MX2012011379A

MX2012011379A - Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.

Info

Publication number: MX2012011379A
Application number: MX2012011379A
Authority: MX
Inventors: Bernard Cote; Danny Gauvreau; Jason Burch; Natalie Nguyen; Chun Sing Li; Miguel St-Onge
Original assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2011-03-28
Publication date: 2012-11-30
Also published as: NL300980I1; HRP20150427T1; IL233334A0; LT2924034T; NI201200146A; TWI458719B; US20130296382A1; CN102971308A; AR080859A1; SI2924034T1; WO2011120133A1; RS55505B1; HUE031785T2; LTPA2019507I1; EA201290976A1; TW201139409A; EP2552902A4; PH12012501923A1; ECSP12012201A; CL2012002744A1

Abstract

Los compuestos heteroaromáticos de Fórmula I: (Ver Formula) (I) son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en este documento; los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, la profilaxis y el tratamiento de la ¡nfección por VIH y en la profilaxis, retraso en la aparición o progresión, y tratamiento del Sida; los compuestos y sus sales pueden emplearse como ingredientes en composiciones farmacéuticamente, opcionalmente junto con otros antivirales, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas.

Description

INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos compuestos de 3- (hidrocarbiloxi aromático y alifático opcionalmente sustituido)-1-[(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin-2(1 /-/)-ona y a su uso para la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, la profilaxis de la infección por VIH y la replicación del VIH, el tratamiento de la infección por VIH y la replicación del VIH, la profilaxis del SIDA, el tratamiento del SIDA, y el retraso en la aparición y/o progresión del SIDA.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El retrovirus denominado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), particularmente las cepas conocidas como VIH tipo-1 (VIH-1) y tipo-2 (VIH-2), se han relacionado etiológicamente con la enfermedad inmunosupresora conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los individuos seropositivos para el VIH son inicialmente asintomáticos, pero típicamente desarrollan el complejo relacionado con el SIDA (ARC), seguido del SIDA. Los individuos afectados muestran una inmunosupresíón que los hace altamente susceptibles a infecciones oportunistas debilitantes y, en última instancia, mortales. La replicación del VIH por una célula hospedadora requiere la integración del genoma viral en el ADN de la célula hospedadora. Puesto que el VIH es un retrovirus, el ciclo de replicación del VIH requiere la transcripción del genoma de ARN viral en ADN mediante una enzima conocida como transcriptasa inversa (RT).

La transcriptasa inversa tiene tres funciones enzimáticas conocidas: La enzima actúa como una ADN polimerasa dependiente de ARN, como una ribonucleasa, y como una ADN polimerasa dependiente de ADN. En su papel como ADN polimerasa dependiente de ARN, la RT transcribe una copia de ADN monocatenario del ARN viral. Como ribonuclease, la RT destruye el ARN viral original y libera el ADN recién producido del ARN original. Y como ADN polimerasa dependiente de ADN, la RT genera una segunda cadena de ADN complementaria usando la primera cadena de ADN como molde. Las dos cadenas forman un ADN bicatenario, que se integra en el genoma de la célula hospedadora mediante la enzima integrasa.

Se sabe que los compuestos que inhiben las funciones enzimáticas de la RT del VIH inhibirán la replicación del VIH en células infectadas. Estos compuestos son útiles en la profilaxis o tratamiento de la infección por VIH en seres humanos. Entre los compuestos autorizados para su uso en el tratamiento de la infección por VIH y del SIDA están los inhibidores de la RT 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddl), 2', 3'- didesoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, nevirapina, delavirdina, efavirenz, abacavir, emtricitabina y tenofovir.

Aunque cada uno de los fármacos anteriores es eficaz en el tratamiento de la infección por VIH y del SIDA, continúa existiendo la necesidad de desarrollar fármacos antivirales contra el VIH adicionales, incluyendo inhibidores de la RT adicionales. Un problema particular es el desarrollo de cepas de VIH mutantes que son resistentes a los inhibidores conocidos. El uso de inhibidores de la RT para tratar el SIDA lleva con frecuencia a virus que son menos sensibles a los inhibidores. Típicamente, esta resistencia es el resultado de mutaciones que se producen en el segmento de la transcriptasa inversa del gen pol. El uso continuado de compuestos antivirales para prevenir la infección por VIH dará como resultado inevitablemente la emergencia de nuevas cepas de VIH resistentes. Por consiguiente, existe la necesidad particular de nuevos inhibidores de la RT que sean eficaces contra cepas de VIH mutantes.

Las siguientes referencias son de interés como antecedentes: Cierno et al., J. Chem. Soc. 1954, págs. 2693-2702 describe ciertos derivados del sistema de 4-oxo-3-(2-piridil)piridocolina y, en particular, describe la 6-metil-6'-fenoxi-2,2'-metilendipiridina.

Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, págs. 4348-4351 describe una serie de triazolinonas que se descubrió que eran inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH.

El documento WO 2001/034578 describe ciertos azoles sustituidos (incluyendo, por ejemplo, ciertos imidazoles y bencimidazoles) que tienen actividad ant\-Helicobacter pylori. En particular, el documento WO 2001/034578 describe el 1-[(3-metil-4-fenoxi-2-piridinil)metil]-1 -/-bencimidazol (véase el Compuesto 91 en la página 40).

El documento WO 2004/085406 y el documento US 7189718 correspondiente describen ciertas bencil piridazinonas como inhibidores de la transcriptasa inversa.

El documento WO 2005/102989 y el documento US 7166738 correspondiente describen que ciertas N-fenil 2-fenilacetamidas son inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.

El documento WO 2006/067587 describe que ciertos derivados de éter biarílico son moduladores de la enzima transcriptasa inversa.

Los documentos WO 2007/045572 y WO 2007/045573 describen ciertas 2-(2-fenoxifenil) N-fenil acetamidas como inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.

El documento WO 2008/076225 describe ciertos indazoles, benzotriazoles y compuestos bicíclicos relacionados como inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa del VIH.

El documento WO 2009/067166 describe ciertas ariloxi-, cicloalquiloxi- y heterocicliloxi-piridinas y compuestos relacionados. Los compuestos son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de la infección por VIH. Entre los compuestos descritos están ciertas 3-(3,5-fenoxi disustituidas)-1-(1 /-/-pirazol[3,4-¿)]piridin-3-ilmetil)-4-pir¡d¡n(sustituidas)-2(1 H)-onas.

El documento US 2004/0192704 describe ciertas triazolonas, oxadiazolonas y tiadiazolonas de 5 miembros sustituidas con 3- (fenoxi)bencilo. Se describe que los compuestos son inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa útiles para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mediadas por el VIH.

Los documentos US 2007/0021442 y WO 2007/015812 describen ciertos compuestos aromáticos sustituidos. Los compuestos son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de la infección por VIH.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos compuestos de 3- (fenoxi opcionalmente sustituido)-1-[(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil])-piridin-2(1 /-/)-ona y a su uso en la inhibición de la transcriptasa inversa de VIH, la profilaxis de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH y la profilaxis, tratamiento y retraso en el comienzo o progresión del SIDA y/o CRS. Más particularmente, la presente invención incluye compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la que: R1 es alquilo Ci-10, CycA o AryA; CycA es cicloalquilo C3_8, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo Ci-6, OH, O-alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 o O-haloalquilo d^; AryA es arilo que está opcionalmente sustituido con un total de 1 a 6 sustituyentes, en los que: (i) de cero a 6 son independientemente: (1) alquilo C -6, (2) haloalquilo C^, (3) alquilo ?-,,? sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C.,_6, O-haloalquilo C.,_6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (4) alquenilo C2^, (5) alquenilo C2.6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C^, O-haloalquilo C,.6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)R8 o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (6) alquinilo C2-6, (7) alquinilo C2-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo ?,_6, O-haloalquilo C,.g, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB N(RA)C(O)R N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2R8, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)R N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, O-alquilo C,.6, O-haloalquilo C, 10 OH, 11 halógeno, 12 CN, 13 NO ',2, 14 N(RA)RB, 15 C(O)N(RA)RB, 16 C(O)RM, 17 C(O)-haloalquilo C1 18 C(O)ORA, 20 SRA, (21) S(0)RA (22) S(0)2RA, (23) S(0)2N(RA)RB (24) N(RA)S(0)2RB (25) N(RA)S(0)2N(RA)RB, (26) N(RA)C(0)RB, (27) N(RA)C(0)N(RA)RB (28) N(RA)C(0)-C(0)N(RA)RB o (29) N(RA)C02RB y (¡i) de cero a 2 sustituyentes son independientemente: (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) alquilo C,.6 sustituido con CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J CycQ, J-AryQ, J-HetQ o J-HetR, (10) alquenilo C2.6 sustituido con CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J CycQ, J-AryQ, J-HetQ, o J-HetR, o (1 1 ) alquinilo C2-6 sustituido con CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, o J-HetR; cada CycQ es independientemente cicloalquilo C3.8 o cicloalquenilo C5.8, donde el cicloalquilo o cicloalquenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C,_6, OH, O-alquilo C,.6, haloalquilo C^_6 o O-haloalquilo C,_6; cada AryQ es independientemente fenilo o naftilo, donde el fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, CN, N02, alquilo C,.6, haloalquilo C 6, OH, O-alquilo C^, O-haloalquilo C^, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, SO2RA, SO2N(RA)RB o SO2N(RA)C(O)RB¡ cada HetQ es independientemente un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C^, haloalquilo C,_6, OH, O-alquilo C,. 6, O-haloalquilo C^, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB C(O)RA, CO2RA, SO2RA, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)CO2RB¡ cada HetR es independientemente un anillo heterociclico no aromático de 4 a 7 miembros, saturado o insaturado (por ejemplo, un anillo heterociclico monoinsaturado) que contiene al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada S se oxida opcionalmente para dar S(O) o S(O)2 y en el que el anillo heterociclico saturado o insaturado está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, CN, alquilo C^, OH, oxo, O-alquilo C^, haloalquilo C^, O-haloalquilo C,.6, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA o SO2RA; cada J es independientemente: (i) O, (¡i) s, (iii) S(O), (iv) S(O)2, (v) O-alquileno C.,_6, (vi) S-alquileno C,.6, (vii) S(0)-alquileno C,_6, ( iii) S(O)2-alquileno C^g, (ix) N(RA) o (x) N(RA)-alquileno C^; cada R y R es independientemente: (1) H, (2) alquilo C^, (3) haloalquilo C,.6, (4) alquilo C,.6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C,.6, O-haloalquilo C,.6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(0)RA, S(0)2RA, S(0)2N(RA)RB N(RA)C(O)RB, N(RA)C02RB N(RA)S(0)2RB N(RA)S(0)2N(RA)RB, OC(0)N(RA)RB, N(RA)C(0)N(RA)RB o N(RA)C(0)C(0)N(RA)RB, (5) O-alquilo C 6 en que el alquilo está opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C,.6, O-haloalquilo C^, CN, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, o S(O)2N(RA)RB, (6) O-haloalquilo C^g, (7) halógeno, (8) CN, (9) NO2, (10) N(RA)RB (11 ) C(O)N(RA)RB, (12) C(O)RA, (13) C(O)-haloalquilo C (14) C(O)ORA, (15) OC(O)RA, (16) OC(O)N(RA)RB, (17) SRA, (18) S(O)RA, (19) S(O)2RA, (20) S(0)2N(RA)RB (21) N(RA)S(0)2RB, (22) N(RA)S(0)2N(RA)RB (23) N(RA)C(0)RB (24) N(RA)C(0)N(RA)RB, (25) N(RA)C(0)-C(0)N(RA)RB, (26) N(RA)C02RB (27) N(RC)R°, (28) C(0)N(R°)RD, (29) OC(0)N(RC)RD, (30) S(0)2N(RC)RD (31) N(RA)S(0)2N(RC)R° (32) N(RA)C(0)N(RC)RD, (33) N(RA)C(0)-C(O)N(RC)R° (34) cicloalquilo C3.8, (35) O-cicloalquilo C3.8, (36) AryX o (37) HetX; donde AryX tiene independientemente la misma definición de AryQ y HetX tiene independientemente la misma definición de HetQ; R4 es H, alquilo C^6, AryZ, HetZ, halógeno, CN o fluoroalquilo AryZ tiene independientemente la misma definición de AryQ; HetZ tiene independientemente la misma definición de HetQ; 5 R es H o alquilo C^; cada arilo es independientemente (i) fenilo, (ii) un sistema de anillos carbociclicos condensados de 9 o 10 miembros en el que al menos un anillo es aromático o (iii) un sistema tricíclico de anillos carbociclicos condensados de 11 a 14 miembros en el que al menos un anillo es aromático; cada heteroarilo es independientemente (i) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un óxido o (ii) un sistemas de anillos condensados heterobicíclicos de 9 o 10 miembros que contiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, donde uno o ambos de los anillos que contienen uno o más de los heteroátomos es, al menos, un anillo aromático, cada N está opcionalmente en forma de un ácido, cada S en un anillo que no es aromático, es opcionalmente S(O) o S(0)2; cada R es independientemente H o alquilo C.,_6; ß cada R es independientemente H o alquilo C _6\ y C D cada par de R y R junto con el nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo no aromático saturado o insaturado de 4 a 7 miembros (por ejemplo, un anillo monoinsaturado) que contiene opcionalmente un C D heteroátomo además del N al que R y R está unidos, en el que el heteroátomo adicional se selecciona entre N, O y S; en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C^, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RA)RB o S(O)2RA; y en el que el S adicional en el anillo está opcionalmente en forma de S(O) o S(O)2.

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención incluye además métodos que implican compuestos de Fórmula I para el tratamiento del SIDA, el retraso en el inicio o progresión del SIDA, la profilaxis del SIDA, la profilaxis de la infección por VIH y el tratamiento de la infección por VIH.

Además, también se describen otras modalidades, aspectos, clases, sub-clases y características de la presente invención, o serán evidentes a partir de la descripción consiguiente, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de Fórmula I anteriores y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores de transcriptasa inversa de VIH. Los compuestos son útiles para inhibir la transcriptasa inversa de VIH y para inhibir la replicación ¡n vivo e ¡n vitro del VIH. Más particularmente, los compuestos de Fórmula I inhiben la función de polimerasa de la trasncriptasa inversa de VIH-1. Basando los ensayos de compuestos representativos de la invención en el ensayo establecido en el Ejemplo 9 posterior, se sabe que los compuestos de Fórmula I inhiben la actividad de polimerasa de ADN dependiente de ARN de transcriptasa inversa de VIH-1. Los compuestos representativos de la presente invención (véase, por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 a 8) también muestran actividad frente a formas resistentes a los fármacos del VIH (por ejemplo, cepas mutantes de VIH-1 en las que la transcriptasa inversa tiene una mutación de lisina 103? asparagina (K103N) y/o de tirosina 181 ? cisteína (Y181 C) ), y por lo tanto puede mostrar resistencia cruzada disminuida frente a las terapias antivirales aprobadas en la actualidad.

Una primera modalidad de la invención (denominada de manera alternativa en el presente documento como "Modalidad E1") es un compuesto de Fórmula I (denominado como alternativa y de manera más simple como "Compuesto I") o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada CycQ es independientemente cicloalquilo C3_8, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C _4, OH, O-alquilo C^4, haloalquilo C,^ o O-haloalquilo C ; y todas las demás variables en la Fórmula I son como se ha definido originalmente (es decir, como se ha definido en el Sumario de la Invención).

Una segunda modalidad de la presente invención (Modalidad E2) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada CycQ es independientemente cicloalquilo C3.7, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C,^, OH, O-alquilo C^. 4, haloalquilo C,^ o O-haloalquilo C^; y todas las demás variables son como se han definido originalmente.

Una tercera Modalidad de la presente invención (Modalidad E3) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada CycQ es independientemente cicloalquilo C3.7, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CH3, OH, OCH3, CF3 o OCF3; y todas las demás variables son como se han definido originalmente.

Una cuarta Modalidad de la presente invención (Modalidad E4) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que AryQ es fenilo o naftilo, donde el fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, CN, NO2, alquilo C,^, haloalquilo C.,_4, OH, O-alquilo C , O-haloalquilo C , N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, SO2RA, SO2N(RA)RB o SO2N(RA)C(O)RB; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E3. En un aspecto de esta modalidad, cualquier RA o B R que es parte de AryQ es H o alquilo C|_4. Como se indica a continuación, como cualquier variable que aparece más de una vez en la Fórmula I, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en las A B demás apariciones; por lo tanto, se entiende que las definiciones de R y R para AryQ en este aspecto son independientes de, y no se aplican A B necesariamente a, las definiciones de R y R que aparecen en otro lugar de la Fórmula I.

Una quita Modalidad de la presente invención (Modalidad E5) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryQ es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CN, CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)N(H)CH3, C(0)N(CH3)2, C(0)CH3, C(0)CF3, C02CH3, S(0)2CH3 o S02NH2; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E3.

Una sexta Modalidad de la presente invención (Modalidad E6) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryQ es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente Cl, Br, F, CN, CH3, CF3, OH, OCH3 o OCF3; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E3.

Una séptima Modalidad de la presente invención (Modalidad E7) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que HetQ es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene un total de 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre N, O y S, donde el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente: (1) alquilo C,^, (2) fluoroalquilo C^_4, (3) O-alquilo C.,_4, (4) O-fluoroalquilo C (5) OH, (6) C(0)RA, (7) C02RA o (8) S02RA; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E6. En un aspecto de la Modalidad E7, el anillo heteroaromático contiene un total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 a 4 átomos de N, cero o 1 átomo de O y cero o 1 átomo de S. En otro aspecto de A B esta modalidad, cualquier R o R que es parte de HetQ es H o alquilo C^_ .

En otro aspecto más de esta modalidad, el anillo heteroaromático contiene un total de de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 a 4 átomos de N, cero o 1 átomo de O y cero o 1 átomo de S; y cualquier RA o RB que es parte de HetQ es H o alquilo C^.

Una octava Modalidad de la presente invención (Modalidad E8) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que HetQ es un anillo heteroaromático seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente un alquilo C,.4; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E6.

Una novena Modalidad de la presente invención (Modalidad E9) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que HetR es un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de N y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S, donde (i) el anillo heterocíclico está unido al resto del compuesto mediante un átomo de N, (ii) el átomo de S opcional se oxida opcionalmente para dar S(O) o S(0)2 y (iii) el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente: (1) alquilo CM, (2) fluoroalquilo C,^, (3) O-alquilo C .4l (4) O-fluoroalquilo C (5) oxo, (6) C(0)RA (7) C02RA, o (8) S02RA; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o una definida en una cualquiera de las Modalidades E1 a E8.

Una décima Modalidad de la presente invención (Modalidad E10) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que HetR es un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en: alquilo C^_ , C(0)-alquilo C _3, C(0)-0-alquilo o S(0)2-alquilo C _3 y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E8. En un aspecto de esta modalidad, V es independientemente H, CH3, C(0)CH3, C(0)OCH3 o S(0)2CH3. En otro aspecto de esta modalidad, V es CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3 o S(0)2CH3. En otro aspecto más de esta modalidad, V es CH3.

Una undécima Modalidad de la presente invención (Modalidad E1 1) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada J es independientemente: (') O, (¡i) s, (iii) S(O), (iv) S(0)2, (vi) S-(CH2)Ml ( ii) S(0)-(CH2)M, (viii) S(0)2-(CH2)^, (ix) N(RA) o (x) N(RA)-(CH2)M y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E10.

Una duodécima Modalidad de la presente invención (Modalidad E12) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que J es independientemente: (¡) O, (ü) S, (iii) S(0), (iv) S(0)2, (v) OCH2, (vi) SCH2, (vii) S(0)CH2, (viii) S(O)2CH2, (ix) N(RA) o (x) N(RA)CH2; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E10.

Una decimotercera Modalidad de la presente invención (Modalidad E13) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryA es fenilo o naftilo, donde el fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente: (1) alquilo C,.4, (2) haloalquilo C^, (3) alquenilo C2 , (4) alquenilo C2.4 sustituido con CN, (5) O-alquilo C^, (6) O-haloalquilo C .4, (7) OH, (8) halógeno, (9) CN, (10) N02, (11 ) N(RA)RB (12) C(0)N(RA)RB, (13) C(O)RA, (14) C02RA, (15) SRA, (16) S(0)RA, (17) S02RA, (18) S02N(RA)RB, (19) S02N(RA)C(0)RB o (20) CycQ, con la condición de que no más de 2 de los sustituyentes sean CycQ; en el que cada CycQ es cicloalquilo C3.7, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C1.4, OH, O-alquilo C.,_4, haloalquilo C,^ o O-haloalquilo C,_4; y todas las demás variables en la Fórmula I son como se han definido originalmente. En un aspecto de esta modalidad, cualquier RA o RB que es parte de AryA es H o alquilo C^.

Una decimocuarta Modalidad de la presente invención (Modalidad E14) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryA es fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente: (1) alquilo C _4, (2) haloalquilo C^, (3) O-alquilo C^, (4) halógeno, (5) CN, (6) S-alquilo o (7) CycQ, con la condición de que no más de un sustituyente sea CycQ y en el que CycQ es cicloalquilo C3.7; y todas las demás variables son como se han definido originalmente. En un aspecto de la Modalidad E14, el sustituyente haloalquilo C-,,4 es fluoroalquilo C^; es decir, cada sustituyente 1 a 3 es independientemente (1) alquilo C1.4, (2) fluoroalquilo C,^, (3) O-alquilo C,^, (4) halógeno, (5) CN, (6) S-alquilo C1j} o (7) CycQ, con la condición de que no más de un sustituyente sea CycQ y donde CycQ es cicloalquilo C3.7.

Una decimoquinta Modalidad de la presente invención (Modalidad E15) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryA es fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente: (1 ) CH3, (2) CF3, (3) CHF2l (4) CH2CF3 (5) OCH3, (6) Cl, (7) Br, (8) F, 0) CN, (10) SCH3 0 (11 ) ciclopropilo, con la condición de que no más de un sustituyente sea ciclopropilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente.

Una decimosexta Modalidad de la presente invención (Modalidad E16) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryA es fenilo que tiene dos sustituyentes, uno de los cuales está en la posición 3 del anillo fenilo y el otro está en la posición 5 del anillo fenilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente. En un aspecto de la Modalidad E16, los dos sustituyentes en el anillo fenilo en AryA se seleccionan independientemente entre la lista de sustituyentes de la Modalidad E13. En otro aspecto de esta modalidad, los dos sustituyentes en el anillo fenilo en AryA se seleccionan independientemente entre la lista de sustituyentes de la Modalidad E14- En un aspecto más de esta modalidad, los dos sustituyente en el anillo fenilo en AryA se seleccionan independientemente entre la lista de sustituyentes de la Modalidad E15.

Una decimoséptima Modalidad de la presente invención (Modalidad E17) es un compuesto de Fórmula I o una sal (1) H, (2) alquilo C,^, (3) haloalquilo C,^, (4) alquenilo C2-4, (5) alquenilo C2-4 sustituido con CN, (6) OH, (7) O-alquilo C.,.4, (8) O-haloalquilo C^, (9) halógeno, (10) CN, (11 ) N02, (12) N(RA)RB (13) C(0)N(RA)RB, (14) C(0)RA, (15) C02RA, (16) SRA, (17) S(0)RA, (18) S02RA (19) S02N(RA)RB, (20) S02N(RA)C(0)RB o (21 ) CycQ; donde: cada CycQ es cicloalquilo C3.7, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C^, OH, O-alquilo C^, haloalquilo C,_4 o O-haloalquilo C,.4; y todas las demás variables son como se han definido originalmente.

Una decimoctava Modalidad de la presente invención (Modalidad E18) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryA es 3-cloro-5-cianofenilo; y todas las demás variables son como se han definido originalmente.

Una decimonovena Modalidad de la presente invención (Modalidad E19) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde AryX tiene independientemente la misma definición de AryQ según lo dispuesto en la Modalidad E4; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las modalidades anteriores.

Una vigésima Modalidad de la presente invención (Modalidad E20) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryX tiene independientemente la misma definición de AryQ según lo dispuesto en la Modalidad E5; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una vigésimo primera Modalidad de la presente invención (Modalidad E21) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryX tiene independientemente la misma definición de AryQ según lo dispuesto en la Modalidad E6; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una vigésimo segunda Modalidad de la presente invención (Modalidad E22) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que HetX tiene independientemente la misma definición de HetQ según lo dispuesto en la Modalidad E7; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una vigésimo tercera Modalidad de la presente invención (Modalidad E23) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que HetX tiene independientemente la misma definición de HetQ según lo dispuesto en la Modalidad E8; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una vigésimo cuarta Modalidad de la presente invención (Modalidad E24) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryZ tiene independientemente la misma definición de AryQ según lo dispuesto en la Modalidad E4; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una vigésimo quinta Modalidad de la presente invención (Modalidad E25) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryZ tiene independientemente la misma definición de AryQ según lo dispuesto en la Modalidad E5; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una vigésimo sexta Modalidad de la presente invención (Modalidad E26) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que AryZ tiene independientemente la misma definición de AryQ según lo dispuesto en la Modalidad E6; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una vigésimo séptima Modalidad de la presente invención (Modalidad E27) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que HetZ tiene independientemente la misma definición de HetQ según lo dispuesto en la Modalidad E7¡ y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una vigésimo octava Modalidad de la presente invención (Modalidad E28) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que HetZ tiene independientemente la misma definición de HetQ según lo dispuesto en la Modalidad E8; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una vigésimo novena Modalidad de la presente invención (Modalidad E29) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente 2 3 aceptable del mismo, en la que cada R y R es independientemente: (1) H, (2) alquilo CM, (3) haloalquilo C,.4, (4) CH2OH, (5) CH20-alquilo C1-4, (6) CH2CN, (7) CH2N(RA)RB, (8) CH2C(0)N(RA)RB (9) CH2C(0)RA (10) CH2C02RA, (11 ) CH2S(0)2RA, (12) O-alquilo C.,.4, (13) O-haloalquilo C1 4, (14) halógeno, (15) CN, (16) N02, (18) C(0)N(RA)RB, (19) C(0)RA, (20) C(0)-haloalquilo C , (21 ) C(0)ORA, (36) cicloalquilo C3.7; V es H, CH3, C(O)CH3, C(0)OCH3 o S(0)2CH3; R4 es H, alquilo ^4, Cl, Br, F, CN o fluoroalquilo C ¡ y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E18, Una trigésima Modalidad de la presente invención (Modalidad E30) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R2 es: (1 ) alquilo C^, (2) haloalquilo C^, (3) O-alquilo C,^, (4) O-haloalquilo (5) halógeno, (6) S-alquilo C,_4 o (7) cicloalquilo C3.7; R3 es: (1 ) H, (2) alquilo C 4, (3) haloalquilo C,_4> (4) O-alquilo C.,_4, (5) O-haloalquilo (6) halógeno, (7) S-alquilo C,^ o (8) cicloalquilo C3.7; R4 es H; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E18, Una trigésimo primera Modalidad de la presente invención (Modalidad E31) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R2 es: (1) alquilo C,^, (2) fluoroalquilo C^, (3) O-alquilo C1-4, (4) O-fluoroalquilo C,_ (5) Cl. (6) Br, (7) F, (8) S-alquilo C1-4 o (9) cicloalquilo C3.6; y R3 es: (1) alquilo C , (2) fluoroalquilo C,.4, (3) O-alquilo C.,.4, (4) O-fluoroalquilo C1 (5) Cl, (6) Br, (7) F, (8) S-alquilo o (9) cicloalquilo C3_6; 4 R es H; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E18.

Una trigésimo segunda Modalidad de la presente invención (Modalidad E32) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R2 es: (1) CH3, (2) CF3, (3) CF2CH3, (4) Ch^CF-j, (5) OCH3, (6) OCF3, (7) Cl, (8) Br, (9) F, (10) SCH3 o (11 ) ciclopropilo; y R3 es: (1) H, (2) CH3l (3) CF3, (4) CF2CH3, (5) CH2CF3l (6) OCH3> (7) OCF3, (8) Cl, (9) Br, (10) F, (11 ) SCH3 o (12) ciclopropilo; 4 R es H; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E18.

Una trigésimo tercera Modalidad de la presente invención (Modalidad E33) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R2 es: (1) CH3, (2) CF3, (3) CF2CH3, (4) CH CF3, (5) OCH3, (6) OCF3, (7) Cl, (8) Br, 0) F, (10) SCH3 0 (1 1 ) ciclopropilo; y R es: (1 ) H, (2) Cl, (3) Br 0 (4) F; R es H; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a 3 E18. En un aspecto de la Modalidad E33, R es H.

Una trigésimo cuarta Modalidad de la presente invención (Modalidad E34) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R2 es CF3, Cl o Br; R3 es H, Cl, Br o F; R4 es H; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se definen en una cualquiera de las Modalidades E1 a E18. En un aspecto de la Modalidad E34, R3 es H.

Una trigésimo quinta Modalidad de la presente invención (Modalidad E35) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo, en la que R es H o alquilo C^; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una trigésimo sexta Modalidad de la presente invención (Modalidad E36) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo, en la que R es H o alquilo C^; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una trigésimo séptima Modalidad de la presente invención (Modalidad E37) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo, en la que R es H, CH3 o CH2CH3; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en una cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una trigésimo octava Modalidad de la presente invención (Modalidad E38) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada RA y RB es independientemente H o alquilo C^; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una trigésimo novena Modalidad de la presente invención (Modalidad E39) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente A B aceptable del mismo, en la que cada R y R es independientemente H o alquilo C^; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en cualquiera de las Modalidades anteriores. cuadragésima Modalidad de la presente invención (Modalidad E40) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente A B aceptable del mismo, en la que cada R y R es independientemente H o CH3; y todas las demás variables son como se han definido originalmente o como se han definido en cualquiera de las Modalidades anteriores.

Una primera clase de compuestos de la presente invención (como alternativa denominados como "Clase C1") incluye compuestos de Fórmula II: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: 1 2 cada X y X es independientemente: (1) H, (2) alquilo C.,.4, (3) haloalquilo C,^, (4) alquenilo C2_4, (5) alquenilo C2-4 sustituido con CN (6) OH, (7) O-alquilo C,^, (8) O-haloalquilo C,^, 0) halógeno, (10) CN, (11) NO2, (12) N(RA)RB, (13) C(O)N(RA)RB, (14) C(O)RA, (15) C02RA, (16) SRA, (17) S(O)RA, (18) SO2RA, (19) SO2N(RA)RB, (20) S02N(RA)C(0)RB o (21 ) CycQ; en la que: cada CycQ es cicloalquilo C3.7, donde cada cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales e¡ independientemente halógeno, alquilo C^, OH, O-alquilo C A, haloalquilo C,. o O-haloalquilo C^; 2 3 cada R y R es independientemente: (1 ) H, (2) alquilo C^, (3) haloalquilo C^4, (4) CH2OH, (5) CH2O-alquilo C^, (6) CH2CN, (7) CH2N(RA)RB, (8) CH2C(O)N(RA)RB, (9) CH2C(O)RA, (10) CH2CO2RA, (11 ) CH2S(O)2RA, (12) O-alquilo C,.4, (13) O-haloalquilo C^, (14) halógeno, (15) CN, (16) NO2, (17) N(RA)RB, (18) C(0)N(RA)RB, (19) C(O)RM, (20) C(0)-haloalqu¡lo (21 ) C(0)OR (22) SRA, (23) S(0)2RA, (24) *-N (36) cicloalquilo C3.7; cada V es independientemente H, CH3, C(0)CH3, C(O)OCH3 o S(0)2CH3; 5 R es H o alquilo C^; cada RA es independientemente H o alquilo C,^; y cada R es independientemente H o alquilo C,_4.

Una primera subclase de la primera clase (denominada como alternativa en el presente documento como "Subclase C1-S1") incluye compuestos de Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: 1 2 cada X y X es independientemente: (1) alquilo CMl (2) haloalquilo C1¾4, (3) O-alquilo C^, (4) halógeno, (5) CN, (6) S-alquilo C,.4 o (7) CycQ; y con la condición de qué (i) no más de un sustituyente sea CycQ y donde CycQ o C3.7; y (¡i) al menos uno de X1 y X2 es distinto de H R2 es: (1) alquilo C^, (2) haloalquilo C^, (3) O-alquilo C,^, (4) O-haloalquilo C1-4, (5) halógeno, (6) S-alquilo o (7) cicloalquilo C3.7; R3 es (1) H, (2) alquilo C _A, (3) haloalquilo C,^, (4) O-alquilo C1.4, (5) O-haloalquilo C^, (6) halógeno, (7) S-alqu¡lo C1 o (8) cicloalquilo C3.7; y R5 es H o alquilo C^. En una característica de la Subclase C1-S1 , cada vez que aparece haloalquilo C,.4 se reemplaza por fluoroalquilo C.,.4; cada vez que aparece O-haloalquilo C,.4 se reemplaza por O-fluoroalquilo 4¡ y todas las demás variables son como se han definido originalmente en la Subclase C1-S1.

Una segunda subclase de la primera clase (Subclase C1-S2) incluye compuestos de Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: 1 2 cada X y X es independientemente: (1 ) ci, (2) Br, (3) F, (4) CN, (5) CH3, (6) CHF2, (7) CF3, (8) OCH3, (9) SCH3 0 (10) ciclopropilo, con la condición de que no más de un sustituyente sea ciclopropilo.

R2 es: (1) CH3, (2) CF3, (3) CF2CH3, (4) CH2CF3, (5) OCH3, (6) OCF3, (7) Cl, (8) Br, (9) F, (10) SCH3 0 (11 ) ciclopropilo R3 es (1) H, (2) CH3, (3) CF3l (4) CF2CH3, (5) CH2CF , (6) OCH3, (7) OCF3, (8) Cl, (9) Br, (10) F, (11) SCH3 o (12) ciclopropilo; y R5 es H, CH3 o CH2CH3 Un segunda clases de compuestos de la presente invención (Clase C2) incluye compuestos de Fórmula III: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que las variables son como se han definido en la Clase C1.

Una primera subclase de la segunda clase (Subclase C2-S1 ) incluye compuestos de Fórmula III y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que las variables son como se han definido para la subclase C1 -S1.

Una segunda subclase de la segunda clase (Subclase C2-S2) incluye compuestos de Fórmula III y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que las variables son como se han definido en la Subclase C1 -S2.

Una tercera subclase de la segunda clase (Subclase C2-S3) incluye compuestos de Fórmula III y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R3 es H, Cl, Br o F; y las otras variables son como se 3 han definido en la Clase C2. En una característica de esta subclase, R es H. 5 En otra característica de esta subclase, R es CH3 o CH2CH3. En otra 3 5 característica más de esta subclase, R es H y R es CH3 o CH2CH3.

Una cuarta subclase de la segunda clase (Subclase C2-S4) incluye compuestos de Fórmula III y sales farmacéuticamente aceptables de 3 los mismos, en la que R es H, Cl, Br o F; y las otras variables son como se 3 han definido en la Subclase C2-S1. En una característica de esta subclase, R 5 es H. En otra característica de esta subclase, R es CH3 o CH2CH3. En otra 3 5 característica más de esta subclase, R es H y R es CH3 o CH2CH3.

Una quinta subclase de la segunda clase (Subclase C2-S5) incluye compuestos de Fórmula III y sales farmacéuticamente aceptables de 3 los mismos, en la que R es H, Cl, Br o F; y las otras variables son como se 3 han definido en la Subclase C2-S2. En una característica de esta subclase, R es H. En otra característica de esta subclase, R5 es CH3 o CH2CH3. En otra característica más de esta subclase, R3 es H y R5 es CH3 o CH2CH3.

Una cuadragésimo primera Modalidad de la presente invención (Modalidad E41) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos del título según se ha descrito en los Ejemplos 1 a 8.

Una cuadragésimo segunda Modalidad de la presente invención (Modalidad E42) es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido originalmente o como se ha definido en cualquiera de las modalidades precedentes, aspectos, clases, subclases o características, en la que el compuesto o su sal está en una forma sustancialmente pura. Como se usa en la presente memoria "sustancialmente pura" significa adecuadamente al menos aproximadamente el 60 % en peso, típicamente al menos aproximadamente el 70 % en peso, preferiblemente al menos aproximadamente el 80 % en peso, más preferiblemente al menos aproximadamente el 90 % en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 90 % en peso a aproximadamente el 99 % en peso) e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente el 95 % en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 95 % en peso a aproximadamente el 99 % en peso o de aproximadamente el 98 % en peso al 100 % en peso) y el más preferido al menos aproximadamente 99 % en peso (por ejemplo, 100 % en peso) de un producto que contiene un compuesto de Fórmula I o su sal (por ejemplo, el producto aislado de una mezcla de reacción proporcionando el compuesto o sal) está constituido por el compuesto o su sal. El nivel de pureza de los compuestos y sales puede determinarse usando un método de análisis convencional, tal como cromatografía de capa fina, electroforesis en gel, cromatografía líquida de alto rendimiento y/o espectrometría de masas. Si se emplea más de un método de análisis y los métodos proporcionan diferencias experimentales significantes en el nivel de pureza determinado, entonces predomina el método que proporcione el nivel de pureza mayor. Un compuesto o sal del 100% de pureza es una que esté libre de impurezas detectables como se determina por los métodos de análisis convencionales. Con respecto a un compuesto de la invención que tiene uno o más centros asimétricos y puede aparecer en forma de mezclas de estereoisómeros, un compuesto sustancialmente puro puede ser un mezcla sustancialmente pura de estos estereoisómeros o un enantiómero o diastereómero individual sustancialmente puro.

La presente invención también incluye profármacos de los compuestos de Fórmula I. El término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se convierte in vivo en el Compuesto I. Los profármacos de los compuestos de Fórmula I pueden mostrar solubilidad, absorción y/o lipofilicidad mejoradas en comparación con los compuestos por sí mismos, dando como resultado por lo tanto biodisponibilidad y eficacia mejoradas. La conversión in vivo del profármaco puede ser el resultado de una reacción química catalizada por una enzima, una reacción química metabólica y/o una reacción química espontánea (por ejemplo, solvólisis). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo hidroxi, el profármaco puede ser un derivado del grupo hidroxi, tal como un éster (-OC(O)R), un carbonato éster (-OC(O)OR), un fosfato éster (-O-P(=O)(OH)2) o un éter (-OR). Otros ejemplos incluyen los siguientes: Cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo de ácido carboxílico, el profármaco puede ser un éster o una amida, y cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo amino primario u otro nitrógeno adecuado que puede derivatizarse, el profármaco puede ser una amida, carbamato, urea, imina o una base de Mannich. Uno o más grupos funcionales en el Compuesto I pueden derivatizarse para proporcionar un profármaco del mismo. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier, 1985; J. J. Hale et al., J. Med. Chem. 2000, vol. 43, pags.1234-1241 ; C. S. Larsen y J. Ostergaard, "Design and application of prodrugs" en: Textbook of Drug Design and Discoverv. 3a edición, editado por C. S. Larsen, 2002, pags. 410-458; y Beaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pags. 461-458; las descripciones de cada uno de los mismos se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad.

Otras modalidades de la presente invención incluyen los siguientes: (a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I como se ha definido anteriormente, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador farmacéuticamente aceptable. (b) Una composición farmacéutica que comprende el producto preparado combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I como se ha definido anteriormente, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador farmacéuticamente aceptable. (c) La composición farmacéutica de (a) o (b), que comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un agente anti-VIH seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales para el VIH, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos. (d) La composición farmacéutica de (c), en la que el agente anti-VIH es un antiviral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de la fusión del VIH e inhibidores de la entrada del VIH. (e) Una combinación que es (i) un compuesto de Fórmula I como se ha definido anteriormente, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un agente anti-VIH seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales para el VIH, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos; donde cada uno del Compuesto I y el agente anti-VIH se emplea en una cantidad que hace que la combinación sea eficaz para la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, para el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH, o para el tratamiento, profilaxis o retraso en el comienzo o progresión del SIDA. (f) La combinación de (e), en la que el agente anti-VIH es un antiviral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de la fusión del VIH e inhibidores de la entrada del VIH. (g) Un método para la inhibición de la transcriptasa inversa de VIH en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (h) Un método para la profilaxis o tratamiento de infección por VIH (por ejemplo, VIH-1) en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (i) El método de (h), donde el compuesto de Fórmula I se administra junto con una cantidad eficaz de al menos otro antiviral para el VIH seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la fusión del VIH e inhibidores de la entrada del VIH. (j) Un método para la profilaxis, tratamiento o retraso en el comienzo o progresión del SIDA en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (k) El método de (j), donde el compuesto se administra junto con una cantidad eficaz de al menos otro antiviral para el VIH seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la fusión del VIH e inhibidores de la entrada del VIH.

(I) Un método para la inhibición de la transcriptasa inversa de VIH en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b), (c) o (d) o la combinación de (e) o (f). (m) Un método para la profilaxis o tratamiento de infección por VIH (por ejemplo, VIH-1 ) en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b), (c) o (d) o la combinación de (e) o (f). (n) Un método para la profilaxis, tratamiento o retraso en el comienzo o progresión del SIDA en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b), (c) o (d) o la combinación de (e) o (f).

La presente invención también incluye un compuesto de Fórmula I, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (i) para uso en, (ii) para uso como un medicamento para, o (iii) para uso en la preparación de un medicamento para: (a) terapia (por ejemplo, del cuerpo humano), (b) medicina, (c) inhibición de la transcriptasa inversa de VIH, (d) tratamiento o profilaxis de infección por VIH, o (e) tratamiento, profilaxis de, o retraso en el comienzo o progresión del SIDA. En estos usos, los compuestos de la presente invención pueden emplearse opcionalmente junto con uno o más agentes anti-HIV seleccionados entre agentes antivirales para el VIH, agentes anti-infecciosos e inmunomoduladores.

Las modalidades adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones y métodos expuestos en (a)-(n) anteriormente y los usos (i)(a)-(e) a (iii)(a)-(e) expuestos en el párrafo anterior, donde el compuesto de la presente invención empleado en ellos es un compuesto de una de las modalidades, aspectos, clases, subclases o características descritas anteriormente. En todas estas modalidades, etc., el compuesto puede usarse opcionalmente en forma de un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable.

Otras modalidades de la presente invención incluyen cada una de las composiciones farmacéuticas, combinaciones, métodos y usos expuestos en los párrafos anteriores, donde el compuesto de la presente invención o su sal empleado en el presente documento es sustancialmente puro. Con respecto a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o su profármaco o sal y un transportador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más excipientes, se entiende que la expresión "sustancialmente puro" hace referencia a un compuesto de Fórmula I o su profármaco o sal per se.

Otras modalidades más de la presente invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones y métodos expuestos en (a)-(n) anteriormente y los usos (i)(a)-(e) a (iii)(a)-(e) expuestos anteriormente, donde el VIH de interés es VIH-1. Por lo tanto, por ejemplo, en la composición farmacéutica (d), el compuesto de Fórmula I se emplea en una cantidad eficaz frente a VIH-1 y el agente anti-VIH es un antiviral de VIH-1 seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores la proteasa de VIH-1 , inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH-1 , inhibidores de la integrasa de VIH-1 , inhibidores de la fusión de VIH-1 e inhibidores de la entrada de VIH-1 .

Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático, saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo Ci-6" (o "alquilo Ci-C6") se refiere a cualquiera de los isómeros hexil alquilo y pentil alquilo así como a n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e iso- propilo, etilo y metilo. Como otro ejemplo, "alquilo C- " se refiere a n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo.

El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático monovalente de cadena lineal o ramificada que contiene un doble enlace carbono-carbono y que tiene una serie de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "alquenilo C2-6 " (o " alquenilo C2-C6 ") se refiere a todos los isómeros de hexenilo y pentenilo asi como a 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y etenilo (o vinilo). Una clase de alquenilo de interés con respecto a la invención son alquenilos de la fórmula -CH=CH-(CH2)i-3CH3.

El término "alquinilo" se refiere a radical de hidrocarburo alifático monovalente de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace carbono-carbono y que tiene una diversidad de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, " alquinilo C2-6 " (o "alquinilo C2-C6 ") se refiere a todos los isómeros de hexinilo y pentinilo así como a 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y etinilo.

El término "alquileno" se refiere a cualquier radical de hidrocarburo alifático divalente de cadena lineal o ramificada que tiene una diversidad de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "-alquileno Ci-6 -" se refiere a cualquiera de los alquílenos Ci a C6 lineales o ramificados y "-alquileno Ci-4-" se refiere a cualquiera de los alquílenos Ci a C4 lineales o ramificados. Una clase de alquílenos de interés con respecto a la invención es -(CH2)i-6- y las subclases de interés particular incluyen -(CH2)1-4-, -(CH2)2-4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)2-3-, -(CH2)1-2- y -CH2-. Otra subclase de interés es un alquileno seleccionado entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH(CH3)- y -C(CH3)2-.

El término "cicloalquilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico de un alcano que tiene una diversidad de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "cicloalquilo C3-8 " (o "cicloalquilo C3-C8 ") se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "cicloalquenilo" se refiere a cualquier anillo monocícliclo de un alqueno que tiene una diversidad de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "cicloalquenilo C5-8" (o "cicloalquenilo Cs-Ce ") se refiere a ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.

El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (como alternativa denominado flúor, cloro, bromo y yodo).

El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se han reemplazado con un halógeno (es decir, F, Cl, Br y/o I). Por lo tanto, por ejemplo, "haloalquilo C-i-6 " (o "haloalquilo C1-C6 ") se refiere a un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado como se ha definido anteriormente con uno o más sustituyentes halógeno. El término "fluoroalquilo" tiene un significado análogo con excepción de que los sustituyentes halógeno se limita a flúor. Los fluoroalquilo adecuados incluyen las series (CH2)o- CF3 (es decir, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, etc.). Un fluoroalquilo de interés particular CF3.

El término "C(O)" se refiere a carbonilo. Ambas expresiones "S(0)2" y "S02" se refieren a sulfonilo. El término "S(O)" se refiere a sulfinilo.

Un asterisco ("*") en el final de un enlace abierto en un grupo químico representa el punto de unión del grupo al resto del compuesto.

El término "arilo" se refiere a (i) fenilo, (ii) sistemas de anillo carbocíclico bicíclico condesado de 9 o 10 miembros en los que al menos un anillo es aromático, y (¡¡i) sistemas de anillo carbocíclico condensado tricíclíco de 11 a 14 miembros en que al menos un anillo es aromático. Los arilos adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo (tetralinilo), indenilo, antracenilo y fluorenilo. Una clase de arilos de interés con respecto a la invención es fenilo y naftilo. Un arilo de interés particular es fenilo.

El término "heteroarilo" se refiere a (i) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que cada N está opcionalmente en forma de un ácido, (ii) un sistema de anillo condensado bicíclico de 9 o 10 miembros, en el que el sistema de anillo condensado de (ii) contiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que cada anillo en el sistema de anillo condensado contiene cero, uno o más de un heteroátomo, al menos un anillo es aromático, cada N está opcionalmente en forma de un ácido y cada S en un anillo que no es aromático es opcionalmente S(O) o S(0)2. Los anillo heteroaromáticos de 5 7y 6 miembros incluyen, por ejemplo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolil triazolilo (es decir, 1 ,2,3-triazolilo o 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolil (es decir, el isómero 1 ,2,3-, 1 ,2,4-, 1 ,2,5- (furazanilo) o 1 ,3,4-), oxatriazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo. Los sistemas de anillo condensado heterobicíclicos de 9 y 10 miembros adecuados incluyen, por ejemplo, benzofuranilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, benzopiperidinilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, cromenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinílo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolilo, benzodioxolyl (por ejemplo, benzo-1 ,3- ), benzopiperidinilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, cromanilo, isocromanilo, benzotienilo, benzofuranilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, benzotriazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo y 2,3-dihidrobenzo-1 ,4-dioxinilo (es decir, Los ejemplos de anillos eterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros dentro del alcance de esta invención (véase, por ejemplo, la definición de HetR) incluyen, por ejemplo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, hexahidropirimidinilo, tiazinanilo, tiazepanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y dioxanilo. Los ejemplos de anillos heterocíclicos no aromáticos insaturados de 4 a 7 miembros dentro del alcance de esta invención incluyen anillos heterocíclicos monoinsaturados que se corresponden con los anillos heterocíclicos saturados enumerados en la frase anterior en los que un enlace sencillo está reemplazado por un doble enlace (por ejemplo, un enlace sencillo carbono-carbono está reemplazado con a doble enlace carbono-carbono).

Se entiende que los anillos específicos y los sistemas de anillo adecuados para su uso en la presente invención no se limitan a aquellos enumerados en los párrafos anteriores. Estos anillos y sistemas de anillos son meramente ilustrativos.

A menos que se indique expresamente lo contrario en un contexto particular, cualquiera de los diversos anillos cíclicos y sistemas de anillo descritos en el presente documento pueden unirse al resto del compuesto en cualquier átomo del anillo (es decir, cualquier átomo de carbono o cualquier heteroatomo) con la condición de que la unión se permita químicamente y que de como resultado un compuesto estable.

A menos que se indique expresamente lo contrario, se incluyen todos los intervalos citados en el presente documento. Por ejemplo, un anillo heteroaromático descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" significa que el anillo puede contener 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos. También debe entenderse que cualquier intervalo citado en el presente documento incluye dentro de su alcance todos los subintervalos dentro del intervalo. Por lo tanto, por ejemplo, un anillo heterocíclico descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" se pretende que incluya como un aspecto del mismo, anillos heterocíclicos que contienen de 2 a 4 heteroátomos, 3 ó 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 2 ó 3 heteroátomos, 1 ó 2 heteroátomos, 1 heteroatomo, 2 heteroátomos, 3 heteroátomos y 4 heteroátomos. Como otro ejemplo, un arilo o heteroarilo descrito como opcionalmente sustituido con "1 a 6 sustituyentes" se pretende que incluya como un aspecto del mismo, un arilo o heteroarilo sustituido con 1 a 6 sustituyentes, 2 a 6 sustituyente, 3 a 6 sustituyentes, 4 a 6 sustituyentes, 5 a 6 sustituyentes, 6 sustituyentes, 1 a 5 sustituyentes, 2 a 5 sustituyentes, 3 a 5 sustituyentes, 4 a 5 sustituyentes, 5 sustituyentes, 1 a 4 sustituyentes, 2 a 4 sustituyentes, 3 a 4 sustituyentes, 4 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes, 2 a 3 sustituyentes, 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes, 2 sustituyentes y 1 sustituyente.

A B Cuando cualquier variable (por ejemplo, R o R ) aparece más de una vez en cualquier constituyente, en la Fórmula I o en cualquier otra fórmula que ¡lustra y describe compuestos de la presente invención, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. También, se admiten combinaciones y/o variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

A menos que se indique expresamente lo contrario, se admite la sustitución por un sustituyente nombrado en cualquier átomo en un anillo (por ejemplo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo) con la condición de que dicha sustitución del anillo se permita químicamente y de como resultado un compuesto estable.

Como podría reconocer un experto en la materia, ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros. Todas las formas tautoméricas de estos compuestos, tanto aisladas individualmente como en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, en casos en los que se permite un sustituyente oxo (=0) en un anillo heteroaromático y es posible un tautomerismo de ceto-enol, se entiende que el sustituyente de hecho puede estar presente, en su totalidad o en parte, en la forma hidroxi, como se ilustra aquí: Un compuesto "estable" es un compuesto que puede prepararse y aislarse y cuya estructura y propiedades permanecen o puede hacerse que permanezcan esencialmente sin cambios durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los propósitos descritos en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto). Los compuestos de la presente invención se limitan a compuestos estables incluidos en la Fórmula I.

Como resultado de la selección de sustituyentes y patrones de sustituyentes, ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden aparecer en forma de mezclas de estereoisómeros o como diastereómeros o enantiomeros individuales. Todas las formas isoméricas de estos compuestos, tanto individuales como en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención.

Los átomos en un compuesto de Fórmula I pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales o uno o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo en particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención se entiende que incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la Fórmula I genérica. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante encontrado en la naturaleza. El enriquecimiento para dar deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como el incremento in vivo de la semivida o reducir las necesidades de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente dentro de la Fórmula I genérica pueden prepararse sin demasiada experimentación por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en el presente documento usando reactivos y/o intermedios enriquecidos isotópicamente adecuados.

Los métodos de la presente invención implican el uso de compuestos de la presente invención en la inhibición de la transcriptasa inversa de VIH (por ejemplo, VIH-1 de tipo silvestre y/o cepas mutantes del mismo), la profilaxis o tratamiento de infección por el virus de la inmunodeficiencia humano (VIH) y la profilaxis, tratamiento o retraso en el comienzo o progresión de afecciones patológicas consecuentes tales como SIDA. La prevención del SIDA, tratamiento del SIDA, retraso del comienzo o progresión de SIDA, o tratamiento o prevención de la infección por VIH se definen como inclusivos, pero sin limitación, del tratamiento de una gran diversidad de estados de infección por VIH: SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), tanto sintomático como asintomático, y exposición real o potencial al VIH. Por ejemplo, la presente invención puede emplearse para tratar la infección por VIH después de que se sospeche una exposición pasada al VIH por medios tales como transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, picaduras, pinchazo con agujas accidental o exposición a sangre de pacientes durante cirugía. Como otro ejemplo, la presente invención también puede emplearse para prevenir la transmisión del VIH de una hembra preñada infectada con VIH a su hijo no nato o de una hembra infectada por VIH que se está ocupando de un niño (es decir, amamantando) al niño por medio de la administración de una cantidad eficaz del Compuesto I o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos pueden administrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que posee la eficacia del compuesto parental y que no es indeseable desde el punto de vista biológico o de otra manera (por ejemplo, ni es tóxica ni es perjudicial de otra forma para el receptor de la misma). Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido benzoico. Cuando los compuestos empleados en la presente invención portan un resto ácido (por ejemplo, -COOH o un grupo fenólico), las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódicas o potásicas), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales calcicas o magnésicas) y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Además, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, pueden emplearse ésteres farmacéuticamente aceptables para modificar las características de solubilidad o hidrólisis del compuesto.

El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administración" de un compuesto) en relación con un compuesto de la invención significan proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo que necesita tratamiento o profilaxis. Cuando se proporciona un compuesto o un profármaco del mismo junto con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, agentes antivirales útiles para el tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o SIDA), "administración" y cada una de sus variantes se entiende que incluyen el suministro del compuesto o profármaco y otros agentes al mismo tiempo o en momentos diferentes. Cuando los agentes de una combinación se administran al mismo tiempo, pueden administrarse juntos en una sola composición o pueden administrarse por separado.

Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados.

Los ingredientes adecuados para su inclusión en una composición farmacéutica son ingredientes farmacéuticamente aceptables, es decir, que los ingredientes deben ser compatibles con cada uno de los demás y no nocivos para el receptor de los mismos.

El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.

La expresión "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto o agente farmacéutico activo que induce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que se está buscando por un investigador, veterinario, médico u otro o especialista clínico. En una modalidad, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de uno o más síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. En otra modalidad, la cantidad eficaz es una "cantidad profilácticamente eficaz" para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o afección a prevenir. El término también incluye en el presente documento la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir la transcriptasa inversa de VIH (de tipo silvestre y/o cepas mutantes del mismo) y de esta manera inducir la respuesta que se está buscando (es decir, una "cantidad de inhibición eficaz"). Cuando el compuesto activo (es decir, el ingrediente activo) se administra como la sal, las referencias a la cantidad de ingrediente activo son referencias a la forma de ácido libre o base libre del compuesto.

En el método de la presente invención (es decir, inhibir la transcriptasa inversa de VIH, el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH o el tratamiento, profilaxis de, o retraso del comienzo o progresión de SIDA), los compuestos de Fórmula I, opcionalmente en forma de una sal o un profármaco, pueden administrarse por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Pueden administrarse por cualquier medio disponible para el uso junto con agentes farmacéuticos, como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Pueden administrarse solos, pero típicamente se administran con un transportador farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosa, intramuscular, inyección intraesternal o técnicas de infusión), por pulverización para inhalación, o por vía rectal, en forma de una dosificación individual de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto y transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente no tóxicos convencionales. Las preparaciones líquidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas y pueden emplear cualquiera de los medios convencionales tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos) pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en este campo y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las composiciones parenterales pueden prepararse de acuerdo con técnicas conocidas en este campo y típicamente emplean agua estéril como transportador y opcionalmente otros ingredientes, tales como coadyuvantes de solubilidad. Las soluciones inyectables pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en este campo en los que el transportador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Se proporciona una descripción adicional de métodos adecuados para uso en la preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención y de ingredientes adecuados para uso en dichas composiciones en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 y en Reminqton - The Science and Practice of Pharmacv, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral en un intervalo de dosificación de 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo, ser humano) al día en una sola dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación es de 0.01 a 500 mg/kg de peso corporal al día por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación es de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal al día por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas. Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1.0 a 500 mg del ingrediente activo, particularmente 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. El nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y momento de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, el genotipo viral de VHC, la resistencia viral y el hospedador que se somete la terapia.

Como se ha indicado anteriormente, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I con uno o más agentes anti-VIH. Un "agente anti-VIH" es cualquier agente que es directa o indirectamente eficaz en la inhibición de la transcriptasa inversa de VIH u otra enzima requerida para la replicación o infección de VIH, el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH y/o el tratamiento, profilaxis o retraso en el comienzo o progresión del SIDA. Se entiende que un agente anti-VIH es eficaz en el tratamiento, prevención o retraso del comienzo o progresión de una infección por VIH o SIDA y/o enfermedades o afecciones que surgen del mismo o que están asociados con el mismo. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse de forma eficaz, en periodos de pre-exposición y/o post-exposición, junto con cantidades eficaces de uno o más agentes anti-VIH seleccionados entre agentes antivirales para VIH, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas útiles para el tratamiento de infección por VIH o SIDA. Los antivirales para el VIH adecuados para su uso junto con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los indicados en la Tabla A como se indica a continuación: TABLA A El = inhibidor de la entrada; Fl = inhibidor de la fusión; Inl = inhibidor de integrasa; Pl = inhibidor de proteasa; nRTI = inhibidor nucleosidico de la transcriptasa inversa; nnRTI = inhibidor no nucleosidico de la transcriptasa inversa. Algunos de los fármacos indicados en la tabla se usan en forma de sal; por ejemplo, abacavir sulfato, delavirdina mesilato, indinavir sulfato, atazanavir sulfato, nelfinavir mesilato, saquinavir mesilato.

Se entiende que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con agentes anti-VIH no está limitada a los antivirales de VIH indicados en la Tabla A, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento o profilaxis del SIDA. Los agentes antiviral para el VIH y otros agentes se emplearán típicamente en estas combinaciones en sus intervalos y regímenes de dosificación convencionales que se han informado en la técnica, incluyendo, por ejemplo, las dosificaciones descritas en ediciones de la Phvsicians' Desk Reference, tales como la 63a edición (2009) y ediciones anteriores. Los intervalos de dosificación para un compuesto de la invención en estas combinaciones pueden ser iguales a los expuestos anteriormente.

Los compuestos de esta invención también son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de investigación de compuestos antivirales. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para aislar mutantes de enzimas, que son excelentes herramientas de investigación para compuestos antivirales potentes. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros antivirales a la transcriptasa inversa de VIH, por ejemplo, por inhibición competitiva. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son productos comerciales para ser comercializados para estos propósitos.

Las abreviaturas empleadas en el presente documento incluyen las siguientes: AcOH = ácido acético; BrdUTP = trifosfato de bromodesoxiuridina; BSA = albúmina de suero bovino; CHAPS = ácido 3[(3-colamidopropil)dimetilammonio]-propanosulfónico; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; dNTP = trifosfato de desoxinucleósido; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético; EGTA = ácido bis(2-aminoetil éter)-N,N,N',N'-tetraacético de etilenglicol; Et = etilo; EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; FBS = suero bovino fetal; VIH= virus de inmunodeficiencia humana; HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento; LCAP = área porcentual de cromatografía líquida LC-MS = cromatografía liquida-espectroscopia de masas; Me = metilo; MeOH = metanol; Me-THF = 2-metiltetrah¡drofurano; NBS = N-bromosuccinimida; NHS = suero humano normal; NMP = N-metil pirrolidinona; RMN = resonancia magnética nuclear; PBS = fosfato tamponado salino; SNAr = sustitución aromática nucleófila; t-BuOH = terc-butanol; THF = tetrahidrofurano; TFAA = anhídrido trifluoroacético.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplo o modificaciones de los mimos usando materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de vanantes que son conocidas por sí mismas por el experto en la materia, pero que no se mencionan con mayor detalle. Además, serán claramente evidentes otros métodos para preparar compuestos de la invención para el experto en la materia a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique otra cosa, todas las variables son como se han definido anteriormente.

El Esquema I ilustra un método para preparar compuestos de Fórmula I en el que la hidroxipiridina 1-1 se alquila con clorotriazolinona I-2 para proporcionar I-3 que puede alquilarse selectivamente con un haluro de alquilo (por ejemplo, yoduro de metilo, yoduro de etilo, etc.) para proporcionar el I-4 deseado.

ESQUEMA I El Esquema II ilustra una ruta alternativa para dar compuestos de la presente invención, en la que la fluorohidroxipiridina 11-1 puede alquilarse con clorotriazolinona II-2 para proporcionar el producto alquilado II-3 que puede convertirse en el II-5 deseado vía sustitución aromática nucleófila (SNAr) usando un hidroxiareno II-4 adecuado.

Las hidroxipiridinas de fórmula 1-1 (Esquema 1) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema III, en el que una reacción de SNAr entre piridina 111-1 (tal como 2-cloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina disponible en el mercado) e hidroxiareno II-4 puede proporcionar cloropiridina III-2, que puede hidrolizarse en condiciones básicas para dar la hidroxipiridina 1-1 , ESQUEMA III Otro método para preparar hidroxipiridinas de fórmula 1-1 se ilustra en el Esquema IV, en el que el acoplamiento SNAÍ de V-óxido de 2- cloro-3-fluoro-4-nitropiridona IV-1 disponible en el mercado con un hidroxiareno II-4 adecuado proporciona el /V-óxido IV-2, que puede convertirse primero en dihaluros IV-3 y después se hidroliza para dar hidroxipiridina IV-4. La derivatización adicional de hidroxipiridina IV-4 es posible a través de procesos de acoplamiento catalizados por metal de transición, tales como acoplamientos de Stille o ácido borónico usando un catalizador de PdLn (en el que L es un ligando, tal como trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina o xantphos) para formar hidroxipiridinas IV-5 o procesos químicos de aminación para 2 A B formar hidroxipiridinas IV-6 en las que R es N(R )R .

ESQUEMA IV El Esquema V ¡lustra la introducción de una sustitución en la posición de las hidroxipiridinas vía bromación y procesos químicos catalizados por metal de transición posteriores, tales como acoplamiento de Stille o ácido borónico PdLn en la que L es como se ha definido en el Esquema IV para formar hidroxipiridinas V-3 o procesos 3 químicos de aminación para formar hidroxipiridinas V-4 en la que R es N(RA)RB ESQUEMA V Como se muestra en el Esquema IV, las fluorohidroxipiridinas II-1 (Esquema II) están disponibles a partir de las 3-fluoroipridinas VI-1 disponibles en el mercado a través de formación de ??-óxido y transposición Curtius como se describe en Konno et al., Heterocicles 1986, vol. 24, p. 2169.

ESQUEMA VI Los siguientes ejemplos sirven únicamente para ilustrar la invención y su práctica. Los siguientes ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance o espíritu de la invención.

El término "temperatura ambiente" en los ejemplos se refiere a la temperatura ambiente que está típicamente en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 26°C.

EJEMPLO 1 3-Cloro-5-((1 -r(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-inmetm-2-oxo- 4-(trifluorometil)-1 ,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzonitrilo (1 -1 ) Paso 1 (a) 3-(3-bromo-5-clorofenoxi)-2-cloro-4-(trifluorometil)pir¡dina (1-2) Una mezcla de 3-bromo-5-clorofenol (3.74 g; 18.0 mmoles), 2-cloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (3.00 g; 15.0 mmoles) y K2C03 (2,49 g; 18.0 mmoles) en NMP ( 5 mi) se calentó a 120°C durante una hora y después se enfrió a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con 250 mi de EtOAc y se lavó con 3 x 250 mi de 1 :1 de H20:salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. La purificación por ISCO CombiFlash (columna de 120 g; cargada con tolueno; 100:0 a 0:100 de hexanos:CH2CI2 durante 40 minutos) proporcionó el compuesto del título (1-2) en forma de un sólido de color blanco. La repurificación de las fracciones mixtas proporcionó más cantidad del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1 H); 7.64 (d, J = 5.0 Hz, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 6.77 (s, 1 H).

Paso 1 (b) 3-(3-bromo-5-clorofenoxi)-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (1 -3) A una suspensión de 3-(3-bromo-5-clorofenoxi)-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (1-2; 3.48 g; 8.99 mmoles) en 'BuOH (36 mi) se le añadió KOH (1.51 g; 27.0 mmoles) y la mezcla se calentó a 75°C durante una noche, punto en el que un aceite de color amarillo se había precipitado de la solución, y el análisis por LCMS indicó la conversión completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó mediante la adición de -50 mi de NH4CI acuoso saturado. La mezcla se diluyó con 50 mi H2O, después se extrajo con 2 x 100 mi de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La purificación por ISCO CombiFlash (columna de 120 g; carga seca; 100:0 a 90:10 de CH2CI2:MeOH durante 40 minutos) proporcionó el compuesto del título (1 -3) en forma de un sólido mullido de color blanco. H RMN (400 MHz, DMSO): d 12.69 (s, 1 H); 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 7.43 (t, J = 1.7 Hz, 1 H); 7.20 (t, J = 1.9 Hz, 1 H); 7.13 (t, J = 2.0 Hz, 1 H); 6.48 (d, J = 6.9 Hz, 1 H).

Paso 1 (c) 3-cloro-5-([2-hidroxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il1oxi)benzonitrilo (1-4) A una suspensión de 3-(3-bromo-5-clorofenox¡)-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (1-3; 3.25 g; 8.82 mmoles) en NMP (29 mi) se le añadió CuCN (7.90 g; 88 mmoles) y la mezcla se calentó a 175°C durante 5 horas, después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Con aumento de la ventilación de humos, se añadieron 100 mi de AcOH glacial, después 100 mi de EtOAc y la mezcla se filtró a través de Celite (enjuagado con EtOAc). El filtrado se lavó con 3 x 200 mi de 1 :1 de H2O:salmuera, después los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La purificación por ISCO CombiFlash (columna de 120 g; carga seca; 100:0 a 90:10 de CH2CI2:MeOH durante 40 minutos), después trituración del sólido obtenido con Et2O (para retirar la NMP residual que se había co-eluido con el producto) proporcionó el compuesto del título (1 -4). 1H RMN (400 Hz, DMSO): d 12.71 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.63-7.57 (m, 2 H); 7.54 (s, 1 H); 6.49 (d, J = 6.9 Hz, 1 H).

Paso 1 (d) 5-(clorometil)-2.4-dihidro-3H-1.2.4-triazol-3-ona (1-5) El compuesto del título se preparó como se describe en la bibliografía: Cowden, C. J.; Wilson, R. D.; Bishop, B. C; Cottrell, I. F.; Davies, A. J.¡ Dolling, U.-H. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8661.

Paso 1 (e) 3-cloro-5-((2-oxo-1 -[(5-0X0-4, 5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metill- -(trifluorometil)-1 ,2-dihidrop¡rid¡n-3-il)oxi)benzonitrilo (1-6) Una suspensión del 3-cloro-5-{[2-hidroxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]ox¡}benzonitrilo (1-4; 2.00 g; 6.36 mmoles), 5-(clorometil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (1-5; 0.849 g; 6.36 mmoles) y K2C03 (0.878 g; 6.36 mmoles) en DMF (32 mi) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, punto en el que análisis por LCMS indicó la conversión completa. La mezcla se diluyó con 200 mi de Me-THF y se lavó con 150 mi de 1 :1 :1 de H20:salmuera: NH4CI acuoso saturado, después se lavó adicionalmente con 2 x 150 mi de 1 :1 de H20:salmuera. Las fracciones acuosas se extrajeron además con 150 mi de Me-THF, después los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. La purificación por ISCO CombiFlash (columna de 80 g; carga seca; 100:0 a 90:10 de EtOAc:EtOH durante 25 minutos) proporcionó el compuesto del título (1-6) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 1 1.46 (s, 1 H); 1 1.39 (s, 1 H); 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.58 (s, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.02 (s, 2 H).

Paso 1 (f) 3-cloro-5-«1-í(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1.2.4-triazol-3-il)metill-2-oxo-4-(trifluorometil)-1 ,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzon (1-1) Una solución de 3-cloro-5-({2-oxo-1-[(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil]- 4-(trifluorometil)-1 ,2-dihidropiridin-3-il}oxi)benzonitrilo (1-6; 2.37 g; 5.76 mmoles) y K2C03 (0.796 g; 5.76 mmoles) en DMF (58 ml) se enfrió a 0°C, después se añadió yoduro de metilo (0.360 ml; 5.76 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos, punto en el que análisis por LCMS indicó conversión >95%, y el producto deseado de -75% de pureza de LCAP, siendo el resto material de parida sin reaccionar y productos de j /'s-metilación. La mezcla se diluyó con 200 ml de Me-THF y se lavó con 3 x 200 ml de 1 :1 de H20:salmuera. Las fracciones acuosas se extrajeron además con 200 ml de Me-THF, después los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. El sólido de color blanco resultante se trituró en primero lugar con 100 ml de EtOAc y después con 50 ml de THF, que proporcionó (después del secado) el compuesto del título (1-1) de >95% de LCAP. La purificación para dar >99% de LCAP es posible usando LCMS Prep.(Max-RP, columna de 100 x 30 mm; 30-60% de CH3CN en HCOOH acuoso al 0.6% durante 8.3 min; 25 ml/min). 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 1 1.69 (s, 1 H); 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.54 (s, 1 H); 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 3.1 1 (s, 3 H).

EJEMPLO 1A 3-Cloro-5-((1 -r(4-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1 H- ,2.4-tr¡azol-3-il)metill-2-oxo- 4-(trifluorometil)-1 ,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzonitrilo (1 -1 ) Paso 1A(a) 2-Cloro-3-(3-cloro-5-yodofenoxi)-4-(trifluorometil)piridina (1A-2) Una mezcla del 3-cloro-1-yodofenol (208 g; 816.0 mmoles), 2-cloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)p¡r¡dina (155 g; 777.0 mmoles) y K2CO3 (161 g; 1165.0 mmoles) en NMP (1 .5 I) se mantuvo a 60°C durante 2.5 horas, y después se dejó a temperatura ambiente durante 2 días. Después, la mezcla se calentó de nuevo a 60°C durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con 4 I de EtOAc y se lavó con 2 I de agua + 1 I de salmuera. Después, los productos orgánicos combinados se lavaron 2 veces con 500 mi de salmuera semi-saturada, después con 500 mi de salmuera, se secaron sobre gS04 y se concentraron para proporcionar el 1A-2 en bruto. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) d 8.67 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.63-7.62 (m, 1 H), 7.42-7.40 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 2.1 Hz, 1 H).

Paso 1A(b) 2-cloro-3-(3- cloro -5-vodofenoxi)-4-(trifluorometil)piridina (1A-3) A una suspensión de 3-(3-cloro-5-yodofenoxi)-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (1A-2; 421 g, 970 mmoles) en t-BuOH (1 I) se le añadió KOH (272 g, 4850 mmoles) y la mezcla se calentó a 75°C durante 1 hora, punto en el que el análisis por HPLC indicó una conversión >95%. El t-BuOH se evaporó y la mezcla se diluyó con agua (7 ml/g, 2.4 I) y después se enfrió a 0°C, después de lo cual se añadió HCI 12 N (-240 mi) hasta un pH 5.

Después, esta mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml/g, 6.5 I), se extrajo de nuevo con EtOAc 1 x 5 ml/g (1.5 I), se lavó una vez con 1 :1 de agua:salmuera (10 ml/g, 3.2 I), una vez con salmuera (10 ml/g, 3.2 I), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para propocionar un producto en bruto. El producto en bruto se suspendió en MTBE (2.25 I, 7 ml/g), después de lo cual a la suspensión se le añadió hexanos (1 I, 3 ml/g) durante diez minutos, y la mezcla se maduró durante 30 minutos a temperatura ambiente. El producto se filtró en un Buchner, se aclaró con 1 :2 de MTBE/hexanos (2 ml/g = 640 ml), después hexanos (640 ml) y se secó en una frita para proporcionar 1A-3. NMR (400 MHz, acetona-d6): d 11.52 (s, 1 H); 7.63 (d, J = 7.01 Hz, 1 H); 7.50-7.48 (m, 1 H); 7.34-7.32 (m, 1 H); 7.09-7.07 (m, 1 H); 6.48 (d, J = 7.01 Hz, 1 H).

Paso 1A(c) 3-cloro-5-{[2-hidroxi-4-(tr¡fluorometil)piridin-3-inoxi)benzon¡trilo (1 - 4) Una solución de 3-(3-cloro-5-yodofenoxi)-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (1A-3; 190 g; 457 mmoles) en DMF (914 ml) se desgasificó durante 20 minutos por burbujeo con N2, después de lo cual se añadió CuCN (73.7 g; 823 mmoles), y después la mezcla se desgasificó durante 5 minutos más.

Después, la mezcla se calentó a 120°C durante 17 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre 6 I de MeTHF y 2 I de tampón amonio (4:3:1 = NH4CI sat./agua/NH4OH al 30%). La capa orgánica se lavó con 2 I de tampón, 1 I de tampón y 1 I de salmuera, después se secó sobre MgS04 y se concentró. Después, el sólido en bruto se agitó en 2.2 I de MeCN a reflujo durante 45 minutos, después se enfrió en un baño a temperatura ambiente durante 1 hora, se maduró durante 30 minutes, después se filtró y se aclaró con MeCN frío (2 x 400 mi). El sólido se secó en una frita en una atm de N2 durante 60 horas para proporcionar el compuesto del título 1-4. H NMR (400 MHz, DMSO): d 12.71 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.63-7.57 (m, 2 H); 7.54 (s, 1 H); 6.49 (d, J = 6.9 Hz, 1 H).

Pasos 1A(d) v 1A(e) Después, el compuesto del título 1-1 se preparó a partir del compuesto 1-4 usando procedimientos similares a los descritos en los Pasos 1 (d) y 1 (e) expuestos anteriormente en el Ejemplo 1.

EJEMPLO 2 3-Cloro-5-((1 -r(4-etil-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-1.2,4-triazol-3-il)met¡l1-2-oxo-4- (trifluorometil)-l ,2-dihidropiridin-3-il>oxi)benzonitrilo (2-1 ) El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en Ejemplo 1 , en el que el yodometano empleado en el Paso 1(f) se reemplaza con yodoetano. H RMN (400 MHz, DMSO): d 1 1.68 (s, 1 H); 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.20 (s, 2 H); 3.65-3.56 (m, 2 H); 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).

EJEMPLO 3 3-Cloro-5-(f4-cloro-1 -r(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1.2,4-triazol-3-il)met¡n- 2-OXO-1 ,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzonitrilo (3-1 ) Paso 3(a) 1 -óxido de 3-(3-bromo-5-clorofenoxi)-2-cloro-4-nitropiridina (3-2) Una suspensión de 3-bromo-5-clorofenol (1.32 g; 6.35 mmoles), A/-óxido de 2-cloro-3-fluoro-4-nitropiridona (1.1 1 g; 5.78 mmoles) y K2C03 (0.798 g; 5.78 mmoles) en 3:1 de THF:DMF (23 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El THF se retiró al vacío y después la mezcla se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se trituró con Et20 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo de pureza suficiente para usarse directamente. H RMN (400 Hz, MeOD): d 8.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.16 (s, 1 H).

Paso 3(b) 3-(3-bromo-5-clorofenoxi)-2,4-dicloropiridina (3-3) Una suspensión de 3-(3-bromo-5-clorofenoxi)-2-cloro-4-nitropiridina -óxido (3-2; 1.41 g; 3.71 mmoles) en AcOH (37 mi) se calentó a 60°C y después se añadió cloruro de acetilo (2.64 mi; 37.1 mmoles). Después de 60 minutos a 60°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el AcOH se retiró al vacío. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vació. El aceite de color naranja resultante se diluyó con CHCI3 (37 mi), se enfrió a 0°C y después se añadió PCI3 (4.87 mi; 55.7 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo mediante la adición cuidadosa de NaHCO3 acuoso saturado hasta que la capa acuosa fue alcalina. La mezcla se extrajo tres veces con CH2CI2, después los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco de de suficiente pureza para usarse directamente. 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H); 7.68 (d, J = 5.3 Hz, 1 H); 7.38 (s, 1 H); 7.02 (s, 1 H); 6.95-6.90 (m, 1 H).

Paso 3(c) 3-(3-bromo-5-clorofenoxi)-4-cloropiridin-2-ol (3-4) A una solución de 3-(3-bromo-5-clorofenoxi)-2,4-dicloropiridina (3-3; 81 mg; 0.23 mmoles) en t-BuOH (1.0 mi) se añadió KOH (39 mg; 0.69 mmoles) y la mezcla se calentó a 75°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. La purificación por ISCO CombiFlash (columna de 4 g; carga seca; 100:0 a 20:80 de hexanos:EtOAc) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 12.86 (s, 1 H); 7.27-7.23 (m, 2 H); 7.02 (s, 1 H); 6.91 (s, 1 H); 6.45 (d, J = 7.1 Hz, 1 H).

Paso 3(d) 3-cloro-5-[(4-cloro-2-hidroxipiridin-3-¡l)oxilbenzonitrilo (3-5) Una solución de 3-(3-bromo-5-clorofenoxi)-4-cloropiridin-2-ol (3-4; 205 mg; 0.612 mmoles) en DMF se desgasificó con N2 durante 5 minutos, después se añadieron Zn(CN)2 (71 .9 mg; 0.612 mmoles) y Pd(PPh3)4 (106 mg; 0.092 mmoles). La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, dando como resultado la precipitanción del compuesto deseado que se recogió por filtración. El lavado adicional con agua, EtOAc, CH2CI2 y MeOH proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 7.52 (s, 1 H); 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 7.29 (s, 1 H); 7.27 (s, 1 H); 6.58 (d, J = 7.1 Hz, 1 H).

Pasos 3(e) y (f) 3-cloro-5-({4-cloro-1-f(4-metil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-1 l2,4-triazol-3-il)metin-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-¡l)oxi)benzonitrilo (3-1) El compuesto del título se preparó usando de los Pasos 1 (e) y (f), reemplazando el 3-cloro-5-{[2-hidroxi-4-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-3-il]oxi}benzon¡trilo (1-4) en el Paso 1 (e) con 3-cloro-5-[(4-cloro-2-hidroxipirid¡n-3-il)oxi]benzon¡trilo (3-5). 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 1 1.66 (s, 1 H)¡ 7.72 (t, J = 3.5 Hz, 2 H)¡ 7.53 (s, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 5.10 (s, 2 H); 3.11 (s, 3 H).

EJEMPLO 4 3-((4-Bromo-1 -r(4-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-1 ,2.4-triazol-3-ihmetin-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-3-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (4-1 ) Paso 4(a) 3-cloro-5-yodo-fenol (4-2) Una solución de 1-cloro-3-yodobenceno (5.00 g; 21.0 mmoles) en hexanos (70 mi) se purgó con N2 durante 5 minutos. Se añadieron bis-(pinacolato)borano (6.39 g; 25.2 mmoles), di-p-metoxo-bis-(1 ,5-ciclooctadieno)diiridio (I) (0.208 g; 0.315 mmoles) y 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridilo (0.169 g; 0.629 mmoles) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los hexanos se retiraron al vacío, después el residuo se rediluyó con acetona (70 mi) y se añadió Oxona® (es decir, peroximonosulfato potásico) (12.9 g; 21.0 mmoles) en agua (70 mi). Después de agitar durante 10 minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición de Na2S03 acuoso al 5% y el producto se extrajo tres veces con Et20. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. La purificación por ISCO CombiFlash (100:0 a 70:30 de hexanos: EtOAc) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.29 (s, 1 H); 7.13 (s, 1 H); 6.89-6.80 (m, 1 H); 5.91 (s, 1 H).

Paso 4(b) 1 -óxido de 2-cloro-3-(3-doro-5-vodofenoxi)-4-nitropiridina (4-3) Una suspensión de 3-cloro-5-yodo-fenol (4-2; 5.00 g; 19.7 mmoles), /V-óxido de 2-cloro-3-fluoro-4-nitropiridona (3.67; 19.1 mmoles) y K2C03 (2.72 g; 19.7 mmoles) en THF (79 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío, después se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se trituró con Et20 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de 1 color amarillo de pureza suficiente para usarse directamente. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 7.54 (s, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 6.88 (t, J = 2.0 Hz, 1 H).

Paso 4(c) 214-dibromo-3-(3-cloro-5-yodofenoxi)piridina (4-4) Una suspensión de 2-cloro-3-(3-cloro-5-yodofenox¡)-4- nitropiridina 1 -óxido (4-3; 3.00 g; 7.03 mmoles) en AcOH (23 mi) se calentó a 80°C y después se añadió bromuro de acetilo (5.19 mi; 70.3 mmoles). Después de 4 horas a 60°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el AcOH se retiró al vacío. El residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacio. El residuo resultante se diluyó con CHCI3 (23 mi) y después se añadió PBr3 (9.94 mi; 105 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo y se neutralizó mediante adición lenta de NaOH 1 M (ac). La mezcla se extrajo tres veces con CH2CI2, dejando una capa orgánica turbia. El disolvente se retiró al vacio (sin secado) y el sólido resultante se trituró con CH2CI2. El filtrado se concentró al vacío, después la purificación por ISCO CombiFlash (100:0 a 80:20 de hexanos:EtOAc) proporcionó más sólido, que se combinó con el material triturado para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.27 (d, J = .3 Hz, 1 H); 7.74 (d, J = 5.3 Hz, 1 H); 7.50 (s, 1 H); 7.09 (s, 1 H); 6.81 (t, J = .0 Hz, 1 H).

Paso 4(d) 4-bromo-3-(3-cloro-5-yodofenoxi)piridin-2-ol (4-5) A una solución del dibromuro (2.75 g; 5.62 mmoles) en t-BuOH (23 mi) se le añadió KOH (0.946 g; 16.9 mmoles) y la mezcla se calentó a 75°C durante una noche, lo que mostró una mezcla 4:1 del producto deseado y su isómero 2-bromo-4-hidroxi. La mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El sólido resultante se trituró con MeOH para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 7.48 (t, J = 1.5 Hz, 1 H); 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 7.20 (t, J = 1.7 Hz, 1 H); 6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1 H); 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1 H).

Paso 4(e) 3-[(4-bromo-2-hidroxipiridin-3-il)oxi1-5-clorobenzonitrilo (4-6) Una solución de 4-bromo-3-(3-cloro-5-yodofenoxi)piridin-2-ol (4- 5; 1.72 g; 4.03 mmoles) en DMF se purgó con N2 durante 5 minutos. Se añadieron cianuro de cinc (II) (0.284 g; 2.42 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.466 g; 0.403 mmoles) y la mezcla se calentó a 40°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. La trituración del sólido resultante con agua, después con MeOH y después con Et20 proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 12.33 (s, 1 H)¡ 7.73 (s, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 6.56 (d, J = 7.0 Hz, 1 H).

Pasos 4(f) y (g) 3-({4-bromo-1-r(4-metil-5-oxo-4.5-d¡hidro-1 H-1 ,2.4-triazol-3-il)metill-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (4-1 ) El compuesto del titulo se preparó usando modificaciones de los Pasos 1 (e) y (f), reemplazando el 3-cloro-5-{[2-hidrox¡-4-(trifluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l]oxi}benzon¡trilo (1-4) en el Paso 1 (e) con 3-[(4-bromo-2-hidroxipirid¡n-3-il)oxi]-5-clorobenzonitrilo (4-6). 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 1 1.66 (s, 1 H); 7.74 (s, 1 H); 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.53 (s, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 5.10 (s, 2 H); 3.1 1 (s, 3 H).

EJEMPLO 5 3-Cloro-5-({4-(1.1 -difluoroetih-1 -r(4-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-1. 2,4- triazol-3-il)metin-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzonitrilo f 5-1 ) Paso 5(a) 3-cloro-5-{f4-(1-etoxietenil)-2-hidroxipiridin-3-inoxi)benzonitrilo (5- 2) Una solución de 3-[(4-bromo-2-hidroxipiridin-3-il)oxi]-5-clorobenzonitrilo (4-6; 300 mg¡ 0.922 mmoles) y tributil(1-etoxivinil)estaño (832 mg; 2.30 mmoles) en DMF (4 mi) se desgasificó con N2 durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (53 mg; 0.046 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió KF acuoso (2.3 M, 5 mi) y el precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con EtOAc. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo además con EtOAc, después los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. La purificación por ISCO CombiFlash (100:0 a 0: 100 de hexanos:EtOAc) proporcionó el compuesto del título contaminado con óxido de trifenilfosfína residual, que se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 7.45 (s, 1 H); 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.17 (s, 1 H); 6.58 (d, J = 5.8 Hz, 1 H); 4.66 (d, J = 2.9 Hz, 1 H); 4.52 (d, J = 2.9 Hz, 1 H); 3.78 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2 H); 1.17-1.09 (m, 3 H).

Paso 5(b) 3-[(4-acetil-2-hidroxipiridin-3-il)oxi1-5-clorobenzonitrilo (5-3) A una solución de 3-cloro-5-{[4-(1-etoxietenil)-2-hidroxipiridin-3-il]oxi}benzonitrilo (5-2; 157 mg; contiene 0=PPh3) en acetona (2.5 mi) se le añadió 1.0 mi de HCl acuoso al 10% y la mezcla se agitó durante 2 días. La acetona se retiró al vacío, después la mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. La trituración con Et20 proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD): d 7.53 (s, 1 H); 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 6.58 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 2.51 (s, 3 H).

Paso 5(c) 3-cloro-5-([4-(1 ,1-difluoroetil)-2-hidroxip¡ridin-3-inoxi)benzonitrilo (5-4) A una solución de 3-[(4-acetil-2-hidroxipiridin-3-il)oxi]-5-clorobenzonitrilo (5-3; 102 mg; 0.353 mmoles) en CH2CI2 (1.4 ml) se añadió DAST (233 µ?; 1.77 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron más equivalentes de DAST a 4 horas, 24 horas y 32 horas, y la agitación se continuó durante 48 horas, punto en el que análisis por LCMS mostró la conversión completa. La reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa de NaHC03 acuoso saturado y después el producto se extrajo tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente sin purificación adicional.

Pasos 5(d) y (e) 3-cloro-5-((4-(1.1 -difluoroetil)-1 -f(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1. 2,4-triazol-3-íl)metill-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzonitrilo (5-1 ) El compuesto del título se preparó usando modificaciones de los Pasos 1 (e) y (f), reemplazando el 3-cloro-5-{[2-hidroxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}benzonitrilo (1-4) en el Paso 1(e) con 3-cloro-5-{[4-(1 ,1-difluoroetil)-2-hidroxipiridin-3-il]oxi}benzonitrilo (5-4). 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 1 1.68 (s, 1 H); 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.72 (t, J = 1.5 Hz, 1 H); 7.51 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1 H); 7.41 (t, J = 2.1 Hz, 1 H); 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 5.15 (s, 2 H); 3.12 (s, 3 H); 1.95 (t, J = 19.4 Hz, 3 H).

EJEMPLO 6 3-((5-Bromo-4-cloro-1 -f(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3- il)met¡H-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il>oxi)-5-clorobenzonitrilo (6-1 ) Paso 6(a) 3-[(5-bromo-4-cloro-2-hidroxipiridin-3-il)oxi1-5-clorobenzonitr¡lo (6- 2] A una suspensión de 3-[(4-bromo-2-hidroxipiridin-3-il)oxi]-5-clorobenzonitrilo (4-6; 1.5 g, 5.34 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) se le añadió NBS (1.5 g, 8.43 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas, hasta que el análisis por LCMS mostró la conversión completa. Se añadió agua (20 mi) y el sólido se recogió, se lavó sucesivamente con agua, MeOH y Et20 para dar el bromuro en forma de un sólido de color amarillo pálido de suficiente pureza para usarse directamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 12.67 (s, 1 H); 7.92 (s, 1 H); 7.74 (s, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 7.57 (s, 1 H).

Pasos 6(b) y (c)3 3-({5-bromo-4-cloro-1-[(4-metil-5-oxo-4,5-d¡hidro- H-1 ,2,4-triazol- 3-il)metin-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (6-1) El compuesto del titulo se preparó usando modificaciones de los Pasos 1 (e) y (0, reemplazando el 3-cloro-5-{[2-hidroxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}benzon¡trilo (1-4) en el Paso 1 (e) con 3-[(5-bromo-4-cloro-2-h¡droxipiridin-3-il)oxi]-5-clorobenzonitrilo (6-2). 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 1 1.70 (s, 1 H); 8.26 (s, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1 H); 5.12 (s, 2 H); 3.13 (s, 3 H).

EJEMPLO 7 3-((5-Bromo-1-r(4-met¡l-5-oxo-4.5-dih¡dro-1 H-1 ,2,4-triazoi-3-il)metin-2-oxo- 4-(trifluorometil)-1 ,2-d¡hidropir¡d¡n-3-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (7-1 ) Paso 7(a) 3-{[5-bromo-2-hidroxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il1oxi)-5-clorobenzonitrilo (7-2) A una suspensión de 3-[(4-bromo-2-hidroxipiridin-3-il)oxi]-5-clorobenzonitrilo (4-6; 1.30 g, 4.13 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) se le añadió NBS (0.800 g, 4.49 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas, hasta que el análisis por LCMS mostró la conversión completa. Se añadió agua (20 mi) y el sólido se recogió, se lavó sucesivamente con agua, MeOH y Et20 para dar el bromuro en forma de un sólido de color amarillo pálido de suficiente pureza para usarse directamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 12.94 (s, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 7.74 (s, 1 H); 7.67 (s, 1 H); 7.63 (s, 1 H).

Pasos 7(b) y (c) 3-((5-bromo-1-r(4-metil-5-oxo-4.5-d¡hidro- l-l-1 ,2,4-triazol-3-il)metin-2-oxo-4-(trifluorometil)-1 ,2-d¡hidropiridin-3-il)oxi)-5-clorobenzonitri ( I El compuesto del titulo se preparó usando modificaciones de los Pasos 1(e) y (f), reemplazando el 3-cloro-5-{[2-hidroxi-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}benzonitrilo (1-4) en el Paso 1 (e) por 3-{[5-bromo-2-hidrox¡-4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-5-clorobenzonitrilo (7-2). 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 11.73 (s, 1 H); 8.25 (s, 1 H); 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1 H); 7.71-7.69 (m, 1 H); 7.66-7.64 (m, 1 H); 5.14 (s, 2 H); 3.1 (s, 3 H).

EJEMPLO 8 3-(Difluorometil)-5-«1 -r(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1.2.4-triazol-3- ¡l)metill-2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropirid¡n-3-il>oxi)benzonitrilo (8- D Paso 8(a) 5-r(benciloxi)metil1-4-metil-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (8-2) A una solución de N-metilhidrazinacarboxamida (3.13 g; 35.1 mmoles; Can. J. Chem. 1951 , 29, 478) en THF se le añadió cloruro de benciloxiacetilo (5.45 mi; 35.1 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C, después se añadió NaOH 5 M (ac.) ( 7.38 mi; 36.9 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de la concentración al vacío, la 2-[(benciloxi)acetil]-N-metilydrazinacarboxamida sin purifica se disolvió en NaOH 2 M (ac.) (60 mi) y la mezcla se calentó a 95°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó mediante la adición gota a gota de HCI acuoso 6 M. Después de la dilución con agua, la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. La purificación por ISCO CombíFlash (80:20 a 0:100 de hexanos: EtOAc) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 10.03 (s, 1 H); 7.43-7.34 (m, 5 H); 4.57 (s, 2 H); 4.47 (s, 2 H); 3.35 (s, 3 H).

Paso 8(b) 5-(hidrox¡metil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (8-3) A una suspensión de 5-[(benciloxi)metil]-4-metil-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (8-2; 4.20 g; 19.2 mmoles) en EtOH (84 mi) se le añadió Pd(OH)2 (20% en peso; 2.02 g; 2.87 mmoles) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La filtración a través de Solka Floc y la concentración al vacío proporcionó 2.33 g (18.1 mmoles; 94%) del compuesto del título de suficiente pureza para usarse directamente. H RMN (500 MHz, DMSO): d 11.53 (s, 1 H); 5.51 (t, J = 5.7 Hz, 1 H); 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2 H); 3.17 (s, 3 H).

Paso 8(c) 5-(clorometil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (8-4) A una suspensión de 5-(hidroximetil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (8-3; 2.33 g; 18.0 mmoles) en CH3CN (47 mi) se le añadió cloruro de tionilo (1.52 mi; 20.7 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la concentración al vacío, el residuo resultante se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO): d 1 1.87 (s, 1 H); 4.75 (s, 2 H); 3.21 (s, 3 H).

Paso 8(d) 3-fluoro-4-(thfluoromet¡l)pihdin-2-ol (8-5) Una solución de 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (5.00 g; 30.3 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se enfrió a 0°C, después se añadieron metiltrioxo renio (VII) (0.062 g; 0.249 mmoles) y peróxido de hidrógeno (30%; 6.2 mi; 61 mmoles) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se interrumpió mediante la adición de Mn02 (5 mg) y 30 minutos de agitación adicional. Después de diluir con más CH2CI2, la mezcla se filtró a través de Solka Floc, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar 1 -óxido de 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina de suficiente pureza para usarse directamente. El /V-óxido (3.70 g; 20.4 mmoles) se disolvió en anhídrido trifluoroacético (21.6 mi; 153 mmoles) en una bomba de hidrogenación y se calentó a 85°C durante 15 horas. Después de enfriar a 0°C, se añadió agua, seguido de K2CO3 sólido hasta pH 9. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc y Me-THF y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. La purificación por ISCO CombiFlash (70:30 a 0:100 de hexanos:EtOAc) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa. 1H RMN (400 MHz, Acetona): d 11.48 (s, 1 H); 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 6.39 (t, J = 6.2 Hz, 1 H).

Paso 8(e) 3-(difluorometil)benzonitrilo (8-6) A una solución de 3-cianobenzaldehído (1.00 g; 7.63 mmoles) en CH2CI2 (38 mi) se le añadió DAST (1.01 mi; 7.63 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con HCI acuoso 1 N y se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. La purificación por ISCO CombiFlash proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 8.09 (s, 1 H); 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 7.80-7.71 (m, 1 H); 7.12 (t, J = 55.4 Hz, 1 H).

Paso 8(e) 3-(difluorometil)-5-hidroxibenzonitrilo (8-7) El compuesto del titulo se preparó usando una modificación del paso 4(a), reemplazando el 1-cloro-3-yodobenceno por 3- (difluorometil)benzonitrilo (8-6) y hexanos como disolvente con MTBE. 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 10.69 (s, 1 H); 7.46 (s, 1 H); 7.32 (s, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.02 (t, J = 55.4 Hz, 1 H).

Paso 8(f) 3-fluoro-1-r(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 .2,4-triazol-3-il)metil1-4-(trifluorometil)piridin-2(1 H)-ona (8-8) A una solución de 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-ol (8-5; 50 mg; 0.34 mmoles) en dioxano 1.7 mi) se le añadió K2C03 (51 mg; 0.373 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Después, se añadió 5-(clorometil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (8-4; 68 mg; 0.373 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. La purificación por ISCO CombiFlash proporcionó el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.14 (s, 1 H); 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1 H); 7.18 (t, J = 4.7 Hz, 1 H); 5.40 (s, 2 H); 3.41 (s, 3 H).

Paso 8(g) 3-(difluorometin-5-((1-[(4-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-1.2.4-triazol-3-il)metin-2-oxo-4-(trifluorometil)-1 ,2-dihidropiridin-3-il)oxi)benzonitrilo (8-1) Una mezcla de 3-fluoro-1-[(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil]-4-(trifluorometil)piridin-2(1 H)-ona (8-8; 30 mg; 0.103 mmoles), 3-(difluorometil)-5-hidroxibenzonitrilo (8-7; 34.7 mg; 0.205 mmoles) y K2C03 (28.4 mg; 0.205 mmoles) se calentó a 75°C y se agitó durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. LOS extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC dirigida a masas proporcionó 2.1 mg (0.0048 mmoles; 4.6%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 1 1.70 (s, 1 H)¡ 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)¡ 7.57 (s, 1 H); 7.05 (t, J = 55.2 Hz, 1 H)¡ 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)¡ 5.17 (s, 2 H)¡ 3.10 (s, 3 H).

EJEMPLO 9 Ensayo ECL para la Inhibición de la Transcriptasa Inversa de VIH Se realizó un ensayo para determinar la inhibición in vitro de la transcriptasa inversa de VIH por compuestos de la presente invención como se indica a continuación: se combinó enzima de TI de VIH-1 (0.1 nM) con inhibidor o DMSO (10%) en tampón de ensayo (Tris 50 mM-HCI, pH 7.8, ditiotreitol 1 mM, MgCI26 mM, KCI 80 mM, CHAPS al 0.025%, EGTA 0.1 mM) y la mezcla se preincubó durante 30 minutos a temperatura ambiente en placas de microtitulación (Corning Costar N° 3365). Se iniciaron mezclas de reacción de 50 µ? con una combinación de sustrato cebador-molde (concentración final 5 nM) y dNTPs (dNTPs 0.6 µ?, Rutenio 20 nM-dUTP). El sustrato de ácido nucleico heterodimérico se generó anelando el cebador de ADN biotinilado pD500 (obtenido en Integrated ADN Technologies) a t500, un molde de ARN de 500 nucleótidos creado por transcripción in vitro (véase Shaw-Reid et al., J. Biol. Chem., 278: 2777-2780). Después de una incubación de 90 minutos a 37°C, las reacciones se interrumpieron con 60 µ? de tampón de inactivación que contenía EDTA 0.05 M, BSA al 0.7%, Tween-20 al 0.07% y azida sódica al 0.017% en PBS. Después de una incubación de 10 minutos, se transfirieron 50 µ? de la reacción interrumpida a una placa convencional de Avidina MesoScale Discovery (MSD), bloqueada previamente durante 1 hora con bloqueante A al 5% (de MSD). Después, la placa se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se lavó 3 veces con 200 µ? por pocilio de PBS. Se añadieron 150 µ? de 1x tampón de lectura T (MSD) y la placa se leyó en el Sector Imager 6000 (MSD). Los compuestos representativos de la presente invención mostraron inhibición de la enzima transcriptasa inversa en este ensayo. Por ejemplo, los compuestos del título expuestos anteriormente en los Ejemplos 1-8 se ensayaron en el ensayo y se descubrió que tenían valores de inhibición en porcentaje a 100 nM como los que se indican en la Tabla B a continuación.

TABLA B WT = tipo silvestre EJEMPLO 10 Ensayo para la inhibición de la replicación del VIH Se realizaron ensayos para la inhibición de infección aguda por VIH-1 de linfocitos T (como alternativa denominado en el presente documento "ensayo de dispersión") de acuerdo con Vacca, J.P. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91; 4096. Los compuestos representativos de la presente invención mostraron inhibición de la replicación de VIH en el ensayo que empleaba VIH- de tipo silvestre. Por ejemplo, se descubrió que los compuestos expuestos en los Ejemplos 1 a 8 tenían valores de CIC95 como los que se exponen en la Tabla C. Los compuestos también se ensayaron usando una variante del ensayo que usaba cepas de VIH que contenían los mutantes K103N e Y181 C, y se descubrió que tenían un cambio de menos de 20 veces con respecto al tipo silvestre en todos los casos.

TABLA C WT = tipo silvestre EJEMPLO 11 Citotoxicidad La citotoxicidad se determinó por examen microscópico de las células en cada pocilio del ensayo de dispersión, donde un analista adiestrado observó cada cultivo para advertir cualquiera de los siguientes cambios morfológicos en comparación con los cultivos de control: desequilibrio del pH, anormalidad celular, citostático, citopático o cristalización (es decir, el compuesto no es soluble o forma cristales en el pocilio). Los compuestos representativos de la presente invención no mostraron toxicidad por encima de la dosis superior estudiada en los ensayos a concentraciones a, o por encima de, sus valores CIC95 en el ensayo de dispersión. Por ejemplo, los compuestos del título de los Ejemplos 1 a 8 no mostraron toxicidad por encima de 125 nM.

Aunque la memoria descriptiva anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con fines de ilustración, la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en el presente documentos e incorporan por referencia en su totalidad en la descripción.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R es alquilo C,. 10, CycA o AryA; CycA es cicloalquilo C3.8, en la que cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independiente halógeno, alquilo C , OH, O-alquilo C,.6, haloalquilo C,.6 o 0-haloalquilo 0.,_6; AryA es arilo que está opcionalmente sustituido por un total de 1 a 6 sustituyentes, en el que: (i) cada uno de cero a 6 sustituyentes es independientemente: (1 ) alquilo C,.6, (2) haloalquilo C,.6, (3) alquilo C,_6 sustituido por 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C,_6, O-haloalquilo C,.6, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, C02RA, SRA, S(0)RA, S(0)2RA, S(0)2N(RA)RB, N(RA)C(0)RB, N(RA)C02RB, N(RA)S(0)2RB, N(RA)S(0)2N(RA)RB, OC(0)N(RA)RB, N(RA)C(0)N(RA)RB o N(RA)C(0)C(0)N(RA)RB, (4) alquenilo C2.6, (5) alquenilo C2^ sustituido por 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C,.6, O-haloalquilo C,.6, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (6) alquinilo C2.6, (7) alquinilo C2.6 sustituido por 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C^g, O-haloalquilo C^, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB (8) O-alquilo C^, (9) O-haloalquilo C^, (10) OH, (1 1) halógeno, (12) CN, (13) NO2, (14) N(RA)RB, (15) C(O)N(RA)RB, (16) C(O)RA, (17) C(O)-haloalquilo ^.6, (18) C(O)ORA, (19) OC(O)N(RA)RB, (20) SRA, (21) S(O)RA, (22) S(O)2RA, (23) S(O)2N(RA)RB, (24) N(RA)S(O)2RB, (25) N(RA)S(O)2N(RA)RB (26) N(RA)C(O)RB, (27) N(RA)C(O)N(RA)RB, (28) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB o (29) N(RA)CO2RB, y (ii) cada uno de cero a 2 sustituyentes es independientemente: (1 ) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7)J-HetQ, (8) J-HetR, (9) alquilo C^ sustituido por CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ o J-HetR, (10) alquinilo C2.6 sustituido por CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ o J-HetR o (1 1 ) alquinilo C2.6 sustituido por CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-J-HetQ o J-HetR; cada CycQ es independientemente cicloalquilo C3.8 o cicloalquenilo C5.8, en los que el cicloalquilo o cicloalquenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, cada uno de los cuales es independiente halógeno, alquilo C^g, OH, O-alquilo C,_6, haloalquilo C,.6 o O-haloalquilo C^; cada AryQ es independientemente fenilo o naftilo, en el que el fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independiente halógeno, CN, NO2, alquilo C^, haloalquilo C,. 6, OH, O-alquilo C^, O-haloalquilo C^, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA S(O)RA, SO2RA, SO2N(RA)RB o SO2N(RA)C(O)RB; cada HetQ es independientemente un heteroarilo que está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes cada uno de los cuales es independiente halógeno, alquilo C,. 6, haloalquilo C^, OH, O-alquilo C^, O-haloalquilo ?,.6, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SO2RA, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)CO2RB; cada HetR es independientemente un anillo heterocíclico saturado o insaturado, no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S, en el que cada S está opcionalmente oxidado para dar S(O) o S(O)2, y en el que el anillo heterocíclico saturado o insaturado está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes cada uno de los cuales es independiente halógeno, CN, alquilo ?,,?, OH, oxo, O-alquilo C,_6, haloalquilo C,_6, O-haloalquilo C^, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA o SO2RA; cada J es independientemente: (i) O, (ii) S, (iii) S(O), (¡v) S(O)2, (v) O-alquileno C^, (vi) S-alquileno C,.6, (vii) S(O)-alquileno C^, (viii) S(O)2-alquileno C^g, (ix) N(RA) o A 2 3 (x) N(R )-alquileno C,.6; cada uno de R y R es independientemente: (1 ) H, (2) alquilo C.,_6, (3) haloalquilo C.,.6, (4) alquilo C,.6 sustituido por 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente OH, O-alquilo C^e, O-haloalquilo C^, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(0)2RB, N(RA)S(0)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB o N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (5) O-alquilo 0 6 en el que el alquilo está opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo C,_6, O-haloalquilo C,_6, CN, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA o S(O)2N(RA)RB, (6) O-haloalquilo C 6, (7) halógeno, (8) CN, (9) NO2, (10) N(RA)RB, (1 1) C(O)N(RA)RB (12) C(O)RA, (13) C(O)-haloalquilo C^, (14) C(O)ORA, (15) OC(O)RA, (16) OC(O)N(RA)RB, (17) SRA, (18) S(O)RA, (19) S(O)2RA (20)S(O)2N(RA)RB, (21) N(RA)S(O)2RB, (22) N(RA)S(O)2N(RA)RB (23) N(RA)C(O)RB, (24) N(RA)C(O)N(RA)RB, (25) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB, (26) N(RA)CO2RB, (27) N(RC)R°, (28) C(O)N(RC)RD, (29) OC(O)N(RC)RD (30) S(O)2N(RC)RD, (31 ) N(RA)S(O)2N(RC)RD, (32) N(RA)C(O)N(R°)RD, (33) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD, (34) cicloalquilo C3.8, (35) O-cicloalquilo C3.8, (36) AryX o (37) HetX; en los que AryX tiene independientemente la misma definición que AryQ, y HetX tiene independientemente la misma definición que HetQ; R4 es H, alquilo C^, AryZ, HetZ, halógeno, CN o fluoroalquilo C,.6; AryZ tiene independientemente la misma definición que AryQ; HetZ tiene independientemente la misma definición que HetQ; R es H o alquilo C,.6; cada arilo es independientemente (i) fenilo, (ii) un sistema de anillos, carbociclico condensado de 9 ó 10 miembros, en el que al menos un anillo es aromático o (iii) un sistema de anillos tricíclicos, carbocíclicos condensados de 1 1 a 14 miembros, en el que al menos un anillo es aromático; cada heteroarilo es independientemente (i) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S, en los que cada N está opcionalmente en forma de un óxido o (¡i) un sistema de anillos heterobicíclico condensado de 9 ó 10 que contiene de 1 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S, en los que uno o ambos de los anillos contienen uno o más de los heteroátomos, al menos un anillo es aromático, cada N está opcionalmente en forma de un óxido, y cada S es un anillo que no es aromático es opcionalmente S(O) o A B S(0)2; cada R es independientemente H o alquilo C,_6; cada R es C D independientemente H o alquilo C,.6; y cada par de R y R junto con el nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo saturado o insaturado, no aromático de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo C D además del N al que R y R están unidos, en los que el heteroátomo adicional se selecciona entre N, O y S; en los que el anillo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente alquilo C^, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RA)RB o S(0)2RA; y en los que el S opcional en el anillo está opcionalmente en forma de S(O) o S(0)2.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque AryA es fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes, cada de los cuales es independientemente: (1) alquilo C1-4, (2) haloalquilo C^, (3) O-alquilo ClJt, (4) halógeno, (5) CN, (6) S-alquilo 01 ? (7) CycQ, con la condición de que no más de un sustituyente sea CycQ, y en donde CycQ es cicloalquilo C3.7. 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es: (1) alquilo C^, (2) haloalquilo C1-4, (3) O-alquilo C , (4) O-haloalquilo C,.

3 4, (5) halógeno, (6) S-alquilo C^ o (7) cicloalquilo C3.7; R es: (1 ) H, (2) alquilo C1-4, (3) haloalquilo C,^, (4) O-alquilo C,^, (5) O-haloalquilo C^, (6) halógeno, (7) S-alquilo C3.7 0 (8) cicloalquilo C3-7;y R4 es H.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es un compuesto de fórmula II: (II), en donde X1 y X2 son cada uno independientemente: (1) H, (2) alquilo C,^, (3) haloalquilo 4, (4) alquenilo C2-4, (5) alquenilo C2-4 sustituido con CN, (6) OH, (7) O-alquilo C^, (8) O-haloalquilo C^, (9) halógeno, (10) CN, (11) NO2, (12) N(RA)RB, (13) C(O)N(RA)RB (14) C(O)RA, (15) CO2RA, (16) SRA, (17) S(O)2RA, (18) SO2RA, (19) S02N(RA)RB, (20) SO2N(RA)C(O)RB o (21) CycQ; en donde: cada CycQ es cicloalquilo C3.7, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independiente halógeno, alquilo 0,_4, OH, O-alquilo C,^, haloalquilo ?,_4 o O-haloalquilo ?,_4; 2 3 cada uno de R y R es independientemente: (1) H, (2) alquilo ?,_4, (3) haloalquilo CM, (4) CH2OH, (5) CH20-alquilo C,.4, (6) CH2CN, (7) CH2N(RA)RB, (8) CH2C(0)N(RA)RB, (9) CH2C(0)RA, (10) CH2CO2RA, (11) CH2S(O)2RA, (12) O-alquilo C , (13) O-haloalquilo C^, (14) halógeno, (15) CN, (16) NO2, (17) N(RA)RB, (18) C(O)N(RA)RB, (19) C(O)RA, (20) C(O)- (36) cicloalquilo C3.7; cada V es independientemente H, CH3, C(0)CH3, C(O)OCH3 o S(0)2CH3; R5 es H o alquilo C,.4; cada RA es independientemente H o alquilo C^; y cada R es independientemente H o alquilo C,^.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: 1 2 cada X y X es independientemente: (1) alquilo C.,_4, (2) fluoroalquilo C^, (3) O-alquilo C , (4) halógeno, (5) CN, (6) S-alquilo o (7) CycQ; y con la condición de que (i) no más de uno sustituyente sea CycQ, y en el que CycQ 1 2 2 sea cicloalquilo C3.7; y (ii) al menos uno de X y X sea distinto de H; R es: (1) alquilo C^, (2) fluoroalquilo C^, (3) O-alquilo CH, (4) O-fluoroalquilo C|_4, (5) halógeno, (6) S-alquilo C^ o (7) cicloalquilo C3.7; R3 es: (1 ) H, (2) alquilo C^, (3) haloalquilo C,^, (4) O-alquilo C^ , (5) O-fluoroalquilo C,^, (6) halógeno, (7) S-alquilo C,^ o (8) cicloalquilo C3.7; y R5 es H o alquilo C,.3.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de fórmula III: (I,,).

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R5 es CH3 o CH2CH3.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o una 3 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R es H.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador farmacéuticamente aceptable.

1 1. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse para la profilaxis o el tratamiento de una infección por VIH o para la profilaxis, tratamiento o retraso en el comienzo del SIDA en un sujeto.

12. - Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador farmacéuticamente aceptable.

14. - El compuesto de la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la profilaxis o el tratamiento de una infección por VIH o para la profilaxis, el tratamiento o retraso en el comienzo del SIDA en un sujeto.

15. - El uso del compuesto de la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH o para la profilaxis, el tratamiento o retraso en el comienzo del SIDA en un sujeto.

16. - El compuesto de la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinaciones con por lo menos otro agente antiviral contra VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la integrasa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la fusión del VIH e inhibidores de la entrada del VIH, para usarse en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH o para la profilaxis, el tratamiento o retraso en el comienzo del SIDA en un sujeto.

17. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección por VIH, o para la profilaxis, el tratamiento o retraso en el comienzo del SIDA en un sujeto.

18 - El uso de un compuesto de la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos otro agente antiviral contra VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la fusión del VIH e inhibidores de la entrada del VIH, para preparar un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección por VIH o para la profilaxis, el tratamiento o retraso en el comienzo del SIDA en un sujeto.