MX2012010541A - Hidrato de hidrocloruro de agomelatina y preparacion de este. - Google Patents
Hidrato de hidrocloruro de agomelatina y preparacion de este.Info
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Abstract
Se proporciona un hidrato del hidrocloruro de agomelatina de fórmula (I), en la que X es CI, preparación, uso y composición farmacéutica del mismo. Dicho hidrato obtenido mediante el presente método tiene una solubilidad significativamente aumentada que la agomelatina, y por ello es más adecuada para fabricar formulaciones farmacéuticas. Usando el presente método, se puede obtener una pureza elevada mediante de un proceso simple, sin ninguna etapa complicada (Ver Formula).
Description
HIDRATO DEL HIDROCLORURO DE AGOMELATINA Y PREPARACIÓN DE
ÉSTE
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un hidrato del hidrocloruro de agomelatina, a la preparación y uso de éste, y a la composición farmacéutica que lo contiene.
ANTECEDENTES TÉCNICOS
La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, tiene la estructura de la fórmula II.
Se comercializa con el nombre registrado de Valdoxan por la empresa francesa Servier como un agonista de melatonina y antagonista del receptor 5HT2c- Es el primer anti-depresivo de tipo melatonina, indicado para la depresión, para mejorar el sueño y la función sexual.
A la vista de su valor farmacéutico, es importante producir el compuesto o un complejo de éste con una mejor pureza, solubilidad y reproducibilidad.
LA INVENCIÓN
El objetivo de la presente invención es proporcionar un hidrato del hidrocloruro de agomelatina que presenta una solubilidad, estabilidad y pureza excelentes, lo que le hace favorable para su uso en la fabricación de formulaciones farmacéuticas que contienen agomelatina.
Cuando los presentes inventores intentaron purificar el producto agomelatina, encontramos sorprendentemente que la agomelatina puede formar un hidrato del hidrocloruro de agomelatina físicamente y químicamente estable cuando se mezcla con ácido clorhídrico (HCI). Dicho hidrato del hidrocloruro de agomelatina es adecuado para la fabricación de formulaciones farmacéuticas. Cuando se usaron otros ácidos inorgánicos (tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico) o ácidos orgánicos (tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido fumárico) convencionales, no fue fácil producir un hidrato o se obtuvieron hidratos con propiedades físicas y químicas inestables.
La presente invención proporciona un hidrato del hidrocloruro de agomelatina con la estructura siguiente de la fórmula I:
F
en la que X es Cl.
La presente invención proporciona además un método para la preparación de dicho hidrato del hidrocloruro de agomelatina, en el que la agomelatina se hace reaccionar con HCI en cualquier forma para producir el hidrato del hidrocloruro de agomelatina. Puede haber dos procesos: la agomelatina puede disolverse en disolvente orgánico acuoso antes de hacer burbujear HCI gas y el cristal precipitado se lava y se seca; o la agomelatina puede añadirse a una disolución que contiene HCI y después el cristal precipitado se lava y se seca. Los resultados de experimentos repetidos muestran que en el primer método, la sobreabundancia de HCI sólo resulta en un rendimiento menor, mientras que en
el segundo método, es más fácil controlar la cantidad de HCI en el disolvente. Por lo tanto, se prefiere el segundo método.
Específicamente, la agomelatina también puede añadirse a un disolvente orgánico acuoso antes de añadir gota a gota un disolvente que contiene HCI y el cristal precipitado se lava y se seca.
Alternativamente, la agomelatina se disuelve en disolvente orgánico antes de añadir gota a gota una disolución acuosa de HCI y el cristal precipitado se lava y se seca.
La temperatura de la reacción en la presente invención puede ser temperaturas convencionales para dichas reacciones en la técnica siempre que sea menor que el punto de ebullición del disolvente. Con el fin de incrementar el rendimiento, se prefiere la temperatura ambiente o menor, una temperatura menor que la temperatura ambiente es más preferida y 0-20°C es la más preferida.
En el método de preparación mencionado anteriormente para dicho hidrato del hidrocloruro de agomelatina, el disolvente orgánico no está limitado específicamente siempre que pueda disolver los materiales de partida agomelatina y HCI y al mismo tiempo permita que dicho hidrato del hidrocloruro de agomelatina precipite. El disolvente adecuado que puede usarse incluye acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-butilo, acetona, acetonitrilo y semejantes, y se prefiere el acetato de etilo. Los disolventes orgánicos con mayor polaridad tales como alcoholes (etanol y metanol etc.), DMF, DMSO son menos preferidos.
La presente invención es ventajosa porque los inventores encontraron que entre los numerosos ácidos convencionales, la agomelatina puede reaccionar con HCI para formar un hidrato del hidrocloruro de agomelatina estable, cuyas propiedades físicas, tales como estabilidad, solubilidad e higroscopicidad, son mejores que las de los productos de agomelatina con cualquier otro ácido convencional. El proceso también es menos complicado que si se usa otro ácido. El hidrato del hidrocloruro de agomelatina producido según el presente método tiene una solubilidad significativamente incrementada respecto a la agomelatina per se, y por lo tanto es más adecuado para la fabricación de formulaciones farmacéuticas. El producto presenta una estabilidad, pureza y solubilidad mayores. Además, puede obtenerse un producto con mayor pureza mediante un proceso simple, sin ninguna etapa complicada.
Los ensayos farmacológicos del hidrato del hidrocloruro de agomelatina demostraron que puede usarse para el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico, trastornos del sueño, estrés, ansiedad, trastorno afectivo estacional, depresión mayor, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema digestivo, insomnio y fatiga causados por diferencias horarias, esquizofrenia, fobia o trastornos depresivos.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende un hidrato del hidrocloruro de agomelatina de la invención asociado con adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede formularse para varias vías de administración, especialmente para administración oral o para inyección.
La dosificación útil puede ajustarse dependiendo de la naturaleza y gravedad de las enfermedades que se van a tratar, el modo de administración y la edad y peso de los pacientes. La dosificación diaria varía de 0.1 mg a 1 g y puede administrarse en una dosis única o en varias dosis divididas.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS
Los ejemplos representativos de la presente invención se ilustran con las figuras 1 y 2 con el fin de comunicar mejor los objetivos, características y ventajas de la presente invención.
La Fig. 1 muestra el termograma de TGA del producto del Ejemplo 1 en la presente invención.
La Fig. 2 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 7 en la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Se añadió 1 g de agomelatina a 20 mi de EtOAc, se añadieron gota a gota 0.5 g de disolución acuosa de HCI (36%) a 10°C. La mezcla se agitó durante 1 h, y se filtró, y el sólido se lavó dos veces con 2 mi de EtOAc y se secó a 40°C para rendir 1 g de sólido blanco (pureza: 99.9%; rendimiento: 81.7%).
Análisis elemental para Cl:
Calculado: Cl% (1 1.91% en peso)
Encontrado: Cl% (11.88% en peso)
Mp: 88-90°C
Ejemplo 2
Se añadieron 10 g de agomelatina a 100 mi de EtOAc y se añadieron gota a gota 4.6 g de disolución acuosa de HCI (36%) a 10°C. La mezcla se agitó durante 1 h, y se filtró, y el sólido se lavó dos veces con 10 mi de EtOAc y se secó a 40°C para rendir 10.2 g de sólido blanco (pureza: 99.8%; rendimiento: 88.7%).
Análisis elemental para Cl:
Calculado: Cl% (11.91% en peso)
Encontrado: Cl% (11.86% en peso)
Mp: 88-90°C
Ejemplo 3
Se disolvió 1 g de agomelatina en 10 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota H2SO4 concentrado a temperatura ambiente. No precipitó ningún sólido durante todo el proceso.
Ejemplo 4
Se disolvió 1 g de agomelatina en 10 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota H2SO4 concentrado a -10°C. No precipitó ningún sólido durante todo el proceso.
Ejemplo 5
Se disolvió 1 g de agomelatina en 10 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota ácido acético glacial a -10°C. No precipitó ningún sólido durante todo el proceso.
Ejemplo 6
Se disolvió 1 g de agomelatina en 10 mi de EtOAc con agitación y se añadió gota a gota ácido fumárico a -10°C. No precipitó ningún sólido durante todo el proceso.
Ejemplo 7
Se añadieron 100 g de agomelatina a 1 L de EtOAc y se añadieron gota a gota 50 g de disolución acuosa de HCI (36%) a 10°C. La mezcla se agitó durante 1h, y se filtró, y el sólido se lavó dos veces con 100 mi de EtOAc y se secó a 40°C para rendir 101 g de sólido blanco (pureza: 99.7%; rendimiento: 82.5%).
Análisis elemental para Cl:
Calculado: Cl% (11.91% en peso)
Encontrado: Cl% (11.86% en peso)
Mp: 87-89°C
La agomelatina usada en los ejemplos anteriores está disponible comercialmente o puede prepararse según los métodos conocidos en la técnica.
Tabla 1
Ejemplo 8: Composición Farmacéutica
Formulación para la preparación de 1 ,000 cápsulas conteniendo cada una una dosis de 25 mg (agomelatina)
Compuesto del Ejemplo 7 30.5 g
Lactosa (Spherolac 100) 85.2 g
Almidón 1500 25.5 g
CMS-Na 8.5 g
Ac-Di-Sol ® (FMC) 17 g
Ácido Esteárico 3.4 g
Métodos de Detección y Resultados
1. Pureza de las Muestras
Condiciones cromatográficas: columna C18; fase móvil: 10 mmoles/L de tampón fosfato (ajustado a pH 7.0 con NaOH): acetonitrilo = 2:7 (v/v); temperatura de la columna: 40°C¡ longitud de onda de detección: 220 nm; se usó el método de estándar interno en los productos de los Ejemplos 1 y 2.
Las disoluciones de los productos a 1 mg/mL se prepararon con la fase móvil. Se inyectaron 10 µ? de cada disolución en el sistema de cromatógrafo líquido y se registraron los cromatogramas. Los resultados de la pureza se muestran en los Ejemplos 1 y 2.
2. Ensayo de Estabilidad
Parte del producto del Ejemplo 1 se puso en un incubador a 40°C durante 30 días para determinar su estabilidad con HPLC. Los resultados se muestran en la tabla 2 siguiente.
Tabla 2
AG = Agomelatina C15H17NO2
3. Solubilidad en Agua
Usando el método de estándar externo, el producto del Ejemplo 1 se ensayó con HPLC, comparado con la forma cristalina II de la agomelatina. Los resultados se muestran en la tabla 3 siguiente.
Tabla 3
Como puede verse, el hidrato del hidrocloruro de agomelatina de la presente invención tiene una solubilidad mejor que la agomelatina per se en agua, en 0.1 N HCI, que es similar al fluido gástrico humano, o en tampón pH 7.0. Esto significa que el primero presenta el potencial de una biodisponibilidad mayor que la última.
4. Análisis de Agua del Cristal
El contenido de agua calculado en CisHi7N02 HCI ?2? es 6.06 % en peso.
4.1 Método de Fischer (Apéndice VIII M, Farmacopea China, 2010)
El producto del Ejemplo 1 se analizó según dicho método de Fischer y se encontró que el contenido de agua era 6.15% en peso.
El producto del Ejemplo 7 se analizó según dicho método de Fischer y se encontró que el contenido de agua era 6.10% en peso.
4.2 Análisis de Gravedad Térmica (Apéndice VIII Q, Farmacopea China, 2010) El producto del Ejemplo 1 se analizó según dicho método TGA y se encontró que la pérdida de agua era 6.67% en peso, lo que significa que el contenido de agua del cristal en el producto es 6.67% en peso. La Fig. 1 muestra el termograma de TGA.
La condición de medida para el método TGA es como sigue:
Tipo de instrumento: NETZSCH TG 209F1
Tipo de Crisol: Al203
Gas de purga: N2 20 ml/min
Gas protector: N2 10 ml/min
Intervalo de temperatura: Temperatura ambiente ~300°C
Velocidad de calentamiento: 10°C/min
5. Análisis de la Estructura del Cristal
La condición de medida para el patrón de difracción de rayos X de polvo del producto del Ejemplo 7 en la presente invención es como sigue:
Parámetros de XRD
Instrumento Difractómetro de Rayos X Bruker D8 ADVANCE Detector Detector LynxEye
Rayos X CuKa 40 kV/40 mA
Modo de Escaneo Theta/Theta
Monocromador Filtro Ni
DivRendija 1 grado
DivRendijaH.L. 1.0 mm
Escaneo Escaneo Continuo de 3° a 45° con 0.02°/paso
Tiempo de escaneo 5 min
Velocidad de escaneo 8.07min
Temp. de escaneo Temperatura ambiente
El patrón de difracción de rayos X de polvo del hidrato del hidrocloruro de agomelatina se caracteriza por ángulo de Bragg 2T, espaciado interplanar d e intensidad relativa (l%) como sigue:
Tabla 4
Cuando el cristal de la presente invención se mide por difracción de rayos X, puede haber errores en la medida para los picos registrados debidos algunas veces al equipo o a las condiciones aplicadas. Específicamente, por ejemplo, el valor 2T tiene algunas veces un error de aproximadamente ± 0.2, y tiene algunas veces un error de aproximadamente ± 0.1 incluso si se usa un equipo técnico muy preciso. Por lo tanto, el error de la medida debe tenerse en cuenta cuando se identifica la estructura de cada cristal.
6. Ensayo de Estabilidad del Hidrato del Hidrocloruro de Agomelatina
En este ensayo se usó el método para el ensayo de estabilidad según se describe en la Farmacopea China.
1) Ensayo de los factores influyentes (en contenedor abierto durante 10 días): temperatura alta (60°C), fotoestabilidad bajo luz fuerte (4,500lx), humedad alta (92.5%RH a 25°C)
2) Ensayo acelerado (en contenedor cerrado durante 6 meses): a 40°C, humedad: 75%RH
3) Ensayo a largo plazo (en contenedor cerrado durante 9 meses): a 25°C, humedad: 60%RH
Los resultados se muestran en la tabla 5 siguiente.
Tabla 5
Por lo tanto, excepto que el contenido de agua y contenido de Cl del hidrato del hidrocloruro de agomelatina disminuyen bajo una condición muy severa, el hidrato del hidrocloruro de agomelatina es estable bajo otras condiciones, particularmente en el ensayo acelerado y el ensayo a largo plazo, lo que es favorable para su uso en formulaciones farmacéuticas.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES Un hidrato del hidrocloruro de agomelatina de fórmula I: el que X es Cl. Un hidrato del hidrocloruro de agomelatina de fórmula I según la reivindicación 1 en la forma de forma cristalina, caracterizado por ángulo de Bragg 2T, espaciado interplanar d e intensidad relativa como sigue: y que también incluye cristales cuyos picos de ángulos de difracción coinciden con un error de + 0.2°. 3. - Un método para la preparación del hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 1 ó 2, en el que la agomelatina se hace reaccionar con HCI para producir el hidrato del hidrocloruro de agomelatina. 4. - El método para la preparación del hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 3, en el que la agomelatina se hace reaccionar con HCI en un disolvente orgánico acuoso para producir el hidrato del hidrocloruro de agomelatina. 5. - El método para la preparación del hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 4, en el que la agomelatina se disuelve en disolvente orgánico antes de añadir una disolución acuosa de HCI para precipitar el cristal del producto. 6. - El método para la preparación del hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 5, en el que dicha disolución acuosa de HCI se añade gota a gota. 7.- El método para la preparación del hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 4, en el que la agomelatina se añade a un disolvente orgánico acuoso que contiene HCI para precipitar el cristal del producto. 8.- El método para la preparación del hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 5 ó 7, que incluye además lavar y secar el sólido después de la cristalización. 9. - El método para la preparación del hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 5 ó 7, en el que la temperatura de la reacción es 0-20°C. 10. - El método para la preparación del hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 5 ó 7, en el que dicho disolvente orgánico es acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-butilo, acetona o acetonitrilo. 11. - El método para la preparación del hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 10, en el que dicho disolvente orgánico es acetato de etilo. 12.- Una composición farmacéutica, que comprende un hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 1 ó 2 asociado con adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. 13.- Uso de un hidrato del hidrocloruro de agomelatina según la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico, trastornos del sueño, estrés, ansiedad, trastorno afectivo estacional, depresión mayor, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema digestivo, insomnio y fatiga causados por diferencias horarias, esquizofrenia, fobia o trastornos depresivos.
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