MX2012010820A - Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9h-carbazo l y sus uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2. - Google Patents
Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9h-carbazo l y sus uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2.Info
- Publication number
- MX2012010820A MX2012010820A MX2012010820A MX2012010820A MX2012010820A MX 2012010820 A MX2012010820 A MX 2012010820A MX 2012010820 A MX2012010820 A MX 2012010820A MX 2012010820 A MX2012010820 A MX 2012010820A MX 2012010820 A MX2012010820 A MX 2012010820A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- amino
- dihydro
- methyl
- fluoro
- acetic acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 163
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 (5-fluoropyrimidin-2-yl) amino Chemical group 0.000 claims description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 91
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 21
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000005034 Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008526 Wells syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 8
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 201000009379 histiocytoid hemangioma Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031503 Classic eosinophilic pustular folliculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052837 Endocarditis fibroplastica Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014952 Eosinophilia myalgia syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052834 Eosinophilic pustular folliculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- HAZWLGHUHIKWIB-INIZCTEOSA-N 2-[(3s)-3-[(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-methylamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C(N=C1)=NC=C1C1CC1 HAZWLGHUHIKWIB-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- DBQIIGMOJCOTFR-AWEZNQCLSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[methyl-[2-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N([C@@H]3CC4=C(N(C5=CC=C(F)C=C54)CC(O)=O)CC3)C)=NC(C(F)(F)F)=NC2=C1 DBQIIGMOJCOTFR-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073508 Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000009743 drug hypersensitivity syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022143 drug rash with eosinophilia and systemic symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 claims description 3
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 claims description 3
- VZBKYZOQPUIFQS-CYBMUJFWSA-N 2-[(3r)-3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-methylamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=C(Cl)C=N1 VZBKYZOQPUIFQS-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- OQQTYCISRDFCRY-GFCCVEGCSA-N 2-[(3r)-6-fluoro-3-[methyl-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=CC(C(F)(F)F)=N1 OQQTYCISRDFCRY-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- MIHFCRASMBXREX-CYBMUJFWSA-N 2-[(3r)-6-fluoro-3-[methyl-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=C(C(F)(F)F)C=N1 MIHFCRASMBXREX-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- LTTJTUVRKQRRHE-HNNXBMFYSA-N 2-[(3s)-3-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-methylamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC(C)=CC(C)=N1 LTTJTUVRKQRRHE-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- VYYBGOGYRQVPMM-AWEZNQCLSA-N 2-[(3s)-3-[(5-chloropyridin-2-yl)-methylamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=CC=C(Cl)C=N1 VYYBGOGYRQVPMM-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- VDOHIOCTBLQCOZ-HNNXBMFYSA-N 2-[(3s)-3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-(2-methoxyethyl)amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound COCCN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=C(Cl)C=N1 VDOHIOCTBLQCOZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- OKZQVRNVEVSFEU-INIZCTEOSA-N 2-[(3s)-3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-(cyclopropylmethyl)amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound N=1C=C(Cl)C=NC=1N([C@H]1CCC=2N(C3=CC=C(F)C=C3C=2C1)CC(=O)O)CC1CC1 OKZQVRNVEVSFEU-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- RMVCPWCCQPXPRA-AWEZNQCLSA-N 2-[(3s)-3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-ethylamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CCN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=C(Cl)C=N1 RMVCPWCCQPXPRA-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- VZBKYZOQPUIFQS-ZDUSSCGKSA-N 2-[(3s)-3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-methylamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=C(Cl)C=N1 VZBKYZOQPUIFQS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- IMTBURCVIUELNE-HNNXBMFYSA-N 2-[(3s)-3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-propan-2-ylamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)N([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=C(Cl)C=N1 IMTBURCVIUELNE-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- UHSNGYUZTXRCKH-HNNXBMFYSA-N 2-[(3s)-3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-propylamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=C(Cl)C=N1 UHSNGYUZTXRCKH-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- PFVDHRRZUNXHMM-AWEZNQCLSA-N 2-[(3s)-3-[1,3-benzothiazol-2-yl(methyl)amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(N([C@@H]3CC4=C(N(C5=CC=C(F)C=C54)CC(O)=O)CC3)C)=NC2=C1 PFVDHRRZUNXHMM-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- OYPWSSUHLGHTOV-AWEZNQCLSA-N 2-[(3s)-3-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(N([C@@H]3CC4=C(N(C5=CC=C(F)C=C54)CC(O)=O)CC3)C)=NC2=C1 OYPWSSUHLGHTOV-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- JVOMPNBWQWTVMQ-AWEZNQCLSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[(5-fluoropyridin-2-yl)-methylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=CC=C(F)C=N1 JVOMPNBWQWTVMQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- VWOIUAYZYVSQOQ-ZDUSSCGKSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[(5-fluoropyrimidin-2-yl)-methylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=C(F)C=N1 VWOIUAYZYVSQOQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- LVDCOUQGTJERAC-ZDUSSCGKSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[methyl(pyrimidin-2-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=CC=N1 LVDCOUQGTJERAC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- GDYXIRDUQVTMRI-INIZCTEOSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[methyl(quinazolin-2-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N([C@@H]3CC4=C(N(C5=CC=C(F)C=C54)CC(O)=O)CC3)C)=NC=C21 GDYXIRDUQVTMRI-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- KDTRIEXHTPSSJC-HNNXBMFYSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[methyl(quinazolin-4-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N([C@@H]3CC4=C(N(C5=CC=C(F)C=C54)CC(O)=O)CC3)C)=NC=NC2=C1 KDTRIEXHTPSSJC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- RAFNNHFVZYONGO-HNNXBMFYSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[methyl(quinoxalin-2-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N([C@@H]3CC4=C(N(C5=CC=C(F)C=C54)CC(O)=O)CC3)C)=CN=C21 RAFNNHFVZYONGO-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- XLWWRUKGJFPXIQ-AWEZNQCLSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[methyl-(4-methylpyrimidin-2-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=CC(C)=N1 XLWWRUKGJFPXIQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- OQQTYCISRDFCRY-LBPRGKRZSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[methyl-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=CC(C(F)(F)F)=N1 OQQTYCISRDFCRY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- GFCVFQWGOHHRFW-AWEZNQCLSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[methyl-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 GFCVFQWGOHHRFW-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- MIHFCRASMBXREX-ZDUSSCGKSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[methyl-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=C(C(F)(F)F)C=N1 MIHFCRASMBXREX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- KOMGKPCQMFSOBS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)-methylamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(F)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CS1 KOMGKPCQMFSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEICYROHWOITJG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-methylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=CC=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C1=NC=C(Cl)C=N1 HEICYROHWOITJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPQQMJYGMFLHPH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-methylamino]-6-(trifluoromethoxy)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C1=NC=C(Cl)C=N1 XPQQMJYGMFLHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQSSMUKLLVMTGW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-methylamino]-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(C=C22)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C1=NC=C(Cl)C=N1 OQSSMUKLLVMTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHXUCGHJSDYBCL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-methylamino]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1C=2C3=CC(OC)=CC=C3N(CC(O)=O)C=2CCC1N(C)C1=NC=C(Cl)C=N1 LHXUCGHJSDYBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCWLTWWCVCUZNW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-methylamino]-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(C)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C1=NC=C(Cl)C=N1 FCWLTWWCVCUZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOISWBZVOYJXLG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-methylamino]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(F)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C=1C=C(C(C)(C)C)ON=1 JOISWBZVOYJXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZERTKXFBFKNHH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-3-[(5-chloropyrimidin-2-yl)-methylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(Cl)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C1=NC=C(Cl)C=N1 WZERTKXFBFKNHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCIMMXOMTGEZNC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-3-[methyl(1,2-oxazol-3-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(F)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C=1C=CON=1 YCIMMXOMTGEZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJNITCLAIAJHPN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-3-[methyl-(1-methylpyrazol-3-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(F)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C=1C=CN(C)N=1 ZJNITCLAIAJHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAUYXZFTMWCOTB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-3-[methyl-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(F)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C1=NC(C)=CS1 PAUYXZFTMWCOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMDJSLNSFTUOMF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-3-[methyl-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(F)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C=1C=C(C)ON=1 DMDJSLNSFTUOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000008830 Loeffler endocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims 2
- VWOIUAYZYVSQOQ-CYBMUJFWSA-N 2-[(3r)-6-fluoro-3-[(5-fluoropyrimidin-2-yl)-methylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound CN([C@H]1CC2=C(N(C3=CC=C(F)C=C32)CC(O)=O)CC1)C1=NC=C(F)C=N1 VWOIUAYZYVSQOQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- RLHJXYAKWPXEDM-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-3-[methyl-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(F)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C1=NN=C(C)S1 RLHJXYAKWPXEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOWLXWDDDPDTQD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-3-[methyl-(5-phenylpyrimidin-2-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(F)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C(N=C1)=NC=C1C1=CC=CC=C1 QOWLXWDDDPDTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 41
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFRCIKMHUAOIAT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCC(N)C2 UFRCIKMHUAOIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical group CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- 101100180314 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) IST2 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229950004496 ramatroban Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTWYCWVIGPWMOX-UHFFFAOYSA-N 6-fluorospiro[1,2,4,9-tetrahydrocarbazole-3,2'-1,3-dioxolane] Chemical compound C1C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2CCC21OCCO2 VTWYCWVIGPWMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 2
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N Aethyl-heptyl-keton Natural products CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124003 CRTH2 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 2
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- FLWBNEZLFUQLOX-QMMMGPOBSA-N (3s)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-amine Chemical compound N1C2=CC=C(F)C=C2C2=C1CC[C@H](N)C2 FLWBNEZLFUQLOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZOEZGEDJLIICKL-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl)carbamic acid Chemical compound N1C2=CC=C(F)C=C2C2=C1CCC(NC(=O)O)C2 ZOEZGEDJLIICKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AZZZVAUBRCDMFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-1-yl)acetic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(CC(=O)O)CCC2 AZZZVAUBRCDMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQXAMOXLNWPLS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)acetic acid Chemical class C12=CC=CC=C2N(CC(O)=O)C2=C1CC(N)CC2 CVQXAMOXLNWPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBVRJPPAOHXFHO-ZDUSSCGKSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[(5-methoxypyrimidin-2-yl)-methylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound N1=CC(OC)=CN=C1N(C)[C@@H]1CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)N2CC(O)=O)=C2CC1 KBVRJPPAOHXFHO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JHIODBSJWKKQHY-INIZCTEOSA-N 2-[(3s)-6-fluoro-3-[methyl-(2-methylquinazolin-4-yl)amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N([C@@H]3CC4=C(N(C5=CC=C(F)C=C54)CC(O)=O)CC3)C)=NC(C)=NC2=C1 JHIODBSJWKKQHY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LYBURMLGGDRMDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O LYBURMLGGDRMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTQHHLSGVOGQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-4-ium-1-yl]ethanesulfonate Chemical compound OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1.OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 UHTQHHLSGVOGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVGDEWQSIUQTOK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-3-[methyl-[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(N(C2=CC=C(F)C=C22)CC(O)=O)=C2CC1N(C)C1=NC(C(F)(F)F)=CS1 IVGDEWQSIUQTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102100034523 Histone H4 Human genes 0.000 description 1
- 101001067880 Homo sapiens Histone H4 Proteins 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101150034985 Ptgdr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101150100032 Tbxa2r gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHXBIBFCJISKFA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(4-oxocyclohexyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCC(=O)CC1 VHXBIBFCJISKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UACSTJFVSYFIPA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrobromide Chemical class Br.CCOC(C)=O UACSTJFVSYFIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- YYVAQBRMUPGCDE-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2,4,9-tetrahydrocarbazole-3,2'-1,3-dioxolane] Chemical class O1CCOC11CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 YYVAQBRMUPGCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a derivados de 3- (heteroaril-amino) -1,2,3, 4-tetrahidro-9H-carbazol de la fórmula (I), donde R1, R2 y R3 son como se detalla en la descripción, y a su uso como moduladores de receptores de prostaglandina, más particularmente, como moduladores de receptores de prostaglandina D2, en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos mediados por prostaglandina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procesos para su preparación.
Description
DERIVADOS DE 3 - (HETEROARIL-AMINO) - 1 , 2 , 3 , 4 -TETRAHIDRO-9H- CARBAZOL Y SU USO COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE
PROSTAGLANDINA D2
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a derivados de ácido 3- (heteroaril-amino-1 , 2,3, 4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il) -acético de la fórmula (I) y a su uso como moduladores del receptor de prostaglandina, más particularmente como moduladores del receptor de prostaglandina D2 ("receptor DP" ) , en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos mediados por prostaglandina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procesos para su preparación. En particular, tales derivados pueden ser usados solos o en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios tanto agudos como crónicos, tales como asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , enfermedad intestinal inflamatoria y artritis
REF: 234416
reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos que incluyen vasculitis de vasos pequeños como el síndrome de Churg-Strauss , granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconj untos específicos de órganos de estos últimos) , síndromes hipereosinofílieos como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis con reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler) , síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustulosa eosinofílica (enfermedad de Ofuji) , úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE, por sus siglas en inglés) , celulitis eosinofílica (síndrome de Wells) , leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (Erupción Cutánea con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos Relacionados con Fármacos) ; y enfermedades relacionadas con basófilos, incluyendo leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
Antecedentes de la Invención
En respuesta a la exposición a alérgenos en las condiciones alérgicas, los mastocitos se activan y liberan mediadores como histamina, tromboxano A2 (TxA2) , cisteinil-leucotrienos (CysLTs) y prostaglandina D2 (PGD2) . Estos mediadores interactúan con sus receptores respectivos y causan efectos fisiológicos tales como el permeabilidad vascular incrementada, edema, prurito, congestión pulmonar y nasal, broncoconstricción y secreción mucosa. Una permeabilidad vascular incrementada por ejemplo, permite una infiltración excesiva de leucocitos eosinófilos y basófilos en el tejido y aumenta así la respuesta alérgica.
Los tratamientos actuales de enfermedades alérgicas comprenden agentes que pueden bloquear o interrumpir de otro modo tales interacciones, por ejemplo anti-histaminas (antagonistas del receptor de histamina Hl) , antagonistas del receptor de leucotrieno, agonistas del receptor beta-adrenérgico y corticosteroides . En general, los tratamientos con anti-histaminas y antagonistas de leucotrienos tienen una eficacia limitada, y el uso prolongado de corticosteroides es asociado a menudo con efectos secundarios no deseados.
La PGD2 es un agonista conocido que actúa sobre dos receptores conectados a la proteína G, el receptor DPI de PGD2 y el receptor CRTH2 (molécula homologa del receptor quimiotáctico expresada en células Th2) recientemente identificado (mencionado también como el "receptor DP2").
Se cree que los niveles elevados de PGD2 causan inflamación, como se observa en enfermedades alérgicas tales como rinitis alérgica, asma alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y similares. Se considera, en consecuencia, que el bloqueo de la interacción de PGD2 con sus receptores es una estrategia terapéutica útil para el tratamiento de tales enfermedades .
El documento WO 01/79169 describe derivados de ácido (tetrahidrocarbazol-l-il) acético como antagonistas del receptor de PGD2.
El documento GB 2388540 describe el uso de ramatrobano (ácido (3R) -3- (4-fluorobencen-sulfonamido) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrocarbazol-9-propiónico) , un antagonista del receptor TxA2 (mencionado también como el "receptor TP" ) con una actividad antagonista adicional sobre CRTH2, para la profilaxis y tratamiento de enfermedades alérgicas, tal como asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica. En T. Ishizuka y colaboradores, Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90 se describen los efectos del ramatrobano sobre la fase tardía de la inflamación. Además, se ha informado la biodisponibilidad oral del ramatrobano y su capacidad para inhibir la migración de eosinófilos inducida por prostaglandina D2 in vi ro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p.347-352 (2003)).
Los documentos WO 03/097598 y WO 03/097042 describen análogos del Ramatrobano con actividad antagonista de CRTH2. Ulven y colaboradores, J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900 describe análogos del ramatrobano adicionales.
El documento WO 08/017989 describe derivados del ácido (3-amino-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il) -acético con actividad antagonista de CRTH2.
Descripción Detallada de la Invención
1) La presente invención se refiere a derivados de 3- (heteroaril-amino) -1,2,3 , 4-tetrahidro-9H-carbazol
fórmula (I) ,
(I)
en donde
R1 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , halógeno, trifluorometoxi o trifluorometilo;
R2 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) , fluoroalquilo (Cx-d) o cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (Ci-C2) ; y
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (Ci-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C ) y fenilo;
y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
Los compuestos de la fórmula (I) según la modalidad 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble pueden estar presentes en la configuración (Z) o (E) a menos que se indique algo diferente. Así, los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, de preferencia, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas en una forma conocida por un experto en la especialidad.
Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de las diversas porciones químicas para los compuestos según la invención y se pretende que tengan aplicación uniformemente en toda la especificación y reivindicaciones, a menos que una definición diferente expuesta expresamente proporcione una explicación más amplia o más restringida.
El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo (Cx-Cy) " (donde cada uno de x e y es un número entero) , se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que contiene de x a y átomos. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C4) contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo.
En caso de que "R1" represente "alquilo (C1-C4)" el término significa grupos alquilo (C1-C4) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo. El grupo metilo es preferido.
En caso de que "R2" represente "alquilo (C1-C4) " el término significa grupos alquilo (0?-04) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Los grupos preferidos son metilo, etilo y n-propilo; metilo es especialmente preferido.
En caso de que "R3" represente "heteroarilo el cual es sustituido por alquilo (C!-Cj) " el término "alquilo (Ci-C4)" significa grupos alquilo (Ci-C4) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son metilo, etilo, p-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo. El grupo metilo es preferido.
El término "alcoxi" , usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente. El término "alcoxi (Cx-Cy)" (donde cada uno de x e y, es un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se definió anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (Ci-C4) contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi .
En caso de que "R1" represente "alcoxi (Ci-C )" el término significa grupos alcoxi (Ci-C4) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son metoxi, etoxi, p-propoxi, iso-propoxi , n-butoxi, iso-butoxi , sec-butoxi y terc-butoxi. El grupo metoxi es preferido.
En caso de que "R3" represente "heteroarilo el cual es sustituido por alcoxi (Ci-C4)" el término "alcoxi (C1-C4) " significa grupos alcoxi (Ci-C4) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El grupo metoxi es preferido.
El término "alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3)" se refiere a un grupo alquilo (C2-C3) como se definió anteriormente, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxi (Ci-C2) como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) son metoxi-etilo (principalmente 2-metoxi-etilo) , metoxi-propilo (principalmente 2 -metoxi -propilo y 3-metoxi-propilo) , etoxi-etilo (principalmente 2-etoxi-etilo) y etoxi -propilo (principalmente 2 -etoxi -propilo y 3-etoxi-propilo) . El grupo 2-metoxi-etilo es preferido.
El término "cicloalquilo (C3-C6)", usado solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-C6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo ciclopropilo es preferido.
El término "cicloalquilo (C3-C6) -alquilo (Ci-C2) " significa un grupo alquilo (Ci-C2) como se definió anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo cicloalquilo (C3-C6) como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C2 ) son ciclopropil-metilo, ciclobutil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, ciclopropil-etilo (principalmente 1-ciclopropil-etilo y 2 -ciclopropil-etilo) , ciclobutil-etilo (principalmente 1-ciclobutil-etilo y 2-ciclobutil-etilo) , ciclopentil-etilo (principalmente 1-ciclopentil-etilo y 2-ciclopentil-etilo) y ciclohexil-etilo (principalmente 1-ciclohexil-etilo y 2-ciclohexil-etilo) . El grupo ciclopropil-metilo es preferido.
El término "fluoroalquilo (Cx-Cy) " (donde cada uno de x e y es un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono en el cual uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. Por ejemplo un grupo fluoroalquilo (CÍ-CJ) contiene de uno a cuatro átomos de carbono en el cual de uno a nueve átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor.
En caso de que "R2" represente "fluoroalquilo (Ci-C )" el término significa un grupo fluoroalquilo (C1-C4) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo . Los ejemplos preferidos son 2 , 2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. El grupo 2, 2-difluoroetilo es mucho más preferido.
En caso de que "R3" represente "heteroarilo el cual es sustituido por fluoroalquilo (C^-Ci) " , el término "fluoroalquilo (Ci-C4)" significa un grupo fluoroalquilo (Ci-C ) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Los ejemplos preferidos son difluorometilo y trifluorometilo . El grupo trifluorometilo es mucho más preferido.
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo .
En caso de que "R1" represente "halógeno" el término significa de preferencia flúor y cloro y muy especialmente flúor.
En caso de que "R3" represente "heteroarilo el cual es sustituido por halógeno" el término "halógeno" significa de preferencia flúor, cloro y bromo, con mayor preferencia flúor y cloro y muy especialmente cloro.
El término "heteroarilo", usado solo o en combinación, significa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. De preferencia, el término "heteroarilo" significa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un heteroátomo adicional elegido de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los sistemas de anillos mucho más preferidos son los sistemas de anillos aromáticos monocíclicos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [2,1,3] oxadiazolilo, benzo [2,1,3] tiadiazolilo, benzo [1, 2 , 3] tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo. Los ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son piridilo (principalmente piridin-2-ilo) , pirimidilo (principalmente pirimidin-2-ilo) , benzoxazolilo (principalmente benzoxazol-2-ilo) , benzotiazolilo (principalmente benzotiazol-2-ilo) y quinazolinilo (principalmente quinazolin-2-ilo y quinazolin-4-ilo) . Los ejemplos preferidos adicionales son isoxazolilo (principalmente isoxazol-3-ilo) , tiazolilo (principalmente tiazol-2-ilo) , tiadiazolilo (principalmente tiadiazol-2-ilo) , pirazolilo (principalmente pirazol-3 -ilo) y quinoxalinilo (principalmente quinoxalin-2-ilo) . Son más preferidos pirimidilo (principalmente pirimidin-2-ilo) , benzoxazolilo (principalmente benzoxazol-2-ilo) y benzotiazolilo (principalmente benzotiazol-2-ilo) . Es mucho más preferido el grupo pirimidilo (principalmente pirimidin-2-ilo) . El grupo heteroarilo puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido (preferiblemente no sustituido o mono-sustituido y mucho más preferiblemente mono-sustituido) , en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-Ce) , alcoxi (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo (y principalmente halógeno, (alquilo Cx-C4) , alcoxi (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo) . Los ejemplos de los grupos heteroarilo no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos son 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-pirimidin-2-ilo, 4-metil-pirimidin-2-ilo, 4 , 6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 5-fenil-pirimidin-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, 5-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzoxazol-2-ilo, 6-cloro-benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 5-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5-cloro-benzotiazol-2-ilo, 6-cloro-benzotiazol-2-ilo, quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, 2-metil-quinazolin-4-ilo y 2-trifluorometil-quinazolin-4-ilo. Los ejemplos adicionales son isoxazol-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5- terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 4- terc-butil-tiazol-2-ilo, 4-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 5-metil-tiadiazol-2-ilo, l-metil-pirazol-3-ilo, 5-ciclopropil-pirimidin-2-ilo, 6-fluoro-benzoxazol-2-ilo y quinoxalin-2-ilo . Los ejemplos preferidos son 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-pirimidin-2-ilo, 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzotiazol-2-ilo y 6-cloro-benzotiazol-2-ilo . Los ejemplos preferidos adicionales son 6-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-fluoro-benzotiazol-2-ilo y 6-fluoro-benzotiazol-2 - ilo . Es mucho más preferido el grupo 5-cloro-pirimidin-2-ilo.
2) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según la modalidad 1) , en donde
R1 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , halógeno, trifluorometoxi o trifluorometilo;
R2 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) , fluoroalquilo (Ci-C4) o cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C!-C2) ; y
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C4) y fenilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
3) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según la modalidad 1) , en donde
R1 representa hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno (principalmente, flúor o cloro) o trifluorometilo;
R2 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) , fluoroalquilo (Ci-C4) o cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-C2) ; y
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- o di -sustituido (principalmente, no sustituido o mono-sustituido) , en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo cons.tituido por halógeno, alquilo (Ci-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C4) y fenilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
4) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) o 2) , en donde
R1 representa hidrógeno, halógeno (principalmente flúor) o trifluorometilo;
R2 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C4) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) , fluoroalquilo (Ci-C4) o cicloalquil (C3-Ce) -alquilo (Ci-C2) ; y
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci-C4) y fenilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
5) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 4) , en donde
R1 representa halógeno (principalmente flúor) ;
R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metoxi-etilo, 2 , 2-difluoroetilo o ciclopropil-metilo; y
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-sustituido por halógeno (principalmente flúor o cloro), metoxi, trifluorometilo o fenilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
6) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a
4) , en donde
R1 representa flúor, cloro o trifluorometilo,- R2 representa hidrógeno, metilo, 2-metoxi-etilo o ciclopropil-metilo; y
R3 representa un grupo heteroarilo que es mono- sustituido por flúor o cloro;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
7) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a
6) , donde
R1 representa flúor;
R2 representa metilo o 2-metoxi-etilo; y
R3 representa un grupo heteroarilo el cual es mono- sustituido por flúor o cloro;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
8) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 6) , en donde
R1 representa flúor;
R2 representa hidrógeno o metilo; y
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- sustituido por flúor, cloro o trifluorometilo (principalmente, flúor o cloro) ;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
9) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 4) , en donde
R1 representa hidrógeno, halógeno (principalmente flúor) o trifluorometilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
10) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 6) , donde
R1 representa halógeno (principalmente flúor) ;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
11) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 4) , 9) o 10) , en donde
R2 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (C!-C2) -alquilo (C2-C3) o cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-C2) ;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
12) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 5) o 9) a 10) , en donde
R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metoxi-etilo, 2 , 2-difluoroetilo o ciclopropil-metilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
13) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a
6) u 8) a 10), en donde
R2 representa hidrógeno o metilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
14) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 10) , en donde
R2 representa alquilo (Ci-C4) (principalmente, metilo) ;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
15) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a
4) o 9) a 14) , en donde
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C4) y fenilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
16) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a
5) o 9) a 14) , en donde
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-sustituido por halógeno (principalmente, flúor o cloro) , metoxi, trifluorometilo o fenilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
17) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) , 3) o 9) a 14) , en donde
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-sustituido por halógeno, cicloalquilo (C3-C6) o fluoroalquilo (Ci-C4) (y principalmente, flúor, cloro, ciclopropilo o trifluorometilo) ;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
18) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a
5) u 8) a 14) , en donde
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- sustituido por flúor, cloro o trifluorometilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
19) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 14) , en donde
R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- sustituido flúor, cloro o trifluorometilo (principalmente mono- sustituido por flúor o cloro) , en donde el grupo heteroarilo es elegido del grupo constituido por pirimidilo (principalmente, pirimidin-2-ilo) , benzoxazolilo (principalmente, benzoxazol-2-ilo) y benzotiazolilo (principalmente, benzotiazol-2-ilo) ;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
20) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 5) u 8) a 14) , en donde
R3 representa pirimidin-2-ilo no sustituido o mono- sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo o fenilo (y principalmente, no sustituido o mono- sustituido en la posición 5 por flúor, cloro o trifluorometilo) ;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
21) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 14) , en donde
R3 representa 5-cloro-pirimidin-2-ilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
22) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 14) , en donde
R3 representa un grupo benzoxazol-2-ilo o benzotiazol-2-ilo, grupos los cuales son mono-sustituidos opcionalmente por flúor o cloro;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
23) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a
22) , en donde la configuración absoluta del estereocentro es como se ilustra en la fórmula ISti
(IS )
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
24) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a
22) , en donde la configuración absoluta del estereocentro es tal como se ilustra en la fórmula IST2
(ISB)
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
25) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según la modalidad 1) , que son también compuestos de la fórmula Isti
(Un)
en donde
R1 representa flúor o cloro (principalmente flúor) ;
R2 representa hidrógeno o metilo (principalmente metilo) ; y R3 representa pirimidin-2-ilo el cual es mono-sustituido en la posición 5 por flúor o cloro; benzoxazol-2-ilo el cual es mono-sustituido en las posiciones 5 o 6 por flúor; o benzotiazol-2-ilo el cual es mono-sustituido en las posiciones 5 o 6 por flúor;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
26) Los compuestos preferidos de la fórmula (I) como se define en la modalidad 1) son elegidos del grupo constituido por:
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético;
ácido (3R) -2- ( 6- fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2 -il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6- fluoro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) -3,4-di idro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético;
ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) -3, 4-dihidro-lfí-carbazol-9- (2H) -il) acético;
ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lfí-carbazol-9- (2H) -il) acético;
ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (4- (trif luorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4 -dihidro-ltf-carbazol-9- (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3R) -2- (S-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3R) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4 -dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -il) acético;
ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (4- (trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- (metil (4- (trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (pirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (4, 6-dimetilpirimidin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (4-metilpirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (5-clorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- (benzo [d] oxazol-2-il (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- (benzo [d] tiazol-2-il (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (quinazolin-4 - il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (2- (trifluorometil) quinazolin- 4-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (2-metilquinazolin-4-il) amino) - 3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (etil) amino) -6-fluoro- 3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (propil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (isopropil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (ciclopropilmetil) -amino) -6-fluoro-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (quinazolin-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoróbenzo [d] oxazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5-fenilpirimidin-2-il) amino) -3 , -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-metoxipirimidin-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (6-clorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (5-clorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (2-metoxietil) amino) - 6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropiridin-2 -il) (metil) -amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il)acético;
ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropiridin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro- 3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (6-fluoróbenzo [d] tiazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4 -dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -il)acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoróbenzo [d] tiazol-2-il) (metil)-amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (6-clorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) -araino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; y
ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (2 , 2 -difluoroetil) -amino) -6-fluoro-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
o sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
27) Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula (I) como se definieron en la modalidad 1) son elegidos del grupo constituido por:
ácido (3S) -2- (3- ( (5-ciclopropilpirimidin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3, 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( ( 6 - fluorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (quinoxalin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (4-metiltiazol-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- (3- ( (4- (terc-butil) tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (4- ( trifluorometil) tiazol-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- (3- ( (5- (terc-butil) isoxazol-3-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (l-metil-lH-pirazol-3-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- (6-fluoro-3- (metil ( 5 -metil- 1, 3 , 4-tiadiazol-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol- (2H) -il) acético;
ácido 2 - ( 6 -fluoro-3 - ( isoxazol-3 -il (metil) amino) -3,4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- ( 6- fluoro-3- (metil (5-metilisoxazol-3 -il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- (6-cloro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-metil-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético;
ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) - 6- (trifluorometoxi) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; y
ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6- ( trifluorometil) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; o sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos;
debe entenderse para cualquiera de los compuestos enumerados anteriormente, que un estereocentro el cual no es asignado específicamente, puede tener la configuración absoluta (i?) o absoluta (S) .
A menos que se plantee específicamente de otro modo, los términos y nombres generales usados anteriormente, o de aquí en adelante, tienen de preferencia en el contexto de esta publicación los siguientes significados:
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se tiene la intención de referirse también a un único compuesto, sal o similares.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición acidas y/o básicas, orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Puede remitirse a "Salt selection for basic drugs" , Int. J. Phar . (1986), 33, 201-217.
Los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados en la preparación de un medicamento y son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades elegidas del grupo constituido por enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios tanto agudos como crónicos, incluyendo asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños, como síndrome de Churg-Strauss , granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos) , síndromes hipereosinofílicos como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis con reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler) , síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustulosa eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas , hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE) , celulitis eosinofílica (síndrome de Wells) , leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (Erupción Cutánea con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos Relacionados con Fármacos) ; y enfermedades relacionadas con basófilos, incluyendo leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser usados para la preparación de un medicamento, y son apropiados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades elegidas del grupo constituido por asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria y eczema.
En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser usados para la preparación de un medicamento, y son apropiados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades elegidas del grupo constituido por enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños, como el síndrome de Churg-Strauss , granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos) , síndromes hipereosinofílicos como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis con reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler) , síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustulosa eosinofílica (enfermedad de Ofuji) , úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE, por sus siglas en inglés) , celulitis eosinofílica (síndrome de Wells) , leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (Erupción Cutánea con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) .
En todavía otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser usados para la preparación de un medicamento, y son apropiados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades elegidas del grupo constituido por enfermedades relacionadas con basófilos, incluyendo leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención se refiere también a sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas y formulaciones de compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) .
Una composición farmacéutica según la presente invención contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como agente activo y opcionalmente , portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes.
Los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (especialmente por vía oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación) .
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de un modo conocido por cualquier experto en la especialidad (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical anufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins] ) originando los compuestos descritos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias con valor terapéutico, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos apropiados, no tóxicos, inertes, compatibles terapéuticamente y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos de uso habitual.
La presente invención también se refiere a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado aquí, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, especialmente compuestos de la fórmula (I) marcados con H2 (deuterio) , que son idénticos a los compuestos de la fórmula (I) excepto que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos marcados isotópicamente, especialmente marcados con H2 (deuterio) están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno por el isótopo más pesado H2 (deuterio) puede llevar a una estabilidad metabólica mayor, dando como resultado, por ejemplo, una vida media in-vivo aumentada o menores exigencias de dosificación, o puede conducir a una inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado por ejemplo un perfil de seguridad mejorado. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) no son marcados isotópicamente, o son marcados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una sub-modalidad, los compuestos de la fórmula (I) no son marcados isotópicamente en absoluto. Los compuestos de la fórmula (I) marcados isotópicamente pueden ser preparados en analogía con los métodos descritos a continuación, pero empleando la variación isotópica apropiada de los reactivos o materiales de partida adecuados .
Debe entenderse que cualquier referencia a un compuesto de las fórmulas (I) , (ISTI) O (IST2) en este texto se refiere también a que las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, son apropiadas y útiles. Las preferencias indicadas para los compuestos de la fórmula (I) tienen aplicación por supuesto mutatis mutandis para los compuestos de la fórmula (ISTI) y los compuestos de la fórmula (IST2) así como también a las sales y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) , de la fórmula (ISTI) O de la fórmula (IST2) · L° mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades según esta invención.
A menos que se emplee con referencia a temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X, a X más 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X, a X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y más 10 °C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 5°C a Y más 5°C. Además, el término "temperatura ambiente" (rt, por sus silgas en inglés) como se emplea aquí se refiere a una temperatura de aproximadamente 25°C.
Cada vez que se usa la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los valores límite del intervalo indicado están incluidos explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se describe que un intervalo de temperatura está entre 40°C y 80°C, esto significa que los valores límite 40°C y 80°C están incluidos en el intervalo o si se define una variable como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) modulan la activación de PGD2 del receptor CRTH2. El efecto biológico de tales compuestos puede ser probado en una diversidad de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo. La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para enlazarse al receptor CRTH2 puede medirse empleando métodos similares a los descritos en la bibliografía (Arimura A. y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; y Sawyer N. y colaboradores, Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respectivamente) y por los ensayos descritos a continuación en la parte experimental .
Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos según la fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados según la secuencia de reacciones detallada en los esquemas de reacción expuestos a continuación en donde R1, R2 y R3 son definidos por la fórmula (I) . Otras abreviaturas usadas son definidas en la sección experimental. En algunos ejemplos, los grupos genéricos R1, R2 y R3 podrían ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los esquemas de reacción a continuación y, en consecuencia, necesitarán el uso de grupos protectores (PG) . Por ejemplo esto puede ser necesario para proteger grupos funcionales reactivos tales como los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi donde se les desea en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones . El uso de grupos protectores es muy conocido en la especialidad (véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999) . Se asumirá que tales grupos protectores están en el lugar apropiado en que se necesiten. En la siguiente descripción, por ejemplo, cuando se usa PG como grupo protector amino, se refiere preferiblemente a un grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o aliloxicarbonilo, más preferiblemente terc-butoxicarbonilo. Además, L se refiere un grupo saliente, tal como un grupo hidroxi activado (por ejemplo un mesilato, tosilato o un triflato) o un átomo de halógeno, en particular, cloro o bromo. Además, R se refiere a un grupo alquilo (Ci-C4) , preferiblemente metilo, etilo o tere-butilo y mucho más preferiblemente etilo.
En general, todas las transformaciones químicas pueden ser realizadas según metodologías estándar bien conocidas como se describe en la bibliografía, o como se describe en los procedimientos que siguen a continuación. Los compuestos obtenidos pueden ser convertidos también en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una forma conocida per se.
En general, se pueden obtener compuestos de la fórmula (I) a partir de un derivado de éster 2, en donde R representa alquilo (C1-C4) (preferiblemente metilo, etilo o tere-butilo y mucho más preferiblemente etilo) , siguiendo diferentes vías sintéticas. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa hidrógeno pueden ser obtenidos por saponificación del éster 2 con una base como LiOH, NaOH o KOH (principalmente, NaOH) en un solvente tal como MeOH, EtOH, THF, acetona o MeCN (principalmente, MeCN) en presencia o ausencia de agua (esquema de reacción 1, método A) . En forma alternativa (esquema de reacción 1, método B) , se pueden obtener compuestos de la fórmula (I) por alquilación de derivados de éster 2 con un agente alquilante R2-X, en donde X es un grupo saliente tal como bromuro, yoduro o triflato, en presencia de una base tal como un carbonato alcalino (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) o hidruro sódico (principalmente, hidruro sódico) en presencia de un solvente aprótico tal como DMF; seguido por una saponificación de la función éster con una base tal como LiOH, NaOH o KOH (principalmente, NaOH) en presencia o ausencia de agua. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser obtenidos también por aminación reductiva de un derivado de éster 2 con un aldehido R2A-CHO, en donde "R2A-C¾" representa R2, en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico en un solvente como AcOH; seguido por una saponificación de la función éster con una base tal como LiOH, NaOH o KOH (principalmente NaOH) en presencia o ausencia de agua (esquema de reacción 1, método C) .
Los derivados de éster 2 pueden ser preparados por ejemplo por medio de una reacción asistida por microondas del derivado de amina 1 o su sal ácida de adición (por ejemplo sal de HC1) con un halogenuro de heteroarilo R3-X, en donde X representa por ejemplo cloruro o bromuro, en presencia de una base tal como DIEA en un solvente aprótico tal como MeCN.
Esquema de Reacción 1 (R representa alquilo (Ci-C4) ) Los productos intermedios de la Estructura 1 son obtenidos después de eliminar el grupo protector (PG) de un producto intermedio de la Estructura 3, empleando condiciones de reacción conocidas por un experto en la especialidad. Preferiblemente, el grupo protector es un grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o aliloxicarbonilo, mucho más preferiblemente terc-butoxicarbonilo. Un grupo terc-butoxicarbonilo puede ser eliminado preferiblemente con un ácido tal como HC1 en un solvente tal como dioxano.
Estructura 3
Un producto intermedio de la Estructura 3 es generado haciendo reaccionar un producto intermedio de la Estructura 4 con un compuesto de la fórmula L-CH2C02R en donde R y L son como se definió anteriormente, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, hidruro sódico, terc-butanolato potásico o similares, en un solvente apropiado, tal como acetona, MeCN, THF o dioxano. L apropiado es un grupo saliente tal como halógeno (en particular, bromo o cloro) , mesiloxi o tosiloxi . Preferiblemente, el compuesto de la fórmula L-CH2C02R es bromoacetato de etilo.
Estructura 4
Un producto intermedio de la Estructura 4, con un
PG como se describió anteriormente, se obtiene por ejemplo en una síntesis de indol tipo Fischer según la bibliografía (J. D. Ha y colaboradores, Bulletin of the Korean Soc. Che . 2004, 25, 1784-1790) : reacción de una hidrazina de la Estructura 5, disponible en el comercio o muy conocida (ya sea como una base libre o como una sal) y una ciclo exanona de la Estructura 6, que está disponible en el comercio o cuya síntesis es como se describió en la bibliografía mencionada anteriormente, proporciona el producto intermedio deseado de la Estructura 4 como un racemato.
Estructura 5 6
En otro aspecto, se obtiene un producto intermedio de la Estructura 4 mediante la protección del grupo amino en una tetrahidrocarbazol-3-ilamina de la Estructura 7 con un grupo protector descrito anteriormente empleando métodos conocidos por un experto en la especialidad. Por ejemplo, el grupo amino del producto intermedio de la Estructura 7 puede ser protegido con Boc por reacción con Boc20 en presencia de una base tal como DIEA y una cantidad catalítica de DMAP o dimetilaminoetilamina (preferida) en un solvente aprótico tal como DCM.
Estructura 7
Tanto el enantiómero (R) como (£) de la tetrahidrocarbazol-3-ilamina de partida de la Estructura 7 se obtienen en una reacción estereoespecífica siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía (Rosentreter U. y colaboradores, Arzneim. -Forsch. 1989, 39(12), 1519-1521; y el documento EP 0242518) .
Una síntesis de clorhidrato de {3RS) - (3 -amino- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-9H-carbazol-9-il) acetato de etilo racémico es descrita en la bibliografía (Ulven, T. ; Kostenis, E. J". Med. Chem. 2005, 48, 897-900) .
En el documento O 03/097598 se describe una síntesis estereoselectiva de (3J?) - (3- terc-butoxicarbonilamino-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro- 9H-carbazol- 9-il) acetato de metilo.
Cada vez que se obtienen los compuestos de la fórmula (I) o un producto intermedio de las Estructuras 1 a 4 o 7 en la forma de mezclas de enantiómeros , se pueden separar los enantiómeros empleando métodos muy conocidos por un
experto en la especialidad: por ejemplo mediante la formación y separación de sales diastereoméricas o por medio de la HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna de Regís Whelk-01 (R, R) (10 µt?) , una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µt) , o una columna Daicel ChiralPak IA (10 µ??) o AD-H (5 µp?) . Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocr tica de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como Et3N y/o dietilamina) y eluyente B (hexano) , a una velocidad de flujo de 0.8 a 150 mL/min.
Sección Experimental:
Abreviaturas (usadas aquí) :
AcOH Acido acético
ac . Acuoso
APC Aloficocianina
Bdg Enlace
Boc terc-butoxicarbonilo
BSA Albúmina de Suero Bovino
DCM Diclorometano
DIEA N, W-Diisopropiletilamina
DMF Dimetilformamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMSO Sulfóxido de dimetilo
dpm desintegraciones por minuto
EA Acetato de etilo
EDTA Acido Etilendiamino-Tetraacético
ESI-MS Técnica de Espectroscopia de Masas-Ionización por Electro-pulverización
Et Etilo
h Hora ( s )
HEPES Acido 4- (2-hidroxietil) - 1-piperazin- etanosulfónico
HPLC Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia
HSA Albúmina de Suero Humana
1 Litro(s)
LC-MS Espectroscopia de Masas-Cromatografía Líquida
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
min Minuto (s)
Me Metilo
MS Espectroscopia de Masas
M Microonda
N Normalidad de solución
RMN Resonancia magnética nuclear
PBS Solución Salina Amortiguada con Fosfato
PEI Polietilenimina
PG Grupo protector
PGD2 Prostaglandina D2
rt Temperatura ambiente
s Segundo (s)
TEA Trietilamina
Tf Trifluorometansulfonilo
TFA Acido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
tR Tiempo de retención
Tris Amortiguador de tris (hidroximetil) aminometano
Vol Volumen
Características Químicas
Observaciones generales
Todos los solventes y reactivos se usan tal como se obtienen de fuentes comerciales, a menos que se indique algo diferente .
Las temperaturas se indican en grados Celsius (°C). A menos que se indique algo diferente, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente (rt) .
En las mezclas, las relaciones entre partes de mezclas de solventes o eluyentes o reactivos en forma líquida se proporcionan como relaciones en volumen (v/v) , a menos que se indique algo diferente.
Condiciones de HPLC analítica usadas en los
Ejemplos que siguen:
Los análisis de HPLC/ S se realizan en un instrumento para HPLC Alliance 2795"* de Waters, equipado con un Detector de Red de Fotodiodos Waters 996MR y un espectrómetro de masas Micromass ZQMR de Waters (ionización por electro-pulverización) , detección a 200-400 nm (LC-3) , o en un sistema Agilent 110o"11, equipado con una bomba binaria Dionex ??d?"11, un Detector de Red de Fotodiodos PDA-100MR de Dionex y un espectrómetro de masas AQAMR (LC-1 y LC-2) de Finnigan.
Los tiempos de retención de LC se obtienen usando las siguientes condiciones de elución:
- LC-1: HPLC Analítica en una columna C18 MSMR de Ascentis Express (4.6x30 mm, 2.7 µp?, Waters) ; Gradiente lineal de agua/0.04% de TFA (A) y MeCN (B) de 5% a 95% de B durante 1.5 min; caudal 4.5 ml/min, detección a 210 nm.
- LC-2: HPLC Analítica en una columna Zorbax SB-AQMR (4.6x50 mm, 5 µp?, Agilent); Gradiente lineal de agua/0.04% de TFA (A) y MeCN (B) de 5% a 95% de B durante 1.5 min; caudal 4.5 ml/min, detección a 210 nm.
- LC-3: HPLC Analítica en una columna C-18 SBMR de Agilent, (1.8 µp\, 2.1 x 50 mm) ; gradiente lineal de agua/0.04% de TFA (A) y MeCN (B) de 5% a 95% de B durante 1.5 min., caudal 4.5 ml/min, detección a 210 nm.
Las purificaciones preparatorias para HPLC/MS se realizan en un sistema de bombas en gradiente a alta presión, binario, Gilson 333/334^ con un tomamuestras automático y recolector de fracciones Gilson 215, un detector modelo UVD340U DAD de Dionex, un detector modelo PL-ELS 1000 ELS de Polymer Labs y un detector de MS modelo AQA de Finnigan o un detector de MS MSQ Plus de Thermo, que usa una columna Atlantis T3MR de Waters (10 µp?, 30 x 75 mm) , con un gradiente lineal de MeCN (A) y agua/0.5% de ácido fórmico (B) durante 5 min. ; caudal 75 ml/min.
Los espectros RMN-1!. son registrados en un espectrómetro 300VX FT-NMR de Varían Mercury o en un espectrómetro Bruker Advance II 400. Los desplazamientos químicos (d) son informados en partes por millón (ppm) en relación a las resonancias protónicas resultantes de la deuterización incompleta del solvente de RMN, por ejemplo, para DMSO <5(H) 2.49 ppm, y las abreviaturas s, d, t, q, m y br se refieren a singulete, doblete, triplete, cuarteto, multiplete y amplio, respectivamente.
Las HPLC analíticas en una fase estacionaria quiral, se realizan en una columna ChiralPak IA de Daicel (4.6 X 250 mm, 5 µt?) . Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocrática de 80% de heptano y 20% de EtOH, con una velocidad de flujo de 0.8 mL/min., detección a 210 nm (HPLC-1 quiral) .
La HPLC preparatoria en una fase estacionaria, quiral se realizan en una columna ChiralPak AD-H de Daicel (20 X 250 mm, 5 µp) . Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática de 50% de EtOH y 50% de hexano, con un caudal de 16 mL/min., detección a 210 nm (HPLC-2 quiral) .
A.l Síntesis de derivados de 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-amina enriquecidos enantioméricamente
A.1.1 Síntesis de 6-fluoro-1, 2 , 4 , 9-tetrahidroespiro [carbazol- 3 , 2' - [1, 3] dioxolano]
A una suspensión de MgS04 (18.4 g, 0.154 mol) en DCM (500 mi) se agregaron 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8 -ona (48.0 g, 0.308 mol) y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (50.0 g, 0.308 mol). Luego, se agregó TEA (43.8 mi, 0.308 mol) en gotas durante 5 min. La temperatura interna subió de 17°C a 25°C al agregarse TEA. Se dejó agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 4 h y fue filtrada. El sólido de color blanco fue lavado dos veces con DCM y el producto filtrado fue concentrado a presión reducida. La suspensión espesa de color anaranjado fue suspendida en tolueno (500 mi) y se agregó ZnCl2 (38.6 g, 0.283 mol). La solución de color anaranjado oscuro resultante fue agitada a reflujo usando un aparato Dean-Stark durante 12 h. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de color negro resultante fue filtrada en celite. El sólido fue
lavado con acetato de isopropilo, el producto filtrado orgánico fue basificado con NaOH 1N (hasta H ~ 12) . La fase acuosa fue extraída con acetato de isopropilo, los extractos orgánicos combinados fueron pasados a través de celite, secados sobre Na2S04/ filtrados y concentrados en vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color castaño oscuro.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.80 min. / [M+H] + : 248.19.
A.1.2 Síntesis de 6-fl oro-4, 9-dihidro-lH-carbazol-3- (2ff) -ona
Una solución de 6 -fluoro-1 , 2 , 4 , 9-tetrahidroespiro [carbazol-3 , 2 ' - [1 , 3] dioxolano] (33.7 g, 0.136 mol) en ácido fórmico (123 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 4h30. Luego se agregó cuidadosamente agua a 0°C, la suspensión resultante fue agitada durante 30 min a 0-5°C. La suspensión fue retirada por filtración y el sólido de color amarillo fue lavado dos veces con agua (2x14 mi) , secado en alto vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
RMN- 1H (DMSO-dg) : d 2.75 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.5 (s, 2H) ; 6.85 (m, 1H) ; 7.1 (dd, 1H) ; 7.25 (m, 1H) ; 11.05 (s, 1H) .
A.1.3 Síntesis de (S) -6-fluoro-iV- ( (R) -1-feniletil) -2,3,4,9- tetrahidro- 1H-carbazol - 3 -amina
Una mezcla de 6-fluoro-4 , 9-dihidro-lH-carbazol-3-(2H) -ona (15 g, 0.074 mol) y ( ) -a-metilbencilamina (9.6 mi, 0.074 mol) en tolueno seco (100 mi) fue agitada a reflujo durante 5h usando un aparato Dean-Stark. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada en vacío para proporcionar la imina sin refinar que fue usada en el siguiente paso sin purificación adicional (muy inestable en presencia de aire) .
A una solución fría (-50°C) de tetrahidroborato de tetra-n-butilamonio (20.9 g, 0.081 mol) en DCM seco (80 mi) se agregó en gotas durante 2h una solución de la imina anterior (22.6 g, 0.074 mol) en DCM seco (80 mi) . Después de completar la adición, se dejó entibiar la mezcla de reacción hasta 15°C durante la noche. Luego de agregarse lentamente H2S04 2N (40 mi) , (durante 30 min.) a 4°C, comenzó a precipitarse un sólido. Se agregaron 10 mi más de H2S04 2N y la mezcla fue agitada a 4°C durante 45 min. El sólido fue retirado por filtración, lavado con agua y secado en vacío para producir un sólido de color ligeramente castaño, sin refinar. Este sólido fue disuelto en una mezcla de acetato de isopropilo (135 mi) , MeOH (40 mi) y NaOH 1N (135 mi) y la mezcla fue agitada vigorosamente durante 45 min. , la solución se tornó de color castaño/morado. Si el sólido no se había disuelto completamente se agregaron más iPrOAc/MeOH/ aOH (1 vol de cada uno) . Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EA. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas a la mitad del volumen. Se agregó a esta solución MeOH (35 mi) y fue enfriada hasta 4°C y se agregó, gota a gota, HCl 4N en dioxano (0.45 vol) y la mezcla fue agitada a 4°C durante lh. El producto precipitado resultante fue retirado por filtración y secado en vacío para producir la sal de HCl como cristales de color blanco. Este sólido fue suspendido en una mezcla de EA (80 mi), MeOH (45 mi), y se agregó NaOH 1N (80 mi) , la solución de color amarillo claro resultante fue agitada durante 20 min. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas en vacío para proporcionar 8.96 g (35%, de 95/5) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
LC-MS (LC-3): tR: 3.63 min . / [M+H] + : 309.2.
Comentario: La asignación del centro estereogénico en la posición 3 del derivado de 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-amina obtenido fue realizada en analogía con Rosentreter U. colaboradores, Arzneim. -Forsch. 1989, 35(12), 1519-1521.
A.1.4 Síntesis de (R) - 6-fluoro-iV- ( (S) - 1- feniletil) -2,3,4,9- tetrahidro- 1 -carbazol - 3 -amina
Siguiendo el mismo procedimiento que para (S)-6-fluoro-N- ( (R) -1-feniletil) -2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol -3 -amina pero usando (S) - -metilbencilamina para la aminación reductiva se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco.
LC-MS (LC-3) : tR: 4.01 rain./ [M+H]+: 309.2.
Comentario: La asignación del centro estereogénico en la posición 3 del derivado de 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-amina obtenido fue realizada en analogía con Rosentreter U. y colaboradores, Arzneim. -Forsch. 1989, 35(12), 1519-1521.
A.1.5 Síntesis de (S) - 6- fluoro-2 , 3 , 4, 9- tetrahidro-lH- carbazol-3 -amina
A una solución desgasificada de (S) - 6-fluoro-iV- ( (R) -1-feniletil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-amina
(8.96 g, 0.029 mol) en una mezcla de THF (60 mi), MeOH (20 mi) y AcOH (10 mi) se agregó Pd(OH)2 al 20% (1.34 g) . La mezcla fue evacuada tres veces y la reacción fue colocada bajo 1 atmósfera (balón) de H2. Fue agitada a temperatura ambiente durante 10 h y filtrada a través de celite. La almohadilla fue enjuagada con THF/MeOH y el producto filtrado fue concentrado a 50 mi. El residuo fue disuelto en EA, y lavado con NaOH 1N. La fase acuosa fue extraída con EA y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas en vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.64 min . / [M+H+MeCN] + : 246.19
HPLC (HPLC-1 quiral) : tR: 36.9 min ( S- isómero) ; tR: 40.0 min
(R- isómero) ; (ee: 93.6%) .
A.1.6 Síntesis de (R) -6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lff- carbazol- 3 -amina
Siguiendo el mismo procedimiento que para (S)-6-fluoro-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3 -amina, la hidrogenación de (R) -6-fluoro-N- ( (S) -1-feniletil) -2,3,4,9-tetrahidro-lJí-carbazol-3-amina (8.7 g, 0.028 mol) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco.
LC-MS (LC-2): tR: 0.64 min . / [M+H+MeCN] + : 246.19
HPLC (HPLC-1 quiral) : tR: 37.1 rain (isómero S) ; tR: 39.2 min. (isómero R) ; (ee: 94.2%).
A.1.7 Síntesis de (6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3 - carbamato de (S) -tere-butilo
A una solución de (S) -6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-amina (5.2 g, 0.025 mol) y Boc20 (6.66 g, 0.030 mol) en DC seco (120 mi) se agregó DIEA (5.56 mi, 0.032 mol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante lh45, se agregó dimetilaminoetilamina (0.66 g, 7.7 mmol) . La agitación a temperatura ambiente continuó durante 15 min. , la mezcla de reacción fue diluida en una solución acuosa, saturada de H4C1. La fase acuosa fue extraída dos veces con DCM, los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04/ filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un sólido sin refinar. FC (EA/n-heptano : 1/1) proporcionó el compuesto del título como una espuma de color castaño claro.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.99 min. / [M+H] + : 305.44.
A.1.8 Síntesis de (6- fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lJí-carbazol -3 - il) carbamato de (R) -tere-butilo
Siguiendo el mismo procedimiento que para (6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3 -il) carbamato de (S) -tere-butilo, se obtuvo el compuesto del título como una espuma de color castaño claro.
LC-MS (LC-2) : tR: 1.00 min . / [M+H] + : 305.12.
A.1.9 Síntesis de 2- (3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -6-fluoro- 3 , 4 -dihidro-lff-carbazol -9 [2H) -il) acetato de (S) -etilo
Una solución de bromoacetato de etilo (3.08 mi, 0.027 mol) en DMF seco (35 mi) fue agregada en gotas a una mezcla de (6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) carbamato de (S) - tere-butilo (6.5 g, 0.021 mol) y Cs2C03 (20.5 g, 0.063 mol) en DMF seco (145 mi) . La mezcla de reacción resultante fue agitada a 65°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con EA. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un sólido de color amarillo sin refinar.
FC (EA/n-heptano : 1/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
LC-MS (LC-2): tR: 1.04 min. / [M+H] + : 391.5.
A.1.10 Síntesis de 2- (3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -6- fluoro-3, -dihidro-lff-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (R) -etilo
Siguiendo el mismo procedimiento que para 2 ( ( terc-butoxicarbonil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol- (2H) -il) acetato de (S) -etilo, se obtuvo compuesto del título como una espuma de color blanco.
LC-MS (LC-2) : tR: 1.06 min./[M+H]+: 391.16.
A.1.11 Síntesis de clorhidrato de 2- (3-amino-6-fluoro-3, dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo
A una solución fría (0°C) de 2- (3- ((terc-butoxicarbonil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo (8.2 g, 0.021 mol) en DCM seco (50 mi) se agregó en gotas HCl 4N en dioxano (52.5 mi, 0.21 mol). La mezcla de reacción resultante fue agitada a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción fue concentrada en vacío y el sólido resultante fue disuelto en EtOH (70 mi) y se agregó HCl 3N en EA (7 mi) a 0°C.
La mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada en vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color beige.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.63 min./[M+H]+: 291.08.
A.1.12 Síntesis de clorhidrato de 2- (3-amino-6-fluoro-3,4- dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (R) -etilo
Siguiendo el mismo procedimiento que para el clorhidrato de 2- (3-amino-6-fluoro-3,4-dihidro-líí-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color beige.
LC-MS (LC-2): tR: 0.64 min . / [M+H] + : 291.16
A.1.13 Síntesis de (6-fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lff-carbazol- 3-il) carbamato de bencilo
Una solución de (4-oxociclohexil) carbamato de bencilo (21.7 g, 87.8 mmol) y clorhidrato de 4- fluorofenilhidrazina (14.3 g, 87.8 mmol) en AcOH glacial (148 mi) fue agitada a reflujo durante lh30. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con EA y lavada con una solución acuosa, saturada de NaHC03. La fase acuosa fue extraída dos veces con EA, los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una solución acuosa, saturada de NaHC03, agua y solución salina, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma color de castaño claro que fue usada para el próximo paso sin purificación adicional.
LC- S (LC-1) : tR: 0.83 min. / [M+H] + : 339.25.
A.1.14 Síntesis de 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -6- fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo
A una solución de (6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3 -il) carbamato de bencilo (29.8 g, 87.9 mmol) en acetona (252 mi) se agregó Cs2C03 (71.6 g, 219.8 mmol). La suspensión de color castaño claro resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min. , luego se agregó bromoacetato de etilo (19.5 mi, 176 mmol) en gotas. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 48 h, vertida en agua y extraída con EA. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y solución salina, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un sólido sin refinar.
FC (EA/n-heptano: l/l) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.88 min./[M+H]+: 425.26.
Los dos enantiómeros del producto obtenido fueron separados empleando la HPLC quiral preparatoria:
2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -6-fluoro-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S)-etilo: HPLC (HPLC-2 quiral): tR: 8.42 min;
2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -6-fluoro-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (R) -etilo-. HPLC (HPLC-2 quiral): tR: 10.38 min.
A.1.15 Síntesis de clorhidrato de 2 - (3 -amino- 6-fluoro-3 , 4 - dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo
Se agregó Pd-C (10%, 419 mg) a una suspensión desgasificada, agitada de 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -6-fluoro-3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo (1.67 g, 3.93 mmol) en una mezcla de EtOH (10.5 mi) y AcOH glacial (45 mi) . La mezcla de reacción fue colocada bajo 1 atmósfera (balón) de H2 y agitada a temperatura ambiente durante lh30. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla de celite y el celite fue lavado con DCM. Se agregó HC1 4N en dioxano (9.75 mi) al producto filtrado que fue después concentrado en vacío. El sólido resultante fue triturado con éter dietílico, filtrado y el sólido fue enjuagado con éter dietílico, secado en vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color blanco .
LC-MS (LC-2) : tR: 0.64 min./[M+H]+: 291.21.
A.1.16 Síntesis de clorhidrato de 2- (3-amino-6-fluoro-3, - dihidro-lH-carbazol-9 (2JT) -il) acetato de (R) -etilo
Siguiendo el mismo procedimiento que para el clorhidrato de 2- (3-amino-6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo pero usando 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lJí- carbazol - 9 (2H) -il) acetato de (R) -etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.66 min. / [M+H] + : 291.08.
A.1.17 Síntesis del derivado de 2 - (3-heteroarilamino-3 , 4- dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acetato de (3S) - y (3R) -etilo
(procedimiento general)
(S) o (R)
Una mezcla del derivado de clorhidrato de 2-(3-amino- 3, 4-dihidro-líí-carbazol-9- (2HJ -il) acetato de (3S) -etilo respectivo (0.122 mmol), DIEA (0.306 mmol, 2.5 eq) y el derivado de haluro apropiado R3-X (0.122 mmol) en MeCN seco (1 mL) fue irradiada en un horno de microondas a 180°C durante 20 min. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, los productos fueron purificados directamente por HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto deseado.
En analogía, los otros enantiómeros fueron preparados a partir del derivado de clorhidrato de 2- (3-amino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol- 9- (2HJ -il) acetato de (3R) -etilo respectivo.
Preparación de compuestos intermedios
Los siguientes derivados de 2- (3-heteroarilamino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acetato de (3S) - y (3R) -etilo fueron sintetizados según el procedimiento general anterior (X como se usa aquí para el derivado de haluro R3-X representa cloruro) :
Tabla 1
A.2 Síntesis de derivados racémicos de 2,3,4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3 -amina
A.2.1 Síntesis de derivados de (2,3,4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) carbamato de bencilo
bencilo (1 g, 4 mmol) y el derivado de clorhidrato de arilhidrazina sustituido en la posición 4 (1 eq) respectivo, en AcOH glacial (6.8 mi) fue agitado a reflujo durante lh.30. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con EA y lavada con una solución acuosa, saturada de NaHC^. La fase acuosa fue extraída dos veces con EA, los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una solución acuosa, saturada de NaHC03, agua y solución salina, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma que fue usada en el siguiente paso sin purificación adicional.
Los siguientes derivados de (2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il) carbamato de bencilo fueron sintetizados según el procedimiento general anterior.
Tabla 2
A.2.2 Síntesis de derivados de 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) - il) acetato de etilo
A una solución del derivado de (2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) carbamato de bencilo respectivo (4 mmol) en acetona (11.5 mi) se agregó Cs2C03 (10 mmol, 2.5 eq) . La suspensión de color castaño claro resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min., luego se agregó bromoacetato de etilo (8 mmol, 2 eq) gota a gota. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 48 h, vertida en agua y extraída con EA. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y solución salina, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un sólido sin refinar .
FC (EA/n-he tano : 1/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Los siguientes derivados de 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo fueron sintetizados según el procedimiento general anterior.
Tabla 3
A.2 . 3 Síntesis de derivados de bromhidrato de 2 - ( 3 -amino- 3 , 4 - dihidro-lií-carbazol- 9 ( 2H) -il) acetato de etilo
A una solución del derivado de 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3, 4-dihidro-lfí-carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo respectivo (500 mg) en AcOH glacial (12 mi) se agregó HBR al 33% en AcOH (3 mi) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante lh y concentrada después en vacío para proporcionar un aceite sin
refinar. La trituración con una mezcla de éter dietílico/DC (9/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido.
Los siguientes derivados de bromhidrato de 2- (3-amino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) cetato de etilo fueron sintetizados según el procedimiento general anterior.
Tabla 4
A.2.4 Síntesis de derivados de 2- (3 -oxo-3 , 4 -di idro-lH- carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo .1 Preparación de derivados de 2- (1, 2-dihidroespiro
[carbazol-3 , 2 ' - [1, 3] dioxolan] -9 (4ff) -il) acetato de etilo
Procedimiento general:
A una solución del derivado de 1,2,4,9-tetrahidroespiro [carbazol-3 , 2 ' - [1 , 3] dioxolano] apropiado (preparado tal como 6 -fluoro-1 , 2 , 4 , 9-tetrahidroespiro [carbazol-3 , 2 '- [1 , 3] dioxolano] ) (20 mmol) en acetona seca (65 mL) , se agregó Cs2C03 (2.5 eq) . La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min. bajo argón, y luego se agregó bromoacetato de etilo (2 eq) . La reacción fue agitada durante dos días bajo argón, filtrada en celite y la torta fue lavada con acetona. El producto filtrado fue concentrado en vacío y el residuo fue vertido en agua. La fase acuosa fue extraída con EA, los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgS04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un aceite sin refinar.
FC (EA/n-heptano : 1/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido.
El siguiente derivado: 2- (1,2-dihidroespiro [carbazol-3 , 2 ' - [1, 3] dioxolan] - 9 (4H) -il) acetato de etilo fue sintetizado según el procedimiento general anterior.
2- (6-Fluoro-l,2-dihidroespiro[carbazol-3,2' - [1, 3] dioxolan] -9- (4H) -il) acetato de etilo
LC-MS (LC-2) : tR: 0.89 min./[M+H]+: 334.12.
A.2. .2 Preparación de derivados de 2- (3-oxo-3,4-dihidro-lH- carbazol-9 (2H) -il) cetato de etilo
Procedimiento General:
Se agitó una solución del derivado de 2- (1,2-dihidroespiro [carbazol-3 , 2 ' - [1, 3] dioxolan] -9 (4H) -il) acetato de etilo respectivo (20 mmol) en ácido fórmico puro (17 mL) a temperatura ambiente durante 4h30 bajo argón. A continuación, la mezcla de reacción fue enfriada hasta 4°C y enfriada rápidamente por medio de la adición de agua (2 mL) . La suspensión resultante fue agitada durante 30 min. y luego, filtrada. El sólido fue secado después en alto vacío.
El siguiente derivado de 2- (3 -oxo-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo fue sintetizado según el procedimiento general anterior:
2- (6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo
LC-MS (LC-2) : tR: 0.85 min./[M+H]+: 290.02.
A.2.5 Síntesis de derivados de 2- (3-heteroarilamino-3, 4- dihidro-lff-carbazol-9- {2H) -il) acetato de etilo
Procedimiento general A (por vía de la aminación reductiva) :
A una mezcla del derivado de 2 - (3 -oxo-3 , 4 - dihidro- lH-carbazol- 9 ( 2H) -il) acetato de etilo respectivo (50 mg) , R3-NH2 (1.1 eq) en DCM seco (1 mL) se agregó NaBH(OAc)3 (2.2 eq) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y vertida en una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre MgS04 anhidro, filtrada y concentrada en vacío para producir un aceite sin refinar. Los productos fueron purificados por medio de la HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto deseado.
Los siguientes derivados de 2- (3 -heteroarilamino- 3 , 4-dihidro-lfí-carbazol-9- (2H) -il) acetato de etilo fueron sintetizados según el procedimiento general A anterior:
Tabla 5
Procedimiento general B (por vía de la alg ilación) :
Una mezcla del derivado de bromhidrato de 2- (3-amino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2HJ -il) acetato de etilo respectivo (0.122 mmol) , DIEA (0.306 mmol, 2.5 eq) y el derivado de haluro apropiado 3-X (0.122 mmol) en MeCN seco (1 mL) fue irradiada en un horno de microondas a 180 °C durante 20 min. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, los productos fueron purificados directamente por medio de la HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto deseado .
Los siguientes derivados de 2- (3 -heteroarilamino- 3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- {2H) -il) acetato de etilo fueron sintetizados según el procedimiento general B anterior (X, tal como se usó para el derivado de haluro R3-X, representa cloruro) :
Tabla 6
B. Síntesis de compuestos finales de la fórmula (I)
(procedimiento general)
Método A (para los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa hidrógeno) (por vía de la saponificación)
A una solución del derivado de 2 - (3- heteroarilamino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2 ) -il) acetato de etilo respectivo (0.15 mmol) en MeCN (1 mL) , se agregó NaOH 1N (0.4 mL, 0.4 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante lh, luego se agregó HC1 al 37% (0.1 mL) a 0°C. Los productos fueron purificados directamente por medio de la HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto final.
Método B (por vía de la alquilación)
A una solución fría (0°C) del derivado de 2-(3-heteroarilamino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- {2H) -il) acetato de etilo respectivo (0.06 mmol) en DMF seco (0.6 mL) , se agregó NaH (0.12 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 30 min., luego se agregó el derivado de haluro apropiado ( 2-X) (0.24 mmol, 4 eq) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3h. Se agregó NaOH 1N (5.5 eq) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh y luego se agregó HCl al 37% hasta alcanzar un pH 1-2. Los productos fueron purificados directamente por medio de la HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto final.
Método C (por vía de la aminación reductiva)
A una mezcla del derivado de 2- (3 -heteroarilamino-3 , 4 -dihidro- lfí-carbazol- - (2H) -il) acetato de etilo respectivo (0.045 mmol) y el aldehido apropiado (10 eq) en AcOH glacial (0.4 mL) , se agregó NaBH3CN en porciones (10 eq) . La mezcla
de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 45 min. , luego se agregó NaBH3CN (10 eq) adicional y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se agregó NaOH acuoso al 30% hasta alcanzar un pH 9-10 y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregó agua y HC1 de 37% (hasta un pH 1-2) y la mezcla de reacción fue extraída con DCM. Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y concentrados en vacío para proporcionar el ácido sin refinar. Los productos fueron purificados directamente por medio de la HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto final.
Preparación de ejemplos
Los siguientes derivados de ácido 2- (3-heteroarilamino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- {2H) -il) acético fueron sintetizados según los procedimientos generales anteriores (X, tal como se usó para el derivado de haluro R2-X del Método B, representa yoduro excepto en los ejemplos 27 y 34 (X = Br) y en el ejemplo 41 (X = OTf ) ) :
Tabla 7
Pruebas Biológi
Preparación de membranas del receptor hCRTH2 y ensayo de desplazamiento de radioligandos :
Primero, se separaron las células HEK293 -hCRTH2 recombinantes de placas de cultivo en 5 mi de amortiguador A por placa (Amortiguador A: Tris 5 mM, MgCl2-6H20 1 mM, pH=7.4) usando una espátula de goma. Las células fueron transferidas después a tubos de centrifugación y centrifugadas durante 5 min a 400 g. La pelotilla de células fue suspendida nuevamente en el mismo amortiguador y los tubos fueron congelados a -80 °C. Las células fueron descongeladas y se generaron fragmentos de membrana por homogeneización usando un homogenizador PolytronMR (30 segundos) . Los fragmentos de membrana fueron centrifugados, luego, a 3000 g durante 20 minutos y suspendidos nuevamente en el amortiguador C (Amortiguador C: Tris 75. mM, MgCl2 25 mM, Sacarosa 250 mM pH 7.4). Las alícuotas de fragmentos de membrana fueron almacenadas a -20°C.
Se realizó un ensayo de enlace en un volumen final del ensayo de 250 µ?. Primero, se colocó en cada pocilio 25 µ? del compuesto experimental, diluido previamente en Amortiguador de Enlace (Amortiguador de enlace: Tris-Base 50 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0.1% (sin proteasa) , NaN3 al 0.01%, MnCl2 10 mM pH 7.0) . Después de la adición de 75 µ? de Amortiguador de Enlace, se agregó a cada pocilio 50 µ? del radioligando H3-PGD2 (a 2.5 nM (220,000 dpm por pocilio) de ANAWA ART0662) . Se inició el ensayo de enlace agregando 100 µ? de fragmentos de membrana CRTH2, alcanzando una concentración final de 20 µg/pocillo. Para el enlace no específico, se agregó PGD2 a la mezcla de reacción hasta alcanzar una concentración final de 10 mM. Esta mezcla de ensayo fue incubada durante 90 minutos a temperatura ambiente y filtrada después a través de una placa de 96 pocilios con filtro GF/C remojada previamente durante 3 horas en polietilenimina (PEI) 0.5%. Los pocilios de filtro fueron lavados tres veces con Amortiguador de Enlace helado. Luego, se agregó 40 µ? de Microscint-40 (Packard) a cada pocilio y se cuantificó la radioactividad retenida usando un dispositivo Topcount (Packard) .
Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplificados se exponen en la Tabla 8.
Tabla 8
Ensayo de Desplazamiento de Radioligandos en Albúmina de
Suero Humano (HSA) :
El ensayo de desplazamiento de radioligandos en presencia de albúmina de suero humano (HSA) se realizó en la forma descrita anteriormente, con las siguientes modificaciones, Amortiguador de Enlace-HSA: Amortiguador de enlace + Albúmina de Suero Humano al 0.5% A1887 Sigma (en lugar de BSA al 0.1%) . En cada pocilio se colocó un volumen de 25 µ? del compuesto experimental, diluido previamente en Amortiguador de Enlace-HSA. Después de agregar 75 µ? de Amortiguador de Enlace-HSA, se agregó a cada pocilio 50 µ? de H3-PGD2 (2.5 nM (220,000 dpm por pocilio) de A AWA ART0662) . El protocolo restante fue idéntico a aquel descrito anteriormente .
Las actividades antagónicas de los compuestos se exponen en la Tabla 9.
Tabla 9
Referencias Bibliográficas:
Shimizu T, Yamashita A, Hayaishi O. Specific binding of prostaglandin D2 to rat brain synaptic membranes . (Enlace específico de prostaglandina D2 a membranas sinápticas de cerebro de rata). J. Biol. Chem. 1982., Vol. 257:13570-13575. Fortini A, Modesti PA, Abbate R, Gensini GF, Neri Serneri GG. Heparin does not interfere with prostacyclin and prostaglandin D2 binding to platelets. (La heparina no interfiere en el enlace de prostaciclina y prostaglandina D2 a plaquetas) . Thromb. Res.1985. Vol. 40:319-328.
Sawyer N, Cauchon E, Chateauneuf A, Cruz RP, Nicholson DW, Metters KM, O'Neill GP, Gervais FG. Molecular pharmacology of the human PGD2 receptor CRTH2. (Farmacología molecular del receptor de PGD2 C TH2 humano) . Br. J. of Pharraacol . 2002., Vol. 137:1163-1172
Ensayo de Modificación de Forma de Eosinófilos con Plasma Humano
Después de obtener el consentimiento informado, se extrajeron muestras de sangre por punción venosa, según el protocolo aprobado por el comité de ética de Basel, Suiza. Se aislaron leucocitos polimorfonucleares (que contenían eosinófilos, basófilos y neutrófilos) usando el Método Polymorphprep14 (Axis-Shield) . En resumen, se colocaron capas de sangre entera tratada con anticoagulante en un gradiente de Polymorphprep (densidad 1.113 g/ml) y se centrifugaron a 500 g durante 30 min. La fracción de células polimorfonucleares fue recolectada y se redujeron drásticamente los eritrocitos empleando la lisis salina hipotónica.
Las células poliraorfonucleares fueron suspendidas nuevamente en amortiguador de ensayo (lx PBS con Ca2+/Mg2+ complementado con BSA al 0.1%, HEPES 10 mM y Glucosa 10 mM, pH 7.4) a 5x 10s células/ml y teñidas con anti-CD49d-APC ( (APC=Aloficocianina) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los compuestos experimentales, en diversas concentraciones, fueron pre-incubados durante 10 min. en plasma humano (tratado con el anticoagulante inhibidor de trombina) . Luego el plasma humano se agregó a las células polimorfonucleares hasta alcanzar un 50% del volumen final del ensayo con células polimorfonucleares a 4xl06 células por mi. Después de la incubación durante 10 minutos a 37 °C, las células polimorfonucleares fueron activadas durante 5 min a 37 °C mediante la adición de PGD2 hasta alcanzar una concentración final de 100 nM. La activación fue detenida por la adición de 0.5 mi de paraformaldehído (1%).
Inmediatamente después de su fijación con paraformaldehído, las muestras fueron analizadas con un citómetro de flujo FACSCanto"* (BD Biosciences) y las células diana o blanco fueron identificadas por sus características de dispersión frontal (FSC, por sus siglas en inglés) y de dispersión lateral (SSC, por sus siglas en inglés) . Los eosinófilos fueron identificados por la señal anti-CD49d-APC y su perfil de dispersión lateral (SSC) característico. Se cuantificaron las reacciones de cambio de forma, indicadoras de la activación de eosinófilos, como el porcentaje de células con un aumento en la dispersión frontal.
Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplificados se exponen en la Tabla 10 .
Tabla 10
Ensayo de Movilización del Calcio Intracelular FLIPR) :
Se cultivan células (HEK-293) , que expresan el receptor hCRTH2 en forma estable bajo el control del promotor de citomegalovirus a partir de una inserción única del vector de expresión pcDNA5 (Invitrogen) , hasta alcanzar confluencia en medio DMEM (bajo contenido de glucosa, Gibco) complementado con suero de ternera fetal al 10% (Bioconcept, Suiza) en condiciones típicas de células de mamífero (37°C en una atmósfera humidificada con C02 al 5%) . Las células fueron separadas de las placas de cultivo usando un amortiguador de disociación (EDTA al 0.02% en PBS, Gibco) durante 1 min, y recolectadas por centrifugación a 200 g a temperatura ambiente durante 5 min en el amortiguador de ensayo (partes iguales de BSS de Hank (HBSS, Bioconcept) y DMEM (bajo contenido de glucosa, sin rojo de fenol, Gibco)). Después de la incubación durante 45 min (37°C y C02 al 5%) en presencia de 1 uM de Fluo-4MR y Pluronic F-127MR al 0.04% (ambos de Sondas Moleculares) y HEPES 20 mM (Gibco) en el amortiguador de ensayo, las células fueron lavadas y suspendidas nuevamente en el amortiguador de ensayo, luego fueron sembradas en placas de ensayo FLIPR de 384 pocilios (Greiner) a 50,000 células en 66 µ? por pocilio, y sedimentadas por centrifugación .
Se preparan soluciones madre de los compuestos experimentales a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en el amortiguador de ensayo hasta alcanzar las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición. Se usa prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) como agonista.
Se opera un instrumento FLIPR TetraMR (Molecular Devices) siguiendo las instrucciones usuales del fabricante, agregando 4 µ? del compuesto experimental disuelto a 10 mM en DMSO y diluido antes del experimento en el amortiguador del ensayo para obtener la concentración final deseada. 10 µ? de prostaglandina D2 80 nM (Biomol, Plymouth Meeting, PA) en el amortiguador del ensayo, complementado con albúmina de suero de bovino al 0.8% (contenido de ácido graso <0.02%, Sigma) , luego se agregan hasta obtener una concentración final de 10 nM y 0.1%, respectivamente. Se supervisan los cambios de fluorescencia antes y después de la adición de los compuestos experimentales a ?ß?=488 nm y ?ßp1=540 nm. Los valores máximos de emisión sobre el nivel base después de la adición de prostaglandina D2 se exportan después de restar los valores de referencia. Los valores son normalizados hasta alcanzar el control de nivel alto (sin compuesto experimental agregado) después de restar el valor de referencia (sin prostaglandina 2 agregada) . Se usa el programa XLlfit 3.0 (IDBS) para ajustar los datos a una curva de respuesta a la dosis en un sitio único de la ecuación (A+ ( (B-A) / (1+ ( (C/x) AD) ) ) ) y para calcular los valores IC50.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula (I) : ( caracterizado porque R1 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , halógeno, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) , fluoroalquilo (Ci-C4) o cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-C2) ; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (Cx-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi [ Cx -C4) , fluoroalquilo (Ci-C4) y fenilo; o una sal de tal compuesto.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa flúor, cloro o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, metilo, 2-metoxi-etilo o ciclopropil-metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual es mono-sustituido por flúor o cloro; o una sal de tal compuesto.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa flúor; R2 representa hidrógeno o metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-sustituido por flúor, cloro o trifluorometilo; o una sal de tal compuesto.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa halógeno; o una sal de tal compuesto.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, caracterizado porque R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metoxi-etilo, 2 , 2-difluoroetilo o ciclopropil-metilo; o una sal de tal compuesto.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 representa metilo; o una sal de tal compuesto.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 a 6, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo o fenilo; o una sal de tal compuesto.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- sustituido por flúor, cloro o trifluorometilo , en donde el grupo heteroarilo es elegido del grupo constituido por pirimidilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo; o una sal de tal compuesto.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo constituido por: ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lfí-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5- (trifluorometil) irimidin-2 il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2fí) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (4- (trifluorometil) pirimidin-2 il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) (metil) amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6 fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6 fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) pirimidin 2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) pirimidin 2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (4- ( trifluorometil) pirimidin 2-il) amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- (metil (4- (trifluorometil) pirimidin 2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (pirimidin-2-il) amino) -3,4 dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3 - ( (4 , 6-dimetilpirimidin-2-il) (metil) ámino) -6 fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (4-metilpirimidin-2-il) amino) 3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-clorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- (benzo [d] oxazol-2-il (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- (benzo [d] tiazol-2-il (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (quinazolin-4 -il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (2- (trifluorometil) quinazolin-4-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (2-metilquinazolin-4-il) amino) -3 , -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (etil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (propil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (isopropil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (ciclopropilmetil) -amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido ( 3S) -2- (6-fluoro-3 - (metil (quinazolin-2 -il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5-fenilpirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-raetoxipirimidin-2-il) (metil) -amino) -3 , -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (6-clorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-clorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (2-metoxietil) amino) -6-fluoro-3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropiridin-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropiridin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (6-fluorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -il) cético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (6-clorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) -amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; y ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (2, 2-difluoroetil) -amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; o una sal de tal compuesto.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo constituido por: ácido (3S) -2- (3- ( (5-ciclopropilpirimidin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (6-fluorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (quinoxalin-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (4-metiltiazol-2-il) amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (4- (terc-butil) tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (4- (trifluorometil) tiazol-2-il) amino) -3 , -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5- (terc-butil) isoxazol-3-il) (metil) amino) - 6 -fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (l-metil-lH-pirazol-3-il) amino) - 3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) cético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (5-metil-l, 3 , 4 -tiadiazol-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3 - (isoxazol-3 -il (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (5-metilisoxazol-3 -il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-cloro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-metil-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6- (trifluorometoxi) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; y ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6- ( trifluorometil) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; o una sal de tal compuesto.
11. Una composición f rmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable .
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad elegida del grupo constituido por enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios tanto agudos como crónicos, que incluyen asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias -a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoidea; enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos) , síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis por reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler) , síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas , hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE) , celulitis eosinofílica (síndrome de Wells) , leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos relacionados con fármacos) ; y enfermedades relacionadas con basófilos, que incluyen leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad elegida del grupo constituido por enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios tanto agudos como crónicos, que incluyen asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia por picaduras de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoidea; enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños tales como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos) , síndromes hipereosinofílieos tales como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis por reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler) , síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), ulceras eosinofílicas , hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE) , celulitis eosinofílica (síndrome de Wells) , leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos relacionados con fármacos) ; y enfermedades relacionadas con basófilos, que incluyen leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IB2010051228 | 2010-03-22 | ||
| PCT/IB2011/051165 WO2011117798A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-03-21 | 3-(heteroaryl-amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2012010820A true MX2012010820A (es) | 2012-10-10 |
Family
ID=43929122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2012010820A MX2012010820A (es) | 2010-03-22 | 2011-03-21 | Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9h-carbazo l y sus uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8697869B2 (es) |
| EP (1) | EP2558447B1 (es) |
| JP (1) | JP5291265B2 (es) |
| KR (1) | KR101444572B1 (es) |
| CN (1) | CN102791689B (es) |
| AR (1) | AR080703A1 (es) |
| AU (1) | AU2011231208B2 (es) |
| BR (1) | BR112012024114B1 (es) |
| CA (1) | CA2790139C (es) |
| CL (1) | CL2012002570A1 (es) |
| CY (1) | CY1115800T1 (es) |
| DK (1) | DK2558447T3 (es) |
| ES (1) | ES2524079T3 (es) |
| HR (1) | HRP20141208T1 (es) |
| IL (1) | IL221977A (es) |
| MA (1) | MA34094B1 (es) |
| MX (1) | MX2012010820A (es) |
| MY (1) | MY183111A (es) |
| NZ (1) | NZ603108A (es) |
| PH (1) | PH12012501863A1 (es) |
| PL (1) | PL2558447T3 (es) |
| PT (1) | PT2558447E (es) |
| RU (1) | RU2562255C2 (es) |
| SG (1) | SG183835A1 (es) |
| SI (1) | SI2558447T1 (es) |
| TW (1) | TWI562987B (es) |
| WO (1) | WO2011117798A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201207894B (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2830204C (en) | 2011-04-14 | 2019-04-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
| CN103450218B (zh) * | 2012-05-29 | 2015-12-23 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为crth2受体拮抗剂的吲哚类三并环衍生物 |
| EP3382391A1 (en) | 2012-10-24 | 2018-10-03 | NYU Winthrop Hospital | Non-invasive biomarker to identify subjects at risk of preterm delivery |
| EP2994119A1 (en) * | 2013-05-10 | 2016-03-16 | CNIC Fundación Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III | Compounds suitable for the treatment of myeloproliferative neoplasms |
| EA030159B1 (ru) * | 2014-03-17 | 2018-06-29 | Идорсиа Фармасьютиклз Лтд | Производные азаиндолуксусной кислоты и их применение в качестве модуляторов рецепторов простагландина d2 |
| JP6484644B2 (ja) * | 2014-03-18 | 2019-03-13 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ | アザインドール酢酸誘導体及びプロスタグランジンｄ２受容体調節剤としてのそれらの使用 |
| UA123156C2 (uk) * | 2015-09-15 | 2021-02-24 | Ідорсія Фармасьютікалз Лтд | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА (S)-2-(8-((5-ХЛОРПІРИМІДИН-2-ІЛ)(МЕТИЛ)АМІНО)-2-ФТОР-6,7,8,9-ТЕТРАГІДРО-5H-ПІРИДО[3,2-b]ІНДОЛ-5-ІЛ)ОЦТОВОЇ КИСЛОТИ, ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЇЇ МІСТИТЬ |
| WO2019055661A1 (en) | 2017-09-13 | 2019-03-21 | Progenity, Inc. | PRE-ÉCLAMPSIE BIOMARKERS AND ASSOCIATED SYSTEMS AND METHODS |
| EP4070113A4 (en) | 2019-12-04 | 2023-12-20 | Biora Therapeutics, Inc. | ASSESSMENT OF PREECAMPSIA USING FREE AND DISSOCIATE PLACENTAL GROWTH FACTOR ASSAYS |
| CN113995758B (zh) * | 2021-11-04 | 2023-06-02 | 中山大学 | 咔唑-嘧啶衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 |
| WO2025038666A2 (en) * | 2023-08-13 | 2025-02-20 | GATC Health Corp | Compounds and methods for treating addiction |
Family Cites Families (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808608A (en) | 1986-01-23 | 1989-02-28 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use |
| DE3631824A1 (de) | 1986-02-21 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide |
| ID23053A (id) * | 1997-06-04 | 2000-01-20 | Lilly Co Eli | Karboksamida yang digunakan sebagai agonis 5-ht <if> |
| CA2405233A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie | Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists |
| US20010047027A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-11-29 | Marc Labelle | Prostaglandin D2 receptor antagonists |
| JP4279561B2 (ja) | 2001-05-23 | 2009-06-17 | メルク フロスト カナダ リミテツド | プロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬としてのジヒドロピロロ［１，２−ａ］インドールおよびテトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール誘導体 |
| DE10164564B4 (de) * | 2001-12-14 | 2007-05-16 | Zentaris Gmbh | Tetrahydrocarbazolderivate als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) |
| CN100500654C (zh) | 2001-12-14 | 2009-06-17 | 赞塔里斯有限公司 | 作为g-蛋白偶联受体(gpcr)的配体的四氢咔唑衍生物 |
| AR038136A1 (es) | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
| SE0200411D0 (sv) | 2002-02-05 | 2002-02-05 | Astrazeneca Ab | Novel use |
| SE0200356D0 (sv) | 2002-02-05 | 2002-02-05 | Astrazeneca Ab | Novel use |
| US7534897B2 (en) * | 2002-05-16 | 2009-05-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole arylsulfonaimide compounds exhibiting PGD 2 receptor antagonism |
| JPWO2003097042A1 (ja) | 2002-05-16 | 2005-09-15 | 塩野義製薬株式会社 | Ｐｇｄ２受容体拮抗剤 |
| GB2388540A (en) | 2002-05-17 | 2003-11-19 | Bayer Ag | New use of Ramatroban |
| SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200307542A (en) | 2002-05-30 | 2003-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0202241D0 (sv) | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| PL376440A1 (en) | 2002-10-30 | 2005-12-27 | Merck Frosst Canada Ltd. | Pyridopyrrolizine and pyridoindolizine derivatives |
| US20060089353A1 (en) | 2003-03-06 | 2006-04-27 | Maki Iwahashi | Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
| JP2006528938A (ja) | 2003-05-20 | 2006-12-28 | メルク フロスト カナダ リミテツド | フルオロ−メタンスルホニル置換シクロアルカノインドール、およびプロスタグランジンｄ２アンタゴニストとしてのこれらの使用 |
| SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| CA2527773A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cycloalkanepyrrolopyridines as dp receptor antagonists |
| SE0302232D0 (sv) | 2003-08-18 | 2003-08-18 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| WO2005033099A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
| WO2005040112A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-05-06 | Oxagen Limited | Compounds with pgd2 antagonist activity |
| WO2005040114A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-05-06 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
| GB2407318A (en) | 2003-10-23 | 2005-04-27 | Oxagen Ltd | Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives |
| GB0324763D0 (en) | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Oxagen Ltd | Use of compounds in therapy |
| SE0303180D0 (sv) | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US7019022B2 (en) * | 2003-12-15 | 2006-03-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives |
| ATE433452T1 (de) | 2004-01-31 | 2009-06-15 | Actimis Pharmaceuticals Inc | Imidazoä1,2-cüpyrimidinylessigsäurederivate |
| WO2005094816A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-10-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Indol-1-yl-acetic acid derivatives |
| ES2304010T3 (es) | 2004-03-11 | 2008-09-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de tetrahidropiridoindol. |
| US20050234030A1 (en) | 2004-04-20 | 2005-10-20 | Wilmin Bartolini | Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH |
| FR2869878B1 (fr) | 2004-05-04 | 2006-08-04 | Mecan Outil Sa Sa | Procede et dispositif d'emballage d'objets allonges fragiles |
| GB0412914D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Oxagen Ltd | Compounds |
| MY144903A (en) | 2004-06-17 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists |
| EA200700712A1 (ru) | 2004-09-21 | 2008-02-28 | Эсерсис, Инк. | Производные индолуксусной кислоты, способ получения таких производных (варианты), фармацевтическая композиция, набор на их основе, способ ингибирования связывания эндогенных лигандов и способ лечения заболеваний и расстройств, восприимчивых к ингибированию связывания эндогенных лигандов с рецептором crth-2 |
| WO2006034418A2 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Athersys, Inc. | Benzimidazole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof |
| GB0427381D0 (en) | 2004-12-14 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DK1833791T3 (da) | 2004-12-27 | 2011-10-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2,3,4,9-tetrahydor-1H-carbazolderivater som CRTH2 receptorantagonister |
| DOP2006000016A (es) | 2005-01-26 | 2006-07-31 | Aventis Pharma Inc | 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2. |
| GB2422830A (en) | 2005-02-04 | 2006-08-09 | Oxagen Ltd | Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor |
| GB2422831A (en) | 2005-02-04 | 2006-08-09 | Oxagen Ltd | Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor |
| GB2422829A (en) | 2005-02-04 | 2006-08-09 | Oxagen Ltd | Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor |
| JP5024039B2 (ja) | 2005-02-25 | 2012-09-12 | 小野薬品工業株式会社 | インドール化合物およびその用途 |
| GB0504150D0 (en) | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Oxagen Ltd | Microcrystalline material |
| GB0505048D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Oxagen Ltd | Compounds with PGD antagonist activity |
| EP1891075B1 (en) | 2005-05-24 | 2011-10-19 | Merck Serono SA | Tricyclic spiro derivatives as crth2 modulators |
| GB0512944D0 (en) | 2005-06-24 | 2005-08-03 | Argenta Discovery Ltd | Indolizine compounds |
| JP5064219B2 (ja) | 2005-07-22 | 2012-10-31 | 塩野義製薬株式会社 | Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体 |
| WO2007010964A1 (ja) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体 |
| CA2618550C (en) | 2005-08-12 | 2013-12-17 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists |
| EP1931632A4 (en) | 2005-08-18 | 2011-05-11 | Microbia Inc | USEFUL INDOOR CONNECTIONS |
| US8143285B2 (en) | 2005-09-06 | 2012-03-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Indolecarboxylic acid derivative having PGD2 receptor antagonistic activity |
| GB0518783D0 (en) | 2005-09-14 | 2005-10-26 | Argenta Discovery Ltd | Indolizine compounds |
| GB0521275D0 (en) | 2005-10-19 | 2005-11-30 | Argenta Discovery Ltd | 3-Aminoindole compounds |
| GB0525141D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525144D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525143D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525337D0 (en) | 2005-12-13 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0605743D0 (en) | 2006-03-22 | 2006-05-03 | Oxagen Ltd | Salts with CRTH2 antagonist activity |
| JP2009538289A (ja) | 2006-05-26 | 2009-11-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール |
| GB0611695D0 (en) | 2006-06-13 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2492268A1 (en) | 2006-07-22 | 2012-08-29 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
| EP2066628B1 (en) | 2006-07-25 | 2010-10-20 | Sanofi-Aventis | 2-phenyl-indoles as prostaglandin d2 receptor antagonists |
| KR101411820B1 (ko) * | 2006-08-07 | 2014-06-24 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | (3-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-9ｈ-카르바졸-9-일)-아세트산 유도체 |
| WO2008074966A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Argenta Discovery Limited | Crth2 antagonists |
| GB0625842D0 (en) | 2006-12-22 | 2007-02-07 | Argenta Discovery Ltd | Indolizine derivatives |
| MX2009010068A (es) | 2007-03-21 | 2010-02-24 | Argenta Oral Therapeutics Ltd | Derivados de acido indolizin acetico como antagonistas de crth2. |
| GB0719485D0 (en) | 2007-10-05 | 2007-11-14 | Argenta Discovery Ltd | Compounds |
| GB0719521D0 (en) | 2007-10-05 | 2007-11-14 | Argenta Discovery Ltd | Compounds |
| AU2008310874B2 (en) | 2007-10-10 | 2012-03-15 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as CRTH2 receptor antagonists |
| WO2009061676A2 (en) | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Antagonists of pgd2 receptors |
| GB0722216D0 (en) | 2007-11-13 | 2007-12-27 | Oxagen Ltd | Use of crth2 antagonist compounds |
| GB0722203D0 (en) | 2007-11-13 | 2007-12-19 | Oxagen Ltd | Use of CRTH2 antagonist compounds |
| ATE502920T1 (de) | 2007-12-14 | 2011-04-15 | Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd | Indole und ihre therapeutische verwendung |
| US7750027B2 (en) | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
| WO2009090399A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Argenta Discovery Limited | Indoles active on crth2 receptor |
| PT2250161E (pt) | 2008-01-18 | 2014-01-21 | Atopix Therapeutics Ltd | Compostos tendo atividade antagonista de crth2 |
| EP2240444A1 (en) | 2008-01-22 | 2010-10-20 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
| WO2009093026A1 (en) | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
| JP2011088826A (ja) | 2008-01-31 | 2011-05-06 | Astellas Pharma Inc | 芳香族カルボン酸化合物 |
| US20110112134A1 (en) | 2008-05-16 | 2011-05-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors |
| WO2010008864A2 (en) | 2008-06-24 | 2010-01-21 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkane[b]indole angtagonists of prostaglandin d2 receptors |
| CN102099341B (zh) | 2008-07-15 | 2013-07-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 氨基四氢吲唑基乙酸类 |
| US8124641B2 (en) | 2008-07-15 | 2012-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aminotetrahydroindazoloacetic acids |
| WO2010031183A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists |
| CA2736571A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azaindole derivatives as crth2 receptor antagonists |
| US8637541B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-01-28 | Merck Canada Inc. | Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists |
| WO2010039982A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
| GB2465062B (en) | 2008-11-06 | 2011-04-13 | Amira Pharmaceuticals Inc | Cycloalkane(B)azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors |
| US20110311483A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-12-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
| CA2830204C (en) | 2011-04-14 | 2019-04-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
-
2011
- 2011-03-21 EP EP11715042.5A patent/EP2558447B1/en not_active Not-in-force
- 2011-03-21 ES ES11715042.5T patent/ES2524079T3/es active Active
- 2011-03-21 CN CN201180013742.2A patent/CN102791689B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-21 US US13/637,005 patent/US8697869B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-21 HR HRP20141208AT patent/HRP20141208T1/hr unknown
- 2011-03-21 PL PL11715042T patent/PL2558447T3/pl unknown
- 2011-03-21 SI SI201130326T patent/SI2558447T1/sl unknown
- 2011-03-21 CA CA2790139A patent/CA2790139C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-21 NZ NZ603108A patent/NZ603108A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-21 TW TW100109588A patent/TWI562987B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-03-21 PT PT117150425T patent/PT2558447E/pt unknown
- 2011-03-21 AR ARP110100914A patent/AR080703A1/es unknown
- 2011-03-21 SG SG2012064358A patent/SG183835A1/en unknown
- 2011-03-21 RU RU2012144543/04A patent/RU2562255C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-03-21 MY MYPI2012004149A patent/MY183111A/en unknown
- 2011-03-21 MX MX2012010820A patent/MX2012010820A/es active IP Right Grant
- 2011-03-21 PH PH1/2012/501863A patent/PH12012501863A1/en unknown
- 2011-03-21 WO PCT/IB2011/051165 patent/WO2011117798A1/en not_active Ceased
- 2011-03-21 MA MA35260A patent/MA34094B1/fr unknown
- 2011-03-21 DK DK11715042.5T patent/DK2558447T3/da active
- 2011-03-21 KR KR1020127027402A patent/KR101444572B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-21 BR BR112012024114-1A patent/BR112012024114B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-21 JP JP2013500636A patent/JP5291265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-21 AU AU2011231208A patent/AU2011231208B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-09-19 IL IL221977A patent/IL221977A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-09-20 CL CL2012002570A patent/CL2012002570A1/es unknown
- 2012-10-19 ZA ZA2012/07894A patent/ZA201207894B/en unknown
-
2014
- 2014-12-02 CY CY20141101005T patent/CY1115800T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2012010820A (es) | Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9h-carbazo l y sus uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2. | |
| AU2012241442B2 (en) | 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido(1,2-a)indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators | |
| US9850241B2 (en) | Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators | |
| HK1181048B (en) | 3-(heteroaryl-amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators | |
| NZ617624B2 (en) | 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators | |
| HK1194379B (en) | 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |