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MX2012010391A - Derivados de imidazo[1, 2-a]pirazina, y sus uso para la prevencion o el tratamiento de enfermedades y transtornos neurologicos, psiquiatricos y metabolicos. - Google Patents

Derivados de imidazo[1, 2-a]pirazina, y sus uso para la prevencion o el tratamiento de enfermedades y transtornos neurologicos, psiquiatricos y metabolicos.

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MX2012010391A
MX2012010391A MX2012010391A MX2012010391A MX2012010391A MX 2012010391 A MX2012010391 A MX 2012010391A MX 2012010391 A MX2012010391 A MX 2012010391A MX 2012010391 A MX2012010391 A MX 2012010391A MX 2012010391 A MX2012010391 A MX 2012010391A
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MX
Mexico
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alkyl
formula
methyl
defined above
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Application number
MX2012010391A
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Inventor
Greta Constantia Peter Vanhoof
Joaquin Pastor-Fernandez
Gregor James Macdonald
Jose Manuel Bartolome-Nebreda
Michiel Luc Maria Van Gool
Susana Conde-Ceide
Maria Luz Martin-Martin
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados novedosos de imidazo[1,2-a]pirazina, los cuales son inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 (PDE10), y los cuales son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos en los cuales participa la enzima PDE10; la invención está dirigida también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones, y al uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOn ,2-AlPIRAZlNA, Y SU USO PARA LA PREVENCIÓN O EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y TRASTORNOS NEUROLÓGICOS, PSIQUIÁTRICOS Y METABÓLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados novedosos de imidazo[1 ,2-a]pirazina, los cuales son inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 (PDE10), y los cuales son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos en los cuales participa la enzima PDE10. La invención está dirigida también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones, y al uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfodiesterasas (PDE) son una familia de enzimas codificadas por 21 genes y subdivididas en 1 1 familias distintas según sus propiedades estructurales y funcionales. Estas enzimas inactivan metabólicamente los segundos mensajeros intracelulares ampliamente presentes: adenosín monofosfato 3',5'-cíclico (AMPc) y guanosín monofosfato 3',5'-cíclico (GMPc). Estos dos mensajeros regulan una amplia variedad de procesos biológicos, incluida la producción y acción de mediadores proinflamatorios, la función de los canales de iones, la contracción muscular, el aprendizaje, la diferenciación, la apoptosis, la lipogénesis, la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Logran esto a través de la activación de la proteína cinasa A (PKA) y la proteina cinasa G (PKG), las cuales a su vez fosforilan una amplia variedad de substratos, incluidos los factores de transcripción y los canales de iones que regulan innumerables respuestas fisiológicas. En las neuronas, esto incluye la activación de cinasas dependientes del AMPc y el GMPc y la posterior fosforilación de proteínas involucradas en la regulación aguda de la transmisión sináptica, así como en la diferenciación y supervivencia neuronal.
Las concentraciones intracelulares de AMPc y GMPc están estrictamente reguladas por el índice de biosíntesis por parte de las ciclasas y por el índice de degradación por parte de las PDE. Las PDE son hidrolasas que inactivan al AMPc y al GMPc a través de la hidrólisis catalítica del enlace 3 -éster, con lo cual se forma el 5'-monofosfato inactivo (esquema A).
ESQUEMA A AMPc X = NH2, Y = H 5'-AMP/GMP GMPc X = OH, Y = NH2 Sobre la base de la especificidad de substrato, las familias de PDE se pueden dividir en tres grupos: i) las PDE específicas de AMPc, las cuales incluyen PDE4, 7 y 8; ii) las enzimas PDE5, 6 y 9 selectivas de GMPc; y iii) las PDE de substrato doble, PDE1 , 2 y 3, así como PDE10 y 1 1.
Más aún, las PDE se expresan diferencialmente en todo el organismo, incluido el sistema nervioso central. Por lo tanto, diferentes isozimas de PDE pueden tener funciones fisiológicas diferentes. Los compuestos que inhiben selectivamente a las familias o isozimas de PDE pueden exhibir una actividad terapéutica particular, menos efectos secundarios, o ambos.
El descubrimiento de la fosfodiesterasa 10A (PDE10A) fue informado en 1999. De las 1 1 familias de PDE conocidas, PDE10 tiene la distribución más restringida, con una alta expresión sólo en el cerebro y los testículos.
En el cerebro, el ARNm y la proteína de PDE10A están altamente expresados en la mayoría de las neuronas espinales medias (MSN) estriatales. Esta distribución única de PDE10A en el cerebro, junto con su mayor caracterización farmacológica, indica un potencial uso de los inhibidores de PDE10A para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como la esquizofrenia.
En los ganglios básales, las MSN constituyen el principal sitio de recepción e integración del ingreso glutamatérgico cortical y dopaminérgico del cerebro medio, y forman vías de egreso clave que ayudan a discriminar y actuar según patrones cognitivos y motores relevantes e irrelevantes.
Las MSN son neuronas de proyección GABAérgica distribuidas uniformemente entre dos vías distintas. Las MSN estriatonigrales (en la vía directa) expresan el receptor de dopamina D-? y los neuropéptidos dinorfina y la sustancia P; las MSN estriatopalidales (en la vía indirecta) expresan los receptores de dopamina D2 y el neuropéptido encefalina. Los receptores de dopamina Di están acoplados positivamente a la producción de AMPc, mientras que los receptores de dopamina D2 están acoplados negativamente a la producción de AMPc. Estas vías afectan la concentración de dopamina extracelular y modulan las respuestas motoras y conductuales.
Los inhibidores de PDE10 y la esquizofrenia Debido a la localización predominante de PDE10 en las MSN, la mayor parte de la investigación sobre los inhibidores de PDE10 se ha centrado en modelos preclínicos de psicosis.
Sobre la base de los estudios realizados en ratones con expresión bloqueada, los efectos de la inhibición de PDE10 sobre la expresión génica estriatal se han comparado con los efectos inducidos por un agonista de Di y un antagonista de D2.
La esquizofrenia es una enfermedad mental severa y crónica que afecta a aproximadamente el 1 % de la población. Los síntomas clínicos son evidentes en una etapa relativamente temprana de la vida, y en general surgen durante la adolescencia o el inicio de la adultez. Los síntomas de la esquizofrenia generalmente se dividen en aquellos descritos como positivos, que incluyen alucinaciones, delirios y pensamientos desorganizados, y aquellos referidos como negativos, que incluyen retiro social, disminución del sentido afectivo, pobreza de lenguaje e incapacidad para experimentar placer. Asimismo, los pacientes esquizofrénicos sufren de déficits cognitivos, tales como deterioro de la atención y la memoria. La etiología de la enfermedad aún es desconocida, pero se ha formulado la hipótesis de que las acciones aberrantes de los neurotransmisores subyacen los síntomas de la esquizofrenia. La hipótesis dopaminérgica es una de las más frecuentemente consideradas, y propone que la hiperactividad de la transmisión de dopamina es responsable de los síntomas positivos observados en los pacientes esquizofrénicos.
La eficacia de los antipsicóticos actualmente comercializados se correlaciona con su capacidad para bloquear los receptores de dopamina D2. La administración aguda y crónica de antipsicóticos tales como el haloperidol, tiene efectos característicos sobre la expresión génica estriatal. También se ha observado que la inhibición de la PDE10A produce alteraciones en la expresión génica estriatal similares a las ejercidas por el haloperidol.
Los antipsicóticos atípicos, tales como la clozapina, la olanzapina, la risperidona y la paliperidona, exhiben un perfil más beneficioso de efectos secundarios extrapiramidales (EPS) y discinesia tardía asociados con el bloqueo agudo y prolongado del receptor de D2. Sin embargo, aún existe la necesidad de desarrollar antipsicóticos novedosos con un perfil terapéutico extendido y menos efectos secundarios, por ejemplo, usando enfoques que vayan más allá del bloqueo del receptor de dopamina D2.
Los inhibidores de PDE10 pueden poseer un perfil farmacológico similar al de los antipsicóticos atípicos, pero carecen de los efectos secundarios no buscados que se suelen observar con los antipsicóticos actualmente disponibles. Aunque se observan efectos secundarios tipo EPS con dosis relativamente bajas, éstos son relativamente leves.
Dado que los inhibidores de PDE10 se pueden usar para elevar los niveles de AMPc y/o GMPc dentro de las células que expresan la enzima PDE10, por ejemplo las neuronas que comprenden los ganglios básales, los inhibidores de PDE10 pueden ser útiles para tratar la esquizofrenia y además una variedad de condiciones como se describe en la presente, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la adicción y la depresión. Los inhibidores de PDE10 también pueden ser útiles en otras condiciones, tales como la obesidad, la diabetes no insulinodependiente, el trastorno bipolar, el trastorno obsesivo-compulsivo y el dolor.
La eficacia de la inhibición de PDE10A en modelos de cognición y contra los síntomas negativos de la esquizofrenia, también se ha sugerido en estudios in vivo recientes en los cuales este mecanismo se ha asociado con una mayor sociabilización en el prueba de enfoque social/retiro social, la reversión del efecto del tratamiento crónico con MK-801 en un estudio de nado forzado, el aumento del reconocimiento del olor social en los ratones, y la mejora en el reconocimiento de objetos novedosos en ratas.
TÉCNICA ANTECEDENTE El documento WO 2009/146358 describe derivados sustituidos de 2-fenil y 2-piridinil-imidazo[1 ,2-a]pirazin-8-carboxamida como compuestos moduladores de sirtuina.
La cita Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007) 486-490 describe [8-(4— metilpiperazin—— il)imidazo[1 ,2— a]pirazin— 2— il][4— (piridin— 2— il)— 1 ,4— diazepan-1-il]metanona; [8-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1 ,2-a]pirazin-2-il](3-fenilpiperidin-1-il)metanona; [8-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1 ,2-a]pirazin— 2— il][4— (6— metilpiridin— 2— il)— 1 ,4-diazepan-1-il]metanona¡ y 8-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-fenilpropil)imidazo[1 ,2-a]pirazin-2-carboxamida, como antagonistas de mGluRI (K¡ entre 407 y 1204 nM).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han descubierto actualmente compuestos novedosos que son inhibidores de PDE10. Como ya se indicó antes, los compuestos que presentan este tipo de acción probablemente sean útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos (y metabólicos). En particular, los presentes compuestos probablemente sean útiles en la terapia antipsicótica, y proveen un perfil terapéutico extendido, bajo nivel de EPS y menos efectos no deseados, que los que se observan con los antipsicóticos actuales. Los presentes compuestos son potentes compuestos de acción central, que muestran eficacia en modelos preclínicos de desafío conductual en los cuales los antipsicóticos clínicos útiles conocidos muestran respuestas positivas similares, tales como la reversión de la estereotipia inducida por apomorfina y la hiperlocomoción inducida por fenciclidina (PCP) en roedores. Además, los compuestos representativos revierten los efectos de hipolocomoción ejercidos por SCH23390, un antagonista del receptor de Di, y los efectos conductuales ejercidos por la depleción de monoaminas en roedores, tales como la sedación observada entonces de la administración de reserpina, y la sedación y catalepsia inducidas por Ro^4-1248. Por lo tanto, los presentes compuestos pueden actuar como agentes moduladores de la dopamina, inhibiendo los estados de hiperactividad dopaminérgica (D2) y revertiendo los estados de hipoactívidad dopaminérgica (Di).
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad inhibitoria de PDE10, en donde dichos compuestos tienen la fórmula (I) (I) y sus formas estereoisoméricas, en donde R se selecciona del grupo que consiste de un radical de fórmula (a-1 ), (a-2) y (a-3); (a-1 ) (a-2) (a-3); en donde cada R6, R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fluoro; alquilo de C1-4; alquiloxi de C1--4; y alquilo de C1-4 sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; R9 es hidrógeno o alquilo de C1--4; cada m-i , m2 y rri3 se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, 3 y 4; P2 se selecciona de 1 , 2, 3 y 4; cada pi y P3 se selecciona independientemente de 1 y 2; o R1 se selecciona del grupo que consiste de piridinilo no sustituido; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci_4, trifluorometilo y alquiloxi de C1-4; y tetrahidropiranilo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de Ci-^; trifluorometilo; cicloalquilo de C3-8; alquiloxi de C1-4; y ciano; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-4; cicloalquilo de C3-s; y alquilo de Ci_4 sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolilo; pirazolilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxadiazolilo y triazolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-4; alquilo de Ci_4 sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; (difluorociclopropil)metilo; (ciclopropil)difluorometilo; hidroxialquilo de C1-4; cicloalquilo de C3_8; (cicloalquilo de C3_8)-alquilo de Ci_ ¡ alquiloxi de Ci_ 4alquilo de Ci_e; alquiloxi de C1--4; alquiloxi de C1-4 sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; (cicloalquilo de C3_8)alquiloxi de C-^; (alquiloxi de Ci_ 4alquilo de Ci_4)oxi; (alquilo de Ci_4)-carbonilo; (alquilo de C-i-^carbonilalquilo de C1-4; (cicloalquilo de C3_8)carbon¡lo; (cicloalquilo de C3_8)-carbonilalquilo de C1-4; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci_4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alquiloxi de Ci-^; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci_4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alquiloxi de Ci_4; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R1 1)alquilo de d-*; y NR 0R11 ; R5 es hidrógeno o fluoro; R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci_4, o considerados en conjunto con el átomo de nitrógeno del anillo pueden formar un radical de fórmula (b-1 ), (b-2) o (b-3) (b-1) (b-2) (b-3); en donde cada R12, R13 y R14 es independientemente alquilo de Ci_4 o alquiloxi de C1-4; R15 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; cada qi , q? y 3 se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, 3 y Si se selecciona de 1 , 2, 3 y 4; cada S2 y S3 se selecciona independientemente de 1 y 2; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso como un medicamento, y a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos o metabólicos.
Asimismo, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un agente farmacéutico adicional para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos o metabólicos.
Más aún, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la invención, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
La invención se refiere también a un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos o metabólicos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclatura acordadas por el Servicio de Síntesis Químicas [Chemical Abstracts Service (CAS)] usando el software de Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product, versión 10.01 ; Build 15494, 1 de diciembre de 2006). En el caso de las formas tautómeras, se generó el nombre de la forma tautómera descrita de la estructura. Sin embargo, debe quedar claro que la otra forma tautómera no descrita también está incluida dentro del alcance de la presente invención.
Definiciones El término "halógeno" o "halo", según se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, entre los que se prefiere fluoro o cloro.
El término "alquilo de Ci_4" o "alquilo de C-i-e", según se emplea en la presente, solo o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada, que tiene, a menos que se indique lo contrario, de 1 a 4 ó de 1 a 6 átomos de carbono, la cual está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, 1-pentilo, 1-metiletilo, 1 ,1— dimetiletilo, 2-metilpropilo y 3-metilbutilo.
El término "cicloalquilo de C3-8", según se emplea en la presente, solo o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario, es un término genérico para referirse a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "sujeto", según se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente a un mamífero (por ejemplo, gato, perro, primate o humano), más preferiblemente a un humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", según se usa en la presente, significa aquella cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que genera la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que es buscada por el investigador, veterinario, médico clínico u otro especialista, lo cual incluye el alivio o la reversión de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que se está tratando.
Según se usa en la presente, el término "composición" tiene por fin abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, de manera directa o indirecta, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Según se usa en la presente, el término "tratamiento" tiene por fin referirse a todos los procedimientos en los cuales puede haber una demora, interrupción o suspensión de la progresión de una enfermedad, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas.
A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes heterocíclicos en R1, Het y R4 tales como, por ejemplo, piridinilo y tetrahidropiranilo, se pueden unir al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono de anillo disponible. De esta forma, por ejemplo, cuando Het es piridinilo, puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-il o piridin-4-ilo, a menos de que especifique lo contrario. Cuando Het es piridina y R4 es distinto de hidrógeno, R4 se ubica en Het preferiblemente en posición meta o para respecto de la posición de la unión de Het al núcleo de imidazo[1 ,2-a]pirazina.
Los sustituyentes abarcados por el término Het se pueden unir al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo de anillo disponible, según corresponda, a menos que se especifique lo contrario. Según se usa en la presente, Het es preferiblemente un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, preferiblemente unido al sistema de anillo de imidazo[1 ,2-a]pirazina a través de un átomo de carbono disponible del anillo.
La invención incluye todos los posibles estereoisómeros del compuesto de fórmula (I) de la presente invención, ya sea como estereoisómero puro o como mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes de espejo no superponibles uno del otro. Una mezcla 1 :1 de un par de enantiómeros es una mezcla de racematos o racémica. Los diastereoisómeros (o diastereómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, no están relacionados como imágenes de espejo. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereoisómeros, racematos E, Z, cis, trans isómeros y mezclas de los mismos, del compuesto. La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta no es conocida pueden ser designados por (+) o (-), según la dirección en la cual roten la luz polarizada en el plano.
Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir, se asocia con menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y con máxima preferencia menos del 1 %, de los otros isómeros. De esta forma, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.
Siempre que se use en lo que antecede o en lo que sigue, el término "compuesto de fórmula (I)" incluye también las sales de adición, los solvatos y las formas estereoquímicamente isoméricas de dicho compuesto.
Los términos "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas", según se emplean anteriormente o a continuación en la presente, se usan de manera indistinta.
A continuación se presentan las características preferidas de los compuestos de esta invención.
La presente invención se refiere en particular a un compuesto de conformidad con la fórmula (I), o una forma estereoquímicamente isomérica de dicho compuesto, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de un radical de fórmula (a-1 ); un radical de fórmula (a-2); un radical de fórmula (a-3); piridinilo no sustituido; piridinilo sustituido con halógeno, alquilo de C-i_4, trifluorometilo o alquiloxi de Ci_4i y tetrahidropiranilo no sustituido; en donde cada R6, R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci_4; y alquiloxi de Ci_4¡ R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4; cada m-i , m2 y m3 se selecciona de 0, 1 y 2; p2 se selecciona de 2 y 3; cada pi y p3 es 1 ; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; trifluorometilo; ciano; metoxi y ciclopropilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; metilo; trifluorometilo; 3,3,3— trifluoropropilo; y ciclopropilo; y Het se selecciona del grupo que consiste de piridinilo; pirimidinilo; 1 H— pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; 1 H-imidazolilo; y 1 H— pirazolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de Ci_4; alquilo de C1- sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; (difluorociclopropil)metilo; (ciclopropil)difluorometilo; hidroxialquilo de C1-4; cicloalquilo de C3-8; (cicloalquilo de C3_8)-alquilo de Ci_4; alquiloxi de Ci_ 4alqu¡lo de Ci_e; alquiloxi de C1-4; alquiloxi de C1- sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; (cicloalquilo de C3_8)alquiloxi de Ci_4¡ (alquiloxi de C-i_ 4alquilo de Ci-^o i; (alquilo de Ci_4)-carbon¡lalqu¡lo de C-i^; (cicloalquilo de C3-8)carbonilalquilo de C1-4; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con halógeno, alquilo de C- , trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi de C1-4; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con halógeno, alquilo de C^, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi de C1-4; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R11)alquilo de C-M; y NR10R11; en donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de CWl o considerados en conjunto con el átomo de nitrógeno de anillo pueden formar un radical de fórmula (b-1 ), (b-2) o (b-3); en donde cada R12, R13 y R 4 se selecciona independientemente de alquilo de Ci_4 y alquiloxi de C1-4; R15 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-4; cada qi, q2 y q3 se selecciona de 0, 1 y 2; si se selecciona de 2 y 3; cada S2 y S3 es 1 ; y R5 es como se definió anteriormente; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
En una modalidad más preferida, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isomérica de dicho compuesto, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de un radical de fórmula (a-1 ); un radical de fórmula (a-2); piridin— 3— ilo no sustituido; y piridin— 4— ilo no sustituido; en donde cada m-i, m2 y ITI3 es 0; p2 se selecciona de 2 y 3; y cada pi y P3 es 1 ; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1- ; fluoroetilo; fluoropropilo; difluoroetilo; trifluorometilo; trifluoroetilo; (difluorociclopropil)metilo; hidroxialquilo de C^; cicloalquilo de C3-8; (cicloalquilo de C3--8)— alquilo de C- ; alquiloxi de Ci_4alquilo de Ci_e; alquiloxi de C1--4; trifluorometiloxi; trifluoroetiloxi; (cicloalquilo de C3_s)alquiloxi de C1-4; (alquiloxi de Ci_4alqu¡lo de Ci_4)ox¡¡ (alquilo de Ci_4)carbonilalquilo de Ci_ ¡ (cicloalquilo de C3_8)carbonilalquilo de C1-4; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con halógeno; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con halógeno; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R 1)alquilo de Ci^; y NR10R11; en donde R10 y R11 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1- , o considerados en conjunto con el nitrógeno pueden ser un radical de fórmula (b-1 ), (b-2) o (b-3), en donde R12 es alquiloxi de C1-4; Si es 2; q! se selecciona de 0 y 1 ; cada q2 y q3 es 0; cada S2 y S3 es 1 ; y R15 es hidrógeno; y R2, R3, Het y R5 son como se definieron anteriormente; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, en donde R se selecciona del grupo que consiste de morfolin- -ilo no sustituido; piridin— 3— ilo no sustituido; píridin— 4— ilo no sustituido y pirrolidin-1- ¡lo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; trifluorometilo; ciano; metoxi y ciclopropilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; metilo; trifluorometilo; 3,3,3— trifluoropropilo; y ciclopropilo; y Het se selecciona del grupo que consiste de piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin— 4— ilo; pirimidin— 5— ilo; 1 H— pirrol— 3— ilo; 1 ,3-oxazol-4-üo; 1 ,3-tiazol-5-ilo; 1 H-imidazol-5-ilo; y 1 H— pirazol— 5— ilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; 2-metilpropilo; 2-fluoroetilo; 3-fluoropropilo; 2 , 2— d if I u o roeti I o ; 2,2,2— trifluoroetilo; 2,2— difluorociclopropilmetilo; 2-hidroxietilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; metiloxi; 1-metiletiloxi; etiloximetilo; 2— metiloxietilo; 2-etiloxietilo; 3-metiloxipropilo; 1-metoxi-1-metiletilo; 1 -etoxi— 1— metiletilo; 2-metoxi-2-metilpropilo; 2-(1-metiletoxi)etilo; 3-metoxipropilo; 2-metoxipropilo; 1-metoxiprop-2-ilo; 1-metoxibut-2-ilo; 2-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxibutilo; 2,2,2— trifluoroetiloxi; ciclopropilmetiloxi; (2-metiloxietil)oxi; 2-metoxi-2-metilpropiloxi; 2-oxopropilo; 3-oxobutilo; 2-ciclopropil-2-oxoetilo; 4-fluorofenilo; 2-clorobencilo; 4-clorobencilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; tetrahidrofuran-2-ilmetilo; tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo; tetrahidro— 2H— piran— 4— ilmetilo; piridin— 2— ilmetilo; piridin— 3— ilmetilo; piridin—— ilmetilo; quinolin-2-ilmetilo; (1-metiletil)amino; pirrolidin-1-ilo; piperazin-1-ilo; morfolin- -ilo; 3-metoxi-pirrolidin——ilo; 2— pirrolidin— 1— iletilo; y 2-morfolin- -iletilo; R5 es hidrógeno o fluoro; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, en donde R1 se selecciona de morfolin-4-ilo no sustituido o piridin— 4— ilo no sustituido; R2 es metilo; R3 es hidrógeno; Het se selecciona del grupo que consiste de piridin-3-ilo; pirimidin-5-ilo; 1 H— pirrol— 3— ilo; 1 ,3— tiazol— 5— ilo; y 1 H— pirazol-4— ilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de 2-metilpropilo; ciclopropilo; etiloximetilo; 2-metiloxietilo; 1-metoxi-1-metiletilo; (2-metiloxietil)ox¡; tetrahidro-2H-piran 4-¡lo; y piperazin-1-ilo; R5 es hidrógeno; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
En una modalidad particular, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la fórmula (I), o una forma estereoisoméricamente isomérica de dicho compuesto, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-morfolinilo y piridin—— ¡lo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci_4¡ trifluorometilo; cicloalquilo de C3-8; y alquiloxi de Ci_ ¡ R3 es hidrógeno; Het se selecciona del grupo que consiste de piridinilo y pirimidinilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4; cicloalquilo de C3-e; alquiloxi de Ci^alquilo de Ci_s; (cicloalquilo de C3-e)alquiloxi de C1-4; (alquiloxi de Ci-^alquiliCi_4)oxi; tetrahidropiranilo no sustituido; 4-morfolinilo; y 1-piperazinilo; R5 es hidrógeno; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
En una modalidad particular, la invención se refiere a un compuesto de conformidad con la fórmula (I), o una forma estereoisoméricamente isomérica de dicho compuesto, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de morfolin-4-ilo; y piridin— 4— ilo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1--4; cicloalquilo de C3_8¡ y ciano; R3 es hidrógeno; Het se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; y pirazolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-i_4; alquilo de C1-4 sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; (difluorociclopropil)metilo; alquiloxi de Ci_4alquilo de C1--5; (alquilo de C-i_ 4)carbonilalquilo de C1-4; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilmetilo; y piridinilmetilo; R5 es hidrógeno; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a compuestos de conformidad con la fórmula (I), que tienen la fórmula (l-a) o (I-b) (l-a) (l-b) en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y X es CR5 o N.
En otra modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de conformidad con la fórmula (l-a), en donde R1 se selecciona de 4-morfolinilo y piridin-4-ilo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo; etilo; trifluorometilo; metoxi y ciclopropilo; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4; cicloalquilo de C3_8; alquiloxi de C^alquilo de Ci_e; (cicloalquilo de C3-e)alquiloxi de C1-4; (alquiloxi de Ci_4alquilo de Ci_4)oxi; tetrahidropiranilo no sustituido; y 4-morfolinilo; X es CR5 o N; R5 es hidrógeno; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
En otra modalidad particular, la invención se refiere a compuestos de conformidad con la fórmula (l-b), en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de morfolin-4-ilo; y piridin— 4— ilo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de metilo; etilo; ciano; y ciclopropilo; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4; alquilo de C-i_4 sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; (difluorociclopropil)metilo; alquiloxi de Ci-^alquilo de C^; (alquilo de Ci_ )carbonilalquilo de C1--4; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilmetilo; y piridinilmetilo; En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R1 se selecciona de morfolin-4-ilo y piridin—— ilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R1 es morfolin-4-ilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1- ; trifluorometilo; cicloalquilo de C3_s; alquiloxi de C^; y ciano.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R2 es alquilo de Ci_ .
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R2 es alquilo de Ci_4 y R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R2 es metilo y R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste de piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; y pirazolilo; En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste de piridinilo; pirimidinilo; oxazolilo; y tiazolilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde Het se selecciona del grupo que consiste de piridinilo; pirimidinilo; y tiazolilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde Het se selecciona del grupo que consiste de piridin-3-ilo; pirimidin-5-ilo; y 1 ,3-tiazol-5-ilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde Het se selecciona del grupo que consiste de piridin-3-ilo; y pirimidin— 5— ilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde Het es piridin— 3— ¡lo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde Het es 1 ,3-tiazol— 5— ¡lo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C^; cicloalquilo de C3-8', alquiloxi de Ci_4alquilo de C1-6; (alquiloxi de Ci_4alquilo de Ci_4)oxi; tetrahidropiranilo no sustituido; 4-morfolinilo; y piperazin— 1— ¡lo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de 2-metilpropilo; ciclopropilo; etiloximetilo; 2-metiloxietilo; 1-metoxi-1-metiletilo; (2-metiloxietil)oxi; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; morfolin- -ilo; y piperazin-1-ilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci_4, cicloalquilo de C3-8', alquiloxi de Ci-^alquilo de Ci_s; (alquiloxi de Ci_4alquilo de C-i_4)oxi; tetrahidropiranilo no sustituido; y morfolin— 4— ito.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de 2-metilpropilo; ciclopropilo; etiloximetilo; 2-metiloxietilo; 1-metoxi-1-metiletilo; (2-metiloxietil)oxi; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y morfolin— 4-ilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de 2-metiloxietilo; y tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci_4; y alquiloxi de C^alquilo de d-e.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de 2-metilpropilo; y 2-metiloxietilo.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en donde R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con la fórmula (l-a), en donde X es CH.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de conformidad con la fórmula (l-a), en donde X es N.
Todas las posibles combinaciones de las modalidades interesantes antes indicadas, se consideran comprendidas dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos particularmente preferidos se pueden seleccionar del grupo de: 3-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazo -il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a] pirazina; 3-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-(2-metil-4-piridinil)-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2- a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-[(1 S)-2-metoxi-1-metiletil]-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazo -il]-2-metil-8-(4-pindinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(3-piridinilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-(1 H-pirrol-3-il)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- metil-3-[1-(2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [1-(2-metoxietil)-1 H-pirrol-3-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(2-piridinilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-etil-3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol- -il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-[(2-clorofenil)metil]-1 H-pirazo -il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(4-piridinilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-[(2S)-2-metoxipropil]-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(1-pirrolidinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazin-2-carbonitrilo; 2-ciclopropil-3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol- -il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- [[4-[2-metil-8-(4-morfolinil)imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il]-1 H-pirazol-1-il]metil]-quinolina; 3- [1-(2-etoxietil)-1 H-pirazo -il]-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-[(2S)-2-metoxipropil]-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-(1-(3-metoxipropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- metil-3-[1-(1-metiletil)-1 H-pirazo -il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [1-(3-metoxipropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-(2-etoxietil)- H-pirazo -il]-2-metil-8-(4-morfolinil)- imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(tetrahidro-3-furanil)-1 H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [1-(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-[(1 R)-2-metoxi-1-met'iletil]-1 H-pirazol- -il]-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3— [1— [(1 R)-2-metoxi-1-metiletil]-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8- (4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 1- [4-[2-metil-8-(4-morfolinil)imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il]-1 H-pirazol-1-il]-2-propanona; 3-[1-[(4-clorofenil)metil]-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-(1-etil-1 H-pirazo -il)-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 4-[4-[2-metil-8-(4-morfolinil)imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il]-1 H-pirazol-1-il]-2-butanona; 2- metil-3-[1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazo -il]-8-(4-pindinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]-1 H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-a]p¡raz¡na¡ 3- [1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-[1-[2-(1-metiletoxi)etil]-1 H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-[[tetrahidro-2H-piran-2-il]metil]-1 H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- meti l-8-(4-p ¡ rid i n i l)-3-[ 1 -[[tetrah id ro-2 H-pi ra ?-2-i l]meti I]-1 H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [1-[[2,2-difluorociclopropil]metil]-1 H-pirazo -il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-[1-(metoximetil)propil]-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-[tetrahidro-3-furanil]-1 H-pirazol- 4-il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-[[tetrahidro-2-furanil]metil]-1 H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [1 -[3-metoxibutil]-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-(2-fluoroetil)-1 H-pirazo -il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-(3-fluoropropil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)- ¡midazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-pirazol-4-¡l]-im¡dazo[1 ,2-a]p¡raz¡na; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(2,2,2-tnfluoroetil)-1 H-pirazol^-¡l]-¡midazo[1 ,2-a]pirazina; 2- metil-8-(4-morfolinil)-3-[1-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1 H-pirazol-4-il]-im¡dazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [1-(2-metox¡etil)-1 H-p¡razol-4-il]-2-met¡l-8-(3-p¡r¡dinil)-im¡dazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-[2-metoxi-3-metilbut¡l]-1 H-pirazol-4-il]-2-met¡l-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-[1-(2-metilpropil)-1 H-p¡razo -il]-8-(4-pirid¡nil)-im¡dazo[1 ,2-a]pirazina; 1- cicloprop¡l-2-[4-[2-met¡l-8-(4-morfol¡nil)¡m¡dazo[1 ,2-a]pirazin-3-il]-1 H-pirazol-1-¡l]-etanona; 2- c¡clopropil-3-[1-(2-metoxiet¡l)-1 H-pirazo -¡l]-8-(4-piridinil)-¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡raz¡na; 2- met¡l-8-(4-pind¡n¡l)-3-[1-(2,2>2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metox¡-2-met¡lpropil)-1 H-pirazol- -¡l]-2-metil-8-(4-p¡ridin¡l)-¡midazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [6-(2-metoxiet¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l]-2-met¡l-8-(4-morfolin¡l)-¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡razina; 4— [2-metil— 8— (4— piridinil)imidazo[1 ,2— a]pirazin— 3— il]— 1 H-pirazol- 1-etanol; 2-metil-3-[2-(2-metilpropil)-5-tiazolil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metoxi-3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-[2-(2-metilpropil)-4-oxazolil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-8-(4-pindinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- metoxi-3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazo -il]-8-(1-pirrolidinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-[6-(1-metiletoxi)-3-pindinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-[2-(1-metiletoxi)-4-piridinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-ciclopropil-3-[1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-3-piridinil]- imidazo[1 ,2-a]p¡razina; 3-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-6-(3,3,3-trifluoropropil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina, 3-[6-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(ciclopropilmetoxi)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[ ,2-a]pirazina; 3-[6-(2-metoxietoxi)-3-pindinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-[6-(1-metiletil)-3-piridinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-ciclopropil-3-[1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol- -il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-ciclopropil-8-(4-morfolinil)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol- -il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-ciclopropil-8-(4-piridinil)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(2-metoxietoxi)-3-pindinil]-2-metil-8-(4-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-piridinil)-3-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridinil]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 6— ciclopropil— 3— [1— (2— metoxietil)— 1 H-pirazol-4-il]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-[2-(1-metiletil)-1 H-imidazol-5-il]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- metil-8-(4-morfolinil)-3-[2-(1-pirrolidinil)-4-piridinil]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-6-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- ciclopropil-3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [6^2-metoxietil)-3-pindinil]-2,6-dimetil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-8-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; N-(1-met¡let¡l)-4-[2-met¡l-8-(4-morfol¡n¡l)¡midazo[1 ,2-a]pirazin-3-il]-2-piridinamina; 3-[2-(2-metoxietil)-4-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-(1-metiletil)-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]- imidazo[1 ,2-a]p¡razina; 2- metoxi-3-[6-(2-metox¡etil)-3-p¡ridinil]-8-(4-morfol¡n¡l)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [6-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-(6-metil-3-pindinil)-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- metil-3-[6-[2-(1-metiletoxi)etil]-3-pindinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-(6-ciclopropil-3-piridinil)-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [5-(2-metoxietil)-2-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-[(3S)-3-metoxi-1-pirrolidinil]-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; N-(1-metiletil)-5-[2-metil-8-(4-morfolinil)imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il]-2-piridinamina; 2- metil— 8-(4— morfolinil)— 3— [6— (1— piperazinil)— 3— piridinil]— imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(tetrahidro-2H-piran- -il)-3-piridinil]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [6-(2-etoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(1-metoxi-1-met¡letil)-3-p¡ridin¡l]-2-met¡l-8-(4-morfolinil)-¡m¡dazo[1 ,2-a]pirazina¡ 2-metil-3-[2-(2-metilprop¡l)-4-p¡r¡d¡nil]-8-(4-morfol¡n¡l)-¡midazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(1-etoxi-1-met¡letil)-3-p¡r¡d¡nil]-2-met¡l-8-(4-morfolin¡l)-im¡dazo[1 ,2-a]piraz¡na; 2- metil-3-[6-(2-metilpropil)-3-piridinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [6-(etox¡metil)-3-pir¡dinil]-2-met¡l-8-(4-morfolin¡l)-¡midazo[1 ,2-a]p¡razina; 2- met¡l-8-(4-morfolin¡l)-3-[6-[2-(1-p¡rrol¡din¡l)et¡l]-3-pir¡d¡n¡l]-imidazo[1 ,2-a]p¡razina; 5-[2-met¡l-8-(4-morfolin¡l)¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡raz¡n-3-¡l]-2-piridinetanol; 2-met¡l-8-(4-morfolinil)-3-[2-(4-morfol¡nil)^-p¡rid¡n¡l]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [6-(3-metoxipropil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-¡midazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(3-metox¡-3-metilbut¡l)-3-pir¡d¡n¡l]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]piraz¡na¡ 2-cicloprop¡l-3-[6-(2-metox¡etoxi)-3-p¡r¡dinil]-8-(4-morfol¡n¡l)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-c¡clopropil-3-[6-(2-metoxi-2-met¡lpropoxi)-3-pir¡d¡nil]-8-(4- morfolin¡l)-im¡dazo[1 ,2-a]piraz¡na; 2- metil-8-(4-morfolinil)-3-[2-(4-morfolinil)-5-pinmidinil]-imidazo[1 ,2-a]p¡razina; 3- [6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(1-pirrolidinil)-¡m¡dazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(3-piridinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- ciclopropil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-(2-metoxi-5-pirimidinil)-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- (6-etil-3-piridinil)-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-ciclopropil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-piridinil]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- ciclopropil-3-[6-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-piridinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3- [6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metoxi-3-[6-(2-metoxi-2-metilpropil)-3-piridinil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-ciclopropil— 8-(4— morfolinil)-3-[6— (1— piperazinil)— 3— piridinil]— imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2— ciclopropil— 3— (6— etil— 3— piridinil)— 8— (4— morfolinil)— imidazo[1 ,2— a]pirazina; 3- [5-fluoro-6-(2-metoxietil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[2-(2-metoxietil)-5-pirimidinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2- metil-8-(4-morfolinil)-3-(1 H-pirazol-4-il)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; y 3- (6^toxi-5-fluoro-3-piridinil)-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; y las formas estereoisoméricas, sales acidas de adición y solvatos de dichos compuestos.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de conformidad con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen sales acidas de adición que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
Por el contrario, dichas formas de sal se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con una base apropiada.
Más aún, en donde los compuestos de la invención poseen una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
Los ácidos representativos que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no a modo de limitación, los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos adiados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido beta-oxo-glutáríco, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L- piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluorometiisulfónico y ácido undecilénico.
Las bases representativas que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no a modo de limitación, las siguientes: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4— (2— hidroxietil)— morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1— (2— hidroxietil)— pirrolidina, aminas secundarias, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
Por el contrario, dichas formas de sal se pueden convertir en las formas de ácido libres por tratamiento con un ácido apropiado.
El término solvato comprende las formas de adición de solvente, así como sus sales, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Los ejemplos de dichas formas de adición de solvente son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, y similares.
En el contexto de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona con relación a un compuesto de conformidad con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de dicho elemento, ya sean naturales o producidas sintéticamente, ya sea en abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los compuestos de fórmula (I) radiomarcados pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 8F, 122l, 123l, 25l, 13 l, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
Los compuestos de conformidad con la invención se pueden preparar generalmente a través de una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por el experto en la técnica. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos de síntesis.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros, los cuales se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sales diastereoméricas correspondientes, por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas entonces se separan, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccional, y los enantiómeros se liberan de allí con elementos alcalinos. Una manera alternativa para separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I), implica la cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre y cuando la reacción se lleve a cabo de manera estereoespecífica.
A continuación se muestra la preparación de algunos ejemplos típicos.
Preparación Un compuesto de fórmula (I), en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y Het es piridinilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, con un derivado de ácido borónico de fórmula (III) (111) en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un periodo para asegurar la finalización de la reacción.
En forma alternativa, los compuestos de fórmula (I), en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y Het es piridinilo, también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde R y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, con un derivado de boronato de fórmula (IV) en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (I), en donde R , R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, con un derivado de estanilo de fórmula (V) en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) , en presencia de una sal inorgánica adecuada, tal como bromuro de cobre (1) , en un solvente inerte adecuado, tal como 1 ,4-dioxano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
En forma alternativa, un compuesto de fórmula (I), en donde R1, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y R3 es hidrógeno y Het es piridinilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) (vi) en donde R1 es como se definió anteriormente, y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con una halopiridina de fórmula (VII) (Vil) en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, y halo representa bromo o yodo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando de fosfina adecuado, tal como triciclohexilfosfina, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (II), en donde R1 es un radical de fórmula (a-1 ), (a-2) o (a-3) representado como N3) , R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R3 es alquilo de Ci_4 o cicloalquilo de C3-8 y halo representa bromo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) (VIH) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y — es como se definió anteriormente, con un derivado organometálico de fórmula R3Li o R3MgBr, en donde R3 es alquilo de Ci_4 o cicloalquilo de C3-8, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o acetato de paladio (II), en presencia de un catalizador adecuado, tal como cloruro de indio (III), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (II), en donde R1 es ?·2^ , R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y R3 es trifluorometilalquilo de C1-.3, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), 2 A ) en donde R es como se definió anteriormente excepto ciano, y ' es como se definió anteriormente, con un reactivo de organozinc de fórmula Zn(R3)2, en donde R3 es trifluorometil-alquilo de d-3, en presencia de un catalizador adecuado, tal como dicloruro de bis(tr¡fenilfosfina)paladio (II), en un solvente inerte adecuado, tal como DMF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un reactivo de organozinc de fórmula Zn(R3)2, en donde R3 es trifluorometilalquilo de Ci_3, se puede preparar in situ haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R3-LG en donde R3 es trifluorometilalquilo de y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, con zinc y 1 ,2-dibromoetano, en presencia de un derivado de clorosilano adecuado, tal como clorotrimetilsilano, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF, y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Los compuestos de fórmula R3-LG, en donde R3 es trifluorometilalquilo de Ci_3 y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, se pueden obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (II), en donde R es N5) , 2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R3 es trifluorometilo y halo representa bromo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano con difluoroacetato de metilfluorosulfonilo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como yoduro de cobre (I), en un solvente inerte adecuado, tal como DMF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (VIII), en donde R2 es como se definió N AJ anteriormente excepto ciano, y es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) (IX) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, H-N A ) N A ) con un derivado de amina de formula s , en donde ^-^ es como se definió anteriormente, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (IX), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (X) (X) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con N-bromo-succinimida en un solvente inerte adecuado, tal como DCM, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -10°C y 60°C, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (X), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) (XI) con un compuesto de fórmula (XII) (Xii) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa cloro o bromo, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como EtOH, isopropanol o 1 ,2-dimetoxietano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XII), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa cloro o bromo, se puede obtener comercialmente o mediante procedimientos similares a los descritos en Gaudry, M.; Marquet, A. Organic Syntheses. 1976, 55.
Un compuesto de fórmula (XI) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) (XIII) con N-yodc— succinimida en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -10°C y 25°C, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (II), en donde R1 es N A) , R2 es , N A ) como se definió anteriormente excepto ciano, R es hidrógeno, es como se definió anteriormente, y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) (XIV) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, con un derivado de amina de fórmula , en donde ^ es como se definió anteriormente, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XIV), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XV) (XV) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con N-bromo- o N-yodo-succinimida, en un solvente inerte adecuado, tal como DCM, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -10°C y 60°C, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XV), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XII), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa cloro o bromo, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como EtOH, isopropanol o 1 ,2-dimetoxietano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XII) se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (II), en donde R1 es piridinilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C-i_ , trifluorometilo o alquiloxi de C1- o tetrahidropiranilo, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R3 es hidrógeno y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI), en donde R1 es piridinilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1- , trifluorometilo o alquiloxi de C1-4 o tetrahidropiranilo, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con N-bromo o N-yodo-succinimida en un solvente inerte adecuado, tal como DCM, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -10°C y 60°C, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (VI), en donde R1 es piridinilo o piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C-M, trifluorometilo o alquiloxi de C1-4 y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con un derivado de ácido borónico de fórmula R1B(OH)2, en donde R1 es piridinilo o piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo o alquiloxi de C1- , en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (VI), en donde R1 es tetrahidropiranilo y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) (XVI) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio a 10% sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como MeOH o EtOH, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 25°C y 40°C, o con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio a 10% sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc o DCM o mezclas de los mismos, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 40°C y 100°C.
Un compuesto de fórmula (XVI), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con éster de pinacol de ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
El éster de pinacol de ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico se puede obtener mediante procedimientos similares a los descritos en Qiu, Y. et al., documento WO 2004075846 A2.
Un compuesto de fórmula (VI), en donde R1 es N^A) y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con un reactivo , en donde ·3 es como se definió anteriormente, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un periodo para asegurar la finalización de la reacción.
En forma alternativa, un compuesto de fórmula (II), en donde R N A ) es , R es alquiloxi de C1-4 y R es hidrógeno, halo representa bromo o yodo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Vía) (Vía) N A ) 1 en donde es como se definió anteriormente y Alk representa un grupo alquilo de C-i con N-bromo- o N-yodc—succinimida en un solvente inerte adecuado, tal como DCM, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -10°C y 25°C, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (Vía), en donde es como se definió anteriormente y Alk1 es alquilo de C- , se puede preparar haciendo reaccionar compuesto de fórmula (XVII) en donde ió anteriormente, con un reactivo de fórmula Alk1-LG, en donde Alk1 es alquilo de Ci_4 y LG representa un grupo saliente tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula Alk -LG, en donde Alk1 es alquilo de Ci_ y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (XVII), en donde es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) (XVIII) o en donde N ) es como se definió anteriormente, con ácido bromoacético en un solvente inerte adecuado, tal como isopropanol, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo 0 irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
N A ) Un compuesto de fórmula (XVIII), en donde ^ es como se definió anteriormente, se puede obtener comercialmente o se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un reactivo de 5 fórmula H-N^A) , en donde es como se definió anteriormente, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción. 0 Un compuesto de fórmula (la) en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es Alk2— oxietilo y Alk2 es alquilo de C-M, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX) en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con un derivado de alcohol de fórmula Alk2-OH, en donde Alk2 es alquilo de C^, en presencia de una base adecuada, tal como la sal de sodio o potasio del alcohol correspondiente, en un solvente inerte adecuado, tal como el alcohol correspondiente, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
En forma alternativa, un compuesto de fórmula (la), en donde R R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es Alk2— oxietilo y Alk2 es alquilo de Ci_4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX), en donde R , R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con un derivado de alcohol de fórmula Alk2-OH, en donde Alk2 es alquilo de C1-4, en presencia de un ácido adecuado, tal como sulfato ácido de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como el alcohol correspondiente, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción. alcohol de fórmula Alk2-OH se puede obtener comercialmente, o en forma alternativa también se puede preparar mediante procedimientos similares a los descritos en Morel, P. documento US 2008102028A1.
Un compuesto de fórmula (Ib) donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es NR10R11etilo y R10 y R11 son como se definieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX), en donde R , R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con un reactivo de fórmula R10R NH, en donde R 0 y R11 son como se definieron anteriormente, en presencia de una base adecuada, tal como ter-butóxido de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (I), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y R4 es etilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio a 10% sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como MeOH, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 25°C y 40°C.
Un compuesto de fórmula (XIX), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX) (XX) en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con un compuesto de fórmula (XXI) (XXI) en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (le), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es tetrahidropiranilo y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) (XXII) en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio a 10% sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como MeOH, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 25°C y 40°C, o con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio a 10% sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como MeOH, EtOH, EtOAc o DCM o mezclas de los mismos, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 40°C y 100°C.
Un compuesto de fórmula (XXII), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX), en donde R1, R2, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, con éster de pinacol de ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
El éster de pinacol de ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (Id) (Id) en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es un radical de fórmula (b-1 ), s1 es como se definió anteriormente y Alk3 es alquilo de C- , se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) (XXIII) donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, es como se definió anteriormente excepto ciano, y s1 es como se definió anteriormente, con un reactivo de fórmula Alk3-LG, en donde Alk3 es alquilo de Ci_4 y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi, en presencia de una base adecuada, tal como ter-butóxido de sodio, en presencia de un éter de corona adecuado, tal como 18-corona-6, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 25°C y 80°C.
Un reactivo de fórmula Alk3-LG, en donde Alk3 es alquilo de y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (I), en donde R1 , R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es NR10R11 y R10 y R1 1 son como se definieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX), en donde R1 , R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y el átomo de cloro es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con un reactivo de fórmula R10R11NH, en donde R 0 y R11 son como se definieron anteriormente, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
En forma alternativa, un compuesto de fórmula (I), en donde R1 , R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es NR10R11 y R 0 y R 1 son como se definieron anteriormente, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX), en donde R1 , R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y el átomo de cloro es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con un reactivo de fórmula R 0R11NH, en donde R 0 y R1 1 son como se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando de fosfina adecuado, tal como 2,2'— bis(difenilfosfino)— 1 , 1 '— binaftilo racémico y en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un solvente inerte adecuado, tal como tolueno, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (I), en donde R1 , R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es alquilo de Ci_4 o cicloalquilo de C3-8 y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX), en donde R1 , R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y el átomo de cloro es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con un reactivo de Grignard de fórmula R4Mghalo, en donde R4 es alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-8, y halo representa cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como [1 ,3-bis(d¡fenilfosfino)propano]dicloroníquel (II), en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -10°C y 15°C.
Un reactivo de Grignard de fórmula R4Mghalo, en donde es alquilo de Ci_4 o cicloalquilo de C3-8 y halo representa cloro, bromo o yodo, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (I), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y R4 es alquiloxi de Ci_4alqu¡lo de Ci_6, alquilo de o cicloalquilo de C3_8 y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y el átomo de cloro es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con un reactivo de organozinc de fórmula Zn(R )2, en donde R4 es alquiloxi de Ci-^alquilo de Ci_ 6, alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3_e, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un reactivo de fórmula Zn(R )2, en donde R4 es alquiloxi de Ci_ 4alquilo de Ci_6, alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-8- se puede obtener comercialmente, o en forma alternativa también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R4-halo, en donde R4 es alquiloxi de Ci_ 4alquilo de Ci_6, alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3_8, y halo representa yodo, con zinc y 1 ,2-dibromoetano, en presencia de un derivado de clorosilano adecuado, tal como clorotrimetilsilano, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF, y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 25°C y 100°C.
Un reactivo de fórmula R -halo, en donde R4 es alquiloxi de 4alquilo de C-i-e, alquilo de C1- o cicloalquilo de C3_8 y halo representa yodo se puede obtener comercialmente, o en forma alternativa también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R4-halo, en donde R4 es alquiloxi de Ci_4alquilo de C-i_6, alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3_e y halo representa cloro o bromo, con yoduro de sodio en un solvente inerte adecuado, tal como acetona, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 25°C y 40°C.
Un compuesto de fórmula R4-halo, en donde R4 es alquiloxi de Ci_4alquilo de Ci_€, alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3_e y halo representa cloro o bromo, se puede obtener comercialmente.
En forma alternativa, un compuesto de fórmula (I), en donde R , R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3_8, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1- , trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi de C-M y Het es piridinilo, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y el átomo de cloro es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con un derivado de ácido borónico de fórmula R4B(OH)2, en donde R4 es alquilo de Ci_4, cicloalquilo de C3-8, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci_4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi de C- , en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando de fosfina adecuado, tal como trifenilfosfina o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como tolueno, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un derivado de ácido borónico de fórmula R4B(OH)2, en donde R4 es alquilo de C-i^, cicloalquilo de C3_8, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci_4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi de Ci_4, se puede obtener comercialmente o se puede preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Un compuesto de fórmula (XX), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde R y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, con un derivado de ácido borónico de fórmula (XXIV) (XXIV) en donde R5 es como se definió anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un derivado de ácido borónico de fórmula (XXIV), en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede obtener comercialmente, o en forma alternativa también se puede preparar haciendo reaccionar una halopiridina de fórmula (XXV) (XXV) en donde R5 es como se definió anteriormente y halo representa bromo o yodo, con borato de triisopropilo, en presencia de una base adecuada, tal como n-butil-litio, en presencia de una diamina adecuada, tal como ?,?,?',?'-tetrametilendiamina, en un solvente inerte adecuado, tal como Et2Ü, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -78°C y 25°C.
Una halopiridina de fórmula (XXV), en donde R5 es como se definió anteriormente y halo representa bromo o yodo, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (II) se puede obtener como se describió anteriormente.
En forma alternativa, un compuesto de fórmula (XX), en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y R5 es fluoro, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (le) (le) en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es etiloxi y orto respecto al nitrógeno del piridinilo y R5 es fluoro, con oxicloruro de fósforo en presencia de una base adecuada, tal como ?,?-diisopropiletilamina, en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un ácido borónico de fórmula (III), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, se puede obtener comercialmente. En forma alternativa, un ácido borónico de fórmula (III), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, también se puede preparar haciendo reaccionar una halopiridina de fórmula (VII), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente y halo representa bromo o yodo, con borato de triisopropilo, en presencia de una base adecuada, tal como n-butil-litio, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -78°C y 25°C.
Un derivado de boronato de fórmula (IV), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, se puede obtener comercialmente. En forma alternativa, un compuesto de fórmula (IV), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, también se puede preparar haciendo reaccionar una halopiridina de fórmula (VII), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente y halo representa bromo o yodo, con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador adecuado, tal como [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), en presencia de una base adecuada, tal como acetato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF o sulfóxido de dimetilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un derivado de estanilo de fórmula (V), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar una halopiridina de fórmula (VII), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente y halo representa bromo o yodo, con cloruro de tributilestaño, en presencia de una base adecuada, tal como n—butil— litio, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -78°C y 25°C.
Una halopiridina de fórmula (VII), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente y halo representa bromo o yodo, se puede obtener comercialmente. En forma alternativa, un compuesto de fórmula (VII), en donde R4 es alquiloxi de C1-4, alquiloxi de Ci_4alquiloxi de Ci_4 o cicloalquilo de C3-8alquiloxi de Ci_4, R5 es como se definió anteriormente y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar una halopiridina de fórmula (XXV), en donde R5 es como se definió anteriormente, halo representa bromo o yodo y el átomo de cloro es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con un reactivo de fórmula Alk4-OH, en donde Alk4 es alquilo de C-1-4, alquiloxi de Ci-^alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3_ealquilo de C1-4, en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF o DMSO, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un reactivo de fórmula Alk4-OH, en donde Alk4 es alquilo de Ci_ 4, alquiloxi de Ci^alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3_8alquilo de Ci_ se puede obtener comercialmente, o en forma alternativa también se puede preparar mediante procedimientos similares a los descritos en Morel, P. documento US 2008102028 A1.
Un compuesto de fórmula (VII), en donde R4 es NR 0R11 y R5 es como se definió anteriormente, también se puede preparar haciendo reaccionar una halopiridina de fórmula (XXV), en donde R5 es como se definió anteriormente, halo representa bromo o yodo y el átomo de cloro es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con un compuesto de fórmula R10R11NH, en donde R10 y R11 son como se definieron anteriormente, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Una halopiridina de fórmula (VII), en donde R4 es alquiloxi de Ci_ alquilo de Ci_6, alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3_8, R5 es como se definió anteriormente y halo representa bromo, se puede preparar haciendo reaccionar una halopiridina de fórmula (XXVI) (XXVI) en donde R5 es como se definió anteriormente y uno de los átomos de bromo es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con un reactivo de organozinc de fórmula Zn(R )2, en donde R4 es alquiloxi de Ci_4alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_4 o cicloalquilo de C3-8, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un reactivo de fórmula Zn(R )2, en donde R4 es alquiloxi de C-i_ 4alquilo de Ci_6, alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-.8, se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (VII), en donde R4 es alquiloxi de Ci_ 4alquilo de C1-6, R5 es como se definió anteriormente y halo representa bromo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI la) (Vlla) en donde R5 es como se definió anteriormente y Alk5 es alquilo de Ci_4, con un reactivo de fórmula Alk6-LG, en donde Alk6 es alquilo de Ci_e y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o ter-butóxido de sodio, en presencia de un éter de corona adecuado, tal como 18-corona-6, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 0°C y 40°C.
Los reactivos de fórmula Alk6-LG, en donde Alk6 es alquilo de C-i-6 y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi, se pueden obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (Vllb) (Vl lb) en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar una metilpiridina de fórmula (Vllc) (Vllc) en donde R5 es como se definió anteriormente y el grupo metilo es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con DMF en presencia de una base adecuada, tal como diisopropilamida de litio, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -78°C y -10°C, seguida por la reacción in situ con borohidruro de sodio en un solvente inerte adecuado, tal como MeOH, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -10°C y 40°C.
Un compuesto de fórmula (VI Id) (VI Id) en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar una metilpiridina de fórmula (Vllc), en donde R5 es como se definió anteriormente, halo representa bromo o yodo, y el grupo metilo es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con acetona en presencia de una base adecuada, tal como düsopropilamida de litio, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -78°C y -10°C.
Una metilpiridina de fórmula (Vllc), en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (Vlld) (Vlld) en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVI), en donde R5 es como se definió anteriormente, con acetona, en presencia de una base adecuada, tal como n-butil-litio, en un solvente inerte adecuado, tal como tolueno, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -78°C y 25°C.
Un compuesto de fórmula (Vlle) (Vlle) en donde R5 es como se definió anteriormente y Alk2 es alquilo de C-i-4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) (XXVII) en donde R5 es como se definió anteriormente, con un alcohol de fórmula Alk2-OH, en donde Alk2 representa alquilo de Ci_ , en presencia de una base adecuada, tal como la sal de sodio o potasio del alcohol correspondiente, en un solvente inerte adecuado, tal como el alcohol correspondiente, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
En forma alternativa, un compuesto de fórmula (Vlle), en donde R5 es como se definió anteriormente y Alk2 es alquilo de Ci-^, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII), en donde R5 es como se definió anteriormente, con un alcohol de fórmula Alk2— OH, en donde Alk2 representa alquilo de Ci_4, en presencia de un ácido adecuado, tal como sulfato ácido de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como el alcohol correspondiente, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un alcohol de fórmula Alk2-OH se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (XXVII), en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVI), en donde R5 es como se definió anteriormente y uno de los átomos de bromo es orto respecto al nitrógeno del piridinilo, con un éster de pinacol de ácido vinilborónico de fórmula (XXI) en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un éster de pinacol de ácido vinilborónico de fórmula (XXI) se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (XXVI), en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede obtener comercialmente. forma alternativa, un compuesto de fórmula (Vlle), en donde R5 es como se definió anteriormente y Alk2 es metilo, también se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII) en donde R5 es como se definió anteriormente, con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como rodio a 5% sobre carbón, en un solvente inerte adecuado, tal como EtOH, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 25°C y 40°C.
Un compuesto de fórmula (XXVIII), en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX) (XXIX) en donde R5 es como se definió anteriormente, con cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio, en presencia de una base adecuada, tal como n-butil— litio, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -78°C y 25°C.
Un compuesto de fórmula (XXIX), en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (If) en donde R1 , R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es Alk2— oxietilo, Het es pirimidinilo y Alk2 es alquilo de Ci_4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXX) en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con un alcohol de fórmula Alk2-OH, en donde Alk2 es alquilo de C1-4, en presencia de un ácido adecuado, tal como sulfato ácido de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como el alcohol correspondiente, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un alcohol de fórmula Alk2-OH, en donde Alk2 es alquilo de Ci_4, se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (XXX), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXI) (XXXI) en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con un éster de pinacol de ácido vinilborónico de fórmula (XXI) en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XXXI), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ig) en donde R , R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R4 es metoxi y orto respecto al nitrógeno del pirimidinilo y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con oxicloruro de fósforo en presencia de una base adecuada, tal como ?,?-diisopropiletilamina, en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (Ig), en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y Het es pirimidinilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y halo representa bromo o yodo, con un derivado de ácido borónico de fórmula (XXXII) (XXXII) en donde R5 es como se definió anteriormente y R4 es metoxi, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (Ih) (Ih) en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es NR10R11 y R10 y R11 son como se definieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, con un derivado de ácido borónico de fórmula (XXXIII) (XXXIII) en donde R5, R10 y R11 son como se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden obtener como se describió anteriormente.
Un derivado de ácido borónico de fórmula (XXXIII), en donde R5, R10 y R 1 son como se definieron anteriormente, se puede obtener comercialmente o, en forma alternativa, también se puede preparar haciendo reaccionar un ácido borónico de fórmula (XXXIV) (XXXIV) en donde R5 es como se definió anteriormente y el átomo de cloro es orto respecto a cualquiera de los nitrógenos del pirimidinilo, con un derivado de amina de fórmula R10R11NH, en donde R10 y R11 son como se definieron anteriormente, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un ácido borónico de fórmula (XXXIV), en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar una cloropirimidina de fórmula (XXXV) (XXXV) en donde R5 es como se definió anteriormente y halo es cloro o bromo, con borato de triisopropilo, en presencia de una base adecuada, tal como n—butil— litio, en presencia de una diamina adecuada, tal como ?,?,?',?'-tetrametilendiamina, en un solvente inerte adecuado, tal como Et20, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -78°C y 25°C.
Una halopirimidina de fórmula (XXXV), en donde R5 es como se definió anteriormente y halo representa cloro o bromo, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (I), en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y Het es pirazolilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXVI) en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con un reactivo de fórmula R4-LG, en donde R4 está unido al átomo de nitrógeno del pirazol, como se definió anteriormente, y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio o N,N-diisopropiletilamina, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF o ACN, y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula R -LG, en donde R4 es como se definió anteriormente y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula R4-LG, en donde R4 es como se definió anteriormente y LG representa un grupo saliente, tal como un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula R -OH con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo, cloruro de metilsulfonilo, cloruro de trifluorometilsulfonilo o cloruro de metilfenilsulfonilo, en presencia de una base adecuada, tal como piridina o diisopropiletilamina, en un solvente inerte adecuado, tal como DCM, y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -10°C y 25°C.
Un compuesto de fórmula (XXXVI), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde R y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, con un boronato de fórmula (XXXVII) (XXXVII) en donde R5 es como se describió anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio (0) o complejo de [1 , 1 '-bis(difenilfosf¡no)ferroceno]dicloropaladio (II) con DCM, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua o 1 ,2-dimetoxi-etano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
En forma alternativa, un compuesto de fórmula (I), en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y Het es pirazolilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, y halo representa bromo o yodo, con un compuesto de fórmula (XXXVIII) (XXXVIII) en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio (0) o complejo de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con DCM, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano o 1 ,2-dimetoxietano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XXXVIII), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, se puede obtener comercialmente, o en forma alternativa se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIX) (?????) en donde R5 es como se definió anteriormente, con un reactivo de fórmula R4-LG, en donde R4 es como se definió anteriormente y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metiisulfoniloxi, trifluorometiisulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio o ?,?-diisopropiletilamina, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF o ACN, y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula R -LG, en donde R4 es como se definió anteriormente, se puede obtener como se describió anteriormente, Un compuesto de fórmula (XXXVIII), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIX), en donde R5 es como se definió anteriormente, con un reactivo de fórmula R -OH, en donde R4 es como se definió anteriormente, en presencia de azodicarboxilato de diisopropilo, en presencia de un ligando de fosfina adecuado, tal como trifenilfosfina, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un alcohol de fórmula R -OH se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (XXXVIlla) en donde R5 es como se definió anteriormente y R4 es metilcarboniletilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIX), en donde R5 es como se definió anteriormente, con metil vinil cetona, en presencia de una base adecuada, tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -10°C y 25°C.
Un compuesto de fórmula (XXXVIII), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, también se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XL) en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador adecuado, tal como [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), en presencia de una base adecuada, tal como acetato de potasio, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF o sulfóxido de dimetilo, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XL), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un 4-yodo-1 H-pirazol de fórmula (XLI) (XLI) en donde R5 es como se definió anteriormente, con un reactivo de fórmula R4-LG, en donde R4 es como se definió anteriormente y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometiisulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio o ?,?-diisopropiletilamina, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF o ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un periodo para asegurar la finalización de la reacción.
Un 4-yodo-1 H-pirazol de fórmula (XLI), en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula R4-LG se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (XLa) (XLa) en donde R5 es como se definió anteriormente y Alk7 es alquilo de o cicloalquilo de C3_8, se puede preparar haciendo reaccionar un 4-yodo-1 H-pirazol de fórmula (XLI) con una alfa bromocetona de fórmula (XLII) (XLII) en donde Alk7 es alquilo de Ci_ o cicloalquilo de C3_8, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Una alfa bromocetona de fórmula (XLII), en donde Alk7 es un grupo alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-.8, se puede obtener comercialmente, o en forma alternativa se puede obtener mediante procedimientos similares a los descritos en Carverley, M. J. Tetrahedron, 1987, 43(20), 4609-19.
Un compuesto de fórmula (XLb) en donde R5 es como se definió anteriormente y Alk8 y Alk2 son alquilo de C1-4, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLc) (XLc) en donde R5 es como se definió anteriormente y Alk8 es alquilo de C^, con un compuesto de fórmula Alk2-LG, en donde Alk2 es alquilo de Ci_4 y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi, en presencia de una base adecuada, tal como hidruro de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, y bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre 0°C y 40°C.
Un reactivo de fórmula Alk2-LG, en donde Alk2 es alquilo de C-i_4, se puede preparar como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (XLc), en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un 4-yodo-1 H-pirazol de fórmula (XLI), en donde R5 es como se definió anteriormente, con un reactivo de fórmula LG-Alk8-OH, en donde LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metiisulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfeniisulfoniloxi, y Alk8 es un grupo alquilo de C1-4, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un reactivo de fórmula LG-Alk8-OH, en donde LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metiisulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfeniisulfoniloxi, y Alk8 es alquilo de C-i^, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (I), en donde R1, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es ciano, R3 es hidrógeno y Het es pirazolilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLIII) en donde R1, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R3 es hidrógeno y Het es pirazolilo, con oxicloruro de fósforo como solvente, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XLIII), en donde R1, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R3 es hidrógeno y Het es pirazolilo, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLIV) en donde R1, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R3 es hidrógeno y Het es pirazolilo, con hidróxido de amonio, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XLIV), en donde R , R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R3 es hidrógeno y Het es pirazolilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLV) (XLV) en donde R1 es como se definió anteriormente, R3 es hidrógeno y halo representa bromo o yodo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como aducto de DCM de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XLV), en donde R es un radical de fórmula como se definió anteriormente y halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLVI) (XLVI) en donde halo representa bromo o yodo y R3 es hidrógeno, con H-N A l A ) un derivado de amina de fórmula * , en donde / es como se definió anteriormente, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como ACN, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XLVI), en donde halo representa bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLVII) (XLVII) con N-bromo o N-yodo-succinimida en un solvente inerte adecuado, tal como DCM, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a una temperatura conveniente, que típicamente oscila entre -10°C y 60°C, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XLVII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con bromopiruvato de etilo, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado, tal como EtOH, isopropanol o 1 ,2-dimetoxietano, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XIII) se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I), en donde R1 es son hidrógeno, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, R4 es como se definió anteriormente y Het es oxazolilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLVIII) (XLVIII) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, N A ) es como se definió anteriormente y halo representa cloro, bromo o yodo, con una amida de fórmula R CONH2, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y DMF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Los compuestos de fórmula (I), en donde R es N ) , R3 y R5 son hidrógeno, R2 es como se definió anteriormente excepto daño, R4 N ) es como se definió anteriormente y Het es imidazolilo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XLVIII), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, es como se definió anteriormente y halo representa cloro, bromo o yodo, con una amidina de fórmula (XLIX) (XLIX) en donde R4 es como se definió anteriormente, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XLVIII), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, >TA) es como se definió anteriormente y halo representa a cloro, bromo o yodo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (L) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y N A ) es como se definió anteriormente, con N-bromo-succinimida en un solvente inerte adecuado, tal como THF, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato ácido de sodio, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como baja temperatura, que típicamente oscila entre -78°C y 25°C, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (L), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ll) (Ll) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y ^A) ^ es como se definió anteriormente con trifluorometansulfonato de trimetilsililo en un solvente inerte adecuado, tal como DCM, en presencia de una base adecuada, tal como ?,?-diisopropiletilamina, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a baja temperatura, que típicamente oscila entre -20°C y 25°C, durante un período para asegurar la finalización de la reacción. compuesto de fórmula (Ll), en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Lll) (LII) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y es como se definió anteriormente, con un reactivo de Grignard adecuado, tal como bromuro de metilmagnesio, en un solvente inerte adecuado, tal como THF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a baja temperatura, que típicamente oscila entre -20°C y 25°C, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (Lll), en donde R2 es como se definió es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (LUI) (LUI) en donde R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y N"A) — es como se definió anteriormente, con ?,?-dimetilhidroxilamina, en presencia de un agente de Grignard adecuado, tal como bromuro de isopropilmagnesio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de THF y DCM, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como a baja temperatura, que típicamente oscila entre -20°C y 25°C, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (LUI), en donde R2 es como se definió N A ) anteriormente excepto ciano y ' es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII), en N A J donde es como se definió anteriormente, con cloroacetoacetato de etilo, en un solvente inerte adecuado, tal como EtOH, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (XVIII) se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I), en donde R1, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y Het es pirrolilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (li) en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, con un reactivo de fórmula R4-LG, en donde R4 es como se definió anteriormente y está unido al nitrógeno del pirrol y LG representa un grupo saliente, tal como halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un solvente inerte adecuado, tal como DMF, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula R4-LG se puede obtener como se describió anteriormente. compuesto de fórmula (l¡), en donde R1, R3 y R5 son como se definieron anteriormente y R2 es como se definió anteriormente excepto ciano, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde R1 y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y halo representa bromo o yodo, con un compuesto de fórmula (LIV) (LIV) donde R5 es como se definió anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente inerte adecuado, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y agua, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (LIV), en donde R5 es como se definió anteriormente, se puede obtener comercialmente.
Un compuesto de fórmula (II) se puede obtener como se describió anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I), en donde R1, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, R3 es hidrógeno, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y Het es tiazolilo, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI), en donde R1 es como se definió anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y R3 es hidrógeno, con un compuesto de fórmula (LV) (LV) en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como acetato de paladio (II), en presencia de una base adecuada, tal como fosfato de potasio, y un ligando de fosfina adecuado, tal como ter-butildiciciohexilfosfina, en un solvente inerte adecuado, tal como N-metilpirrolidina, bajo condiciones de reacción adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o bajo irradiación de microondas, durante un período para asegurar la finalización de la reacción.
Un compuesto de fórmula (LV), en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, se puede obtener comercialmente.
Los compuestos de fórmula (VI), en donde R1 es como se definió anteriormente, R2 es como se definió anteriormente excepto ciano y R3 es hidrógeno, se pueden obtener como se describió anteriormente.
Los compuestos de fórmula ?_?^^ . en donde es como se definió anteriormente, los reactivos de fórmula R10R11NH, en donde R10 y R11 son como se definieron anteriormente, los ésteres de pinacol de ácido vinilborónico de fórmula (XXI), los ácidos borónicos de fórmula (XXXII), los compuestos de fórmula (XIII) y los compuestos de fórmula (XLIX), se pueden obtener comercialmente.
Farmacología Los compuestos de conformidad con la invención inhiben la actividad de la enzima PDE10, en particular la actividad de la enzima PDE10A, y por ende elevan los niveles del AMPc o el GMPc dentro de las células que expresan PDE10. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de la enzima PDE10 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades causadas por cantidades deficientes de AMPc o GMPc en las células. Los inhibidores de PDE10 también pueden resultar beneficiosos en casos en los cuales la elevación de la cantidad de AMPc o GMPc por sobre niveles normales causa un efecto terapéutico. Los inhibidores de PDE10 se pueden usar para tratar trastornos del sistema nervioso periférico y central, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades gastro-enterológicas, enfermedades endocrinológicas o metabólicas, y enfermedades urológicas.
De esta forma, la presente invención se refiere a un compuesto de conformidad con la presente invención para su uso como medicamento, así como al uso de un compuesto de conformidad con la invención o una composición farmacéutica de conformidad con la invención, en la elaboración de un medicamento. La presente invención se refiere también a un compuesto de conformidad con la presente invención o una composición farmacéutica de conformidad con la invención para su uso en el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de una condición en un mamífero, incluido el ser humano, cuyo tratamiento o prevención es afectado o facilitado por la inhibición de la enzima fosfodiesterasa 10. La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de conformidad con la presente invención o una composición farmacéutica de conformidad con la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de una condición en un mamífero, incluido el ser humano, cuyo tratamiento o prevención es afectado o facilitado por la inhibición de la enzima fosfodiesterasa 10.
La presente invención se refiere también a un compuesto de conformidad con la invención o una composición farmacéutica de conformidad con la invención, para su uso en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de sufrir varios trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos asociados con la disfunción de la fosfodiesterasa 10 en un mamífero, incluido el ser humano, cuyo tratamiento o prevención es afectado o facilitado por la inhibición de la fosfodiesterasa 10.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de conformidad con la invención o una composición farmacéutica de conformidad con la invención, en la elaboración de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de sufrir varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de la fosfodiesterasa 10 en un mamífero, incluido el ser humano, cuyo tratamiento o prevención es afectado o facilitado por la inhibición de la fosfodiesterasa 0.
Cuando se dice que la invención se relaciona con el uso de un compuesto o composición de conformidad con la invención en la elaboración de un medicamento para, por ejemplo, el tratamiento de un mamífero, se entiende que dicho uso se interpreta en ciertas jurisdicciones como un método de, por ejemplo, tratamiento de un mamífero, que comprende administrar al mamífero que necesita, por ejemplo, de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto o composición de conformidad con la invención.
En particular, las indicaciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE10, ya sea solos o en combinación con otros fármacos incluyen, aunque no a modo de limitación, aquellas enfermedades que se cree son mediadas en parte por los ganglios básales, la corteza prefrontal y el hipocampo.
Estas indicaciones incluyen trastornos neurológicos y psiquiátricos seleccionados de condiciones y trastornos psicóticos; trastornos de ansiedad; trastornos del movimiento; abuso de fármacos; trastornos del humor; trastornos neurodegenerativos; trastornos o condiciones que comprenden como síntoma una deficiencia de la atención y/o cognición; dolor y trastornos metabólicos.
En particular, las condiciones y trastornos psicóticos asociados con la disfunción de PDE10, incluyen una o más de las siguientes condiciones o enfermedades: esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizado, catatónico, indiferenciado o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, tal como el del tipo alucinatorio o depresivo; trastorno alucinatorio; trastorno psicótico inducido por sustancias, tal como psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, Cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastornos de personalidad del tipo paranoide; y trastornos de personalidad del tipo esquizoide.
En particular, los trastornos de ansiedad incluyen trastornos de pánico; agorafobia; fobias específicas; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno por estrés agudo; y trastorno de ansiedad generalizada.
En particular, los trastornos del movimiento incluyen enfermedad de Huntington y discinesia; enfermedad de Parkinson; síndrome de las piernas inquietas y tremor esencial. Además, se puede incluir el síndrome de Tourette y otros trastornos de tics.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias, seleccionado del grupo de abuso de alcohol; dependencia del alcohol; abstinencia de alcohol; delirio por abstinencia de alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol; dependencia de anfetaminas; abstinencia de anfetaminas; dependencia de cocaína; abstinencia de cocaína; dependencia de nicotina; abstinencia de nicotina; dependencia de opioides y abstinencia de opioides.
En particular, los trastornos del humor y los episodios del humor incluyen depresión, manía y trastornos bipolares. Preferiblemente, el trastorno del humor se selecciona del grupo de trastornos bipolares (I y II); trastorno ciclotímico; depresión; trastorno distímico; trastorno depresivo grave y trastorno del humor inducido por sustancias.
En particular, los trastornos neurodegenerativos incluyen enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia tal como, por ejemplo, por enfermedad de Alzheimer; demencia multi-infarto; demencia relacionada con el SIDA o demencia frontotemporal. La condición o el trastorno neurodegenerativo comprende neurodegeneración de las neuronas espinales medias estriatales.
En particular, los trastornos o las condiciones que comprenden, como síntoma, una deficiencia en la atención y/o cognición incluyen demencia, tal como por enfermedad de Alzheimer; demencia multi-infarto; demencia alcohólica o demencia relacionada con las fármacos; demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral; demencia asociada con la enfermedad de Huntington; demencia asociada con la enfermedad de Parkinson; demencia relacionada con el SIDA; otras enfermedades incluyen delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés post-traumático; retraso mental; trastorno del aprendizaje; trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD); y deterioro cognitivo relacionado con la edad.
En particular, el dolor incluye estados de dolor agudo y crónico, dolor severo, dolor intratable, dolor neuropático y dolor post-traumático.
En particular, los trastornos metabólicos incluyen diabetes, en particular diabetes de tipo 1 o tipo 2, y trastornos relacionados, tales como la obesidad. Otros trastornos relacionados incluyen síndrome X, deterioro de la tolerancia a la glucosa, deterioro de la glucosa en ayuno, diabetes gestacional, diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY), diabetes autoinmune latente del adulto (LADA), dislipidemia diabética asociada, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.
Además, el desarrollo de algunas células cancerígenas es inhibido por el AMPc y el GMPc, por lo que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, tal como el carcinoma renal y el cáncer de mama.
Preferiblemente, el trastorno psicótico se selecciona del grupo de esquizofrenia, trastorno alucinatorio, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad seleccionado del grupo de trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno esquizoide, esquizotípico.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo grave y trastorno del humor inducido por sustancias.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de déficit de atención/hiperactividad.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a la enfermedad por el VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.
Preferiblemente, los trastornos tratados mediante los compuestos de la presente invención se seleccionan de esquizofrenia; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de ansiedad generalizada; enfermedad de Huntington; discinesia; enfermedad de Parkinson; depresión; trastornos bipolares; demencia, tal como por enfermedad de Alzheimer; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; abuso de fármacos; dolor; diabetes y obesidad.
De los trastornos antes mencionados, es de particular importancia el tratamiento de la ansiedad, el trastorno obsesivo-compulsivo, la esquizofrenia, la depresión, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, la enfermedad de Alzheimer y la diabetes.
Preferiblemente, los trastornos tratados mediante los compuestos de la presente invención son esquizofrenia, incluidos sus síntomas positivos y negativos, y déficits cognitivos, tales como deterioro de la atención o la memoria.
En la actualidad, la cuarta edición del Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría, provee una herramienta de diagnóstico para la identificación de los trastornos aquí descritos. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente, y que éstos evolucionan con el avance médico y científico.
Por lo tanto, la invención se refiere también a un compuesto de conformidad con la invención, para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invención se refiere además a un compuesto de conformidad con la invención, para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invención se refiere también a un compuesto de conformidad con la invención, para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de conformidad con la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de conformidad con la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
En vista de la utilidad de los compuestos de conformidad con la invención, se provee un método para tratar a animales de sangre caliente, incluido el ser humano, que sufren de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, y un método para prevenir, en los animales de sangre caliente, incluido el ser humano, cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferiblemente la administración oral, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención a animales de sangre caliente, incluido el ser humano.
Por lo tanto, la invención se refiere también a un método para la prevención y/o el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención a un paciente que lo necesita.
Los inhibidores de PDE10 descritos en la presente se pueden usar solos, en combinación o en combinación con otros agentes farmacéuticos, tales como otros agentes usados en el tratamiento de las psicosis, tales como esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo- compulsivo, enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo y/o pérdida de la memoria, por ejemplo agonistas y moduladores alostéricos positivos nicotínicos de a-7, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de PDE10, bloqueadores de los canales de calcio, moduladores muscarínicos de M1 y M2, moduladores del receptor de adenosina, ampacinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores canabinoides e inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, donepezilo, rivastigmina y galantamina). En dichas combinaciones, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, la prevención, el control, la mejora o la reducción del riesgo de enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad, en donde la combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que cada fármaco por separado.
El experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de PDE10 de la presente invención, es la cantidad suficiente para inhibir la enzima PDE10, y que esta cantidad varia, entre otras cosas, según el tipo de enfermedad, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica y el estado del paciente. En general, la cantidad del inhibidor de PDE10 que se ha de administrar como agente terapéutico para tratar enfermedades en las cuales la inhibición de la enzima PDE10 es beneficiosa, tales como los trastornos descritos en la presente, será determinada caso por caso por el médico a cargo.
En general, una dosis adecuada es aquella que resulta en una concentración del inhibidor de PDE10 en el sitio de tratamiento en la escala de 0.5 nM a 200 µ?, y más usualmente de 5 nM a 50 µ?.
El experto en el tratamiento de dichas enfermedades podrá determinar la cantidad terapéutica efectiva diaria a partir de los resultados de prueba presentados aquí. Una cantidad terapéutica efectiva diaria será de aproximadamente 0.005 mg/kg a 50 mg/kg, en particular de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más en particular de 0.01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 2.50 mg/kg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, y con la máxima preferencia de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de conformidad con la presente invención, referido también como el ingrediente activo en la presente, que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, según el caso, el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o la enfermedad particular que se esté tratando. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen de una a cuatro tomas por día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de conformidad con la invención preferiblemente se formulan antes de la admisión. Como se describe más adelante, formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos, usando ingredientes bien conocidos y fácilmente obtenibles.
Composiciones farmacéuticas La presente invención provee también composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las cuales la inhibición de la enzima PDE10 es beneficiosa, tales como los trastornos descritos en la presente. Aunque es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención, en particular un compuesto de conformidad con la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los demás ingredientes de la composición y no resultar nocivo para quienes lo reciben.
Los compuestos de conformidad con la invención, en particular los compuestos de conformidad con la fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y formas estereoquímicamente isoméricas, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos, se pueden formular en varias formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para la administración sistémica de fármacos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (décimoctava ed., Mack Publishing Company, 1990, véase en especial la parte 8: Preparaciones farmacéuticas y su elaboración). Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto particular, opcionalmente como un sal, como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde el vehículo o diluyente puede adoptar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración oral, tópica (por ejemplo, a través de un aerosol nasal, gotas oculares o en crema, gel, champú, o similares), rectal o percutánea, por inyección parenteral o por inhalación, tal como un aerosol nasal. Por ejemplo, al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículoes sólidos tales como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Dada la facilidad de administración, se prefiere la administración oral, y las tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación unitaria oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean vehículoes farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprende agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, agentes tensoactivos, para ayudar con la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa, o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También están incluidas las preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente mojante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menor proporción; dichos aditivos no introducen un efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden resultar útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, como un tratamiento spot-on, o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas como un dosificación unitaria para facilitar la administración y lograr una dosificación uniforme. Una forma de dosificación unitaria, como se usa en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son tabletas (incluidas las tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables, y similares, cucharaditas, cucharadas y distintos múltiplos de los mismos.
Dado que los compuestos de conformidad con la invención son potentes compuestos administrables por la vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración oral, son especialmente ventajosas.
A fin de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas, o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-p- ciclodextrina o sulfobutil—ß— ciclodextrina. Asimismo, co-solventes tales como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de conformidad con la invención en las composiciones farmacéuticas.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto de fórmula (I) particular usado, la condición particular que se esté tratando, la severidad de la condición que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, el grado del trastorno y el estado físico general del paciente particular, así como otras medicaciones que el individuo pueda estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Más aún, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva se puede disminuir o aumentar según la respuesta del sujeto tratado y/o según la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de 0.05 a 99% en peso, preferiblemente de 0.1 a 70% en peso, más preferiblemente de 0.1 a 50% en peso del ingrediente activo, y de 1 a 99.95% en peso, preferiblemente de 30 a 99.9% en peso, más preferiblemente de 50 a 99.9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I) que se puede combinar con un material de vehículo para producir una forma de dosificación individoble variará según la enfermedad tratada, la especie de mamífero y el modo de administración particular. Sin embargo, a modo de guía general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invención pueden contener, por ejemplo, preferiblemente de 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida es de 1 mg a aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria más preferida es de 1 mg a aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria incluso más preferida es de 1 mg a aproximadamente 100 mg. Dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez por día, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces por día, pero preferiblemente 1 ó 2 veces por día, de modo que la dosificación total para un adulto de 70 kg esté en la escala de 0.001 a aproximadamente 15 mg por kg de peso del sujeto por administración. Una dosificación preferida es de 0.01 a aproximadamente 1 .5 mg por kg de peso del sujeto por administración, y dicha terapia se puede extender por varias semanas o meses y, en algunos casos, años. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del individuo que está siendo tratado; la hora y la vía de administración; la velocidad de excreción; otros fármacos que hayan sido administrados previamente; y la severidad de la enfermedad particular sometida a tratamiento, como es bien sabido por los expertos en la técnica.
Una dosificación típica puede ser una tableta de 1 mg a aproximadamente 100 mg, o de 1 mg a aproximadamente 300 mg tomada una vez por día, o múltiples veces por día, o una tableta o cápsula de liberación temporal tomada una vez por día y que contiene una cantidad proporcionalmente mayor de ingrediente activo. El efecto de la liberación temporal se puede obtener mediante materiales de cápsulas que se disuelven a diferentes valores de pH, mediante cápsulas que liberan su contenido lentamente por presión osmótica, o mediante cualquier otro medio conocido de liberación controlada.
Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estas escalas en algunos casos, como resultará evidente para los expertos en la técnica. Más aún, se debe notar que el médico a cargo sabrá cómo y cuándo iniciar, interrumpir, ajustar o terminar la terapia en función de la respuesta del paciente individual.
Como ya se mencionó, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de conformidad con la invención y uno o más de otros fármacos para su uso como medicamento o para su uso en el tratamiento, la prevención, el control, la mejora o la reducción del riesgo de sufrir enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener también utilidad. También se contempla el uso de dichas composiciones en la elaboración de un medicamento, así como el uso de dichas composiciones en la elaboración de un medicamento para el tratamiento, la prevención, el control, la mejora o la reducción del riesgo de sufrir enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad. La presente invención se refiere también a una combinación de un compuesto de conformidad con la presente invención y un agente farmacéutico adicional. La presente invención se refiere también a dicha combinación para su uso como medicamento. La presente invención se refiere también a un producto que comprende (a) un compuesto de conformidad con la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de dicho compuesto, y (b) un agente farmacéutico adicional, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de una condición en un mamífero, incluido el ser humano, cuyo tratamiento o prevención es afectado o facilitado por el efecto de los inhibidores de PDE10, en particular los inhibidores de PDE10A. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una sola preparación, junto con vehículoes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o cada uno puede estar presente en una preparación separada junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos tienen por fin ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invención.
EJEMPLOS Química Varios métodos para preparar los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional.
En la presente, el término "ACN" significa acetonitrilo, "DCM" significa diclorometano, "DMF" significa ?,?-dimetilformamida, "DIVISO" significa sulfóxido de dimetilo, "DIPEA" significa N,N-diisopropiletilamina, "Et20" significa éter dietílico, "EtOAc" significa acetato de etilo, "EtOH" significa etanol, "¡PrOH" significa isopropanol, "THF" significa tetrahidrofurano, "min." significa minutos, "h." significa horas, "LCMS" significa cromatografía de líquidos/espectrometría de masa, "MeOH" significa metanol, "GCMS" significa cromatografía de gases/espectrometría de masa, "HPLC" significa cromatografía de líquidos de alto rendimiento, "SFC" significa cromatografía de fluidos supercríticos, "SFC-MS" significa cromatografía de fluidos supercríticos/espectrometría de masa, "UPLC" significa cromatografía de líquidos de ultra-rendimiento, "TA" significa temperatura ambiente, "RP" significa fase invertida, "Rt significa tiempo de retención (en minutos), "[?+?]+' significa la masa protonada de la base libre del compuesto, "[M-H]"' significa la masa desprotonada de la base libre del compuesto, "p.f." significa punto de fusión, "i.v." significa intravenoso; "s.c." significa subcutáneo; "PCP" significa fenciclidina; "PVC" significa cloruro de polivinilo; "Scop." significa escopolamina; "MP- 0" significa 2— [4— [1— metil— 4— (4— piridil)— 1 H— pirazol— 3— il]fenoximetil]quinolina¡ "PQ- 0" significa 6,7-dimetoxi-4-[3(R)-(quinoxalin-2-iloxi)pirrolidin-1-il]quinazolina. Isolute® SCX-2 es un potente cartucho de intercambio catiónico que contiene grupos de ácido bencensulfónico.
Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un reactor de modo simple: reactor de microondas Emrys™ Optimizer (Personal Chemistry A.B., actualmente Biotage).
La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre placas F254 de gel de sílice 60 (Merck) usando solventes de grado reactivo. La cromatografía en columna abierta se realizó sobre gel de sílice, tamaño de partícula de 60 A, malla = 230-400 (Merck), según técnicas estándar. La cromatografía en columna de vaporización instantánea se realizó usando cartuchos listos para conectar de Merck, sobre gel de sílice irregular, tamaño de partícula de 15 a 40 µp? (columnas de vaporización instantánea desechables de fase normal) sobre un sistema SPOT o LAFLASH de Armen Instrument.
Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio, y se reportaron de la siguiente manera: [a]° (?, T°C, c g/100 mi, solvente). [a]?? = (100a) / (I x c) : en donde I es la longitud de la vía en dm, y c es la concentración en g/100 mi para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda ? (en nm). Si la longitud de onda de la luz usada es de 589 nm (la línea D de sodio), entonces se puede usar en cambio el símbolo D. Siempre se debe dar el signo de la rotación (+ ó -). Cuando se usa esta ecuación, la concentración y el solvente siempre se proveen entre paréntesis entonces de la rotación. La rotación se reporta usando grados, y no se da ninguna unidad de concentración (se asume que es g/100 mi).
A. Preparación de los intermediarios EJEMPLO A1 3-Morfolin-4-il-pirazin-2-ilamina Una mezcla de morfolina (37 mi, 433 mmoles) y 3-cloro-pirazin-2-ilamina (10.2 g, 79 mmoles) se agitó a 120°C durante 16 h. El exceso de morfolina se evaporó en vacío, y el producto crudo se lavó con una solución a 5% de hidróxido de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó en vacío, para dar el intermediario 1 (12 g, 84%) como un sólido blanco. p.f. 158.1-160.4°C.
EJEMPLO A2 3-Cloro-5-vodo-pirazin-2-ilamina Se añadió N-yodosuccinimida (2.6 g, 1 1.6 mmoles) a una suspensión agitada de 3-cloro-pirazin-2-ilamina (1 g, 7.7 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.178 mi, 2.32 mmoles) en ACN (20 mi). La mezcla se agitó a TA durante 18 h. y entonces se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna abierta (sílice; DCM en EtOAc 100/0 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 2 (1 .8 g, 91 %) como un sólido blanco. p.f. 158.1-160.4°C (WRS-2A).
EJEMPLO A3 8-Cloro-imidazoH ,2-alpirazina Se añadió dietilacetal de bromoacetaldehído (17.4 mi, 1 15.8 mmoles) por goteo a una solución acuosa a 48% de ácido bromhidrico (4.45 mi, 38.6 mmoles) a TA. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. y entonces se vertió sobre una suspensión de carbonato ácido de sodio (74.5 g, 0.88 moles) en isopropanol (220 mi). La mezcla se agitó durante 30 min. más y entonces se filtró. Se añadió 3-cloro-pirazin-2-ilamina (5 g, 38.6 mmoles) al filtrado, y la mezcla se agitó a 85°C durante 4 h. El solvente se evaporó en vacío, y el producto crudo se suspendió en una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se precipitó a partir de Et20, para dar el intermediario 3 (4.1 g, 70%) como un sólido marrón, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO A4 S-Cloro^-metil-imidazoM ^-alpirazina Una mezcla de 3-cloro-p¡razin-2-ilam¡na (48.7 g, 375.8 mmoles) y cloroacetona (120 mi, 1504.5 mmoles) se agitó a 90°C durante 16 h. en un tubo sellado protegido de la luz. Entonces de enfriarse hasta TA, se añadió E O, y el sólido formado se filtró, se lavó con más Et20, se suspendió en una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se precipitó a partir de Et20, para dar el intermediario 4 (43.2 g, 68%) como un sólido blanco, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. p.f. 133.5-138.6°C (WRS-2A).
Los siguientes intermediarios se prepararon a partir de los precursores correspondientes de acuerdo con un protocolo análogo a A4.
EJEMPLO A5 8-Cloro-2-ciclopropil-imidazori ,2-a1pirazina A partir de 3-cloro-pirazin-2-ilamina y 2-bromo-1-ciclopropil- etanona (obtenidas mediante procedimientos similares a los descritos en Gaudry, M. et al. Organic Syntheses. 1976, 55). La precipitación a partir de Et2O, dio el intermediario 5 como un sólido blanco (85%). p.f. 63.5-66.3°C (WRS-2A).
EJEMPLO A6 8-Cloro-2-isopropil-imidazoH,2-a1pirazina A partir de 3-cloro-pirazin-2-ilamina y 2-bromo-1-isopropil- etanona (obtenidas mediante procedimientos similares a los descritos en Gaudry, M.; arquet, A. Organic Syntheses. 1976, 55). La precipitación a partir de Et2O, dio el intermediario 6 como un sólido marrón pálido (80%).
EJEMPLO A7 8-Hidroxi-2-trifluorometil-imidazof1 ,2-alpirazina Una mezcla de 3-cloro-pirazin-2-ilamina (0.50 g, 3.86 mmoles) y 1-cloro-3,3,3-trifluoroacetona (4 mi, 0.027 mmoles) se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla se dividió entre DCM y una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 7 (0.31 g, 39%) como un sólido marrón pálido, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO A8 8-Cloro-2-trifluorometil-imidazoM ,2-a1pirazina Una mezcla del intermediario 7 (0.30 g, 1.48 mmoles) y N,N-dimetilanilina (0.06 mi, 0.0005 mmoles) en oxicloruro de fósforo (0.60 mi, 0.004 mmoles) se agitó a 90°C durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar hasta TA y entonces el sólido rojo obtenido se vertió sobre hielo molido y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 8 (0.31 g, 96%) como un sólido rojo, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO A9 Ester etílico de ácido 8-cloro-imidazoí1 ,2-alpirazin-2-carboxílico Una mezcla de 3-cloro-pirazin-2-ilamina (2.50 g, 19.3 mmoles) y bromopiruvato de etilo (2.9 mi, 23.16 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano se agitó a TA durante 2.5 h. Entonces la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agitó durante otros 30 min. El sólido blanco formado se filtró, se lavó con Et20, se suspendió en EtOH y se agitó a TA durante otras 20 h. El solvente se evaporó en vacío y el producto crudo se precipitó a partir de DCM, para dar el intermediario 9 (4.0 g, 92%) como un sólido blanco (.HBr), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO A10 8-Cloro-6-vodo-2-metil-imidazoH ,2-a1pirazina Una mezcla del intermediario 2 (2.5 g, 9.78 mmoles), yoduro de sodio (2.93 g, 19.57 mmoles) y cloroacetona (4.67 mi, 58.72 mmoles) se agitó a 90°C durante 24 h. en un tubo sellado protegido de la luz. Entonces se enfriarse hasta TA, se añadió EÍ20, y el sólido formado se suspendió en una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna abierta (sílice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 10 (0.85 g, 28%) como un sólido blanco (.Hl).
EJEMPLO A11 2-Metil-8-piridin-4-il-imidazor i2-a1pirazina Se añadió acetato de paladio (II) (0.47 g, 2.09 mmoles) a una solución agitada del intermediario 4 (5.0 g, 29.83 mmoles), ácido 4- piridinborónico (8.15 g, 59.67 mmoles) y trifenilfosfina (0.78 g, 2.98 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (125 mi) y una solución 1.5 M de carbonato de potasio (74.5 mi, 1 1 1.87 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. y entonces los solventes se evaporaron en vacío. La mezcla se dividió entre agua y DCM, y la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; MeOH en DCM 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 11 (4.2 g, 53%) como un sólido marrón pálido.
El siguiente intermediario se preparó de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo A11.
EJEMPLO A12 2-M etil-8-piridi ?-3-i l-imidazoH.2-al p i razi n a A partir del intermediario 4 y ácido 3-piridinboróníco. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; MeOH en DCM 1/99), dio el intermediario 12 como un sólido marrón pálido (63%).
EJEMPLO A13 8-Morfolin-4-il-imidazori ,2-a1pirazin-2-ol Se añadió ácido bromoacético (5.55 g, 39.9 mmoles) a una solución agitada del intermediario 1 (6.0 g, 33.3 mmoles) en isopropanol (48 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 16 h. y el sólido formado se filtró, para dar el intermediario 13 (7.7 g, 77%) como un sólido marrón pálido (.HBr).
EJEMPLO A14 2-Metoxi-8-morfolin-4-il-imidazori ,2-alpirazina Se añadió carbonato de cesio a una solución agitada de yodometano (1.24 mi, 19.92 mmoles) y el intermediario 13 (4.0 g, 13.28 mmoles) en DMF (150 mi). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. y entonces el solvente se evaporó en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 14 (1.38 g, 39%) como un sólido blanco.
EJEMPLO A15 Mezcla de 3-bromo-8-cloro-imidazoH ,2-alpirazina y 3,8-dibromo- imidazoM ,2-alpirazina Se añadió N-bromosuccinimida (2.0 g, 1 1.6 mmoles) a una solución agitada del intermediario 3 (1.78 g, 1 1.58 mmoles) en DCM (50 mi). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. y entonces se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y el solvente se evaporó en vacío, para dar una mezcla 72/28 de 3-bromo-8-cloro-imidazo[1 ,2-a]-pirazina y 3,8-dibromo-imidazo[1 ,2-a]pirazina (intermediario 15) (5.89 g, 99%) como un sólido blanco.
Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo A15.
EJEMPLO A16 3-Bromo-8-cloro-2-metil-imidazori ,2-a1pirazina A partir del intermediario 4. La precipitación a partir de Et20, dio el intermediario 16 como un sólido blanco (99%).
EJEMPLO A17 3-Bromo-8-cloro-2-ciclopropil-imidazori ,2-a1pirazina A partir del intermediario 5. La precipitación a partir de Et20, dio el intermediario 17 como un sólido blanco (73%).
EJEMPLO A18 3-Bromo-8-cloro-2-isopropil-imidazori .2-a pirazina A partir del intermediario 6. La precipitación a partir de Et2Ü, dio A18 como un sólido blanco (99%).
EJEMPLO A19 3-Bromo-8-cloro-2-trifluorometil-imidazori .2-a1pirazina A partir del intermediario 8. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 20/80), dio el intermediario 19 como un sólido blanco (73%).
EJEMPLO A20 Ester etílico de ácido 3-bromo-8-cloro-imidazori ,2-a1pirazin-2- carboxílico A partir del intermediario 9. La precipitación a partir de Et20, dio el intermediario 20 como un sólido blanco (83%).
EJEMPLO A21 3-Bromo-8-cloro-6-vodo-2-metil-imidazon .2-alpirazina A partir del intermediario 10. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano (0/100 a 40/60), dio el intermediario 21 como un sólido blanco (83%).
EJEMPLO A22 3-Bromo-2-metil-8-piridin-4-il-imidazori .2-a1pirazina A partir del intermediario 11. La precipitación a partir de Et20, dio el intermediario 22 como un sólido marrón pálido (86%).
EJEMPLO A23 3-Bromo-2-metil-8-piridin-3-il-imidazoM ,2-a1pirazina A partir del intermediario 12. La precipitación a partir de Et20, dio el intermediario 23 como un sólido marrón pálido (89%).
EJEMPLO A24 3-Bromo-2-metoxi-8-morfolin-4-il-imidazori,2-alpirazina A partir del intermediario 14. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 10/90), dio el intermediario 24 como un sólido blanco (86%).
EJEMPLO A25 3-Yodo-8-cloro-2-metil-imidazori.2-alpirazina Se añadió N-yodosuccinimida (14.1 g, 62 mmoles) a una solución agitada del intermediario 4 (9.58 g, 57 mmoles) en una mezcla de DCM y ácido acético a 0°C. La mezcla se dejó calentar hasta TA y entonces se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con más DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio y tiosulfíto de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se precipitó a partir de éter diisopropílico, para dar el intermediario 25 (16 g, 97%) como un sólido marrón pálido, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO A26 3-Bromo-8-morfolin-4-il-imidazori ,2-a1pirazina Se añadió morfolina (2.0 mi, 23.2 mmoles) a una solución agitada de una mezcla 72/28 de 3-bromo-8-cloro-imidazo[1 ,2-a]pirazina y 3,8-dibromo-imidazo[1 ,2-a]pirazina (intermediario 15) (5.9 g, 1 1.6 mmoles) y DIPEA (1.93 mi, 13.9 mmoles) en ACN (54 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 7 h., y entonces el solvente se evaporó en vacío. El producto crudo se disolvió en DCM y se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío y el producto crudo se precipitó a partir de Et20, para dar el intermediario 26 (2.79 g, 85%) como un sólido blanco.
Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo A26.
EJEMPLO A27 3-Bromo-2-metil-8-morfolin-4— il-imidazof1 ,2-alpirazina A partir del intermediario 16. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; DCM en EtOAc 50/50), dio el intermediario 27 como un sólido blanco (71 %). p.f. 159.3-159.8°C (WRS-2A).
EJEMPLO A28 3-Bromo-2-ciclopropil-8-morfolin-4-il-imidazori,2-a1pirazina A partir del intermediario 17. La cromatografía en columna de vaponzación instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 1/99 a 2/98), dio el intermediario 28 como un sólido marrón pálido (48%).
EJEMPLO A29 3-Bromo-2-isopropil-8-morfolin-4-il-imidazorii2-a1pirazina A partir del intermediario 18. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 1/99 a 2/98), dio el intermediario 29 como un sólido marrón pálido (51 %).
EJEMPLO A30 3-Bromo-8-morfolin-4-il-2-trifluorometil-imidazof1.2-aTpirazina A partir del intermediario 19. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 10/90), dio el intermediario 30 como un sólido blanco (99%).
EJEMPLO A31 Ester etílico de ácido 3-bromo-8-morfolin-4 il-imidazori .2-a1pirazin-2- carboxílico A partir del intermediario 20. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 50/50), dio el intermediario 31 como un sólido blanco (99%).
EJEMPLO A32 3-Yodo-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazori .2-alpirazina A partir del intermediario 25. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 10/90), dio el intermediario 32 como un sólido blanco (87%). p.f. 135.3- 36.7°C (WRS-2A).
EJEMPLO A33 2-Metil-8-morfolin-4-il-imidazori ,2-a1pirazina A partir del intermediario 4. 160°C, 30 min., irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 1/99), dio el intermediario 33 como un sólido blanco (51 %).
EJEMPLO A34 3-Bromo-6-vodo-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazori ,2-a1pirazina A partir del intermediario 21. 160°C, 30 mín., irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 1/99), dio el intermediario 34 como un sólido blanco (83%). p.f. 181.2-182.1°C (WRS-2A).
EJEMPLO A35 3-Bromo-2,6-dimetil-8-morfolin-4-il-imidazori ,2-a1pirazina Se añadió una solución 1.6 M de metil— litio en THF (2.66 ml, 4.25 mmoles) por goteo a una solución de cloruro de indio (III) (0.35 g, 1.59 mmoles) en THF (35 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min. y entonces se dejó calentar hasta TA. La solución blanca pálida de trimetil indio obtenida se transfirió a través de una cánula, a una solución agitada del intermediario 34 (1 .5 g, 3.55 mmoles) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0.21 g, 0.18 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. y entonces el solvente se evaporó en vacío. El producto crudo se disolvió en DCM y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; MeOH en DCM 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 35 (0.86 g, 78%) como un sólido blanco.
El siguiente intermediario se preparó de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo A35.
EJEMPLO A36 3-Bromo-6-ciclopropil-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazof1.2-a1pirazina A partir del intermediario 34 y bromuro de ciclopropilmagnesio. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 0/100 a 30/70), dio el intermediario 36 como un sólido blanco (68%).
EJEMPLO A37 3~Bromo-2-metil-6-tr¡fluorometil-8-morfolin-4-il-imidazoí1 ,2- alpirazina Se añadió yoduro de cobre (I) (0.18 g, 0.95 mmoles) y éster metílico de ácido fluorosulfonil(difluoro)acético (0.12 mi, 0.95 mmoles), a una solución agitada del intermediario 34 (0.20 g, 0.47 mmoles) en DMF (2 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 16 h. en un tubo sellado bajo nitrógeno, y entonces se diluyó con Et2Ü y se lavó con una solución saturada de hidróxido de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 37 (0.15 g, 60%) como un sólido marrón pálido.
EJEMPLO A38 3-Bromo-2-metil-8-morfolin-4-il-6-(3,3,3-trifluoro-propil)- imidazoM ,2-alpirazina Se añadió 1 ,2-dibromoetano (0.04 mi, 0.51 mmoles) a una suspensión agitada de zinc (0.45 g, 6.82 mmoles) en DMF (3.5 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 30 min. bajo nitrógeno, y entonces se añadió clorotrimetilsilano (0.013 mi, 0.102 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante otros 30 min. y entonces se añadió una solución de 3-yodo-1 ,1 ,1-trifluoropropano en DMF (2 mi) por goteo. La mezcla se agitó a 45°C durante 2,5 h. y la solución resultante se transfirió a través de una jeringa a un segundo matraz cargado con el intermediario 34 (0.144 g, 0.34 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.024 g, 0.034 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 40°C durante 1 h. y entonces se dejó enfriar hasta TA. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 38 (0.07 g, 52%) como un sólido marrón pálido.
EJEMPLO A39 Ester etílico de ácido 2-met'il-8-morfolin- -il-imidazoM.2-a1pirazin-3- carboxílico Una mezcla del intermediario 1 (2 g, 1 1.1 mmoies) y 2-cloroacetoacetato de etilo (7.7 mi, 55.5 mmoies) en EtOH (8 mi) se agitó a 90°C durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta TA y se diluyó con Et2O. El sólido formado se filtró y se secó en vacío, para dar el intermediario 39 (2.98 g, 82%) como un sólido blanco (.HCI).
EJEMPLO A40 Metoxi-metil-amida de ácido 2-metil-8-morfolin-4-il-imidazori ,2- Se añadió una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (10.33 mi, 20.67 mmoles) durante 15 min. a una suspensión agitada del intermediario 39 (2 g, 6.89 mmoles) y clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (1 g, 10.33 mmoles) en una mezcla de THF (15 mi) y DCM (8 mi) a -20°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a -5°C durante 1 h. y entonces se dejó calentar hasta TA y se agitó durante otras 16 h. La mezcla se enfrió hasta -20°C y se añadió más clorhidrato de N.O-dimetilhidroxilamina (1 g, 10.33 mmoles) y una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (10 mi). La mezcla se agitó a -20°C durante 5 min., se dejó calentar hasta TA y entonces se agitó durante otras 5 h. La mezcla se enfrió hasta -10°C y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 40 (1.43 g, 68%) como un sólido rosado.
EJEMPLO A41 1 2-Metil-8-morfolin-4-il-imidazori ,2-alpirazin-3-il)-etanona Se añadió una solución 1.4 M de bromuro de metilmagnesio en THF (4.3 mi, 5.96 mmoles) a una solución agitada del intermediario 40 (1.4 g, 4.59 mmoles) en THF (30 mi) a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla se dejó calentar hasta TA y entonces se agitó durante 16 h. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 40/60). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 41 (1.1 g, 92%) como un sólido blanco.
EJEMPLO A42 2-Metil-8-morfolin-4-il-3-(1-trimetilsilan alpirazina Se añadió trifluorometansulfonato de trimetilsililo (2.23 mi, 12.3 mmoles) y N,N-diisopropil-et¡lamina (2.84 mi, 16.3 mmoles) a una solución agitada del intermediario 41 (0.8 g, 3.1 mmoles) en DCM (12 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 h, se dejó calentar hasta TA y entonces se agitó durante otras 16 h. La mezcla se dividió entre una solución saturada fría de carbonato ácido de sodio y DCM. La capa orgánica se separó, se secó ( a2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 42 (0.99 g, 97%) como un aceite incoloro, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO A43 2-Bromo-1-(2-metil-8-morfolin--4-il-imidazori .2-a1pirazin-3-in- etanona Se añadieron N-bromosuccinimida (0.224 g, 1.26 mmoles) y carbonato ácido de sodio (0.192 g, 2.29 mmoles), a una solución agitada del intermediario 42 (0.38 g, 1.14 mmoles) en THF (8 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. y entonces se diluyó con ???0 y se extrajo con una solución saturada fría de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 43 (0.26 g, 67%) como un sólido amarillo pálido.
EJEMPLO A44 -Bromo-3-metoxi-3-metil-butano Se añadió trifenilfosfina (12.3 g, 47.0 mmoles) a una solución agitada de 3-metoxi-3-metil-butan-1-ol (4 mi, 31.3 mmoles) y tetrabromuro de carbono (15.6 g, 47.0 mmoles) en DCM (300 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a TA durante 18 h. y entonces se añadió una solución de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se trituró con Et,20, se filtró y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; éter de petróleo en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 44 (2.1 g, 37%).
EJEMPLO A45 3-Metoxi-3-metil-1-vodobutano Se añadió yoduro de sodio (2.9 g, 19.3 mmoles) a una solución agitada del intermediario 44 (1.4 g, 7.7 mmoles) en acetona seca (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 3 h. y entonces se filtró. El filtrado se evaporó cuidadosamente en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 45 (1.7 g, 81 %).
El siguiente intermediario se preparó de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo A45.
EJEMPLO A46 1-Yodo-3-metoxi-propano A partir de 1-bromo-3-metoxi-propano. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; DCM), dio el intermediario 46 como un aceite incoloro (84%).
EJEMPLO A47 5-C I o ro-2-etox i-3-f I u o ro-p i r i d i n a Una solución de 5-cloro-2,3-difluoro-piridina en EtOH se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla se vertió en una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 47 (1.64 g, 99%) como un sólido blanco.
EJEMPLO A48 5-Bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-piridina Se añadió 2-metoxi-etanol (3.08 mi, 39 mmoles) por goteo a una suspensión agitada de una dispersión a 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (1.46 g, 36.4 mmoles) en DMSO (50 mi). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. y entonces se añadió 5-bromo-2-cloro-pindina (5 g, 26 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. y entonces se diluyó con heptano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; DCM en heptano 30/70 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 48 (4.55 g, 75%) como un aceite incoloro.
El siguiente intermediario se preparó de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo A48.
EJEMPLO A49 5-Bromo-2-(2-metoxi-2-met¡l-propoxi)-piridina A partir de 2-metoxi-2-metil-propanol (obtenido mediante procedimientos similares a los descritos en Morel, P., documento US 2008102028 A1 ) y 5-bromo-2-cloro-piridina. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; DCM en heptano 50/50 a 70/30), dio el intermediario 49 como un aceite incoloro (75%).
EJEMPLO A50 5-B rom o-2-( 1 -metoxi-1 -m eti l-eti I )-p i r i d i n a Una solución de 2-(5-bromo-piridin-2-il)-propan-2-ol (0.50 g, 2.3 mmoles) (obtenida mediante procedimientos similares a los descritos en Wang, X., et al. Tetrahedron Lett, 2000, 4335) en THF (12 mi) se añadió por goteo a una suspensión agitada de una dispersión a 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (0.440 mg, 1 1.1 mmoles) en THF (6 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. y entonces se añadió sulfato de dimetilo (0.55 mi, 9.95 mmoles) por goteo. La mezcla se agitó a TA durante 4 días y entonces se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; DCM en heptano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 50 (0.4 g, 69%) como un aceite incoloro.
EJEMPLO A51 2-(5-Bromo-piridin-2-il)-etanol Se añadió una solución 2.5 M de n—butil— litio en pentano (6.97 mi, 17.44 mmoles) por goteo a una solución de DIPEA (3.29 mi, 23.25 mmoles) en THF (50 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min., se enfrió hasta -78°C y entonces se añadió una solución de 5-bromo-2-metilpiridina (2.0 g, 1 1.63 mmoles) en THF (50 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante otras 2 h. y entonces se añadió DMF (8.5 g, 116.26 mmoles) por goteo. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 h., a 0°C durante 30 min. y finalmente se dejó calentar hasta TA. Se añadió MeOH (25 mi) y borohidruro de sodio (0.439 g, 11.6 mmoles), y la mezcla se agitó a TA durante otros 30 min. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y los solventes se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 51 (2.8 g, 87%) como un aceite incoloro.
EJEMPLO A52 5-Bromo-2-(2-metoxi-etil)-pirid¡na Se añadió una dispersión a 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (0.43 g, 1 1.1 mmoles) en porciones, a una solución agitada del intermediario 51 (2.8 g, 10.1 mmoles) en THF (50 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. y a TA durante 16 h. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y los solventes se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 52 (0.9 g, 41 %) como un aceite incoloro.
EJEMPLO A53 1-(5-Bromo-piridin-2-il)-2-metil-propan-2-ol Se añadió una solución 2.5 M de n-butil-litio en pentano (8.37 mi, 20.9 mmoles) por goteo a una solución agitada de DIPEA (3.45 mi, 24.4 mmoles) en THF (20 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min., se enfrió hasta -78°C y entonces se añadió por goteo a una solución de 5-bromo-2-picolina (3.0 g, 17.4 mmoles) en THF (20 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 15 min. y entonces se añadió acetona (3.85 mi, 52.3 mmoles) por goteo. La mezcla se agitó a -78°C durante 20 min. y entonces se añadió una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 53 (1.75 g, 43%) como un aceite incoloro.
EJEMPLO A54 5-Bromo-2-(-metoxi-2-metil-propil)-piridina Se añadió una suspensión a 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (2.36 g, 58.9 mmoles) en porciones a una solución agitada del intermediario 53 (2.36 g, 58.9 mmoles) en THF (10 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. y entonces se añadió yodometano (3.67 mi, 58.9 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 18 h. y entonces se añadió más suspensión a 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (2.36 g, 58.9 mmoles) y yodometano (3.67 mi, 58.9 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 3 h., y entonces los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 54 (6.90 g, 53%).
EJEMPLO A55 5-Bromo-2-(1-metoxi-propil)~piridina Se añadió 1 ,2-dibromoetano (0.237 ml, 2.75 mmoles) a una suspensión agitada de zinc (3.6 g, 54.99 mmoles) en DMF seco (40 ml). La mezcla se agitó a 90°C durante 30 min. bajo nitrógeno y entonces se dejó calentar hasta TA. Se añadió clorotrimetilsilano (0.09 ml, 0.69 mmoles), y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió una solución del intermediario 46 (5.5 g, 27.5 mmoles) en THF (20 ml) por goteo, y la mezcla se agitó a 45°C durante 2.5 h. El exceso de zinc se dejó asentar durante 1 h., y el líquido sobrenadante se transfirió a través de una cánula a una mezcla de 2,5-dibromopiridina (2.17 g, 9.17 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.212 g, 0.18 mmoles). La mezcla se agitó a 55°C durante 4 h. bajo nitrógeno, y entonces los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se dividió entre DCM y una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 55 (1.4 g, 66%).
EJEMPLO A56 5-Bromo-2-etoximetil-pirid»na Se añadió una suspensión a 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (0.073 g, 3.19 mmoles) a una solución agitada de 5-bromo-2-(hidroximetil)piridina (0.5 g, 2.66 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. y entonces se añadió yodoetano (0.498 g, 3.19 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 18 h. y entonces se diluyó con Et2Ü y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio en agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 56 (0.520 g, 90%) como un aceite incoloro.
EJEMPLO A57 2-Bromo-5-(2-metoxi-vinil)-piridina Se añadió una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexanos (9.94 ml, 24.8 mmoles) por goteo a una solución agitada de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (8.51 g, 24.8 mmoles) en THF (150 ml) a 0°C y entonces se añadió lentamente 6-bromonicotinaldehído (3.3 g, 17.7 mmoles) a la mezcla roja. La mezcla se agitó a TA durante 16 h. y entonces se diluyó con Et20 y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; DCM en heptano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 57 (2.8 g, 73%) como un mezcla 57/43 de isómeros E y Z.
EJEMPLO A58 2-Bromo-5-(2-metoxi-etil)-PÍridina Una solución del intermediario 57 (2.3 g, 10.7 mmoles) en EtOH (100 mi) se hidrogenó en un reactor H-cube (1.5 ml/min., cartucho Rh/C largo 5%, modo H2 total, 70°C, 3 ciclos). El solvente se evaporó en vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano y DCM 0/50/50 a 0/0/100 a 20/0/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 58 (0.48 g, 21 %) como un aceite incoloro.
EJEMPLO A59 2-Etoxi-3-fluoro-5-(41415,5-tetrametil-ri.3.21dioxaborolan-2-il)-piridina Se añadieron acetato de paladio (II) (0.021 g, 0.094 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2\6,-dimetoxi-1 ,1,-bifenilo (0.115 g, 0.28 mmoles) a una solución agitada del intermediario 47 (1.64 g, 9.36 mmoles), 4,4,4'14',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (7.13 g, 28.08 mmoles) y fosfato de potasio (1.99 g, 9.36 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 mi). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. bajo nitrógeno y entonces a 85°C durante otras 4 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de diatomita, y el filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 59 (1.8 g, 72%).
EJEMPLO A60 2-(2-Metoxietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-ri .3,21dioxaborolan-2-il)-piridina Se añadió [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.061 g, 0.083 mmoles) a una suspensión agitada del intermediario 52 (0.6 g, 2.77 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (0.846 g, 3.33 mmoles) y acetato de potasio (0.817 g, 8.33 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (9 mi) y DMF (1.2 mi). La mezcla se agitó a 150°C durante 40 min. en un tubo sellado bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de diatomita, y el filtrado se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 60 (1.1 g, 64%, 43% de pureza), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo A60.
EJEMPLO A61 2-(2-Metoxi-2-metil-propil)-5-(4.4.5.5-tetrametil-n,3.21dioxaborolan-2- il)— piridina A partir del intermediario 54 y DMSO como solvente a 80°C durante 4 h. La extracción con heptano, dio el intermediario 61 como un aceite incoloro (17%).
EJEMPLO A62 2-(2-Metoxi-etoxi)-5-(4.4.5.5-tetrametil-n.3,21dioxaborolan-2-in- piridina A partir del intermediario 48 y DMSO como solvente a 80°C durante 4 h. La extracción con heptano, dio el intermediario 62 como un aceite incoloro (93%).
EJEMPLO A63 2-(2-Metoxi-2-metil-propoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-ri,3,21dioxaborolan- 2— ¡I)— piridina A partir del intermediario 49 y DMSO como solvente a 80°C durante 4 h. La extracción con heptano, dio el intermediario 63 como un aceite incoloro (97%).
EJEMPLO A64 2-Etoximetil-5-(4,4.5.5-tetrametil-ri,3,21dioxaborolan-2-¡n-piridina A partir del intermediario 55 y DMSO como solvente a 80°C durante 4 h. La extracción con heptano, dio el intermediario 64 como un aceite incoloro (84%).
EJEMPLO A65 2-(1-Metoxi-propil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-n.3.21dioxaborolan-2-il)- piridina A partir del intermediario 55. La extracción con heptano, dio el intermediario 65 como un aceite incoloro (10%).
EJEMPLO A66 5-(2-Metoxi-etil)-2-tributilestananil-piridina Se añadió una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexanos (1.1 mi, 2.72 mmoles) por goteo a una solución del intermediario 58 (0.245 g, 1.13 mmoles) en THF (10 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. y entonces se añadió cloruro de tributilestaño (0.74 mi, 2.72 mmoles) lentamente. La mezcla se dejó calentar hasta TA durante 1 h. y entonces se añadió una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con Et.20 y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, y los solventes se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 66 (0.72 g, > 100%), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO A67 1-(2-Metoxi-etil)-4-(4,4,5.5-tetrametii-ri.3,21dioxaboroian-2-in-1 H- pirazol Se añadió éter 2-cloroetilmetílico (0.050 mi, 0.63 mmoles) a una solución agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (5.0 g, 25.77 mmoles) y carbonato de cesio (12.59 g, 38.65 mmoles) en DMF (27 mi). La mezcla se agitó a 160°C durante 30 min. bajo irradiación de microondas, y entonces el solvente se evaporó en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; MeOH en DCM 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 67 (4.6 g, 72%) como un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO A68 4-r4-(4,4.5,5-Tetrametil-ri.3,21dioxaborolan-2-in-pirazol-1-in-butan-2- ona Se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.77 mi, 5.15 mmoles) a una solución agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2— il)— 1 H— pirazol (2 g, 10.31 mmoles) y metil vinil cetona (1.08 g, 15.46 mmoles) en ACN (50 mi). La mezcla se agitó a TA durante 2 días y entonces el solvente se evaporó en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 20/80), para dar el intermediario 68 (1.8 g, 41 %, 79% de pureza) como un aceite amarillo pálido, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO A70 3-(6-Cloro-piridin-3-M)-2-metil-8-morfo Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o (0) (1.5 g, 1.3 mmoles) a una solución agitada del intermediario 32 (1 1.5 g, 33.42 mmoles) y ácido 2- cloropiridin-5-borónico (6.1 g, 38.76 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (200 mi) y una solución saturada de carbonato ácido de sodio (50 mi). La mezcla se agitó a 100°C durante 18 h. bajo nitrógeno, y entonces se añadieron más tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.35 g, 0.3 mmoles) y ácido 2-cloropiridin-5-borónico (0.6 g, 2.8 mmoles). La mezcla se agitó a 100°C durante otras 5 h. y entonces se concentró en vacío y se dividió en DCM, agua y una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó ( a2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se precipitó a partir de MeOH, para dar el intermediario 70 (10.3 g, 93%) como un sólido blanco.
Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo A70.
EJEMPLO A71 3-(2-Cloro-piridin-- ^il)-2-metil-8-morfoli A partir del intermediario 32 y ácido 2-cloropiridin-4-borónico. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 80/20), dio el intermediario 71 como un sólido blanco (83%).
EJEMPLO A72 3-(6-Cloro-piridin-3-in-2-ciclopropil-8-rnorfolin-4-il-imidazoM,2- alpirazina A partir del intermediario 28 y ácido 2-cloropiridin-5-borónico. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc), dio el intermediario 72 como un sólido blanco (63%).
EJEMPLO A73 3-(6-Cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazori.2- alpirazina Una mezcla del compuesto 143 (0.1 g, 0.28 mmoles) y oxicloruro de fósforo (0.26 mi, 2.8 mmoles) se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla se evaporó en vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 73 (75 mg, 77%) como un sólido marrón pálido.
EJEMPLO A74 2-Metil-8-morfolin-4-il-3-(6-vinil-piridm^ Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o (0) (0.623 g, 0.54 mmoles) a una solución agitada del intermediario 70 (8.9 g, 26.99 mmoles) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1 ,3,2-dioxaborolano (5.91 mi, 35.08 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (60 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (30 mi). La mezcla se agitó a 100°C durante 1 h. bajo nitrógeno y entonces se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 74 (7.8 g, 90%) como un sólido blanco.
Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo A74.
EJEMPLO A75 2-Metil-8-morfol¡n^il-3-(2-vinil-piridin-^il)-imidazori.2-a1pirazina A partir del intermediario 71. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 20/80 a 70/30), dio el intermediario 75 como un sólido blanco.
EJEMPLO A76 2-Ciclopropil-8-morfolin-4-il-3--(6-vinil-piridin-3-il)-irnidazori ,2- alpirazina A partir del intermediario 72. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc), dio el intermediario 76 como un sólido blanco (60%).
EJEMPLO A77 3-(5-Fluoro-6-vinil-pirid¡n-3-i -2-metil-8-morfol¡n-4-il--imidazof1 ,2- alpirazina A partir del intermediario 73. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc), dio el intermediario 77 como un sólido blanco (96%).
EJEMPLO A78 3-r6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)--piridin-3-in-2-metil-8-morfoli imidazoM ,2-alpirazina Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.32 g, 0.28 mmoles) a una solución agitada del intermediario 70 (3 g, 9.1 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (2.87 g, 13.65 mmoles) (obtenidos mediante procedimientos similares a los descritos en Qiu, Y. et al., documento WO 2004075846 A2) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (30 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (15 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 16 h. bajo nitrógeno y entonces se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 78 (4.5 g, 99%) como un sólido blanco.
EJEMPLO A79 Ester etílico de ácido 3-ri-(2-metoxi-etil)-1 H-pirazol-4-¡n-8-morfolin- 4-il-imidazori ,2-a1pirazin-2-carboxílico Se añadió acetato de paladio (0) (0.043 g, 0.189 mmoles) a una solución agitada del intermediario 31 (0.96 g, 2.7 mmoles) y el intermediario 67 (1.36 g, 5.40 mmoles) en 1 ,4-dioxano (48 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 18 h. bajo nitrógeno y entonces el solvente se evaporó en vacío. El producto crudo se dividió entre agua y DCM y la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; MeOH en DCM 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío y el producto crudo se purificó por RP HPLC (solución a 0.1 % de regulador de pH de formiato de amonio/hidróxido de amonio pH 9 en ACN 80/20 a 0/100), para dar el intermediario 79 (0.31 g, 28%) como un sólido blanco.
EJEMPLO A80 Amida de ácido 3-ri-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-in-8-morfolin-4-il- El intermediario 79 (0.3 g, 0.75 mmoles) se disolvió en una solución de hidróxido de amonio (5 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. y entonces el solvente se evaporó en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el intermediario 80 (0.31 g, 28%) como un sólido blanco.
B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 3-r6-(2-Metoxi-etoxi)-piridin-3-in-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazoH ,2-alpirazina Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.058 g, 0.050 mmoles) a una solución agitada del intermediario 27 (0.30 g, 1.0 mmoles) y el intermediario 62 (0.42 g, 1.51 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano ( 0 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (5 mi). La mezcla se agitó a 140°C durante 20 min. en un tubo sellado bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas. El solvente se evaporó en vacío y el producto crudo se dividió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; MeOH en DCM 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron en vacío y se trituraron con Et^O, para dar el compuesto 1 (0.16 g, 43%) como un sólido blanco.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo B1.
EJEMPLO B2 3-f6-(2-Metoxi-2-metil-propoxi)-piridin-3-il1-2-metil-8-piridin-4-H imidazoM .2-alpirazina A partir del intermediario 22 y el intermediario 63. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 3/97) y la cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 40/60 a 100/0), dieron el compuesto 2 como un sólido blanco (44%).
EJEMPLO B3 3-r6-í2-Metoxi-2-metil-propoxi -piridin-3-in-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazoH ,2-alpirazina A partir del intermediario 27 y el intermediario 63 a 140°C durante 20 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; MeOH en DCM 5/95) y la liofilización, dieron el compuesto 3 como un sólido blanco (42%).
EJEMPLO B4 2-Met¡l-8-morfolin-^il-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-imidazori ^ alpirazina A partir del intermediario 27 y la 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-2-p¡ridinil]morfolina disponible en el comercio, a 150°C durante 15 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 2/98), dio el compuesto 4 como un sólido marrón pálido (89%).
EJEMPLO B5 3-(6-Etoximetil-piridin-3-il)-2-metil-8-morfolin-4^il-imidazori ,2- alpirazina A partir del intermediario 27 y el intermediario 64 a 150°C durante 15 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 primero) y la RP HPLC (solución a 0.1 % de regulador de pH de formiato de amonio/hidróxido de amonio pH 9 en EtOAc 80/20 a 0/100), dieron el compuesto 5 como un sólido blanco (48%).
EJEMPLO B6 3-r6-(3-Metoxi-propil)-piridin-3-in--2-metil-8-morfolin-4-il- imidazon ,2-alpirazina A partir del intermediario 27 y el intermediario 65 a 150°C durante 20 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 50/50 a 20/80), dio el compuesto 6 como un sólido blanco ( 1 %).
EJEMPLO B7 3-f6H2-Metoxi-2-metil-propil)-piridin--3-in-2-metil-8-morfolin-4-i imidazopí ,2-alpirazina A partir del intermediario 27 y el intermediario 61 a 140°C durante 15 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 50/50 a 80/20), la cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 2/98) y la precipitación a partir de heptano, dieron el compuesto 7 como un sólido blanco (71 %).
EJEMPLO B8 3-f6-(2-Metoxi-etil)-piridin-3-in-2-metil-8-piridin-4-tl-imidazori .2- alpirazina A partir del intermediario 22 y el intermediario 60 a 150°C durante 15 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 2/98) y la precipitación a partir de Et2O, dieron el compuesto 8 como un sólido blanco (90%).
EJEMPLO B9 3-r6-(2-Metoxi^tih-piridin-3-in-2-metil-8-morfolin-^il-6- trifluorometil-imidazoM .2-a1pirazina A partir del intermediario 37 y el intermediario 60 a 150°C durante 15 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0) y la trituración con éter diisopropílico, dieron el compuesto 9 como un sólido blanco (41 %).
EJEMPLO B10 2-Ciclopropil-3-r6-(2-metoxi-^til)-piridin-3-in-8-morfolin-4-il- imidazoM ,2-alpirazina A partir del intermediario 28 y el intermediario 60 a 150°C durante 15 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 4/96) y la precipitación con Et2O, dieron el compuesto 10 como un sólido marrón (43%).
EJEMPLO B11 3-r6-(2-Metoxi^t¡n-piridin--3-in-2.6-dimetil-8-morfolin-^il- imidazon ,2-alpirazina A partir del intermediario 35 y el intermediario 60 a 150°C durante 30 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía columna de vaporización instantánea (sílice; MeOH en DCM 4/96), dio compuesto 11 como un sólido blanco (82%).
EJEMPLO B12 3-r6-(2-Metoxi^til -piridin--3-in-8-morfolin-4-il-2-trifluorometil- ¡midazoM ,2-alpirazina A partir del intermediario 30 y el intermediario 60 a 150°C durante 15 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc y solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 3/0.3/96.7), la cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 0.5/99.5) y la liofilización, dieron el compuesto 12 como un sólido blanco (50%).
EJEMPLO B13 2-lsopropil-3-[6H2-metoxi--etil)-piridin-3-in-8-morfolin--4-il- imidazoH .2-alpirazina A partir del intermediario 29 y el intermediario 60 a 150°C durante 15 mín. y bajo irradiación de mícroondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 2/98) y la filtración a través de un cartucho Isolute® SCX-2 y la elución mediante la adición de una solución 7 M de amoníaco en MeOH, dieron el compuesto 13 como un jarabe transparente (52%).
EJEMPLO B14 3-r6-(2-Metoxi^til)-piridin-3-il1-2-me alpirazina A partir del intermediario 23 y el intermediario 60 a 150°C durante 15 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 1/99 primero, entonces EtOAc en DCM 0/ 00 a 100/0) y la precipitación a partir de Et.20, dieron el compuesto 14 como un sólido blanco (48%).
EJEMPLO B15 2-Metoxi-3-r6-(2-metoxi-etil)-piridin-3-in-8-morfolin- -il- imidazoH ,2-aTpirazina A partir del intermediario 24 y el intermediario 60 a 150°C durante 15 min. y bajo irradiación de microondas. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 2/98), la cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 30/70 a 100/0) y la liofilización, dieron el compuesto 15 como un sólido marrón (50%).
EJEMPLO B16 3-r6-(2-Metoxi^til)-piridin-3-il1-2-met¡l-^^ alpirazina Se añadió sulfato ácido de potasio (12 g, 88.13 mmoles) a una solución agitada del intermediario 74 (6 g, 18.67 mmoles) en MeOH (120 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 3 días y entonces se vertió en una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna abierta (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 1.5/98.5). Las fracciones impuras se recogieron y se evaporaron en vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas combinadas se recogieron, se evaporaron en vacío y se trituraron con heptano, para dar el compuesto 16 (4.13 g, 63%) como un sólido blanco.
Los siguientes productos se prepararon de acuerdo protocolo análogo al del ejemplo B16.
EJEMPLO B17 3-r5-Fluoro-6-(2-metoxi-etil -piridin-3-in-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazoH .2-alpirazina A partir del intermediario 77. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 70/30), dio el compuesto 17 como un sólido blanco (87%).
EJEMPLO B18 2-r5-(2-Metil-8-morfolin-^il-imidazori .2-a1pirazin-3-il)-piridm etanol A partir del intermediario 74 y agua. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 3/97) y la cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; MeOH en EtOAc 0/100 a 2/98), dieron el compuesto 18 como un sólido blanco (18%).
EJEMPLO B19 3-r2-(2-Metoxi^til)-piridin^il1-2-met^ alpirazina Se añadió metóxido de sodio (0.22 g, 4.04 mmoles) a una solución agitada del intermediario 75 (0.23 g, 0.67 mmoles) en MeOH (8 mi). La mezcla se agitó a 100°C durante 18 h. en un tubo sellado y entonces se vertió en una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH y EtOAc en DCM 0/50/50 a 10/90/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 19 (2.65 g, 80%) como un sólido blanco.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo B19.
EJEMPLO B20 3-f6-(2-Etoxi-etil)-piridm-3-il1-2-metil-8-morfolin-4-il-imid alpirazina A partir del intermediario 74 y etóxido de sodio. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 50/50 a 0/100), la cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 2/98) y la precipitación a partir de heptano, dieron el compuesto 20 como un sólido blanco (47%).
EJEMPLO B21 3-r6-(2-lsopropoxi-etil)-piridin-3-in-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazoM ,2-alpirazina A partir del intermediario 74 e isopropóxido de sodio. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0) y la precipitación a partir de heptano, dieron el compuesto 21 como un sólido blanco (25%).
EJEMPLO B22 lsopropil-r4-(2-metil-8-morfolin-^il-imidazori ,2-alpirazin-3-il)- piridin-2-¡n-amina Se añadieron acetato de paladio (II) (0.009 g, 0.038 mmoles) y 2,2'— bis(difenilfosfino)— 1 ,1 '— binaftilo racémico (0.036 g, 0.057 mmoles) a una solución agitada del intermediario 71 (0.25 g, 0.76 mmoles), N,N-isopropilamina (0.5 mi, 5.84 mmoles) y carbonato de cesio (0.62 g, 1.91 mmoles) en tolueno (4 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 h. y entonces se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de diatomita. El filtrado se extrajo con agua y salmuera, y la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron en vacío y se cristalizaron a partir de Et20/éter diisopropílico, para dar el compuesto 22 (0.115 g, 42%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B23 2- etil-8-morfolin-^il-3-(6-piperazin-1-il-piri^ alpirazina Una mezcla del Intermediario 70 (0.3 g, 0.91 mmoles) y piperazina (0.314 g, 3.64 mmoles) se agitó a 120°C durante 24 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua y una solución 1 N de hidróxido de sodio. La capa orgánica se separó, se secó ( a2SO4), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, y el producto crudo se purificó nuevamente por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 3/97) y por RP HPLC (solución a 0.1 % de regulador de pH de formiato de amonio/hidróxido de amonio pH 9 en ACN 80/20 a 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron y el producto crudo se trituró con éter diisopropílico, para dar el compuesto 23 (0.074 g, 22%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B24 (S)-3-r6-(3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-piridm^ il-imidazoH ,2-alpirazina Una mezcla del intermediario 70 (0.15 g, 0.45 mmoles) y (S)-3-hidroxipirrolidina (0.159 g, 1.82 mmoles) se agitó a 120°C durante 3 h. y entonces la mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se disolvió en THF (3 mi) y se añadió una dispersión a 60% de hidruro de sodio en aceites minerales (0.020 g, 0.5 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante 5 min. y entonces se añadió yodometano (0.07 g, 0.49 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante otros 3 días y entonces se extrajo con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 2/98 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 24 (0.033 g, 19%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B25 2-Metil-8-morfolin-^il-3-r6-(tetrahidro imidazoH ,2-alpirazina Se añadió paladio a 10% sobre carbón (1.69 g) a una suspensión del intermediario 78 (6 g, 15.9 mmoles) y formiato de amonio (5.01 g, 79.48 mmoles) en MeOH (60 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. y entonces se filtró a través de una almohadilla de diatomita, y el filtrado se evaporó en vacío. El producto crudo se suspendió en DCM y se extrajo con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se trituró con éter diisopropílico, para dar el compuesto 25 (2.9 g, 48%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B26 3-(6-Etii-piridin-3-il)-2-metM-8-morfolin-4-il-imidazof1,2-a1pirazina Se añadió paladio a 10% sobre carbón (0.042 g) a una suspensión del intermediario 74 (0.25 g, 0.78 mmoles) en una mezcla de EtOH (3 ml), EtOAc (2 ml) y DCM (1 ml). La mezcla se hidrogenó (presión atmosférica) a TA durante 16 h. y entonces se filtró a través de una almohadilla de diatomita. El filtrado se evaporó en vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío y se trituraron con Et2Ü, para dar el compuesto 26 (0.23 g, 91%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B27 3-(2-lsobutil-piridm-4-il)-2-metil-8-morfolin-^il-imidazoM ,2- alpirazina Una solución 2 M de bromuro de isobutilmagnesio en Et20 (0.45 mi, 0.91 mmoles) se añadió lentamente a una mezcla agitada del intermediario 71 (0.15 g, 0.45 mmoles) y [1 ,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II) (0.013 g, 0.02 mmoles) en THF (5 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. y a TA durante otras 2 h., y entonces se diluyó con DCM y se extrajo con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 60/40). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron en vacío y se trituraron con Et20, para dar el compuesto 27 (98 mg, 61 %) como un sólido gris.
EJEMPLO B28 S-fB-Ciclopropil-piridin-S-ih- -metil-S-morfolin- -il-imidazofl ^- alpirazina Se añadieron acetato de paladio (II) (0.036 g, 0.16 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino— 2',6'— dimetoxi— 1 , 1 '— bifenilo (0.131 g, 0.32 mmoles) a una mezcla agitada del intermediario 70 (0.35 g, 1.06 mmoles), ácido ciclopropilborónico (0.137 g, 1.59 mmoles) y fosfato de potasio (0.451 g, 2.12 mmoles) en tolueno (5 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 22 h. bajo nitrógeno y entonces se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, y el producto crudo se purificó nuevamente por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 50/50 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron en vacío y se trituraron con éter diisopropílico, para dar el compuesto 28 (0.103 g, 29%) como un sólido marrón pálido.
EJEMPLO B29 3-G6— ( 3-Metoxi-3-met¡ l-b u ti I )-pi ri d i ?-3-i ?-2-meti l-8-mo rf o I i ?- -i I- imidazoM ,2-alpirazina Se añadió 1 ,2-dibromoetano (0.016 mi, 0.18 mmoles) a una suspensión agitada de zinc (0.24 g, 3.64 mmoles) en DMF seca (5 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 30 min. bajo nitrógeno y entonces se dejó enfriar hasta TA. Se añadió clorotrimetilsilano (0.006 mi, 0.045 mmoles), la mezcla se agitó durante 15 min. y entonces se añadió una solución del intermediario 45 (0.41 g, 1 .82 mmoles) en DMF (3 mi) por goteo. La mezcla se agitó a 50°C durante 1.5 h. El exceso de zinc se dejó asentar durante 1 h., y el líquido sobrenadante se transfirió a través de una cánula a una mezcla del intermediario 70 (0.2 g, 0.61 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.014 g, 0.012 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 55°C durante 5 h. y entonces se añadió agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, y el producto crudo se disolvió en DCM y se extrajo con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío, y el producto crudo se purificó nuevamente por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 29 (0.088 g, 37%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B30 3-r6-(1-Metoxi-1-metil-etil)-piridin-3H imidazoM ,2-alpirazina Se añadieron acetato de paladio (II) (0.002 g, 0.009 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0.004 g, 0.010 mmoles) a una solución agitada del intermediario 33 (0.0050 g, 0.23 mmoles), el intermediario 50 (0.053 mg, 0.23 mmoles), carbonato de potasio (0.048 g, 0.34 mmoles) y ácido piválico (7 mg, 0.69 mmoles) en N,N-d¡metilacetam¡da (1.5 mi). La mezcla se agitó a 100°C durante 20 h. bajo nitrógeno y entonces se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; DCM en heptano 20/80 a 50/50). Las fracciones deseadas se evaporaron en vacío, y el producto crudo se purificó por RP HPLC (solución a 0.1 % de regulador de pH de formiato de amonio/hidróxido de amonio pH 9 en ACN 80/20 a 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 30 (0.034 g, 40%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B31 3-r5n2-Metoxi^til)-piridin-2-M1-2-metil-8-^ alpirazina El intermediario 27 (0.392 g, 1.32 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.038 g, 0.032 mmoles) y bromuro de cobre (I) (0.010 g, 0.066 mmoles) se añadieron a una solución agitada del intermediario 66 (0.468 g, 1 .1 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 mi). La mezcla se agitó a 160°C durante 20 min. en un tubo sellado bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas, y entonces el solvente se evaporó en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 40/60 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, y el producto crudo se purificó nuevamente por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 1/99). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 31 (0.044 g, 11 %) como un sólido blanco.
EJEMPLO B32 3-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazori ,2- alpirazina Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (362 mg, 0.31 mmoles) a una solución agitada del intermediario 27 (3.1 g, 10.4 mmoles) y ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico disponible en el comercio (1.93 g, 12.5 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (30 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 mi). La mezcla se agitó a 150°C durante 15 min. en un tubo sellado bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas, y entonces se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se extrajo con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 32 (2.06 g, 60%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B33 3-G2-( 2-Metoxi-eti ??— pirimidi ?-5-i ?-2-meti l-8-m o rf o I i ?-4-i I- imidazofl ,2-alpirazina Una mezcla del compuesto 32 (0.65 g, 1.99 mmoles), oxicloruro de fósforo (0.93 mi, 9.96 mmoles) y DIPEA (2.57 mi, 14.9 mmoles) en ACN (6.5 mi) se agitó a 175°C durante 15 min. en un tubo sellado bajo irradiación de microondas. El solvente se evaporó en vacío, y el producto crudo se diluyó con DCM y se extrajo con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, y una porción del producto crudo (0.4 g) se disolvió en una mezcla de 1 ,4-dioxano (0.9 mi), y se añadió una solución saturada de carbonato de sodio (0.3 mi), éster de pinacol de ácido vinilborónico (0.31 mi, 1 .81 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.14 g, 0.12 mmoles). La mezcla se agitó a 150°C durante 15 min. en un tubo sellado bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas, y entonces se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se extrajo con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, y el producto crudo se disolvió en MeOH (5 mi) y se añadió sulfato ácido de potasio (0.78 g, 5.71 mmoles). La mezcla se agitó a 1 10°C durante 2.5 días en un tubo sellado, y entonces el solvente se evaporó en vacío y el producto crudo se disolvió con DCM y se extrajo con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 33 (0.035 mg, 7%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B34 3-ri-(2-Metoxi-etin-1 H-pirazol-4-in-2-metil-8-p¡ridin-4-il- imidazon ,2-alpirazina Se añadió acetato de paladio (II) (0.016 g, 0.073 mmoles) a una solución agitada del intermediario 22 (0.3 g, 1 .04 mmoles), intermediario 67 (0.52 g, 2.08 mmoles) y trifenilfosfina (0.027 g, 0.1 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (10 mi) y una solución 1.5 M de carbonato de potasio (2.6 mi, 3.9 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h , y entonces los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se dividió entre agua y DCM, y la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 34 (0.168 g, 48%) como un sólido blanco.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con un protocolo análogo al del ejemplo B34.
EJEMPLO B35 2-Metil-3-ri-(2-metoxi-etil)-1 H-pirazol^t-in-8-morfol¡n-4-¡l- imidazoH ,2-alpirazina A partir del intermediario 27 y el intermediario 67. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 2/98) y la RP HPLC (solución a 0.1 % de regulador de pH de formiato de amonio/hidróxido de amonio pH 9 y ACN 80/20 a 0/100), dieron el compuesto 35 como un sólido blanco (85%).
EJEMPLO B36 4-r4-(2-Metil-8-morfolin-4-il-imidazori ,2-a1pirazin-3-il)-pirazol-1-in- butan-2-ona A partir del intermediario 27 y el intermediario 68. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (solución 7 M de amoniaco en MeOH en DCM 1/99) y la RP HPLC (solución a 0.1 % de regulador de pH de formiato de amonio/hidróxido de amonio pH 9 y ACN 80/20 a 0/100), dieron el compuesto 36 como un sólido blanco (58%).
EJEMPLO B37 e-Ciclopropil-3-ri-(2-metoxi-etil)-1 H-pirazol- ^il1-2-metil-8-morfolin- 4-il-imidazoH ,2-alpirazina A partir del intermediario 36 y el intermediario 67. La cromatografía en columna de vaporización instantánea (solución 7 M de amoníaco en MeOH en DCM 5/95), dio el compuesto 37 como un sólido blanco (78%).
EJEMPLO B38 3— (1— Etil— 1 H-p¡razol-4-il)-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazon .2- alpirazina Una mezcla del compuesto 142 (0.15 g, 0.53 mmoles), yodoetano (0.050 mi, 0.63 mmoles) y carbonato de cesio (257 mg, 0.79 mmoles) en DMF (2 mi) se agitó a 160°C durante 40 min. en un tubo sellado bajo irradiación de microondas. El solvente se evaporó en vacío, y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 50/50 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 38 (0.103 g, 62%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B39 3-n-(2-Metoxi-etil)-1 H-pirazol-4-in-2-metil-8-morfolin-4-il-6-(3,3,3- trifluoro-propil)-imidazori,2-a1pirazina Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.005 g, 0.0045 mmoles) a una solución agitada del intermediario 38 (0.070 g, 0.18 mmoles) y el intermediario 67 (0.054 mg, 0.21 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (1 ,5 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (0.5 mi). La mezcla se agitó a 150°C durante 15 min. en un tubo sellado bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas. La mezcla se dividió entre agua y DCM, y la capa orgánica se separó, se extrajo con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y el solvente se evaporó en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, y el producto crudo se purificó nuevamente por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío y el residuo se trituró con éter diisopropílico, para dar el compuesto 39 (0.029 g, 37%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B40 3-M-(2-Metoxi-etil)-1 H-pirazol-4-¡n-8-morfolin-4-il-imidazori .2- alpirazin-2-carbonitrilo Una solución del intermediario 80 (0.13 g, 0.35 mmoles) en oxicloruro de fósforo (0.019 mi, 0.35 mmoles) se agitó a 80°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar hasta TA y entonces se vertió sobre hielo, se alcalinizó mediante la adición de una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; MeOH en DCM 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 40 (0.048 g, 39%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B41 3-(2-lsobutil-oxazol-4-il)-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazori .2- alpirazina Se añadió isovaleramida (0.082 g, 0.81 mmoles) a una solución agitada del intermediario 43 (0.25 g, 0.74 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mi). La mezcla se agitó a 90°C durante 8 h. bajo nitrógeno, y entonces el solvente se evaporó en vacío y se añadió DMF (5 mi) y más isovaleramida (0.082 g, 0.81 mmoles). La mezcla se agitó a 90°C durante otras 24 h, se añadió más isovaleramida (0.082 g, 0.81 mmoles), y la mezcla se agitó a 90°C durante 24 h más. La mezcla se diluyó con Et20 y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S0 ), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 41 (0.26 g, 67%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B42 3-(2-lsobutil-tiazol-5-il)-2-metil-8-morfolin-4-il-imidazori ,2-a1pirazina Se añadieron acetato de paladio (II) (0.01 1 g, 0.05 mmoles) y ter-butildiciclohexilfosfina (0.027 mi, 0.1 mmoles) a una solución agitada del intermediario 33 (0.3 g, 1.01 mmoles), 2— isobutiltiazol (0.142 g, 1.01 mmoles) y fosfato de potasio (0.428 g, 2.01 mmoles) en N-metilpirrolidina (4 mi). La mezcla se agitó a TA durante 15 min. bajo nitrógeno y entonces a 125°C durante 18 h. La mezcla se diluyó con Et20 y se extrajo con una solución a 1 % de hidróxido de potasio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 40/60). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, y el producto crudo se purificó por RP HPLC (solución a 0.1% de regulador de pH de formiato de amonio/hidróxido de amonio pH 9 en ACN 80/20 a 0/100). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 42 (0.104 g, 29%) como un sólido amarillo.
EJEMPLO B43 2-Meti l-8-morfo I i n- 4-i l-3-( 1 H-p i rrol-3-i I )-i m id azoM .2-al p i razi na Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.008 g, mmoles) a una solución agitada del intermediario 27 (0.071 g, 0.24 mmoles) y ácido (triisopropilsilil)pirrol— 3— borónico (0.096 g, 0.36 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (2 mi) y una solución 1 M de carbonato de sodio (0.72 mi, 0.72 mmoles). La mezcla se agitó a 100°C durante 16 h. y entonces el sólido formado se filtró y el filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 40/60). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 43 (0.056 g, 82%) como un sólido blanco.
EJEMPLO B44 3-n-(2-Metoxi-et¡l)-1 H-pirrol-3-¡n-2-metil-8-morfolin-4-il- imidazoH ,2-alpirazina Se añadieron éter 2-bromoetilmetílico (0.024 mi, 0.254 mmoles) y carbonato de cesio (0.088 g, 0.271 mmoles) a una solución agitada del compuesto 43 (0.048 g, 0.169 mmoles) en DMF (3 mi). La mezcla se agitó a 160°C durante 30 min. bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas, y entonces se añadió más éter 2-bromoetilmetílico (0.072 mi, 0.762 mmoles). La mezcla se agitó a 160°C durante otros 30 min. bajo irradiación de microondas, y entonces el sólido formado se filtró y el filtrado se evaporó en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en heptano 40/60). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 44 (0.042 g, 73%) como un aceite.
EJEMPLO B142 2-Metil-8-morfolin-4-il-3-(1 H-pirazol-4-il)-imidazoM ,2-alpirazina Se añadieron acetato de paladio (II) (0.026 g, 0.01 1 mmoles) y una solución 1.5 M de carbonato de potasio (4.2 mi, 6.31 mmoles) a una solución agitada del intermediario 27 (0.5 g, 1.68 mmoles), éster ter-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-pírazol-1-carboxílico disponible en el comercio (0.99 g, 3.37 mmoles) y trifenilfosfina (44 mg, 0.17 mmoles) en 1 ,4-dioxano (9 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 18 h. bajo nitrógeno, y el sólido formado se filtró y el filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron vacío y se combinaron con el sólido previamente obtenido, para dar compuesto 142 (0.39 g, 81 %) como un sólido.
EJEMPLO B143 3-(6-Etoxi-5-fluoro-piridin-3-il)-2-metil-8-morfolin-^il-imid alpirazina Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.02 g, 0.017 mmoles) a una solución agitada del intermediario 27 (0.1 g, 0.34 mmoles) y el intermediario 59 (0.18 g, 0.67 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano (2 mi) y una solución saturada de carbonato de sodio (0.5 mi). La mezcla se agitó a 150°C durante 20 min. bajo nitrógeno y bajo irradiación de microondas, y entonces se filtró a través de una almohadilla de diatomita. El filtrado se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y los solventes se evaporaron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (sílice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron en vacío, para dar el compuesto 143 (0.102 g, 85%).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los intermediarios correspondientes, de acuerdo con protocolos similares a los usados durante la síntesis de los compuestos de referencia correspondientes. Los intermediarios correspondientes se prepararon mediante protocolos similares a los descritos previamente en la parte experimental o en la sección de preparaciones.
CUADRO 1 Compuestos de conformidad con la fórmula (I) preparados de acuerdo con los métodos anteriores. La asignación de la configuración en los compuestos 24, 57, 75, 79, 101 , 104 y 1 10, se deriva del reactivo usado en la síntesis del compuesto.
C. Parte analítica LCMS Durante la caracterización por LCMS de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos.
Procedimiento general para instrumentos HP 1100-MS (TOF.
SQD o MSP) La medición de HPLC se realizó usando un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, automuestreador, horno de columna, detector de disposición de diodos (DAD) y columna como se especifica en los métodos respectivos. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión o una fuente de ionización doble ESCI (electroaspersión combinada con ionización química a presión atmosférica). Se usó nitrógeno como gas para nebulizar. La temperatura fuente se mantuvo a 140°C ó 100°C. La adquisición de datos se realizó con software MassLynx-Openlynx o con software Chemsation-Agilent Data Browser.
Procedimiento general para instrumentos Acquitv-SQD La medición de UPLC (cromatografía de líquidos de ultra rendimiento) se llevó a cabo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende organizador de muestras, bomba binaría con desgasificador, horno de cuatro columnas, detector de disposición de diodos (DAD) y columna como se especifica en los métodos respectivos. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización doble ESCI (electroaspersión combinada con ionización química a presión atmosférica). Se usó nitrógeno como gas para nebulizar. La temperatura fuente se mantuvo a 140°C. La adquisición de datos se realizó con software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento de MS para los métodos de LC 1 , 2 y 10: Se adquirieron espectros de masa de alta resolución (detector Time of Flight, TOF) sólo en modo de ionización positivo o en modo positivo/negativo explorando de 100 a 750 urnas. El voltaje de la aguja capilar fue de 2.5 kV para el modo positivo, y de 2.9Kv para el modo de ionización negativo. El voltaje de cono fue de 20 V para los modos de ionización positivo y negativo. La sustancia estándar usada para la calibración de la masa de cierre fue leucina-encefalina.
Procedimiento de MS para los métodos de LC 3 a 9 y 11 : Se adquirieron espectros de masa de baja resolución (detector cuadrupolo simple, SQD) sólo en modo de ionización positivo o en modo positivo/negativo explorando de 100 a 1000 urnas. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV. Para el modo de ionización positivo, el voltaje de cono fue de 20 V, 25 V o 20 V/50 V. Para el modo de ionización negativo, el voltaje de cono fue de 30 V.
Método 1 Además del procedimiento general: La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1.8 µ??, 2.1 x 30 mm) de Agilent, a 60°C con una magnitud de flujo de 1 ml/min., a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 90% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio), 5% de B (ACN), 5% de C (MeOH) a 50% de B y 50% de C, entonces a 100% de B y equilibrado a las condiciones iniciales hasta 9.0 min. de corrida. Volumen de inyección de 2 µ?.
Método 2 Además del procedimiento general: La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en una columna Sunfire-C18 (2.5 µ?t?, 2.1 x 30 mm) de Waters, con una magnitud de flujo de 1.0 ml/min., a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio + 5% de ACN), 5% de B (ACN o ACN/MeOH 1/1 ), a 100% de B y equilibrado a las condiciones iniciales hasta 7 ó 9 min. de corrida. Volumen de inyección de 2 µ?.
Método 3 Además del procedimiento general: La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1.8 µ?t?, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una magnitud de flujo de 0.8 ml/min., a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 90% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio), 10% de B (mezcla de ACN/MeOH, 1/1), a 100% de B y equilibrado a las condiciones iniciales hasta 9.0 min. de corrida. Volumen de inyección de 2 µ?.
Método 4 Además del procedimiento general: La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en una columna Sunfire-C18 (2.5 µ?t?, 2.1 x 30 mm) de Waters, con una magnitud de flujo de 1.0 ml/min., a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio + 5% de ACN), 5% de B (mezcla de ACN/MeOH, 1/1 ), a 100% de B y equilibrado a las condiciones iniciales hasta 7 ó 9 min. de corrida. Volumen de inyección de 2 µ?.
Método 5 Además del procedimiento general: La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en una columna XBridge-C18 (2.5 µ??, 2.1 x 30 mm) de Waters, con una magnitud de flujo de 1.0 ml/min., a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio + 5% de ACN), 5% de B (mezcla de ACN/MeOH, 1/1), a 100% de B y equilibrado a las condiciones iniciales hasta 9.0 min. de corrida. Volumen de inyección de 2 µ?.
Método 6 Además del procedimiento general: La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en una columna Eclipse Plus-C18 (3.5 µ??, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una magnitud de flujo de 1.0 ml/min., a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio + 5% de ACN), 5% de B (ACN o mezcla de ACN/MeOH, 1/1 ), a 100% de B y equilibrado a las condiciones iniciales hasta 5, 7 ó 9 min. de corrida. Volumen de inyección de 2 µ?.
Método 7 Además del procedimiento general: La UPLC de fase invertida se llevó a cabo en una columna BEH-C18 (1.7 µ?t?, 2.1 x 50 mm) de Waters, con una magnitud de flujo de 0.8 ml/min., a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio + 5% de ACN), 5% de B (mezcla de ACN/MeOH, 1/1), a 20% de A, 80% de B, entonces a 100% de B y equilibrado a las condiciones iniciales hasta 5, 7 ó 9 min. de corrida. Volumen de inyección de 0.5 µ?.
Método 8 Además del procedimiento general: La UPLC de fase invertida se llevó a cabo en una columna BEH-C18 (1.7 µ??, 2.1 x 50 mm) de Waters, con una magnitud de flujo de 1.0 ml/min., a 50°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio + 5% de ACN), 5% de B (ACN), a 40% de A, 60% de B, entonces a 5% de A, 95% de B y equilibrado a las condiciones iniciales hasta 5, 7 ó 9 min. de corrida. Volumen de inyección de 0.5 µ?.
Método 9 Además del procedimiento general: La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1.8 µ??, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una magnitud de flujo de 0.8 ml/min., a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 90% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio), 10% de B (mezcla de ACN/MeOH, 1/1 ), a 100% de B en 6.0 min., mantenido hasta 6.5 min. y equilibrado a las condiciones iniciales a 7.0 min. hasta 9.0 min. Volumen de inyección de 2 µ?.
Método 10 Además del procedimiento general: La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1.8 µ??, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una magnitud de flujo de 1 ml/min, a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 90% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio), 5% de B (acetonitrilo), 5% de C (metanol), a 50% de B, 50% de C en 5.20 minutos, mantenido hasta 5.6 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a 5.8 minutos hasta 7.0 minutos. Volumen de inyección de 2 µ?.
Método 1 1 Además del procedimiento general: La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en una columna Eclipse Plus-C18 (3.5 µ??, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una magnitud de flujo de 1.0 ml/min, a 60°C sin división al detector de MS. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo), 5% de B (mezcla de acetonitrilo/metanol, 1/1 ), mantenido 0.2 minutos, a 100% de B en 3.0 minutos, mantenido hasta 3.15 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a 3.30 minutos hasta 5.0 minutos. Volumen de inyección de 2 µ?.
Procedimiento general A La medición de HPLC se realizó usando un módulo Agilent 1 100 que comprende una bomba, un detector de disposición de diodos (DAD) (longitud de onda usada, 220 nm), calentador de columna y columna como se especifica a continuación en los métodos respectivos. El flujo de la columna se dividió al Agilent MSD Serie G1946C y G1956A. El detector de MS se configuró con API-ES (ionización por electroaspersión a presión atmosférica). Los espectros de masa se adquirieron explorando de 100 a 1000. El voltaje de la aguja capilar fue de 2500 V para el modo de ionización positivo, y de 3000 V para el modo de ionización negativo. El voltaje de fragmentación fue de 50 V. La temperatura del gas de secado se mantuvo a 350X, a un flujo de 10 l/min.
Método 1 Además del procedimiento general A: La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm 5 µ??, con una magnitud de flujo de 0.8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: agua con TFA a 0.1 %; fase móvil B: ACN con TFA a 0.05%). Primero, se mantuvo 100% de A durante 1 min. Entonces, se aplicó un gradiente a 40% de A y 60% de B en 4 min. y se mantuvo durante 2.5 min. Se usaron volúmenes de inyección típicos de 2 µ?. La temperatura del horno fue de 50°C (polaridad de MS: positiva).
Método 2 Además del procedimiento general A; La HPLC de fase invertida se llevó a cabo en una columna Ultímate XB-C18, 50 x 2.1 mm 5 µ??, con una magnitud de flujo de 0.8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil C: 10 mmoles/l de NH4HC03; fase móvil D: ACN). Primero, se mantuvo 100% de C durante 1 min. Entonces se aplicó un gradiente a 40% de C y 60% de D en 4 min. y se mantuvo durante 2.5 min. Se usaron volúmenes de inyección típicos de 2 µ?. La temperatura del horno fue de 50°C (polaridad de MS: positiva).
Puntos de fusión Los valores son valores máximos o rangos de fusión, y se obtienen con incertidumbres experimentales comúnmente asociadas con este método analítico.
Para muchos compuestos, los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP62 o Mettler FP81 HT-FP90. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/min. La temperatura máxima fue de 300°C. El punto de fusión se leyó en un dispositivo visualizador digital.
Para muchos compuestos, los puntos de fusión (p.f.) se determinaron con un Diamond DSC (PerkinElmer). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/minuto. La temperatura máxima fue de 300°C (indicada por DSC). Los valores son valores máximos.
Para muchos compuestos, los puntos de fusión (p.f.) se determinaron con un aparato de punto de fusión WRS-2A (Shanghai Precisión and Scientific Instrument Co. Ltd.). Los puntos de fusión se midieron con un índice de calentamiento lineal de 0.2-5.0°C/m ¡ñuto. Los valores reportados son rangos de fusión. La temperatura máxima fue de 300°C (indicada por WRS-2A).
Los resultados de las mediciones analíticas se muestran en el cuadro 2.
CUADRO 2 Tiempo de retención (Rt) en min., [M+H]+ pico (molécula protonada), método de LCMS y p.f. (punto de fusión en °C) (n.d. significa no determinado).
"Instrumento DSC b Instrumento WRS-2A Dec significa descomposición Métodos de SFC-MS: Procedimiento general para métodos de SFC-MS La medición de SFC se llevó a cabo usando un sistema Analytical SFC de Berger Instruments (Newark, DE, E.U.A.) que comprende un módulo de control de bomba doble (FCM-1200) para la administración de dióxido de carbono (CO2) y modificador, módulo de control térmico para el calentamiento de la columna (TCM2100) con control de temperatura en la escala de 1-150°C y válvulas de selección de columna (Valco, VICI, Houston, TX, E.U.A.) para seis columnas distintas. El detector de disposición de fotodiodos (Agilent 1 100, Waldbronn, Alemania) está equipado con una célula de flujo de alta presión (hasta 400 barias) y configurado con un automuestreador CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, E.U.A.). Un espectrómetro de masa ZQ (Waters, Milford, MA, E.U.A.) con interfaz de Z-electroaspersión ortogonal está acoplado con el sistema SFC. El control del instrumento, la recolección de datos y el procesamiento se realizaron con una plataforma integrada que consistió en el software SFC ProNTo o el software Masslynx.
Método SFC: 1 Además del procedimiento general: La separación quiral en SFC se llevó a cabo en una columna CHIRALCEL OJ-H (4.6 x 500 mm) a 50°C, con una magnitud de flujo de 3.0 ml/min. La fase móvil es 10% de MeOH/C02, retención de 16.66 min, entonces de 20-50% de MeOH/C02 a una velocidad de 5% y retención de 3.34 min. a 50%.
Método SFC: 2 Además del procedimiento general: La separación quiral en SFC se llevó a cabo en una columna CHIRALPAK AD-H (4.6 x 500 mm) a 50°C, con una magnitud de flujo de 3.0 ml/min. La fase móvil es 25% de MeOH/CC>2, retención de 18.20 min, entonces de 25-50% de MeOH/C02 a una velocidad de 10% y retención de 4.0 min. a 50%.
Método SFC: 3 Además del procedimiento general: La separación quiral en SFC se llevó a cabo en una columna CHIRALPAK AD-H (4.6 x 500 mm) a 50°C, con una magnitud de flujo de 3.0 ml/min. La fase móvil es 5% de iPrOH/C02, retención de 3.0 min, entonces de 5-25% de ¡PrOH/C02 a una velocidad de 1 % y retención de 5.0 min. a 25%.
Método SFC: 4 Además del procedimiento general: La separación quiral en SFC se llevó a cabo en una columna CHIRALPAK AD-H (4.6 x 500 mm) a 50°C, con una magnitud de flujo de 3.0 ml/min. La fase móvil es 20% de EtOH/C02, retención de 17.50 min, entonces de 20-50% de EtOH/C02 a una velocidad de 10% y retención de 4.10 min. a 50%.
Método SFC: 5 Además del procedimiento general: La separación quiral en SFC se llevó a cabo en una columna CHIRALPAK AD-H (4.6 x 500 mm) a 50°C, con una magnitud de flujo de 3.0 ml/min. La fase móvil es 15% de EtOH/CC>2, retención de 15.16 min, entonces de 15-50% de EtOH/C02 a una velocidad de 10% y retención de 3.34 min. a 50%.
Método SFC: 6 Además del procedimiento general: La separación quiral en SFC se llevó a cabo en una columna CHIRALPAK AD-H (4.6 x 500 mm) a 50°C, con una magnitud de flujo de 3.0 ml/min. La fase móvil es 15% de EtOH/C02, retención de 17.16 min, entonces de 15-50% de EtOH/C02 a una velocidad de 10% y retención de 1.34 min. a 50%.
CUADRO 3 Datos analíticos de SFC - Rt significa tiempo de retención (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, método se refiere al método usado para el análisis de (SFC)MS de compuestos enantioméricamente puros.
Orden de elución de isómeros: A significa el primer isómero en eluir; B significa el segundo isómero en eluir.
Resonancia magnética nuclear (RMN) Para muchos compuestos, los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker DPX-400 o Bruker AV-500 con secuencias de pulso estándar, operando a 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los cambios químicos (d) se reportan en partes por millón (ppm) campo abajo respecto al tetrametilsilano (TMS), el cual se usó como estándar interno.
Co. N° 1 : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.34 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.67 - 3.73 (m, 2 H), 3.75 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.17 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.40 - 4.53 (m, 2 H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Co. N° 2: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .25 (s, 6 H), 2.50 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.68 - 8.73 (m, 2 H), 8.78 - 8.84 (m, 2 H).
Co. N° 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 (s, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.69 - 3.81 (m, 4 H), 4.12 - 4.21 (m, 4 H), 4.24 (s, 2 H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Co. N° 4: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.33 (s, 3 H), 3.50 - 3.61 (m, 4 H), 3.68 - 3.81 (m, 8 H), 4.10 - 4.23 (m, 4 H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
Co. N° 5: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .23 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.63 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.76 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.18 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.64 (s, 2 H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
Co. N° 6: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.49 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.84 -3.94 (m, 4 H), 4.22 - 4.33 (m, 4 H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
Co. N° 7: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 .26 (s, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 3.07 (s, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.84 - 3.94 (m, 4 H), 4.22 - 4.33 (m, 4 H), 7.34 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Co. N° 8: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.53 (s, 3 H), 3.10 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.79 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, 2 H), 8.76 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.82 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 2 H).
Co. N° 9: H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.43 (s, 3 H), 3.17 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.82 - 3.93 (m, 6 H), 4.30 - 4.46 (m, 4 H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.61 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Co. N° 10: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.86 - 0.97 (m, 4 H), 1 .90 - 2.01 (m, 1 H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.70 - 3.75 (m, 4 H), 3.77 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 4.07 - 4.18 (m, 4 H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
Co. N° 11 : 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.21 - 2.26 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.15 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.80 - 3.95 (m, 6 H), 4.20 - 4.35 (m, 4 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.0, 2,2 Hz, 1 H), 8.59 - 8.64 (m, 1 H).
Co. N° 12: H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.17 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.81 - 3.93 (m, 6 H), 4.27 - 4.39 (m, 4 H), 7.24 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
Co. N° 13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 2.95 - 3.05 (m, 1 H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.74 -3.80 (m, 6 H), 4.16 - 4.23 (m, 4 H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Co. N° 14: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.52 (s, 3 H), 3.09 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.79 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.1 , 4.9 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.74 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.04 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 9.85 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
Co. N° 15: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.73 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.74 - 3.78 (m, 4 H), 4.00 (s, 3 H), 4.07 - 4.12 (m, 4 H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
Co. N° 16: H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.44 (s, 3 H), 3.16 (t, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.86 (t, 2 H), 3.89 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.27 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 7.34 (d, 1 H), 7.39 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
Co. N° 17: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.45 (s, 3 H), 3.22 (td, J=6.6, 2.2 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.88 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.89 (t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.25 - 4.29 (m, 4 H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=9.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.46 (br, t, J=1.3, 1 .3 Hz, 1 H).
Co. N° 18: H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.44 (s, 3 H), 3.13 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.83 - 3.98 (m, 5 H), 4.1 1 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.25 - 4.30 (m, 4 H), 7.33 - 7.38 (m, 3 H), 7.70 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
Co. N° 19: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.49 (s, 3 H), 3.14 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.87 - 3.91 (m, 4 H), 4.24 - 4.29 (m, 4 H), 7.22 (dd, J=5.2, 1 .5 Hz, 1 H), 7.31 (br, s, 1 H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1 H).
Co. N° 20: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.16 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.56 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 6 H), 4.24 - 4.30 (m, 4 H), 7.34 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
Co. N° 21 : 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 3.14 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 3.63 (spt, J=6.1 Hz, 1 H), 3.87 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.87 - 3.92 (m, 4 H), 4.23 - 4.31 (m, 4 H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Co. N° 22: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.28 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 3.89 (m, J=9.7 Hz, 4 H), 3.88 - 3.98 (m, 1 H), 4.22 - 4.30 (m, 4 H), 4.53 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.36 (br, s, 1 H), 6.61 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=5.1 Hz, 1 H).
Co. N° 23: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.32 (s, 3 H), 2.81 (br, t, J=5.1 Hz, 4 H), 3.32 (br, s, 1 H), 3.51 (dd, J=5.3, 4.9 Hz, 4 H), 3.74 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.16 (dd, J=4.9, 4.4 Hz, 4 H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Co. N° 24: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.61 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H), 3.65 (dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.70 (br, d, J= .6 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 4 H), 4.12 - 4.16 (m, 1 H), 4.22 - 4.29 (m, 4 H), 6.51 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Co. N° 25: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.76 - 1.91 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.98 - 3.1 1 (m, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 3.76 (br, t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 4.17 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 7.35 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
Co. N° 26: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.85 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.73 - 3.78 (m, 4 H), 4.14 -4.20 (m, 4 H), 7.35 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=7.9, 2.5 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
Co. N° 27: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.70 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.74 -3.78 (m, 4 H), 4.15 - 4.20 (m, 4 H), 7.37 - 7.40 (m, 2 H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=5.8 Hz, 1 H).
Co. N° 28: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.00 - 1.19 (m, 4 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 3.89 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.27 (br, t, J=4.6 Hz, 4 H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.1 , 2.1 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Co. N° 29: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.26 (s, 6 H), 1.95 - 2.01 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.89 - 2.96 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.86 - 3.91 (m, 4 H), 4.25 - 4.30 (m, 4 H), 7.31 - 7.39 (m, 3 H), 7.66 (dd, J=8.1 , 1.8 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Co. N° 30: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (s, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.76 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.18 (dd, J=4.9, 4.3 Hz, 4 H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.1 , 2.3 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
Co. N° 31 : 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.60 (s, 3 H), 2.95 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.87 - 3.93 (m, 4 H), 4.20 - 4.25 (m, 4 H), 7.40 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.1 , 2.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
Co. N° 32: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.34 (s, 3 H), 3.73 - 3.77 (m, 4 H), 4.01 (s, 3 H), 4.15 - 4.19 (m, 4 H), 7.35 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.79 (s, 2 H).
Co. N° 33: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.38 (s, 3 H), 3.22 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.76 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.89 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.17 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 7.38 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.95 (s, 2 H).
Co. N° 34: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.56 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.80 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.09 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.46 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.68 - 8.72 (m, 2 H), 8.79 - 8.83 (m, 2 H).
Co. N° 35: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.39 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.75 (dd, J=5.2, 4.6 Hz, 4 H), 3.77 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 4.15 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.37 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H).
Co. N° 36: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.1 1 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.72 - 3.76 (m, 4 H), 4.12 - 4.17 (m, 4 H), 4.39 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H).
Co. N° 37: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72 - 0.79 (m, 2 H), 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.69 - 3.74 (m, 4 H), 3.77 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.07 - 4.13 (m, 4 H), 4.37 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H).
Co. N° 38: H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.72 - 3.76 (m, 4 H), 4.12 - 4.18 (m, 4 H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H).
Co. N° 39: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.37 (s, 3 H), 2.57 - 2.71 (m, 2 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.72 - 3.79 (m, 6 H), 4.14 - 4.21 (m, 4 H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H).
Co. N° 40: 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.26 (s, 3 H), 3.72 - 3.80 (m, 6 H), 4.13 - 4.19 (m, 4 H), 4.41 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H).
Co. N° 41 : 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 2.24 (dquin, J=13.6, 6.8, 6.8, 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.75 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.86 - 3.91 (m, 4 H), 4.19 - 4.24 (m, 4 H), 7.40 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.30 (d, J=4.4 Hz, 1 H).
Co. N° 42: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.06 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 2.19 (spt, J=6.7 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.95 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.88 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 4.26 (br, t, J=4.9 Hz, 4 H), 7.39 (d, 1 H), 7.48 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H).
Co. N° 43: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.38 (s, 3 H), . 3.71 - 3.77 (m, 4 H), 4.12 - 4.17 (m, 4 H), 6.33 (br, q, J=2.3, 2.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.98 (q, J=2.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.32 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 1 1.30 (br, s„ 1 H).
Co. N° 44: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.38 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.66 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 3.74 (br, t, J=4.6 Hz, 4 H), 4.04 - 4.25 (m, 6 H), 6.30 (dd, J=2.6, 1.7 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=1.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=4.6 Hz, 1 H).
D. Ejemplos farmacológicos Los compuestos provistos en la presente invención son inhibidores de PDE10, en particular de PDE10A. El comportamiento de los inhibidores de PDE10 de conformidad con la fórmula (I) in vitro y usando un modelo de estereotipia inducida por apomorfina in vivo, se muestra en el cuadro 4. La selectividad in vitro hacia PDE10A, la ocupación y los resultados usando estudios de hiperlocomoción inducida por PCP, modelos de respuesta de retiro condicionado y pruebas de reconocimiento de objetos en ratas ante compuestos seleccionados, se muestran en los cuadros 4a, 4b, 5 y 6, respectivamente. Se proveen datos adicionales para la reversión de la hiperlocomoción inducida por SCH-23390 en ratones.
Prueba de PDE10A in vitro Se expresó PDE10A recombinante de rata (rPDE10A2) en células Sf9 usando una construcción de baculovirus de rPDE10A recombinante. Las células se cosecharon entonces después de 48 h de infección, y la proteína rPDE10A se purificó por cromatografía con quelato de metal sobre Ni-sefarosa 6FF. Los compuestos puestos a prueba se disolvieron y se diluyeron en DMSO a 100% hasta una concentración 100 veces superior a la concentración final en la prueba. Las diluciones de los compuestos (0.4 µ?) se añadieron en placas de 384 cavidades a 20 µ? de regulador de pH de incubación (Tris 50 mM, pH 7.8, MgCI2 8.3 mM, EGTA 1 .7 mM). Se añadieron 10 pl de enzima rPDE10A en regulador de pH de incubación, y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de substrato hasta una concentración final de AMPc 60 nM y 0.008 pCi de 3H-AMPc. La reacción se incubó durante 60 min. a TA. Después de la incubación, la reacción se interrumpió con 20 µ? de solución de detención, que consistía de 17.8 mg/ml de perlas PDE SPA (prueba de proximidad de centelleo). Después de la sedimentación de las perlas durante 30 min., se midió la radiactividad en un contador de centelleo Perkín Elmer Topcount, y los resultados se expresaron en cpm. Para los valores blanco, se omitió la enzima de la reacción y se reemplazó con regulador de pH de incubación. Los valores control se obtuvieron por la adición de una concentración final de DMSO a 1 % en lugar del compuesto. Se aplicó el mismo principio de prueba para la medición de la afinidad del compuesto por otros miembros de la familia de PDE, con las modificaciones adecuadas en el regulador de pH de incubación, la concentración del substrato, el tiempo de incubación y la solución de detención. Se trazó una curva de mejor ajuste mediante el método de suma de mínimos cuadrados en la gráfica del porcentaje del valor control con sustracción de los valores blanco contra la concentración del compuesto, y de esta curva se derivó el valor de la concentración inhibitoria semi-máxima (IC5o). Un análisis de los resultados se muestra en los cuadros 4, 4a y 4b más adelante.
Ocupación de PDE10 Se realizaron experimentos de respuesta a la dosis o de dosis individual para medir la ocupación de PDE10 1 hora después de la administración subcutánea (s.c.) u oral (p.o.). Las ratas Wistar machos (200 g) fueron tratadas con la administración s.c. o p.o. de varios inhibidores de PDE10. El radioligando de PDE10 [3H]-MP-10 (10 pCi/animal) se inyectó por vía intravenosa (i.v.) 30 minutos antes del sacrificio. Inmediatamente se extirpó el cerebro del cráneo y se congeló rápidamente. Se cortaron secciones de cerebro de 20 pm de espesor usando un cnóstato-micrótomo, se montaron congeladas sobre portaobjetos de microscopio, y se cargaron en un lector de imágenes ß para cuantificar la ocupación de PDE10 en el cuerpo estriado. Los resultados de esta prueba se muestran en el cuadro 5 más adelante.
Estereotipia inducida por apomorfina en ratas (APO) Se calificó la estereotipia inducida por apomorfina (1.0 mg/kg, i.v.) (olisqueo compulsivo, lengüeteo, mordisqueo) cada 5 min. durante la primera hora después de la inyección de apomorfina, tras un intervalo de 1 hora pre-tratamiento con el compuesto de prueba. El sistema de calificación fue el siguiente: (3) pronunciado, (2) moderado, (1) leve y (0) ausente. Criterios para la inhibición de la estereotipia inducida por fármacos: menos de 6 puntuaciones de 3 (0.16% de falsos positivos), menos de 6 puntuaciones= 2 (0.0% de falsos positivos) o menos de 7 puntuaciones= 1 (0.81 % de falsos positivos). Los resultados de este estudio se muestran en el cuadro 5 más adelante.
Hiperlocomoción inducida por PCP en ratas (PCP) Aparatos La actividad motora [actividad horizontal (locomoción) y actividad vertical (ascenso)] se registró en ratas Wiga machos (peso corporal: 175-275 g; alojadas durante la noche en grupos de 7 ratas) usando monitores de actividad basados en microprocesadores (MED Associates; largo x ancho x altura: 43.2 x 43.2 x 41.5 cm) durante un período de 30 min. La resolución del sistema se fijó en 100 mseg. La distancia total se definió como la distancia recorrida, medida por los cambios en el número o la ubicación de los rayos XY interrumpidos (ubicados en dos disposiciones de 32 haces de luz infrarroja (a 1.25 cm de distancia entre sí) perpendiculares entre sí sobre un plano horizontal 2.0 cm por encima del piso). La intensidad de la luz dentro de los medidores de actividad (medida en el centro a nivel del piso) osciló entre 110 y 130 LUX.
Hiperlocomoción inducida por PCP en ratas Las ratas Wiga machos (de 200 a 260 g) fueron pre-tratadas con el compuesto de prueba o solvente (10 ml/kg, s.c), y puestas en jaulas individuales. A partir de entonces, a un intervalo de tiempo predefinido (60 min.), las ratas fueron sometidas a un desafío con PCP (1.25 mg/kg, i.v.), y se midió la actividad motora durante un período de 30 min., comenzando inmediatamente después del desafío con PCP. Se adoptó el siguiente criterio de "todo o nada" para la inhibición inducida por el fármaco: < 1 1000 recuentos (2.9% de falsos positivos en 102 ratas control). Los resultados de esta prueba se muestran en el cuadro 5 más adelante.
Prueba de respuesta al retiro condicionado (CAR) Aparato El aparato consistió de una caja interior rodeada por una caja exterior. La caja interior estaba compuesta de cuatro paredes de material sintético transparente (largo x ancho x altura: 30 x 30 x 30 cm), abierta en la parte superior y con un piso de rejilla hecho de 15 pares de barras de hierro (de 2 mm de diámetro; 6 mm de distancia entre barras). Las barras pares e impares se conectaron a una fuente de corriente alterna (1 .0 mA; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor), que se podía interrumpir con un conmutador. La caja exterior estaba hecha del mismo material (largo x ancho x altura: 40 x 40 x 36 cm), también abierta en la parte superior, con una distancia de 5 cm entre la caja interior y la exterior en todas las caras. Para reducir la cantidad de estímulos ambientales, tres paredes de la caja exterior se hicieron no transparentes. La pared frontal se dejó transparente para permitir la inspección necesaria del animal durante la prueba. El borde superior de la caja exterior y de la caja interior sirvió como blanco para las ratas, sobre el cual saltaban con las patas delanteras y traseras, respectivamente.
Condicionamiento del retiro y selección de los animales Desde su arribo en el laboratorio el día del experimento, las ratas Wiga Wistar machos (230 ± 30 g) fueron alojadas en jaulas individuales provistas con material de cama de paja. Las ratas recibieron 5 sesiones de entrenamiento a intervalos de 15 minutos durante un período de 1 hora, durante las cuales las ratas fueron condicionadas para evitar un choque eléctrico: la rata se colocaba sobre el piso de rejilla no electrificado y la rejilla se electrificaba 10 segundos después, durante no más de 30 segundos, si la rata no saltaba fuera de la caja. Sólo las ratas que mostraron respuestas de retiro correctas en todas las últimas 3 sesiones de entrenamiento fueron incluidas en los demás experimentos, y recibieron el compuesto de prueba o solvente inmediatamente después de la última sesión de entrenamiento.
Sesiones experimentales Las ratas fueron evaluadas 3 veces, es decir, a los 60, 90 y 120 minutos después de la inyección del compuesto de prueba o solvente. Se registró la latencia para el retiro. La mediana de la respuesta de retiro obtenida en las tres sesiones experimentales para cada rata, se usó para realizar cálculos adicionales. Se seleccionó una mediana de latencia para el retiro > 8 segundos como criterio de "todo o nada" para la inhibición del retiro inducida por el fármaco (que ocurrió en sólo el 1.5% de las rata control pre-tratadas con solvente; n = 66). Los resultados de esta prueba se muestran en el cuadro 5 más adelante.
Prueba de reconocimiento de objetos Métodos Animales Se usaron veinticuatro ratas Wistar machos de 5 meses de vida (Charles River, Los Países Bajos) (peso corporal promedio: 260 g). Los animales fueron alojados en jaulas estándar individuales sobre camas de paja de aserrín en un cuarto con aire acondicionado (a aproximadamente 20°C). Se mantuvieron bajo un ciclo de 12/12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas de las 19.00 a las 7.00 h) y tuvieron libre acceso a alimento y agua. Las ratas fueron alojadas en el mismo cuarto en el que fueron evaluadas. Un radio a bajo volumen proveyó el ruido de fondo en el cuarto. Todas las pruebas se realizaron entre las 9.00 y las 17.00 h.
Tratamiento El compuesto de prueba se evaluó en tres dosificaciones diferentes (0.3, 1 y 3 mg/kg, p.o.) contra un déficit de memoria inducido por escopolamina. Se usó PQ10 (1 mg/kg, p.o.), un inhibidor de PDE10 descrito específico como compuesto de referencia, y se disolvió en hidroxietilcelulosa a 98% (0.5%) en agua y polisorbato 80 a 2%. La solución de escopolamina en solución salina (0.1 mg/kg, 1 ml/kg i.p.) se preparó diariamente.
El compuesto de prueba se disolvió en agua acidificada (pH ~ 4). La solución del compuesto se preparó diariamente y se evaluó en dosis de 0.3 mg/kg, 1 mg/kg o 3 mg/kg p.o. (volumen de inyección de 2 ml/kg), y todas las ratas fueron tratadas una vez con cada condición de dosis. El investigador no sabía qué condición experimental se estaba evaluando. La administración siempre fue 30 minutos antes del prueba 1. La escopolamina se inyectó justo después de administrar el fármaco experimental.
Memoria para reconocimiento de objetos El aparato consistió en un escenario circular de 83 cm de diámetro. La mitad de la pared de 40 cm de altura estaba hecha de PVC gris, y la otra mitad de PVC transparente. La intensidad de la luz era igual en las diferentes partes del aparato, ya que tubos fluorescentes rojos proporcionaban una iluminación constante de aproximadamente 20 lux sobre el piso del aparato. Se colocaron dos objetos en posición simétrica a aproximadamente 10 cm de la pared gris. Cada objeto estaba disponible por triplicado. Se usaron cuatro diferentes juegos de objetos.
Una sesión de evaluación consistió de dos pruebas. La duración de cada prueba fue de 3 minutos. Durante la primera prueba (T1 ), el aparato contenía dos objetos idénticos (muestras). Las ratas fueron colocadas en el aparato mirando hacia la pared a la mitad del segmento frontal (transparente). Después del primer período de exploración, se volvió a colocar a la rata en su jaula. Posteriormente, después de un intervalo de demora de 1 h, la rata fue colocada en el aparato para la segunda prueba (T2). Los tiempos transcurridos en la exploración de cada objeto durante T1 y T2 se registraron manualmente con una computadora personal.
La exploración se definió de la siguiente manera: dirigir la nariz hacia el objeto a una distancia de no más de 2 cm y/o tocar el objeto con la nariz. Sentarse sobre el objeto no se consideró una conducta exploratoria. A fin de evitar la presencia de rastros olfativos, los objetos siempre fueron lavados a fondo después de cada prueba. Se usaron todas las combinaciones y ubicaciones de los objetos de manera equilibrada para reducir una potencial falta de objetividad debido a las preferencias por ubicaciones u objetos particulares.
Históricamente, las ratas Wistar muestran una buena memoria relacionada con objetos cuando se intercala una demora de una hora entre la primera y la segunda prueba. Después de una demora de veinticuatro horas, las ratas no discriminan entre el objeto nuevo y el familiar en la segunda prueba. Usando una demora de seis horas, el grado de discriminación está entre el de una hora y el de veinticuatro horas, lo cual sugiere un olvido dependiente de la demora en esta tarea.
Procedimiento En las primeras dos semanas, los animales fueron manipulados diariamente y adaptados al procedimiento en dos días, es decir, se les permitió explorar el aparato (sin ningún objeto) dos veces durante 3 minutos cada día. Entonces, las ratas se adaptaron a la prueba y al procedimiento de administración i.p. a través de una inyección de solución salina (1.0 ml/kg) 30 minutos antes de la primera prueba, hasta que mostraron un grado de discriminación estable, es decir, una buena discriminación a intervalos de 1 h y ninguna discriminación a intervalos de 24 h. La dosis óptima para escopolamina se determinó como 0.1 mg/kg. El experimento real consistió de 6 días de prueba. El los días 1 y 6, la mitad de las ratas fueron tratadas con PQ10/escopolamina, mientras que las demás fueron sometidas a tratamiento sólo con vehículo/solución salina. El los días 2 a 5, las tres dosis del compuesto de prueba (0.3, 1 y 3 mg/kg) y un grupo que recibió su vehículo, fueron evaluados contra escopolamina. Cada día, se evaluaron las tres dosificaciones y el vehículo en seis ratas. Estos grupos fueron evaluados en 4 días de prueba consecutivos, lo cual dio como resultado 24 animales evaluados por condición. Cada rata recibió cada condición una vez. Los compuestos/el vehículo siempre fueron evaluados el lunes, miércoles y viernes, a fin de tener un suficiente período de descanso farmacológico entre las sesiones con el compuesto.
Análisis estadístico Las mediciones básicas fueron el tiempo que pasaron las ratas explorando un objeto durante T1 y T2. El tiempo transcurrido explorando las dos muestras idénticas se representa como 'a1 ' y 'a2'. El tiempo transcurrido en T2 explorando la muestra y el nuevo objeto se representa como 'a' y 'b', respectivamente. Se calcularon las siguientes variables: e1 = a1 + a2, e2 = a + b, y d2 = (b - a)/ e2; e1 y e2 son medidas del tiempo de exploración total en segundos (s) de ambos objetos durante T1 y T2, respectivamente; d2 es una medida relativa de la discriminación corregida para la actividad de exploración (e2). Por ende, no debe haber diferencias en los índices d2 entre los experimentos con tratamientos similares a intervalos similares. Todos los 24 anímales recibieron cada dosis del compuesto de prueba una vez durante el experimento. Se realizaron estadísticas t de una muestra, a fin de evaluar la condición de tratamiento si d2 difería de cero. Sin embargo, la comparación del valor de d2 con el valor cero sin varianza, puede no ser la mejor manera de analizar el reconocimiento (mayor oportunidad de cometer un error de tipo I). Por lo tanto, los efectos fueron evaluados también mediante un modelo de ANOVA unilateral. En caso de una diferencia significativa entre las condiciones, se realizaron análisis post hoc con correcciones de Bonferroni.
En el cuadro 6, se da un resumen de los resultados del tratamiento con el compuesto de prueba administrado 30 minutos antes de T1 , sobre la conducta exploratoria y el desempeño de la memoria. Se encontraron diferencias entre las condiciones de tratamiento en los tiempos de exploración en T1 (e1 : F (5.138) = 3.34, p < 0.01), pero no en T2 (e2: F(5.138) = 1.53, n.s.). El análisis post-hoc demostró que la exploración en T1 fue mayor en las condiciones de compuesto de prueba 0.3 mg/kg y 3 mg/kg, en comparación con la condición de vehículo/solución salina.
El análisis ANOVA mostró diferencias en el índice de discriminación d2 entre las condiciones (d2: F(5. 38) = 4.67, p < 0.001). Los análisis post-hoc revelaron una discriminación significativamente mejor en los grupos tratados con vehículo/solución salina, PQ10/escopolamina y compuesto de prueba 3 mg/kg, en comparación con la condición de vehículo/escopolamina. Más aún, los índices de discriminación de estas condiciones fueron estadísticamente mayores de cero, el cual también fue el caso para la condición de compuesto de prueba 1 mg/kg. Los resultados de esta prueba con un compuesto representativo, se muestran en el cuadro 6 más adelante.
Hipolocomoción inducida por SCH-23390 en ratones La hipolocomoción inducida por SCH-23390 (0.08 mg/kg, i.v.) fue evaluada durante un período de 30 min., comenzando inmediatamente después del desafío con SCH-23390 en ratones NMRI machos pre-tratados 0.5 h antes con compuesto de prueba o solvente. La actividad promediada en los ratones control tratados con solvente fue de 1540 ± 559 recuentos (media ± SD; n = 103). Criterio para la reversión inducida por el fármaco en la hipolocomoción inducida por SCH-23390: distancia total: > 2500 recuentos (2.9% de falsos positivos en los controles).
Para el compuesto 25, se obtuvo una ED50 de 7.1 mg/kg.
CUADRO 4 Datos farmacológicos para los compuestos de conformidad con la invención PIC50 corresponde a -log IC50 expresada en moles/L.
ED50 es la dosis (mg/kg de peso corporal) a la cual el 50% de los animales evaluados, muestra el efecto. <= significa que en 60% de los animales, el compuesto resultó ser activo al nivel de dosis indicado, n.t. significa no evaluado, n.d. significa que el compuesto no demostró ser activo a la concentración de 2.5 ó 10 mg/kg, tomado como valor umbral, y no se evaluó adicionalmente. * significa que el compuesto no fue soluble y se evaluó oralmente como suspensión.
CUADRO 4A Selectividad in vitro de los compuestos representativos 16, 25 y 33 n.t. significa no evaluado.
CUADRO 4B Selectividad in vitro de los compuestos evaluados en las isoformas de PDE evaluadas CUADRO 5 Datos farmacológicos para los compuestos de conformidad con la invención en las pruebas de ocupación, PCP y CAR Occ. significa ocupación. ED50 significa dosis efectiva. En la prueba de ocupación, todos los compuestos se administraron por vía s.c, excepto los compuestos indicados con (a), los cuales se administraron por vía oral.
CUADRO 6 Efectos de los compuestos de prueba sobre la memoria a corto plazo Valores medios (± SEM) de A) tiempos de exploración (s) en la primera (e1) y la segunda (e2) pruebas, y B) índice de discriminación (d2).
E. Ejemplos de composición predichos El "ingrediente activo", según se usa en todos estos ejemplos, se refiere a un compuesto final de fórmula (I), a sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y sus formas estereoquímicamente isoméricas.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención, son los siguientes: 1. Tabletas Ingrediente activo 5 a 50 mg Fosfato dicálcico 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de papa csp 200 mg En este ejemplo, el ingrediente activo puede ser reemplazado con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de conformidad con la presente invención, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados. 2. Suspensión Se prepara una suspensión acuosa para administración oral, de modo tal que cada mililitro contenga de 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua csp 1 mi. 3. Inyectable Se prepara una composición parenteral agitando 1 .5% en peso del ingrediente activo de la invención en 10% en volumen de propilenglicol en agua. 4. Ungüento Ingrediente activo 5 a 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Petróleo blanco 15 g Agua csp 100 g En este ejemplo, el ingrediente activo puede ser reemplazado con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de conformidad con la presente invención, en particular con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Las variaciones razonables no deben considerarse una desviación del alcance de la invención. Resultará obvio que la invención así descrita puede ser modificada de muchas maneras por los expertos en la técnica.

Claims (18)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I) (I) o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de un radical de fórmula (a-1 ), (a-2) y (a-3); (a-1 ) (a-2) (a-3); en donde cada R6, R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fluoro; alquilo de C1-4; alquiloxi de Ci_4; y alquilo de Ci_4 sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; R9 es hidrógeno o alquilo de C^; cada m-i, rri2 y m3 se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, 3 y 4; p2 se selecciona de 1 , 2, 3 y 4; cada p! y p3 se selecciona independientemente de 1 y 2; o R1 se selecciona del grupo que consiste de piridinilo no sustituido; piridinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C- , trifluorometilo y alquiloxi de C1-4; y tetrahidropiranilo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-4; trifluorometilo; cicloalquilo de C3_e; alquiloxi de Ci_4¡ y ciano; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-4; cicloalquilo de C3_8; y alquilo de C- sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; imidazolilo; pirazolilo; ¡sotiazolilo; isoxazolilo; oxadiazolilo y triazolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1.-4; alquilo de Ci_ 4 sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; (difluorociclopropil)metilo; (ciclopropil)difluorometilo; hidroxialquilo de C1-4; cicloalquilo de C3_8; (cicloalquilo de C3-s)-alquilo de C1-4; alquiloxi de Ci_4alquilo de Ci_s; alquiloxi de Ci_4; alquiloxi de C1-4 sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; (cicloalquilo de C3_8)alquiloxi de C1- ; (alquiloxi de Ci^alquilo de Ci^)oxi; (alquilo de Ci-^)-carbonilo; (alquilo de Ci_4)carbonilalquilo de C1--4; (cicloalquilo de C3_ e)carbonilo; (cicloalquilo de C3-8)-carbonilalquilo de C-i^; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-^, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alquiloxi de Ci_4; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci_4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alquiloxi de C^; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR 0R11)alquilo de Ci_4¡ y NR10R11 ; R5 es hidrógeno o fluoro; R10 y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci_4, o considerados en conjunto con el átomo de nitrógeno del anillo pueden formar un radical de fórmula (b-1 ), (b-2) o (b-3) (b-1 ) (b-2) (b-3); en donde cada R12, R13 y R14 es independientemente alquilo de Ci_4 o alquiloxi de C-i-^; R15 es hidrógeno o alquilo de C1-4; cada q1 , q2 y q3 se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, 3 y 4; si se selecciona de 1 , 2, 3 y 4; cada s2 y S3 se selecciona independientemente de 1 y 2; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de un radical de fórmula (a-1 ), un radical de fórmula (a-2); un radical de fórmula (a-3); piridinilo no sustituido; piridinilo sustituido con halógeno, alquilo de Ci_4, trifluorometilo o alquiloxi de Ci_4¡ y tetrahidropiranilo no sustituido; en donde cada R6, R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-4; y alquiloxi de Ci_4; R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C- ; cada mi , m2 y m3 se selecciona de 0, 1 y 2; p2 se selecciona de 2 y 3; cada pi y P3 es 1 ; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; trifluorometilo; ciano; metoxi y ciclopropilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; metilo; trifluorometilo; 3,3,3— trifluoropropilo; y ciclopropilo; y Het se selecciona del grupo que consiste de piridinilo; pirimidinilo; 1 H— pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; 1 H-imidazolilo; y 1 H— pirazolilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C ¡ alquilo de C-i- sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; (difluorociclopropil)metílo; (ciclopropil)difluorometilo; hidroxialquilo de C1-4; cicloalquilo de C3-8; (cicloalquilo de C3-8)— alquilo de C ; alquiloxi de C^alquilo de C^; alquiloxi de C1-4; alquiloxi de C1-4 sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de fluoro; (cicloalquilo de C3_8)alquiloxi de Ci_4; (alquiloxi de C-i_4alqu¡lo de Ci_4)o i; (alquilo de C^)-carbonilalquilo de CM"> (cicloalquilo de C3_8)carbonilalquilo de Ci_o; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con halógeno, alquilo de C-1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi de C1--4; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con halógeno, alquilo de C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o alquiloxi de C-M; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R11)alquilo de Cu; y NR 0R11; en donde R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de CM, O considerados en conjunto con el átomo de nitrógeno del anillo pueden formar un radical de fórmula (b-1 ), (b-2) o (b-3); en donde cada R 2, R 3 y R14 se selecciona independientemente de alquilo de C-i_4 y alquiloxi de Ci_4¡ R15 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1- ; cada qi , q2 y 3 se selecciona de 0, 1 y 2; Si se selecciona de 2 y 3; cada s2 y S3 es 1 ; y R5 es como se define en la reivindicación 1 ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de un radical de fórmula (a-1 ); un radical de fórmula (a-2); piridin-3-ilo no sustituido; y pirid in— 4— ilo no sustituido; en donde cada m-i , m2 y m3 es 0; p2 se selecciona de 2 y 3; y cada Pi y p3 es 1 ; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de Ci_4; fluoroetilo; fluoropropilo; difluoroetilo; trifluorometilo; trifluoroetilo; (difluorociclopropil)metilo; hidroxialquilo de C-1--4; cicloalquilo de C3_8; (cicloalquilo de C3_8)-alquilo de C1-4; alquiloxi de Ci_4alquilo de Ci-ß; alquiloxi de Ci_4; trifluorometiloxi; trifluoroetiloxi; (cicloalquilo de C3-e)alquiloxi de C1-4; (alquiloxi de Ci_ alquilo de C-i-^oxi; (alquilo de Ci_4)carbonilalquilo de C-M; (cicloalquilo de C3_8)carbonilalquilo de C1--4; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con halógeno; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con halógeno; tetrahidrofuranilo no sustituido; tetrahidropiranilo no sustituido; tetrahidrofuranilmetilo; tetrahidropiranilmetilo; piridinilmetilo; quinolinilmetilo; (NR10R11)alquilo de C-,-,; y NR10R11 ; en donde R10 y R1 1 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_4, o considerados en conjunto con el nitrógeno pueden ser un radical de fórmula (b-1 ), (b-2) o (b-3), en donde R 2 es alquiloxi de C1--4; Si es 2; qi se selecciona de 0 y 1 ; cada q? y q3 es 0; cada s? y S3 es 1 ; y R15 es hidrógeno; y R2, R3, Het y R5 son como se definen en la reivindicación 1 ó 2; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una forma estereoisomérica de dicho compuesto, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de morfolin-4-ilo no sustituido; piridin-3-ilo no sustituido; piridin-4-ilo no sustituido y pirrolidin-1-ilo no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; trifluorometilo; ciano; metoxi y ciclopropilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; metilo; trifluorometilo; 3,3,3-trifluoropropilo; y ciclopropilo; y Het se selecciona del grupo que consiste de piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin— 4— ilo; pirimidin-5-ilo; 1 H-pirrol-3-ilo; 1 ,3-oxazol-4-ilo; 1 ,3— tiazol— 5— ilo; 1 H-imidazol-5-ilo; y 1 H— pirazol— 5— ilo; R4 es hidrógeno; metilo; etilo; prop-2-ilo; 2-metilpropilo; 2-fluoroetilo; 3-fluoro-propilo; 2,2— difluoroetilo; 2,2,2— trifluoroetilo; 2,2— difluorociclopropilmetilo; 2-hidroxietilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; metiloxi; 1-metiletiloxi; etiloximetilo; 2-metiloxietilo; 2-etiloxietilo; 3-metiloxipropilo; 1-metoxi-1-metiletilo; 1-etoxi-1-metiletilo; 2-metoxi-2-metilpropilo; 2-(1-metiletoxi)-etilo; 3-metoxipropilo; 2-metoxipropilo; 1-metoxiprop-2-ilo; 1-metoxibut-2-ilo; 2-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxi-3-metilbutilo; 3-metoxibutilo; 2,2,2-trifluoroetiloxi; ciclopropilmetiloxi; (2-metiloxietil)oxi; 2-metox¡-2-metilpropiloxi; 2-oxopropilo; 3-oxobutilo; 2-ciclopropil-2-oxoetilo; 4- fluorofenilo; 2-clorobencilo; 4-clorobencilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidro-2 H-p ¡ ra n-4-¡ lo ; tetra h id rof u ra ?-2-? Imeti lo ; tetra h id ro-2 H-p i ra ?-2-i I meti lo ; tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo; piridin— 2— ilmetilo; piridin— 3— ilmetilo; piridin-4-ilmetilo; quinolin— 2— ilmetilo; (l-metiletil)amino; pirrolidin— 1— ilo; piperazin-1-ilo; morfolin-4-ilo; 3— metoxi— pirrolidin— 1— ilo; 2— pirrolidin— 1—iletilo; y 2-morfolin-4-iletilo; R5 es hidrógeno o fluoro; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 5.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de 3-[1— (2— metoxietil)-1 H— pirazol— 4— il]— 2-metil— 8— (4— morfolinil)— imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[1-(2-metoxietil)-1 H-p i r ro l-3-i l]-2-m et i l-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3— [6— (2— metoxietil)— 3— iridinil]— 2— metil— 8— (4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-3-[2-(2-metilpropil)-5-tiazolil]-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3— [6— (2— metoxietil)— 3— piridinil]— 2— metil— 8— (4— piridinil)— imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(2-metoxietoxi)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3— (6— ciclopropil— 3— piridinil)— 2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6— (1—piperazinil)— 3— piridinil]— imidazo[1 ,2— a]pirazina; 2-metil-8-(4-morfolinil)-3-[6-(tetrahidro-2H-piran^-il)-3-piridinil]-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(1-metoxi-1-metiletil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; 3-[6-(etoximetil)-3-piridinil]-2-metil-8-(4-morfolinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina; y 3— [2-(2—(metoxietil)-5-pirimidinil]-2-metil— 8— (4— morfolinil)— imidazo[1 ,2-a]pirazina; y o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. 6. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usarse como medicamento. 8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, para usarse en el tratamiento o en la prevención de enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos o metabólicos. 9. - El compuesto o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, para usarse en el tratamiento o en la prevención de un trastorno seleccionado del grupo de trastornos psicóticos; trastornos de ansiedad; trastornos del movimiento; trastornos del humor; trastornos neurodegenerativos; trastornos o condiciones que comprenden como síntoma una deficiencia de atención y/o cognición; trastornos de adicción a fármacos; dolor y trastornos metabólicos. 10. - El compuesto o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados además porque el trastorno psicótico se selecciona de esquizofrenia y psicosis inducida por fármacos; el trastorno de ansiedad se selecciona de trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de ansiedad generalizada; el trastorno del movimiento se selecciona de enfermedad de Huntington, discinesia y enfermedad de Parkinson; el trastorno del humor se selecciona de depresión y trastornos bipolares; el trastorno neurodegenerativo se selecciona de demencia, tal como la demencia en la enfermedad de Alzheimer; el trastorno o la condición que comprende como síntoma una deficiencia de atención y/o cognición es trastorno de déficit de atención/hiperactividad; abuso de fármacos; el dolor se selecciona de estados de dolor agudo y crónico, dolor severo, dolor intratable, dolor neuropático y dolor post-traumático; y el trastorno metabólico se selecciona de diabetes y obesidad. 1 1 .- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con un agente farmacéutico adicional, para usarse en el tratamiento o la prevención de una condición como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10. 12. - Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 6, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 13. - Un producto que comprende: (a) un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y (b) un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial, en el tratamiento o la prevención de una condición como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10. 14.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica de la reivindicación 6, para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades y trastornos neurológicos, psiquiátricos o metabólicos. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el tratamiento o la prevención se selecciona del grupo de trastornos psicóticos; trastornos de ansiedad; trastornos del movimiento; trastornos del humor; trastornos neurodegenerativos; trastornos o condiciones que comprenden como síntoma una deficiencia de atención y/o cognición; trastornos de adicción a fármacos; dolor y trastornos metabólicos. 16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el trastorno psicótico se selecciona de esquizofrenia y psicosis inducida por fármacos; el trastorno de ansiedad se selecciona de trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de ansiedad generalizada; el trastorno del movimiento se selecciona de enfermedad de Huntington, discinesia y enfermedad de Parkinson; el trastorno del humor se selecciona de depresión y trastornos bipolares; el trastorno neurodegenerativo se selecciona de demencia, tal como la demencia en la enfermedad de Alzheimer; el trastorno o la condición que comprende como síntoma una deficiencia de atención y/o cognición es trastorno de déficit de atención/hiperactividad; abuso de fármacos; el dolor se selecciona de estados de dolor agudo y crónico, dolor severo, dolor intratable, dolor neuropático y dolor post-traumático; y el trastorno metabólico se selecciona de diabetes y obesidad. 17.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con un agente farmacéutico adicional para preparar un medicamento para tratar o prevenir una condición como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16. 18 - El uso de un producto que comprende: (a) un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y (b) un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para preparar un medicamento para tratar o prevenir una condición como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera simultánea, separada o secuencial.
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