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CN116903590A - 一种含杂环结构的吡啶酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种含杂环结构的吡啶酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN116903590A
CN116903590A CN202310663573.1A CN202310663573A CN116903590A CN 116903590 A CN116903590 A CN 116903590A CN 202310663573 A CN202310663573 A CN 202310663573A CN 116903590 A CN116903590 A CN 116903590A
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CN
China
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pyridone
compound
hiv
heterocyclic structure
alkali
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Pending
Application number
CN202310663573.1A
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English (en)
Inventor
陈芬儿
王帅
赵丽敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yanbian University
Original Assignee
Yanbian University
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为一种含杂环结构的吡啶酮类化合物及其制备方法和用途。本发明的吡啶酮类化合物是HIV‑1非核苷类逆转录酶抑制剂；该化合物是由吡啶酮类衍生物与氯甲基三唑酮类衍生物于溶剂中在碱作用下制备得到；还包含其药用盐、水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，本发明还包括该化合物的组合物，以及该化合物或化合物的组合物在制备治疗艾滋病药物中的应用。体外细胞水平抗HIV‑1活性实验结果显示，该化合物具有较强的抗HIV‑1生物活性，可以显著的抑制被HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性。

Description

一种含杂环结构的吡啶酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含杂环结构的吡啶酮类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)是导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合症)的罪魁祸首。HIV攻击人体T淋巴细胞，破坏细胞免疫和体液免疫过程，从而使免疫系统失去功能。根据联合国艾滋病规划署2019年的数据，全球共有3790万人感染HIV，其中2018年新增感染人数为170万，2018年因艾滋病死亡的人数为77万。
HIV病毒的生命周期可归纳为以下几个步骤：首先，病毒与宿主T淋巴细胞结合并逐渐融合，从而将其基因组RNA释放到宿主细胞内；接着，将RNA逆转录成DNA，然后将其融合到宿主基因组中；然后，通过利用宿主细胞内的酶和物质进行转录和翻译，病毒能够合成所需的基因组和蛋白质；最后，这些病毒在宿主细胞内组装完成后，会被释放到宿主细胞外，并继续感染新的宿主细胞，最终导致宿主免疫系统的破坏。生命周期中存在几种关键酶，包括融合酶、逆转录酶、蛋白酶和整合酶。其中，逆转录酶(RT)是至关重要的，并且是设计抗HIV-1药物的重要目标。目前市场上有14种逆转录酶抑制剂。
核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)是两种类型的RT抑制剂。NRTIs存在选择性差、毒性高等缺点，因为它们与底物竞争性地作用于RT活性位点。NNRTIs的作用机制是通过结合于逆转录酶的变构结合口袋，阻止逆转录酶将病毒RNA转录成DNA，从而抑制病毒复制。与核苷类逆转录酶抑制剂不同，NNRTIs不需要被病毒细胞内酶解成活性代谢产物，因此其抑制作用更为直接和快速。非核苷类逆转录酶抑制剂通过非竞争性结合于逆转录酶活性位点约距离的变构结合口袋，即非核苷类逆转录酶抑制剂结合口袋(NNIBP)。NNRTIs具有高选择性和良好的活性等特点。目前临床上使用的主要NNRTIs是第二代抑制剂：利匹韦林(Rilpivirine,RPV)、依曲韦林(Etravirine,ETR)和多拉韦林(Doravirine,DOR)。然而，DOR对于含有V106位点突变的双突变株的抗病毒活性较差，并且在pH＝2.0时，其溶解度仅为19μg/mL。长期用药会导致腹泻、恶心、疲劳等副作用，都限制了他们在临床上的使用。因此研发具有广谱抗耐药性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一。
本发明对DOR进行结构优化，通过引入具有较大共轭体系的杂环片段来增强化合物与周围氨基酸的π-π堆积与疏水相互作用，同时改善其成药性，提高其对抗耐药病毒株的生物活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有较强抗HIV-1生物活性，可以显著抑制被HIV-1病毒感染的MT-4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性的含杂环结构的吡啶酮类化合物及其制备方法和用途。
本发明提供的含杂环结构的吡啶酮类化合物，其结构式如下：
其中，R为取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、C7～10芳杂环基。
该化合物为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，不仅具有较强的生物活性，还具有较小的细胞毒性和较高的选择系数。
本发明化合物，还包括衍生物的可药用盐、立体化学异构体、水合物或溶剂化物。
本发明中，所述可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。
本发明还提供上述含杂环结构的吡啶酮类化合物的制备方法，具体步骤如下：
在溶剂中，以吡啶酮类衍生物II与氯甲基三唑酮类衍生物III为原料，在碱的作用下反应，得到所述含杂环结构的吡啶酮类化合物I，其反应通式如下：
使用的溶剂为丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，乙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇中的一种或者多种；
使用的碱为下述无机碱之一种：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢，或者为下述有机碱之一种：N,N-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、叔丁醇钾中的一种或者多种；
所述的碱与吡啶酮类衍生物II的摩尔比为1:1～1.5:1；
所述的碱与氯甲基三唑酮类衍生物III的摩尔比为1:1～1.5:1；
反应温度为0～-20℃；
反应时间为0.5～4h。
本发明还提供一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述化合物和相关的药用载体。
本发明还提供所述化合物或组合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。
本发明基于含吡啶酮类化合物与HIV逆转录酶的结合模式，结合计算机辅助药物设计，在吡啶环上引入具有较大共轭体系的杂环结构，目的是通过增强化合物与周围氨基酸的疏水和π-π相互作用来提高目标化合物的抗病毒耐药活性。实验结果显示，该系列化合物具有显著的抗HIV-1活性，较低的细胞毒性以及较高的溶解度。
具体实施方式
下面通过实施实例进一步介绍本发明内容，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：终产物I的合成
将化合物II与碱加入到溶剂中，搅拌5min，然后加入化合物Ⅲ,搅拌30min(TLC监测到原料反应完全)。加入20mL的水，并用1N HCl调至pH＝6-7后,抽滤，乙酸乙酯与石油醚重结晶，得到所需固体。
以含有不同取代基的原料利用上述方法分别制得目标化合物，部分结果如下：
在100mL的圆底烧瓶中加入化合物Ⅱ(3.6mmol),K2CO3(993.6mg,7.2mmol),DMF在-10℃下反应10min，再将5-氯甲基-2，4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮(558.6mg,3.78mmol)的DMF(3.5mL)溶液慢慢滴加进去，该过程超过10min。滴加后反应30min(TLC监测)，加入20mL的水，并用1N HCl调至pH＝6-7，该过程温度不超过25℃，继续搅拌30min,直至不再析出固体，将此混悬液进行抽滤，滤饼用冷水洗涤，滤饼用乙酸乙酯与石油醚重结晶，得到所需固体。
操作同上。收率68％,白色固体,mp 227.9-229.6℃.IR:v 3053,1703,1620,1345cm-1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.35(dd,J＝12.0,4.0Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝4.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H),3.12(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.09,155.08,153.16,143.31,142.59,140.26(d,J＝2.0Hz),137.43,136.77,131.21,130.06(d,J＝32.0Hz),122.91,121.73(d,J＝273.0Hz),100.20(d,J＝4.0Hz),43.57,26.76.HRMS:calcd for C15H12ClF3N5O3[M+H]+402.0575；found,402.0576.HPLC analysis:retention time＝5.16min；peak area,98.30％(λ＝254nm)。
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实施例2：抗HIV生物活性测试
体外细胞水平的抗HIV病毒活性由比利时Katholleke大学的Rega药物研究所测定，主要包括：对HIV感染的MT-4细胞的抑制活性及细胞毒性两方面。方法如下：使化合物在HIV感染的MT-4细胞中，于感染HIV不同时间，用MTT法测定药物对HIV诱变的细胞病变的保护作用，计算使50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需的浓度半数有效浓度EC50，毒性测定与抗HIV活性实验平行进行，也是在MT-4细胞培养中，用MTT法测定使50％的未感染细胞发生细胞病变的浓度(CC50)，并计算选择性指数SI＝CC50/EC50。
材料与方法：
各化合物的抗HIV活性由药物对HIV在细胞中引起的细胞病变的抑制作用效率来监控。采用MT-4细胞进行细胞培养。采用的病毒株有：HIV-1病毒株ⅢB及HIV-2病毒株ROD。
具体操作如下：将化合物用DMSO或水溶解后在磷酸盐缓冲食盐水溶液稀释，将3×105MT-4细胞用100μL各化合物不同浓度此溶液在37℃预培养1h，然后向该化合物中加入100μL适当的病毒稀释液，将细胞于37℃培养1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含有化合物的培养介质中。接着将细胞在5％ CO2氛围中，于37℃下再培养7天，并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培养介质替换补充培养液。每种培养液条件重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。典型来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天导致细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(CC50)表示。需要强调的是，当化合物水溶性较差，需要DMSO才能溶解时，DMSO比浓度相对于水来讲，一般低于10％(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为DMSO能影响测试化合物的抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液抗病毒活性对比空白实验也应该平行进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于HIV-1在T细胞中复制所需的浓度。
本发明使用已上市药物多拉韦林(Doravirine,DOR)、依非韦伦(Efavirenz,EFV)和依曲韦林(Etravirine,ETR)作为对照品，部分目标化合物对HIV的抑制活性结果见表1。
表1a
实验结果表明，实施的目标产物Ia-Ij具有较强的抗HIV-1病毒活性，可以显著地抑制被HIV-1病毒感染的MT-4细胞内的病毒复制，并且具有较小的细胞毒性和较高的选择性指数。
需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围，其中未尽详细描述的技术参数和原料组分在本发明列举的参数范围内变化时，仍能够得到与上述实施例相同或相近的技术效果，仍属与本发明的保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (5)

1.一种含杂环结构的吡啶酮类衍生物，其特征在于，结构式如下:
R为取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、C7～10芳杂环基。
2.如权利要求1所述的杂环结构的吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
在溶剂中，以吡啶酮类衍生物II与氯甲基三唑酮类衍生物III为原料，在碱的作用下反应，得到所述吡啶酮类化合物I，其反应通式如下：
所述溶剂为水、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、醋酐、萘烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种；
所述碱为下述无机碱之一种：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢，或者为下述有机碱之一种：N,N-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、叔丁醇钾中的一种或者多种；
所述碱与吡啶酮类衍生物Ⅱ的摩尔比为1:1～1.5:1；
所述碱与氯甲基三唑酮类衍生物III的摩尔比为1:1～1.5:1；
反应温度为0～-20℃；
反应时间为0.5～4h。
3.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量如权利要求1所述的任一化合物及药用载体。
4.一种如权利要求1所述含杂环结构的吡啶酮化合物的药用盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或苹果酸盐，以及药学上可接受的前体药物和衍生物。
5.如权利要求1所述的含杂环结构的吡啶酮化合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。
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