.06 (m, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.51 (br s, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 6H), 1.99-1.91 (m, 5H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 0.93 (m, 6H).
EJEMPLO 400
N-r(5-cloro-6-(rcis-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil1metoxi piridin-3-il)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il1metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-bTpiridin-5-iloxi) benzamida
EJEMPLO 400A
Cis-8-(benciloximetil)-2,2-dimetil-113-dioxaespiror4.51decano
Una solución del EJEMPLO 399B (1250 mg), hidrato de ácido 4-metilbencensulfónico (95 mg) y 2,2-dimetoxipropano (624 mg) en acetona (100 mi) se agitó durante 18 horas. La reacción se extinguió con una solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mi) y la suspensión resultante se concentró. El residuo acuoso se diluyó con una solución de bicarbonato de s odio saturado (75 mi) y agua (125 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó s obre gel de sílice y se eluyó con un gradiente 0-20 % acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 400B
(cis-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiror4.5Tdecan-8-il)metanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 400A por el EJEMPLO 385B en el EJEMPLO 385C.
EJEMPLO 400C
5-cloro-6-((cis-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiror4.51decan-8- il)metoxi)pir¡din-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 400B por el EJEMPLO 385C en el EJEMPLO 385D.
EJEMPLO 400D
2-(1 H-p¡rrolor2,3-bT iridin-5-ilox¡)-N-(5-cloro-6-((cis-2.2-dimetil-1,3-dioxaespiror4.5Tdecan-8-il)metox¡)pir¡din-3-ilsulfonil)-4-(4-((2- (4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en¡l)metil) iperizin-1-il) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 400C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D.
EJEMPLO 400E
N-r(5-cloro-6-(rcis-4-h¡droxi-4-fhidroximetil)ciclohexinmetoxi piridin-3-¡l)sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-¡nmetil>piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolor2,3-bT irid¡n-5-iloxi) benzamida
A una solución del EJEMPLO 400D (123 mg) en dioxano (2.0 mi) se agregó agua (0.25 mi) y 2M ácido clorhídrico ( 0.261 mi). La mezcla se calentó a 85°C durante 18 horas. Después de enfriar, la reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado (60 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa y se eluyó con un gradiente de acetonitrilo en regulador de pH de acetato de amonio para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, piridina- d5) d 13.02 (m, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.32 (br s, 3H), 4.31 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 5H), 2.05 (d, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.94-1.82 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.93 (m, 6H).
EJEMPLO 401
N-r(5-cloro-6-frtrans-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexinmetox¡> pirid¡n-3-il)sulfon¡n-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 - en-1 -inmetil) i erazin-1 -il)-2-(1 H-p¡rrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)
benzamida
EJEMPLO 401A
Trans-8-(benciloximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiror4.5Tdecano
Una solución del EJEMPLO 399B (1250 mg), hidrato de ácido 4-metilbencensulfónico (95 mg) y 2,2-dimetoxipropano (624 mg) en acetona (100 mi) se agitó 18 horas. La mezcla de reacción se extinguió con una solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mi) y la suspensión resultante se concentró. El residuo acuoso se diluyó con solución de bicarbonato de sodio saturado (75 mi) y agua (125 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Las capas
orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó s obre gel de sílice y se eluyó con un gradiente 0-20% acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del titulo.
EJEMPLO 401B
(trans-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiror4.51decan-8-il)metanol
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 401A por el EJEMPLO 385B en el EJEMPLO 385C.
EJEMPLO 401C
5-cloro-6-((trans-2,2-dimetil-113-dioxaespirof4.5Tdecan-8-il) metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 401B por el EJEMPLO 385C en el EJEMPLO 385D.
EJEMPLO 401D
2-(1 H-pirrolor2.3-bTpir¡din-5-iloxi)-N-(5-cloro-6-((trans-2,2-dimet¡l-1,3-dioxaespiror4.51decan-8-M)metoxi)piridin-3-ilsulfonii)-4-(4-((2- (4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-enil)metil)p¡perizin-1-¡l) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 401C por el EJEMPLO 130C en el EJEMPLO 130D.
EJEMPLO 401E
N-f(5-cloro-6-frtrans-4-hidroxi-4-(hidrox¡metihciclohexinmetoxi> pirid¡n-3-il)sulfonin-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il1met¡Hpiperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-b1 iridin-5-iloxi) benzamida
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 401D por el EJEMPLO 400D en el EJEMPLO 400E. 1 H NMR (400 MHz, piridina- d5) d 13.02 (m, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.31 (br s, 3H), 4.31 (d, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.28-2.18 (m, 4H), 2.13 (m, 4H), 2.02-1.91 (m, 5H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 4H), 0.93 (m, 6H).
EJEMPLO 402
N-r(5-cloro-6-fr4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-inmetoxi> p¡ridin-3-il)sulfonil1-4-(4-{r2-(4-clorofenil)-5-metoxí-5- met¡lciclohex-1-en-1-¡nmetil>piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolor2,3-bT pirídin-5-iloxi)benzam¡da
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 378D por el EJEMPLO 3J y el EJEMPLO 277A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11D. 1H NMR (400 MHz, p i r i d i n a -d 5) d 13.04 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.64 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.13 (m, 1??), 1.90 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.21 (s, 3H).
EJEMPLO 403
4-(4-{r2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-inmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoTfenil>sulfonil)-2-(1H- pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 403A
2-clorociclohex-1-en-carbaldehído
El compuesto del título se preparó substituyendo ciclohexanona por el EJEMPLO 353C en el EJEMPLO 353D.
EJEMPLO 403B
2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-carbaldehído
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 403A por el EJEMPLO 353D en el EJEMPLO 353E.
EJEMPLO 403C
2-(1 H-pirrolor2.3-b1piridin-5-iloxi)-4-(4-(f 2-(4-clorofenil)ciclohex- 1 -enil)metil)piperazin-1 -iDbenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 403B por el EJEMPLO 353E en el EJEMPLO 353F.
EJEMPLO 403D
Acido 2-(1 H-pirrolor2,3-bl ir¡din-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil) ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 - il)benzo¡co
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
403C por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15H.
EJEMPLO 403E
2-(1 H-pirrolor2.3-blpiridin-5-iloxi)-4-(4-í(2-(4-clorofenil)ciclohex- 1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)me tila mino)fenilsulfonil)benz amida
El compuesto del título se preparó reemplazando el EJEMPLO 3J con el EJEMPLO 403D y el EJEMPLO 11B con el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 11 D . En este EJEMPLO, el producto crudo se purificó utilizando cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0.4-4% metanol en diclorometano). 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 1.1.68 (s, 1H) 8.52-8.64 (m, 2H) 8.04 (d, 1H) 7.80 (dd, 1H) 7.54 (d, 1H) 7.45-7.53 (m, 2H) 7.29-7.38 (m, 2H) 7.12 (s, 1H) 7.04-7.11 (m, 2H) 6.68 (dd, 1H) 6.39 (dd, 1H) 6.17 (d, 1H) 3.85 (dd, 2H) 3.19-3.30 (m, 5H) 3.01-3.11 (m, 4H) 2.67-2.78 (m, 2H) 2.07-2.31 (m, 8H) 1.79-1.96 (m, 1H) 1.53-1.70 (m, 6H) 1.14-1.34 (m, 2H).
EJEMPLO 404
Acido 4-(4-clorofenil)-1 -metil-3-rf4-(4-r((3-n¡tro-4-r(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino1fenil)sulfonil)carbamo¡n-3-(1H-pirrolor2.3-bT piridin-5-¡loxi)fenil)piperazin-1-il)metil1ciclohex-3-en-1- carboxílico
EJEMPLO 404A
1 ,4-dioxaespiror4.51decan-8-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo 4-oxociclohexan-carboxilato de ter-butilo por 3-oxociclohexan-carboxilato de metilo en el EJEMPLO 390A. En este EJEMPLO, la reacción se llevó a reflujo bajo condiciones de Dean-Stark durante 8 horas.
EJEMPLO 404B
8-metil-1 ,4-dioxaespiror4.5Tdecan-8-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 404A por 1 ,4-dioxaespíro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo en el EJEMPLO 360A.
EJEMPLO 404C
1 -metil-4-oxociclohexan-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 404B por el EJEMPLO 353B en el EJEMPLO 353C.
EJEMPLO 404D
4-c I o ro-3-form i 1-1 -metí le iclohex-3-en -carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 404C por el EJEMPLO 353C en el EJEMPLO 353D.
EJEMPLO 404E
4-(4-clorofenil)-3-f ormil-1 -metilciclohex-3-en-carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 404D por el EJEMPLO 353D en el EJEMPLO 353E.
EJEMPLO 404F
2- (1 H-p¡rrolor2,3-b1p¡ridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(ter-butoxicarbonil)-2- (4-clorofenil)-5-metilciclohex-1-en¡l)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 404E por el EJEMPLO 353E en el EJEMPLO 353F.
EJEMPLO 404G
Acido 2-(1 H-pirrolor2,3-bTpir¡d¡n-5-iloxi)-4-(4-í(5-(ter- butoxicarbon¡l)-2-(4-clorofenil)-5-met¡lciclohex-1-eníl)metil) piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO 404F por el EJEMPLO 15G en el EJEMPLO 15H.
EJEMPLO 404H
3- ((4-(3-(1 H-pirrolor2.3-blp¡ridin-5-iloxi)-4-(3-nitro-4-((tetrahidro- 2H-piran-4-inmetilam¡no)fenilsulfonílcarbamoil)fenil)piperazin-1- il)metil)-4-(4-clorofenil)-1-metilciclohex-3-en-carboxilato de ter- butilo
El compuesto del título se p reparó reemplazando el EJEMPLO
3J con el EJEMPLO 404G y el EJEMPLO 11 B con el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 11D. En este EJEMPLO, el producto crudo se purificó utilizando cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0.4-4% metanol en diclorometano).
EJEMPLO 404I
Acido 3-((4-(3-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)-4-(3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)- fenil)p¡perazin-1-il)met¡l)-4-(4-clorofenil)-1-metilciclohex-3-en- carboxílico
El EJEMPLO 404H (236 mg) se recogió en diclorometano (824 µ?) y se agregó ácido trifluoroacético ( 82 µ?). La reacción se agitó hasta que la LC/MS indicó el consumo completo del material de partida (ca. 1H). Se agregó un exceso de trietilamina y lo volátiles se removieron a través de evaporación giratoria. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea de fase regular (Analogix, 0.5-5% metanol en diclorometano). 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 12.20-12.53 (m, 1H) 11.70 (s, 1H) 8.51-8.67 (m, 2H) 8.04 (d, 1H) 7.81 (dd, 1 H) 7.46-7.64 (m, 3H) 7.38 (d, 2H) 7.13 (d, 1 H) 7.05 (d, 2H) 6.71 (d, 1H) 6.40 (dd, 1H) 6.23 (s, 1H) 3.85 (dd, 2H) 3.22-3.43 (m, 7H) 2.97-3.19 (m, 6H) 2.55-2.74 (m, 2H) 2.27 (dd, 2H) 1.78-2.11 (m, 3H) 1.61 (d, 3H) 1.21-1.37 (m. 5H).
EJEMPLO 405
N-r(5-cloro-6-fri-(oxetan-3-il)piperidin-4-¡nmetoxi piridin-3-ih sulfonin-4-(4-(r2-(4-clorofenil)-4.4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡n metil)pi erazi n-1 -il)-2-(1 H-pirrolor2,3-b1piridin-5-iloxi)benzamida
EJEMPLO 405A
5-cloro-6-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxí)piridin-3- sulfonamida
Se agregó una resina de cianoborohidruro de sodio (1.334 g) a una mezcla del EJEMPLO 253B (0.534 g) en tetrahidrofurano (11.72 mi) y acético ácido (3.91 mi). Se agregó oxetan-3-ona (0.108 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 46 horas. Se agregó oxetan-3-ona adicional ( 0.108 g) y la agitación se continuó durante otros 2.5 días. La mezcla de reacción se dejó sin agitación durante 16 semanas y después se filtró para remover la resina. La resina se enjuagó con metanol y tetrahidrofurano. El filtrado se concentró, se recogió en diclorometano, se lavó con una solución de NaHC03 saturado y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se formó a una lechada en metanol y se filtró. El sólido después se formó a una lechada en CH3CN y se filtró. El sólido se recolectó y se secó en un horno de vacío a 80°C para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 405B
N-f(5-cloro-6-(ri-(oxetan-3-il)piperidin-4-illmetoxi>piridin-3-il) sulfonin-4-(4-{r2-(4-ciorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1-illmetil) piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolor2,3-blpirid¡n-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó substituyendo el EJEMPLO
405A por el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11 D. 1H NMR (500 MHz, pirid¡na-d5) d 13.07 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.62 (m, 4H), 4.23 (d, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
Claims (32)
- I.
- 2. compuesto que tiene la Fórmula (II) (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R100 es como se describió para los substituyentes en R26; n is 0, 1 , 2, or 3; A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2> C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1 NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHCCOJNHR1 NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, N R1 C(0)N (R1 )2, S02NH2, S02NHR S02N(R )2, NHS02R , NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2 NR1S02NHR , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1 NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A¡ B1 es H, R , OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1 S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R1)2 NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; D1 es H, R , OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1 NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2l NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2, S02NH2l S02NHR , S02N(R )2, NHS02R1, NR S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R\ C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R\ N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 0 C(0)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1,_N(CH3)S02N(CH3)R\ F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH , CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; y Y1 es H , CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; o E e Y1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR\ NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2. S02NH2> S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R\ NR S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 se selecciona independientemente de H, R1, OR1, SR , S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2> S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02N (C H3) R1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o A2 y B1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1, e Y1 se selecciona independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR\ NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, N R1 S02N H R1 , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)N HR1 , C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, N HS02N(C H3) R , N(CH3)S02N(CH3)R\ F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH , CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o A2 y D1, junto con los átomos a los cuales están unidos, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, e Y1 se selecciona independientemente de H, R1, OR\ SR S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; R es R2, R3, R4 o R5¡ R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R3A; R3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R A; R A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3> CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 e s e spiroalquilo d e 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se se|ecc¡onan independientemente de alquilo o, junto con el N al cual están unidos, R6C; R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1-ilo, cada uno teniendo una porción CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R8A; R8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R9A; R9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R10A; R10A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S(0)2R12, NHC(0)OR12, NR12C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R12)2, NR 2C(0)NHR12, NR12C(0)N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2) C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR12S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3,OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R 4, R 5 o R 6; R13 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 13A; R13A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con pi4A. RUA es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R15A; R 5A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 18A; R18A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R19A; R 9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R20A; R20A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R22, OR22, SR22, S(0)R22, S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, N R22S(0)2R22, NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22, NHC(0)N(R22)2, NR22C(0)NHR22, NR22C(0)N(R22)2, C(0)NH2> C(0)NHR22, C(0)N(R22)2) C(0)NHOH, C(0)NHOR22, C(0)NHS02R22, C(0)NR22S02R22, S02NH2, S02NHR22, S02N(R22)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02l CF3, CF2CF3l OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 23A; R23A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno, el cual está no fusionado o fusionado con p24A. p2 A eg benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R25A; R 5A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z2 es R28, R29 o R30; L1 e s a R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, o C(N)NHR37; R28 es fenileno, el cual está no fusionado o fusionado con R28A; R28A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, el cual está no fusionado o fusionado con R29A. R29A es benceno heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R30A; R30A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A: R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de R37B, OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B, OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B, NR37BC(0)R37B, NHS(0)2R37B, NR37BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B, NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2, NR37BC(0)NHR 7B, NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R37B, C(0)NR37BS02R37B, S02NH2, S02NHR37B, S02N(R37B)2l C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3l OCF2CF3) substituyentes F, C I , Br y I; R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, o R37C; R37C es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 38A; R38A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R39A. p39A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R40A; R 0A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones cíclicas representadas por E1 e Y1 en conjunto, Y1 y B1 en conjunto, A2 y B en conjunto, A2 y D en conjunto, R1A, R2, R 2A_ R3 , R3A , 4, R4A, R6 6C R8 8A 9 , R9A, R10 R10A R13 R13A R14, R14A, R15, R15A, R18 R18A R19 R 9A . R20, p20A R23 R23A, R24, R24A, R25, R25A, R26, p26A R27 p27A R28 R28A 29 R29A 30 R30A R37B 38A , R38 , R39 ', R39A, R40, y R40A están independientemente no substituidas, adicionalmente no substituidas, substituidas o adicionalmente substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R57A, r57 OR57 S R57 s(0)R57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R57, OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2l NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR57S(0)2R57, NHC(0)OR57, N R57C(0)OR57, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2> NR57C(0)NHR57, NR57C(0)N(R57)2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3. N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57A es espiroalquilo o heteroespiroalquilo; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 58A; R58A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con R59A; 59A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R60A; R60A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R62, OR62, SR62, S(0)R62 S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62 N(R6 )2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S(0)2R62 NHC(0)OR62, NR62C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62 NHC(0)N(R62)2, NR62C(0)NHR62, NR62C(0)N(R62)2, C(0)NH2 C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62 C(0)NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2) C(0)H, C(0)OH C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, O H, (O), CN, N3 N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R52 es R63, R64, R65 o R66; R53 e s fenilo, e I cual está no fusionado o fusionado con R 63A; R63A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con p6 A. p64A es Dencen0) heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R65A; R65a es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67, OC(0)OR67, NH2, NHR67, N(RS7)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S(0)2R67, NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC(0)N(R67)2, NR67C(0)NHR67, NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67, C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituyentes F, Cl, Br o I; R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones cíclicas representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65, y R67 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro de los independientemente seleccionados de R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68, OC(0)OR58, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C(0)R68, NHS(0)2R68, NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, NR68C(0)OR68, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68, N R68C(0)N(R68)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2l C(0)NHOH, C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2l S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 e s fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con R 69A; R69A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con p70A. p70A es be nce n0 i heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R7 es cicloalquilo, cicloalquenllo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con R7 A; R7 A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, N R73S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, NR73C(0)N(R73)2l C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2l C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C(0)NHS02R73, C(0)NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3,OH, (O), CN, N3, N02, CF3l CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R73 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; and en donde las porciones representadas por R69, R70, y R71 están no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro de los independientemente seleccionados de NH2l C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: G1 es H; A1 es N o C(A2); y A2 es H.
- 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1.
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H.
- 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H.
- 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es N02.
- 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: 4-{4-[(4'-cloro-1 , 1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmet¡l)amino]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-bifen¡l-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({4-[(3-morfolin-4-¡lpropil)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilp¡per¡din-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[( 1 - met¡lpiperidin-4-il)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmet¡l)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperaz¡n - 1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex- 1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-¡lc¡clohex¡l)am¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dinnet'ilciclohex-1-en-1-¡l]iTiet¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)atn¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1 H -pirro lo [2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1- ¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-¡l)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2',3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]-amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2l3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}-piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-iltnetox¡)-fen¡l]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1- il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}-su!fonil)-2-(1 H-pirrplo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)-amino]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorof en ¡ l)-4, 4-d ¡metí Iciclo hex- 1 -en-1 - il] metí I}- pipe razin-1 -íl)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)am¡no]fen¡l}-sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}-piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}-sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}-p¡perazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metox¡c¡clohex¡l)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benz amida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}-pipe razin-1 -il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡metil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]met¡l}-piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[4-(4.clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}-piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida¡ Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-i I] m et i I} pipe razin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilc¡clohex¡l)amino]-3- n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}-piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetil-5,6-dih¡dro-2H-p¡ran-3-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[5-c¡ano-6-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmeto i)pirid¡n-3-¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-{[5-c¡ano-6-( tetra hidro-2H-pi ra n-4-ilmetoxi)piridin-3-¡l]sulfo nil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofen¡l}-sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida; N-{[3-(aminocarbon¡l)-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetoxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-eri-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida; Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}-p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilc¡clohexil)amino]-3-n¡trofenil}-sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)pir¡din-3-¡l]sulfonil}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-¡l]met¡l}-piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)p¡ridin-3- il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡metil-5,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-3-il]met¡l}-piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]-3-(tr¡fluorometil)fenil]sulfon¡l}benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡met¡l-5,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-3-il]metil}-piperazin-1 -il)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-Moxi)-N-({4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fen¡l}-sulfonil)benzam¡da; Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡met¡l-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(tr¡fluorometil)sulfon¡l]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida; 4- (4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(1-met¡lpiperidin-4-¡l)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fen¡l}sulfo.nil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 5- ({[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d'imetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}-p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzoil]amino}-sulfon¡l)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetox¡)n¡cotinam¡da¡ N-({5-bromo-6-[(1-met¡lp¡peridin-4-¡l)metoxi]p¡r¡d¡n-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-¡l)metox¡]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - ¡l)-N-{[5-ciano-6-(1,4-d¡oxan-2-ilmetoxi)pir¡d¡n-3-il]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-{[5-bromo-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1 - M)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-Noxi)benzamida; N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-M)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anriino]fenil}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(3-morfol¡n-4-ilprop¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4 -fluoro tetra h¡dro-2H-p¡ran -4-¡l)met ox¡]pir¡din-3-¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1- il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfol¡n-4-¡letox¡)p¡r¡d¡n-3-il]sulfon¡l}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metox¡etoxi)et¡l]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}pi eraz¡n-1 -¡l)-N-[(4-{[2-(2-metox¡etox¡)etil]sulfonil}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-¡lciclohexil)ox¡]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da; N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lpiperidin-4-il)am¡no]pirid¡n- 3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2, 3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; Cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡metil-5,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-3-il)metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡!oxi)benzam¡da; Trans-N-{[4-({4-[b¡s(cicloprop¡lmetil)amino]ciclohexil}amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da¡ 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(1-metilp¡perid¡n-4-¡l)met¡l]am¡no}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-¡lmetil)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-d¡met¡l-5,6-dih¡dro-2H-p¡ran-3-¡l]met¡l}-piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-¡l)amino]-3-nitrofen¡l}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)p¡r¡din-3-¡l]sulfonil}- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-oxo-3,4-d¡hidroqu¡nazol¡n-6-il)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da; Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; C¡s-4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimet¡l-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3- ¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(4-metoxic¡clohex¡l)metil]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]meí¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metoxi]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)esp¡ro[4.5]dec-7-en-7-il]met¡l}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)met¡l]am¡no}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetox¡)p¡ridin-3-il]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzam¡da; 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1 - il)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzo¡l]amino}-sulfon¡l)-2-n¡trofenoxi]metil}morfolin-4-carbox¡lato de ter-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoxi)-3-nitrofen¡l]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[8-(4-clorofenil)esp¡ro[4.5]dec-7-en-7-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)amino]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1,1-dióx¡dotetrahidro-2H-t¡opiran-4-il)am¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida; N-[(4-cloro-3-n¡trofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)piperidin-4-¡l]ann¡no}fen¡l)-sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({5-ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)oxi]p¡r¡din- 3- il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[5-isopropil-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetoxi)pir¡d¡n-3-il]-sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da; N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fen¡l}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}-piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il oxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1 -(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofen¡l)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-ciorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1- ¡l)-N-({4-[(1-cicloprop¡lp¡per¡d¡n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1-morfol¡n-4-ilciclohexil)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2>3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]me il}-piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[4-(dic¡clopropilamino)ciclohex¡l]amino}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da; N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfol¡n-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[(4-et¡lmorfolin-3-¡l)metox¡]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(4-tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmorfol¡n-3-¡l)metoxi]fen¡l}-sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lp¡peridin-3-il]amino}-fen¡l)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1- il)-N-({5-ciano-6-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)amino]p¡r¡din-3-il}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(1,1-d¡óx¡dotiomorfolin-4-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; N-[(4-{[(4-am¡notetrahidro-2H-piran-4-il)met¡l]am¡no}-3-n¡trofen¡l)-sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}-p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}-p¡perazin-1-¡l)-N-({5-c¡ano-6-[(4-morfol¡n-4-ilciclohex¡l)amino]p¡rid¡n- 3- il}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-({3-c¡ano-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(1 S,3R)-3-morfolin-4-¡lciclopentil]am¡no}-3-n¡trofen¡l)-sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1 R,3S)-3-morfol¡n-4-¡lciclopentil]amino}-3-nitrofen¡l)-sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmet¡l)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 - en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)am¡no]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[c¡s-3-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il]p¡per¡d¡n-4-¡l}amino)- 3- nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(1-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilazetidin-3-¡l)amino]fenil}-sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrah¡drofuran-3-¡lazet¡d¡n-3-il)amino]fenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-il pirro I i d i n - 3 - i I ] m e t i I >-amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-n ¡trofenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida; 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-enil)metil)p¡peraz¡n-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxic¡clohex¡l)metoxi)-3-nitrofen¡lsulfonil)benzam¡da; 2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-enil)metil)p¡peraz¡n-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxic¡clohexil)metox¡)-3-n¡trofenilsulfon¡l)benzam¡da; C¡s-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - il]metil}-p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[4-(c¡cloprop¡lam¡no)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida¡ Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(3-n¡tro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lam¡no)c¡clohexil]am¡no}fenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida; Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilc¡clohexil)ox¡]pir¡d¡n-3-il}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1-il]metil}-piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-metoxiciclohexil)metox¡]-3-nitrofenil}-sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzoil]amino}sulfon¡l)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiper¡din-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-( 1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}-piperaz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lpiperaz¡n-1-il)ciclohex¡l]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({1 -[2-fluoro-1 -(fluoromet¡l)et¡l]p¡perid¡n-4-il}metox¡)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1- ¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(3R)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}-fenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-d¡metiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrol¡d¡n-3-il]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-ii]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetra h¡dro-2H-piran-4-ilp¡rrol¡d¡n-3-il]a mino}-fenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperaz¡n-1 -il)-N-{[4-({[4-(2-metoxietil)morfol¡n-2-il]met¡l}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l]am¡no}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-'il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}- 3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metiI}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3S)-1-c¡cloprop¡lp¡rrolidin-3-¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)am¡no]fen¡l}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}-amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilprop¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperid¡n-3-¡l]met¡l}amino)-3-nitrofen¡l]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-¡l)metil]am¡no}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(metilsulfonil)pirrol¡d¡n-3-¡l]am i no}-3-nitrof en insulto nil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox i )benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-3,3-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetil)amino]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 -¡l]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1 - (metilsulfonil)pirrolid¡n-3-il]metil}amino)-3-n¡trofenil]-sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida; N-[(4-{[(1-acetilpirrol¡din-3-il)metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida; N-[(4-{[(3R)-1 - acetilp¡rrolidin-3-il]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperaz¡n-1 - il)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)et¡l]azet¡din-3-il}metil)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-¡lazet¡d¡n-3-¡l)met¡l]amino}fenil)-sulfonil]-2-(1 H -pirro lo[2,3-b]pir¡ di n-5-¡lox¡) be nza mida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 ¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilp¡per¡d¡n-4-¡l)metil]amino}fen¡l)-sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1 il)-N-[(4-{[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroet¡l)morfolin-2-il]metil}am¡no)-3-nitrofenil]-sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1 ¡l)-N-{[4-({[4-(2,2-d¡fluoroet¡l)morfol¡n-2-il]metil}amino)-3-nitrofen¡l]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1 ¡l)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1 - il]met¡l}piperaz¡n-1 ¡l)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1 -oxetan-3-il pirro lid ¡n-2-il]m etox¡}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcíclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1 il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-¡l)metil]amino fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 il)-N-[(4-{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-n¡trofen¡l)sulfonil] 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 ¡l)-N-[(3-n¡tro-4-{[(4-tetrah¡drofuran-3-ilmorfolin-3-il)metil]amino}-fen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]met¡l}p¡perazin-1 -¡l)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluoromet¡l)etil]piperid¡n-4-¡l}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(1-cicloprop¡l-4-fluoropiper¡din-4-il)metoxi]-3-n¡trofen¡l}-sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 - en-1 - il]met¡l}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metoxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H -pirro lo-[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[3-(tr¡fluorometox¡)bencil]amino}fenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1 - il]metil}p¡perazin-1 -¡l)-N-[(4-{[4-(d¡fluorometoxi)bencil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxaesp¡ro[4.5]dec-8-¡lamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; Trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)c¡clohexil]amino}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-i!oxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3 )-1-(2,2-difluoroetil)pirrolid¡n-3-il]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrol¡din-3-il]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-i l)-N-[(4-{[(3S)-1 -(2, 2-difluoroet¡ I) pirro lid i n-3-il]am¡ no}-3-n¡ troten ¡I)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrol¡din-3-il]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolid¡n-3-il]metoxi}fenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H -pirro lo-[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-h¡droxibencil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H -pirro lo-[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilc¡clopentil]met¡l}anriino)-3-nitrofen¡l]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}-piperazin-1-¡l)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]c¡clohexil}amino)-3-n¡trofen¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-cicloprop¡lp¡per¡din-4-il)am¡no]-3-[(trifluorometil)sulfon¡l]-fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡ l)-N-({4-[(4-f I u oro- 1 -tetra h id ro-2H-p¡ran-4-il pipe ri di n-4-¡l)m etox¡]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-i l)-N-({4-[(4-fl uoro-1 - tetra hidrofu ra n-3-i!piperidin-4-il) met oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fl uoro-1 - (metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-3-n ¡tro fe n i I ) -sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -oxetan-3-¡lpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}- piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}-sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡ l)-N-{[4-({4-[3-(d i metí lamino) propoxi]benc¡ l}a mi no)-3-n ¡troten i I]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2- (4 -cloróte nil) -4, 4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-¡letoxi)bencil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il] metí l}pi pe razin-1 -il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({4-[(1 S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clo rote nil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}- 3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1 R,4R,5S,6R)-5,6-dihidrox¡bic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il]metox¡}- 3- nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(3-oxociclohex¡l)metoxi]fen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-5,5-d¡metilc¡clohexa-1 ,3-dien-1-il]metil}-piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)am¡no]-fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-¡l}amino)-3-nitrofen¡l]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2- (4 -cloróte nil) -4, 4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1 - ¡l]metil}piperaz¡n- 1 -il)-N-{[6-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]-5-(trifluorometil)-p¡ridin-3-¡l]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[3-n¡tro-4-({[(3S)-1 -oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}am¡no)fenil]-sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da; Trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]p¡r¡d¡n-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida; Cis-N-({5-cloro-6-[(4-metox¡c¡clohex¡l)metox¡]p¡rid¡n-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1 - il]met¡l}piperazin-1 - il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)-sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietox¡)etil]morfolin-2-il}metil)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(c¡anometil)morfolin-2-¡l]metil}amino)-3-n¡trofenil]-sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[4-(N,N-d¡met¡lglicil)morfolin-2-¡l]met¡l}amino)-3-nitrofenil]-sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida; ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}-p¡peraz¡n-1 - M)-2-(1 H -pirro lo [2, 3-b]p¡rid¡n-5-i loxi) benzoi I]-sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)-s u Ifon il]-2-( 1 H-pi rro lo[2, 3-b]pir¡din-5-i loxi) benza mida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -il )-N-({4-[(4-flu orotetrahidro-2 H-pi ra n-4-il)m etoxi]-3-[(trifluo rom et insulto n ¡l]f en i l}s ulfonil)-2-(1H-pirrolo[2, 3- b] pirid in- 5- iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metox¡]-3-n¡trofen¡l}-sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzoil]sulfamo¡l}-2-nitrofen¡l)p¡perazin-1 -carboxilato de etilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)p¡per¡din-1 - il]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolid¡n-3-il]amino}fenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-ciorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (1 ,3-d¡fluoropropan-2-il)pirrolid¡n-3-il]am¡no}-3-[(tr¡fluoromet¡l)sulfonil]fen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-[(1-isoprop¡lp¡per¡din-4-il)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida; N-({4-[(1-ter-butilpiperidin-4-¡l)amino]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metox¡et¡l)piper¡din-3-il]met¡l}am¡no)-3-nitrofenil]-sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1- il)-N-{[4-({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)-sulfonil]feni!}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}-píperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzoil]sulfamoil}-2-n¡trofen¡l)am¡no]p¡perazin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)- /-({3-(pentafluoro-?6-sulfan¡l)-4-[(tetrah¡dGO-2 -/-piran-4-¡lmet¡l)-amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (1 ,3-difluoropropan-2-il)p¡rrolidin-3-¡l]ox¡}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-¡l)piperaz¡n-1-¡l]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)piperaz¡n-1-il]amino}- fenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilam¡no]fenil}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)metil]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; N-({4-[(1-ter-butilp¡peridin-4-¡l)amino]-3-[(tr¡fluorometil)sulfon¡l]fen¡l}-su lfonil)-4-(4-{[2-(4-cl o rofenil)-4,4-d i metilci cío hex-1 -en- 1 -?] metióp¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-¡l)morfolin-2-il]metil}am¡no)-3-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}sulfon¡l)-2-(1 H -pirro lo[2, 3-b]pi rid ¡n-5-¡lox¡) be nza mida; N-[(5-cloro-6-{[(4-fluoro tetra hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dirnetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)rnorfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfol¡n-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1-il]metil}-p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimet¡lglic¡l)morfolin-2-il]metox¡}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 - en-1 - iljmetil}-piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]pirid¡n-3-¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[3-h¡droxi-2-(hidroximet¡l)-2-metilpropoxi]pirid¡n-3- ¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I ] m et i I } -piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]p¡r¡din-3-il}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metM}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[4-(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)morfol¡n-2-¡l]met¡l}am¡no)-3-n¡trofen¡l]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[1-(cianomet¡l)piper¡din-4-il]metoxi}pirid¡n-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}-p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metox¡etoxi)etil]pirrol¡din-3-¡l}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-d¡met¡lglicil)pirrol¡din-3-il]am¡no}-3-nitrofen¡l)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1 -(oxetan-3-il)azetidin-3-il]am¡no}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[1-(c¡anomet¡l)-4-fluoropiper¡din-4-il]metox¡}pir¡d¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-d¡met¡lglicil)morfolin-2-il]met¡l}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - il] metí l}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilgl¡c¡l)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofen¡l]sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimet¡lgl¡c¡l)p¡peridin-4-¡l]metoxi}pirid¡n-3- ¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetil}-piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 - (2,2-d¡fluoroetil)pirrol¡din-3-il]oxi}p¡r¡d¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -i I] m eti I}-piperazin-1-¡l)-2-(1 H-pirrolo[2, 3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-(c¡anomet¡l)pirrol¡d¡n-3-il]amino}-3-n¡trofenil)-sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metox¡p¡perid¡n-1 -il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]piridin-3-il}sulfon¡l)-2-(1H- pirro lo[2,3-b]piridin-5-iloxi)bertzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[9-(4-clorofen¡l)-3-(1 ,3-difluoropropan-2-il)-3-azaesp¡ro[5.5]-undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isoprop¡l-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-amino]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1 ,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5]-undec-8-en-8-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetoxi)pir¡din-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[9-(4-clorofen¡l)-3-isoprop¡l-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetox¡)-pirid¡n-3-il]sulfonil}-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzam¡da; N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilp¡per¡din-4-il)metox¡]piridin-3-¡ l}s u If on ¡ l)-4-(4-{[2- (4-clorof eni I )-4, 4-dimet i I ciclo hex-1 - en-1 - il]met¡ I}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}-piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperid¡n-1 - il}-N-({3-nitro-4- [(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifen¡l-2-il)metil]-4-fluorop¡per¡d¡n-1 - il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi]p¡r¡din-3-il}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-¡sopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-¡l]metil}piperaz¡n-1 - il)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)-N-({4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmet¡l)amino]-3-(trifluorometil)fenil}-sulfon¡l)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrol¡d¡n-3-il]ox¡}-p¡rid¡n-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-¡lox¡)etox¡]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)met¡l]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfonil]- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)piper¡d¡n-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1-il]met¡l}-piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)etox¡]pirid¡n-3-il}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1- il)-N-{[4-(3-fur¡lmetoxi)-3-n¡trofenil]sulfon¡l}-2-(1 H-pirrolo[2, 3-b]-pir¡din-5-¡loxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi}-piridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrol¡din-3-il]metox¡}p¡ridin-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}-piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperid¡n-4-il]-metoxi}p¡r¡din-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da¡ N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-met¡lpiperid¡n-4-¡l)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-{[3-ciano-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[1 - (2,2-d¡fluoroetil)-4-fluorop¡peridin-4-¡l]metox¡}-p¡ridin-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metoxi]fen¡l}sulfon¡l)- 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- ¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4,4-d¡fluorociclohex¡l)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-d¡fluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-¡l]metoxi}-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi]piridin-3-il}sulfon¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)-amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[3-(cicloprop¡lamino)propil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡loxi)benzamida; N-{[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)p¡ridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-i!]met¡l}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetox¡)p¡r¡din-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzam¡da; N-[(3-cloro-4-{[1 - (metox¡acetil)piperid¡n-4-il]metoxi}fenil)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; N-[(3-cloro-4-{[1 - (N,N-dimetilglicil)p¡per¡d¡n-4-il]meto i}fen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l]metil}piper¡din-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dinnetilc¡clohex-1-en-1-¡l]met'il}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetox¡)-5-(trifluoromet¡l)piridin-3-il]sulfon¡l}benzam¡da; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohex¡l)metox¡]pirid¡n-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-.clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoxiciclohexil)metox¡]-5-(trifluorometil)pirid¡n-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-({6-[(c¡s-4-metoxiciclohexil)metox¡]-5-(trifluoromet¡l)p¡r¡din-3-il}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da; N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidrox¡ciclohexil)metoxi]pirid¡n-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]met¡l}p¡perid¡n-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzam¡da; N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfol¡n-4-il)c¡clohex¡l]metox¡}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1- ¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)am¡no]propil}amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidrox¡c¡clohex¡l)metoxi]fen¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en- - il]metil}p¡perazin-1 -il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fen¡l}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-(trifluoromet¡l)-fenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dinnetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzamida; N-[(3-cloro-4-{[1 - (oxetan-3-¡l)piper¡din-4-¡l]metoxi}fen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({3, 5-difluoro-4-[(4 -flúor otetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi] fe nil}-sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1 -en-1 - il]met¡l}piperaz¡n-1 -il)-N-{[4-({3-[cicloprop¡l(oxetan-3-il)am¡no]propil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzam¡da; N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxi]fen¡l}-sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-cicloprop¡lmorfol¡n-2-il]metox¡}piridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-c!orofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piper¡d¡n-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fen¡l]sulfonil}-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida; 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzoil]-sulfamoil}-2-n¡trofenil)amino]metil}morfolin-4-carbox¡lato de metilo; 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzoil]-sulfamo¡l}-2-nitrofen¡l)amino]met¡l}-N-et¡l-N-metilmorfol¡n-4-carboxamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[4-({[4-(metilsulfon¡l)morfol¡n-2-¡l]metil}amino)-3-n¡trofen¡l]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-{[4-({3-[c¡clobut¡l(ciclopropil)amino]prop¡l}amino)-3-nitrofenil]-sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-d¡fluoroc¡clohex-1 -en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)piperidin-4-¡l]metox¡}fenil)-sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-d¡fluorociclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-A/-[(4-{[(trans-4-hidroxic¡clohexil)metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1/-/-p¡rrolo[2,3-fc]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da¡ N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metox¡]fenil}sulfon¡l)-4-(4-{[9-(4-clorofen¡l)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-c¡cloprop¡lmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-cicloprop¡lmorfol¡n-2-il]met¡l}amino)-3-nitrofen¡l]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N- ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzamida; N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohex¡l}metoxi)-pir¡din-3-¡t]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[5-(4-clorofenil)esp¡ro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(4-c¡cloprop¡lmorfol¡n-2-il)met¡l]amino}-3-ni rofenil)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilo i)benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfol¡n-2-il)metox¡]fenil}su!fonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzam¡da; N-[(3-cloro-4-{[(4-c¡clopropilmorfol¡n-2-il)met¡l]amino}fen¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzamida; 2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzoil]-sulfamoil}fenil)am¡no]metil}-N-et¡l-N-met¡lmorfol¡n-4-carboxamida; (2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en- 1- ¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzoil]-sulfamo¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)oxi]met¡l}-N-et¡l-N-met¡lmorfol¡n-4-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[(4-c¡clopropilmorfolin-2-il)met¡l]amino}pir¡din-3- ¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡loxi)benzam¡da; 2- {[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzoil]- sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetiIciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(5,6 ,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilmetox¡)-piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidrox¡-5-metilbic¡clo[2.2.1]hept-2-N]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(c¡s-4-hidroxi-4-met¡lciclohexil)metox¡]-3-nitrofen¡l}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-f luoro-1 -(oxetan-3-il)pipendin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam'ida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-4- idroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(c¡s-1-fluoro-4-hidroxic¡clohexil)metox¡]p¡r¡din-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1 - en-1-il]met¡l}-piperazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-M]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fen¡l]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1- il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}-sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-5,5-b¡s(fluorometil)ciclohex-1-en-1-¡l]metil}-p¡perazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-fenil}sulfon¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-c¡cloprop¡lmorfol¡n-2-¡l)metoxi]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-h¡droxi-4-met¡lciclohex¡l)metox¡]-piridin-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-ilox¡)benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidrox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)metoxi]p¡ridin- 3- ¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dímet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)piper¡d¡n-4-il]metoxi}fenil)-sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡loxi)benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-[(4-{[(trans-4-et¡l-4-hidrox¡ciclohex¡l)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-5-(metoximetil)-5-met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}-p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)amino]- fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-{[3-n¡tro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfol¡n-2-il]met¡l}amino)-fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilc¡clohexil)metoxi]fenil}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)am¡no]-1-fluo rocíelo he xil}-metox¡)-3-nitrofenil]sulfon¡l}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)am¡no]p¡r¡din-3-il}sulfonil)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmet¡l)am'ino]fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-met¡lciclohexil)met¡l]am¡no}-3-nitrofen¡l)-pivalato de sulf on¡l]-2-( 1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzam¡da; {[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzo¡l]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxi]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)-amino}met¡lo; butirato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]({4- [(4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)metox¡]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-amino}metilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H -pirro lo[2,3-b]pir¡ di n-5-iloxi)-N-{[3-(tet ra h¡dro-2H -pira n-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzarnida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin- 3- il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I ] m eti I }-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamo¡l}-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(rnetoximetil)ciclohexil]iTietíl}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-cloro-6-{[1 - (1 ,3-tiazol-2-il)piper¡din-4-ii]metoxi}p¡ridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitrop¡ridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}- piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}- 3- nitrofen¡l)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡loxi)benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofen¡l)-5-metox¡-5-metilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}-piperaz¡n-1-'il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]- 1 fen¡l}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]-sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}c¡clohexan-carbox¡lato de metilo; ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]-sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexan-carboxílico; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -i I] m eti I}-piperaz¡n-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1 - carboxamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4-(metoxi metí I) ciclo hexil]met i l}a mi no)-3-nitrof en insulto nil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirroloE2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-i I m et i I ) - 1 H-benzotriazol-5-il]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6- [(2-OXO-1 - oxa-3-azaespiro [4.5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}- p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡lox¡)benzamida; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - iljmetil}-piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-¡loxi)benzoil]sulfamoil}-2-n¡trofen¡l)-4-metox¡piperidin-1 - carboxamida; N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-5-il)metox¡]-pir¡din-3-il}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-p¡rrol o[2,3-b]pir¡d in-5-iloxi )-N-{[1 -(tetra h¡dro-2H -pira n-4-¡lmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡l]sulfon¡l}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[3-cloro-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)-1 H-pirrolo[2, 3-b]-piridin-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4-(metoximet¡l)-4-metilciclohex-1 -en-1 - i I ] m et i I }-p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]-fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; N-[(4-{[4,4-bis(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piríd¡n-5-¡lox¡)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-íl]met¡l}piperazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-iloxi)benzo¡l]-sul famoiljfe ni I) -4 -metoxipi pe ridin-1 -carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]-sul famoiljfenil) -4 -cianopiperidin-1 - carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]-sulfamo¡l}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiper¡din-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1 - en-1 -¡l]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-ilox¡)benzo¡l]-sulfamoil}fenil)-4-(metox¡metil)piperidin-1-carboxam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaesp¡ro[4.5]dec-8-il]metox¡}-p¡ridin-3-¡l)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-ilox¡)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1 - oxa-3-azaesp¡ro[4.5]dec-8-il]metoxi}-piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1 - en-1 -il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzo¡l]-sulfamo¡l}fenil)-4-(morfolin-4-il)p¡perid¡n-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil]metox¡}-p¡ridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[cis-4-h¡droxi-4-(hidrox¡met¡l)ciclohexil]metox¡}p¡r¡d¡n-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-h¡droxi-4-(hidrox¡metil)c¡clohex¡l]metox¡}-pir¡din-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzamida¡ N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-¡l)piperid¡n-4-il]metoxi}p¡ridin-3- il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1 - en-1 -il]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; ácido 4-(4-clorofenil)-1-metil-3-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)amino]fen¡l}sulfon¡l)carbamo¡l]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]-p¡r¡din-5-iloxi)fen¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]c¡clohex-3-en-1-carboxíl¡co¡ A/-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡din-4-¡l]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(1/-/-pirrolo[2,3-£)]p¡r¡din-5-¡lox¡)benzam¡da;
- 9. El compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡) benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 10. El compuesto Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohex¡l)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 11. El compuesto Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 12. El compuesto Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[(4-metox¡ciclohex¡l)metil]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 13. El compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 14. El compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidrox¡-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 15. El compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-h¡droxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H -pirro lo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 16. El compuesto N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperid¡n-4-il]metox¡}pirid¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 17. El compuesto N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-¡l)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡lox¡)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 18. El compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 19. El compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 20. El compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-met¡lciclohex-1 -en-1-il]metii}piperazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfon¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: 4-(4-{[2-(4-clorofeni l)-4,4-d i metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorof en i l)-4,4-d i metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorof en i I) -4, 4-d i metilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}-amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-h¡droxi-4-metilciclohex¡l)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 24. El compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H -pirro lo [2, 3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1 -tetra h id ro-2H-pi ran-4-ilpirrolidin-3-il]met¡l}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2- (4 -cloróte nil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en- 1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-én-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-bromo-6-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida¡ N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- ¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-¡lox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-di metí lc¡ cío hex-1 -en - 1 -il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilpirrolidin-3-il]met¡l}amino)fenil]sulfon¡l}-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-ilox¡)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-metilmorfol¡n-2-il)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-¡loxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1 -il)-N-({4-[(4-metox¡tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-¡loxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[1 - (cianometil)piperid¡n-4-il]metoxi}p¡r¡d¡n-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1 -il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-ilox¡)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 - en-1 - ¡l]met¡l}piperazin-1 - il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-¡l)amino]prop¡l}am¡no)-3-nitrofen¡l]sulfon¡l}-2-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡din-5-iloxi)benzam¡da; N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidrox¡-5-metilbiciclo[2.2.1 ]-hept-2-¡l]metox¡}p¡r¡d¡n-3-il)sulfon¡l]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4- d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}p¡perazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidrox¡-4-metilciclohexil)-met¡l]am¡no}-5-n¡tropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-iloxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}-p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)am¡no]-fenil}sulfonil)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 27. El compuesto N-[(5-cloro-6-{[1 -(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-¡l)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de: N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}-sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 29. El compuesto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lox¡)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 30. Una composición para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, o cáncer de bazo, dicha composición comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2.
- 31. Un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, o cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2.
- 32. Un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colo-rectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mieloide, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de célula no pequeña, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña, o cáncer de bazo, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
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